MXPA06007095A - Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a conjugados y compuestos inhibidores de cinasa sustituidos con fosforo, composiciones que contienen estos compuestos y conjugados, y metodos terapeuticos que incluyen la administracion de estos compuestos y conjugados, asi como a procesos y compuestos intermedios utiles para preparar estos compuestos y conjugados.

Description

CONJUGADOS DE FOSFONATO INHIBIDORES DE CI?ASA Campo de la Invención La invención se refiere en general a compuestos que contienen fosfonato con actividad inhibitoria de cinasa, es decir, compuestos que inhiben al menos una cinasa.

Antecedentes de la Invención El mejoramiento en la distribución de fármacos y otros agentes a células y tejidos objetivo ha sido el foco de investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos en desarrollar métodos efectivos para importar moléculas biológicamente activas a las células, tanto in vivo como in vi tro, ninguno ha probado ser completamente satisfactorio. Frecuentemente es difícil o ineficiente la optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su objetivo intracelular, en tanto que se reduce al mínimo la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, a las células vecinas. La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente de forma parenteral no están dirigidos al objetivo, dando por resultado de este modo distribución sistémica del agente a células y tejidos del cuerpo donde es innecesario el agente, y frecuentemente es indeseable. Esta distribución sistémica puede dar por resultado efectos REF:173717 secundarios adversos y frecuentemente limita la dosis del agente (por ejemplo, glucocorticoides y otros agentes antiinflamatorios) que se pueden administrar. En comparación, se reconoce en general la administración oral de agentes como un método conveniente y económico de administración. Sin embargo, la administración oral de agentes puede dar por resultado (a) la captación del agente a través de barreras celulares y de tejido, tal como la barrera sanguínea del cerebro, epitelial, o la membrana celular, dando por resultado distribución sistémica indeseable, y/o (b) residencia temporal del agente dentro del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, un objetivo principal ha sido el desarrollo de métodos para dirigir de forma específica al objetivo los agentes hacia células y tejidos. LOS beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales de la distribución inapropiada de estos agentes a otras células y tejidos, tal como células no infectadas . De esta manera, existe la necesidad de agentes terapéuticos, por ejemplo, que inhiben al menos una cinasa, con propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo, fármacos que tienen actividad mejorada de inhibición de cinasa y propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia y vida media efectiva extendida in vivo . Estos inhibidores tendrían usos terapéuticos, por ejemplo, como agentes anti-cáncer. De esta manera, los nuevos inhibidores de cinasa deben tener pocos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, y ser oralmente activos. En particular, hay una necesidad de un régimen de dosis menos oneroso tal como una pildora, una vez por día. Los métodos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia o cantidades de inhibición de cinasa son de utilidad práctica en la investigación de inhibidores de cinasa así como en la diagnosis de la presencia de condiciones asociadas con la actividad de cinasa.

Breve Descripción de la invención Se puede lograr la dirección al objetivo intracelular por métodos y composiciones que permitan la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de células. La presente invención proporciona ambos análogos de compuestos inhibidores de cinasa, es decir, compuestos que inhiben la actividad de al menos una cinasa. Estos nuevos análogos inhibidores de cinasa poseen utilidades de los compuestos inhibidores de cinasa y opcionalmente proporcionan acumulación celular. Además, la presente invención proporciona composiciones y métodos útiles para inhibir al menos una cinasa que puede tener actividad terapéutica contra enfermedades asociadas con la actividad de las cinasas, tal como cáncer. La presente invención se refiere en general a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de células. La invención se refiere de manera más particular al logro de altas concentraciones de moléculas que contienen fosfonato en células objetivo. Esta dirección efectiva al objetivo puede ser aplicable a una variedad de formulaciones y procedimientos terapéuticos . Los compuestos de la invención incluyen compuestos inhibidores de cinasa que tienen al menos un grupo fosfonato. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un conjugado que comprende un compuesto que inhibe cinasas enlazado a uno o más grupos fosfonato; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto que comprende uno o más fosfonatos y una estructura secundaria de la fórmula I : I en donde L1 y L2 son -N- o -CRß-; y Ra es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que comprende uno o más fosfonatos y una estructura secundaria de la fórmula II: p En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto que comprende uno o más fosfonatos y una estructura secundaria de la fórmula Illa, IVa o Va: ma IVa Va En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto que comprende uno o más fosfonatos y una estructura secundaria de la fórmula III, IV o V: ip iv v En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-4: en donde : A es A ; A es A es; Y1 es independientemente O, S, N(RX) , N(ORx), o N(N(RX) (Rx)); Y2 es independientemente un enlace, O, N(RX) , N(ORx), ?(N(RX) (Rx) ) , o -SÍO)^.; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R2 es independientemente H, R3 o R4 en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3; R3 es R3a, R3b, R3c o R3a, con la condición que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3d; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, ?3 o -N02; R3b es Y1; R3c es -Rx, -?(RX) (RX) , -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)(ORx),- S(0)2(ORx), -OCÍY'JR", -OCÍY^OR*, -OC (Y1) (N (Rx) (Rx) ) , -SCÍY^R", -SCCY^OR", -SC(YX) (N (RX) (Rx) ) , -?(RX) C (Y1) Rx, N ÍR^ C ÍY^ OR", o - CR'jCÍY1) (N (RX) (Rx) ) ; R3d es -CÍY^R", -CÍY^OR" o -C (Y1) (N (RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquénilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono ; Rs es R4, en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY^R5, -C (Y1) YI5 , -S02R5, o -SO^; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde Trf está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; L1 y L2 son independientemente -N- , o -CRa-, con la condición que sólo uno de L1 o L2 sea un átomo de nitrógeno; Ra es hidrógeno, alquilo, arilo o arilo sustituido; R20 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, arilo sustituido, o -NR R ; Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o aralquilo; R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido; y R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo sustituido o aralquilo. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención también proporciona un método para incrementar la acumulación y retención celular de compuestos de fármaco, mejorando de esta manera su valor terapéutico y de diagnóstico, que comprende enlazar el compuesto a uno o más grupos fosfonato (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de al menos una cinasa en un animal (por ejemplo, un mamífero) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al animal . En otra modalidad, la invención proporciona una forma de dosis unitaria que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir una cinasa in vitro o in vivo que comprende poner en contacto una muestra en necesidad de este tratamiento con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar cáncer en un animal (por ejemplo, un mamífero) en necesidad de este tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al animal. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la invención para el uso en terapia médica (de manera preferente, para el uso en el tratamiento de una condición asociada con actividad de cinasa, por ejemplo, actividad elevada de cinasa) , así como el uso de un compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una condición asociada con actividad de cinasa, por ejemplo, asociada con actividad elevada de cinasa. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para preparar un medicamento para inhibir una cinasa en un animal (por ejemplo, un mamífero) . En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento para tratar cáncer en un animal (por ejemplo, un mamífero) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la invención como se describe en los esquemas de reacción y los ejemplos en la presente- En otra modalidad, la invención proporciona un método para preparar una composición para preparar una composición farmacéutica, que comprende combinar un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona procesos y nuevos compuestos intermedios descritos en la presente que son útiles para preparar compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de la invención son útiles para preparar otros compuestos de la invención. En otro aspecto de la invención, la actividad de una cinasa se inhibe por un método que comprende el paso de tratar una muestra sospechosa de contener una cinasa con un compuesto o composición de la invención.

Descripción Detallada de la Invención Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, los ejemplos de la cual se ilustran en las estructuras y fórmulas anexas. En tanto que la invención se describirá en unión con modalidades enumeradas, se entenderá que no se proponen para limitar la invención a estas modalidades. Por el contrario, la invención se propone que cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención como se define por las modalidades . Muchos de los regímenes actuales de tratamiento para enfermedades de proliferación celular tal como psoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Estos compuestos son tóxicos a células en general, pero puede ser benéfico su efecto tóxico en células que se dividen rápidamente tal como células tumorales. Los planteamientos alternativos a agentes antiproliferativos que actúan por mecanismos diferentes de la inhibición de la síntesis de ADN tienen potencial de visualizar selectividad mejorada de acción. En años recientes, se ha descubierto que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen, es decir, un gen que, en activación, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis 1986,- 1, 91) . Varios oncogenes ocasionan la producción de péptidos que son receptores de los factores ^ de crecimiento. El complejo de receptor-factor de crecimiento conduce de manera subsiguiente a un incremento en la proliferación celular.

Se conoce, por ejemplo, que varios oncogenes codifican para enzimas de tirosina-cinasa y que ciertos receptores de factores de crecimiento también son enzimas de tirosina-cinasa (Yarden et al., Ann, Rev. Biochem. , 1988, 57, 443; Larsen et al . , Ann . Reports in Med. Chem. 1989, Chpt . 13). Los receptores tirosina-cinasas son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , y una porción intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar los aminoácidos de tirosina en proteínas y por lo tanto influenciar en la proliferación celular. Se conocen varias clases de receptor-tirosina-cinasas (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60, 43-73) en base a las familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes receptor-tirosina-cinasas . La clasificación incluye las receptor-tirosina-cinasas de la Clase I que comprende la familia de EGF de la receptor-tirosina-cinasas tal como los receptores EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER y let23, las receptor-tirosina-cinasas Clase II que comprende la familia de insulinas de receptor-tirosina-cinasa tal como la insulina, IGFI y receptor relacionado a insulina (IRR) y las receptor-tirosina-cinasas Clase III que comprende la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) de las receptor-tirosina-cinasas tal como los receptores de PDGFa, PDGFß, y factor I de estimulación de colonias (CSFl) . Las cinasas de la Clase I, tal como la familia EGF de receptor-tirosina-cinasas, se presentan frecuentemente en cánceres humanos comunes tal como cáncer de mama (Sainsbury et al., Bri . J. Cáncer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res . , 1988, 3, 21 y Klijn et al., Breast Cáncer Res . Treat . , 1994, 29, 73), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que incluyen adenocarcinomas (Cerny et al., Bri t, J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Trtt. ". Cáncer, 1990, 45, 269; y Rusch et al., Cáncer Research, 1993, 53, 2379) y cáncer de células escamosas del pulmón (Hendler et al., Cáncer Cells, 1989, 7, 347), cáncer de vejiga (Neal et al . , Lancet, 1985, 366), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res . , 1987, 1, 149), cáncer de próstata (Visakorpi et al . , Histochem. J. , 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell , 1984, 37, 1035) y cáncer de ovario, bronquios o páncreas (Especificación de Patente Europea No. 0400586). Como tejidos tumorales humanos adicionales se prueban para la familia EGF de receptor-tirosina-cinasas, se espera que se establezca su prevalencia extendida en cánceres adicionales tal como cáncer de tiroides y uterino . También se conoce que la actividad de tirosina-cinasas tipo EGF se detecta raramente en células normales, en tanto que se detecta más frecuentemente en células malignas (Hunter, Cell , 1987, 50, 823). Los receptores EGF que poseen actividad de tirosina-cinasas se sobre expresan en muchos canceres humanos tal como cáncer de cerebro, de células escamosas de pulmón, vejiga, gástrico, de mama, cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides (W. J. Gullick, Bri t . Med. Bull . , 1991, 47, 87). Por consiguiente, un inhibidor de los receptores-tirosina-cinasas sería de valor como un inhibidor selectivo del crecimiento de células de cáncer de mamífero (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). El soporte para esta visión se proporciona por la demostración que la erbstatina, un inhibidor de receptor EGF-tirosina-cinasa, atenúa específicamente el crecimiento en ratones desnudos atímicos de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa receptor ?GF-tirosina-cinasa pero sin efecto en el crecimiento de otro carcinoma que no expresa receptor EGF-tirosina-cinasa (Toi et al . , Eur. J. Cáncer Clin . Oncol . , 1990, 26, 722). Varios derivados de estireno también poseen propiedades inhibidoras de tirosina-cinasa (Solicitudes de Patente Europea Nos. 0,211,363, 0,304,493 y 0,322,738) y se pueden usar como agentes anti-tumor. El efecto inhibitorio in vivo de estos dos derivados de estireno que son inhibidores del receptor EGF-tirosina-cinasa se ha demostrado con crecimiento de carcinoma de células escamosas humanas inoculado en ratones desnudos (Yoneda et al., Cáncer Research, 1991, 51, 4430) . Se describen varios inhibidores conocidos de tirosina-cinasa en revisiones más recientes de T. R. Burke Jr . (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) . Los inhibidores de cinasa tienen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar, por ejemplo, como fármacos anti-tumor y como fármacos contra aterosclerosis . La fosforilación de proteínas se ha mostrado por largo tiempo como un paso importante en la diferenciación y proliferación de células. La fosforilación se cataliza por proteína-cinasas que se dividen en serina/treonina-cinasas y tirosina-cinasas . La serina/treonina-cinasas incluyen proteína-cinasa C y las tirosina-cinasas incluyen receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) -tirosina-cinasa y Bcr-Abl-cinasa. La Leucemia mielógena crónica (CML) es un trastorno hematológico de células madre asociado con una transcolocación cromosómica específica conocida como el cromosoma de Philadelphia que se detecta en 95 % de los pacientes con CML y 20 % con leucemia linfocítica aguda (ALL) . Las consecuencias moleculares de esta transcolocación es la fusión del protooncogen abl al gen bcr que da por resultado la producción de una forma activada de Abl-tirosina-proteína-cinasa. La proteína Bcr-Abl es capaz de inducir leucemias en ratones, implicando de este modo a - la proteína como la causa de estas enfermedades . De esta manera, los inhibidores" de cinasa inhiben cinasas celulares que están comprendidas en estados de enfermedad, por ejemplo Bcr-Abl . Puesto que la actividad de tirosina-cinasas de la proteína Bcr-Abl es esencial a su capacidad transformadora, sería terapia útil un inhibidor para estos trastornos. Además, los inhibidores de cinasa impiden el desarrollo de resistencia (resistencia a múltiples fármacos) en el tratamiento de cáncer con otros fármacos quimioterapéuticos o remueven la resistencia existente a otros fármacos quimioterapéuticos. Dos procesos, la formación de novo de vasos de células endoteliales diferenciantes o angioblastos en el embrión en • desarrollo (vasculogénesis) y el crecimiento de nuevos vasos capilares de los vasos sanguíneos existentes (angiogénesis) , están comprendidos en el desarrollo sistemas vasculares de órganos y tejidos de animales. Las fases transitorias de la nueva formación de vasos (neovascularización) también se presenta en el cuerpo adulto, por ejemplo, durante el ciclo menstrual, preñez y curación de heridas. Por otra parte, se conocen varias enfermedades que están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo, retinopatías, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, y enfermedades neoplásticas (por ejemplo, tumores sólidos) . Los procesos complejos de la vasculogénesis y la angiogénesis se ha encontrado que están comprendidos en una variedad completa de moléculas, especialmente factores de crecimiento angiogénicos y sus receptores endoteliales, así como moléculas de adhesión celular. Los hallazgos recientes muestran que en el centro de la red que regula el crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embriónico como el crecimiento normal y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, está el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , junto con sus receptores celulares (ver Breier, G. , et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 (1996) y las referencias citadas en el mismo. El VEGF es una glicoproteína de 46 kDa enlazada a disulfuro, dimérica, y se relaciona al factor de crecimiento elevado de plaquetas (PDGF) . Se produce por líneas celulares normales y líneas de células de tumor, es un mitógeno específico de células endoteliales, muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, cornea de conejo) , es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están comprendidas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Varias isoformas de VEGF muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que los segregan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, tal como factor de crecimiento de placenta (PLGF) y VEGF-C. Los receptores de VEGF son receptor transmembranoso-tirosina-cinasas . Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular de tirosina-cinasa. Se conocen varios tipos de receptor VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores . Esto conduce a la hipótesis que el VEGF liberado por células tumorales puede estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del epitelio tumoral de una manera paracrina y de esta manera, a través de suministro sanguíneo mejorado, acelerar el crecimiento tumoral. La expresión incrementada de VEGF puede explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma . La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo se ha obtenido de estudios en los cuales se inhibió la expresión de VEGF o actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos que inhiben la actividad de VEGF, con mutantes de VEGFR-2 negativos dominantes que inhibieron la transducción de señales, o con el uso de técnicas de ARN anti-sentido-VEGF. Todos los planteamientos conducen a una reducción en el crecimiento de las líneas de células de glioma u otras líneas de células tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. Además, la hipoxia, un gran número de factores de crecimiento y citocinas, por ejemplo, Factor de Crecimiento Epidérmico, Factor a de Crecimiento Transformante, Factor A de Crecimiento Transformante, interleucina 1 e interleucina 6, inducen la expresión de VEGF en experimentos celulares. La angiogénesis se considera como un pre-requisito para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, se puede suministrar oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. Cada tumor, a pesar de su origen y de su causa, esta manera se piensa que es dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado un cierto tamaño . Tres mecanismos principales juegan partes importantes en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) inhibición de crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo a vasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento neto de tumor debido al equilibrio que se logra entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de células de tumor debido a la ausencia del flujo sanguíneo hacia y desde tumores; y 3) inhibición de proliferación de células endoteliales, evitando de esta manera el efecto de estimulación de crecimiento paracrino ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente forran los vasos . Los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, por ejemplo Alvocidib (patente de los Estados Unidos No . 4,900,727; también conocido como flavopiridol) se han identificado como agentes terapéuticos potencialmente útiles para una variedad de canceres, incluyendo tumores gastrointestinales y de colon, leucemias y mielomas (ver, por ejemplo, Intl . J. Oncol . , 1996, 9, 1143). Los inhibidores de tirosina-cinasas, incluyendo Bcr-Abl, por ejemplo Gleevec, son útiles para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) , y potencialmente para el tratamiento de otros canceres que expresan estas cinasas, incluyendo leucemia linfocítica aguda (ALL) y ciertos tumores sólidos. El Gleevec se aprobó para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales malignos metastáticos y/o inoperable (GIST) . Los inhibidores de Flt3-tirosina-cinasa, por ejemplo CEP-701 (patente de los Estados Unidos No. 4,923,986) y Midostaurin (patente de los Estados Unidos No. 5,093,330), tienen actividad potencial para el tratamiento de una variedad de canceres ( Cáncer Res . , 1999, 59, 10) . Los inhibidores de MAP-Erk-cinasa, por ejemplo PD- 184352 (patente de los Estados Unidos No. 6,251,943), se han identificado como agentes terapéuticos potencialmente útiles para una variedad de trastornos oncológicos, incluyendo canceres de colon, mama, pancreáticos y de pulmón de células no pequeñas (ver, por ejemplo Proc . Am. Seo . Clin . Oncol . , 2003, 22, resumen 816) Otros inhibidores de cinasa, por ejemplo, doramapimod (patente de los Estados Unidos No. 6,319,921), se han identificado como agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad de Crohn. Otros inhibidores de cinasa, por ejemplo, BAY- 3-9006 (Publicación Norteamericana No. 2002/0165394) se han identificado como agentes terapéuticos potencialmente útiles para una variedad de canceres que incluyen tumores gastrointestinales y de colon, leucemia y carcinoma (Curr. Pharm . Design, 2002, 8, 2269). Los receptores de citocinas son críticos para el desarrollo y homeostasis de células inmunitarias. Estos receptores requieren todos la tirosina-cinasa citoplasmática JAK3 para la señalización (Changelian, P. S. et al., Science, 2003, 302, 875), CP-690,550 (WO 02,096,909) es una cinasa Janus oralmente disponible (JAK) -3-inhibidor, para el tratamiento potencial de rechazo de trasplante y psoriasis . De esta manera, existe la necesidad de agentes terapéuticos que sean inhibidores de cinasa con propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo, fármacos que tienen actividad inhibitoria de cinasa mejorada y propiedades farmacocinéticas mejoradas, incluyendo biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia y vida media efectiva prolongada, in vivo . Estos inhibidores tendrán potencial terapéutico como por ejemplo agentes anti-cáncer. Los compuesto inhibidores de cinasa proporcionados en la presente, que cumplen con estas necesidades se pueden usar para tratar cáncer de mama, canceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , adenocarcinomas, cáncer de células escamosas del pulmón, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, leucemia, cáncer de ovario, cáncer de bronquios, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, y cáncer uterino, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, tumores ginecológicos y de tiroides, para prevenir el desarrollo de resistencia (resistencia a múltiples fármacos) en el tratamiento de cáncer con otros fármacos quimioterapéuticos para remover la resistencia existente a otros fármacos quimioterapéuticos, retinopatías, hemangioblastoma, hemangioma, y enfermedades neoplásticas, gliomas, para inhibir angiogénesis de tumor, mielomas, leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia linfocítica aguda (ALL) , tumores estromales gastrointestinal malignos inoperables y/o metastáticos (GIST) , tratamiento de enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, tratamiento de enfermedades de proliferación celular, y el tratamiento de rechazo de trasplante y psoriasis.

Definiciones A menos que se señale de otro modo, los siguientes términos y frases como se usan en la presente se proponen que tengan los siguientes significados: Cuando se usan en la presente marcas comerciales, los solicitantes proponen incluir independientemente el producto comercial y los ingredientes farmacéuticos activos, del producto comercial. "Biodisponibilidad" es el grado al cual el agente farmacéuticamente efectivo llega a estar disponible al tejido objetivo después de la introducción del agente en el cuerpo. El mejoramiento de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente efectivo puede proporcionar un tratamiento más efectivo y eficiente para pacientes debido a que, para una dosis dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en los sitios de tejido seleccionados como objetivo. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales o porciones dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado individualmente a un carbono, 2) doblemente enlazado a un heteroátomo, 3) enlazado individualmente a un heteroátomo, y 4) enlazado individualmente a otro heteroátomo, en donde cada heteroátomo puede ser el mismo o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen grupos funcionales o porciones que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación como el fósforo descrito anteriormente, así como grupos funcionales o porciones que comprenden una porción de profármaco que se puede separar de un compuesto de modo que el compuesto retenga un fósforo que tiene las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los' términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen ácido fosfórico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico, fosfonamidato, y grupos funcionales de fosfontioato. En una modalidad específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales o porciones dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado individualmente a un carbono, 2) doblemente enlazado a un oxígeno, 3) enlazado individualmente a un oxígeno, y 4) enlazado individualmente a otro oxígeno, así como grupos funcionales o porciones que comprenden una porción de profármaco que puede separarse de un compuesto de modo que el compuesto retenga un fósforo que tiene estas características. En otra modalidad específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales o porciones dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado individualmente a un carbono, 2) doblemente enlazado a un oxígeno, 3) enlazado individualmente a un oxígeno o nitrógeno, y 4) enlazado individualmente a otro oxígeno o nitrógeno, así como grupos funcionales o porciones que comprenden una porción de profármaco que puede separarse de un compuesto de modo que el compuesto retenga un fósforo que tiene estas características. El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de las reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas con enzima, fotolisis y/o reacciones químicas metabólicas. Un profármaco de esta manera es un análogo covalentemente modificado o forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.

La "porción de profármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, de manera sistémica, - dentro de una célula, por hidrólisis, escisión enzimática o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs " en A Texbook of Druq Desiqn and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academia Publishers, pp . 113-191) . Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinaesterasas, y fosfasas . Las porciones de profármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar la distribución del fármaco, biodisponibilidad y eficiencia. Una porción de profármaco puede incluir un metabolito activo o fármaco del mismo. Las porciones de profármaco de ejemplo incluyen los esteres de aciloxietilo hidrolíticamente sensibles o lábiles, -CH2OC(=0)R9 y los carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=0)OR9 en donde Rs es C^-C8alquilo, C^Cgalquilo sustituido, C6_C20arilo o C6-C20arilo sustituido. El éster de aciloxialquilo se usó primero como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y luego se aplicó a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm .

Sci . 72: 324; ver también Patentes de los Estados Unidos Nos. 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. De manera subsiguiente, el éster de aciloxialquilo se usó para distribuir . ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del éster de aciloxialquilo, el éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato) también puede mejorar la biodisponibilidad oral como una porción de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un éster de aciloximetilo de ejemplo es pivaloiloximetoxi, (POM) , -CH2OC (=0)C(CH3)3. Una porción de profármaco de carbonato de aciloximetilo de ejemplo es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH20C (=0) OC (CH3) 3. El grupo fosfonato puede ser una porción de profármaco de fosfonato. La porción de profármaco puede ser sensible a hidrólisis, tal como de manera enunciativa y sin limitación, grupo carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o POM. De manera alternativa, la porción de profármaco puede ser sensible a escisión potenciada enzimática, tal como un éster de lactato o un grupo fosfonamidato-éster . Los esteres arílieos de grupos de fósforo, especialmente esteres fenílieos, se reporta que mejoran la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al., (1994) J. Med.

Chem. 37: 498). Los esteres fenílicos que contienen un éster carboxílico orto al fosfato también se han descrito (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Los esteres bencílicos se reporta que generan el ácido fosfónico de origen. En algunos casos, los sustituyentes en las posiciones orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos bencílicos con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejemplo, estearasas, oxidasas, etc., que a su vez sufren escisión en el enlace C-0 bencílico para generar el ácido fosfórico y el compuesto intermedio de quinona-meturo . Los ejemplos de está clase de profármacos se describen por Mitchell et al., (1992) J".

Chem. Soc . Perkin Trans . II 2345, Glazier WO 91/19721. Aún otros profármacos bencílicos se han descrito como que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metilenobencílico (Glazier WO 91/19721) . Los profármacos que contienen tio se reporta que son útiles para la distribución intracelular de fármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el cual el grupo tiol ya sea está esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el compuesto intermedio tio libre que se descompone manera subsiguiente al ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al., (1993) Antiviral Res . , 22: 155-174; Benzaria et al., (1996) J". Med. Chem. 39: 4958) . Los esteres de fosfonatos cíclicos también se han descrito como profármacos de compuestos que contienen fósforo (Erion et al., Patente de los Estados Unidos No. 6312662) . "Grupo protector" se refiere a una porción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como una totalidad. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo Protective Groups in Orcranic Chemistrv, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Los grupos protectores frecuentemente se utilizan para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos de una manera ordenada y planeada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad) , y otras propiedades que se pueden medir por herramientas analíticas comunes. Los compuestos intermedios químicamente protegidos pueden ser por sí mismos biológicamente activos o inactivos. Los compuestos protegidos también pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas, in vi tro e in vivo, tal como el pasaje a través de membranas celulares y la resistencia a la degradación enzimática o secuestro. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos propuestos se pueden referir como profármacos . Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco de origen en un profármaco, por lo que el fármaco de origen se libera en la conversión del profármaco in vivo . Debido a que se pueden absorber los profármacos de manera más efectiva que el fármaco de origen, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco de origen. Los grupos protectores se remueven ya se in vitro, en el caso de compuestos intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con compuestos intermedios químicos, no es particularmente importante que los grupos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención también incluye la referencia una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como metal alcalino (por ejemplo, sodio) , alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio) amonio y NX4+ (en donde X es C^C^alquilo) . Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético, benzoico. láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tal como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluensulfónico; y ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto del grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto y combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente a partir de H o un grupo Cx-C4alquilo) . Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea derivadas o no forman un ácido base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Como se usa en la presente, el término "estructura secundaria" se refiere a un residuo en donde cualquier átomo de hidrógeno o grupo reemplazable ha sido o se puede remover para proporcionar una valencia abierta para la substitución de un grupo que incluye un grupo fosfonato, por ejemplo, la estructura en un núcleo molecular, al cual se une un sustituyente -enlace-P (0) (OR1) 2. Las estructuras secundarias pueden tener grupos adicionales unidos. Para un compuesto individual de cinasa que comprende al menos un grupo fosfonato y una estructura secundaria, se entiende que el compuesto incluye la estructura secundaria como al menos parte de la estructura total del compuesto. "Alquilo" es un hidrocarburo de C1-Cla que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, - CH2-CH3) , 1 -propil (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2 -propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil(i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2) , 2-butil(s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3) , 1-pentil (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentil(-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentil (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3) CH(CH3)2) , 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH (CH3)2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH ( CH3 ) CH2CH3 ) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2 -hexi 1 ( CH ( CH3 ) CH2CH2CH2CH3 ) , 3 -hexi lo ( - CH ( CH2CH3 ) ( CH2CH2CH3 ) ) , 2 -metil-2-pentil (-C (CH3)2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH(CH3)2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3)2) , 2-metil-3-pentil (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH(CH3)2, 3,3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3.

"Alquenilo" es un hidrocarburo de C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2) , alil(-CH2CH=CH2) , ciclopentilo (-CSH7) , y 5-hexenil(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" es un hidrocarburo de C2-C13 que contiene a través de normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, acetilénico (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH) . "Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada, insaturado, de 1 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano de origen. Los radicales alquileno típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación metileno (-CH2) 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) , y similares. "Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada, insaturado, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno de origen. Los radicales alquenileno típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación 1,2-etileno (-CH=CH-) . "Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada, insaturado, de 2 a 18 átomos de carbono, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino de origen. Los radicales alquinileno típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación acetileno (-C=C-) , propargilo (-CH2C=C-) , y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-) . "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono individual de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, radicales derivados de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, difenilo y similares . "Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o 3 sp , se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación bencilo, 2-feniletano-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletano-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletano-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo, que incluye grupos alcanilo, alquenilo o alquinilo, del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 5 a 14 átomos de carbono . "Alquilo sustituido", "arilo sustituido" y "arilalquilo sustituido" significa alquilo, arilo y arilalquilo respectivamente, en el cual uno o más átomos de carbono se reemplazan cada uno independientemente con un sustituyente no de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación -X, -R, -0", -OR, -SR, -S", -NR,, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)02RR, -P(=0)02RR -P(=0)(0")2, -P(=)(0H)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0", -C(S)0R, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en donde X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, grupo protector o porción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden estar de manera similar sustituidos . "Heterociclo" como se usa en la presente incluye a manera de ejemplo y no de limitación aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A. ; Principies of Modern Heterocvclic Chemistry (W.A.. Benjamín, New York, 1968)", particularmente capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocvclic Compounds. A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), en particular Volumes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en donde uno o más átomos de carbono (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) se han reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo O, N o S) . Los ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo) , tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, óxido de azufre, tetrahidrotiofenilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, crómenilo, xanthenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxiñdolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo : A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a carbono se unen en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de un azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. De manera aún más típica, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. De manera aún más típica, heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo. "Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos de anillo, de manera aún más típica de 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, arreglados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] o de 9 o 10 átomos de anillo arreglados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciciohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo de C1-C18 que contiene- uno o más anillos. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad no sobreposición del compañero de imagen en el espejo, en tanto que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer en su compañero de imagen en el espejo. El término "esteroisómero" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio . "Diastereómero" se refiere a un esteroisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes en el espejo entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, _. propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de los diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tal como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes en el espejo sobreponibles entre sí. El término "tratamiento" o "que trata" al grado que se relaciona a una enfermedad o condición incluye prevención de la enfermedad o condición de que aparezca, inhibición de la enfermedad o condición, eliminación de la enfermedad o condición, y/o alivio de uno o más síntomas de la enfermedad o condición. Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente siguen en general S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Orqahic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Existen muchos compuestos orgánicos en las formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el tipo de rotación de la luz polarizada en plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levorotatorio . Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrorotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes en el espejo entre sí. Un estereoisómero específico también se puede referir como un 5 enantiómero, y una mezcla de estos isómeros frecuentemente se llama una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse donde no exista estereoselección o estereoespecifidad en un proceso o reacción química. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. Grupos Protectores En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen porciones de profármaco y grupos protectores químicos . Los grupos protectores están disponibles, comúnmente conocidos y usados, y se usan opcionalmente para impedir reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos de síntesis, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión en cuanto a qué grupos proteger, cuando esto se hace, y la naturaleza del grupo protector químico "PG" será dependiente de la química de la reacción que se va p t a proteger contra (por ejemplo, condiciones acidas, básicas, oxidantes, reductoras u otras) y la dirección propuesta de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y en general no son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, se usarán PG para proteger grupos funcionales tal como grupos carboxilo, hidroxilo, tio o amino y de esta manera para prevenir reacciones secundarias o para facilitar de otro modo la eficiencia de síntesis . El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres es dependiente de la dirección propuesta de la síntesis y de las condiciones de reacción que se van a encontrar, y pueden presentarse en cualquier orden como se determine por el experto . Se pueden proteger varios grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sea hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster" . Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas de síntesis expuestos en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de tio o hidroxilo son ya sea grupos no formadores ni de éter ni de éster, como se entenderá por aquellos expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, analizadas más adelante. Se describen un gran número de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y las correspondientes reacciones de escisión química en Protective Groups in Orqanic Synthesis, Teodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene").

Ver también Kocienski, Philip J.; Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) , que se incorpora como referencia en su totalidad en la presente. En particular, Capítulo 1, Grupos Protectores: Una Vista General, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos Protectores de Hidroxilo, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos Protectores de Diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos Protectores de Carboxilo, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos Protectores de Carbonilo, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos ver Greene como se expone más adelante. Estos grupos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación, esteres, amidas, hidrazidas y similares. Otro conjunto de grupos protectores incluye cualquiera de los grupos protectores amino típicos descritos en Greene, páginas 315-384. Grupos protectores formadores de Éter y Éster Los grupos formadores de éster incluyen: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tal como esteres de fosfonamidato, esteres de fosforotioato, esteres de fosfonato, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de carboxi-éster, y (3) grupos formadores de éster de azufre, tal como sulfonato, sulfato y sulfinato. Las porciones fosfonato de los compuestos de la invención pueden ser o no porciones de profármaco, es decir, pueden ser susceptibles a escisión o modificación hidrolítica o enzimática. Ciertas porciones de fosfonato son estables bajo la mayoría o casi todas las condiciones metabólicas. Por ejemplo, un dialquilfosfonato, donde los grupos alquilo son dos o más carbonos, pueden tener estabilidad apreciable in vivo debido a una lenta velocidad de hidrólisis. Dentro del contexto de las porciones de profármaco de fosfonato, se han descrito un gran número de profármacos estructuralmente diversos para ácidos fosfónicos (Freeman y Ross en Proqress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997) y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Un grupo formador de éster de fosfonato de ejemplo es el carbociclo de fenilo en la estructura secundaria A3 que tiene la fórmula : en donde Ra puede ser H o C^-C^alquilo; ml es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y el carbociclo de fenilo está sustituido con 0 a 3 grupos R_. Donde Yx es 0, se forma un éster de lactato, y donde Yx es N(R2), N(0R2) o N(N(R2)2, resulta un éster de fosfonamidato . En su papel formador de éster, un grupo protector se une típicamente a cualquier grupo ácido tal como, a manera de ejemplo y no de limitación, un grupo -C02H o -C(S)0H, dando por resultado de esta manera -C02Rx donde Rx es como se define en la presente. También, Rx incluye por ejemplo los grupos éster enumerados de WO 95/07920. Los ejemplos de grupos protectores incluyen: C3-C12 heterociclo (descrito anteriormente) o arilo. Estos grupos aromáticos opcionalmente son policíclicos o monocíclicos. Los ejemplos incluyen fenilo, espirilo, 2- y 3-pirrolilo, 2- y 3-tienilo, 2- y 4-imidazolilo, 2-, 4- y 5-oxazolilo, 3- y 4-isoxazolilo, 2-, 4-, y 5-tiazolilo, 3-, 4-y 5-isotiazolilo, 3- y 4-pirazolilo, 1-, 2-, 3- y 4-piridinilo, y 1-, 2-, 4- y 5-pirimidinilo . C3-C12heterociclo o arilo sustituido con halo, R1, R1-0-C1-C12 alquileno, C^C^alcoxi, CN, N02, OH, carboxi, carboxiéster, tiol, tioéster, Cj-C^haloalquilo (1-6 átomos de halógeno), C2-C12alquenilo o C2-C12alquinilo . Estos grupos incluyen 2-, 3 y 4-alcoxifenilo (Cj-C^alquilo) , 2-, 3- y 4-metoxifenilo, 2, 3- y 4-etoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3, 5-dietoxifenilo, 2, y 3-carboetoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-5-hidroxifenilo. 2- y 3-etoxi-6-hidroxifenilo, 2-, 3- y 4-0-acetilf enilo, 2-, 3- y 4-dimetilaminof enilo, 2-, 3- y 4-metilmercaptof enilo, 2-, 3- y 4-halof enilo (que incluye 2-, 3- y 4-f luorof enilo y 2-, 3- y 4-clorofenilo) , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3, 5-dimetilf enilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5-biscarboxietilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, y 3,5-dimetoxifenilo, 2,3-, 2,4,-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5-dihalof enilo (que incluye 2 , 4-dif luorof enilo y 3 , 5-dif luorof enilo) , 2-, 3 y 4-haloalquilf enilo (1 a 5 átomos de halógeno, C^C^alquilo que incluye 4- trif luorometilf enilo) , 2-, 3- y 4-cianof enilo, 2-, 3- y 4-nitrofenilo, 2-, 3 y 4-haloalquilbencilo (l a 5 átomos de halógeno, Cj-C^alquilo que incluye 4-trif luorometilbencilo y 2, 3- y 4-triclorometilf enilo y 2-, 3- y 4-triclorometilf enilo) , 4-N-metilpiperidinilo, . 3-N-metilpiperidinilo, 1-etilpiperazinilo, bencilo, alquilsalicilfenilo (C1-C1alquilo, que incluye 2-, 3- y 4-etilsalicilf enilo) , 2-, 3- y 4-acetilfenilo, 1,8-dihidroxinaf tilo (~C10H6-OH) y etil-ariloxi [C6-C8arilo (que incluye f enoxi-etilo) ] , 2 , 2 ' -dihidroxibif enilo, 2-, 3- y 4-N,N-dialquilaminofenol, -C6H4CH2-N(CH3) 2, tri etoxibencilo, trietoxibencilo, 2-alquilo piridinilo (C^alquilo) ; esteres de 2-carboxif enilo; y C1-C4alquileno-C3-C6arilo (que incluye bencilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-tienilo, _CH2- imidazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-piridinilo y -CH2- pirimidinilo) sustituidos en la porción arilo por 3 a 5 átomos de halógeno o 1 a 2 átomos o grupos seleccionados de 5 halógeno, 0,-C^alcoxi (incluyendo metoxi y etoxi) , ciano, nitro, OH, Cj-C^haloalquilo (1 a 6 átomos de halógeno, incluyendo CH2CC13) , Cj-C^alquilo (incluyendo metilo y etilo) , C2-C12alquenilo o C2-C12alquinilo; alcoxi-etilo [Cj-C8alquilo incluyendo -CH2-CH2-0-CH3 (metoxi-etilo) ] ; alquilo sustituido 0 por cualquiera de los grupos expuestos anteriormente para arilo, en particular OH o por 1 a 3 halo átomos (incluyendo - CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CF3 y r 2 , 3-dihidro-d- hidroxiindeno, sesamol, catecol monoéster, CH2-C (0) -NÍR1) 2, - Ctt.-SÍOJR1) , - H.2-S (0) 2 CR ) , -CH2-CH(0C(0)CH2R1)-CH2(0C(0)CH2R1) , colesterilo, enolpiruvato (H00C-C (=CH2) -) glicerol; un monosacárido, disacárido u oligosacárido de 5 a Q 6 carbonos (de 3 a 9 residuos de monosacárido) ; triglicéridos tal como a-D-ß~diglicéridos (en donde los ácidos grasos que componen los lípidos de glicéridos en general son ácidos grasos de C6_2S, C6_18 o Cs_10, saturados o insaturados que se presentan de forma natural, tal como ácidos linoleico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, palmitoleico, linolénico y similares) enlazados a acilo de los compuestos de origen en la presente a través de un oxígeno de glicerilo del triglicérido; fosfolípidos enlazados al grupo carboxilo a través del fosfonato del fosfolípido; ftalidilo (mostrado en la Figura 1 de Clayton et al . , Antimicrob. Agents Chemo . (1974) 5 (6) : 670-671; carbonatos cíclicos tal como esteres de (5-Rd-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metilo (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull . (1984) 32(6)2241-2248) donde R„ es Rx, R4 o arilo; y -CH2C(0)N O Los grupos hidroxilo de los compuestos de esta invención están opcionalmente sustituidos con uno de los grupos III, IV o V descritos en WO 94/21604, o con isopropilo. La Tabla A enlista ejemplos de porciones de éster de grupos protectores que se pueden unir por ejemplo vía oxígeno a grupos -C (0) 0-y -P (O) (0-)2. También se muestran varios amidatos, que se unen directamente a -C (O) - o -P (0)2. Los esteres de las estructuras 1-5, 8-10 y 16, 17, 19-22 se sintetizan al hacer reaccionar el compuesto en la presente que tiene un hidroxilo libre con el haluro correspondiente (cloruro o cloruro de acilo y similares) y N,N-diciclohexil-N-morfolina-carboxamidina (u otra base tal como - DBU, trietilamina , CsC03 , N, N-dimetilanilina y similares ) en DMF ( otro solvente tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidona) .

Cuando el compuesto que se va a proteger es un fosfonato, los esteres de las estructuras 5-7, 11, 12, 21" y 23-26 se sintetizan por reacción del alcohol o sal de alcóxido (o las aminas correspondientes en los casos de los compuestos tal como 13, 14 y 15) con el monoclorofosfonato o diclorofosfonato (u otro fosfonato activado) . Tabla A 1. -CH2-C(0)-N(R?)2 * 10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3 2. -CH2-S(0) (Ri) 11. -CH2-CC13 3. -CH2-S(0)2(R?) 12. -C6H5 4. -CH2-0-C(0)-CH2-C6H5 13. -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3 5. 3-colesterilo 14. -N(CH3)-CH2-C(0)0-CH2CH3 6. 3-piridilo 15. -NHR! . 7. N-etilmorfolino 16. -CH2-O-C(O)-C?0Hi5 8.-CH2-0-C(0)-C6H5 17. -CH2-0-C(0)-CH(CH3)2 9. -CH2-0-C ( O ) -CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(0)CH2R?)-CH2- -CHj-O-CO) - -CHfHz -{ J 22. # - centro quiral es (R) , (S) o racemato.

Otros esteres que son adecuados para el uso en la presente se describen en EP 632048. Los grupos protectores también incluyen profuncionalidades que forman "doble éster" tal como CH2OC(0)OCH3, -CH2SCOCH3, O -CH2OCON (CH3) 2, o grupos alquil- o aril-aciloxialquilo de la estructura -CHÍR1 o W5)0( (CO)R37) o -CHÍR1 o W5) ( (CO)OR38) (enlazados a oxígeno del grupo ácido) , en donde R37 y R38 son grupos alquilo, arilo o alquilarilo (ver Patente de los Estados Unidos No. 4968788) . Frecuentemente, R37 y R38 son grupos voluminosos tal como alquilo ramificado, arilo orto-sustituido, arilo meta- -j_5 sustituido, o combinaciones de los mismos, que incluyen alquilos normales, secundarios, iso- y terciarios de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo pivaloiloximetilo. Estos son de uso particular con profármacos para administración oral. Los ejemplos de estos grupos 0 protectores útiles son esteres de alquilaciloximetilo y sus derivados, que incluyen: CH(CH2CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3, >• - CH20C (0) C?0H15, -CH2OC(0)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3, CH(CH(CH3)2)OC (0)C (CH3)3, -CH2OC ( O ) CH2CH ( CH3 ) 2 , CH2OC(0)C6Hn, -CH2OC(0)C5H5, -CH2OC (O) C10H15, - CH2OC (O) CH2CH3, -CH2OC(0)CH(CH3)2 , -CH2OC(0)C(CH3)3 y - CH2OC (O) CH2C6H5. En algunas modalidades el grupo ácido protegido es un éster del grupo ácido y es el residuo de una funcionalidad que contiene hidroxilo. En otras modalidades, se usa un compuesto amino para proteger la funcionalidad acida. Los residuos de las funcionalidades adecuadas que contienen hidroxilo o amino se exponen anteriormente o se encuentran en la WO 95/07920. De interés particular son los residuos de aminoácidos, esteres de aminoácidos, polipéptidos, o alcoholes arílicos. Los residuos típicos de aminoácidos, de polipéptido y aminoácidos esterificados con carboxilo se describen en las páginas 11-18 y texto relacionado de la WO 95/07920 como grupos Ll ó L2. La WO 95/07920 enseña expresamente los amidatos de ácidos fosfónicos, pero se entenderá que estos amidatos se forman con cualquiera de los grupos ácidos expuestos en la presente y los residuos de aminoácidos expuestos en la WO 95/07920. También se describen en la WO 95/07920 esteres típicos para proteger las funcionalidades acidas, entendiendo nuevamente que los mismos esteres se pueden formar con los grupos ácidos de los mismos como con el fosfonato de la publicación 920. Los grupos esteres típicos se definen al menos en WO 95/07920 páginas 89-93 (bajo R31 ó R35) , la tabla en la página 105, y páginas 21-23 (como R) . De interés particular son esteres de arilo insustituido tal como fenilo o arilalguilo tal como bencilo, o arilo sustituido con bencilo, o hidroxi, halo, alcoxi, carboxi y/o alquil-éster-carboxi, o alquilarilo, especialmente fenilo, orto-etoxifenilo, o C?-C alquil-éster-carboxifenilo (salicilato-C?-C?2-alquilésteres) . Los grupos ácidos protegidos, particularmente cuando se usan los esteres o amidas de la WO 95/07920, son útiles como profármacos para administración oral. Sin embargo, no es esencial que el grupo ácido se proteja a fin de que los compuestos de esta invención se administren de manera efectiva por la ruta oral . Cuando los compuestos de la invención que tienen grupos protegidos, en particular amidatos de aminoácidos o esteres arílicos sustituidos e insustituidos se administran de manera sistémica o de forma oral son capaces de escisión hidrolítica in vivo para producir el ácido libre . Se protegen uno o más de los hidroxilos ácidos . Si se protege más de un hidroxilo ácido entonces se emplea el mismo o un diferente grupo protector, por ejemplo, los esteres pueden ser diferentes o los mismos, o se puede usar un amidato mezclado y un éster. Los grupos protectores de hidroxi típicos descritos en Greene (páginas 14-118) incluyen éteres metílicos y alquílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, éteres silílieos, esteres que incluyen esteres de ácido sulfónico, y carbonatos. Por ejemplo: - Éteres (de metilo, t-butilo, alilo) ; - Éteres metílicos sustituidos (de metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil) etoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi) metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi) metilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidroptiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidroptiopiranilo S, S-dióxido, l-[ (2-cloro-4-metil) fenil]-4-metoxipiperidin-4-il, 1, -dioxan-2-il, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2 , 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-octahidro-7 , 8, 8-trimetil-4, 7-metanobenzofuran-2-il) ) ; - Éteres etílicos sustituidos (de 1-etoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 1-metil-metoxietilo, 1-metil-l-benciloxietilo, l-metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (fenilselenipetilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2 , 4-dinitrofenilo, bencilo); Éteres bencílicos sustituidos (de p-metoxibencilo, 3 , 4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-óxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobencihidrilo, 5-dibenzosúberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil) fenilmetilo, " tri (p-metoxifenil)metilo, 4- (4'-bromofenaciloxi) fenildifenilretilo, 4, 4' , 4' ' -Tris (4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4, 4' , 4' '-tris (levulinoxifenil)metilo, 4, 4' , 4' '-tris (benzoiloxifenil) etilo, 3- (imidazol-1-il-metil)bis (4' , 4" -di etoxifenil)metilo, 1, 1-bis (4-metoxifenil) -p-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9- (9-fenil)xantenilo, 9- (9-fenil-10-oxo)antrilo, l,3-benzoditiolan-2-il, bencisotiazolil S,S, -dióxido) ; - Éteres silílieos (de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, t-butilmetoxifenilsililo) ; Esteres (de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-polifenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato- (levulinato) , 4, 4- (etileniditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2, 4, 6-trimetilbenzoato- (mesitoato) ) ; - Carbonatos (de metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- (trimetilsilil) etilo, 2- (fenilsulf onil) etilo, 2- (trifenilfosfonio) etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, s-bencil-tiocarbonato, 4-etoxi-l-naf tilo, metil-ditiocarbonato) ; - Grupos con escisión asistida (de 2-yodobenzoato, 4-acidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibrometil) benzoato, 2-f ormilbencensulf onato, 2- (metiltiometoxi) etil-carbonato, 4- (metiltiometoxi) butirato, 2- ( metil tiometoximetil) benzoato) ; Esteres misceláneos (de 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2, 6-dicloro-4- (1,1,3,3-tetrametilbutil ) f enoxiacetato , 2 , 4-bis ( 1 , l-dimetilpropil ) f enoxiacetato , clorodif enilacetato, isobutirato, monosuccinato, (E) -2-metil-2-butenoato-(tigloato) , o- (metoxicarbonil) benzoato, p-poli -benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-N,N,N' ,N'-tetrametilfosforodiamidato, ?-fenilcarbamato, borato, di etilfosfinotioilo, 2,4-óinitrofenilsulfenato) ; y - Sulfonatos (de sulfato, metansulf onato- (mesilato) , bencilsulf onato, tosilato) . Los grupos proectores de 1,2-diol típicos (de esta manera, en general donde se toman dos grupos OH junto con la funcionalidad protectora) se describen en Greene en las páginas 118-142 e incluyen acétales y cetales cícliclos (metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-f eniletilideno, (4-metoxif enil) etilideno, 2 , 2 , 2-tricloroetilideno, acetonida-(isopropilideno) , ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3 , 4-dimetoxibencilideno, 2-nitrobencilideno) ; Orto-ésteres cíclicos (de metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidina, 1,2-dimetoxietilideno, a-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-di etilamino) etilideno, derivado de -(N,N-dimetilamino) bencilideno, derivado de 2-oxaciclopentilideno) ; derivado de sililo (grupo di-t-butilsilileno, l,3-(l,l,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) , y tetra-t-butoxidisiloxano-l,3-diilideno) , carbonatos cícliclos, boronatos cícliclos, boronato de etilo y boronato de fenilo. De manera más típica, los grupos protectores de 1,2 -diol incluyen aquellos ilustrados en la Tabla B, de manera aún más típica, epóxidos, acetonidos, cetales cíclicos y cetales arílicos. Tabla B en donde R9 es Ci-Ce alquilo . Grupos protectores de amino Otro conjunto de grupos protectores incluyen cualquiera de los grupos protectores de amino típicos descritos por Greene en las páginas 315-385. Ellos incluyen: - Carbamatos: (metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9 (2-sulfo) fluorenilmetilo, 9- (2 , 7-dibromo) fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, 4-metoxifenacil) ; Etilo sustituido: (2 , 2 , 2-tricoroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1- (1-adamantil) -1-metiletilo, 1, l-dimetil-2-haloetilo, 1, l-dimetil-2, 2-dibro oetilo, 1, l-dimetil-2 , 2, 2-tricloroetilo, 1-metil- (4-bifenilil) etilo, 1- (3 , 5-di-t-butilfenil) -1-metiletilo, 2-(2'-y 4' -piridil) etilo, 2- (N,N-diciclohexilcarboxamido) etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinnamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo) ; - Grupos con escisión asistida: (2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2- (p-toluenosulfonil) etilo, [2- (1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2 , 4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1, l-dimetil-1-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p- (dihidroxiboril) bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, 2-(trifluorometil) -6-cromonilmetilo) ; Grupos capaces de escisión fotolítica: (m-nitrofenilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, fenil (o-nitrofenil)metilo) ; Derivados tipo urea (fenotiazinil- (10) -carbonilo, N-p-toluensulfonilaminocarbonilo, N' -fenilaminotiocarbonilo) ; - Carbamatos misceláneos: (t-amilo, S-bencil-tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2 , 2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido) bencilo, 1, l-dimetil-3- (N,N-dimetilcarboxamido) propilo, 1, 1-dimetilpromilo, di (2-piridil) metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p- (p' -metoxifenilazo) bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-l-ciclopropilmetilo, 1-metil-l- (3 , 5-dimetoxifenil) etilo, 1-metil-1- (p-fenilazofenil) etilo, 1-metil-l-fenil-etilo, 1-metil-1- (4-piridil) etilo, fenilo, p- (fenilazo) bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4- (trimetilamonio)bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo) ; - Amidas: (N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricoroacetilo, N-trifluoroacetilo, ?-fenilacetilo, ?-3-fenilpropionilo, ?-picolinoilo, ?-3-piridilcarboxamida, ?-benzoilfenilalanilo, ?-benzoilo, ?-p-fenilbenzoilo) ; Amidas con escisión asistida: (?-o-nitrofenilacetilo, ?-o-nitrofenoxiacetilo, ?-acetoacetilo, (?' -ditiobenciloxicarbonilamino) acetilo, ?-3-(p'-hidroxifenil)propionilo, N-3- (o-nitrofenil) propionilo, N-2-metil-2- (o-nitrofenoxi) propionilo, N-2-metil-2- (o-fenilazofenoxi) propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o- (benzoiloximetil) benzoilo, 4, 5-difenil-3-oxazolin-2-ona) ; - Derivados cíclicos de imida: (N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, ?-2 , 3-difenilmaleoilo, ?-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-l , 1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1, 3-dimetil-l, 3 , 5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1, 3-dibencil-l, 3 , 5-triazaciclohexan-2-ona 5~sustituida, 3 , 5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido) ; - Aminas de N-alquilo y ?-arilo: (?-metilo, ?-alilo, ?-2- (trimetilsilil) etoxijmetilo, ?-3-acetoxipropilo, N- (l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il) , Sales de amonio cuaternario: N-bencilo , N-di (4-metoxifenil)metilo, ?-5-dibenzosuberilo, ?-trifenilmetilo, ?-(4-metoxofenil) difenilmetilo, ?-9-fenilfluorenilo, N-2 , 7-dicloro-9-fluorenilmetileno, ?-ferrocenilmetilo, N-2-picolilamina-N-óxido) ; - Derivados de imina: (N-l , 1-dimetiltiometileno, ?-bencilideno, N-p-metoxibenilideno , ?-difenilmetileno, ?-[(2-piridil)mesitil]metileno, ?, (?,?-dimetilaminometileno, ?,?-isopropilideno, ?-p-nitrobencilideno, ?-salicilideno, ?-5- clorosalicilideno, N- (5-cloro-2-hidroxifenil) fenilmetileno, N-ciclohexilideno) ; Derivados de enamina: (N- (5, 5-dimetil-3-oxo-l-ciclohexenilo) ) ; Derivados de N-metales : (derivados de N-borano, derivados de ácido N-difenilborínico, N-[fenil (pentacarbonilcromio- o -tungsteno)]carbenilo, quelato de N-cobre o N-zinc) ; - Derivados de N-N: (-nitro, N-nitroso, N-óxido) ; - Derivados de N-P: (N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquil-fosforilo, N-dibencil-fosforilo, N-difenil-fosforilo) ; Derivados de N-Si, derivados de N-S, y derivados de N-sulfenilo: (N-bencensulfenilo, N-o-nitrobencensulfenilo, N-2 , 4-dinitrobencensulfenilo, N-pentaclorobencensulfenilo, N-2-nitro-4-metoxibencensulfenilo, ?-trifenil etilsulfenilo, N-3-nitropiridinsulfenilo) ; y derivados de N-sulfonilo: (N-p-toluensulfonilo, ?-bencensulfonilo, N-2 , 3 , 6-trimetil-4-metoxibencensulfonilo, N-2 , 4, 6-trimetoxibencensulfonilo, N-2 , 6-dimetil-4-metoxibencensulfonilo, N-pentametilbencensulfonilo, N-2 ,3,5, 6-tetrametil-l-4-metoxibencensulfonilo, ?-4-metoxibencensulfonilo, ?-2,4,6-trimetilbencensulfonilo, ?-2, 6-dimetoxi-4-metilbencensulfonilo, ?-2 ,2,5,7, 8-pentametilcromo-6-sulfonilo, ?-metansulfonilo, ?-ß-trimetilsilietansulfonilo, N-9-antracensulfonilo, N-4- (4 ' , 8 ' -dimetoxinaftilmetil) bencensulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, ?-fenacilsulfonilo) . De manera más típica, los grupos amino protegidos incluyen carbamatos y amidas, aún de manera más típica, -?HCÍOJR1 o -?=CR1?(R1)2. Otro grupo protector, también útil como un profármaco para amino o -?H(R5) , es: Ver, por ejemplo, Alexander,- J. et al. (1996) J. Med. Chem. 39:480-486. Grupo protector de polipéptido y aminoácido y conjugados Un grupo protector de polipéptido o aminoácido de un compuesto de la invención tiene la estructura R15?HCH(R16)C (O) -, donde R15 es H, un residuo de aminoácido o polipéptido, o R5, y R16 se definen más adelante. Rld es alquilo inferior o alquilo inferior (Ci-Cß) sustituido con amino, carboxilo, amida, éster carboxílico, hidroxilo, C6~C7 arilo, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido y/o alquilfosfato . R10 también se toma conjuntamente con el aminoácido N para formar un residuo de prolina (R10 = -(CH2)3-). Sin embargo, R10 es en general el grupo lateral o secundario de un aminoácido que se presenta de manera natural tal como H, -CH3 , -CH(CH3)2, -CH2-CH (CH3) 2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2- S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, - CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 y - (CH2) 3-NH-C (NH2) -NH2. Ri0 también incluye l-guanidinoprop-3-il, bencilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-4-il, indol-3-il, metoxifenilo y etoxifenilo . Otro conjunto de grupos protectores incluye el residuo de un compuesto que contiene amino, en particular un aminoácido, un polipéptido, un grupo protector, - NHS02R, NHC (0) R, -N (R) 2, NH2 o -?H(R) (H) , por lo que por ejemplo se ha seleccionado un ácido carboxílico, es decir, se acopla, con la amina para formar una amida, como en C(0)?R2. Se puede hacer reaccionar un ácido fosfónico con la amina para formar un fosfonamidato, como en -P(0) (OR) NR2) . En general, los aminoácidos tienen la estructura R17C (0) CH (R16)NH- , donde R17 es -OH, -OR, un aminoácido o un residuo de polipéptido. Los aminoácidos son compuestos de bajo peso molecular, en el orden de menos de aproximadamente 1000 PM y que contienen al menos un grupo amino o imino de al menos un grupo carboxilo. En general, los aminoácidos se encontrarán en la naturaleza, es decir, se puede detectar el material biológico tal como bacterias u otros microbios, plantas, animales o el hombre. Los aminoácidos adecuados son típicamente a-aminoácidos, es decir, compuestos caracterizados por un átomo de nitrógeno de amino o imino separado del átomo de carbono de un grupo carboxilo por un átomo de carbono alfa, sustituido o insustituido, individual. De interés particular son los residuos hidrófobos tal como aminoácidos de mono- o di-alquilo o arilo, cicloalquil-aminoácidos o similares. Estos residuos contribuyen a la permeabilidad celular al incrementar el coeficiente de división del profármaco parental. Típicamente, el residuo no contiene un sustituyente sulfhidrilo o guanidino . Los residuos de aminoácido que se presentan de manera natural son aquellos residuos encontrados de manera natural en plantas, animales o microbios, especialmente proteínas de los mismos. Los polipéptidos más típicamente se compondrán sustancialmente de residuos de aminoácido que se presentan de manera natural. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, asparagina, glutamina e hidroxiprolina. Adicionalmente, también se incluyen aminoácidos no naturales, como por ejemplo, valanina, fenilglicina y homoarginina. Los aminoácidos comúnmente encontrados que no se codifican génicamente también se pueden usar en la presente invención. Todos los aminoácidos usados en la presente invención pueden ser ya sea el isómero D- ó L- óptico. Además, también son útiles otros peptidomiméticos en la presente invención. Para una revisión general, ver Spatola, A. F., in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B.

Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983). Cuando los grupos protectores son residuos individuales de aminoácidos o polipéptidos opcionalmente son sustituidos en R3 de los sustituyentes A1, A2 ó A3 en un compuesto de la invención. Estos conjugados se producen al formar un enlace de amida entre un grupo carboxilo del aminoácido (o aminoácido C-terminal de un polipéptido, por ejemplo) . De manera similar, se forman conjugados entre R3 y un grupo amino de un aminoácido o polipéptido. En general, sólo uno de cualquier sitio en la molécula de origen, se amida con un aminoácido como se describe en la presente, aunque está dentro del alcance de esta invención al introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. Usualmente, un grupo carboxilo de R3 se amida con un aminoácido. En general, el grupo a-amino o a-carboxilo del aminoácido o grupo amino o carboxilo terminal de un polipéptido se unen a las funcionalidades de origen, es decir, grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales de aminoácidos en general no se usan para formar los enlaces de amida con el compuesto de origen (aunque estos grupos pueden necesitar ser protegidos durante la síntesis de los conjugados como se describe adicionalmente más adelante) .

Con respecto a las cadenas laterales que contienen carboxilo de aminoácidos o polipéptidos, se entenderá que el grupo carboxilo se bloqueará opcionalmente, por ejemplo, por R1, esterificado con R5 o amidado. De manera similar, las cadenas laterales de amino, R16, opcionalmente se bloquearán con R1 o se sustituyen con R5. Estos enlaces de éster o amida con grupos amino o carboxilo de cadena lateral, tal como los esteres o amidas con la molécula de origen, opcionalmente se pueden hidrolizar in vivo o in vitro bajo condiciones acidas (pH <3) o básicas (pH>10). De manera alternativa, son sustancialmente estables en el tracto gastrointestinal de ' humanos pero son hidrolizados enzimáticamente en sangre o en ambientes intracelulares. Los esteres o amidatos de polipéptido o aminoácidos también son útiles como compuestos intermedios para la preparación de la molécula de origen que contiene los grupos amino o carboxilo libres. El ácido o base libre del compuesto de origen, por ejemplo, se forma fácilmente de los esteres o conjugados de polipéptido o aminoácidos de esta invención por procedimientos convencionales de hidrólisis. Cuando un residuo de aminoácido contiene uno o más centros quirales, cualquiera de los racematos D, L, meso, treo o eritro (como es apropiado) , escalematos o mezclas de los mismos se pueden usar. En general, si los compuestos intermedios van a ser hidrolizados de manera no enzimática (como será el caso donde se usen las aminas como compuestos intermedios químicos para los ácidos libres o aminas libres) , son útiles los isómeros D. Por otra parte, los isómeros L son más versátiles puesto que pueden ser susceptibles tanto a hidrólisis enzimática como no enzimática, y se transportan más eficientemente por los sistemas de transporte de aminoácidos o de dipeptidilos en el tracto gastrointestinal . Los ejemplos de aminoácidos adecuados cuyos residuos se representan por Rx o Ry, incluyen los siguientes : Glicina; Ácidos a inopolicarboxílieos, por ejemplo, ácido aspártico, ácido ß-hidroxiaspártico, ácido glutámico, ácido ß-hidroxiglutámico, ácido ß-metilaspártico, ácido ß-metilglutámico, ácido ß, ß-dimetilaspártico, ácido ?-hidroxiglutámico, ácido ß,?-dihidroxiglutámico, ácido ß-fenilglutámico, y ácido ?-metilenglutámico, ácido 3-aminoadípico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2-aminosubérico y ácido 2-aminosebácico; Amidas de aminoácidos tal como glutamina y asparagina; Ácidos poliamono- o polibásico- monocarboxílicos tal como arginina, lisina, ß-aminoalanina, ?-aminobutirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, hidroxilisina, alohidroxilisina y ácido diaminobutírico; Otros residuos de aminoácidos básicos tal como histidina; Ácidos diaminodicarboxílicos tal como ácido a, a'-diaminosuccínico, ácido a, a' -diaminoglutárico, ácido a, a'-diaminoadípico, ácido a, a'-diaminopimélico, ácido a, QL' -diamino-ß-hidroxipimélico, ácido a, a'-diaminosubérico, ácido a, a' -diaminoazelaico, y ácido a, a'-diaminosebácico; Los imino-ácidos tal como prolina, hidroxiprolina, alohidroxiprolina, ?-metilprolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxipipecólico, y ácido azetidina-2-carboxílico; Un aminoácido de mono- o di- alquilo (típicamente Ci-Cß ramificado o normal) tal como alanina, valina, leucina, alilglicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metilserina, ácido a-amino-a-metil-?-hidroxivalérico, ácido a-amino-a-metil-d-hidroxivalérico, ácido a-amino-a-metil-C-hidroxicaproico, isovalina, ácido a-metilglutámico, ácido a-aminoisobutírico, ácido a-aminodietilacético, ácido a-aminodiisopropilacético, ácido a-aminodi-n-propilacético, ácido a-aminodiisobutilacético, ácido a-aminodi-n-butilacético, ácido a-aminoetilisopropilacético, ácido a-amino-n-propilacético, ácido a-aminodiisoaminacético, ácido a-metilaspártico, ácido a-metilglutámico, ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico, isoleucina, aloisoleucina, ter-leucina, ß-metiltriptofano y ácido a-amino-ß-etil-ß-fenilpropiónico; ß-fenilserinilo; Ácidos a-amino-ß-hidroxi alifáticos tal como serina, ß-hidroxileucina, ß-hidroxinorleucina, ß-hidroxinorvalina, y ácido a-amino-ß-hidroxiesteárico; Ácidos a-amino, a, ?-, d- o e-hidroxi tal como residuos de homoserina, d-hidroxitiorvalina. ?-hidroxinorvalina y e-hidronorleucina; canavina y canalina; ?-hidroxiornitina; Ácidos 2-hexosamínicos tal como ácido D-glucosamínico o ácido D-galactosamínico; a-amino-ß-tioles tal como penicilamina, ß-tiolnorvalina o ß-tiolbutirina; Otros residuos de aminoácido que contienen azufre incluyen cisteína; homocistina, ß-fenilmetionina, metionina, S-alil-L-cisteína-sulfoxida, 2-tiolhistidina, cistationina, y tiol-éteres de cisteína u homocisteína; Fenilalanina, triptofano y a-aminoácidos sustituidos y el anillo tal como fenil- o ciclohexil-aminoácidos, ácido a-aminofenilacético, ácido a-aminociclohexilacético y ácido a-amino-ß-ciclohexilpropiónico; análogos de fenilalanina y derivados que comprenden arilo, alquilo inferior, hidroxi, guanidino, oxialquiléter, nitro, azufre o fenilo halo-sustituido (por ejemplo, tirosina, metiltirosina y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro, o-, - ó p-metil-, 2, 4, 6-trimetil-, 2-etoxi-5-nitro-, 2-hidroxi-5-nitro- y p-nitro-fenilalanina) ; furil-, tienil- , piridil-, piri idinil-, purinil- o naftil-alaninas; y análogos y derivados de triptofano que incluyen quinurenina, 3-hidroxiquinurenina, 2-hidroxitriptofano y 4-carboxitriptofano ; Aminoácidos a-amino-sustituidos que incluyen sarcosina (N-metilglicina) , N-bencilglicina, N-metilalanina, N-bencilalanina, N-metilfenilalanina, N-bencilfenilalanina, N-metilvalina y N-bencilvalina; y a-hidroxi y a-hidroxi-aminoácidos sustituidos incluyen serina, trionina, alotrionina, fosfoserina y fosfotreonina. Los polipéptidos son polímeros de aminoácidos en los cuales un grupo carboxilo de un monómero de aminoácido está unido a un grupo amino o imino del siguiente monómero de aminoácido por un enlace de amida. Los polipéptidos incluyen dipéptidos, polipéptidos de bajo peso molecular (aproximadamente 1500-5000 MP) y proteínas. Las proteínas contienen opcionalmente 3, 5, 10, 50, 75, 100 o más residuos, de manera adecuada son sustancialmente homólogos en secuencia con proteínas humanas, de animal, planta o microbianas. Incluyen enzimas (por ejemplo, hidrógeno-peroxidasa) así como inmunógenos tal como KLH, anticuerpos o proteínas de cualquier tipo contra los cuales se desee formular una respuesta inmunitaria. Puede variar ampliamente la naturaleza e identidad del polipéptido.

Los amidatos de polipéptido son útiles como inmunógenos al formular anticuerpos contra ya sea el polipéptido (si no es inmunogénico en el animal al cual se administra) o contra los epítopes en el resto del compuesto de esta invención. Los anticuerpos capaces de la unión al compuesto no peptidílico de origen se usan para separar el compuesto de origen de mezclas, por ejemplo en diagnosis o elaboración del compuesto de origen. Los conjugados del compuesto de origen y el polipéptido en general son más inmunogénicos que los polipéptidos en los animales cerradamente homólogos, y por lo tanto hacen al polipéptido más inmunogénico para facilitar la formulación de anticuerpos contra el mismo. Por consiguiente, el polipéptido o proteína no necesita ser inmunogénico en un animal típicamente usado para formular anticuerpos, por ejemplo, conejo, ratón, caballo, o rata, pero el conjugado de producto final debe ser inmunogénico en al menos uno de estos animales . El polipéptido contiene opcionalmente un sitio de escisión de enzima peptidolítica en el enlace peptídico entre el primer y segundo residuos adyacentes al heteroátomo ácido. Estos sitios de escisión están flanqueados por estructuras de reconocimiento enzimático, por ejemplo una secuencia particular de residuos reconocida por una enzima peptidolítica. Las enzimas peptidolíticas para escindir los conjugados del polipéptido de esta invención son bien conocidas, y en particular incluyen carboxipeptidasas . Las carboxipeptidasas digieren los polipéptidos al remover los residuos C-terminales, y son específicas en muchos casos para secuencias C-terminales, particulares. Estas encimas y sus requerimientos de sustrato son bien conocidos en general. Por ejemplo, un dipéptido (que tiene un par dado de residuos y un término carboxilo libre) sirve covalentemente a través de su grupo a-amino al fósforo o átomos de carbono de los compuestos en la presente. En modalidades donde Wi es fosfonato, se espera que este péptido se escindirá por la enzima peptidolítica apropiada, dejando el carboxilo del residuo de aminoácido próximo para escindir autocatalíticamente el enlace de fosfonoamidato. Los grupos dipeptidílicos adecuados (designados por su código de una letra) son AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE,- RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, ?N, ?D, ?C, ?E, ?Q, ?G, ?H, ?I, ?L, NK, NM, ?F, ?P, ?S, ?T, ?W, ?Y, ?V, DA, DR, D?, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, C?, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, E?, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP , IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, Ll,' LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, K?, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, M?, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, F?, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, P?, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, Pl, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN,' VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY y W. Los residuos tripéptidos también son útiles como grupos protectores. Cuando se va a proteger un fosfonato, la secuencia -X-pro-X5- (donde X4 es cualquier residuo de aminoácido y X5 es un residuo de aminoácido, un éster carboxílico de prolina, o hidrógeno) se escindirá por carboxipeptidasa luminal para producir X4 con un carboxilo libre, que a su vez se espera que escinda autocatalíticamente el enlace de fosfonoamidato . El grupo . carboxi de X5 se esterifica opcionalmente con bencilo. Las especies de dipéptido y tripéptido se pueden seleccionar en base a propiedades conocidas de transporte y/o susceptibilidad a peptidasas y pueden afectar el transporte a la mucosa intestinal u otros tipos celulares . Los dipéptidos y tripéptidos que carecen de un grupo a-amino son sustratos de transporte para el transportador peptídico encontrado en la membrana del límite de encuentro de células mucósicas intestinales (Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res . 9:969-978). Los péptidos competentes en transporte de esta manera se pueden usar para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de amidato. Los di- o tri-péptidos que tienen uno o más aminoácidos en la configuración D también son compatibles con el transporte peptídico y se pueden utilizar en los compuestos de amidato de esta invención. Se pueden usar aminoácidos en la configuración D para reducir la susceptibilidad de un di- o tri-péptido a hidrólisis por proteasas comunes al límite de contacto tal como aminopeptidasa N. Además, se seleccionan de manera alternativa di- o tri-péptidos en base a su resistencia relativa de hidrólisis por las proteasas encontradas en el lumen del intestino. Por ejemplo, los tripéptidos o polipéptidos que carecen de asp y/o glu son sustratos pobres para aminopeptidasa A, di- o tri-péptidos que carecen de residuos de aminoácido en el lado N-terminal de los aminoácidos hidrófobos (leu, tyr, phe, val, trp) son sustratos pobres para endopeptidasa, y los péptidos que carecen de un residuo pro en la posición penúltima en un término carboxilo libre son sustratos pobres para carboxipeptidasa P. También se pueden aplicar consideraciones similares a la selección de péptidos que ya sea son relativamente resistentes o relativamente susceptibles a hidrólisis por peptidasas citosólicas, renales, hepáticas, séricas u otras. Estos amidatos de polipéptido pobremente escindidos son inmunógenos o son útiles para la unión a proteínas a fin de preparar inmunógenos .

Modalidades específicas de la invención Los valores específicos descritos para radicales, sustituyentes e intervalos, así como modalidades específicas de la invención descritas en la presente, son para ilustración únicamente; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos. En una modalidad específica de la invención, A1 es de la formula : En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : y W5a es un carbociclo o un heterociclo donde W5a está independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2. Un valor específico para Ml2a es 1. En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula: en donde W5a es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2; En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : en donde Yb es 0 ó N(R2) ; y Ml2d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : en donde W es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2; En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula : en donde W5a es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2; En otra modalidad específica de la invención A1 es de la fórmula: en donde Yb es 0 ó N(R2) ; y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En una modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Yrlxaa es 0 o S; e es O, N(R) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Y2¿b? es O O N(RX) . En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es 0 o N(RX) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Yr2¿ba es 0 o N(RX) ; y Ml2d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención Ml2d es 1. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención W5 es un carbociclo. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención W5 es fenilo. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Yla es O o S; e Y2a es O, N(RX) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es O o N(RX) . En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es O o N(RX); y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención R1 es H.

En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde el fenil-carbociclo .está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Yla es 0 o S; e Y2a es 0, N(R2) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Yla es 0 o S; Y¿b es 0 o N(R^) ; e Y¿c es O, N(RY) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Yla es 0 o S; Y2b es 0 o N(R2); Y2d es 0 o N(Ry); y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es 0 o N(R2); y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Y2b es 0 o N(R2) . En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Ya es O o S; e es O, N (R ) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Yl es O o S; Yb es O o N(R2); e Y2c es O, ?(RY) o S. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Yla es 0 o S; Y2b es 0 o N(R2); Y2d es O o N(Ry) ; y M12d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde Y2b es 0 o N(R2) ; y Ml2d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es 0 o N(R2) . En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde Y2b es 0 o N(R); y M12d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: en donde el fenil-carbociclo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula : en donde el fenil-carbociclo está sustituido con 0-, 1, 2, ó 3 grupos R2. En otra modalidad específica de la invención A3 es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención A° es de la fórmula : en donde cada R es independientemente (C?-C6) alquilo . En una modalidad específica de la invención, Rx es independientemente H, R1, W3, un grupo protector, o la fórmula : en donde: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono ; R2 es independientemente H, R1, R3 o R4 en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o tomados conjuntamente en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3; En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: en donde Yrl±a es 0 o S; e Y2?cC es 0, N(Ry) o S. En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En donde Yla es 0 o S; e Y2d es 0, N(Ry) . En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Ry es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula : En una modalidad específica de la invención, Rx es de la fórmula: En una modalidad específica de la invención, Y1 es O o S En una modalidad específica de la invención, Y2 es O, N(Ry) o S. En una modalidad específica de la invención, Rx es un grupo de la fórmula : en donde: ía, mlb, mic, mld y míe son independientemente 0 ó 1; ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; Ry es H, W3, R2 o un grupo protector; con la condición que: si mía, ml2c, y mld son 0, entonces mlb, mic y míe son 0; si mía y ml2c son 0 y mld no es 0, entonces mlb y ic son 0; si mía y mld son 0 y ml2c no es 0, entonces mlb y al menos uno de mic y míe son 0; si mía es 0 y ml2c y mld no son 0, entonces mlb es 0; si ml2c y mld son 0 y mía no es 0, entonces al menos dos de mlb, mic y míe son 0 ; si ml2c es 0 y mía y- mld no son 0, entonces al menos uno de mlb y mic son 0; y si mld es 0 y mía y ml2c no son 0, entonces al menos uno de mic y míe son 0. En los compuestos de la invención, los W5 carbociclos y W5 heterociclos se pueden sustituir independientemente con 0 a 3 grupos R2. W5 puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático que comprende carbociclo o heterociclo mono- o bicíclico. Ws puede tener de 3 a 10 átomos de anillo, por ejemplo de 3 a 7 átomos de anillo. Los anillos W5 están saturados cuando contienen 3 átomos de anillo, saturados o mono-insaturados cuando contienen 4 átomos de anillo, saturados, o mono- o di-insaturados cuando contienen 5 átomos de anillo, insaturados, mono- o di-insaturados, o aromáticos cuando contienen y 6 átomos de anillo. Un heterociclo W5 puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros de anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros de anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) . Los ' monociclos heterocíclicos W5 pueden tener de 3 a 6 átomos de anillo (de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S ) ; o de 5 o 6 átomos de anillo (de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de ? y S) . Los biciclos heterocíclicos Ws tienen de 7 a 10 átomos de anillo (de 6 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de ?, O y S) arreglados como un sistema biciclo [4,5], ' [5,5], [5,6], o [6,6]; o de 9 a 10 átomos de anillo (de 8 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de ? y S) arreglados como un sistema biciclo [5,6], o [6,6] . El heterociclo de Ws puede estar unido a Y a través de un átomo de carbono, nitrógeno, azufre u otro átomo por un enlace covalente estable. Los heterociclos Ws incluyen por ejemplo, piridilo, isómeros de dihidropiridilo , piperidina, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s- triazinilo , oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo, y pirrolilo. W5 también incluye, de manera enunciativa y sin limitación, ejem los tal como: Los carbociclos y heterociclos W5 pueden estar independientemente sustituidos con 0 a 3 grupos R2, como se define anteriormente. Por ejemplo, los carbociclos W5 sustituidos incluyen: Los ejemplos de los fenil-carbociclos sustituidos incluye: Grupos de Enlace y Li adores La invención proporciona conjugados que comprenden un compuesto inhibidor de cinasa que está enlazado a uno o más grupos fosfonato ya sea de manera directa (por ejemplo, a través de , un enlace covalente) o a través de un grupo de enlace (es decir, un ligador) . La naturaleza del ligador no es crítica con la condición que no interfiera con la capacidad del compuesto que contiene fosfonato para funcionar como un agente terapéutico. El fosfonato o el ligador se pueden enlazar al compuesto (por ejemplo, un compuesto de 100-103) en cualquier posición sintéticamente factible en el compuesto al remover un hidrógeno o cualquier porción del compuesto para proporcionar una valencia abierta para la unión del fosfonato o ligador. En una modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador (que se puede designar "L") puede incluir todas o unas porciones del grupo A°, A1, A2 o W3 descritas en la presente. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador tiene un peso molecular de aproximadamente 20 daltons a aproximadamente 400 daltons. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador tiene un longitud de aproximadamente 5 angstrom a aproximadamente 300 angstrom. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador separa el DRUG y un residuo PÍ^Y1) por aproximadamente 5 angstrom a aproximadamente 200 angstrom, inclusive, de longitud.

En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es una cadena de hidrocarburo divalente, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que tiene de 2 a 25 átomos de carbono, en donde uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) de átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por (-0-) , y en donde la cadena está opcionalmente sustituida en el carbono con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) sustituyentes seleccionados de (C1-C6) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, (C^C alcanoilo, (C.,-C6) alcanoiloxi, (Cx-C6) alcoxicarbonilo, (C1-C6) alquiltio, azido, ciano, nitro, halo, hidroxi, oxo (=o) , carboxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligadores de la fórmula W-A, en donde A es (G,-C24) alquilo, (C2-C24) alquenilo, (C2-C24) alquinilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10) arilo o una combinación de los mismos, en donde W es -N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, N(R)-, -C(=0)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o (C1-C6) alquilo. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es un radical divalente formado a partir de un péptido . En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es un radical divalente formado de un aminoácido . En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es un radical divalente formado de ácido poli-L-glutámico, ácido poli-L-aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina, poli-L-serina, pali-L-treonina, poli-L-tirosina, poli-L-leucina, poli-L-lisina-L-fenilalanina, poli-L-lisina o poli-L-lisina-L-tirosina. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es de la fórmula W-(CH2)n en donde, n está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10; y W es N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -0C(=0), -C(=0)0-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2, C(=0)-, -N(R)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o (Cj-C6) alquilo. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador es metileno, etileno o propileno. En otra modalidad de la invención, el grupo de enlace o ligador se une al grupo fosfonato a través de un átomo de carbono de ligador.

Direcciamiento Intracelular El grupo fosfonato de los compuestos de la invención puede escindirse xn vivo en etapas después de que ha alcanzado el sitio deseado de acción, es decir, dentro de una célula. • Un mecanismo de acción dentro de una célula puede conllevar una primera escisión, por ejemplo, por 02 esterasa, para proporcionar un compuesto intermedio "enganchado" negativamente cargado. La escisión de una agrupación de éster terminal en un compuesto de la invención ofrece de esta manera un compuesto intermedio inestable que libera un compuesto intermedio "enganchado" negativamente cargado . Después del pasaje dentro de una célula, la escisión enzimática intracelular o modificación del compuesto de profármaco o fosfonato puede dar por resultado una acumulación intracelular del compuesto escindido o modificado por un mecanismo de "atrapamiento". El compuesto escindido o modificado entonces puede "enganchar" a la célula por un cambio significativo en la carga, polaridad, u otro cambio en las propiedades físicas que disminuye la velocidad a la cual el compuesto escindido o modificado puede salir de la célula, con relación a la velocidad a la cual entra como el profármaco de fosfonato. Pueden ser operativos también otros mecanismos por los cuales se logre un efecto terapéutico. Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfatasas. De lo anterior, será evidente que se pueden derivatizar muchos fármacos diferentes de acuerdo con 1 proporciona. Numerosos fármacos se mencionan de manera específica en la presente. Sin embargo, se debe entender que el análisis de las familias de fármacos y sus miembros específicos para derivatización de acuerdo con esta invención no se propone que sean exhaustivas, sino sólo ilustrativas.

Compuestos Inhibidores de Cinasa Los compuestos de la invención incluyen aquellos con actividad inhibitoria de cinasa. Los compuestos de la invención tienen uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) grupos fosfonato, que pueden ser una porción de profármaco. El término "compuesto inhibitorio de cinasa" incluye aquellos compuestos que inhiben la actividad de al menos una cinasa. En particular, los compuestos incluyen CP-690,550, AP23464, A-420983 y roscovi tina . Típicamente, los compuestos de la invención tienen un peso molecular desde aproximadamente 400 amu a aproximadamente 10,000 amu; en una modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5000 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de al menos aproximadamente 2,500 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1000 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 amu; en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu; y en otra modalidad específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu y un peso molecular de más de aproximadamente 400 amu. Los compuestos de la invención tienen también típicamente un logD (polaridad) menor de aproximadamente 5. En una modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 4; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 3; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -5; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -3 ; en otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente 0 y menor de aproximadamente 3. Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos de la invención están presentes a un grado recursivo. En este contexto, "susti tuyente recursivo" significa que un sustituyente puede citar otro caso de sí mismos. Debido a la naturaleza recursiva de estos sustituyentes, de forma teórica, se pueden presentar un gran número en cualquier modalidad dada. Por ejemplo, Rx contiene un sustituyente Ry . Ry puede ser R2 , que a su vez puede ser R3. Si R3 se selecciona para ser R3c . entonces un segundo caso de Rx se puede seleccionar. Un experto en la técnica de la química médica entiende que el número total de estos sustituyentes se limita de manera razonable por las propiedades deseadas del compuesto propuesto. Estas propiedades incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas tal como peso molecular, solubilidad o logP, propiedades de aplicación tal como actividad contra el objetivo propuesto, y propiedades prácticas tal como facilidad de síntesis. A manera de ejemplo y no de limitación, W3 , Ry y R3 son todos sustituyentes recursivos en ciertas modalidades. Típicamente, cada una de éstas puede presentarse independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0 veces en una modalidad dada. De manera más típica, cada una de éstas puede presentarse independientemente 12 o menos veces en una modalidad dada. De manera más típica aún, W3 se presentará de 0 a 8 veces, Ry se presentará de 0 a 6 veces y R3 se presentará de 0 a 10 veces en una modalidad dada. De manera aún más típica, W" se presentará de 0 a 6 veces, Ry se presentará de 0 a 4 veces y R3 se presentará de 0 a 8 veces en una modalidad dada. Los sustituyentes recursivos son un aspecto propuesto de la invención. Un experto en la técnica de la química médica entiende la versatilidad de estos sustituyentes . Al grado que los sustituyentes recursivos están presentes en una modalidad de la invención, el número total se determinará como se expone anteriormente. Cuando un compuesto descrito en la presente esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "RSa", entonces se entenderá que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona de manera independiente. Las líneas onduladas indican el sitio de uniones covalentes a los grupos, porciones o átomos adyacentes .

En una modalidad de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, el término "aislado y purificado" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.) . En una modalidad específica de la invención, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención es al menos aproximadamente 50 % en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención es al menos aproximadamente 75 % en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención es al menos aproximadamente 90 % en peso libre de materiales biológicos; en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención es al menos aproximadamente 98 % en peso libre de materiales biológicos; y en otra modalidad específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención es al menos aproximadamente 99 % en peso libre de materiales biológicos. En otra modalidad específica, la invención proporciona un compuesto o conjugado de la invención que se ha preparado de manera sintética (por ejemplo, ex vi vo ) .

En una modalidad de la invención, el compuesto no es un compuesto anti-inflamatorio; en otra modalidad, el compuesto no es un anti-infectivo ; en otra modalidad, el compuesto no es un compuesto que sea activo contra condiciones inmuno-mediadas; en otra modalidad, el compuesto no es un compuesto que sea activo contra enfermedades metabólicas; en otra modalidad, el compuesto no es un agente antiviral; en otra modalidad, el compuesto no es un nucleósido; en otra modalidad, el compuesto no es un compuesto de IMPDH; en otra modalidad, el compuesto no es un antimetabolito ; en otra modalidad, el compuesto no es un inhibidor de PNP ; en otra modalidad, el compuesto inhibe una serina/ treonina-cinasa , tirosina-cinasa, Bcr-Abl-cinasa , cinasa dependiente de ciclina, Flt3-tirosina-cinasa, MAP-Erk-cinasa , JAK3-cinasa, receptor VEGF-cinasa, receptor PDGF-tirosina-cinasa , proteína-cinasa C, receptor de insulina-tirosina-cinasa, o un receptor EGF- tirosina-cinasa ; en otra modalidad, el compuesto no es Gefitinib, imatinib, eriotinib, vatalanib, alvocidib, CEP-701, GLEEVEC, midostaurina, MLN-518, PD-184352, doramapimod, BAY-43-9006, o CP-690,550; en otra modalidad, el compuesto no es un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-4. En una modalidad, la invención proporciona un conjugado que comprende un compuesto inhibidor de cinasa enlazado a uno o más grupos fosfonato; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto inhibidor de cinasa no es Gefitinib, imatinib, eriotinib, vatalanib, alvocidib, CEP-701, GLEEVEC, midrostaurina, MLN-518, PD-184352, doramapimod, BAY-43-9006, o CP-690,550. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas 500-511: 511 que está sustituido con uno o más grupos A°, en donde : A° es A1, A2 o W3 con la condición que el conjugado incluya al menos un A1; A1 es : es : A es: Y1 es independientemente O, S, N(RX), N(O) (Rx) , N(ORx) , N(O) (ORx) o N(N(RX) (Rx) ) ; Y2 es independientemente un enlace, 0, N(RX) , N(0) (Rx), N(0Rx), N(0)(0Rx), N(N(RX) (Rx)) , S (0) m- o -SÍO)^-3(0)^; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula: en donde: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alguilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o tomados conjuntamente en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 carbonos y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3. R3 es R3a, R3, R3 o R3a, con la condición que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3d; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R3b es Y1; R3c es -Rx, -N(RX) (RX)-, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0) (ORx) , -S(0)2(0Rx), -OCfY^R*, -OCÍY^OR*, -OC (Y1) (N (Rx) (Rx) ) , -SCÍY^R", -SCÍY^OR*, -SC(YX) (N(RX) (Rx) ) , -NÍR^CÍY^R*, ?(R*)C(Y1)0R* o N(RX)C(YX) (N(RX) (Rx) ) ; R3a es -CÍY^R", -CtY^OR" o -C (Y1) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilq de 2 a 18 átomos de carbono; Rs es R4 en donde cada R4 está sustituido con 0 a~3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY'JR5, -C (Y1) Tl , -SO^R5, o -SO^W5; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12.

En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugador inhibidor de cinasa que excluye este compuesto . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula: [DRUGAÍA0)^ o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde , DRUG es un compuesto de cualquiera de las fórmulas 500-511 (ilustradas anteriormente) ; nn es 1, 2 o 3 ; A° es A1, A2 o W3 con la condición que el conjugado incluya al menos uno A1; A es: A es: A es: Y1 es independientemente 0, S, N(RX) , N(0) (Rx) , N(ORx) , N(0) (ORx) o N(N(RX) (Rx) ) ; Y2 es independientemente un enlace, 0, N(RX) , ?(0)(Rx), ?(0Rx), ?(0)(0Rx), ? (? (Rx) (Rx) ) , -S(0)M- o -SÍO)^-SÍO)^; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula: en donde : Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alguilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o tomados conjuntamente en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 átomos carbonos y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3. R3 es R3a, R3, R3c o R3a, con la condición que cuando R3 está unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3a; R ,3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R3c es -Rx, -N(RX)(RX)-, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, - S(0)(ORx), -S(0)2(0Rx), -OCÍY^R", -OC(Y0)ORX, -OC (Y1) (N (Rx) (Rx) ) , -SC(YX)RX, -SCÍY^OR", -SCÍY1) (N(RX) (Rx) ) , -? (Rx) C (Y1) Rx, ÍR^CÍY^OR*, o N(RX)C(YX) (N(RX) (Rx) ) ; R3a es -C(Y0)Rx, -CÍY^OR" o -C Y1) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; Rs es R4 en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3 ; W3 es W2 o W5; W4 es R5, -CÍY^R5, -CÍY'JW5, -SOM2RS, O -SO l ; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3 ; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; y Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugado inhibidor de cinasa que excluye este compuesto. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-36: 16 17 18 21 22 26 36 donde: A° es A1; A1 es : A es : Y1 es independientemente O, S, N(RX) , N(O) (Rx) , N(ORx) , N(O) (ORx) o ?(?(RX) (Rx) ) ; Y2 es independientemente un enlace, O, ?(RX), N(0)(Rx), ?(ORx), ?(0)(ORx), ?(?(RX) (Rx) ) , -SÍO)^- o -S(0)M-S(0)M2' Y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3; R3 es R3a, R3b, R3c o R3a, con la condición que cuando R3 está unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3a; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R es Y ; R3C es -Rx, -?(RX) (RX)-, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0) (ORx) , -S(0)2(ORx) , -OCÍY^R", -OCÍY'jOR", -OC (Y1) (?(RX) (Rx) ) , -SC(YX)RX, -SC(Y1)ORx, -SCÍY1) (?(RX) (Rx) ) , -N(RX) C (Y1) Rx, o N(RX)C(YX) (N(RX) (Rx) ) ; R3d es -CÍY^R", -CÍY^OR" o -C (Y1) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 es R4 en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente .alquileno de 1 a 18 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 18 átomos de carbono, alquileno, alquenileno o alquinileno cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -C Y^R5, -CÍY^W5, -S02R5, o -S02W5; W5 es un carbociclo o heterociclo, en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; X50 es H, F, o Cl; y XB1 es H o Cl. En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugado inhibidor de cinasa que excluye este compuesto. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas 500a-511a: 511a que está sustituido con uno o más grupos A°; en donde A° es A1, A2 o W3 con la condición que el conjugado incluye al menos un A1; A es A es: A es Y1 es independientemente O, S, N(RX) , N(0)(Rx), N(ORx) , N(O) (ORx) o N(N(RX) (Rx) ) ; Y2 es independientemente un enlace, O, N(RX) , N(0)(Rx), N(ORx), N(0)(ORx), N(N(RX) (Rx)) , S (O) m- o -S(0)M- ÍO),^; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula: en donde : Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alguilo de 1 a 18 átomos de carbono ; R2 es independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o tomados conjuntamente en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbonos y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3. R3 es R3a, R3, R3c o R3d, con la condición que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3d; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R es Y ; R3c es -Rx, -?(RX) (RX)-, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0) (0Rx), -S(0)2(ORx), -OCÍY^R*, -OCCr^OR*, -OC (Y0) (? (Rx) (Rx) ) , -SCÍY^ ", -SCÍY^OR", -SCÍY1) (?(RX) (Rx) ) , -?(RX) C (Y1) Rx, ?ÍR'JCÍY^OR*, o ?(RX)C(YX) (?(RX) (Rx) ) ; R3a es -CtY^R*, -CCY^OR* O -C(Y') (?(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 es R4 en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY'JR5, -CÍY'JW5, -SO^R3, O -SO ?T5; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con de 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; y Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugado inhibidor de cinasa que excluye este compuesto. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas la-36a: 16a 17a 18a H a 22a H a 26a 29a 35a 36a donde : A° es A1; A es A es: Y1 es independientemente O, S, N(RX) , N(0) (Rx), N(ORx) , N(O) (ORx) o N(N(RX) (Rx) ) ; Y2 es independientemente un enlace, O, N(RX), ?(0)(Rx), ?(ORx), ?(0)(ORx), ?(?(RX) (Rx) ) , -S O)^- o -SÍO)^-S(0)m; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R2, W3, un grupo protector, o de la fórmula: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3; R3 es R3a, R3, R3c o R3a, con la condición que cuando^ R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3a; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R3b es Y1; R3c es -Rx, -N(RX) (RX)-, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, - S(0) (0Rx) , -S(0)2(0Rx) , -OCÍY'JR", -OCÍY^OR", -OC (Y1) (N (Rx) (Rx) ) , -SCÍY^R", -SCÍY^OR", -SCÍY1) (N(RX) (Rx) ) , -N(RX) C (Y1) Rx, NÍR'JCÍY^OR", o N(RX)C(YX) (N(RX) (Rx) ) ; R3a es -C(YX)RX, -C(Y1)ORx o -CÍY1) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono ; R5 es R4 en donde cada R4 está sustituido con de 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 18 átomos de carbono, alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY^R5, -CÍY^W5, -S02R5, o -S02Ws; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con de 0 a 3 grupos R2; Ws es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 ; X50 es H, F o Cl; y X51 es H o Cl. En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugado inhibidor de cinasa que excluye este compuesto .

Acumulación Celular En una modalidad, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en PBMC humanas (células monucleares de sangre periférica) . Las PBMC se refieren a células sanguíneas que tienen monocitos y linfocitos redondos. Fisiológicamente, las PBMC son componentes críticos del mecanismo contra infección. Las PBMC se pueden aislar se sangre entera heparinizada de donadores saludables normales o las capas leucocitarias, por centrifugación de gradiente de densidad normal y se recolectan de la entre cara, se lavan, (por ejemplo, solución salina amortiguada con fosfato) y se almacenan en un medio de congelación. Las PBMC se pueden cultivar en placas de múltiples cavidades. En varios momentos del cultivo, el sobrenadante ya sea se puede remover para valoración o las células se pueden recolectar y analizar (Smith R. et al., (2003) Blood 102 (7): 2532-2540). Los compuestos de esta modalidad pueden comprender además un profármaco de fosfonato o un fosfonato. De manera más típica, el fosfonato o profármaco de fosfonato puede tener la estructura A3 como se describe en la presente. Típicamente, los compuestos de la invención demuestran vida media intracelular mejorada de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en PBMC humanas en comparación a análogos de los compuestos que no tienen el fosfonato o profármaco de fosfonato. Típicamente, la vida media se mejora por al menos aproximadamente 50 %, de manera más típica al menos en el intervalo 50-100 %, de manera aún más típica de al menos aproximadamente 100 %, de manera más típica aún mayor de aproximadamente 100 %. En una modalidad de la invención, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en las PBMC humanas se mejora en comparación a un análogo del compuesto que no tiene el fosfonato o profármaco de fosfonato. En estas modalidades, el metabolito se puede generar de manera intracelular, por ejemplo, generar dentro de las PBMC humanas . El metabolito puede ser un producto de la escisión de un profármaco de fosfonato dentro de PBMC humanas . El profármaco de fosfonato se puede escindir para formar un metabolito que tiene al menos una carga negativa a pH fisiológico. El profármaco de fosfonato se puede escindir enzimáticamente dentro de las PBMC humanas para formar un fosfonato que tiene al menos un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH.

Estereoisomeros Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo átomos quirales de carbono o f+osforo. Los compuestos de la invención incluyen de esta manera mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en isómeros individuales, sustancialmente puros de forma óptica a través de técnicas bien conocidas tal como por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases seguido por 5 conversión de regreso a las sustancias ópticamente activas . En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de inicio deseado. 0 Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque sólo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros de ene-5 amina pueden existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y sistemas de tetrazol y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención. 0 Sales e Hidratos Las composiciones de esta invención comprenden de manera opcional sales de compuestos en la presente, especialmente sales no toxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo Na+, Li+, K+, Ca+2 y Mg+2. Estas ir sales pueden incluir aquellas derivadas por combinación de cationes apropiados tal como iones de metales alcalinos o alcalinotérreos o iones de amonio y amino cuaternario con una porción aniónica acida, típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua. Las sales metálicas se preparan típicamente al hacer reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal metálica menos soluble se puede precipitar de la solución de una sal más soluble por adición del compuesto metálico adecuado . Además, se pueden formar sales de la adición acida de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo HCl, HBr, H2S04, H3P04 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, típicamente aminas, o grupos ácidos. Finalmente, se va a entender que las composiciones comprenden en la presente compuestos de la invención en su forma no ionizada así como z itteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos. También incluidas dentro del alcance de esta invención están las sales de los compuestos de origen con uno o más aminoácidos . Cualquiera de los aminoácidos descritos anteriormente son adecuados, especialmente los aminoácidos que se presentan de forma natural encontrados como componentes de proteínas, aunque el aminoácido es típicamente uno que tiene una cadena secundaria o lateral con un grupo básico ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutral tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.

Métodos de Inhibición de Cinasa Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de al menos una cinasa, que comprende el paso de tratar una muestra que se sospecha, contiene una cinasa con una composición de la invención. Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibídores de cinasas, o como compuestos intermedios para estos inhibidores o tener otras utilidades como se describe más adelante. Los inhibidores se unirán a las ubicaciones en la superficie o en una cavidad de una célula que tiene una geometría única. Las composiciones que se unen a una célula pueden unirse con varios grados de capacidad de reversión. Aquellos compuestos que se unen de una manera sustancialmente irreversible son candidatos ideales para el uso en este método de la invención. Una vez marcadas, las composiciones de unión de una manera sustancialmente irreversible son útiles como sondas para la detección de una cinasa. Por consiguiente, la invención se refiere a métodos para detectar al mmenos una cinasa en una muestra o un sujeto sospechoso de que contiene un virus, que comprende los pasos de: tratar una muestra o sujeto con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a una marca; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la marca . Las marcas adecuadas son bien conocidas en el campo de diagnóstico e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos en la presente se marcan de manera convencional usando grupos funcionales tal como hidroxilo o amino. Dentro del contexto de la invención, las muestras que se sospecha contiene al menos una cinasa incluyen materiales naturales o hechos por el hombre tal como organismos vivos; tejido o cultivos celulares; muestras biológicas tal como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, y lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares) ; muestras ' de laboratorio; alimento, agua, o muestras de aire; muestras de bioproductos tal como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, la muestra será sospechosa de contener un organismo que induce una infección viral, frecuentemente un organismo patógeno tal como virus tumoral. Las muestras se pueden contener en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tal como humanos, y materiales hechos por el hombre tal como cultivos celulares . El paso del tratamiento de la invención comprende adicionar la composición de la invención a la muestra o comprende adicionar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de administración como se describe anteriormente. Si se desea, la actividad de la cinasa después de la aplicación de la composición se puede observar por cualquier método incluyendo métodos directos e indirectos de detección de la actividad de cinasa. Los métodos cuantitativos, cualitativos y semi-cuantitativos para determinar esta actividad están todos contemplados. Típicamente, uno de los métodos de detección descritos anteriormente se aplican, sin embargo, también son aplicables cualesquiera de los otros métodos tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo . Muchos organismos contienen cinasas. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de condiciones asociadas con activación de cinasas en animales o en el hombre. Sin embargo, en la detección de compuestos capaces de inhibir las cinasas se debe mantener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos no pueden correlacionarse con los ensayos de cultivos celulares . De esta manera, un ensayo basado en células debe ser la herramienta primaria de detección.

Detecciones para Inhibidores de Cinasa Las composiciones de la invención se detectan para la actividad inhibitoria contra una cinasa por cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente, se detectan primero composiciones para inhibición de cinasa in vitro y entonces se detectan las composiciones que muestren actividad inhibitoria para la actividad in vivo . Las composiciones que tienen Ki in vi tro (constantes inhibitorias) de menos de aproximadamente 5 x 10"s M, típicamente menos de aproximadamente 1 x 10"7 M y de manera preferente menos de aproximadamente 5 x 10"8M se prefieren para el uso in vivo . Se han descrito detecciones in vi tro útiles, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2001, 11 , 2775).

Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, agentes de relleno, aglutinantes y similares . Se preparan formulaciones acuosas en forma estéril, y cuando se propone para distribución por otra administración oral en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán de manera opcional excipientes tal como aquellos expuestos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, carbohidratos tal como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía desde aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero es ordinariamente aproximadamente 7 a 10. En tanto que es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas . Las formulaciones tanto para uso humano como veterinario, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables para los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos al receptor propuesto. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Reminqton' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing -Co., Easton, PA) . Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, formando el producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tal como cápsulas, cápsulas amiláceas o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se elabora por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente dispersante o activo en- la superficie. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectada 5 con un ingrediente líquido inerte. Las tabletas se pueden revestir o marcar opcionalmente y opcionalmente se formulan para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo de la misma. Para la administración al ojo u otros tejidos 0 externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican de manera preferente como un ungüento o crema tópica que contiene los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20 % p/p (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre 0.1 % y 20 % en incrementos 5 de 0.1 % p/p tal como 0.6 % p/p, 0.7 % p/p, etc.), de manera preferente 0.2 a 15 % p/p y de manera más preferente de 0.5 a 10 % p/p. Cuando se Fórmula en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los 0 ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos ir hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase aceitosa de las emulsiones de' esta invención puede ser constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. En tanto que la fase puede comprender solo un emulsionador (conocido de otro modo como un emulgente) , comprende de manera deseable una mezcla de al menos un emulsionador con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. De manera preferente, se incluye un emulsionador hidrófilo junto con un emulsionador lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, los emulsionadores con o sin estabilizadores constituyen la llamada cera de e ulsionamiento, y la cera junto con el aceite y grasa constituyen la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la invención incluyen Tween™ 60, Span1111 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas . La crema debe ser de manera preferente ün producto no grasoso, no manchable y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Los esteres alquílicos mono- o di-básicos, de cadena recta o ramificada tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleado de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,- palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP se pueden usar, estos últimos tres que son esteres preferidos. Éstos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas . De manera alternativa, se usan lípidos de alto punto de fusión tal como parafina blanca suave y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos . Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma 5 adecuada para el método propuesto de administración. Cuando se usan para uso oral por ejemplo, tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o suaves, jarabes o elíxires se pueden preparar. Se pueden preparar composiciones propuestas para uso oral de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes , agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar una preparación sabrosa. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con el excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuados para elaboración de tableta son aceptables . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio o sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración, tal como almidón de maíz, o ácido algínico, agentes de unión, tal como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma de acacia; y agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentes como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tal como fosfatida que se presenta de manera natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooletato de polioxietilen-sorbitán) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tal como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Se pueden formular suspensiones de aceite al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agente edulcorantes, tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes espesantes humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aguellos descritos anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se presentan de forma natural, tal como goma de acacia, goma de tragacanto, fosfátidas que se presentan de forma natural, tal como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como monoleoato de sorbitán, y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilen-sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tal como glicero, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también puede contener un emoliente, un conservador, un agente saborizante o colorante. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión, en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear de manera convencional aceites fijos estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico se pueden usar igualmente en la preparación de productos inyectables . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del hospedador tratado y ¿el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo propuesta para administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de la composición total (peso:peso) . La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución ' acuosa propuesta para infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 a 500 µg de ingrediente activo por mililitro de solución a fin de que se presente la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mL/hora. Las formulaciones adecuadas para la administración al ojo incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo . El ingrediente activo está presente de manera preferente en estas formulaciones a una concentración de 0.5 a 20 %, de manera preferente 0.5 a 10 %, de manera particularmente aproximada 1.5 % p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma de acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma de acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado . Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras al como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administran por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares . Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo . Las formulaciones adecuadas para administración de polvo seco en aerosol se pueden preparar de acuerdo a métodos convencionales y se pueden distribuir con otros agentes terapéuticos tal como compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de infecciones virales como se describe más adelante. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen además del ingrediente activo portadores tal como se conoce en la técnica que son apropiados . Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que vuelven isotónica a la formulación con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento . Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizadas) que requiere sólo la adición de portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase anteriormente descrita. Las formulaciones de dosis preferidas de dosis unitarias son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se cita anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo. Se debe entender que además de los ingredientes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica habiendo considerado el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar de manera oral, parenteral o por cualquier otra ruta deseada. Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo para permitir dosificación menos frecuente o para mejorar la farmacocinética o perfil de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulados para liberación sostenida o controlada . La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que se trate, toxicidad, si el compuesto se está usando de manera profiláctica (dosis baja) , el método de distribución y la formulación farmacéutica y se determinará por el clínico usando estudios convencionales de escala de dosis. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Típicamente, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. De manera más especifica, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. De manera más típica, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata de área para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará desde 1 mg a 1000 mg, de manera preferente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis múltiples o individuales.

Rutas de Administración Uno o más compuestos de la invención (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier ruta apropiada a la condición que se trate. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural, y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar de manera oral .

• Terapia de Combinación También se pueden usar ingredientes activos de la invención en combinación con otros agentes terapéuticos .

Estas combinaciones se seleccionan en base a la condición que se trata, reactividades cruzadas de los ingredientes y propiedades farmacológicas de la combinación. También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más ingredientes activos diferentes en una forma de dosis unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra de manera secuencial, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinérgico", es decir, el efecto logrado cuando, los ingredientes activos usados conjuntamente es mayor que la suma de los efectos que resultan usando los compuestos de manera separada. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) co- formulados y administrados o distribuidos de manera simultánea en una formulación combinada; (2) distribuidos por alteración en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se distribuyen en terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administren o distribuyen de manera secuencial, por ejemplo, en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, se administra de manera secuencial una dosis efectiva de cada ingrediente activo, es decir, de manera serial, en tanto que en la terapia de combinación, se administran conjuntamente dosis efectivas de dos o más ingredientes activos .

Metabolito de los Compuestos de la Invención También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos . Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos se identifican típicamente al preparar un compuesto radiomarcado (por ejemplo 14C o 3H) de la invención, administrado de manera parenteral en una dosis detectable (por ejemplo en más de aproximadamente 0.5- mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cobayo, cerdo, mono o humano, permitiendo en tiempo suficiente para que se presente el metabolismo (típicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente puesto que se marcan (otros se aislan por el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopes sobrevivientes en el metabolito) . Las estructuras de los metabolitos se determinan de manera convencional, tal como por análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera como los estudios convencionales de metabolismo de fármacos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de conversión, en tanto que no se encuentran de otro modo in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención aún si no poseen actividad antiviral por sí mismos. Se conocen las fórmulas y métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales sustitutas . Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal donde menos de aproximadamente 50 por ciento en mol de los grupos protegidos están desprotegido en el jugo gástrico o intestinal reemplazable en la incubación durante 1 hora a 37°C. Simplemente debido a que los compuestos son estables al tracto gastrointestinal no significa que no puedan ser hidrolizados in vivo . Los profármacos de fosfonato de la invención serán típicamente estables en el sistema digestivo pero; son sustancialmente hidrolizables al fármaco de origen en el lumen digestivo, hígado u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general .

Métodos de ejemplo para elaborar los compuestos de la invención La invención también se refiere a métodos para elaborar los compuestos de la invención. Los compuestos se preparan por cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Se conocen en la técnica muchas técnicas. Sin embargo, se elaboran muchas de las técnicas conocidas en Compendium of Organic Svnthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith, así como March, J., Advanced Orqanic Che istry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985) , Comprehensive Orqanic Svhthesis. Selectivity, Stratecrv & Efficiency in Modern Orsanic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993, printing) . Se proporcionan mas adelante varios métodos de ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención. Estos métodos se proponen para ilustrar la naturaleza de las preparaciones y no se propone que limiten el alcance de los métodos aplicables.

Esquemas y Eiemplos Los aspectos generales de estos métodos de ejemplo se describen más adelante y en los ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos se separa, aisla y/o purifica de forma opcional antes de su uso en procesos subsiguientes. En general, las condiciones de reacción tal como temperatura, tiempo de reacción, solventes, procedimientos de tratamiento, y similares, serán aquellos comunes en la técnica para la reacción particular que se realice. El material de referencia citado, junto con el material citado en la presente, contiene descripciones detalladas de estas condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100 °C a 200 °C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento consiste típicamente del enfriamiento rápido de cualquier reactivo sin reaccionar seguido por división entre un sistema de capa orgánica/agua (extracción) y separando la capa que contiene el producto . Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) , aunque para reducciones con hidruro de metal frecuentemente la temperatura se reduce a 0°C hasta -100 °C, los solventes son típicamente apróticos para las reducciones y pueden ser ya sea próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr conversiones deseadas . Las reacciones de condensación se llevan a cabo de forma típica a temperaturas cercanas a temperatura ambiente, aunque para condensaciones cinéticamente controladas, no en equilibrio, también son comunes temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C) . Los solventes pueden ser ya sea próticos (comunes en reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en reacciones cinéticamente- controladas) . Las técnicas de síntesis normales tal como remoción azeotrópica de los productos secundarios de reacción y el uso de condiciones anhidras de reacción, (por ejemplo, ambientes con gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea aplicable. Los términos "tratado", "que trata", "tratamiento", y similares, cuando se usan con respecto a una operación de síntesis química, significan la puesta en contacto, mezclado, reacción, permitir reaccionar, poner en contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de una manera tal para convertirla en una o más entidades químicas diferentes. Esto significa que "trata el compuesto uno con el compuesto dos", es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto 1 con el compuesto 2", "hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto 2", y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar de manera razonable que el compuesto se "trató", ??hizo reaccionar", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, que trata, indica la manera razonable y usual en la cual se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. Las concentraciones normales (0.01 M a 10 M, típicamente 0.1 M a 1M) , las temperaturas (de -100°C a 250°C, típicamente de -178°C a 150°C, de manera más típica de -78°C a 100°C, de manera aún más típica de 0°C a 100°C) los recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico, metal) , solventes, presiones, atmósferas (típicamente aire para oxígeno y reacciones insensibles a agua o nitrógeno o argón sensibles a oxígeno o agua), etc., se proponen a menos que se indique de otro modo . El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica se usan en la selección de las condiciones y aparato para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en la técnica de síntesis orgánica selecciona condiciones y el aparato razonablemente esperado para llevar a cabo de forma exitosa las reacciones químicas de los procesos descritos en base al conocimiento en la 7 técnica. Las modificaciones de cada uno de los esquemas de ejemplo y en los ejemplos (más adelante "esquemas de reacción de ejemplo") conduce a varios análogos de la producción de materiales de ejemplo específicos. Las citas anteriormente mencionadas que describen métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a estas modificaciones. En cada uno de los esquemas de reacción de ejemplo, puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de los materiales de inicio. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (más adelante en la presente se separan) al grado deseado de homogeneidad por técnicas comunes en la técnica. Típicamente, estas separaciones comprenden extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografí . La cromatografía puede comprender cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: métodos de cromatografía líquida de fase invertida y fase normal; por exclusión de tamaño; por intercambio iónico; de alta, media y baja presión, y aparatos; cromatografía analítica de pequeña escala; derecho móvil simulado (SMB) y de capa delgada o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía instantánea y capa delgada de escala pequeña. Otra clase de métodos de separación comprende el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unir o volver separable en otro modo un producto deseado, material de inicio sin reaccionar, reacción por producto, o similar. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tal como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. De manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tal como anticuerpos, proteínas de unión, queladores selectivos tal como éteres tipo corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX) , o similares. La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales comprendidos. Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos o básicos en extracción de múltiples fases, y similares. Un experto en la técnica aplicará técnicas que más probablemente logren la separación deseada. Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbón Compounds) , (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr. , 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se puede separar para aislar por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas con compuestos quirales y separación de cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. De ' acuerdo con el método (1) , se pueden formar sales diastereoméricas por reacción de bases quirales enantioméricamente puras tal como brucina, quinina, efedrina, estricnina, o¡-metil-ß-feniletilamina (anfetaminas) , y similares con compuestos asimétricos que tienen funcionalidad acida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se pueden inducir a separarse por cristalización fraccional o cromatografí iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la visión de ácidos sulfónicos o carboxílicos quirales, tal como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede dar por resultado la formación de las sales diastereoméricas.

De manera alternativa, por el método (2) el substrato que se va a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Sterechemisty of Orqanic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322) . Se pueden formar los compuestos diastereoméricos al hacer reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización, quirales, enantioméricamente puros, tal como derivados de mentilo, seguido por separación de los diastereómeros e hidrólisis para producir el xanteno libre, enantioméricamente enriquecido. El método para determinar la pureza óptica comprende elaborar esteres quirales, tal como un éster mentílico, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en la presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y al analizar el espectro de RMN para la presencia de los dos diastereómeros atropisoméricos . Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar por cromatografía de fase invertida y normal siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropiso éricas (Hoye, T. , WO 96/151111) . Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatoqraphv (1989) W. J. Lough, Ed. , Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr, 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden describir por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tal como rotación óptica y dicroísmo circular.

Sección general de ejemplos Se proporciona en la presente varios métodos de ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención, por ejemplo, en los ejemplos más adelante. Estos métodos se proponen para ilustrar la naturaleza de estas preparaciones y no se proponen para limitar el alcance de los métodos aplicables . Se pueden usar ciertos métodos de la invención como compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, se ilustra a continuación la interconversión de varios compuestos de fosfonato de la invención.

Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) , R enlace-P(O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (O) (OH)2 Los siguientes esquemas 32-38 de reacción describen la preparación de esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (O) (0R1)2/ en los cuales los grupos R1 pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos R1 unidos a un éster de fosfonato, o a precursores de estos, se pueden cambiar usando transformaciones químicas estabilizadas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se ilustran en el esquema S32 de reacción. El grupo R en el esquema 32 de reacción representa la estructura secundaria, es decir, el fármaco "núcleo molecular, al cual se une el sustituyente enlace-P(O) (0R1) , ya sea en los compuestos de la invención, o en los precursores a estos. En el punto en la ruta de síntesis para llevar a cabo una interconversión de fosfonato, se pueden proteger ciertos grupos funcionales en R. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato dependen de la naturaleza del sustituyente R1, y del sustrato al cual se una al grupo de fosfonato. La preparación e hidrólisis de los esteres de fosfonato se describen en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. En general, la síntesis de esteres de fosfonato se logra al acoplar una amina o alcohol nucleófilo con el precursor electrófilo de fosfonato activado, correspondiente. Por ejemplo, la adición de clorofosfonato en el 5 ' -hidroxi del nucleósido es un método bien conocido para la preparación de monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado se puede preparar por varios métodos bien conocidos. Los clorofosfonatos útiles para la síntesis de los profármacos se preparan a partir de 1, 3-propanodiol sustituido (Wissner, et al, (1992) J. Med Chem. 35:1650).

Los clorofosfonatos se elaboran por oxidación de los clorofosfoíanos correspondientes (Anderson, et al, (1984) J. Org. Chem. 49:1304) que se obtienen por reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo. De manera alternativa, el agente de clorofosfonato se elabora al tratar 1,3-dioles sustituidos con oxicloruro de fósforo (Patois, et al, (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577) . Las especies de clorofosfonato también se pueden generar in situ a partir de los fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg, et al. , (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774), que a su vez se pueden elaborar ya sea a partir del compuesto intermedio de fosforamidato o clorofosfolano . El compuesto intermedio de fosforofluoridato preparado ya sea a partir de pirofosfato o ácido fosfórico también puede actuar como un precursor en la preparación de profármacos cíclicos (Watanabe et al., (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66) . Los profármacos de fosfonato de la presente invención también se pueden preparar a partir del ácido libre de las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57:6331), y otros reactivos de acoplamiento ácido incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, carbodíimidas (Alexander, et al, (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara et al, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145; Ohashi et al, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), y sales de benzotriazoliloxitris- (dimetilamino) fosfonio (Campagne et al (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743) . Los haluros de arilo se someten a reacción catalizada con Ni+2 con derivados de fosfita para dar compuestos que contienen aril-fosfonato (Balthazar, et al (1980) J. Org. Chem. 45:5425) . Los fosfonatos también se pueden preparar a partir del clorofosfonato en la presencia de un catalizador de paladio usando triflatos aromáticos (Petrakis et al (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu et al (1987) Synthesis 726) . En otro método, se preparan esteres de arilo fosfonato a partir de arilos fosfatos ba o condiciones de rearreglo aniónico (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel et al (1991) Synthesis, 691). Las sales de N-alcoxi-arilo con derivados de metales alcalinos de alquil-fosfonato cíclico proporcionan síntesis general para ligadores de heteroaril-2-fosfonato (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35:4114) . Estos métodos mencionados anteriormente también se pueden extender a compuestos donde el grupo W5 es un heterociclo. También se sintetizan los profármacos de 1 , 3-propanilo cíclico de los fosfonatos a partir de diácidos fosfónicos y propano-1 , 3-dioles sustituidos usando un reactivo de acoplamiento tal como 1 , 3 -diciciohexilcarbodiimida (DCC) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina) . Otros agentes de acoplamiento basados en carbodiimida tal como 1 , 3-disopropilcarbodiimida o reactivo soluble en agua, clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) también se pueden utilizar para la síntesis de los profármacos de fosfonatos cíclicos. La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 en el monoéster de fosfonato S32.2 correspondiente (Esquema 32 de reacción, Reacción 1) se logra por varios métodos. Por ejemplo, el éster 532.1 en el cual R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, se convierte en el compuesto de monoéster 532.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en in J . Org . Chem . (1995) 60:2946. La reacción se realiza en un solvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o xileno, a aproximadamente 110°C. La conversión del diéster S32.1 en la cual R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster S32.2 se efectúa por tratamiento del éster S32.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32.1 en los cuales uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierte en los monoésteres S32.2 en el cual R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio en carbón. Los diésteres de fosfonato en los cuales ambos de los grupos Ra son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster S32.2 en el cual R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris ( trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso aL reflujo, opcionalmente en la presencia de diazabiciclooctano , por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J . Org . Chem . (1973) 38:3224, para la escisión de los carboxilatos de alilo . La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 o un monoéster de fosfonato S32.2 en el correspondiente ácido fosfónico S32.3 (Esquema de reacción 32, Reacciones 2 y 3) se puede efectuar por reacción del diéster o del monoéster con bromuro de trimetilsililo , como se describe en J . Chem . Soc . , Chem . Comm . , (1979) 739. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en la presencia de un agente de sililación tal como bis ( trimetilsilil ) trif luoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32.2 en el cual R1 es aralquilo tal como bencilo, se convierte en el correspondiente ácido fosfónico S32.3 por hidrogenación por un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato S32.2 en el cual Rl es alquenilo tal como por ejemplo arilo, se convierte en el ácido fosfónico S32.3 por reacción con catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15% o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. (1985) 68:618. La hidrogenólisis catalizada con paladio de los esteres de fosfonato S32.1 en la cual R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem. (1959) 24:434. La hidrogenólisis catalizada con paladio de los esteres de fosfonato S32.1 en la cual R1 es fenilo se describe en J. Am. Chem. Soc. (1956) 78:2336. La conversión de un monoéster de fosfonato S32.2 en un diéster de fosfonato S32.1 (Esquema 32 de reacción, Reacción 4) en la cual el recién introducido grupo R1 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o 7 aralquilo se efectúa por varias reacciones en las cuales el sustrato S32.2 se hace reaccionar con un compuesto de hidroxi R^OH, en la presencia de un agente de acoplamiento. Típicamente el segundo grupo de éster de fosfonato es diferente del primer grupo de éster de fosfonato introducido es decir, R1 se sigue por la introducción de R2 donde cada uno de R1 y R2 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo (Esquema de reacción 32, Reacción 4a) por lo que S32.2 se convierte a S32.1a. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de esteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida, caso en el cual la reacción se llevó a cabo de manera preferente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio (PYBOP, Sigma), caso en el cal, la reacción se realiza en un solvente polar tal como dimetilformamida, en la presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) caso en el cual la reacción se llevó a cabo en un solvente básico tal como piridina, en la presencia de una triaril-fosfina tal como trifenilfosfina. De manera alternativa, la conversión del monoéster de fosfonato S32.2 al diéster S32.1 se efectúa por el uso de la reacción de Mitsunobu, como se describe anteriormente (Esquema 7 de reacción) . El sustrato se hace reaccionar con el compuesto de hidroxi R1OH, en la presencia de azodicarboxilato de dietilo y triarilfosfina tal como trifenil-fosfina. De manera alternativa, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el diéster de fosfonato S32.1, en el cual el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por reacción del monoéster con el haluro R^r, en el cual R1 es un alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en la presencia de una base tal como carbonato de cesio. De manera alternativa, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el análogo de cloro RP(0) (0R1)C1 por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto obtenido de esta manera RP(0) (0R1)C1 entonces se hace reaccionar con el compuesto de hidroxi R^OH, en la presencia de una base tal como trietilamina, para dar el diéster de fosfonato S32.1 Se transforma un ácido fosfónico R-enlace-0 (0) (OH)2 en un monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (Esquema 32 de reacción, Reacción 5) por medio de los métodos descritos anteriormente para la preparación del diéster de fosfonato R- enlace-P(O) (OR1) 2 S32.1, excepto que sólo se emplea una proporción molar del componente R10H o ^?r. Se pueden preparar fosfonatos de dialquilo de acuerdo a los métodos de: Quast et al (1974) Synthesis 490; Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159. Se transforma un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 S32.3 en un diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1) 2 S32.1 (Esquema 32 de reacción, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto de hidroxi R1OH, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina. La reacción se llevó a cabo en un solvente básico tal como piridina. De manera alternativa, se transforman los ácidos fosfónicos S32.3 en esteres fosfónicos S32.1 en el cual R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento empleando, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida en piridina a aproximadamente 70°C. De manera alternativa, se transforman ácidos fosfónicos S32.3 en esteres fosfónicos S32.1, en los cuales R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación.

El ácido fosfónico se hace reaccionar con el bromuro de alquenilo R^?r en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para dar el éster fosfónico S32.1.

Esquema 32 de re c ción R-enlacq — P-OR1 R-enlac?- -li-OR1 OH S32.1 S32.2 O 4a R-enlac? R-OR1 R-enlace; R-OR1 OH OR" S32.1a S32.2 O O R-enlacQ p— OH R-enlace — l^-OR1 OH OH S32.2 S32.3 O n O R-enlac? — R-OH R-enlacQ -P OR1 OH OR1 S32.3 S32.1 Preparación de carbamatos de fosfonato Los esteres de fosfonato pueden contener un enlace de carbamato . La preparación de carbamato se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transf ormations , A. R. Katritzky, ed . , Pergamon, 1995 , Vol . 6 , p . 416ff , y en Organic Functional Group Preparations , por S . R. Sandler y W.

Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El grupo carbamoilo se puede formar por reacción de un grupo hidroxi de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica, incluyendo las enseñanzas de Ellis, US 2002/0103378 Al y Hajima, US 6018049. El Esquema 33 de reacción ilustra varios métodos por los cuales se sintetiza el enlace de carbamato. Como se muestra en el Esquema 33 de reacción, en la reacción general que genera carbamatos, un alcohol S33.1, se convierte en el derivado activado S32.2 en el cual Lv es un grupo saliente tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe en la presente. El derivado activado S33.2 entonces se hace reaccionar con una amina S33.3, para dar el producto de carbamato S33.4. Los Ejemplos 1-7 en el Esquema 33 de reacción representan métodos por los cuales se efectúa la reacción general. Los Ejemplos 8-10 ilustran métodos alternativos para la preparación de carbamatos . El esquema 33 de reacción, ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos que emplean un derivado de cloroformilo del alcohol S33.5. En este procedimiento, el alcohol S33.5 se hace reaccionar con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a aproximadamente 0°C, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como cloroformiato de triclorometoxi, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, para dar el cloroformiato S33.6. Este último 3 compuesto entonces se hace reaccionar con el componente de amina S33.3, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, para dar el carbamato S33.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo S33.6 se hace reaccionar con la amina S33.3 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano, en la presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, para producir el carbamato S33.7. De manera alternativa, la reacción se realiza en diclorometano en la presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 2, representa la reacción del compuesto S33.6 de cloroformiato con imidazol para producir el imidazolido S33.8. El producto de imidazolido entonces se hace reaccionar con amina S33.3 para producir ei carbamato S33.7. La preparación del imidazolido se realiza en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se lleva a cabo en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en la presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J . Med . Chem . , 1989, 32, 357. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 3, representa la reacción del cloroformiato S33.6 con un compuesto hidroxilo activado R'OH, para producir el éster de carbonato mezclado S33.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en la presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina. El componente de hidroxilo R ' ' OH se selecciona del grupo de compuestos S33.19-S33.24 mostrados en el Esquema 33 de reacción, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R' 'OH es hidroxibenztriazol S33.19, N-hidroxisuccinimida S33.20, o pentaclorofenol , S33.21, el carbonato mezclado S33.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto de' hidroxilo en un solvente etéreo en la presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can . J. Chem . , 1982, 60, 976. Una reacción similar en la cual el componente R'OH es pentafluorofenol S33.22 o 2-hidroxipiridina S33.23 se realiza en un solvente etéreo en la presencia de trietilamina, como se describe en Syn . , 1986, 303, and Chem . Ber . 118, 468, 1985. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 4, ilustra la preparación de carbamatos en los cuales se emplea un alcoxicarbonili idazol S33.8. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33.5 con una cantidad equimolar de carbonil-diimidazol S33.ll para preparar el compuesto intermedio S33.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El aciloximidazol S33.8 entonces se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para dar el carbamato S33.7. La reacción se realiza en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett . , 42, 2001, 5227, para dar el carbamato S33.7. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 5, ilustra la preparación de carbamatos por medio de un alcoxicarbonilbenztriazol intermedio S33.13. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benztriazol-carbonilo S33.12, para dar el producto de alcoxicarbonilo S33.13. La reacción se realiza en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en la presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Synthesis . , 1977, 704. El producto entonces se hace reaccionar con amina R'NH2 para dar el carbamato S33.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C como se describe en Synthesis . , 1977, 704. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 6, ilustra la preparación de carbamatos en los cuales se hace reaccionar un carbonato (R''0)2CO, S33.14, con un alcohol S33.5 para dar el compuesto intermedio de alquiloxicarbonilo S33.15. Este último reactivo entonces se hace reaccionar con la amina R'NH2 para dar el carbamato S33.7. El procedimiento en el cual se deriva el reactivo S33.15 a partir de hidroxibenztriazol S33.19 se describe en Synthesis . , 1993, 908; el procedimiento en el cual el reactivo S33.15 se deriva de N-hidroxisuccinimida S33.20 se describe en Tet . Lett. , 1992, 2781; el procedimiento en el cual el reactivo S33.15 se deriva de 2-hidroxipiridina S33.23 se describe en Tet . Lett . , 1991, 4251; el procedimiento en el cual el reactivo S33.15 se deriva a partir de 4-nitrofenol S33.24 se describe en Synthesis 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del alcohol ROH y el carbonato S33.14 se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 7, ilustra una preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil-azidas S33.16. En este procedimiento, se hace reaccionar un alquil-cloroformiato S33.6 con una azida, por ejemplo azida sódica, para dar la alcoxicarbonil-azida S33.16. Este último compuesto entonces se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina F'NH2 para dar el carbamato S33.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Synthesis . , 1982, 404.

El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 8, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina S33.17. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner,' H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en la presencia de una base tal como trietilamina, para dar el carbamato S33.7. El esquema 33 de reacción, ejemplo 9, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un isocianato S33.18. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similar, para dar el carbamato S33.7. El Esquema 33 de reacción, Ejemplo 10, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, que se describe en Chem. Lett . 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. Se hace pasar monóxido de carbono a través de la solución y la reacción prosigue para dar el carbamato S33.7.

Esquema 33 de reacción.- Preparación de carbamatos Reacción general ROH >- ROCOLv - R'NH > ROCONHR S33.1 S33.2 S33.3 S33.4 E emplos R'NH2 S33.3 (1) ROH >- ROCOCI *~ ROCONHR' S33.5 S33.6 S33.7 H R'NH2 S33.3 ROCONHR' S33.7 (3) KUI l ROCONHR' S33.5 S33.6 S33.9 S33.10 S33.3 S33.7 R' R" (R"O2)C=O R'NH? (6) ROH ROCOR" ROCONHR' S33.5 S33.14 S33.15 S33.3 S33.7 (7) ROH >- ROCOCI - ROCON3 S33.5 S33.6 S33.16 R'NH233.3 ROCONHR' 33.7 (8) ROH R'NHCOCI R( DCONHR' S33.5 S33.17 S33.7 R'NCO (9) ROH > ROCONHR' S33.18 S33.5 S33.7 R'NH, (10) ROH- ROCONHR' S33.5 S33.3 S33.7 S33.22 S33.23 S33.24 Preparación de bisami datos , monoamidatos, diésteres y monoésteres de fosfonatos , carboalcoxi-sustituidos Están disponibles varios métodos para la conversión de ácidos fosfónicos a amidatos y esteres . En un grupo de métodos, el ácido fosfónico ya sea se convierte en un compuesto intermedio activado aislado tal como cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ para la reacción con una amina o compuesto de hidroxi . La conversión de ácidos fosfónicos a cloruros de fosforilo se logra por reacción con cloruro de tionilo, por ejemplo como se describe en J". Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim. , 1958, 28, 1063, o J. Org. Chem. , 1994, 59, 6144, o por reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1994, 116, 3251, o J. Org. Chem. , 1994, 59, 6144, o por reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en J". Org. Chem. , 2001, 66, 329, or in J. Med. Chem. , 1995, 38, 1372. Los cloruros de fosforilo resultantes entonces se hace reaccionar con amina o compuestos hidroxi en la presencia de una base para dar los productos de amidato o éster. Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados de imidazolilo activados por reacción con carbonil-diimidazol, como se describe en J". Chem. Soc. , Chem. Comm. (1991) 312, o Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885. Los derivados activados de sulfoniloxi se obtienen por reacción de ácidos fosfónicos con cloruro de triclorometilsulfonilo o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Tet. Lett . (1996) 7857, o Bioorg. Med. Chem I . Lett . (1998) 8:663.

Los derivados activados de sulfoniloxi entonces se hacen reaccionar con aminas o compuestos hidroxi para dar amidatos o esteres . De manera alternativa, el ácido fosfónico y el reactivo de amino o hidroxi se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento de diimida. La preparación de amidatos fosfónicos y esteres por medio de reacciones de acoplamiento en la presencia de diciclohexil-carbodiimida se describe, por ejemplo, en J". Chem. Soc. , Chem. Comm. (1991) 312 o Coll . Czech. Chem. Comm. (1987) 52:2792. El uso de etil-dimetilaminopropil-carbodiimida para activación y acoplamiento de ácidos fosfónicos se describe en Tet . Lett . , (2001) 42:8841, o Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885. Se han descrito varios reactivos adicionales de acoplamiento para la preparación de amidatos y esteres a partir de ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 5214, y J". Med. Chem. (1997) 40:3842, mesitileno-2-sulfonil-3-nitro-1,2, 4-triazol (MSNT) , como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39:4958, difenilfosforilo-azida, como se describe en J. Org. Chem. (1984) 49:1158, l-(2,4,6-triisopropilbencenosulfonil-3-nitro-l, 2, 4-triazol (TPSNT) como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett . (1998) 8:1013, hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio (BroP) , como se describe en Tet . Lett . , (1996) 37:3997, 2-cloro-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3, 2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871, y clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem. , 1988, 31, 1305. Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y esteres por medio de la reacción de Mitsunobu, en la cual el ácido fosfónico y la amina o reactivo de hidroxi se combinan en la presencia de una triaril-fosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se describe en Org. Lett . , 2001, 3, 643, o J. Med. Chem. , 1997, 40, 3842. También, se obtienen esteres fosfónicos por la reacción entre ácidos fosfónicos y compuestos halo, en la presencia de una base adecuada. El método se describe por ejemplo en Anal. Chem. , 1987, 59, 1056, or J. Chem. Soc . Perkin Trans . , I, 1993, 19, 2303, o J. Med. Chem. , 1995, 38, 1372, or Tet . Lett . , 2002, 43, 1161. Los Esquemas 34-37 de reacción ilustran la conversión de esteres de fosfonato y ácidos fosfónicos en fosfonbisamidatos carboalcoxi-sustituidos (Esquema 34 de reacción) , fosfona idatos (Esquema 35 de reacción) , monoésteres de fosfonato (Esquema 36 de reacción) y diésteres de fosfonato, (Esquema 37 de reacción) . El Esquema 38 de reacción ilustra la síntesis de reactivos de gem-dialquilamino-fosfonato . El esquema 34 de reacción ilustra varios métodos para la conversión de diésteres de fosfonato S34.1 en fosfonbisamidatos S34.5. El diéster S34.1, preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea al monoéster S34.2 o al ácido fosfónico S34.6. Los métodos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster S34.2 se convierte en el monoa idato S34.3 por reacción con un aminoéster S34.9, en el cual el grupo R2 es H o alquilo; el grupo R b es un porción de alquileno divalente tal como, por ejemplo, CHCH3 , CHCH CH3 , CH (CH (CH3 ) 2) , CH(CH2Ph), y similares, o un grupo de cadena lateral presente en aminoácidos naturales o modificados; y el grupo R5b es C?-C?2 alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo; C&-C20 arilo, tal como fenilo o fenilo sustituido; o ß-c2o arilalquilo, tal como bencilo o bencihidrilo . Los reactivos se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclohexil-carbodiimida , como se describe en J. Am . Chem . Soc . , (1957) 79:3575, opcionalmente en la presencia de un agente de activación tal como hidroxibenztriazol , para producir el producto de amidato S34.3. La reacción formadora de amidato también se efectúa en la presencia de agentes de acoplamiento tal como BOP, como se describe en J . Org . Chem . (1995) 60:5214, Aldritiol, PYBOP y agentes de acoplamiento similares usados para la preparación-de amidas y esteres. De manera alternativa, los reactivos S34.2 y S34.9 se transforman en el monoamidato S34.3 por medio de una reacción de Mitsunobu. La preparación de amidatos por medio de la reacción de Mitsunobu se describe en J . Med . Chem . (1995) 38:2742. Se combinan cantidades equimolares de los reactivos en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en la presencia de triaril-fosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. El éster de monoamidato S34.3 obtenido de esta manera entonces se transforma en el ácido fosfónico de amidato S34.4. Las condiciones usadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R1 , como se describe anteriormente. El amidato S34.4 de ácido fosfónico entonces se hace reaccionar con un aminoéster S34.9, como se describe anteriormente, para producir el producto S34.5 de bisamidato, en el cual los sustituyentes amino son los mismos o diferentes. De manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se puede tratar con dos diferentes reactivos de amino-éster de manera simultánea, es decir, S34.9 donde R2, R4b o R5b son diferentes . La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 entonces se puede separar, por e emplo por cromatografía.

Esquema 34 de reacción O O ?? 1 R-enlace p— OR n R-enlace p-OR1- R-enlace — p— OH - 34.7 OR OH OH S34.5 Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema 34 de reacción, Ejemplo 1. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato de dibencilo S34.14 con un diazabiciclooctano (DABCO) en tolueno de reflujo, como se describe en J". Org. Chem. , 1995, 60, 2946, para dar el fosfonato de monobencilo S34.15. El producto entonces se hace reaccionar con cantidades equimolares de alaninato de etilo S34.16 y diciclohexil-carbodiimida en piridina, para producir el producto de amidato S34.17. El grupo bencilo entonces se remueve, por ejemplo por hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio para dar el producto de monoácido S34.18 que puede ser inestable de acuerdo a J. Med. "Chem. (1997) 40(23) :3842. Este compuesto S34.18 entonces se hace en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo S34.19, trifenil-fosfina y dietilazodicarboxilato, como se describe en J. Med. Chem. , 1995, 38, 2742, para producir el producto de bisamidato S34.20. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar de leucinato de etilo S34.19 o alaninato de etilo S34.16, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S34.5. De manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el bisamidato S34.5 por el uso de las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se realiza en un paso, caso en el cual los sustituyentes relacionados a nitrógeno presentes en el producto S34.5 son los mismos, o en dos pasos, caso en el cual pueden ser diferentes los sustituyentes relacionados a nitrógeno. Un ejemplo del método se muestra en el Esguema 34 de reacción, Ejemplo 2. En este procedimiento, se hace reaccionar ácido fosfónico S34.6 en solución de piridina con etil-fenilalaninato S34.21 en exceso y diciciohexilcarbodiimida, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc. , Chem. Comm. , 1991, 1063, para dar el producto de bisamidato S34.22. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar de etil-fenilalaninato, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S34.5. Como una alternativa adicional, el ácido fosfónico 534.6 se convierte en el derivado mono- o bis-activado S34.7, en el cual Lv es un grupo saliente tal como cloro, imidazolilo, triisopropilbencenosulfoniloxi, etc. La conversión de ácidos fosfónicos a cloruros S34.7 (Lv = Cl) se efectúa por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds , G . M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17. La conversión de ácidos fosfónicos en monoimidazolidos 534.7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med. Chem. , 2002, 45, 1284 y en J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1991, 312. De manera alternativa, el ácido fosfónico se activa por reacción con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. El producto activado entonces se hace reaccionar con el aminoéster S34.9, en la presencia de una base, para dar el bisamidato S34.5. La reacción se realiza en un paso, caso en el cual los sustituyentes de nitrógeno presentes en el producto S34.5 son los mismos, o en dos pasos, vía el compuesto intermedio S34.ll, caso en el cual los sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes . Los ejemplos de estos métodos se muestran en el Esquema 34 de reacción, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34 de reacción, Ejemplo 3, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh .

Obschei Khim. , 1958, 28, 1063, para dar el compuesto de dicloro S34.23. El producto entonces se hace reaccionar a temperatura de reflujo en un sol. Aprótico polar tal como acetonitrilo, y en la presencia de una base tal como trietilamina, con butil-serinato S34.24 para dar el producto de bisamidato S34.25. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de butil-serinato S34.24, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S34.5. En la literatura ilustrada en el Esquema 34 de reacción, Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34.6, como se describe en J. Chem. Soc . Chem. Comm. , 1991, 312, con carbonil-diimidazol para dar el imidazólido S34.32.

El producto entonces se hace reaccionar en solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de etil-alaninato S34.33 para producir el producto S34.34 de monodesplazamiento. Este último compuesto entonces se hace reaccionar con carbonil-diimidazol para producir el compuesto -intermedio activado S34.35, y el producto entonces se hace reaccionar, bajo las mismas condiciones, con etil-N-metilalaninato S34.33a para dar el producto de bisamidato S34.36. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil-alaninato S34.33 o etil-N-metilalaninato S34.33a, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los correspondientes productos S34.5. El monoamidato intermedio S34.3 también se prepara del monoéster S34.2 al convertir primero el monoéster en el derivado activado S34.8 en el cual Lv es un grupo saliente tal como halo, imidazolilo, etc., usando los procedimientos descritos anteriormente. El producto S34.8 entonces se hace reaccionar con un aminoéster S34.9 en la presencia de una base tal como piridina, para dar un producto S34.3 intermedio de monoamidato. Este último compuesto entonces se convierte, por remoción del grupo R1, y acoplamiento del producto con el aminoéster S34.9, como se describe anteriormente, en el bisamidato S34.5. Un ejemplo de este procedimiento, en el cual se activa el ácido fosfónico por conversión al derivado de cloro S34.26, se muestra en el Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 4. En este procedimiento, el éster de monobencilo fosfónico S34.15 se hace reaccionar, en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Letters., 1994, 35, 4097, para dar el cloruro de fosforilo S34.26. El producto entonces se hace reaccionar en solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de 3-amino-2-metilpropionato de etilo S34.27 para producir el producto de monoamidato S34.28. Este último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 % en carbón para producir el producto de monoácido S34.29. El producto se somete a procedimiento en acoplamiento de Mitsunobu, con cantidades equimolares de alaninato de butilo S34.30, trifenil-fosfina, dietilazodicarboxilato y trietilamina en tetrahidrofurano, para dar el producto de bisamidato S34.31. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 3-amino-2-metilpropionato de etilo S34.27 o butil-alaninato S34.30, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S34.5. El derivado activado de ácido fosfónico S34.7 se convierte en el bisamidato S34.5 vía el compuesto de diamino S34.10. La conversión de los derivados activados de ácido fosfónico tal como cloruros de fosforilo en los análogos de amino correspondientes S34.10, por reacción con amoniaco, se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976. El compuesto de bisamino S34.10 entonces se hace reaccionar a temperatura elevada con un haloéster S34.12 (Hal = halógeno, es decir F, Cl, Br, I), en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, en la presencia de una base, tal como 4, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o carbonato de potasio, para producir el bisamidato S34.5. De manera alternativa, se puede tratar S34.6 con dos diferentes reactivos de aminoéster de manera simultánea, es decir, S34.12 donde R4b ó Rsb son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 entonces se puede preparar, por ejemplo, por cromatografía. Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 6. En este método, se hace reaccionar un diclorofosfonato S34.23 con amoniaco para dar la diamina S34.37. La reacción se realiza en solución acuosa, alcohólica acuosa o alcohólica, a la temperatura de reflujo. El compuesto de diamino resultante se hace reaccionar entonces con dos equivalentes molares de 2-bromo-3-metilbutirato de etilo S34.38, en un solvente orgánico polar tal como N-metilpirrolidinona a aproximadamente 150°C, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para dar el producto de bisamidato S34.39. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3 -metilbutirato de etilo S34.38, diferentes haloésteres S34.12 se obtienen los productos correspondientes S34.5. Los procedimientos mostrados en el Esquema 34 de Reacción también son aplicables a la preparación de bisamidatos en los cuales la porción de aminoéster incorpora diferentes grupos funcionales. El Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 7, ilustra la preparación de bisamidatos derivados a partir de tirosina. En este procedimiento, el monoimidazolido S34.32 se hace reaccionar con propil- tirosinato S34.40, como se describe en el Ejemplo 5, para producir el monoamidato S34.41. El producto se hace reaccionar con carbonil-diimidazol para dar el diimidazolido S34.42, y este material se hace reaccionar con un equivalente molar adicional de propil- tirosinato para producir el producto de bisamidato S34.43. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de propil-tirosinato S34.40, diferentes aminoés teres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S34.5. Los aminoésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser los mismos o diferentes, de modo que se preparan bisamidatos con los mismos o diferentes sustituyentes de amino. El Esquema 35 de Reacción ilustra métodos para la preparación de monoamidatos de fosfonato. En un procedimiento, se convierte un monoéster de fosfonato S34.1, como se describe en el Esquema 34 de Reacción, en el derivado S34.8 activado. Este compuesto entonces se hace reaccionar, como se describe anteriormente, con un aminoéster S3 .9, en la presencia de una base, para dar el producto S35.1 de monoamidato. El procedimiento se ilustra en el Esquema 35 de Reacción, Ejemplo 1. En este método, se hace reaccionar un fosfonato de monofenilo S35.7 con, por ejemplo, cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367, para dar el producto de cloro S35.8. El producto entonces se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34 de Reacción, con alaninato de etilo, para producir el amidato S35.10. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de alaninato de etilo S35.9, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos correspondientes S35.1. De manera alternativa, el monoéster de fosfonato S34.1 se acopla, como se describe en el Esquema 34 de Reacción, con un aminoéster, 34.9 para producir el amidato 535.1. Si es necesario, el sustituyente R1 entonces se altera, por escisión inicial para dar el ácido fosfónico 535.2. Los procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza del grupo R1, y se describen anteriormente. El ácido fosfónico entonces se transforma en el producto S35.3 de amidato de éster, por reacción con el compuesto hidroxi R30H, en el cual el grupo R3 es arilo, heterociclo, alguilo, cicloalquilo, haloalquilo, etc., usando los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodiimida, Aldrithiol-2. PYBOP, reacción de Mitsunobu etc.), descritos en el Esquema 34 de Reacción para el acoplamiento de aminas y ácidos fosfónicos .

Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 1 R-enlaCe S34.14 S34.15 S34.17 Esquema 34 de Reacción, Ej emplo 1 R-enlace Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 3 R- S34.25 Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 4 Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 5 S34.36 Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 6 Esquema 34 de Reacción, Ejemplo 7 Los Ejemplos de este método se muestran en el Esquema 35 de Reacción, Ejemplos 1-3. En la secuencia mostrada en el Ejemplo 2, se transforma un fosfonato de monobencilo S35.ll por reacción con un alaninato de etilo, usando uno de los métodos descritos anteriormente, en el monoamidato S35.12. El grupo bencilo entonces se remueve por hidrogenación catalítica en solución de acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 % en carbón, para dar el amidato de ácido fosfónico S35.13. El producto entonces se hace reaccionar en solución de diclorometano a temperatura ambiente con cantidades equimolares de 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y trifluoroetanol S35.14, por ejemplo como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para producir el éster de amidato S35.15. En la secuencia mostrada en el Esquema 35 de reacción, Ejemplo 3, el monoamidato S35.13 se acopla, en solución de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclohexil-carbodiimida y 4-hidroxi-N-metilpiperidina S35.16, para producir el producto de éster de amidato S35.17. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35.12, diferentes onoácidos S35.2, y en lugar de trifluoretanol S35.14 ó 4-hidroxi-N-metilpiperidina S35.16, diferentes compuestos hidroxi R30H, se obtienen los productos correspondientes S35.3. De manera alternativa, el éster de fosfonato activado S3 .8 se hace reaccionar con amoniaco para producir el amidato S35.4. El producto entonces se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34 de reacción, con un haloéster S35.5, en la presencia de una base, para producir el producto S35.6 de amidato. Si es apropiado, se cambia la naturaleza del grupo Ri, usando los procedimientos descritos anteriormente, para dar el producto S35.3. El método se ilustra en el Esquema 35 de Reacción, Ejemplo 4. En esta secuencia, se hace reaccionar cloruro de monof enil-fosf orilo S35.18, como se describe en el Esquema 34 de Reacción con amoniaco, para producir el producto de amino S35.19. Este material entonces se hace reaccionar en solución de N-metilpirrolidinona a 170° con 2-bromo-3-fenilpropionato de butilo S35.20 y carbonato de potasio, para dar el producto de amidato S35.21. Usando estos procedimientos, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3-fenilpropioanto de butilo S35.20, diferentes haloésteres S35.5, se obtienen los productos correspondientes S35.6. Los productos S35.3 de monoamidato también se preparan a partir de los derivados de fosfonato doblemente activados S34.7. En este procedimiento, los ejemplos de los cuales se describen en Synlett., 1998, 1, 73, el compuesto intermedio S34.7 se hace reaccionar con una cantidad limitada del aminoéster S34.9 para dar el producto S34.ll de mono-desplazamiento. Este último compuesto entonces se hace reaccionar con el compuesto hidroxi R3OH en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, para producir el éster de monoamidato S35.3. El método se ilustra en el Esquema 35 de Reacción, Ejemplo 5. En este método, el dicloruro de-fosforilo S35.22 se hace reaccionar en solución de diclorometano con un equivalente molar de N-metil-tirosinato de etilo S35.23 y dimetilaminopiridina, para generar el monoamidato S35.24. El producto entonces se hace reaccionar con fenol S35.25 en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio, para producir el producto de éster de amidato S35.26. Usando estos procedimientos, pero empleando, en lugar de N-metil-tirosinato de etilo S35.23 o fenol S35.25, los aminoésteres S34.9 y/o los compuestos hidroxi R30H, se obtienen los productos correspondientes S35.3.

Esquema 35 de Reacción S35.3 S35.3 Esquema 35 de Reacción Ejemplo 1 Esquema 35 de Reacción Ejemplo 2 Esquema 35 de Reacción Ejemplo 3 S35.13 S35.17 1 Esquema 35 de Reacción Ejemplo 4 R-en S35.21 Esquema 35 de Reacción Ejemplo 5 PhOH S35.25 El Esquema 36 de Reacción ilustra métodos para la preparación de diésteres de fosfonato carboalcoxi-sustituidos en los cuales uno de los grupos esteres incorpora un sustituyente carboalcoxi .

En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34.1, preparado como se describe anteriormente, se acopla, usando uno de los métodos descritos anteriormente, con un hidroxiéter S36.1, en el cual los grupos R4b y R5b son como se describen en el Esquema 34 de Reacción. Por ejemplo, se acoplan cantidades equimolares de los reactivos en la presencia de una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida, como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente , en la presencia de dimetilaminopiridina, como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a temperatura ambiente . El procedimiento se ilustra en el Esquema 36 de Reacción, Ejemplo 1. En este método, se acopla un fosfonato de monofenilo S36.9, en solución de diclorometano en la presencia de diciclohexil-carbodiimida, con 3-hidroxi-2-metilpropionato de etilo S36.10 para producir el diéster mezclado de fosfonato S36.ll. Usando este procedimiento, pero empleando, en lugar de 3-hidroxi-2-metilpropionato de etilo S36.10 diferentes hidroxiésteres S33.1, se obtienen los productos correspondientes S33.2. La conversión de un monoéster de fosfonato S34.1 en un diéster mezclado S36.2 también se logra por medio de una reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxiéster S36.1, como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este método, los reactivos S34.1 y S36.1 se combinan en un solvente polar tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una triarilfosfina y un dialquil-azodicarboxilato, para dar el diéster mezclado S36.2. El sustituyente R1 se varía por escisión, usando los métodos descritos anteriormente, para dar el producto de monoácido S36.3. El producto entonces se acopla, por ejemplo usando los métodos descritos anteriormente, con el compuesto hidroxi R3OH, para dar el producto de diéster S36.4. El procedimiento se ilustra en el Esquema 36 de Reacción, Ejemplo 2. En este método, se acopla un monoalil-fosfonato S36.12 en solución de tetrahidrofurano, en la presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato, con lactato de etilo S36.13 para dar el diéster mezclado S36.14. El producto se hace reaccionar con cloruro de tris (trifenilfosfina) -rodio (catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describe anteriormente, para remover el grupo alilo y producir el producto de monoácido S36.15. Este último compuesto entonces se acopla, en solución de piridina a temperatura ambiente, en la presencia de diciciohexilcarbodiimida, con un equivalente molar de 3-hidroxipiridina S36.16 para producir el diéster mezclado S36.17. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de lactato de etilo S36.13 ó 3-hidroxipiridina, un diferente hidroxiéster S36.1 y/o un diferente compuesto hidroxi R3OH, se obtienen los productos correspondientes S36.4. Los diésteres mezclados S36.2 también se obtienen a partir de los monoésteres S34.1 mediante la intervención de los monoésteres activados S36.5. En este procedimiento, el monoéster 34.1 se convierte en el compuesto activado S36.5 por reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv = Cl) , o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonildiimidazol, como se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El monoéster activado resultante no se hace reaccionar con el hidroxiéster S36.1, como se describe anteriormente, para producir el diéster mezclado S36.2. El procedimiento se ilustra en el Esquema 36 de Reacción, Ejemplo 3. En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de monofenilo S36.9, en solución de acetonitrilo a 70°C, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir el cloruro de fosforilo S36.19. El producto entonces se hace reaccionar con 4-carbamoil-2-hidroxibutirato de etilo S36.20 en diclorometano que contiene trietilamina, para dar el diéster mezclado S36.21. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 4-carbamoil-2-hidroxibutirato de etilo S36.20, diferentes hidroxiésteres S36.1, se obtienen los productos correspondientes S36.2. Los diésteres de fosfonato mezclados también se obtienen por una ruta alternativa para la incorporación del grupo R3OH en los compuestos intermedios S36.3 en los cuales esta incorporada ya la porción de hidroxiéster. En este procedimiento, el compuesto intermedio de monoácido S36.3 se convierte en el derivado activado S36.6 en el cual Lv es un grupo saliente tal como cloro, imidazol, y similares, como se describe anteriormente. El compuesto intermedio activado entonces se hace reaccionar con el compuesto hidroxi R30H, en la presencia de una base, para producir el producto de diéster mezclado S36.4. El método se ilustra en el Esquema 36 de Reacción, Ejemplo 4. En esta secuencia, el monoácido de fosfonato S36.22 se hace reaccionar con cloruro de triclorometanosulfonilo en tetrahidrofurano que contiene colina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto de triclorometanosulfoniloxi S36.23. Este compuesto se hace reaccionar con 3- (morfolinometil) fenol S36.24 en diclorometano que contiene trietilamina, para producir el producto de diéster mezclado S36.25.

Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 3- (morfolinometil) fenol S36.24, difentes alcoholes R3OH, se obtienen los productos correspondientes S36.4. Los esteres S36.4 de fosfonato también se obtienen por medio de reacciones de alquilación realizadas en los monoésteres S34.1. La reacción entre el monoácido 34.1 y el haloéster S36.7 se realiza en un solvente polar en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietilamina, como se describe en J. Med., 1995, 38, 1372, o un solvente no polar tal como benceno, en la presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565. El método se ilustra en el Esquema 36 de Reacción, Ejemplo 5. En esté procedimiento, el monoácido S36.26 se hace reaccionar con ' 2-bromo-3-fenilpropionato de etilo S36.27 y diisopropiletilamina en dimetilformamida a 80°C para dar el producto de diéster mezclado S36.28. Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3-fenilpropionato de etilo S36.27, diferentes haloésteres S36.7, se obtienen los productos correspondientes S36.4.

Esquema 36 de Reacción H Hal-R4b-COOR5b S33.7 S36.6 S36.4 Esquema 36 de Reacción Ejemplo 1 R-enlace Esquema 36 de Reacción Ejemplo 2 S36.14 S36.15 S36.16 Esquema 36 de Reacción Ej emplo 3 OPh S36.9 S36.19 EtO2CCH Esquema 36 de Reacción Ej emplo 4 S36.22 S36.23 S36.25 Esquema 36 de Reacción Ej emplo 5 S36.26 S36.28 El Esquema 37 de Reacción ilustra métodos para la preparación de diésteres de fosfonato en los cuales ambos sustituyentes de éster incorporan grupos carboalcoxi . Los compuestos se preparan directamente o de forma indirecta a partir de los ácidos fosfónicos S34.6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxiéster S37.2, usando las condiciones descritas anteriormente en los Esquemas 34-36 de Reacción, tal como las reacciones de acoplamiento usando diciclohexil-carbodiimida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para dar el producto S37.3 de diéster, en el cual los sustituyentes de éster son idénticos. Este método se ilustra en el Esquema 37 de Reacción, Ejemplo - 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con tres equivalentes molares de lactato de butilo S37.5 en la presencia de Aldrithiol-2 y trifenilfosfina en piridina a aproximadamente 70°C, para dar el diéster S37.6. Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de lactato de butilo S37.5, diferentes hidroxiésteres S37.2, se obtienen los productos correspondientes S37.3. De manera alternativa, los diésteres S37.3 se obtienen por alquilación del ácido fosfónico S34.6 con un haloéster S37.1. La reacción de alquilación se realiza como se describe en el Esquema 36 de Reacción para la preparación de los esteres S36.4. Este método se ilustra en el Esquema 37 de Reacción, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con 3-bromo-2-metilpropionato de etilo S37.7 y diisopropiletilamina en dimetilformamida a aproximadamente 80°C, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, para producir el diéster S37.8. Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 3-bromo-2-metilpropionato de etilo S37.7, diferentes haloésteres S37.1, se obtienen los productos correspondientes S37.3. Los diésteres S37.3 también se obtienen por reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34.7 del ácido fosfónico con los hidroxiésteres S37.2. La reacción de desplazamiento se realiza en un solvente polar en la presencia de una base adecuada, como se describe en el Esquema 36 de Reacción. La reacción de desplazamiento se realiza en la presencia de un exceso de hidroxiéster, para dar el producto de diéster S37.3 en el cual los sustituyentes de éster son idénticos, de manera secuencial con cantidades limitadas de diferentes hidroxiésteres, para preparar los diésteres S37.3 en los cuales son diferentes los sustituyentes de éster. Los métodos se ilustran en el Esquema 37 de Reacción, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, se hace reacción el dicloruro de fosforilo S35.22 con tres equivalentes molares de 3-hidroxi-2-(hidroximetil ) propionato de etilo S37.9 en tetrahidrofurano que contiene carbonato de potasio, para obtener el producto de diéster S37.10. Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propionato de etilo S37.9, diferentes hidroxiésteres S37.2, se obtienen los productos correspondientes S37.3. El Esquema 37 de Reacción, Ejemplo 4, representa la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo S35.22 y 2-metil-3-hidroxipropinato de etilo S37.ll, para producir el producto de monoéster S37.12. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo a 70° en la presencia de diisopropiletilamina. El producto S37.12 entonces se hace reaccionar, bajo las mismas condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37.13, para dar el producto de diéster S37.14. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 2-metil-3 -hidroxipropionato de etilo S37.ll y lactato de etilo S37.13, reacciones secuénciales con diferentes hidroxiésteres S37.2, se obtienen los productos correspondientes S37.3.

Esquema 37 de Reacción S34.7 S37.4 Esquema 37 de Reacción Ej emplo 1 R-enl Esquema 37 de Reacción Ejemplo 2 R-enlac S37.8 Esquema 37 de Reacción Ejemplo 3 (HOCH2)2CHCO2Et 0 R-enlace P— Cl *~ R-enlace P— OCH2CH(CH2OH)CO2Et Cl OCH2CH(CH2OH)CO2Et S35.22 S37.10 Esquema 37 de Reacción Ejemplo 4 0 HOCH2CH(CH3)CO2Et O R-enlace — Cl R-enlace P-OCH2CH(CH3)CO2Et S37.11 Cl S37.12 S35.22 Se pueden preparar compuestos intermedios de ácido 2 , 2-dimetil-2-aminoetilfosfónico por la ruta en el Esquema 38 de Reacción. La condensación de 2-metil-propanosulfinamida con acetona da la sulfinil-imina S38.ll (J. Org. Chem. 1999, 64, 12). La adición de dimetil- etilfosfonato de litio a S38.ll da S38.12. La metanolisis acida de S38.12 proporciona la amina S38.13. La protección de la amina con el grupo Cbz y la remoción de los grupos metilo produce el ácido fosfónico S38.14, que se puede convertir a S38.15 deseado (Esquema 38a de Reacción) usando los métodos reportados anteriormente en la presente. También se muestra en el Esquema 38b de Reacción una síntesis alternativa del compuesto S38.14. El 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponible se convierte a las aziridinas S38.16 de acuerdo a los métodos de la literatura (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; Syn, Lett, 1997, 8, 893). La abertura de la aziridina con fosfito da S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). La reprotección de S38.17 da S38.14.

Esquema 38a de Reacción Esquema 38b de Reacción .16R = cbz R'So2 S38.17 S38.14 La invención ahora se ilustrará por los siguientes Ejemplos no limitantes.

Ej emplo 1 Síntesis de Compuestos Representativos de las Fórmulas 1-4 1.1 Se pueden sintetizar los compuestos representativos de la invención, por ejemplo, como se muestran anteriormente, de acuerdo a los siguientes métodos. Se puede preparar CP-690,550 (3-{4-metil-3- [metil- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -amino] -piperidin-l-il}-3-oxo-propionitrilo) , como se describe en la WO 02/096,909 y WO 03/048,162. La formación de enolato en la posición de -cianoamida usando más de 2 equivalentes de la base seguido por adición de fosfonometiltriflato de dietilo (preparado de acuerdo a Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477) produce el compuesto deseado 1.1 mostrado anteriormente. Un solvente tal como THF, DMF u otros solventes anhidros se pueden usar para esta reacción. En el caso que el nitrógeno del pirrol interfiera con la alquilación deseada, se puede introducir un grupo protector tal como BOC antes de la reacción de alquilación. La remoción del grupo BOC se puede lograr por disposición del producto de reacción a TFA como se describe en Greene, T . , Protective Groups In Organic Synthesis , Wiley- Ineterscience, 1999 . Otro compuesto específico de la invención se puede sintetizar como sigue : 2A se protege primero el compuesto 2.1, (l-bencil-4-metil-piperidin-3-il) -metil- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -amina, (preparado como se describe en WO 02/096,909) en el nitrógeno de pirrol con un grupo tosilo. La formilación subsiguiente usando el procedimiento reportado por Saka oto, T. et al., (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2919) proporciona el compuesto 2.3. El alcohol primario entonces se trata en un solvente tal como tetrahidrofurano de dimetilformamida con una base tal como hidruro de sodio. Cuando cesa el burbujeo, se adiciona fosfonometiltriflato de dietilo (preparado de acuerdo a Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477), produciendo el producto deseado 2.4. La desbencilación del nitrógeno de piperidina seguido por acoplamiento al éster 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ílico del ácido ciano-acético da el compuesto 2.5. La remoción del grupo protector de tosilo proporciona el compuesto deseado 2A. Otro compuesto específico de la invención se puede sintetizar como sigue: se alquila 2-amino-6-cloropurina en la posición N-9 al calentar con yoduro de 3- (t-butildimetilsililoxi) fenetilo e hidruro de sodio en DMF, siguiendo el procedimiento similar a aquel descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0068721. El grupo 2-amino se convierte al grupo yodo por un método convencional tal como se describe en J. Med. Chem. 2003, 46, 5763. El yoduro resultante se acopla de forma cruzada con bromuro de ciclopentil-zinc en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (J. Org. Chem. 1991, 56, 1445) . La transformación al éster dietílico del ácido (4-{2-ciclopentil-9- [2- (3-hidroxifenil) etil] -9H-purin-6-ilamino) fenoximetil) fosfónico deseado se logra al desplazar el sustituyente de 6-cloro con la anilina que contiene fosfonato, correspondiente, bajo condiciones de reacción tal como aquella descritas en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0068721, y entonces al remover el grupo protector de t-butildimetilsililo por la exposición a floruro de tetrabutilamonio. Otro compuesto especifico de la invención se puede sintetizar como sigue: se desmetila A-420983 al condensar con cloroformiato de a-cloroetilo en la presencia de base de Hunig en un solvente tal como cloroformo, seguido por breve calentamiento en metanol ácido. La piperazina libre resultante se alquila con 2-bromoetilfosfonato de dietilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como dimetilformamida, para proporcionar el producto deseado. Todas las citas de literatura y patentes en la presente se incorporan de este modo de manera expresa como referencia en las ubicaciones de su cita. Las secciones o páginas específicamente citadas de los trabajos citados anteriormente se incorporan con referencia con especificidad.

La invención se ha descrito en detalle suficiente para permitir que un experto en la técnica haga y use una materia de las siguientes modalidades . Será evidente que se puedan hacer ciertas modificaciones de los métodos y composiciones de las siguientes modalidades dentro del alcance y espíritu de la invención. En las modalidades posteriores en la presente, el subíndice y los superíndices de una variable dada son distintos. Por ejemplo, R1 es distinto de R1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (63)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto que comprende uno o más fosfonatos y una estructura secundaria de la fórmula I : caracterizado porque L1 y L2 son -N- o -CRa- ; y Ra es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende una estructura secundaria de la fórmula: caracterizado porque: L1 y L2 son independientemente -N-, o -CRa-, con la condición que sólo uno de L1 o L2 sea un átomo de nitrógeno;
2. Ra es hidrógeno, alquilo, arilo o arilo sustituido; R20 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, arilo sustituido, o -NRbRc; Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o aralquilo; R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido; y R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo sustituido o aralquilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una estructura secundaria de la fórmula II : p 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una estructura secundaria de la fórmula Illa, IVa o Va: 23 a IVa Va 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula 1, 2, 3, o caracterizado porque: A es A ; A es
3. A es;
4. Y1 es independientemente O, S, N(RX) , N(ORx), o N(N(RX) (Rx)); Y2 es independientemente un enlace, O, N(RX), N(ORx), N(N(RX) (Rx) ) , o -S(0)ß_; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2) (R2) ; Rx es independientemente H, R2, W3, un grupo protector, o la fórmula:
5. Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R2 es independientemente H, R3 o R4 en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3; R3 es R3a, R3b, R3c o R3, con la condición que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 es R3 o R3a; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R es Y ; R3c es -Rx, -N(RX)(RX), -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)(ORx),- S(0)2(ORx), -OCÍY^R*, -OC Y^OR", -OC (Y1) (N (RX) (Rx) ) , -SC(YX)RX, -SCÍY^OR*, -SCÍY1) (N(RX) (Rx) ) , -N(RX) C (Y1) Rx, tR^CÍY^OR", o -N R^CÍY1) (N(RX) (Rx) ) ; ' R3d es -C(Y1)RX, -CÍY^OR* o -C(YX) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; Rs es R4, en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY^R5, -CÍY^W5, -S02R5, o -S02Tr ; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2; W6 es W3 independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos A3; M2 es 0, 1 o 2; Ml2a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Ml2b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; Mía, Mic y Mld son independientemente 0 o 1; Ml2c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; L1 y L2 son independientemente -N-, o -CRa-, con la condición que sólo uno de L1 o L2 sea un átomo de nitrógeno; Ra es hidrógeno, alquilo, arilo o arilo sustituido; R20 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, arilo sustituido, o -NRbR; R y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o aralquilo; R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido; y R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo sustituido o aralquilo.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caract
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ax es de la fórmula:
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula: y W5a es un carbociclo o un heterociclo donde W5a está independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2.
11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque M12a es 1.-
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
15. W es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2; 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
16. Y2 es O ó N(R2) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula:
17. W es un carbociclo independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2; 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 es de la fórmula: -5a es un carbociclo heterociclo donde W •5a es independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porgue A1 es de la fórmula:
18. Y2b es O ó N (R2) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
20. 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
21. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmul :
22. Y rlaa- es O o S; y Y2a es 0, N (RX) o S. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
23. 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
24. R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; Y2b es O o N(RX) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
25. Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ml2d es 1.
26. 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
27. 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
28. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque W5 es carbociclo.
29. 29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
30. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque W5 es fenilo.
31. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ml2b es 1.
32. 32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : La es O o S; y Y 72aa es 0 , N (RX) o S .
33. 33. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
34. 34. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono ; Y2b es O o N(RX) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
35. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R1 es H.
36. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque M12d es 1.
37. 37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : en donde el fenil-carbociclo está sustituido con 0, 1, 2, 3 grupos R2.
38. 38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : en donde R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono
39. 39. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
40. 40. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
41. 41. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
42. 42. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : rla es O o S; y Y2a es O, N(R2) o S. 43. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
43. Y rl"a es O o S ; r2b es O o N (R2) r2c es 0 , N (Ry) o S .
44. 44. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono ,- l es O o S; r2b es O o N(R2) Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
45. 45. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : Y2b es 0 o N(R2) ; y Ml2d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
46. 46. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : y Y2b es O o N(R2) .
47. 47. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
48. 48. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula :
49. 49. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : rla es O o S; y Y2a es O, N(R2) o S
50. 50. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : Yla es O o S; Y2c es O, N(RY) o S.
51. 51. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; •la es 0 o S; Y2b es O o N(R2) ; Y2d es O o N(Ry) ; y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
52. 52. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : Y2b es O o N(R2) ; y M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
53. 53. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque A3 es de la fórmula : y Y2b es O o N(R2) .
54. 54. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado : en donde cada R es independientemente (Ci-Ce) alquilo.
55. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Ra es hidrógeno, o arilo sustituido; R20 es hidrógeno, cicloalquilo, o -NRbRc; Rb es hidrógeno, y Rc es alquilo sustituido, o arilo sustituido; R21 es hidrógeno, alquilo, ciclbalquilo sustituido, o aralquilo sustituido; R22 es hidrógeno, o alquilo; y R23 es hidrógeno, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, o aralquilo.
56. 56. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55, caracterizado porque inhibe serina/treonina-cinasas, tirosina-cinasas, Bcr-Abl-cinasa, cinasa dependiente de ciclina, Flt3-tirosina-cinasa, MAP-Erk- cinasa, JAK3-cinasa, receptor VEGF-cinasa, receptor PDGF- tirosina-cinasa, proteína-cinasa C, receptor de insulina- tirosina-cinasa, y/o un receptor EGF-tirosina-cinasa .
57. 57. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55.
58. 58. Forma de dosis unitaria, caracterizada porque comprende un compuesto como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
59. 59. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55, caracterizado porque es para el uso en terapia médica .
60. 60. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para preparar un medicamento para inhibir una cinasa en un animal.
61. 61. Uso de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cinasa es serina/treonina-cinasas, tirosina-cinasas, Bcr-Abl-cinasa, cinasa dependiente de ciclina, Flt3-tirosina-cinasa, MAP-Erk-cinasa, JAK3-cinasa, receptor VEGF-cinasa, receptor PDGF-tirosina-cinasa, proteína-cinasa C, receptor de insulina-tirosina-cinasa, y/o 5 un receptor EGF-tirosina-cinasa.
62. 62. Uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para preparar un medicamento para tratar cáncer en un animal.
63. 63. Método para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende combinar un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-55.