MX2012014537A - Derivados de bipiridilo utiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa. - Google Patents

Derivados de bipiridilo utiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa.

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Frank Zenke
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bipiridilo de la fórmula (I) y al uso de tales compuestos, en donde la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas desempeña un papel importante, en particular a inhibidores de las cinasas TGF-beta receptoras y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas, en particular para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE BIPIRIDILO UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INDUCIDAS POR CINASA Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de bipiridilo y al uso de los compuestos donde la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señal por proteínas que consumen ATP como cinasas cumplen una función en particular respecto de los inhibidores de cinasas receptoras de TGF-beta, y del uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas.
Antecedentes de la Invención Las proteínas que ligan ATP y utilizan su energía para cambiar de conformación, para fosforilar sustratos, y para iniciar cascadas de señalización son conocidas a partir de muchas clases, como ser cinasas, fosfatases, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas, pueden enriquecerse las proteínas que ligan ATP.
A partir de la gran familia de las proteínas cinasas, divida en subgrupos de tirosina cinasas y serina treonina cinasas, una lista parcial incluye cAbl, Akt, ALK, ALK1 y los miembros de su familia como ser ALK1 y ALK5, Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, receptores de efrina- tales como EphA2, FAK, receptores de FGF tales como FGFR3, receptor de EF. : 237103 insulina IR e insulina como ser el receptor del factor de crecimiento IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, c it, LimK, VEGF receptores 1, 2, y 3, Mekl, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plkl, PKD1, bRaf, RSK1, Src y los miembros de su familia, TAK1, Trk A, B, C, Zap70. Las diferentes cinasas pueden ser descriptas con varios sinónimos, también conocidos en por los expertos en el arte, y puede accederse a ellas mediante bases de datos como Kinweb para encontrar un informe de gen y proteína con nombres, clasificación, anotación de genes, secuencia y estructura de genes, y enlaces a la información de estructura tridimensional en pdb . De forma similar, el servidor proteómico dará acceso a una gran cantidad de información y herramientas de análisis de predicción para genes y proteínas, incluso cinasas.
Como parte mecánica de las marcas distintivas del cáncer, las cinasas Ser/Thr y el receptor de tirosina cinasas (RTK) son enzimas fosforilantes fundamentales para la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte celular son procesos celulares regulados por la señalización celular, de manera de permitir el desarrollo del tejido, que se regenere y se encuentre en homeostasis, o que retroceda. Por lo tanto, algunas cinasas son blancos perfectos para la terapia de mamíferos.
De las diversas familias de cinasas, que son parte del quinoma humano, el receptor de tirosina cinasa KDR, también denominado receptor VEGF 2, puede estimular la supervivencia celular endotélica y su proliferación si está ligada en forma extra celular por VEGF. Entonces, la unión por ligando puede llevar a situaciones de fosforilación intracelular, una cascada de señalización y en última instancia, a la proliferación. La inhibición de esta señalización de KDR es intentada por varias terapias .
Otras cinasas y ligandos importantes para la función de células endoteliales son la cinasa TIE2 y las angiopoyetinas, el receptor PDGF y PDGF asi como también PIGF. El receptor de efrina cinasa y las efriñas, en especial EphB4 y efrina-B2. Además, el ligando TGFfl y sus receptores TGFflR, es decir Alkl/Alk5, ejercen una función importante en el mantenimiento de la integridad vascular. Al unirse al TGFfl tipo II, el receptor TGFB puede activar 2 receptores de tipo I distintos en células endoteliales, es decir, ALK1 restringida por EC y ALK5 de amplia expresión con efectos opuestos en el comportamiento de EC. ALK1 estimula la proliferación de EC y su migración a través de factores de transcripción Smadl/5, ALK5 inhibe esas funciones a través de factores de transcripción Smad2/3. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa Alk5 que facilita la proliferación de EC y formación de película es SB-431542. La inhibición de unión de ligando podría ser un abordaje adicional para modular la señalización del receptor GFñ también en angiogénesis . Esto fue mostrado con 2 péptidos y también fue analizado para TfiR-Fc de receptores TGFfl solubles. El uso de anticuerpos anti-TGFB, incluso un TGFfl trap, seria otra estrategia para inhibir la señalización de TGFfi .
Las proteínas TGFB comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de ~25 kDA, que son expresadas en forma ubicua y secretadas en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a estímulos apropiados conduce a ligandos activos de TGFB. La señalización de TGF queda involucrada en numerosos estados y enfermedades incluso cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos, CNS, PNS, inflamatorios y neurodegenerativos.
En células epiteliales, la TGFB inhibe la proliferación de células. La transición de célula epitelial normal en células de carcinoma está acompañada de la regulación decreciente de la respuesta de inhibición de desarrollo de TGFÍb , lo que permite que las células escapen a las actividades supresoras del tumor autocrino de señalización de ?TG . La producción aumentada de TGFft por células de carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células de cáncer. La TGF& puede inducir una transición epitelio-mesenquimática (EMT) que permite que las células se tornen invasivas y migratorias. Además, la producción de TGFft aumentada ejerce efectos en las- células estromales e inmunes de manera de proveer un microentorno favorable para la evolución del cáncer. Las proteínas TGFft señalizan a través de recetores de cinasas TflR-I/II y sus sustratos Smad, pero también pueden señalizarse independientes de Smads, como ser cinasas ERK MAP, cinasa PI3, GTPasas tipo Rho, proteína fosfatasa 2A, y Par6. Las cinasas ? tipo I activadas mejoran la supervivencia de las células y pueden acelerar la evolución de células patológicas .
El receptor TGFB tipo I y II (TñR I, TRR II) son treonina cinasas/serina intracelular que abarcan la transmembrana de paso único que presentan receptores de unión de ligando extracelular (TGFfl) . La señalización intracelular procede a través de autofosforilación, transfosforilación y fosforilación de sustrato, lo que lleva a la modulación de expresión de genes diana. La clonación y la organización genómica de proteínas TRR resultan conocidas. Las secuencias de TBR son depositadas en el sitio www.uniprot.org.as como TGFRl_human con el número de registro P36897, y como TG'FfiR2_human con el número de registro P37173. A nivel de la proteína, la TRR de tipo I es descripta como que contiene una región rica en Gly y Ser (dominio de GS) que precede al dominio del receptor de cinasa. ?ß? II, en su estado auto/fosforilado, es una cinasa constitutivamente activa que se une al receptor de tipo I y lo fosforila en su el domino de GS.
El TfiReceptor, un complejo tetramérico (activado) unido a TGFB ligando de las unidades 2 TfiR I y 2 TBR II, es capaz de fosforilar Smads (Sraad 2 y Smad 3) en sus motivos SSXS de terminal C como sustratos que a su vez están unidos a/por Smad 4 a ser translocados al núcleo de célula, donde modulan genes que responden a TGFft . Los diferentes dominios que regulan la formación del complejo homomérico y heteromérico entre el tipo I y el tipo II de TßR resultan conocidos. Las mutaciones en el dominio de GS de TR pueden ser constitutivamente activadoras. Se descubrió una mutación que inactiva cinasas en K232R para el tipo I y K277R para el tipo II de ? ?. Las mutaciones que inactivan o atenúan en los genes para el tipo I y para el tipo II de genes TBR fueron descubiertas en una variedad de cánceres. Además, la señalización de TRs es regulada por mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinización y sumoilación, y por endocitosis y por desprendimiento de ectodominio mediado por TACE de tipo I, pero no receptores TACE de tipo II, aka ADAM-17, que media un desprendimiento de citosina, receptores GF, y proteínas de adherencia y presenta una gran expresión en cánceres.
La estructura cocristalina del rayo X de TftR I y FKBP12 ha sido descripta, y se ha analizado el proceso de activación de la cinasa. Mientras, pueden encontrarse varias estructuras cristalinas en la base de datos de PDB: 1B6C, HAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY, y un modelo 1TBI. Para ? II, solo se dieron a conocer al público los estudios de rayos X para el dominio de unión de ligando extracelular: 1KTZ, 1M9Z, y 1PL0 (RMN) , pero ninguno del dominio de la cinasa.
La transducción de señales de TGFfi involucra Smads, los únicos sustratos para ?ß?? de tipo I receptor de cinasas. El genoma humano codifica ocho Smads a partir de 3 subgrupos (R-, Co-, I-, Smads), que son expresados en forma ubicua en todo el desarrollo y en tejido adulto. Los Smads no son solo fosforilados por el receptor de cinasas TGF tipo I sino que también son regulados por oligomerizacion, ubiquitinilación y degradación, y transporte nucleoplasmático .
Se mostró que la liberación de VEGF es regulada por ALKl y ALK5 , mientras que TGFB mejoró y B P-9 suprimió la expresión de VEGF.
Los estudios con informas de ALK4 truncadas sugieren la implicancia de la cinasa de este tipo en el crecimiento y en el desarrollo de tumores pituitarios, por una inhibición negativa dominante señalización activadora. Los estudios de la ventana espaciotemporal de las funciones de ALK4 en el desarrollo embrional, la regulación de la inducción del mesodermo, la formación de la veta primitiva, la gastrulación, la formación del eje primario y la determinación del eje izquierdo-derecho aún no aclaran la función de ALK4 en un adulto.
En una investigación de candidatos humanos a gran escala, se descubrió que os alelos ALK2 negativo dominantes estaban asociados con la enfermedad cardiaca congénita, como el desarrollo del tabique atrioventricular inapropiado.
ALkl une TftR II y endoblina/CD105/TR III y fosforilatos SMAD-1 y -5. Una función de la endoglina y en especial, de la modulación diferencial de la señalización de TGFfl a través de dos variantes, endoglina L y S, han sido mostradas. La ALK1 funciona en la remodelación vascular y se la encuentra junto con ALK5 en el equilibrio del estado de activación del endotelio en tejido inflamado, heridas y tumores. ALK1 es expresada en pulmón, placenta y otros tejidos muy vascularizados y se la encuentra en forma selectiva en ECs . Además, ALK1 fue detectada en neuronas.
La pérdida de expresión de TR de tipo II se correlaciona con un tumor de alto grado en carcinomas humanos de mama, lo que indica una contribución al avance del cáncer de mama. El crecimiento del tumo puede ser caracterizado por un crecimiento celular desregulado, es decir autónomo, debido a la perturbación de la señalización de RTK por mutaciones u otras alteraciones genéticas. De los 32.000 genes de codificación humana que están involucrados en la transducción de señalización, más de 520 proteínas cinasas y 130 fosfatasas ejercer un control riguroso y reversible en la fosforilación de proteínas. Se encuentra selectividad para la tirosina y para la fosforilación de serina/treonina . Existen más de 90 genes PTK conocidos en el genoma humano, más de 50 codifican RPTKs transmembrana distribuidos en 20 subgrupos, y 32 codifican PTKs no receptoras, citoplásmicas, en 10 subgrupos. Por ejemplo, Trk A tiene una función importante en carcinomas de tiroides y neuroblastomas , EphB2 y B4 están sobreexpresados en carcinomas, Axl y Lck están sobreexpresados en leucemia.
Los inhibidores de TGFB para el tratamiento de cáncer fueron revisados. Existen otras indicaciones y patologías, en forma indirecta apuntan al cáncer, a la curación de heridas y a la inflamación a través de antiangiogénesis , formación de vasos sanguíneos, estabilización, mantenimiento y regresión.
La angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes, es fundamental para el desarrollo vascular en embriogénesis, organogénesis y curación de heridas. Además de estos procesos fisiológicos, la angiogénesis es importante para el crecimiento de tumores, metástasis e inflamación, lo que resulta en enfermedades como tumores de mama, cérvico-uterino, de cuerpo uterino (endometrio) , de ovario, pulmón, bronquios, hígado, riñon, piel, cavidad bucal y faringe, próstata, páncreas, vesícula urinaria, células de la sangre, colon, recto, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periférico, ejemplificado por cáncer de mama, cáncer colorrectal, gliomas, linfomas, etc. , y de enfermedades inflamatorias como ser artritis reumatoidea y psoriasis, o enfermedades en el ojo, como degeneración macular, y retinopatia diabética. Los mecanismos moleculares de la formación de vasos sanguíneos y el cambio angiogénico en tumorigénesis fueron recientemente analizados. El patrón vascular es regulado por Eph receptor de tirosina cinasas y ligandos de efrina, por ejemplo, la señalización de efrina-B2 a través de Eph B4 y Eph Bl . Eph B4 controla la morfogénesis vascular durante la angiogénesis posnatal. La maduración de la vasculatura naciente, formada por angiogénesis o vasculogénesis, requiere de células rulares (pericitos, células de músculo liso) , de la generación de una matriz extracelular y de la especialización de la pared vascular para el soporte estructural y la regulación de la función de los vasos. La regulación de esos procesos y la interacción entre células endoteliales y sus células murales implica varios pares de cinasa ligandos, como ser VEGF/VEGFR1, VEGFR2, Efrina B2/EfB4, PDGFR/PDGFI } , angiopoyetinas/TIE2, TGFfi/TGFBR-ALKl/ALK5. El montaje vascular, la formación capilar, ramificación, estabilización y desestabilización, incluso regresión, son regulados por un equilibrio funcional de esas cinasas y ligandos. La linfagiogénesis es regulada a través del receptor VEGF 3 y sus ligandos VEGF C, y D, asi como también TIE 2 y sus angiopoyetinas ligandos 1, 2. La inhibición de VEGFR3 y/o la señalización de TIE 2 y por lo tanto, la inhibición de la formación de vasos linfáticos, pueden ser un medio para detener la metástasis de células tumorales. Toda la información sobre vascularización patológica lleva a suponer que la inhibición de angiogénesis es una estrategia promisoria para el tratamiento del cáncer y otros trastornos.
La importancia de receptores de TGFB para procesos angiogénicos es mostrada por Alk 1, endoglina, Alk 5 y TfiR II KO de ratón, donde todos muestran un fenotipo letal embrional debido a defectos vasculares. Además, en lECs, los ligandos de TGF son capaces de estimular dos pasos, con una fosforilación Smad 1/5/8 descendente de Alk 1 y una fosforilación Smad 2/3 descendente de Alk 5. Los dos pasos se entrecruzan entre sí. Los ratones knock-in de Alk 5 con mutaciones de bucle L45 muestran una activación de Smad defectuosa. La señalización de TGFfi/Alk 5 es antagonizada por ALK 1 en ECs .
La TGFfi existe en al menos cinco isoformas (TGFB 1-5), que no tiene relación con TGFa, donde TGFñ 1 es la forma prevalente. TGF es un regulador ubicuo y fundamental de procesos celulares y fisiológicos incluso proliferación, diferenciación, migración, supervivencia celular, angiogénesis e inmunovigilancia .
Dado que las células cancerígenas expresan antígenos de tumores específicos, es normal que sena reconocidas por el sistema inmunológico y sean destruidas. Durante la tumorigénesis, las células cancerosas adquieren la capacidad de evadir esta inmunovigilancia a través de múltiples mecanismos. Un mecanismo principal es la inmunosupresión mediada por células cancerosas por secreción de ?TGß, una potente citosina inmunosupresora . La TGFft tiene la capacidad de pasar a ser supresora de tumores a promotora de tumores y factor prometastásico . La función de la TGFB es transmitida por un completo receptor tetramérico, que consiste en dos grupos de receptores de serina treonina cinasa transmembrana, denominados receptores tipo I y tipo II, que son activados después del enganche de los miembros de la superfamilia TFGB de ligandos, que se divide en 2 grupos, las ramas TGFft/activina y BMP/GDF. La TGFfi 1, 2 y 3 pertenece a la rama de TGFB/activina de ligandos. Estos casos de uniones especifican respuestas descendentes que son reguladas en forma diferencial en diversos tipos de células.
La importancia de fibroblastos en la interacción mesenquimática-epitelial en la piel durante la curación de una herida fue descripta en una deleción posnatal inducible de TGFñ R II en fibroblastos de piel. Durante la curación de la herida, la expresión del GFñ ligando y sus tipos de receptores RI y RII son regulados en tiempo y lugar. CD109, un antigeno de superficie de piel ligado a GPI, expresado por lineas celulares de leucemia mieloide aguda CD34+, ECs, activado por plaquetas y células T, son parte del sistema de TfiR en queratinocitos humanos. Las células madre foliculares (FSCs) en la región abultada del folículo piloso pueden originar múltiples linajes durante el ciclo capilar y la curación de heridas. Smad 4, un mediador común de la señalización de TGFfí es parte del mantenimiento de las FSCs. Los estudios de Smad 4 KO en piel de ratón mostraron defectos en el folículo piloso y formación de carcinoma de célula escamosa. La supresión de potencial de ?T?ß retardó el avance catagénico en folículos pilosos. Es probable que la función de TGFB, que está bien descripta, en apoptosis de queratinocito durante la fase catagénica involucre componentes de folículo piloso de anágeno específico y también involucren TR I y TR II localizado en forma conjunta.
La actividad anormal de TGFR en fibrosis de varios órganos, como ser la piel, el riñon, el corazón y el hígado, resulta conocida y siendo algo racional para el uso de inhibidores de TBR en enfermedades fibróticas . Se demostró que la esclerosis sistémica (esclerodermia) , un trastorno complejo de tejido conectivo que lleva a la fibrosis de la piel y órganos internos, dependía de TGFñ/receptor RI . La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es un estado potencialmente tratable con inhibidores de ALK5 porque su proliferación anormal de células musculares lisas arteriales periféricas es generada por receptores de TGFft activados. El tratamiento en ratas resultó exitoso con SB525334. También se demostró un beneficio en la rata con IN-1233. La fibrosis renal puede llevar a la diabetes.
Los efectos colaterales beneficiosos de los derivados del inhibidor de cinasa ?ß?* y una conexión entre la señalización de TGFB y la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) resultan conocidos. La señalización de TGFft es analizada como una diana de célula madre emergente en cáncer de mama metastásico. TGFB 1, 2, 3 y sus receptores son expresados en neuronas, astrocitos y microglia. Puede esperarse una mejora en el resultado patológico con moduladores de señalización de TGFB. La superfamilia de TGF en enfermedades cardiovasculares, tales como arterosclerosis, isquemia de miocardio y remodelado cardiaco apunta a un tema de investigación cardiovascular.
El documento WO 2009/004753 divulga otros detalles sobre la bioquímica de TGF, que se incorpora en su totalidad a modo de referencia a la divulgación de la presente invención.
Además, la cinasa RON es una diana importante en la biología del tumor (Wagh et al. (2008) Adv Cáncer Res. 100: 1-33) . El receptor de tirosina cinasa RON relacionado está involucrado en el crecimiento del tumor y en la metástasis. El receptor RON es miembro de la familia Met de receptor tirosina cinasas de superficie de célula y es principalmente expresado en células epiteliales y macrófagos . La respuesta biológica de RON es mediada por la' unión de su ligando, proteina estimulante de macrófago/proteina tipo factor de crecimiento de hepatocitos (HGFL) . El HGFL es principalmente sintetizado y secretado a partir de hepatocitos como un precursor inactivo y es activado en la superficie celular. La unión de HGFL a RON activa RON y lleva a la introducción de una variedad de cascadas de señalización intracelulares que provoca el crecimiento, la motilidad y la invasión celular. Estudios recientes han documentado la sobreexpresion de RON en una variedad de cánceres humanos, entre los que se incluyen cáncer de mama, de colon, de hígado, de páncreas y de vejiga. Además, los estudios clínicos también han demostrado que la sobreexpresion de RON está asociada con peores resultados de pacientes así como también con metástasis. La sobreexpresion de RON forzada en ratones transgénicos lleva a una tumorigénesis tanto en el pulmón como en la glándula mamaria y está asociada con la diseminación metastásica. Si bien la sobreexpresion de RON parece ser una marca distintiva de muchos cánceres humanos, los mecanismos a través de los cuales RON induce la tumorigénesis y la metástasis aún no están claros. En la actualidad, se están realizando varias estrategias para inhibir RON como una diana terapéutica potencial; entre las estrategias actuales se incluyen el uso de proteínas que bloquean RON, ARN pequeño de interferencia (siARN) , anticuerpos monoclonales, e inhibidores de molécula pequeña. En total, estos datos sugieren que RON es un factor critico en la tumorigénesis y que la inhibición de esta proteina, sola o en combinación con terapias actuales, puede resultar beneficiosa para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Además, TAK 1, o CHK 2 son dianas de importancia en las vías de respuesta de inmunidad y daño celular (Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5, que describe la cinasa-1 activada por TGF-beta y nuevos enfoques en las diversas funciones de TAK 1 en el desarrollo y la inmunidad. Una cantidad de publicaciones recientes han examinado la función de TAK 1 en sistemas modelos que van desde moscas hasta ratones. En vez de ajustarse a una vía molecular lineal bien definida, TAK 1 parece actuar en un nexo de señalización que responde a una variedad de señalizas ascendentes, incluso moléculas inflamatorias e indicios en el desarrollo. Luego, TAK 1 influye en una cantidad de procesos descendentes que varían desde respuestas inmunes innatas hasta el patrón y la diferenciación a través de señalización de JNK, NFkappaB y TCF-beta-catenina . Estas diferencias de función no son tan solo una cuestión de tipo de célula. Por ejemplo, la señalización de NFkappaB es una célula en particular puede requerir o no de TAK 1 según la naturaleza de la señal de activación. Resulta interesante que la funcionalidad de tareas múltiples de TAK 1 se mantenga entre especies de vertebrados e invertebrados. Es posible que los estudios de TAK 1 en múltiples sistemas experimentales revelen más funciones de esta cinasa y también diluciden mecanismos a través de los cuales otras moléculas de señalización cumplan con diversas funciones de señalización.
Además, las cinasas de control, Chk 1 y Chk 2 son proteínas cinasas Ser/Thr, que funcionan como cinasas reguladoras clave en las vías de respuesta del daño de ADN celular que limitan la progresión del ciclo celular en presencia de daño de ADN. El desarrollo de los inhibidores de cinasa de control para el tratamiento del cáncer ha sido el objetivo principal en el descubrimiento de un fármaco durante la última década, según surge de los tres inhibidores de cinasa de control que ingresaron en las pruebas clínicas desde fines de 2005. Ha aparecido una gran cantidad de inhibidores de cinasa CHk 1 y Chk 2 químicamente diversos en la última literatura de las patentes. Se identificaron motivos estructurales comunes de los inhibidores de cinasa de control. En la actualidad, hay tres inhibidores de cinasa de control en el desarrollo clínico, un esfuerzo que continúa en la industria farmacéutica para identificar los nuevos pasos para la inhibición de cinasa de control (Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97).
A continuación se mencionan otros documentos del arte previo : El documento WO 2004/014891 trata de derivados de piridazina como ligandos para receptores de GABA. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento WO 2004/084824 describe heterociclos de 6 miembros sustituidos con biarilo como bloqueadores de los canales de sodio. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento WO 2004/089286 revela derivados de piridina como inhibidores de la proteina cinasa. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento WO 2006/071960 se refiere a compuestos antiproliferativos como inhibidores de tirosina cinasas. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento US 2006/270686 se refiere a derivados de heteroarilo como agentes anticáncer. La solicitud US no revela derivados de bipiridilo.
El documento US 2007/191371 describe compuestos heterociclicos sustituidos como modulador de PPAR del receptor activado por proliferador de peroxisomas. La solicitud US no revela derivados de bipiridilo.
Los documentos WO 2008/002676 y WO 2008/127728 tratan de derivados de biarilo y de métodos de modulación de una cascada de cinasas. Las solicitudes internacionales no revelan derivados de bipiridilo.
El documento WO 2008/008059 se refiere a compuestos con contenido de heteroátomos como agentes anticáncer. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento US 2008/280891 revela viejos y nuevos compuestos aromáticos de utilidad para el tratamiento de retinopatia proliferativa, retinopatia diabética, degeneración macular y cáncer. La solicitud US no revela derivados de bipiridilo.
El documento WO 2009/011850 se refiere a nuevos derivados de sulfonamida, amida o sulfuro sustituidos con tris (hetero) arilo de utilidad para el tratamiento, por ejemplo, de artritis reumatoidea, asma, sepsis, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor y cáncer. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo.
El documento WO 2009/024825 se refiere a derivados de 2-pirazinilbencimidazol como inhibidores receptores de tirosina cinasas. La solicitud internacional no revela derivados de bipiridilo .
La mención de cualquier referencia en la presente solicitud no significa que la referencia pertenezca al arte previo relevante a la presente solicitud.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos derivados de bipiridilo.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en un aspecto proporcionando compuestos de la fórmula (I) denotan, de modo independiente entre si, N o CR3, denota arilo monociclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monociclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente entre si, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY, denota Ar, Het1, Hét2, NY-Het1 o NY-Het2, con preferencia, denota Ar, Het1 o Het2, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente entre si, con R4, denota H, NYY o NY-COY, denota Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-0-Het3 , SY, N02, CF3, CN, COOY, -CO-NYY, -NY- COA, -NY-S02A, -SO2-NYY, S(0)mA, -C0-Het3, -0(CYY)n- NYY, -0(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het3, -NH-CO-NH- (CYY) n- NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het3 , -OCO-NH- (CYY) n-NYY, -OCO- NH- (CYY) n~Het 3 , CHO, COA, =S, =NY, =0, denota H o A, denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 Ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre si, por Hal y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre si, con O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-, denota un carbociclo mono- o biciclico saturado, insaturado o aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, denota un heterociclo mono, bi- o triciclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, denota un heteroarilo mono-, bi- o triciclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, denota un heterociclo mono, bi- o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar sustituido, de modo independiente entre si, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, SY, N02, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, - S02-NYY, S(0)raA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0, Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 0, 1 ó 2, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en donde: Wi, W2, W3 denotan CR3, o Wi, W2 denotan CR3, y W3 denota N, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la modalidad anterior, en donde: R1 denota arilo monociclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, con preferencia, fenilo, que puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : R2 denota Ar, Het2 o NY-Het2, con preferencia, denota Het2, que puede estar sustituido, de modo independiente entre si, con R4, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : R4 denota A, CF3, Hal, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, (CYY) n- Het3, con preferencia, denota , -(CYY)n-0Y, - (CYY) n- YY, (CYY)n-Het3 , y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : Het3 denota un heterociclo monociclico saturado que tiene 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u 0, que puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, SY, N02, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En un aspecto, el objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente al proporcionar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos antes ilustrados no se corresponden por error, se considera que la estructura química define no ambiguamente el compuesto.
Todos los compuestos revelados con anterioridad genérica o explícitamente, que incluyen los subgrupos/modalidades preferidos de la fórmula (I) revelada en la presente y los compuestos 1 a 45, se mencionan en la presente a continuación como compuestos de la (presente) invención.
La nomenclatura usada en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos.
Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otro modo en la descripción o en las reivindicaciones: El término "no sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto no tiene sustituyentes .
El término "sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto tiene uno o varios sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre si y no necesitan ser idénticos.
Los términos "alquilo" o "A", así como otros grupos que tienen el prefijo "alk" a los fines de esta invención se refieren a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden ser ramificados o de cadena lineal y tienen, con preferencia, 1 a 8 átomos, de carbono, es decir, alcanilos Ci-Cio, alquenilos C2-Ci0 y alquinilos C2-C10. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo apropiados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentilo, 2- o 3-metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo, etilenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, octadienilo, octadecenilo, octadec-9-enilo, icosenilo, icos-ll-enilo, (Z) -icos-ll-enilo, docosnilo, docos-13-enilo, ( Z) -docos-13-enilo, etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo. Se prefiere en especial alquilo C1-4 . Un radical alquilo C1-4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo.
El término "cicloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a grupos/radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos saturados y parcialmente insaturados, que tienen 1 a 3 anillos, que contienen 3 a 20, con preferencia, 3 a 12, con máxima preferencia, 3 a 8 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policiclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define en la presente con cualquier miembro del anillo posible y deseado. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical cicloalquilo . Los ejemplos de los radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo . Se prefieren en especial el cicloalquilo C3-C9 y el cicloalquilo Cj-Cs- Un radical cicloalquilo 4-Cs es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema mono- o policiclico de 3 a 20, con preferencia, de 5 ó 6 a 14 átomos del anillo que comprenden átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en particular nitrógeno, oxigeno y/o azufre que son idénticos o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado, mono- o poliinsaturado, pero puede no ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o estar conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden estar unidos a través de cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o policiclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como cuando el heterociclo se fusiona con un grupo "arilo", "cicloalquilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo . El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar por medio de cualquier miembro posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, imidazolidinilo, 2-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] octañilo .
El término "arilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14, con preferencia, 5 a 14, con mayor preferencia, 5 a 10 átomos de carbono. El término "arilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical arilo. Los ejemplos de los radicales "arilo" apropiados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero asimismo indanilo, indenilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo . El arilo más preferido es el fenilo .
El término "heteroarilo" a los fines de esta invención se refiere a un radical hidrocarbonado aromático mono- o policiclico de 3 a 15, con preferencia, de 5 a 14, con mayor preferencia, de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, con preferencia, nitrógeno, oxigeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y la de los átomos de oxigeno y azufre es, de modo independiente, 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policiclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático como cuando el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical heteroarilo. Los ejemplos del "heteroarilo" apropiado son acridinilo, benzdioxinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobencilfuranilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo .
A los fines de la presente invención, los términos "alquil-cicloalquilo", "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo", "heterociclilalquilo", "alquil-arilo", "arilalquilo", "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definió con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está unido con los compuestos de la fórmula general a través de un radical alquilo, con preferencia, radical alquilo Ci-Cs, con mayor preferencia, radical alquilo C1-C4.
El término "alquiloxi" o "alcoxi" a los fines de esta invención se refiere un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxigeno.
La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n-propiloxi, propoxi, isopropoxi. Se prefiere "alquil Ci-C4-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi, ciclooctiloxi . Se prefiere el "cicloalquil C3-C9-OXÍ" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "heterocicliloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heterociclilo de' acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de las fórmulas generales es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi , tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi, piperaziniloxi .
El término "ariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, l-naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi . Se prefiere feniloxi.
El término "heteroariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxigeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxigeno. Los ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi, tiazoliloxi.
El término "carbonilo" o "resto de carbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo -C(0)-.
El término "alquilcarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-C (0) -" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxicarbonilo" o "alquiloxicarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-0-C(0)-", de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxialquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-alquil-", de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "haloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente que comprende al menos un sustituyente de átomo de carbono con al menos un halógeno tal como se define en la presente .
El término "halógeno", "átomo de halógeno", "sustituyente de halógeno" o "Hal" a los fines de esta invención se refiere a uno o, de ser apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo) . Las designaciones "dihalógeno", "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes, donde cada sustituyente se puede seleccionar, de modo independiente, del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa, con preferencia, un átomo de flúor, cloro o bromo. El flúor es el más preferido, cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH.
El término "composición", como en composición farmacéutica, a los fines de esta invención, pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s) y el (os) ingrediente (s) inerte (s) que componen el portador, además de cualquier producto que resulte, en forma directa o indirecta, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración" y "administrar" un compuesto se deben entender con el significado de proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención según la necesidad individual.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla de los estereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o varios centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereoméricas se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención pueden tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización en un solvente ópticamente activo de modo opcional o con uso de un ácido o base ópticamente activos o por derivación con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la posterior eliminación del radical.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles.
De ser posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sus tautómeros, como tautómeros de ceto-enol .
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de cualquier profármaco deseado como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma en realidad biológicamente activa se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en: (i) Wermut CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (iii) Bullndgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
Las referencias se incorporan en la presente por referencia .
También se sabe que las sustancias químicas se convierten en el organismo en metabolitos que, de ser apropiado, igualmente pueden producir el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada .
Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si tienen un grupo suficientemente básico como, p.ej., una amina secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman, con preferencia, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, ínter alia, clorhidratos, cloruros, bromhidratos , bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos . La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral.
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si contienen un grupo suficientemente ácido como, por ejemplo, el grupo carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometria de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral.
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o de solución acuosa. También es posible además combinar una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o agua con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos.
Por "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden que mencionan como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica puede diferir mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden ser además metaestables . Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención.
Los compuestos de la invención se caracterizan sorprendentemente por una inhibición fuerte y/o selectiva de proteínas consumidoras de ATP, con preferencia, tirosina cinasas y serina/treonina cinasas, con mayor, preferencia, TGF-beta, RON, TAK1, CHK2, PDK1, Met, PKDl, MINKl, SAPK2-alfa, SAPK2-beta, MKKl, GCK, HER4 , ALK1, ALK2, ALK4 , ALK5 y TbR de tipo II. Se prefiere más inhibir serina/treonina cinasas. Las cinasas de máxima preferencia para inhibir son la cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKDl, MINKl, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2, con mucha preferencia, cinasa TGF-beta receptora.
Debido a su inhibición de enzimas sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar ventajosamente en menores dosis en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos del arte anterior mientras se logran efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a menos o incluso ningún efecto adverso médico. Por otra parte, la gran selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una reducción de los efectos colaterales no deseados por sí mismos, sin tener en cuenta la dosis aplicada .
Los compuestos de la invención que son inhibidores de la proteina que consume ATP tienen en general una constante de inhibición IC50 inferior a aproximadamente 10 µ? y con preferencia, inferior a aproximadamente 1 µ .
Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia una actividad biológica ventajosa que se demuestra con facilidad en ensayos a base de enzimas, por ejemplo, ensayos tal como se describen en la presente. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia y causan un efecto de inhibición que usualmente se documenta con valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y con mayor preferencia, en el rango nanomolar.
Tal como se trata en la presente, estas vías de señalización son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos de acuerdo con la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son dependientes de las vías de señalización por interacción con una o varias de las vías de señalización. La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores, de las vias de señalización descritas en la presente, en particular, la via de señalización de TGF- .
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proporcionar el uso de un compuesto de la invención para inhibir las proteínas que consumen ATP, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2~alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
Los términos "inhibir, inhibición y/o retraso" se refieren, a los fines de la presente invención, a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retraso" parcial o total. En este caso, está dentro del conocimiento medio de un especialista en el arte medir y determinar tal inhibir, inhibición y/o retraso por medio de los métodos usuales de medición y determinación. Así, un inhibir, inhibición y/o retraso parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación con un inhibir, inhibición y/o retraso completo.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R5 denota Hal o B(OH)2, y R1 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R6 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, Wi, V¡2 y W3 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, R Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (V) R8-Rx (V) en donde R8 denota Hal o B(OH)2, y R1 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, i, 2 y W3 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R9 denota Hal o B(OH)2, y R1, Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (VII) R10-R2 (VII) en donde R10 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales.
Algunos productos crudos se sometieron a cromatografía estándar usando mezclas solventes con metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, n-heptano o éter de petróleo, respectivamente.
Para una mayor descripción detallada de los procesos de preparación, también referirse a los ejemplos y a la siguiente descripción general de las condiciones preferidas.
Una sal isiológicamente aceptable de un compuesto de la invención también se puede obtener aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido por medio de la reacción descrita con un ácido o una base.
Los compuestos de la invención y también los materiales iniciales para su preparación se preparan por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos estándar tales como Houben- eyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) , para ser precisos, en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero no mencionadas en la presente con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de inicio para el proceso reivindicado también se pueden formar in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otra parte, es posible realizar la reacción por etapas.
De preferencia, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, que de preferencia es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloretileno, 1, 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil- o monoetiléter de etilenglicol o dimetiléter de etilenglicol (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilopirrolidinona (NMP) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ásteres, tales como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes o mezclas con agua. En general se prefieren los solventes polares. Los ejemplos de solventes polares adecuados son hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. De mayor preferencia son las amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .
Tal como se estableció con anterioridad, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, según la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción en general están en el rango entre algunos minutos y varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se determinan con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo monitoreo de la reacción. Sobre la base de las temperaturas de reacción dadas con anterioridad, en general los tiempos de reacción adecuados se encuentran en el rango de entre 10 min y 48 h.
Una base de un compuesto de la invención puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente de preferencia inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, p.ej., ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotinico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxilico, ácido palmitico, ácido paraclorofenoxiisobutirico, ácido ciclohexanocarboxilico, glucosa-l-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico .
Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la invención.
Por otra parte, los compuestos de la invención se pueden convertir en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, mediante bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales adecuadas son además las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilenodiamonio, además, por ejemplo, de las sales con arginina o lisina.
Si se desea, las bases libres de los compuestos de la invención se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no haya otros grupos ácido presentes en la molécula. En los casos en los cuales los compuestos de la invención tienen grupos ácido libres, la formación de sales también se puede lograr por tratamiento con bases. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Cada etapa de reacción descrita en la presente puede ser seguida opcionalmente por uno o más procedimientos de elaboración y/o procedimientos de aislamiento. Los procedimientos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo de trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos de los procedimientos incluyen, sin limitaciones, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado en vacío y/o temperatura elevada.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatologicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcoraas, retinoblastomas, timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocitica, leucemias crónicas, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatia diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, SNC y/o SNP". Un correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido. También pretende estar comprendido un correspondiente método de tratamiento de administración de al menos un compuesto de la invención a un paciente que lo necesita.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o condiciones patológicas para las cuales los compuestos de la invención o las demás sustancias son útiles.
Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada uno de los fármacos solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que habría de esperar sobre la base de las propiedades aditivas de cada fármaco individual. Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usados contemporáneamente o en secuencia con un compuesto de la fórmula estructural I. Cuando un compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene tales otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas superpuestos diferentes. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se puede usar efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención .
Los ejemplos de las demás sustancias activas (ingredientes, fármacos) que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1: Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina elfalano Estramustinfosfato Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de Cisplatino Carboplatino platino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatoplatino (AeternaZentaris ) Tetraplatino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Matthey) Iproplatino BBR-3464 (Hoffmann- La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetaboli- Azacitidina Tomudex tos Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexede Clorodésoxiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina ( SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Metotrexato Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores Amsacrina Rubitecano de Epirrubicina ( SuperGen) topoisomerasa Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantrona Quinaraed (ChemGenex) Irinotecano (CPT-11) Gimatecano (Sigma- 7-Etil-10- Tau) hidroxicamptotecina Diflomotecano Topotecane (Beaufour-Ipsen) Dexrazoxanet TAS-103 (Taiho) (TopoTarget) Elsamitrucina Pixantrona (Spectrum) (Novuspharrna) J-107088 (Merck & Análogo de Co) rebeccamicina BNP-1350 (Exelixis) (BioNumerik) BBR-3576 CKD-602 (Chong Kun (Novuspharrna) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido de bleomicina Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Cianomorfolinodo- Pharmaceuticals ) xorrubicina Mitoxantrona (novantrona) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert ) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A Combretastatina A4 (Aventis ) (BMS) TXD 258 (Aventis) Isohomohalicondrina- Epotilona B B (PharmaMar) (Novartis) ZD 6126 T 900607 (Tularik) (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxel Criptoficina 52 (Eli (Enzon) Lilly) AZ10992 (Asahi) Vinflunina (Fabre) !DN-5109 (Indena) Auristatina PE AVLB (Prescient (Teikoku Hormone) NeuroPharma) B S 247550 (BMS) Azaepotilona B (BMS) B S 184476 (BMS) BNP- 7787 BMS 188797 (BMS) ( BioNumerik) Taxoprexina Profármaco CA-4 ( Protarga) (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores arainoglutetimida Exemestano de aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines ) Formestano YM-511 (Yamanouchi) MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores Tacedinalina Pivaloiloximetilbu-de la (Pfizer) tirato (Titán) histonaacetil SAHA (Aton Pharma) Depsipéptido transferasa MS-275 (Schering AG) (Fuj isawa) Inhibidores Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) de metalo- Laboratories) BMS-275291 proteinasa / Marimastat (British (Celltech) inhibidores Biotech) Tezacitabina de la Maltolato de galio (Aventis) ribonucleósido (Titán) Didox (Molecules for reductasa Triapina (Vion) Health) Agonistas/ Virulizina (Lorus evimide (Celgene) antagonistas Therapeutics ) . de TNF-alfa CDC-394 (Celgene) Antagonistas Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) del receptor ZD-4054 de (AstraZeneca) endotelina-A Agonistas del Fenretinide (Johnson Alitretinoína receptor de & Johnson) (Ligand) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodula- Interferón Terapia con dexosoma dores Oncófago (Anosys ) (Antigenics ) Pentrix (Australian GMK (Progenies) Cáncer Vacuna Technology) antiadenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacuna anticáncer CTP-37 (AVI ( Intercell) BioPharma ) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progenies) Biotech) 13-Aletina Vacuna Synchrovax (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna antimelanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes Estrógenos Prednisona hormonales y Estrógenos Metilprednisolona antihormonales conjugados Prednisolona Etinilestradiol aminoglutetimida Clorotrianiseno Leuprolida Idenestrol Goserelina Hidroxiprogesteronca Leuporelina proato Cetrorelix Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestradiol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Pd-fotodinámicos Sciences ) Bacteriofeoforbida Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de Motexafina gadolinio lutecio ( Pharmacyclics ) ( Pharmacyclics ) Hipericina Inhibidores Imatinib (Novartis) Kahalid F de tirosina Leflunomida ( PharmaMar ) cinasa ( Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Escualamina Trastuzumab (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 I C-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Otros agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo ) Ranpirnasa Tocladesina (estimulante de (agonista de AMP ribonucleasa, cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarubicina de CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de Tirapazamina (agente COX-2, Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ International ) (estimulante de N-Acetilcisteína CYP450, Bavarian (agente de Nordic) reducción, Zambón) GCS-IOO (antagonista R-Flurbiprofeno de gal3, (inhibidor de NF- GlycoGenesys) kappaB, Encoré) Inmunógeno G17DT 3CPA (inhibidor de (inhibidor de NF-kappaB, Active gastrina, Aphton) Biotech) Efaproxiral Seocalcitol (oxigenador, Allos (agonista del Therapeutics) receptor de vitamina PI-88 (inhibidor de D, Leo) heparanasa, Progen) 131-I-TM-601 Tesmilifeno (antagonista de ADN, (antagonista de TransMolecular) histamina, YM Eflornitina BioSciences) (inhibidor de ODC, Histamina (agonista ILEX Oncology) del receptor de Ácido minodrónico histamina-H2 , Maxim) (inhibidor de Tiazofurina osteoclastos, (inhibidor de IMPDH, Yamanouchi) Ribapharm) Indisulam Cilengitida (estimulante de p53, (antagonista de Eisai ) integrina, Merck Aplidina (inhibidor KGaA) de PPT, PharmaMar) SR-31747 Rituximab (antagonista de IL- (anticuerpo de CD20, 1, Sanofi- Genentech) Synthelabo) Gemtuzumab CCI-779 (inhibidor (anticuerpo de CD33, 25 de mTOR cinasa, Wyeth Ayerst) yeth) PG2 (mej orador de Exisulind (inhibidor hematopoyesis, de PDE-V, Cell Pharmagenesis) Pathways ) Immunol™ (irrigación CP-461 (inhibidor de oral de triclosano, PDE-V, Cell Endo) Pathways) Triacetiluridina AG-2037 (inhibidor (profármaco de 10 de GART, Pfizer) uridina, Wellstat) WX-UK1 (inhibidor de SN-4071 (agente activador de sarcomatoso, plasminógeno, Wilex) Signature PBI-1402 BioScience) 15 (estimulante de PMN, TransMID-107™ ProMetic ( Immunotoxine, KS LifeSciences ) Biomedix) Bortezomib PCK-3145 (mejorador (inhibidor de de la apoptosis, 20 proteasoma, Procyon) Millennium) Doranidazol SRL-172 (estimulante (mejorador de la de células T, SR apoptosis, Pola) Pharma) CHS-828 (agente 25 TLK-286 (inhibidor citotóxico, Leo) de glutatión-S- Ácido trans- transferasa, Telik) retinoico PT-100 (agonista del (diferenciador, NIH) factor de MX6 (mejorador de la crecimiento, Point apoptosis, MAXIA) Therapeutics) Apomina (mejorador Midostaurina de la apoptosis, (inhibidor de PKC, ILEX Oncology) Novartis ) Urocidina (mejorador Briostatina-1 de la apoptosis, (estimulante PKC, Bioniche) GPC Biotech) Ro-31-7453 CDA-II (mej orador de (mejorador de la la apoptosis, apoptosis, La Roche) Everlife) Brostalicina SDX-101 (mejorador (mejorador de la de la apoptosis, apoptosis , Salmedix) Pharmacia ) Ceflatonina (mejorador de la apoptosis, ChemGenex) En una modalidad preferida, un compuesto de la invención dministra en combinación con uno o varios agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteina transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis . Los compuestos de las presentes invenciones son particularmente apropiados para la administración al mismo tiempo como radioterapia.
Los compuestos de la invención son muy apropiados, en particular, para administrar en combinación con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento WO 00/61186).
La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2-(1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2, 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , -dinitrofenilhidrazona y SH646 La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
La expresión "moduladores de receptores de retinoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides . are bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, alfa-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- ( 41 -hidroxifenil ) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida .
La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa . Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1 , ß-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ]bis [dia-min (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina , trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3, 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina , bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3' -desamino-3' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento O 00/50032) .
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3' , 4' -dideshidro-4 ' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y B S188797.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri-notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3' , 4' -O-exobenciliden-chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3, 4, 5-kl] acridin-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3' , 4 ' : b, 7 ] indolizino [ 1 , 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, ( 5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2-[N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil] -5, 5a, 6 , 8 , 8a, -hexohidro-furo (3' , 4' : 6, 7) nafto (2, 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2 , 3- (metilen-dioxi ) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil ) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- ( 3-aminopropilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil ) -6H-pirazolo [4,5, 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, asi como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2' -desoxicitidina, N- [5- (2, 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3, -diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil ] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil ] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] -1, 4-tiazin-6-il- (S) -etil ] -2 , 5-tienoil-L-glutámicor aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8-(carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, 11-diazatetra-ciclo (7.4.1.0.0) tetradeca-2, 4, 6-trien-9-ilacético, swainson-ina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona .
Los "agentes antiproliferativos" también comprenden otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como ser trastuzumab, asi como genes supresores de tumores tales como p53.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (fármaco, ingrediente) .
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención .
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta de los compuestos de la invención.
En otro aspecto de la invención, se revela una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, al menos una sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención descritos en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.
En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal, transocular, subcutánea, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la via oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. La administración oral se prefiere en especial.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión. cápsulas: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas. semisólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas. aerosoles: disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.
En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5.a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales' distintos de los compuestos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención, que se describen en la presente.
Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales pata modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa) , preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfate tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o ácido alginico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (p.ej. oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, p.ej. agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables .
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina liquida. Además, se pueden añadir estabilizantes .
Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aqui con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, p.ej., triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales por adición de ácido que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, ' curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el rango entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto especifico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas con facilidad por los expertos en la técnica por diversos medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de determinado compuesto.
A los fines de la presente invención, se consideran comprendidas todas las especies mamíferas. En una modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
Sin embargo, las dosis específicas para cada paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.
Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las modalidades de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como divulgación descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.
Con anterioridad y en adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" significa que, de ser necesario, se extrae el solvente, se añade agua de ser necesario, se ajusta el pH, de ser necesario, a entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHCÜ3, si se desea con agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC de preparación y/o por cristalización. Los compuestos purificados, si se desea, se pueden liofilizar.
La determinación del tiempo de retención Rt [min] se realizó por HPLC: Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2 Gradiente: A: B = 96:4 a 0:100 Velocidad de flujo: 2,4 ml/min Eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Longitud de onda: 220 nm Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ Lista de abreviaciones y acrónimos: AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera ( s ) , BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1, 1' -carbonildiimidazol, conc concentrado, d día(s), desc descomposición, DIAD diisopropilazodicarboxilato, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, DMF NN- dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforilazida, EDCI 1- ( 3-dimetilaminopropil )' -3- etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol (100%), ¦ Et20 éter dietílico, Et3N trietilamina,¦ h hora (s) , MeOH metanol, pet . éter éter de petróleo (rango de ebullición 30- 60 °C) , PPh3 trifenilfosfina, temp. temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometansulfonilo.
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos.
Ej emplos I. Síntesis de compuestos seleccionados de la invención Los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron. Sin embargo, queda en el conocimiento de un experto en la técnica el preparar y caracterizar estos compuestos de manera diferente.
I .1 Síntesis de intermediarios de piridina Ejemplo 1 - Síntesis de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -piridin-4-borónico 1. Una solución de 2,96 g (20,0 mmol) de 2,4-dicloropiridina, 3,49 g (20,0 mmol) de ácido 5-cloro-2-fluorobencenborónico y 2,02 g (20,0 mmol) de bicarbonato de sodio en 40 mi de DMF y 20 mi de agua se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Se añaden 281 mg (0,40 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla se agita durante 16 horas a 80 °C. Se añade agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtra y se lava bien con agua. El residuo se seca al vacío para obtener 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -piridina en forma de un sólido rosa; HPLC-MS: 2,75 min, [M+H] 242. 2. 4,68 g (19,3 ramol) de 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -piridina se disuelven en 60 mi de THF y 10 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. La solución se evapora y el residuo se seca al vacío. Una suspensión de este sólido en 200 mi de acetonitriloi se trata con 29,0 g (193 mmol) de yoduro de sodio y se calienta hasta 80 °C bajo agitación. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden 60 mi de una solución acuosa con carbonato de potasio al 10% y hidrógeno-sulfito de sodio al 5%. La mezcla se extrae varias veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para dar 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-yodo-piridina en forma de cristales incoloros; HPLC-MS: 2,83 min, [M+H] 334.
H RMN (400 MHz, DMSO) d = 8,43 (d, J = 5,1, 1H) , 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,59 (ddd, J = 8,8, 4,2, 2,8, 1H) , 7,43 (dd, J = 10, 8, 8,8, 1H) . 3. Una suspensión de 2,00 g (6,00 mmol) de 2- ( 5i-cloro-2-fluoro-fenil ) -4-yodo-piridina, 1,98 g (7,8 mmol) de bis-pinacolato-diboro y 1,77 g (18,0 mmol) de acetato de potasio en 20 mi de THF se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 840 mg (0,12 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 80 °C. La mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se divide en solución saturada de cloruro de sodio y THF. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para dar 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- ( , 4 , 5, 5-tetrameti1- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridina cruda en forma de un aceite marrón. Este aceite se disuelve en 20 mi de THF. Se añaden 3 mi de ácido clorhídrico acuoso al 25% y la mezcla se agita durante 5 h a temperatura ambiente. El precipitada resultante se filtra, se lava con agua y THF y se seca al vacío para dar ácido 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -piridin-4-borónico en forma de un sólido gris; HPLC-MS: 2,30 min, [M+H] 259 Ejemplo 2 - Síntesis de 5-bromo-21 -cloro- [3, 4' ] bipiridinilo Una solución de 9,63 g (33,9 mmol) de 3-bromo-5-yodopiridina, 4,85 g (30,8 mmol) de ácido 2-cloro-piridin-4-borónico y 3,11 g (37,0 mmol) de bicarbonato de sodio en 120 mi de DMF y 30 mi de agua se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Se añaden 433 mg (0,616 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla se agita durante 4 horas a 80 °C. Se añade agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtra y se lava bien con agua. El residuo se seca al vacio y se recristaliza en 2-propanol para dar 5-bromo-2 ' -cloro- [3, ' ] bipiridinilo en forma de cristales marrones; HPLC-MS: 2,16 min, [M+H] 271.
XH RMN (400 MHz , DMSO) d = 9,06 (d, J = 2,0, 1H) , 8,83 (d, J = 2,1, 1H), 8,60 (t, J = 2,1, 1H) , 8,53 (d, J = 5,2, 1H) , 8,04 (d, J = l,6, 1H) , 7,89 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H) . 1.2 Síntesis de compuestos finales Ejenplo 3 - Síntesis de 2'- (5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-[3,4' ]bipiridinilo y 2 '- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5-[1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] - [3, 4' ] bipiridinilo 1. Una suspensión de 2,50 g (8,81 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 3,66 g (9,7 mmol) de éster ter-butilico del ácido 4— [4— (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico (síntesis descrita en el documento WO 2007/066187) y 3,74 g (17,6 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 30 mi de 1, 2-dimetoxietano se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 618 mg (0,88 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se divide en THF y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar éster ter-butílico del ácido 4- [4- (5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC-MS: 2,28 min, [M+H] 407/409. 2. Una suspensión de 367 mg (0,90 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4- [4- (5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxilico, 249 mg (0,99 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -piridin-4-borónico y 90,7 mg (1,08 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 12,6 mg (0,018 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4-{ 4- [2' - ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [3, 4' ] bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-l-carboxílico en forma de un aceite amarillo; HPLC-MS: 2,73 min, [M+H] 534. 3. Una suspensión de 389 mg (0,729 mmol) de éster ter-butilico del ácido 4-{ 4- [2' - ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [3,4' ] bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-l-carboxílico en 1 mi de HC1 4 N en dioxano se trata con 1 gota de metanol. La solución así formada se deja durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtra, se lava con dioxano y éter ter-butilmetílico y se seca al vacío para dar diclorhidrato de 2 '-( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -[3,4' ] bipiridinilo en forma de cristales incoloros; HPLC-MS: 1,74 min, [M+H] 434. H RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,25 (d, J = 10,1, 1H) , 9,18 (d, J = 1,7, 1H) , 9,09 (m, 2H) , 8,91 (d, J = 5,2, 1H) , 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,32 (s, 2H) , 8,03 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H) , 8,00 (dd, J = 6,6, 2,7, 1H) , 7,62 (ddd, J = 8,7, 4,0, 2,9, 1H), 7,48 (dd, J = 10,4, 8,9, 1H) , 4,57 (ddd, J = 14,8, 10,7, 4, 1, 1H), 3,40 (d, J = 12,9, 2H) , 3,11 (q, J = 12,2, 2H) , 2, 22 (m, 4H) . 4. Una suspensión de 210 mg (0,414 mmol) de diclorhidrato de 2' - (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- ( l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il )-[ 3, 4 '} ipiridinilo en 1 mi de agua se trata bajo vigorosa agitación con solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio hasta alcanzar un valor pH de 14. La mezcla se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 2 ' - ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -5- ( l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il ) -[ 3 , 4 '] ipiridinilo crudo en forma de un sólido incoloro. Este sólido se disuelve en 2 mi de ácido fórmico y se trata con 55 mg (0,69 mmol) de solución acuosa al 35% de formaldehido . La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 2 horas. El volumen de la mezcla de reacción se reduce al vacio. El residuo se hace fuertemente alcalino con NaOH acuoso 2 N y posteriormente se divide' en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 2 '-( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -5-[1- ( l-metil-piperidin-4 -i1) -lH-pirazol-4-il] -[3, 4' ] bipiridinilo en forma de cristales incoloros. HPLC/MS: 1,72 min, [M+H] 533.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 8,97 (d, J = 2,1, 1H) , 8,87 (d, J = 2,2, 1H) , 8,85 (d, J = 5,2, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,45 (t, J = 2,1, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 6,7, 2,8, 1H), 7,92 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H) , 7,60 (ddd, J = 8,8, 4,2, 2,8, 1H) , 7,46 (dd, J = 10,5, 8,8, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 2,88 (d, J = 11,4, 2H), 2,22 (s, 3H) , 2,01 (m, 6H) .
Ejemplo 4 - Síntesis de 21 - ( 2 , 5-difluoro-fenil ) -5- [ 1- ( 1-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -[3,4' ] bipiridinilo 1. Una suspensión de 760 mg (2,82 mmol) de 5-bromo-2 ' -cloro- [3, 4' ] bipiridinilo, 1,17 g (3,10 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4- [ 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-i1 ) -pirazol-l-il ] -piperidin-1-carboxilico y 2,00 g (5,64 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 12 mi de 1 , 2-dimetoxietano se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 100 mg (0,14 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y una gota de trietilamina . La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4-[4-(2'-cloro- [3, ' ]bipiridinilo-5-il) -pirazol-l-il] -piperidin-1-carboxílico en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC-MS: 2,34 min, [M+H] 440. 2. Una solución de 513 mg (1,17 rnmol) de éster ter-butílico del ácido 4- [4- (2' -cloro- [3, 4 ' ] bipiridinilo-5-il ) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico, 221 mg (1,40 mmol) de ácido 2 , 5-difluorobencenborónico y 147 mg (1,75 mmol) de bicarbonato de sodio en 3 mi de DMF y 1,5 mi de agua se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 16,4 mg (0,023 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4-{ 4- [ 2 r - (2, 5-difluoro-fenil ) -[3,4' )bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite oscuro; HPLC-MS: 2,63 min, [M+H] 518. 3. Una solución de 439 g (0,85 mmol) de éster ter-butilico del ácido 4- { 4- [2 ' - (2, 5-difluoro-fenil ) - [3,4' ]bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-1-carboxilico en 2,8 mi de ácido fórmico se trata con 202 µ? (2,55 mmol) de solución acuosa al 35% de formaldehído . La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 18 horas. El volumen de la mezcla de reacción se reduce al vacio. El residuo se hace fuertemente alcalino con NaOH acuoso 2 N y posteriormente se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se disuelve en 7,4 mi de una solución 0,1 M de ácido clorhídrico en isopropanol bajo calentamiento moderado. La solución se enfria hasta temperatura ambiente y se añade éter ter-butilmetí lico . El precipitado asi formado se filtra, se lava con éter ter-butilmetilico y se seca al vacio para dar clorhidrato de 2 ' - ( 2 , 5-difluoro-fenil) -5- [1- ( l-metil-piperidin-4-il ) -lH-pirazol-4-il] -[ 3 , 4 ' ] bipiridinilo en forma de cristales incoloros. HPLC/MS: 1,61 min, [M+H] 432. H RMN (400 MHz, D SO) d = 10,04 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 1,7, 1H), 8,89 (d, J = 2,1, 1H) , 8,86 (d, J = 5,2, 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,47 (t, J = 2,1, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 7,92 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H) , 7,78 (ddd, J = 9,2, 6,0, 3,2, 1H) , 7,43 (m, 2H), 4,49 (m, 1H) , 3,57 (d, J = 11,8, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2, 81 (s, 3H) , 2,28 (m, 4H) .
Usando los procedimientos del ejemplo 4, se prepararon los siguientes compuestos de modo análogo: 2 ' - (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -5- [ 1- ( l-metil-piperidin-^-il ) -lH-pirazol-4-il ] -[3,4' ] bipiridinilo; HPLC/MS: 1,76 min, [M+H] 482. 2 ' - (2-Fluoro-fenil) -5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -[3, ' ] bipiridinilo; HPLC/MS: 1,54 min, [M+H] 400.
*H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,34 (d, J = 1,8, 1H) , 9,33 (d, J = 1,6, 1H) , 9,23 (t, 1H) , 9,08 (d, J = 5,6, 1H) , 8,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8, 34 - 8, 23 (m, 1H) , 7,99 (td, J = 7,5, 1,9, 1H) , 7,71 - 7,60 (m, 1H) , 7,51 - 7,41 (m, 2H), 4,63 (tt, J = 10,8, 4,0, 1H) , 3,48 (dt, J = 13,1, 3,5, 3,1, 2H) , 3,18 (td, J = 12,6, 3,1, 2H) , 2,44 - 2,11 (m, 4H) . 2 ' - (2-Fluoro-fenil) -5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] - [3, 4' ] bipiridinilo; HPLC/MS: 1,49 min, [M+H] 414 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,40 - 9,23 (m, 3H) , 9,10 (d, J = 6,0, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,45 (dd, J = 5,9, 1,8, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,90 (td, J = 7,7, 1,7, 1H) , 7,63 (tdd, J = 8,2, 5,2, 1,7, 1H) , 7, 46 - 7, 34 (m, 2H) , 4,68 -4,45 (m, 1H) , 3,58 (d, J = 12,3, 2H) , 3,20 (td, J = 12,6, 3,4, 2H), 2,81 (s, 3H) , 2,26 (dt, J = 12,6, 7,1, 4H) .
Ejemplo 5 - Síntesis de 2- { 4 - [ 2 ' - ( 2-fluoro-fenil ) -[3,4' ]bipiridinilo-5-il]-pirazol-l-il }-etanol 1. 1,0 g de 5-bromo-2 ' -cloro- [ 3 , 4 '] bipiridinilo (ejemplo 2) y 1,58 g de 1- [ 2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil ] -4 - (4,4,5, 5-tet ametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (preparado de acuerdo con el documento WO 2009/091374) se añaden a 15 mi de 1 , 2-dimetoxietano . Se añaden 1,52 g de fosfato tripotásico trihidratado y la mezcla se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añaden 125 mg de cloruro de bis- ( trifenilfosfina ) -paladio (II) y una gota de trietilamina . La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80 °C.
Para la elaboración, el solvente se evapora y la mezcla resultante se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se separa y se seca. El producto se purifica por cromatografía para dar 850 mg de 2 ' -cloro-5- ( 1- [2-( tetrahidro-piran-2-i loxi ) -etil] -lH-pirazol-4-il}-[ 3 , '] bipiridinilo en forma de un aceite viscoso.
HPLC-MS: 2,05 min, [M+H] 385 2. 250 mg del compuesto antes preparado, 111 mg de ácido 2-fluoro-fenilborónico y 81 mg de bicarbonato de sodio se añaden a 4 mi de dimet ilformamida y 2 mi de agua. La mezcla se calienta hasta 80 °C. Ahora, se añaden 9,1 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) a la reacción. La mezcla de reacción se agita durante 2 h. Después de enfriar, los solventes se evaporan y el residuo se divide en diclorometano y agua. La fase orgánica se seca y después de evaporar, la cromatografía usando acetato de etilo y metanol da como resultado 248 mg de 2'-(2-fluoro-fenil) -5- { 1- [ 2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil ] -lH-pirazol-4-il } - [3, 4' ] ipiridinilo .
HPLC-MS: 2,24 min, [M+H] 445 3. 198 mg del producto antes preparado se disuelve en 4 mi de diclorometano. Se añaden 450 µ? de HCl/dioxano (aproximadamente 4 mol/1) . La mezcla se agita durante 1 h. La precipitación resultante se filtra y se lava con diclorometano. Se obtienen 156 mg de 2- { 4- [2 ' - (2-fluoro-fenil)-[3,4' ]bipiridinilo-5-il]-pirazol-l-il}-etanol.
HPLC-MS: 1,74 min, [M+H] 361 XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8,95 (d, J = 2,0, 1H) , 8,85 (d, J = 2,1, 1H) , 8,83 (d, J = 5,1, 1H) , 8,43 (t, J = 2,1, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,13 (sf 1H), 8,00 - 7,92 (mr 1H), 7,87 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H) , 7 , 58 - 7, 49 (m, 1H) , 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 4,94 (s, 1H) , 4,19 (t, J = 5,6, 2H) , 3,79 (t, J = 5, 6, 2H) .
Usando los mismos procedimientos y ácido 5-cloro-2-fluoro-fenilborónico se obtuvo 2- { 4- [21 - (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [3, ' ]bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il}-etanol.
HPLC-MS: 2,02 min, [M+H] 395 XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8,95 (d, J = 2,0, 1H) ,. 8,87 (d, J = 2,1, 1H), 8,84 (d, J = 5,1, 1H) , 8,43 (t, J = 2,1, 1H) , 8,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 6,6, 2,7, 1H) , 7,92 (dd, J = 5,1, 1,6, 1H) , 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 10,5, 8,9, 1H) , 4,95 (s, 1H) , 4,19 (t, J = 5,6, 2H), 3,79 (t, J = 5,6, 2H).
Usando los mismos procedimientos y ácido 2,5-difluoro-fenilborónico, se obtuvo 2- { - [2 ' - (2 , 5-difluoro-fenil ) - [ 3 , 4 ' ]bipiridinilo-5-il]-pirazol-l-il}-etanol.
HPLC-MS: 1,88 min, [M+H] 379 1ñ RMN (500 MHz, DMSO) d 8,95 (d, J = 2,0, 1H), 8,86 (d, J = 2,1, 1H), 8,84 (d, J = 5,1, 1H) , 8,43 (t, J = 2,1, 1H) , 8,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 5,1, 1,6, 1H) , 7,82 - 7,73 (m, 1H) , 7,50 - 7,41 (m, 1H) , 7,41 - 7,33 (m, 1H) , 4,96 (s, OH), 4,19 (t, J = 5,6, 2H) , 3,79 (t, J = 5, 6, 2H) .
Usando los mismos procedimientos y ácido 5-trifluoromet il-2-fluoro-fenilborónico, se obtuvo 2-{4-[2'-( 2-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -[3,4' ]bipiridinilo-5- il]-pirazol-l~il} -etanol .
HPLC-MS: 2,11 min, [M+H] 429 1H RMN (400 MHz , DMSO) d 8,96 (d, J = 2,0, 1H) , 8,90 -8,85 (m, 1H), 8,45 (t, J = 2,1, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,31 (dd, J = 6,8, 2,0, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,99 -7,89 (m, 2H), 7,66 (t, J = 9,8, 1H) , 4,95 (t, J = 5,3, 1H), 4,19 (t, J = 5,6, 2H) , 3,78 (q, J = 5,5, 2H) .
Usando 1- [ 2 - ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -propil ] -4- (4,4,5, 5-tet rametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol y ácido 2-fluoro-fenilborónico, se obtuvo 3-{4-[2'-(2-fluoro-fenil)-[3,4']bipiridinilo-5-il]-pirazol-l-il}-propan-l-ol .
HPLC-MS: 1,80 min, [ +H] 375 1ti RMN (400 MHz, DMSO) d 8,94 (d, J = 2,1, 1H) , 8,85 (d, J = 2,2, 1H) , 8,83 (dd, J = 5,2, 0,6, 1H) , 8, 45 - 8, 39 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,6, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H) , 7, 59 - 7, 48 (m, 1H) , 7,42 - 7,31 (m, 2H) , 4,58 (t, J = 5,0, 1H) , 4,21 (t, J = 7,1, 3H) , 3,43 (M, J = 11,3, 6,0, 3H) , 2, 05 - 1, 88 (m, 3H) .
Ejemplo 6 - Síntesis de ( 3- { - [ 2 ' - ( 2-fluoro-fenil ) -[3,4']bipiridinilo-5-il]-pirazol-l-il}-propil) -dimetil-amina La dimet il- { 3- [ 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -propil } -amina se sintetiza de acuerdo con Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 5299-5302.
Usando los métodos de los ejemplos antes mencionados, se obtienen los siguientes compuestos: (3-{4-[2'-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[3, 4' ]bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il}-propil) -dimetil-amina HPLC-MS: 1,63 min, [M+H] 436 XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8,98 (d, J = 2,1, 1H) , 8,90 (d, J = 2,2, 1H) , 8,86 (dd, J = 5,2, 0,6, 1H) , 8,49 -8,42 (m, 2H), 8,25 - 8,18 (m, 2H) , 7,99 (dd, 1H) , 7,92 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H) , 7,47 (dd, 1) , 4,26 (t, J = 6,7, 2H) , 3,20 - 3,01 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) , 2,31 - 1, 99 (m, 2H) . (3-{ 4- [2 * - (2 -Fluoro- f enil) - [ 3, 4 ' ] bipiridinilo-5-il ] -pirazol-l-il }-propil) -dimetil- amina HPLC-MS: 1,46 min, [M+H] 402 1H RMN (400 MHz, D SO) d 9,18 (d, J = 1,9, 1H), 9,13 (d, J = 2,0, 1H), 8,94 (d, J = 5,2, 1H), 8,91 (t, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 5,3, 1,7, 1H), 7,97 (td, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H) , 4,31 (t, J = 6,8, 2H) , 3,18 - 3,00 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2,37 - 2,19 (m, 2H) . (3-{4-[2'-(2,5-Difluoro-fenil)-[3,4']bipiridinilo-5-il] -pirazol-l-il}-propil) -dimet i 1-amina HPLC-MS: 1,54 min, [M+H] 420 1R RMN (500 MHz, DMSO) d 8,95 (d, 1H) , 8,86 (d, J = 2,1, 2H) , 8,84 (d, J = 5,1, 1H) , 8,43 (s, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,91 (dd, J = 5,1, 1,6, 1H) , 7 , 82 - 7 , 73 (m-, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 4,17 (t, J = 7,0, 3H) , 2,20 (t, J = 6,9, 3H) , 2,13 (s, 6H) , 1,95 (m, 3H) .
Ejemplo 7 - Síntesis de 2 ' 1 - ( 2 -f luor o-f enil ) - 6-piperazin-l-il- [3 , 3 ' ; 5 ' , ' ' ] terpiridina y 2' '-(2-fluoro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -[3, 3 ' / 51 , 4 ' ' Jterpiridina Usando los mismos procedimientos descritos en los ejemplos anteriores y éster ter-butílico del ácido 4- [5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -piridin-2-il] -piperazin-l-carboxílico, se obtienen los siguientes compuestos: 21 ' - (2-Fluoro-fenil) -6-piperazin-l-il-[ 3 , 3 ' ; 5 ' , 4 ' ' ] terpiridina HPLC-MS: 1,56 rain, [ +H] 412 H R N (400 MHz, DMSO) d 9,11 (t, J = 1,7, 2H) , 8,89 (dd, J = 5,2, 0,6, 1H), 8,75 (d, J = 2,3, 1H) , 8,73 (t, J = 1,9, 1H) , 8,31 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 9,0, 2,6, 1H) , 8,02 (dd, J = 5,3, 1,7, 1H), 7,96 (td, J = 7,9, 1,9, 1H) , 7,68 - 7,51 (m, 1H) , 7,44 - 7,34 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 9,0, 1H) , 3,94 - 3,81 (m, 4H) , 3, 35 - 3, 07 (m, 4H) . 2' '- (2-Fluoro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -[3, 3 ' ; 5 ' , 41 ' ] terpiridina HPLC-MS: 1,54 min, [M+H] 426 XH R N (400 MHz, DMSO) d 8,97 (d, J = 2,2, 1H) , 8,96 (d, J = 2,1, 1H), 8,83 (dd, J = 5,2, 0,6, 1H) , 8,65 (d, J = 2,4, 1H) , 8,46 (t, J = 2,2, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,08 (dd, J = 8,9, 2,6, 1H), 7,95 (td, J = 8,0, 1,9, 1H) , 7,90 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H), 7, 58 - 7, 48 (m, 1H) , 7,42 - 7,32 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 9,0, 1H), 3,59 (m, 4H) , 2,45 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) .
Ejemplo 8 - Síntesis de 2 ' - (2-fluoro-fenil) -5-{ 1- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -lH-pirazol-4-il } - [3, 4 ' ] bipiridinilo Usando los métodos y procedimientos del ejemplo 1, se prepara ácido 2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-borónico; HPLC-MS: min, [M+H] 218 1. 5 g de 3-bromo-5-yodopiridina y 5,4 g de éster ter- butilico del ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan- 2-il ) -pirazol-l-carboxílico se añaden a 1,78 g de bicarbonato de sodio en 300 mi de DMF y 150 mi de agua. La mezcla se calienta bajo nitrógeno hasta 80 °C y luego se añaden 1,11 g de cloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla se agita durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora. El residuo se divide en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca, se filtra y se evapora. El producto se purifica por cromatografía. Se obtienen 2,55 g de 3-bromo-5- ( lH-pirazol-4-il ) -piridina HPLC-MS: 1,63 min, [M+H] 226 2. 500 mg de 3-bromo-5- (lH-pirazol-4-il) -piridina, 850 mg de 3- (N-metilpiperazin) -propan-l-ol y 1,69 g de trifenilfosfina se disuelven en dimetilformamida . Se añaden 1,28 ral de diisopropilazodicarboxilato a la reacción. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla se evapora y se añade diclorometano . La fase orgánica se lava con HC1 diluido. La fase acuosa ácida se neutraliza y se extrae con diclorometano. Después de secar, filtrar y evaporar, el producto se purifica por cromatografía en acetato de etilo y metanol. Se obtienen 472 mg de 1- { 3- [ 4- (5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -propil } -4-metil-piperazina ; HPLC- S: 1,23 min, [M+H] 366. 3. 240 mg de 1- { 3- [4- ( 5-bromo-piridin-3-il ) -pirazol-l-il] -propil } -4-metil-piperazina y 462 mg de ácido 2-(2-fluoro-fenil) -piridin-4-borónico se usan en el mismo procedimiento tal como se describe en el ejemplo 3. Después de purificar, se obtienen 43 mg de 2 '- (2-fluoro-fenil) -5-{ 1- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -lH-pirazol-4-il } - [3, 4 ' ] bipiridinilo . HPLC-MS: 1,49 min, [M+H] 457 Usando los mismos procedimientos y 3-morfolin-4-il-propan-l-ol en lugar de 3- (N-metilpiperazin) -propan-l-ol , se obtiene 2 ' - (2-fluoro-fenil) -5- [1- (3-morfolin-4-il-propil) -1H-pirazol-4-il ] - [3,4' ] bipiridinilo .
HPLC-MS: 1,50 min, [M+H] 444 :H RMN (500 MHzp DMSO) d 8,97 (d, J = 1,9, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 5,1, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,44 (t, J = 2,1, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,7, 1H) , 7,88 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H) , 7,43 - 7,34 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,97 (d, J = 11,4, 2H) , 3,71 - 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,21 - 2,96 (m, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 1,43 - 1, 05 (m, 2H) .
Ejemplo 9 - Síntesis de 2 ' - (2-fluoro-fenil) -5-quinolin-3-il- [3, ' ] bipiridinilo 1. 500 mg de 5-bromo-21 -cloro- [3, '] ipiridinilo, 350 mg de ácido 3-quinolinborónico y 758 mg de fosfato tripotásico trihidratado se añaden a 8 mi de 1, 2-dimetoxietano. La mezcla se agita bajo nitrógeno y se calienta hasta 80 °C. Ahora se añaden 63 mg de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y 25 µ? de trietilamina . La mezcla se agita durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se divide en diclorometano y agua. Las fases orgánicas se secan, se filtran y se evaporan.
El producto se purifica por cromatografía en acetato de etilo y metanol. Se obtienen 117 mg de 21 -cloro-5-quinolin-3-il- [3,4' ] bipiridinilo .
HPLC-MS [M+H] 318 2. 117 mg de 2 ' -cloro-5-quinolin-3-il- [3, 4' ] bipiridinilo, 56 mg de ácido 2-fluorofenilborónico y 41 mg de bicarbonato de sodio se añaden a 6 mi de dimetilformamida y 3 mi de agua. La mezcla se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Ahora, se añaden 4,6 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla se agita durante 3 h. Para la elaboración, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se divide en diclorometano y agua. Después de secar, filtrar y evaporar, el producto se purifica por cromatografía usando acetato de etilo y metanol. Se obtienen 78 mg de 2 ' - (2-fluoro-fenil ) -5-quinolin-3-il- [3,4' ] bipiridinilo.
HPLC-MS: 1,50 min, [M+H] 444 XH RMN (500 MHz, DMSO) d 9,46 (d, J = 2,3, 1H) , 9,24 (d, J = 2,1, 1H), 9,15 (d, J = 2,1, 1H) , 8,93 (d, J = 2,1, 1H) , 8,87 (d, J = 5,1, 1H) , 8,78 (t, J = 2,1, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,10 (t, J = 8,5, 2H) , 8,02 - 7,91 (m, 2H) , 7,87 - 7,79 (m, 1H) , 7, 74 - 7, 66 (m, 1H) , 7, 59 - 7, 49 (m, 1H) , 7, 43 - 7, 34 (m, 2H) .
Ejemplo 10 - Síntesis de 2- (4-{ 6- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -pirazin-2-il } -pirazol-l-il ) -etanol 1. 5,0 g de ácido 2- (2-fluoro-fenil) -4-piridinborónico, 3,6 g de 2 , 6-dicloropirazina y 1,6 g de bicarbonato de sodio se suspenden en 80 mi de dimetilformamida y 20 mi de agua. La mezcla se calienta hasta 80 °C y se añaden 226 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). Después de 7 h a 80 °C, la mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se vierte en hielo. La mezcla se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca, se filtra y se evapora. El producto se purifica por cromatografía usando éter de petróleo y acetato de etilo. Se obtienen 1,09 g de 2-cloro-6- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -pirazina .
HPLC-MS [ +H] 286 2. 500 mg de la 2-cloro-6- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -pirazina antes preparada, 775 mg de 1- [2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -4- (4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (preparado de acuerdo con el documento WO 2009/091374) y 932 mg de fosfato tripotásico trihidratado se suspenden en 10 mi de 1,2-dimetoxietano y se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfría y se evapora. El residuo se divide en diclorometano y agua. Después de secar, filtrar y evaporar, el producto se purifica por cromatografía. Se obtienen 680 mg de 2- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -6-{ 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil] -1H-pirazol-4-il } -pirazina .
HPLC-MS [M+H] 446 3. 680 mg de la 2- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -6-{ 1-[2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il } -pirazina antes preparada se disuelven en 12 mi de dioxano. Se añaden 1,1 1 de HC1 en dioxano (4 mol/1) . El producto precipita de la solución y se filtra. Se obtienen 147 mg de 2- (4-{ 6- [2- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il ] -pirazin-2-il } -pirazol-l-il ) -etanol .
HPLC-MS [M+H] 362 XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,20 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 5,1, 1H), 8,55 (d, J = 8,2, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 8,20 (dd, J = 5,1, 1,6, 1H) , 7,99 (td, J = 7,9, 1,6, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H) , 4,98 (s, 1H, OH) , 4,24 (t, J = 5,5, 2H) , 3,80 (t, J = 5,4, 2H) .
Ejemplo 11 - Síntesis de 2 ' - (2-fluoro-fenil) -5-pirazol-l-il- [3, 4' ] bipiridinilo El compuesto del título se obtuvo usando los métodos en el ejemplo 1, etapa 1.
HPLC-MS: 2,19 min, [M+H] 317. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,24 (d, J = 2,4, 1H) , 9,01 (d, J = 1,9, 1H), 8,86 (d, J = 5,1, 1H) , 8,77 (d, J = 2,5, 1H) , 8,66 (t, J = 2,2, 1H) , 8,22 (s, OH), 7,99 - 7,91 (m, 2H) , 7,88 (d, J = 1,6, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H) , 7, 42 - 7, 36 (m, 2H) , 6, 69 - 6, 64 (m, 1H) .
Ejemplo 12 - Síntesis de 21 - (2-fluoro-fenil) -5- (2- trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il ) - [3,4' ] bipiridinilo Etapa 1: Se disolvieron 250 mg de 5-bromo-2-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina en 2 mi de dioxano bajo nitrógeno y 360 mg de KOAc, se añadieron 328 mg de bis (pinacolato) diboro, 15 mg de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno y 23 mg de cloruro de ( 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -paladio (II), aducto de diclorometano . La mezcla se agitó durante 1 h 30 a 140 °C bajo microondas.
Se añadieron 288 mg de 5-bromo-2 ' -cloro-[3, 4 ' ] bipiridinilo (ver el ejemplo 2) y 20 mg de diclorobis (triciclohexilfosfina) paladio (II) diluido en 1,6 mi de dioxano y una solución de Na2C03 (3N) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 140 "C en un microondas.
El producto se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite de color rojo negruzco.
El producto crudo se purificó por cromatografía flash (AcOEt/éter de petróleo: 60/40) para dar 200 mg de 2 ' -cloro-5- (2-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -[3,4' ] bipiridinilo .
HPLC-MS: 2,24 min, [M+H] 375.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 9,10 (d, J = 2,1, 1H) , 9,08 (d, J = 2,2, 1H), 8,97 (d, J = 2,2, 1H) , 8,66 (d, ¦ J = 2,2, 1H) , 8,65 (t, J = 2,2, 1H) , 8,55 (dd, J = 0,47, 5,22, 1H) , 8,18 (d, J = 1,0, 1H) , 8,01 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H) , 7,14 (s, 1H) .
Etapa 2: Se disolvieron 200 mg de 2 ' -cloro-5- (2-trifluorometil-IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) - [3, 4' ] bipiridinilo y 149 mg de ácido 2-fluoro-fenilborónico en DMF bajo nitrógeno y se añadieron 112 mg de NaHCÜ3 y 1,5 mi de agua. La mezcla se calentó a 80 °C. A continuación, se añadieron 7,5 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron sobre a2S04 y se concentraron para obtener un sólido anaranjado. El sólido se trató con metanol y acetonitrilo para dar 95 mg del producto final deseado.
HPLC-MS: 2,43 min, [M+H] 435.
XH RMN (500 MHz, D SO) d 13,12 (s, 1H) , 9,09 (d, J = 2,1, 1H), 9,08 (d, J = 2,1, 1H), 8,96 (d, J = 2,l, 1H) , 8,85 (d, J = 5,1, 1H), 8,65 (d, J = 2,1, 1H) , 8,63 (t, J = 2,1, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7,95(m, J = 5,1, 1,7, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H) .
Ejemplo 13 - Síntesis de (2-etoxi-piridin-4-il) - [2 ' - (2-fluoro-fenil) -[3,4' ] bipiridinilo-5-il] -amina, [2 ' - (2-fluoro-fenil) -[3,4'] bipiridiniio-5-il] - ( 6-metoxi-piridin-3-il) -amina y (5-etoximetil-2-metil-pirimidin-4-il) - [2 ' - ( 2-fluoro-fenil ) - [3, 4' ] bipiridinilo-5-il] -amina Usando (2 ' -cloro- [3 , ' ] bipiridinilo-5-il ) - (2-etoxi-piridin-4-il ) -amina y ácido 2-fluoro-fenilborónico y los métodos descritos en la síntesis de 2 ' - (2-fluoro-fenil ) -5- (2-trifluorometil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)-[3, 4' ] bipiridinilo, etapa 2 (ver con anterioridad), se obtuvo el compuesto del título (2-etoxi-piridin-4-il) - [2 ' - (2-fluoro-fenil) -[3,4'] bipiridinilo-5-il] -amina .
HPLC-MS: 1,57 min, [M+H] 387.
Usando (2'-cloro-[3,4']bipiridinilo-5-il)-( 6-metoxi-piridin-3-il) -amina y ácido 2-fluoro-fenilborónico y los métodos descritos en la síntesis de 2 ' - (2-fluoro-fenil) -5- (2-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -[3, ' ] bipiridinilo, etapa 2 (ver con anterioridad), se obtuvo el compuesto del título [2 '- (2-fluoro-fenil) -[3, 4' ] bipiridinilo-5-il] - ( 6-metoxi-piridin-3-il) -amina.
HPLC-MS: 1,93 min, [M+H] 373. 1R RMN (500 MHz, DMSO) d = 8,78 (d, J = 5,1, 1H), 8,39 (d, J = 1,9, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,6, 1H) , 8,09 (d, J = 2,8, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (td, J = 7,9, 1,7, 1H) , 7,70 (dd, J = 5,1, 1,7, 1H) , 7,66 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 7,56 (t, J = 2,3, 1H) , 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7, 40 - 7,32 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8, 1H), 3,84 (s, 3H) .
Usando (2 ' -cloro- [3, ' ] bipi ridinilo-5-i 1 ) - (5-etoximet il-2-met il-pirimidin-4 -il ) -amina y ácido 2-fluoro-fenilborónico y los métodos descritos en la síntesis de 21 - ( 2-fluoro-fenil ) -5- ( 2-trifluoromet il-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - [ 3 , 4 ' ] bipiridinilo, etapa 2 (ver con anterioridad) , se obtuvo el compuesto del título ( 5-etoximetil-2-metil-pirimidin-4-il ) - [21 - (2-fluoro-fenil) -[3, 4' ]bipiridinilo-5-il] -amina .
HPLC-MS: 1,67 min, [M+H] 416. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,02 (d, J = 2,4, 1H), 8,84 (d, J = 5,2, 1H), 8,73 (d, J = 1,9, 2H), 8,70 (t, J = 2,2, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H), 8,00 (tt, J = 9,0, 4,4, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,2, 1,7, 1H), 7,54 (tdd, J = 7,6, 6,1, 2,5, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 2,4, 1,4, 2H), 4,57 (s, 2H) , 3,56 (q, J = 6,99, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,19 (t, J = 6,99, 3H) .
II . Ensayos Ejemplo 14: Ensayo celular para ensayar los inhibidores de cinasa de receptor TGF-beta I Como ejemplo, se ensayó la capacidad de los inhibidores para eliminar la inhibición de crecimiento mediada por TGF-beta. Las células de la linea celular epitelial de pulmón MvlLu se sembraron en una densidad celular definida en una placa de microtitulación de 96 cavidades y se cultivaron durante la noche en condiciones estándar. Al dia siguiente, el medio se reemplazó por medio que comprende 0,5% de FCS y 1 ng/ml de TGF-beta y se añadieron las sustancias de ensayo en concentraciones definidas, en general, en forma de series de dilución con etapas de a 5. La concentración del solvente DMSO era constante al 0,5%. Después de otros dos días, se llevó a cabo una tinción con cristal violeta de las células. Después de la extracción del cristal violeta de las células fijas, se midió la absorción por espectrofotometría a 550 nm. Se podía usar como una medida cuantitativa de las células adherentes presentes y, así, de la proliferación celular durante el cultivo.
Ejemplo 15 : Inhibición de la fosforilación de Smad2/3 en células MvlLu por inhibidores de cinasa de receptor TGF-beta I Este ensayo se usó para determinar la potencia de inhibición de compuestos en la fosforilación inducida por TGF-beta de Smad2 (Ser465/467) y Smad3 (Ser423/425) . Se sembraron células Mvl-Lu (linea celular epitelial pulmonar de visón Mustela; número' ATCC : CCL-64) en DME (Invitrogen) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Pan Biotech) en una densidad celular definida en placas de 24 cavidades o 96 cavidades (placa de 24 cavidades: l,5xl05 células por cavidad; placas de 96 cavidades: 4xl04 células por cavidad) . Los cultivos celulares se incubaron en DMEM a 37 °C y 10% de C02. Al dia siguiente, el medio se reemplazó y las células consumieron el suero durante 16-20 horas. Al dia siguiente, se aiñadieron diluciones seriales de compuestos a las cavidades, se preincubaron durante 1,5 h antes de añadir ligando recombinante de TGF-beta 1 (concentración final 5 ng/ml; R&D Systems) . Después de una hora de estimulación del ligando, se prepararon Usados y se analizaron usando un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (PatScan Phospho-Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies) . El ensayo de ELISA detecta Smad2 fosforilado, asi como Smad3 fosforilado con el anticuerpo fosf o-especif ico . Las células estimuladas con TGF-beta y células no estimuladas sirvieron como controles positivos y negativos (100% y control de fondo) . La concentración del DMSO de vehículo se mantuvo constante a 0,2% (v/v) en todas las cavidades. Las relaciones de dosis-respuesta se ajustaron usando algoritmos de ajuste a la curva del paquete de software estadístico RS1 (Brooks Automation Inc. RS/1- Statistical Tools Handbook . Reléase 6.2) para determinar la concentración a la que se logró la inhibición máxima media (IC5o) de la fosforilación de Smad2/3.
Ejemplo 16: Ensayo in vitro (enzima) para la determinación de la eficacia de los inhibidores de la inhibición de los efectos mediados por TGF-beta El ensayo de cinasa se llevó a cabo como ensayo en placa flash de 384 cavidades. Se incubaron 31,2 nM de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 µ?? de 33P-ATP/cavidad ) en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT , 0,1% de BSA, pH 7,4) sin o con sustancia de ensayo (5-10 concentraciones) a 30 °C durante 45 min. La reacción se detuvo usando 25 µ? de 200 mM de solución de EDTA, se filtró con succión a temperatura ambiente después de 30 min y las cavidades se lavaron 3 veces con 100 µ? de solución al 0,9% de NaCl . Se midió la radiactividad en el TopCount . Se calcularon los valores de IC50 usando RS1. Los resultados se indican en la Tabla 2.
Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque Wi, W2, W3 denotan de modo independiente entre si, N o CR3, R1 denota arilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY, R2 denota Ar, Het1, Het2, NY-Het1 o NY-Het2, con preferencia, denota Ar, Het1 o Het2, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con R4, denota H, NYY o NY-COY, denota Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-0-Het3 , SY, N02, CF3, CN, COOY, -CO-NYY, -NY- COA, -NY-S02A, -SO2-NYY, S(0)mA, -C0-Het3, -0(CYY)n- NYY, -0(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n-NYY, -NH-COO- (CYY)n-Het3 , -NH-CO-NH- (CYY) n- NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het3,-OCO-NH- (CYY) n-NYY, -OCO- NH- (CYY) n-Het 3 , CHO, COA, =S, =NY, =0, denota H o A, denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, con O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-, denota un carbociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, denota un heterociclo mono, bi- o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, denota un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, Het3 denota un heterociclo mono, bi- o triciclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y l, 2, 3, 4 6 5 átomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido, de modo independiente entre si, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, SY, Ñ02, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, - S02-NYY, S(0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0, Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 0, 1 ó 2, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Wi, W2, 3 denotan CR3, o Wi, Vl2 denotan CR3, y W3 denota N, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 denota arilo monociclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, con preferencia, fenilo, que puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 denota Ar, Het2 o NY-Het2 que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con R\ y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 denota A, CF3, Hal, ~(CYY)n-OY, - (CYY) n~NYY, (CYY)n-Het3, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Het3 denota un heterociclo monociclico saturado que tiene 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u O, que puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)„-OY, - (CYY)„- NYY, SY, N02, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, - S02-NYY, S(0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque están seleccionados del grupo que consiste en: i53 y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
8. Proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R5 denota Hal o B(OH)2, y R1 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R6 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, R2, Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado definido anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R7 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, x, W2, W3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (V) R8-Rx (V) en donde R8 denota Hal o B(OH)2, y R1 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, Wi, 2 y W3 tienen el significado definido anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R9 denota Hal o B(0H)2, y R1, Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (VII) Rio_R2 ( V I I ) en donde R10 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente convertir el residuo R1 y/o R2 tal como se definió con anterioridad en otro residuo R1 y/o R2, por ejemplo, por clivaje de un grupo protector y/o introducir un grupo alquilo, y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales.
9. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para inhibir las proteínas que consumen ATP proteínas, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAKl, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
10. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, huesos, SNC y/o SNP".
12. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque tal medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
13. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que opcionalmente también comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
15. Kit, caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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