CN102971293A - 用于治疗激酶诱导的疾病的联吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的联吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白质如激酶对信号转导的抑制、调控和/或调节中发挥作用的用途，特别涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，还涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病、特别是用于治疗肿瘤的用途。

Description

用于治疗激酶诱导的疾病的联吡啶衍生物
说明书
技术领域
本发明涉及新的联吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白质(如激酶)对信号转导的抑制、调控和/或调节中发挥作用的用途，特别涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，还涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
现有技术
与ATP结合并利用其能量来改变构象、磷酸化底物和启动信号级联的许多种类的蛋白质是已知的，如激酶、磷酸酶、陪伴分子或异构酶。使用特定的工具和技术，ATP结合蛋白能被富集。
从蛋白激酶的大家族分出了酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶亚家族，部分列举包括cAbl、Akt、ALK、ALK1及其家族成员如ALK1和ALK5、Axl、Aurora A和B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白(Ephrin)受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF受体1、2和3、Mek1、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plk1、PKD1、bRaf、RSK1、Src及其家族成员、TAK1、TrkA、B、C、Zap70。不同的激酶可以用多个同义词来描述，其对领域的技术人员而言是公知的，可以在数据库(如Kinweb)中找到基因和蛋白质的报道以及供替代选择的名称、分类、基因注释、序列和基因结构，以及pdb3D结构信息的链接。类似地，蛋白组学服务器允许访问许多基因和蛋白质(包括激酶)的信息以及分析和预测工具。
作为癌症的标志的机制部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号发放中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡均是细胞过程，受细胞信号发放调控，允许组织生长、再生以及保持内稳态或退化。因此，对于哺乳动物治疗而言一些激酶是敏锐的靶点。
在作为人激酶组(kinome)的部分的不同家族的激酶中，受体酪氨酸激酶KDR(也称为VEGF受体2)如果被VEGF细胞外连接则可刺激内皮细胞的存活和增殖。然后配体结合会导致细胞内磷酸化事件、信号级联，并最终导致增殖。多种治疗都尝试抑制该KDR信号发放。
对内皮细胞的功能而言重要的另一些激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素、PDGF受体和PDGF以及PIGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白，尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGFβ及其受体TGFβR(即Alk1/Alk5)在维持血管完整性中发挥重要作用。通过与TGFβII受体结合，TGFβ能活化内皮细胞中的2种不同的I型受体，即EC局限性ALK1和广泛表达的ALK5，其对EC的行为具有相反的作用。ALK1经由Smad1/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5经由Smad2/3转录因子抑制这些功能。有助于EC增殖和层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。抑制配体结合可能是调节也存在于血管生成中的TGFβ受体信号发放的另一种方法。这已经用2种肽进行了证明并且还就可溶性TGFβ受体TβR-Fc进行了讨论。使用抗-TGFβ抗体、甚至TGFβ捕获剂将是抑制TGFβ信号发放的另一种策略。
TGFβ蛋白包括一族分子量为~25kDa的保守二聚体蛋白质，其被普遍表达并以无活性形式被分泌。响应于适当刺激的局部蛋白酶解导致活性TGFβ配体。TGFβ信号发放参与许多病症和疾病，包括癌症、心血管疾病、骨病、CNS疾病、PNS疾病、炎性疾病和神经变性疾病。
在上皮细胞中，TGFβ抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴有响应于TGFβ的生长抑制的下调，从而使得细胞逃避了TGFβ信号发放的自分泌肿瘤抑制物活性。癌细胞导致的TGFβ产生的增加促进癌细胞的侵袭和转移行为。TGFβ可诱导上皮向间充质的转变(EMT)，其使细胞变成侵袭性的和迁移性的。此外，TGFβ产生的增加对基质细胞和免疫细胞发挥作用，从而为癌症进展提供有利的微环境。TGFβ蛋白通过TβR-I/II受体激酶和它们的Smad底物发信号，但是也可不依赖于Smad发信号，例如ERK MAP激酶、PI3激酶、Rho样GTP酶、蛋白质磷酸酶2A和Par6。活化的I型TβR激酶增强细胞存活并能加速病态细胞进展。
I型和II型TGFβ受体(TβR I,TβR II)是单通道跨膜细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，为细胞外配体(TGFβ)提供结合受体。细胞内信号发放通过自磷酸化、转磷酸作用和底物磷酸化来进行，从而导致靶基因表达的调节。TβR蛋白的克隆和基因组组建是公知的。TβR序列以登录号P36897作为TGFR1_人和以登录号P37173作为TGFβR2_人存放于www.uniprot.org。在蛋白质水平上，I型TβR被描述为含有一个富含Gly和Ser的区域(GS结构域)，然后是受体激酶结构域。TβR II在其自磷酸化/磷酸化状态下是一个组成型活性激酶，其与I型受体结合并在GS域将其磷酸化。
TβR受体是配体TGFβ结合的(活化的)2个TβR I和2个TβR II单元的四聚体复合物，能将作为底物的Smad(Smad2和Smad3)在它们的C-末端SSXS基序处磷酸化，Smad进而与Smad4结合/被Smad4结合以被易位到细胞核，在细胞核中它们调节TGFβ应答基因。调控I型和II型TβR中的同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TβR I的GS结构域的突变可以是组成性活化的。发现I型TβR的激酶失活突变是K232R，II型TβR的激酶失活突变是K277R。在多种癌症中都发现了I型和II型TβR基因的失活突变或弱化突变。此外，TβR的信号发送受磷酸化和去磷酸化机制、泛素化(ubiquitinylation)和SUMO化(sumoylation)的调控，并且受胞吞作用的调控和受TACE-介导的I型、而非II型受体TACE(akaADAM-17)的胞外结构域脱落的调控，后者介导细胞因子、GF受体和粘附蛋白的脱落并在癌症中被高表达。
TβR I和FKBP12的X射线共晶(co-crystal)结构已经被描述，激酶活化过程也已经被讨论。同时，多种晶体结构可以在PDB数据库中找到：1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型1TBI。就TβR II而言，仅细胞外配体结合结构域的X射线研究是公众已知的：1KTZ、1M9Z和1PLO(NMR)，但没有激酶结构域。
TGFβ信号转导涉及Smad—I型TβR受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的八种Smad，其在整个发育过程和成年组织中被普遍表达。Smad不仅被I型TGFβ受体激酶磷酸化，而且它们还受寡聚化、泛素化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的调控。
已经证明VEGF释放受ALK1和ALK5调控，而TGFβ增强VEGF的表达，BMP-9抑制VEGF的表达。
用截短的ALK4同工型进行的研究显示该I型激酶通过显性负抑制活化素信号发放参与垂体肿瘤的生长和发生发展。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调控、原条形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的作用的时空窗研究仍然没有阐明ALK4在成年人中的作用。
在一个大规模的人候选者筛选中，发现显性负相ALK2等位基因与先天性心脏病如不恰当的房室隔发育相关。
ALK1与TβR-II和内皮糖蛋白/CD105/TβR-III结合并磷酸化SMAD-1和SMAD-5。已经证明了内皮糖蛋白的作用，尤其是两种变型(L-和S-内皮糖蛋白)对TGFβ信号发放的差示调节。ALK1在血管重塑中发挥功能，并且发现其与ALK5一起平衡发炎的组织、伤口和肿瘤中内皮的活化状态。ALK1在肺、胎盘和其它高度血管化的组织中表达，并且在EC中被选择性发现。此外，在神经元上也检测到了ALK1。
II型TβR表达的损失与人乳腺癌的高肿瘤级别相关，这提示其促进乳腺癌的进展。肿瘤生长的特征可以在于失调的、即自主的细胞生长，这是由于突变或其它基因改变造成的RTK信号发放的混乱导致的。在32000个参与信号转导的人编码基因中，超过520个蛋白激酶和130个蛋白磷酸酶对蛋白质磷酸化发挥紧密的、可逆的控制。对于酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸磷酸化发现了选择性。在人基因组中存在超过90个已知的PTK基因，超过50个编码分布于20个亚族中的跨膜RPTK，32个编码10个亚族中的细胞质的非受体PTK。例如，Trk A在甲状腺癌和神经母细胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌中过表达，Axl和Lck在白血病中过表达。
用于治疗癌症的TGFβ抑制剂已有综述。存在另外的适应症和病变，通过抗-血管生成、血管的形成、稳定、维护与退化间接靶向于癌症、伤口愈合和炎症。
血管生成(从预先存在的血管发育成新血管)在胚胎发生、器官发生和伤口愈合中的血管发育中很关键。除了这些生理过程之外，血管生成对肿瘤生长、转移和炎症很重要，导致疾病如乳房、子宫颈、子宫体(子宫内膜)、卵巢、肺、支气管、肝、肾、皮肤、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血细胞、结肠、直肠、骨、脑、中枢及外周神经系统的肿瘤，例如乳腺癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等，以及炎性疾病如类风湿性关节炎和银屑病，或者眼疾病如黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。最近讨论了血管形成和肿瘤发生中的血管生成开关的分子机制。血管图示形成受Eph受体酪氨酸激酶和肝配蛋白配体(例如通过Eph B4和Eph B1进行的肝配蛋白-B2信号发放)的调控。EphB4在出生后的血管生成过程中控制血管形态发生。通过血管生成或血管发生形成的新生脉管系统的成熟需要壁细胞(mural cell)(周细胞、平滑肌细胞)、细胞外基质的生成和血管壁的特别化用于血管功能的结构支撑和调控。这些过程的调控以及内皮细胞与其壁细胞之间的相互作用涉及多种配体激酶对，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白B2/EphB4、PDGFR/PDGFRβ、血管生成素/TIE2、TGFβ/TGFβR-ALK1/ALK5。脉管装配、毛细管形成、萌芽、稳定化和去稳定化、甚至退行都受这些激酶和配体的功能性平衡的调控。淋巴管生成(lymphangiogenesis)通过VEGF受体3及其配体VEGF C和D以及TIE2及其配体血管生成素1、2调控。抑制VEGFR3和/或TIE2信号发放并因此抑制淋巴管的形成可以是停止肿瘤细胞转移的一种手段。关于病理性血管形成的整体信息导致了这样的假设：抑制血管生成是治疗癌症和其它障碍的有前景的策略。
TGFβ受体对于血管生成过程的重要性通过Alk1、内皮糖蛋白、Alk5和TβRII KO小鼠被显示出来，所述小鼠表现出由于血管缺陷导致的胚胎致死表型。此外，在EC中，TGFβ配体能刺激两条通路，即Alk1的Smad1/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2/3磷酸化下游。两条通路互相干扰。具有L45环突变的Alk5敲入小鼠显示出有缺陷的Smad活化。在EC中，TGFβ/Alk5信号发放被ALK1所拮抗。
TGFβ以至少五种同工型(TGFβ1-5)存在，其均与TGFα不相关，TGFβ1是普遍形式。TGFβ是细胞和生理过程中普遍存在的、必需的调节物，所述细胞和生理过程包括增殖、分化、迁移、细胞存活、血管生成和免疫监视。
由于癌细胞表达肿瘤特异性抗原，通常它们会被免疫系统识别并会被破坏。在肿瘤发生期间，癌细胞通过多种机制获得逃避该免疫监视的能力。一个主要的机制是癌细胞介导的通过分泌TGFβ(一种强效的免疫抑制性细胞因子)实现的免疫抑制。TGFβ具有从肿瘤抑制物转化为肿瘤促进物和促转移因子的潜能。TGFβ的功能通过四聚体受体复合物传输，所述复合物由被称为I型和II型受体的两组跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体组成，其在TGFβ超家族配体的成员(其分为2组，即TGFβ/活化素和BMP/GDF分支)的接合后被活化。TGFβ1、2和3属于TGFβ/活化素配体分支。这些结合事件详细说明了在不同的细胞种类中被差别调控的下游反应。
在创伤修复期间成纤维细胞在皮肤的间充质-上皮细胞相互作用中的重要性在皮肤成纤维细胞中可诱导的出生后的TGFβRII删除中被描述。在创伤修复期间，配体TGFβ及其受体RI型和RII型的表达受到时间上和空间上的调控。CD109(一种GPI连接的细胞表面抗原，由CD34+急性髓性白血病细胞系、EC、活化的血小板和T细胞表达)是人角质细胞中TβR系统的一部分。毛囊隆突区的毛囊干细胞(FSC)在毛发周期和伤口愈合期间能产生多种谱系。Smad4(TGFβ信号发放的一种常见介导物)是FSC维持的一部分。小鼠皮肤中的Smad4KO研究显示出毛囊缺陷和鳞状细胞癌的形成。潜在的TGFβ抑制延迟了毛囊中毛发生长中期进程。已经被充分描述的TGFβ在毛发生长中期过程中的角质细胞凋亡中的作用可能涉及毛发生长初期特定的毛囊组分，其也涉及共定位的TβR和TβRII。
TGFβ在多种器官如皮肤、肾、心脏和肝的纤维化中的异常活性是已知的，其是在纤维化疾病中使用TβR抑制剂的基本原理。系统性硬化病(硬皮病)是一种导致皮肤和内脏纤维化的结缔组织复合型障碍，其被证明是TGFβ/受体RI依赖性的。肺动脉高压(PAH)是一种可用ALK5抑制剂潜在治疗的病症，因为外周动脉平滑肌细胞的异常增殖是由活化的TGFβ受体驱动的。在大鼠中用SB525334治疗是成功的。在大鼠中用IN-1233也显示出了益处。肾纤维化能导致糖尿病。
TβR激酶抑制剂衍生物的有益副作用以及TGFβ信号发放和丙型肝炎病毒(HCV)复制之间的联系是已知的。TGFβ信号发放作为转移性乳腺癌中新兴的干细胞靶点被讨论。TGFβ1、2、3及其受体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。可以预期用TGFβ信号发放调节剂来改善病理学结果。心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血和心脏重塑中的TGFβ超家族是心血管研究问题的焦点。
关于TGFβ的生物活性的另外的细节在WO2009/004753中公开，通过引用将其整体合并入本发明。
此外，RON激酶在肿瘤生物学中是一个有价值的靶点(Wagh等(2008)Adv Cancer Res.100:1-33)。Met-相关性受体酪氨酸激酶RON参与肿瘤生长和转移。RON受体是细胞表面受体酪氨酸激酶的Met家族的成员，并且主要在上皮细胞和巨噬细胞上表达。RON的生物学反应由其配体的结合所介导，其配体为肝细胞生长因子样蛋白/巨噬细胞刺激蛋白(HGFL)。HGFL主要以无活性前体的形式从肝细胞中被合成和分泌，并在细胞表面被活化。HGFL与RON的结合活化RON并导致诱导各种细胞内信号级联，所述信号级联导致细胞生长、能动性和侵入。最近的研究已经证明了在各种人癌症包括乳房、结肠、肝、胰腺和膀胱癌症中RON的过表达。此外，临床研究还表明RON过表达与患者的预后较差以及转移都相关。转基因小鼠中RON的强制过表达导致肺和乳腺中的肿瘤发生并与转移性传播相关。尽管RON的过表达似乎是许多人癌症的标志，但RON诱导肿瘤发生和转移的机制仍然不明确。目前正在采取几种策略抑制作为潜在治疗靶点的RON；目前的策略包括使用RON阻滞蛋白、小分子干扰RNA(siRNA)、单克隆抗体和小分子抑制剂。总体而言，这些数据提示RON是肿瘤发生中的关键因子，单独抑制该蛋白或将抑制该蛋白与其它目前的疗法组合可在癌症患者的治疗中证明是有益的。
此外，TAK1或CHK2是免疫和细胞损伤应答通路中有价值的靶点(Delaney & Mlodzik(2006)Cell Cycle5(24):2852-5，描述了TGF-β活化的激酶-1和TAK1在发育和免疫中各种作用的新见解。许多最近的出版物已经检查了TAK1在从苍蝇到小鼠的模型系统中的作用。TAK1似乎在对各种上游信号(包括炎性分子和发育线索)应答的信号节点中发挥作用，而不是符合明确定义的线性分子通路。然后TAK1通过JNK、NFκB和TCFβ-连环蛋白信号发放影响从先天免疫应答到图式发育和分化许多下游过程。这些功能上的差异不是简单地细胞种类的问题。例如，特定的细胞中的NFκB信号发放可以需要或可以不需要TAK1，这取决于活化信号的性质。有趣的是，TAK1的多任务功能在脊椎动物和无脊椎动物中是保守的。TAK1在多个实验系统中的研究有可能揭示该激酶更多的作用，也阐明其它信号分子履行不同的信号发放作用的机制。
此外，检测点激酶Chk1和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，其作为细胞DNA损伤应答通路中的关键调节激酶发挥作用，在DNA损伤存在下限制细胞周期进展。开发检测点激酶抑制剂用于治疗癌症是过去十年中药物研发的主要目标，如最近的2005年以来进入临床试验的三个检测点激酶抑制剂所证明的那样。大量化学性质不同的Chk1和Chk2激酶抑制剂已经在最近的专利文献中出现。检测点激酶抑制剂的共同的结构基序已被鉴定。目前在临床开发中有三个检测点激酶抑制剂，这是医药工业为鉴定检测点激酶抑制的新结构骨架所做的持续努力(Janetka & Ashwell(2009)ExpertOpin Ther Pat.200919(2):165-97)。
另外的现有技术文件如下：
WO2004/014891讨论了作为GABA受体的配体的哒嗪衍生物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2004/084824描述了作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的6元杂环。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2004/089286公开了作为蛋白激酶抑制剂的吡啶衍生物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2006/071960涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的抗增殖化合物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
US2006/270686涉及作为抗癌剂的杂芳基衍生物。该美国申请没有公开联吡啶衍生物。
US2007/191371描述了作为过氧化物酶体增殖子活化受体PPAR调节剂的被取代的杂环化合物。该美国申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2008/002676和WO2008/127728讨论了用于调节激酶级联的联芳基衍生物和方法。这些国际申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2008/008059涉及作为抗癌剂的含杂原子的化合物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
US2008/280891公开了旧的和新的对治疗增殖性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性和癌症有用的芳族化合物。该美国申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2009/011850涉及对治疗例如类风湿性关节炎、哮喘、脓毒症、银屑病、炎症性肠病、Chrohn病(Chrohn’s disease)、多发性硬化、疼痛和癌症有用的新的三(杂)芳基取代的磺酰胺、酰胺或硫化物衍生物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
WO2009/024825涉及作为受体酪氨酸激酶抑制剂的2-吡嗪基苯并咪唑衍生物。该国际申请没有公开联吡啶衍生物。
本申请中任何参考文献的引用都不是承认该参考文献是本申请的相关的现有技术。
发明详述
本发明的一个目的是提供新的联吡啶衍生物。
在一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供式(I)的化合物被解决：
Figure BDA00002698805100091
其中：
W1、W2、W3彼此独立地表示N或CR3，
R1表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或者具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其各自可以彼此独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3、OY的取代基取代，
R2表示Ar、Het1、Het2、NY-Het1或NY-Het2，优选表示Ar、Het1或Het2，其各自可以彼此独立地被R4取代，
R3表示H、NYY或NY-COY，
R4表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、(CYY)n-O-Het3、SY、NO2、CF3、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-CO-Het3、-O(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、-NH-COO-(CYY)n-NYY、-NH-COO-(CYY)n-Het3、-NH-CO-NH-(CYY)n-NYY、-NH-CO-NH(CYY)n-Het3、-OCO-NH-(CYY)n-NYY、-OCO-NH-(CYY)n-Het3、CHO、COA、=S、=NY、=O，
Y表示H或A，
A表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的无支链的或支链的烃基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以彼此独立地被Hal替代和/或其中一个或两个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、-CY=CY-基团和/或-C≡C-基团替代，
Ar表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的单环或二环的碳环，
Het1表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的杂环，
Het2表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环、二环或三环的杂芳基，
Het3表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的杂环，其可以彼此独立地被至少一个选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、CF3、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY、=O的取代基取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：
W1、W2、W3表示CR3，
或者
W1、W2表示CR3，且
W3表示N，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物和上述实施方案，其中：
R1表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基，优选苯基，其可以独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物和上述实施方案，其中：
R2表示Ar、Het2或NY-Het2，优选表示Het2，其可以彼此独立地被R4取代，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物和上述实施方案，其中：
R4表示A、CF3、Hal、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3，优选表示-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物和上述实施方案，其中：
Het3表示具有4或5个C原子和1或2个N和/或O原子的饱和的单环杂环，其可以独立地被至少一个选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、CF3、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY、=O的取代基取代，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供选自以下的化合物被解决：
Figure BDA00002698805100131
Figure BDA00002698805100141
Figure BDA00002698805100151
Figure BDA00002698805100171
Figure BDA00002698805100181
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
为了避免疑问，如果上述化合物的化学名称和化学结构由于错误二不对应，则化学结构被视为毫无疑义地定义所述化合物。
所有在上文概括性或明确地公开的化合物(包括本文公开的式(I)的优选的子集/实施方案和化合物1至45)在下文中被称为本发明的化合物。
本文用于定义化合物、尤其是本发明的化合物的命名法一般是以IUPAC组织用于化合物并且尤其是有机化合物的规则为基础的。
除非在说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明的上述化合物所给出的术语总具有下列含义：
术语“未被取代的”意指相应的原子团、基团或部分没有取代基。
术语“被取代的”意指相应的原子团、基团或部分具有一个或多个取代基。在原子团具有多个取代基并且给出了可选择的多种取代基的情况下，取代基彼此独立地进行选择，并且不必需是相同的。
术语“烃基”或“A”以及其它具有前缀“烃(基)”的基团就本发明的目的而言指非环状的饱和的或不饱和的烃基，其可以是支链的或直链的，优选具有1至10个碳原子，即C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基可以另外还具有至少一个C-C双键。适合的烃基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基(tert-pentyl)、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十碳烷基、正二十二碳烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。尤其优选的是C1-4-烃基。C1-4-烃基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
术语“环烃基”就本发明的目的而言指具有1至3个环的饱和的和部分不饱和的非芳族环状烃基团/原子团，其含有3至20个、优选3至12个、最优选3至8个碳原子。环烃基还可以是二环或多环系统的一部分，其中例如环烃基与本文定义的芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能的和所需的环成员稠合。与通式化合物的键合可以通过环烃基的任何可能的环成员来实现。适合的环烃基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。尤其优选的是C3-C9-环烃基和C4-C8-环烃基。C4-C8-环烃基例如是环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“杂环基”或“杂环”就本发明的目的而言指3至20个、优选5或6至14个环原子的单环或多环系统，所述环原子包括碳原子和1、2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，其中杂原子是相同的或不同的。该环系统可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但不可以是芳族的。在由至少两个环组成的环系统的情况下，环可以是稠合的或螺环的或其它方式连接的。这类“杂环基”可以通过任何环成员连接。术语“杂环基”还包括其中杂环是二环或多环的饱和的、部分不饱和的和/或芳族的系统的一部分的系统，例如其中杂环通过任何所需的和可能的杂环基的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式化合物的键合可以通过杂环基的任何可能的环成员来实现。适合的“杂环基”的实例有吡咯烷基、硫杂吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)、氧杂哌啶基(oxapiperidinyl)、
Figure BDA00002698805100211
二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛基。
术语“芳基”就本发明的目的而言指具有3至14个、优选5至14个、更优选5至10个碳原子的单环或多环的芳族烃系。术语“芳基”还包括其中芳族环是二环或多环的饱和的、部分不饱和的和/或芳族的系统的一部分的系统，例如其中芳族环通过芳基的任何所需的和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式化合物的键合可以通过芳基的任何可能的环成员来实现。适合的“芳基”的实例有苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但还有茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”就本发明的目的而言指3至15元的、优选5至14元的、更优选5-、6-或7元的单环或多环的芳族烃基，其包含至少1个、在适当时包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中杂原子是相同的或不同的。氮原子的数量优选是0、1、2或3，氧和硫原子的数量独立地是0或1。术语“杂芳基”还包括其中芳族环是二环或多环的饱和的、部分不饱和的和/或芳族的系统的一部分的系统，例如其中芳族环通过杂芳基的任何所需的和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式化合物的键合可以通过杂芳基的任何可能的环成员来实现。适合的“杂芳基”的实例有吖啶基、苯并二
Figure BDA00002698805100212
烯基、苯并咪唑基、苯并异
Figure BDA00002698805100213
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00002698805100214
唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA00002698805100215
唑基、萘啶基、
Figure BDA00002698805100216
二唑基、
Figure BDA00002698805100217
唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基。
对于本发明的目的，术语“烃基-环烃基“、“环烃基烃基“、“烃基-杂环基“、“杂环基烃基“、“烃基-芳基“、“芳基烃基“、“烃基-杂芳基“和“杂芳基烃基”意指烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上文所定义并且所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基通过烃基、优选C1-C8-烃基、更优选C1-C4-烃基与通式化合物连接。
术语“烃基氧基”或“烃氧基”就本发明的目的而言指与氧原子连接的上文所定义的烃基。其与通式化合物的连接是通过氧原子。实例有甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的是具有所给出的数量的碳原子的“C1-C4-烃基氧基”。
术语“环烃基氧基”或“环烃氧基”就本发明的目的而言指与氧原子连接的上文所定义的环烃基。其与通式化合物的连接是通过氧原子。实例有环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。优选的是具有所给出的数量的碳原子的“C3-C9环烃基氧基”。
术语“杂环基氧基”就本发明的目的而言指与氧原子连接的上文所定义的杂环基。其与通式化合物的连接是通过氧原子。实例有吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
术语“芳基氧基”就本发明的目的而言指与氧原子连接的上文所定义的芳基。其与通式化合物的连接是通过氧原子。实例有苯基氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯基氧基、茚满基氧基。优选的是苯基氧基。
术语“杂芳基氧基”就本发明的目的而言指与氧原子连接的上文所定义杂芳基。其与通式化合物的连接是通过氧原子。实例有吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
术语“羰基”或“羰基部分”就本发明的目的而言指–C(O)–基团。
术语“烃基羰基”就本发明的目的而言指“烃基–C(O)–”基团，其中烃基如本文所定义。
术语“烃氧基羰基”或“烃基氧基羰基”就本发明的目的而言指“烃基–O–C(O)–”基团,其中烃基如本文所定义。
术语“烃氧基烃基”就本发明的目的而言指“烃基–O–烃基–”基团，其中烃基如本文所定义。
术语“卤代烃基”就本发明的目的而言指包含至少一个被至少一个本文所定义的卤素取代的碳原子的本文所定义的烃基。
术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”就本发明的目的而言指一个或者适宜时指多个氟(F,氟代)、溴(Br,溴代)、氯(Cl,氯代)或碘(I,碘代)原子。命名“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指二、三或四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、溴、碘。“卤素”优选意指氟、氯或溴原子。当卤素是烃基上的取代基时(卤代烃基)或是烃氧基上的取代基时，最优选的是氟(例如CF3和CF3O)。
术语“羟基”或“羟”意指OH基团。
术语“组合物”(例如在药物组合物中的“组合物”)就本发明的目的而言包括包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及直接或间接由任意两个或更多个成分的组合、复合或聚集而得到的任何产品，或者由一个或多个成分的分离而得到的任何产品，或者由一个或多个成分的其它类型的反应或相互作用而得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。
应当理解的是，术语化合物的“施用”或“施用”化合物意指给有需要的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前体药物。
本文所用的术语“有效量”指任何将引起例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用物质的量。此外，术语“治疗有效量”意指与相应的未接受该量的个体相比任何导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或者疾病或障碍的进展速度减小的量。该术语在其范围内还包括对增强正常生理功能有效的量。
本发明包括混合物形式的或纯形式的或基本上纯形式的本发明的化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可以在任何碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋物的形式、以纯对映体和/或非对映体的形式或者以这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。所述混合物可以具有任何所需的混合比率的立体异构体。
因此，例如，具有一个或多个手性中心和以外消旋物或非对映体混合物形式存在的本发明的化合物可以通过本身已知的方法被分离成其光学纯异构体，即对映体或非对映体。本发明的化合物的分离可以通过在手性相或非手性相上进行柱分离或者通过用任选有旋光活性的溶剂或使用旋光活性的酸或碱进行重结晶或者通过用旋光活性试剂例如旋光活性醇进行衍生化并随后除去该原子团来进行。
本发明的化合物可以以其双键异构体的形式作为“纯的”E或Z异构体存在，或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。
在可能的情况下，本发明的化合物可以是互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明的化合物也可以是任何所需的前体药物的形式，例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在这些情况下，实际生物学活性形式只能通过代谢被释放。任何能在体内转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的化合物都是在本发明的范围和精神内的前体药物。
各种形式的前体药物在本领是公知的，例如在下列文献中被描述：
(i)Wermuth CG等,第31章:671-696,The Practice of MedicinalChemistry,Acdemic Press1996；
(ii)Bundgaard H,Design of Prodrugs,Elsevier1985；和
(iii)Bundgaard H,第5章:131-191,A Textbook of Drug Design andDevelopment,Harwood Academic Publishers1991。
通过引用将所述参考文献合并入本文。
还已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，在适宜的情况下代谢物也可以引起所需的生物学作用—在一些情况下甚至是更显著的形式。
在体内通过代谢从任何本发明的化合物转化而来的任何生物学活性化合物都是本发明的范围和精神内的代谢物。
如果它们具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，本发明的化合物可以用无机酸或有机酸转化成盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐优选是与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍。
如果它们含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基，本发明的化合物可以用无机碱或有机碱转化为其生理上耐受的盐。适合的无机碱的实例有铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱的实例有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍
本发明的化合物也可以是其溶剂合物、特别是水合物的形式，其可以例如通过用溶剂或用水溶液结晶而获得。此外，一个、两个、三个或任何数量的溶剂或水分子可与本发明的化合物结合以得到溶剂合物和水合物。
术语“溶剂合物”意指水合物、醇合物或结晶的其它溶剂合物。
已知化学物质形成以不同的顺序状态存在的固体，其被称为多晶型物或多晶型变体(polymorphic modification)。多晶型物质的各种变体可能在其物理性质上有很大不同。本发明的化合物可以以各种多晶型物形式存在，此外某些变体可能是亚稳定的。所述化合物的所有这些多晶型物都被认为属于本发明。
令人惊奇地的是，本发明的化合物的特征是强效和/或选择性抑制消耗ATP的蛋白质，优选酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，更优选TGF-β、RON、TAK1、CHK2、PDK1、Met、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β、MKK1、GCK、HER4、ALK1、ALK2、ALK4、ALK5和TbR II型。更优选的是抑制丝氨酸/苏氨酸激酶。最优选的被抑制激酶是TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2，高度优选TGF-β受体激酶。
由于其令人惊奇地强效的和/或选择性的酶抑制作用，与本领域的其它具有更低的效果或选择性的抑制剂相比，本发明的化合物可以有利地以更低的剂量施用，但仍然实现相等的或者甚至更优的所需的生物学作用。此外，这种剂量降低可以有利地导致更少的医学副作用或甚至没有医学副作用。另外，从本发明的化合物的高抑制选择性可以理解无论所应用的剂量如何，其自身的不需要的副作用均会降低。
概括而言，作为消耗ATP的蛋白质的抑制剂的本发明的化合物具有小于约10μM、优选小于约1μM的抑制常数IC50。
本发明的化合物优选显示出有利的生物学活性，其可以在基于酶的测定法、例如本文所述的实施例的测定法中容易地证明。在所述基于酶的测定法中，本发明的化合物优选显示出并导致抑制效应，其通常通过在适合范围内的、优选在微摩尔范围内的、更优选在纳摩尔范围内的IC50值来证明。
如本文所讨论的那样，这些信号传导通路与多种疾病相关。相应地，本发明的化合物通过与所述信号传导通路中的一种或多种相互作用而在预防和/或治疗依赖于所述信号传导通路的疾病中有用。因此，本发明涉及作为本文所述的信号传导通路、特别是TGF-β信号传导通路的促进剂或抑制剂、优选作为抑制剂的本发明的化合物。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供本发明的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白质、优选TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2的用途而被解决。
术语“抑制和/或阻止”就本发明的目的而言旨在指：“部分或完全抑制和/或阻止”。在这种情况下，通过通常的测量和测定方法测量和测定这类抑制和/或阻止作用在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，例如可以相对于完全抑制和/或阻止来测量和测定部分抑制和/或阻止。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供制备本发明的化合物的方法而被解决，所述方法包括下列步骤：
(a)使式(II)的化合物
Figure BDA00002698805100271
其中
R5表示Hal或B(OH)2，且
R1和Hal具有上文所定义的含义，
与式(III)的化合物反应，
其中
R6表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物，
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
或者
(b)使式(IV)的化合物
Figure BDA00002698805100281
其中
R7表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
与式(V)的化合物反应，
R8-R1        (V)
其中
R8表示Hal或B(OH)2，且
R1和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
或者
(c)使式(VI)的化合物
Figure BDA00002698805100291
其中
R9表示Hal或B(OH)2，且
R1、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
与式(VII)的化合物反应，
R10-R2       (VII)
其中
R10表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物，
Figure BDA00002698805100292
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
和任选地
(d)将式(I)的化合物的碱或酸转化为其盐。
分别使用含有甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、二氯甲烷、正庚烷或石油醚的溶剂混合物对一些粗产物进行了标准色谱处理。
关于所述制备方法的更详细的描述，也请参见实施例和下面的优选条件的概括描述。
本发明的化合物的生理上可接受的盐也可以通过用酸或碱分离和/或处理通过所述反应获得的本发明的化合物来获得。
本发明的化合物以及用于制备它们的起始材料是通过实施例中所述的方法或通过本身已知的方法、如文献(例如，标准著作，如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag,Stuttgart;Organic Reaction,John Wiley&Sons,Inc.,New York)中所述的方法、确切地说在已知的并适合所述反应的反应条件下制备的。也可以利用本身已知的、但在此没有更详细描述的方法变体。
如果需要，所要求保护的方法的起始材料也可以原位形成，不将它们从反应混合物中分离出来，而是直接将它们进一步转化为本发明的化合物。另一方面，也可以逐步进行反应。
优选地，化合物的反应在适合的溶剂存在下进行，所述溶剂优选在各自的反应条件下是惰性的。适合的溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA00002698805100301
烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物或与水的混合物。一般而言，优选极性溶剂。适合的极性溶剂的实例有氯化烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上文所述，反应温度在约-100°C到300°C之间，取决于反应步骤和所使用的条件。
反应时间一般在若干分钟到数天范围内，取决于各自的化合物的反应性和各自的反应条件。适合的反应时间可通过本领域已知的方法、例如反应监测被容易地确定。基于上文给出的反应时间，适合的反应时间一般在10分钟到48小时范围内。
本发明的化合物的碱可以用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在优选惰性溶剂(例如乙醇)中反应、任何蒸发来进行所述转化。用于该反应的适合的酸特别是那些产生生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族(araliphatic)、芳族或杂环族的一元或多元的羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、双羟萘酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘单磺酸或萘二磺酸或十二烷基硫酸。
与生理上不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化本发明的化合物。
另一方面，本发明的化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。此外，适合的盐还有被取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐、单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇-铵盐、环己基-和二环己基-铵盐、二苄基乙二铵盐，此外还有例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
如果需要，本发明的化合物的游离碱可以通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理而从它们的盐中被释放出来，只要在分子中没有另外的酸性基团存在即可。在本发明的化合物具有游离酸的情况下，盐形成也可以通过用碱处理来实现。适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
在本文所述的每一个反应步骤之后都可以任选地进行一个或多个后处理操作和/或分离操作。适合的这类操作在本领域中是已知的，例如来自标准著作，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart。这类操作的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取操作、洗涤操作、消化操作、过滤操作、色谱处理、HPLC色谱处理和干燥操作，尤其是在真空和/或升高的温度下进行的干燥操作。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药剂而被解决。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊奇地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药剂而被解决，所述药剂用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学情况：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性障碍、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、子宫体癌症、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘细胞癌(spinalioma)、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病(myelotic leukaemia)、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经变性、移植物排斥、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症以及伤口愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS障碍。”本发明包括相应的制备用于治疗和/或预防上述情况的药剂的用途。本发明还包括通过给需要其的患者施用至少一种本发明的化合物进行的相应的治疗方法。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性物质(成分，药物)组合使用用于治疗、预防、抑制或改善本发明的化合物或所述其它物质对其具有功效的疾病或病症。典型地，药物的组合比组合中的任意一种药物单独使用更安全或更有效，或者药物的组合比基于各药物的相加性质所预期的更安全或更有效。所述的其它一种或多种药物可以通过通常使用的途径、以通常使用的量与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有所述一种或多种其它药物和本发明的化合物的组合产品是优选的。然而，组合治疗也包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的交错方案被施用的治疗。当与其它活性成份组合使用时，本发明的化合物或其它活性成份或这两者可以以比各自单独使用时的剂量更低的剂量被有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
可以与本发明的化合物组合施用(分别施用或在相同药物组合物中施用)的其它活性物质(成分，药物)的实例包括但不限于表1中所列出的化合物种类和具体化合物：
Figure BDA00002698805100331
Figure BDA00002698805100361
Figure BDA00002698805100371
Figure BDA00002698805100381
Figure BDA00002698805100391
Figure BDA00002698805100401
Figure BDA00002698805100411
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与一种或多种已知的抗肿瘤剂组合施用，例如下列抗肿瘤剂：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素(retinoid)受体调节剂、细胞毒素、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶(prenyl proteintransferase)抑制剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合用于与放射疗法同时施用。
本发明的化合物特别是非常适合与放射疗法组合施用。VEGF抑制与放射疗法组合的协同作用对本领域技术人员而言是已知的(WO00/61186)。
在本发明中，术语“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与雌激素受体结合的化合物—与作用方式无关。雌激素受体调节剂的非限制性实例有他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2,2-二甲基-丙酸酯/盐、4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646。
在本发明中，术语“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物—与作用方式无关。雄激素受体调节剂的非限制性实例有非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
在本发明中，术语“类视色素受体调节剂”是指干扰或抑制类视色素与类视色素受体结合的化合物—与作用方式无关。类视色素受体调节剂的非限制性实例有贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
在本发明中，术语“细胞毒素”是指通过直接作用于细胞功能主要引起细胞死亡的化合物或者干扰或抑制细胞减数分裂的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒素的非限制性实例有替拉扎明(tirapazimin)、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲三聚氰胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-氨基二氯(2-甲基吡啶)铂(cis-amindichloro(2-methylpyridine)platin)、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-双-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双-[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、二氮丙啶基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-去氨基-3'-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(WO00/50032)。
微管抑制剂的非限制性实例有紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林-羟乙基磺酸盐、auristatine、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycine、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺、去水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例有拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比特康、6-乙氧基丙酰基-3′,4'-O-外-亚苄基-教酒菌素(chartreusine)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并-[de]-吡喃并-[3',4':b,7]中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲氨基-2'-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶
Figure BDA00002698805100431
6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻
Figure BDA00002698805100432
烷-then-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
抗增殖剂的非限制性实例有反义RNA-和反义DNA-寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、脱氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine-ocfosfate)、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexide、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚吡喃糖苷基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂-四环-(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛-缩氨基硫脲。
“抗增殖剂”还包括没有被列举在“血管生成抑制剂”下的对抗生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53。
在本发明的另一个方面，提供了上述方面和实施方案所述的药剂，其中在所述药剂中包含至少一种另外的药理学活性物质(药物、成分)。
在一个优选的实施方案中，所述至少一个药理学活性物质是本文所述的物质。
在本发明的另一个方面，提供了上述方面和实施方案所述的药剂，其中该药剂在用至少一个另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后应用。
在一个优选的实施方案中，所述至少一个药理学活性物质是本文所述的物质。
在本发明的另一个方面，提供了包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，药物组合物含有至少一种另外的化合物，其选自生理上可接受的赋形剂、辅剂、佐剂、稀释剂、载体和/或另外的不是本发明的化合物的药理学活性物质。
在本发明的另一个方面，公开了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、至少一种本文所述的不是本发明的化合物的药理学活性物质；以及药学上可接受的载体。
本发明另一个实施方案是制备所述药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种本发明的化合物和一种或多种选自固体、流体或半液体的赋形剂、辅剂、佐剂、稀释剂、载体和不是本发明的化合物的药学活性剂的化合物转化为适合的剂型。
在本发明的另一个方面，提供了一种药盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种另外的不是本发明的化合物的药理学活性物质。
本发明的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、透皮或口含途径进行。作为替代选择地或并行地，施用可以通过口服途径进行。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗，还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。优选胃肠外施用。尤其优选口服施用。
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖衣丸、半固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备，例如如下所述制备：
片剂：将活性成分与辅剂混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片法)，在压片前任选将部分混合物制粒。
胶囊剂：将一种或多种活性成分与辅剂混合以得到可流动的粉末，任选将粉末制粒，将粉末/颗粒填充入打开的胶囊中，将胶囊盖上帽。
半固体制剂(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)：将一种或多种活性成分溶解/分散在水性或脂肪性载体中；随后将水相/脂肪相与互补的脂肪相/水相混合，均化(只对乳膏剂)。
栓剂(直肠栓剂和阴道栓剂)：将一种或多种活性成分溶解/分散在通过加热被液化的载体材料中(直肠栓剂：载体材料通常是蜡；阴道栓剂：载体材料通常是加热的胶凝剂的溶液)，将所述混合物投入栓剂模具中，退火并将栓剂从模具中取出。
气雾剂：将一种或多种活性剂分散/溶解在抛射剂中，将所述混合物装入喷雾器中。
一般而言，用于制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适的机械工具上进行的处理步骤，所述处理步骤将一种或多种本发明的化合物转化成适合对需要这类治疗的患者施用的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转化成这类剂型包括加入一种或多种选自以下的化合物：载体、赋形剂、辅剂和不是本发明的化合物的药学活性成分。合适的处理步骤包括但不限于结合、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、模铸和/或压缩各活性和非活性成分。用于进行所述处理步骤的机械工具是本领域已知的，例如从Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry，第五版知道。在这一方面，活性成分优选是至少一种本发明的化合物和一种或多种另外的不是本发明的化合物的显示出有价值的药学性质的化合物、优选本文所公开的不是本发明的化合物的那些药学活性剂。
特别适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合胃肠外使用的是溶液剂，优选基于油的溶液或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂。本发明的化合物也可以被冻干，生成的冻干物用于例如制备注射制剂。所给出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助剂(assistant)，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性成分，例如一种或多种维生素。
合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(例如口服)、胃肠外或局部施用并且不与本发明的化合物发生反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制品和/或磷酸钙盐例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要，可以加入崩解剂，如上面提到的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐如藻酸钠。辅剂包括不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸心具有合适的包衣，如果需要，所述包衣可以耐胃液的。就该目的而言，可以使用浓糖溶液，该浓糖溶液可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂膜溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣或者提供具有长效优势的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂量组份和外剂量组分，后者以外壳的形式包裹前者。这两种组分可通过肠溶层被分开，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且使内组份完整无损地通过胃进入十二指肠或者被延迟释放。多种材料可以用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、乙酰基乙醇(acetyl alcohol)、合适的纤维素制品的溶液如邻苯二甲酸乙酰纤维素、乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣丸的包衣中加入染料或色素，例如用于识别或为了标示出活性化合物剂量的组合。
合适的载体物质是有机或无机物质，这些物质适合肠内(例如口服)或胃肠外或局部应用并且不与新化合物发生反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和矿脂。特定地，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂被用于肠内施用，溶液剂、优选油性或水性溶液剂、还有混悬剂、乳剂或植入剂被用于胃肠外施用，软膏剂、乳膏剂或散剂被用于局部应用。本发明的化合物也可以被冻干，得到的冻干物可以被用于例如制备注射制剂。
所给出的制剂可以被灭菌和/或可以含有赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可以含有一种或多种另外的活性化合物，例如一种或多种维生素。
其它可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入契合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入契合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或混悬于合适的液体如脂肪油或液体石蜡中。此外，可以加入稳定剂。
本发明的新组合物可以并入其中的用于口服施用的液体形式包括水性溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬液和具有可食用的油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的经矫味的乳剂以及酏剂和类似的药物介质。用于水性混悬液的合适的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于胃肠外施用的合适的制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶液，例如，水溶性盐和碱溶液。此外，可以施用活性化合物的混悬剂如适宜的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油例如芝麻油或者合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。
水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，所述混悬剂还可以任选含有稳定剂。
对于吸入喷雾剂形式的施用，可以使用其中活性成分溶解或混悬于抛射气体或抛射气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)中的喷雾剂。在此活性成分以微粉化形式被有利地使用，在这种情况下可以存在一种或多种另外的生理可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器被施用。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质有例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，也可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
对于医学上的使用，本发明的化合物将是药学上可接受的盐形式。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述药学上接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物制剂可以在人和兽医学中用作药剂。本文所用的术语“有效量”意指将引起例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用物质的量。此外，术语“治疗有效量”意指与相应的未接受该量的个体相比任何导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或者疾病或障碍的进展速度减小的量。该术语在其范围内还包括对增强正常生理功能有效的量。所述的一种或多种本发明的化合物的治疗有效量对本领域技术人员而言是已知的或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。
本发明的化合物和另外的活性物质一般与商品化的制剂类似地被施用。通常，治疗有效的合适的剂量位于0.0005mg至1000mg、优选0.005mg至500mg、尤其是0.5mg至100mg/剂量单位的范围内。日剂量优选在约0.001mg/kg体重至10mg/kg体重之间。
本领域技术人员能容易地理解的是，剂量水平可以根据具体化合物、症状的严重程度以及个体对副作用的易感性而变化。一些特定的化合物比其它化合物更有效。本领域技术人员利用多种方法可容易地确定给定化合物的优选剂量。一个优选的方法是测定给定化合物的生理学效力。
对于本发明的目的而言，包括所有哺乳动物种类。在一个优选的实施方案中，所述哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿类动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家畜、牛、牲畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马(pony)、驴、驴骡、马骡、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，所述哺乳动物是人。对于实验研究而言动物模型是重要的，提供了治疗人疾病的模型。
然而，各患者个体的特定剂量取决于众多因素，例如所使用的具体化合物的效力、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食种类、施用的时间和途径、排泄速度、施用的种类和施用的剂型、药物组合和与治疗有关的特定障碍的严重程度。各患者的特定治疗有效量可以通过常规实验容易地确定，例如由提供建议和负责治疗的医生或内科医生确定。
在许多障碍的情况下，特定细胞对用主题化合物进行的治疗的易感性可以通过体外试验来确定。典型地，将细胞培养物与不同浓度的主题化合物混合足以使活性剂显示出相关反应的一段时间，通常约1小时至一周。对于体外试验，可以使用活检样品的培养细胞。
即使没有更进一步的细节，本领域技术人员也将能在最宽的范围内利用上面描述的内容。因此，优选的实施方案应当仅视为描述性的披露，绝对不以任何方式限制本发明。
在上文和下文中，所有温度都是以°C给出的。在下列实施例中，“常规后处理”意指必要时除去溶剂，必要时加入水，必要时调节pH值到2至10之间，这取决于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，将产物通过硅胶色谱法、制备型HPLC和/或结晶进行纯化。如果需要，将纯化的化合物冷冻干燥。
保留时间Rt[min]的测定是用HPLC进行的：
柱:Chromolith SpeedROD RP-18e,50×4.6mm2
梯度:A:B=96:4至0:100
流速:2.4ml/min
洗脱剂A:水+0.05%甲酸
洗脱剂B:乙腈+0.04%甲酸
波长:220nm
质谱(MS):ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
缩略语和首字母缩略词列表：
AcOH乙酸，anh无水，atm大气压，BOC叔丁氧基羰基，CDI1,1'-羰基二咪唑，conc浓缩的/浓的，d天，dec分解，DIAD偶氮二甲酸二异丙酯，DMAC NN-二甲基乙酰胺，DMPU1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(IH)-嘧啶酮，DMF NN-二甲基甲酰胺，DMSO二甲基亚砜，DPPA叠氮基磷酸二苯酯，EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇(100%)，Et2O乙醚，Et3N三乙基胺，h小时，MeOH甲醇，pet.ether石油醚(沸程30-60°C)，PPh3三苯膦，temp.温度，THF四氢呋喃，TFA三氟AcOH，Tf三氟甲磺酰基。
通过引用将所有引用的参考文献的内容全文合并入本文。下列实施例更详细地解释了本发明，但是本发明不限于这些实施例。
实施例
I.选定的本发明的化合物的合成
合成并表征了下列化合物。然而，以不同方式制备和表征这些化合物是本领域技术人员的技能。
I.1吡啶中间体的合成
实施例1—2-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-4-硼酸的合成
Figure BDA00002698805100511
1.将2.96g(20.0mmol)2,4-二氯吡啶、3.49g(20.0mmol)5-氯-2-氟苯硼酸和2.02g(20.0mmol)碳酸氢钠在40ml DMF和20ml水中的溶液在氮气下加热至80°C。加入281mg(0.40mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)并将混合物于80°C搅拌16小时。向反应混合物中加入水，滤出得到的沉淀物并用水充分洗涤。将残余物在真空下干燥，得到粉色固体形式的4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶；HPLC-MS:2.75min,[M+H]242。
2.将4.68g(19.3mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶溶解在60ml THF中，加入10ml4N盐酸在二
Figure BDA00002698805100512
烷中的溶液。将溶液蒸发，在真空下干燥残余物。将该固体在200ml乙腈中的浆液用29.0g(193mmol)碘化钠处理并在搅拌下加热至80°C。24h后将反应混合物冷却至室温，加入60ml含有10%碳酸钾和5%亚硫酸氢钠的水溶液。将混合物用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱处理，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色晶体形式的2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-碘-吡啶；HPLC-MS:2.83min,[M+H]334。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.43(d，J＝5.1，1H)，8.21(s，1H)，7.91(m，2H)，7.59(ddd，J＝8.8，4.2，2.8，1H)，7.43(dd，J＝10.8，8.8，1H).
3.将2.00g(6.00mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-碘-吡啶、1.98g(7.8mmol)双(频哪醇合)二硼和1.77g(18.0mmol)乙酸钾在20ml THF中的浆液在氮气下加热至80°C。然后加入840mg(0.12mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)并将反应混合物于80°C搅拌24小时。将混合物冷却至室温并在饱和氯化钠溶液和THF之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色油形式的2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶粗品。将该油溶解在20ml THF中。加入3ml25%盐酸水溶液并将混合物于室温搅拌5h。滤出得到的沉淀物，用水和THF洗涤并在真空下干燥，得到灰色固体形式的2-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-4-硼酸；HPLC-MS:2.30min,[M+H]259
实施例2—5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100521
将9.63g(33.9mmol)3-溴-5-碘吡啶、4.85g(30.8mmol)2-氯-吡啶-4-硼酸和3.11g(37.0mmol)碳酸氢钠在120ml DMF和30ml水中的溶液在氮气下加热至80°C。加入433mg(0.616mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)并将混合物于80°C搅拌4小时。向反应混合物加入水，滤出得到的沉淀物并用水充分洗涤。将残余物在真空下干燥并用2-丙醇重结晶，得到棕色晶体形式的5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶；HPLC-MS:2.16min,[M+H]271。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.06(d，J＝2.0，1H)，8.83(d，J＝2.1，1H)，8.60(t，J＝2.1，1H)，8.53(d，J＝5.2，1H)，8.04(d，J＝1.6，1H)，7.89(dd，J＝5.2，1.6，1H).
I.2最终化合物的合成
实施例3—2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3,4']联吡啶和2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100531
1.将2.50g(8.81mmol)3-溴-5-碘-吡啶、3.66g(9.7mmol)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(其合成如WO2007/066187中所述)和3.74g(17.6mmol)磷酸三钾三水合物在30ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气下加热至80°C。然后加入618mg(0.88mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物于80°C搅拌16小时。将反应混合物在THF和盐水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到淡黄色晶体形式的4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS:2.28min,[M+H]407/409。
2.将367mg(0.90mmol)4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、249mg(0.99mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-4-硼酸和90.7mg(1.08mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的浆液在氮气下加热至80°C。然后加入12.6mg(0.018mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物于80°C搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到黄色油形式的4-{4-[2'-(5-氯-2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS:2.73min,[M+H]534。
3.将389mg(0.729mmol)4-{4-[2'-(5-氯-2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯在1ml4N HCl在二
Figure BDA00002698805100541
烷中的浆液用一滴甲醇处理。将由此形成的溶液于室温放置3小时。滤出形成的沉淀物，用二烷和叔丁基甲基醚洗涤并在真空下干燥，得到无色晶体形式的2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3,4']联吡啶二盐酸盐；HPLC-MS:1.74min,[M+H]434。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝9.25(d，J＝10.1，1H)，9.18(d，J＝1.7，1H)，9.09(m，2H)，8.91(d，J＝5.2，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.32(s，2H)，8.03(dd，J＝5.2，1.6，1H)，8.00(dd，J＝6.6，2.7，1H)，7.62(ddd，J＝8.7，4.0，2.9，1H)，7.48(dd，J＝10.4，8.9，1H)，4.57(ddd，J＝14.8，10.7，4.1，1H)，3.40(d，J＝12.9，2H)，3.11(q，J＝12.2，2H)，2.22(m，4H).
4.将210mg(0.414mmol)2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3,4']联吡啶二盐酸盐在1ml水中的浆液在剧烈搅拌下用2N氢氧化钠水溶液处理直到达到pH值14。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到无色固体形式的2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3,4']联吡啶粗品。将该固体溶解在2ml甲酸中并用55mg(0.69mmol)35%甲醛水溶液处理。将反应混合物于80°C搅拌2小时。在真空下减小反应混合物的体积。将残余物用2N NaOH水溶液剧烈碱化，随后在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到无色晶体形式的2'-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶。HPLC/MS:1.72min,[M+H]533。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.97(d，J＝2.1，1H)，8.87(d，J＝2.2，1H)，8.85(d，J＝5.2，1H)，8.52(s，1H)，8.45(t，J＝2.1，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99(dd，J＝6.7，2.8，1H)，7.92(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.60(ddd，J＝8.8，4.2，2.8，1H)，7.46(dd，J＝10.5，8.8，1H)，4.15(m，1H)，2.88(d，J＝11.4，2H)，2.22(s，3H)，2.01(m，6H).
实施例4—2'-(2,5-二氟-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100551
1.将760mg(2.82mmol)5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶、1.17g(3.10mmol)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.00g(5.64mmol)磷酸三钾三水合物在12ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气下加热至80°C。然后加入100mg(0.14mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和一滴三乙胺。将反应混合物于80°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到淡黄色晶体形式的4-[4-(2'-氯-[3,4']联吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS:2.34min,[M+H]440。
2.将513mg(1.17mmol)4-[4-(2'-氯-[3,4']联吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、221mg(1.40mmol)2,5-二氟苯硼酸和147mg(1.75mmol)碳酸氢钠在3ml DMF和1.5ml水中的溶液在氮气下加热至80°C。然后加入16.4mg(0.023mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物于80°C搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到深色油形式的4-{4-[2'-(2,5-二氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS:2.63min,[M+H]518。
3.将439g(0.85mmol)4-{4-[2'-(2,5-二氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯在2.8ml甲酸中的溶液用202μl(2.55mmol)35%甲醛水溶液处理。将反应混合物于80°C搅拌18小时。在真空下减小反应混合物的体积。将残余物用2N NaOH水溶液剧烈碱化，随后在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在温和加热下溶解在7.4ml0.1M盐酸在异丙醇中的溶液中。将溶液冷却至室温并加入叔丁基甲基醚。滤出由此形成的沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤，在真空下干燥，得到无色晶体形式的2'-(2,5-二氟-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶盐酸盐。HPLC/MS:1.61min,[M+H]432。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.04(s，1H)，9.00(d，J＝1.7，1H)，8.89(d，J＝2.1，1H)，8.86(d，J＝5.2，1H)，8.53(s，1H)，8.47(t，J＝2.1，1H)，8.22(m，2H)，7.92(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.78(ddd，J＝9.2，6.0，3.2，1H)，7.43(m，2H)，4.49(m，1H)，3.57(d，J＝11.8，2H)，3.18(m，2H)，2.81(s，3H)，2.28(m，4H).
使用实施例4的操作类似地制备了下列化合物：
2'-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶；HPLC/MS:1.76min,[M+H]482。
2'-(2-氟-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3,4']联吡啶；HPLC/MS:1.54min,[M+H]400。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(d,J＝1.8，1H)，9.33(d，J＝1.6，1H)，9.23(t，1H)，9.08(d，J＝5.6，1H)，8.74(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34-8.23(m，1H)，7.99(td，J＝7.5，1.9，1H)，7.71-7.60(m，1H)，7.51-7.41(m，2H)，4.63(tt，J＝10.8，4.0，1H)，3.48(dt，J＝13.1，3.5，3.1，2H)，3.18(td，J＝12.6，3.1，2H)，2.44-2.11(m，4H).
2'-(2-氟-苯基)-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶；HPLC/MS:1.49min,[M+H]414
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.40-9.23(m，3H)，9.10(d，J＝6.0，1H)，8.70(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(dd，J＝5.9，1.8，1H)，8.31(s，1H)，7.90(td，J＝7.7，1.7，1H)，7.63(tdd，J＝8.2，5.2，1.7，1H)，7.46-7.34(m，2H)，4.68-4.45(m，1H)，3.58(d，J＝12.3，2H)，3.20(td，J＝12.6，3.4，2H)，2.81(s，3H)，2.26(dt，J＝12.6，7.1，4H).
实施例5—2-{4-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇的合成
Figure BDA00002698805100571
1.向15ml1,2-二甲氧基乙烷中加入1.0g5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶(实施例2)和1.58g1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(根据WO2009/091374制备)。加入1.52g磷酸三钾三水合物，将混合物在氮气下加热至80°C。然后加入125mg双-(三苯膦)-氯化钯(II)和一滴三乙胺。将反应混合物于80°C搅拌3小时。
对于后处理，蒸发溶剂，将得到的混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相并干燥。将产物用色谱法进行纯化，得到850mg粘性油形式的2'-氯-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-[3,4']联吡啶。HPLC-MS:2.05min,[M+H]385
2.向4ml二甲基甲酰胺和2ml水中加入250mg上面制备的化合物、111mg2-氟-苯基硼酸和81mg碳酸氢钠。将混合物加热至80°C。接着向反应中加入9.1mg双(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物搅拌2h。冷却后，蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥，在蒸发后进行色谱处理，用乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到248mg2'-(2-氟-苯基)-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-[3,4']联吡啶。HPLC-MS:2.24min,[M+H]445
3.将198mg上面制备的产物溶解在4ml二氯甲烷中。加入450μl HCl/二烷(约4mol/l)。将混合物搅拌1h。滤出得到的沉淀并用二氯甲烷洗涤。得到156mg2-{4-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇。HPLC-MS:1.74min,[M+H]361
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝2.0，1H)，8.85(d，J＝2.1，1H)，8.83(d，J＝5.1，1H)，8.43(t，J＝2.1，1H)，8.41(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.87(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，4.94(s，1H)，4.19(t，J＝5.6，2H)，3.79(t，J＝5.6，2H).
使用相同的操作和5-氯-2-氟-苯基硼酸我们获得了2-{4-[2'-(5-氯-2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇
HPLC-MS:2.02min,[M+H]395
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝2.0，1H)，8.87(d，J＝2.1，1H)，8.84(d，J＝5.1，1H)，8.43(t，J＝2.1，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99(dd，J＝6.6，2.7，1H)，7.92(dd，J＝5.1，1.6，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.46(dd，J＝10.5，8.9，1H)，4.95(s，1H)，4.19(t，J＝5.6，2H)，3.79(t，J＝5.6，2H).
使用相同的操作和2,5-二氟-苯基硼酸我们获得了2-{4-[2'-(2,5-二氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇
HPLC-MS:1.88min,[M+H]379
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝2.0，1H)，8.86(d，J＝2.1，1H)，8.84(d，J＝5.1，1H)，8.43(t，J＝2.1，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(dd，J＝5.1，1.6，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，4.96(s，0H)，4.19(t，J＝5.6，2H)，3.79(t，J＝5.6，2H).
使用相同的操作和5-三氟甲基-2-氟-苯基硼酸我们获得了2-{4-[2'-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇
HPLC-MS：2.11min，[M+H]429
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.96(d，J＝2.0，1H)，8.90-8.85(m，1H)，8.45(t，J＝2.1，1H)，8.42(s，1H)，8.31(dd，J＝6.8，2.0，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.66(t，J＝9.8，1H)，4.95(t，J＝5.3，1H)，4.19(t，J＝5.6，2H)，3.78(q，J＝5.5，2H).
使用1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和2-氟-苯基硼酸我们获得了3-{4-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-丙烷-1-醇
HPLC-MS：1.80min，[M+H]375
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(d，J＝2.1，1H)，8.85(d，J＝2.2，1H)，8.83(dd，J＝5.2，0.6，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.16(s，1H)，8.12(d，J＝0.6，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.87(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.59-7.48(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.58(t，J＝5.0，1H)，4.21(t，J＝7.1，3H)，3.43(M，J＝11.3，6.0，3H)，2.05-1.88(m，3H).
实施例6—(3-{4-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-丙基)-二甲基-胺的合成
Figure BDA00002698805100601
二甲基-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙基}-胺是根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18(2008)5299–5302合成的。
使用上面提及的实施例的方法获得了下列化合物：
(3-{4-[2'-(5-氯-2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-丙基)-二甲基胺
HPLC-MS：1.63min，[M+H]436
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝2.1，1H)，8.90(d，J＝2.2，1H)，8.86(dd，J＝5.2，0.6，1H)，8.49-8.42(m，2H)，8.25-8.18(m，2H)，7.99(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.61(m，1H)，7.47(dd，1)，4.26(t，J＝6.7，2H)，3.20-3.01(m，2H)，2.79(s，3H)，2.78(s，3H)，2.31-1.99(m，2H).
(3-{4-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-丙基)-二甲基-胺
HPLC-MS：1.46min，[M+H]402
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.18(d，J＝1.9，1H)，9.13(d，J＝2.0，1H)，8.94(d，J＝5.2，1H)，8.91(t，1H)，8.67(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，8.07(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.97(td，J＝7.7，1.6，1H)，7.65-7.54(m，1H)，7.53-7.38(m，2H)，4.31(t，J＝6.8，2H)，3.18-3.00(m，2H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)，2.37-2.19(m，2H).
(3-{4-[2'-(2,5-二氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-丙基)-二甲基胺
HPLC-MS:1.54min,[M+H]420
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(d，1H)，8.86(d，J＝2.1，2H)，8.84(d，J＝5.1，1H)，8.43(s，2H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(dd，J＝5.1，1.6，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，4.17(t，J＝7.0，3H)，2.20(t，J＝6.9，3H)，2.13(s，6H)，1.95(m，3H).
实施例7—2″-(2-氟-苯基)-6-哌嗪-1-基-[3,3';5',4'']三联吡啶和2″-(2-氟-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3';5',4″]三联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100611
使用与上面的实施例中所述的操作相同的操作和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得了下列化合物：
2″-(2-氟-苯基)-6-哌嗪-1-基-[3,3';5',4'']三联吡啶
HPLC-MS:1.56min,[M+H]412
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(t，J＝1.7，2H)，8.89(dd，J＝5.2，0.6，1H)，8.75(d，J＝2.3，1H)，8.73(t，J＝1.9，1H)，8.31(s，1H)，8.25(dd，J＝9.0，2.6，1H)，8.02(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.96(td，J＝7.9，1.9，1H)，7.68-7.51(m，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.13(d，J＝9.0，1H)，3.94-3.81(m，4H)，3.35-3.07(m，4H).
2″-(2-氟-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3';5',4'']三联吡啶
HPLC-MS：1.54min，[M+H]426
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝2.2，1H)，8.96(d，J＝2.1，1H)，8.83(dd，J＝5.2，0.6，1H)，8.65(d，J＝2.4，1H)，8.46(t，J＝2.2，1H)，8.21(s，1H)，8.08(dd，J＝8.9，2.6，1H)，7.95(td，J＝8.0，1.9，1H)，7.90(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.42-7.32(m，2H)，6.97(d，J＝9.0，1H)，3.59(m，4H)，2.45(m，4H)，2.26(s，3H).
实施例8—2'-(2-氟-苯基)-5-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100621
使用实施例1的方法和操作制备了2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-硼酸；HPLC-MS:0.96min,[M+H]218
Figure BDA00002698805100631
1.向在300ml DMF和150ml水中的1.78g碳酸氢钠中加入5g3-溴-5-碘吡啶和5.4g4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯。将混合物在氮气下加热至80°C，然后加入1.11g双(三苯膦)-氯化钯(II)。将混合物搅拌过夜。冷却后将反应混合物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物用色谱法纯化。得到2.55g3-溴-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶；
HPLC-MS:1.63min,[M+H]226
2.将500mg3-溴-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶、850mg3-(N-甲基哌嗪)-丙烷-1-醇和1.69g三苯膦溶解在二甲基甲酰胺中。向反应中加入1.28ml偶氮二甲酸二异丙酯。将混合物于室温搅拌过夜。对于后处理，将混合物蒸发并加入二氯甲烷。将有机相用稀HCl洗涤。将酸性水相中和并用二氯甲烷萃取。在干燥、过滤并蒸发后，将产物用色谱法纯化，用乙酸乙酯和甲醇洗脱。得到472mg1-{3-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
HPLC-MS:1.23min,[M+H]366
3.在与实施例3中所述的操作相同的操作中使用240mg1-{3-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙基}-4-甲基-哌嗪和462mg2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-硼酸。纯化后获得了43mg2'-(2-氟-苯基)-5-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-[3,4']联吡啶。
HPLC-MS:1.49min,[M+H]457
使用相同的方法并且使用3-吗啉-4-基-丙烷-1-醇代替3-(N-甲基哌嗪)-丙烷-1-醇，获得了2'-(2-氟-苯基)-5-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-[3,4']联吡啶。
HPLC-MS：1.50min，[M+H]444
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝1.9，1H)，8.88(s，1H)，884(d，J＝5.1，1H)，8.48(s，1H)，8.44(t，J＝2，1，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(td，J＝7.8，1.7，1H)，7.88(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，4.27(s，2H)，3.97(d，J＝11.4，2H)，3.71-3.55(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21-2.96(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43-1.05(m，2H).
实施例9—2'-(2-氟-苯基)-5-喹啉-3-基-[3,4']联吡啶的合成
1.向8ml1,2-二甲氧基乙烷中加入500mg5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶、350mg3-喹啉硼酸和758mg磷酸三钾三水合物。将混合物在氮气下搅拌并加热至80°C。立刻加入63mg双-(三苯膦)-氯化钯(II)和25μl三乙胺。将混合物搅拌3h。蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥、过滤并蒸发。用乙酸乙酯和甲醇通过色谱法纯化产物。获得了117mg2'-氯-5-喹啉-3-基-[3,4']联吡啶。
HPLC-MS[M+H]318
2.向6ml二甲基甲酰胺和3ml水中加入117mg2'-氯-5-喹啉-3-基-[3,4']联吡啶、56mg2-氟苯基硼酸和41mg碳酸氢钠。将混合物在氮气下加热至80°C。立刻加入4.6mg双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将混合物搅拌3h。对于后处理，将反应混合物蒸发并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。在干燥、过滤并蒸发后，通过使用乙酸乙酯和甲醇的色谱法纯化产物。获得了78mg2'-(2-氟-苯基)-5-喹啉-3-基-[3,4']联吡啶。
HPLC-MS：1.50min，[M+H]444
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.46(d，J＝2.3，1H)，9.24(d，J＝2.1，1H)，9.15(d，J＝2.1，1H)，8.93(d，J＝2.1，1H)，8.87(d，J＝5.1，1H)，8.78(t，J＝2.1，1H)，8.29(s，1H)，8.10(t，J＝8.5，2H)，8.02-7.91(m，2H)，7.87-7.79(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.59-7.49(m，1H)，7.43-7.34(m，2H).
实施例10—2-(4-{6-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-乙醇的合成
Figure BDA00002698805100651
1.将5.0g2-(2-氟-苯基)-4-吡啶硼酸、3.6g2,6-二氯吡嗪和1.6g碳酸氢钠混悬于80ml二甲基甲酰胺和20ml水中。将混合物加热至80°C并加入226mg双-(三苯膦)-氯化钯(II)。于80°C保持7h后，将混合物冷却至室温并倒在冰上。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥、过滤并蒸发。通过使用石油醚和乙酸乙酯的色谱法纯化产物。获得了1.09g2-氯-6-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-吡嗪。
HPLC-MS[M+H]286
2.将500mg以上制备的2-氯-6-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-吡嗪、775mg1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(根据WO2009/091374制备)和932mg磷酸三钾三水合物混悬于10ml1,2-二甲氧基乙烷并在氮气下加热至80°C。1h后将反应混合物冷却并蒸发。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。在干燥、过滤并蒸发后，通过色谱法纯化产物。获得了680mg2-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-6-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡嗪。
HPLC-MS[M+H]446
3.将680mg上面制备的2-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-6-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡嗪溶解在12ml二
Figure BDA00002698805100661
烷中。加入1.1lHCl在二
Figure BDA00002698805100662
烷中的溶液(4mol/l)。产物从溶液中沉淀出来，将其滤出。获得了147mg2-(4-{6-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-乙醇。
HPLC-MS[M+H]362
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝9.20(s，1H)，9.09(s，1H)，8.90(d，J＝5.1，1H)，8.55(d，J＝8.2，2H)，8.26(s，1H)，8.20(dd，J＝5.1，1.6，1H)，7.99(td，J＝7.9，1.6，1H)，7.55(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，4.98(s，1H，OH)，4.24(t，J＝5.5，2H)，3.80(t，J＝5.4，2H).
实施例11—2'-(2-氟-苯基)-5-吡唑-1-基-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100663
使用实施例1的步骤1中的方法获得了标题化合物。
HPLC-MS：2.19min，[M+H]317.
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝9.24(d，J＝2.4，1H)，9.01(d，J＝1.9，1H)，8.86(d，J＝5.1，1H)，8.77(d，J＝2.5，1H)，8.66(t，J＝2.2，1H)，8.22(s，0H)，7.99-7.91(m，2H)，7.88(d，J＝1.6，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，6.69-6.64(m，1H).
实施例12—2'-(2-氟-苯基)-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶的合成
Figure BDA00002698805100671
步骤1：
将250mg5-溴-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在氮气下溶解于2ml二
Figure BDA00002698805100672
烷中，加入360mg KOAc、328mg双(频哪醇合)二硼、15mg1,1'-双(二苯膦基)二茂铁和23mg(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-氯化钯(II)二氯甲烷加合物。将混合物在微波下于140°C搅拌1小时30分钟。
向混合物中加入288mg5-溴-2'-氯-[3,4']联吡啶(参见实施例2)和在1.6ml二
Figure BDA00002698805100673
烷和Na2CO3溶液(3N)中稀释的20mg二氯双(三环己基膦)钯(II)，将反应混合物在微波中于140°C搅拌3h。
将产物用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到黑-红色的油。
将粗产物通过闪式色谱(AcOEt/石油醚:60/40)纯化，得到200mg2'-氯-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶。
HPLC-MS：2.24min，[M+H]375.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(d，J＝2.1，1H)，9.08(d，J＝2.2，1H)，8.97(d，J＝2.2，1H)，8.66(d，J＝2.2，1H)，8.65(t，J＝2.2，1H)，8.55(dd，J＝0.47，5.22，1H)，8.18(d，J＝1.0，1H)，8.01(dd，J＝5.2，1.6，1H)，7.14(s，1H).
步骤2:
将200mg2'-氯-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶和149mg2-氟-苯基硼酸在氮气下溶解在DMF中，加入112mg NaHCO3和1.5ml水。将混合物于80°C加热。然后，加入7.5mg双(三苯基膦)-氯化钯(II)，将混合物于80°C搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，浓缩并用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到橙色固体。将该固体用甲醇和乙腈处理，得到95mg所需的终产物。
HPLC-MS：2.43min，[M+H]435.
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.12(s，1H)，9.09(d，J＝2.1，1H)，9.08(d，J＝2.1，1H)，8.96(d，J＝2.1，1H)，8.85(d，J＝5.1，1H)，8.65(d，J＝2.1，1H)，8.63(t，J＝2.1，1H)，8.27(s，1H)，7.95(m，J＝5.1，1.7，2H)，7.53(m，1H)，7.38(m，2H)，7.14(s，1H).
实施例13—(2-乙氧基-吡啶-4-基)-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-胺、[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺和(5-乙氧基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基)-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-胺的合成
使用(2'-氯-[3,4']联吡啶-5-基)-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-胺和2-氟-苯基硼酸以及2'-(2-氟-苯基)-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶的合成的步骤2中所述的方法(见上)，获得了标题化合物(2-乙氧基-吡啶-4-基)-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-胺。
HPLC-MS:1.57min,[M+H]387。
使用(2'-氯-[3,4']联吡啶-5-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺和2-氟-苯基硼酸以及2'-(2-氟-苯基)-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶的合成的步骤2中所述的方法(见上)，获得了标题化合物[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。
HPLC-MS：1.93min，[M+H]373.
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.78(d，J＝5.1，1H)，8.39(d，J＝1.9，1H)，8.37(s，1H)，8.31(d，J＝2.6，1H)，8.09(d，J＝2.8，1H)，8.00(s，1H)，7.96(td，J＝7.9，1.7，1H)，7.70(dd，J＝5.1，1.7，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.9，1H)，7.56(t，J＝2.3，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，6.83(d，J＝8.8，1H)，3.84(s，3H).
使用(2'-氯-[3,4']联吡啶-5-基)-(5-乙氧基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基)-胺和2-氟-苯基硼酸以及2'-(2-氟-苯基)-5-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[3,4']联吡啶的合成的步骤2中所述的方法(见上)，获得了标题化合物(5-乙氧基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基)-[2'-(2-氟-苯基)-[3,4']联吡啶-5-基]-胺。
HPLC-MS：1.67min，[M+H]416.
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝9.02(d，J＝2.4，1H)，8.84(d，J＝5.2，1H)，8.73(d，J＝1.9，2H)，8.70(t，J＝2.2，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(tt，J＝9.0，4.4，1H)，7.95(s，1H)，7.81(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.54(tdd，J＝7.6，6.1，2.5，1H)，7.38(ddd，J＝8.6，2.4，1.4，2H)，4.57(s，2H)，3.56(q，J＝6.99，2H)，2.48(s，3H)，1.19(t，J＝6.99，3H).
II.测定法
实施例14：用于检测TGF-β受体I激酶抑制剂的细胞测定法
作为实例，抑制剂消除TGF-β介导的生长抑制的能力被检测。将肺上皮细胞系细胞Mv1Lu以确定的细胞密度接种于96-孔微量滴定板并在标准条件下培养过夜。第二天，将培养基替换为包含0.5%FCS和1ng/mlTGF-β的培养基，以确定的浓度加入供试物(一般是5倍步骤的连续稀释液)。溶剂DMSO的浓度恒定在0.5%。再过两天后，进行细胞的结晶紫染色。从固定的细胞中提取结晶紫后，用分光光度法在550nm测量吸收。其可用作存在的粘附细胞的定量测量，并因此用作培养过程中细胞增殖的定量测量。
实施例15：TGF-β受体I激酶抑制剂对Mv1Lu细胞的Smad2/3磷酸化的抑制
本测定法用于测定化合物对TGF-β介导的Smad2(Ser465/467)和Smad3(Ser423/425)磷酸化的抑制效能。将Mv1-Lu细胞(肺上皮细胞系，来自mink Mustela vison;ATCC号:CCL-64)在补充有10%胎牛血清(PanBiotech)的DMEM(Invitrogen)中以确定的细胞密度接种于24孔或96孔板(24孔板：1.5×105个细胞/孔；96孔板：4×104个细胞/孔)。将细胞培养物在DMEM中于37°C和10%CO2下孵育。第二天，替换培养基并将细胞血清饥饿16-20小时。接下来的一天，将连续稀释的化合物加入各孔中，预孵育1.5小时，然后加入重组TGF-β1配体(终浓度5ng/ml;R&Dsystems)。配体刺激1小时后，制备裂解物并使用酶联免疫测定试剂盒(PathScan Phospho-Smad2Kit,Cell Signaling Technologies)对其进行分析。ELISA使用磷酸特异性抗体检测磷酸化的Smad2以及磷酸化的Smad3。TGF-β刺激的细胞和未刺激的细胞用作阳性和隐性对照(100%和背景对照)。介质DMSO的浓度在所有孔中均保持恒定在0.2%(v/v)。使用RS1统计软件包(Brooks Automation Inc.RS/1-Statistical Tools Handbook.Release6.2)的曲线拟合算法对剂量-反应关系进行拟合以确定达到Smad2/3磷酸化半数最大抑制的浓度(IC50)。
实施例16：用于测定抑制剂抑制TGF-β-介导的作用的效能的体外(酶)测定法
用384孔闪烁板测定法进行该激酶测定法。将31.2nM GST-ALK5、439nM GST-SMAD2和3mM ATP(具有0.3μCi33P-ATP/孔)以总体积35μl(20mM HEPES，10mM MgCl2，5mM MnCl2，1mM DTT，0.1%BSA，pH7.4)在存在或不存在供试物(5-10个浓度)的情况下于30°C孵育45分钟。用25μl200mM EDTA溶液终止反应，30分钟后于室温抽滤，将各孔用100μl0.9%NaCl溶液洗涤3次。用TopCount测量放射性。使用RS1计算IC50值。结果在表2中给出。
表2
Figure BDA00002698805100711
Figure BDA00002698805100721
Figure BDA00002698805100731
Figure BDA00002698805100741
Figure BDA00002698805100751
Figure BDA00002698805100761
Figure BDA00002698805100771

Claims (15)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA00002698805000011
其中：
W1、W2、W3彼此独立地表示N或CR3，
R1表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或者具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其各自可以彼此独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3、OY的取代基取代，
R2表示Ar、Het1、Het2、NY-Het1或NY-Het2，优选表示Ar、Het1或Het2，其各自可以彼此独立地被R4取代，
R3表示H、NYY或NY-COY，
R4表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、(CYY)n-O-Het3、SY、NO2、CF3、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-CO-Het3、-O(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、-NH-COO-(CYY)n-NYY、-NH-COO-(CYY)n-Het3、-NH-CO-NH-(CYY)n-NYY、-NH-CO-NH(CYY)n-Het3、-OCO-NH-(CYY)n-NYY、-OCO-NH-(CYY)n-Het3、CHO、COA、=S、=NY、=O，
Y表示H或A，
A表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的无支链的或支链的烃基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以彼此独立地被Hal替代和/或其中一个或两个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、-CY=CY-基团和/或-C≡C-基团替代，
Ar表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的单环或二环的碳环，
Het1表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的杂环，
Het2表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环、二环或三环的杂芳基，
Het3表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的杂环，其可以彼此独立地被至少一个选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、CF3、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY、=O的取代基取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
W1、W2、W3表示CR3，
或者
W1、W2表示CR3，且
W3表示N，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基，优选苯基，其可以独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中
R2表示Ar、Het2或NY-Het2，其可以彼此独立地被R4取代，以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中
R4表示A、CF3、Hal、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中
Het3表示具有4或5个C原子和1或2个N和/或O原子的饱和的单环杂环，其可以独立地被至少一个选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、CF3、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY、=O的取代基取代，
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA00002698805000051
Figure FDA00002698805000061
Figure FDA00002698805000071
Figure FDA00002698805000081
Figure FDA00002698805000091
以及其生理上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式(II)的化合物
其中
R5表示Hal或B(OH)2，且
R1和Hal具有上文所定义的含义，
与式(III)的化合物反应，
Figure FDA00002698805000102
其中
R6表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物，
Figure FDA00002698805000103
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
或者
(b)使式(IV)的化合物
Figure FDA00002698805000111
其中
R7表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
与式(V)的化合物反应，
R8-R1       (V)
其中
R8表示Hal或B(OH)2，且
R1和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物
Figure FDA00002698805000112
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
或者
(c)使式(VI)的化合物
Figure FDA00002698805000121
其中
R9表示Hal或B(OH)2，且
R1、W1、W2、W3和Hal具有上文所定义的含义，
与式(VII)的化合物反应，
R10-R2       (VII)
其中
R10表示Hal、硼酸或硼酸酯，且
R2和Hal具有上文所定义的含义，
得到式(I)的化合物，
Figure FDA00002698805000122
其中
R1、R2、W1、W2和W3具有上文所定义的含义，
和任选地将如上文所定义的R1和/或R2基团转化为另一种R1和/或R2基团，例如通过裂解保护基和/或引入烃基来进行转化，
和任选地
(d)将式(I)的化合物的碱或酸转化为其盐。
9.权利要求1至7中任意一项所述的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白质、优选TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2的用途。
10.包含至少一种权利要求1至7中任意一项所述的化合物的药剂。
11.包含至少一种权利要求1至7中任意一项所述的化合物的药剂，其用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学情况：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性障碍、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、子宫体癌症、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经变性、移植物排斥、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症以及伤口愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS障碍。”
12.根据权利要求10至11中任意一项所述的药剂，其中在所述药剂中包含至少一种另外的药理学活性物质。
13.根据权利要求10至11中任意一项所述的药剂，其中所述药剂在用至少一个另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后应用。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至7中任意一项所述的化合物，并且任选地进一步包含至少一种另外的化合物，所述另外的化合物选自生理上可接受的赋形剂、辅剂、佐剂、稀释剂、载体和/或不是权利要求1至7中任意一项所述的化合物的另外的药学活性物质。
15.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至7中任意一项所述的化合物和/或至少一种权利要求14所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种另外的不是权利要求1至7中任意一项所述的化合物的药理学活性物质。
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