KR20060129305A - 키나아제 억제제 포스포네이트 컨주게이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인 치환 키나아제 억제 화합물과 컨주게이트, 그러한 화합물과 컨주게이트를 함유하는 조성물, 그러한 화합물과 컨주게이트를 제조하는데 유용한 반응 절차 및 중간체 뿐만 아니라 그러한 화합물과 컨주게이트의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
인 치환, 키나아제 억제제
Description
본 발명의 우선권
본 출원은 2004년 10월 26일에 출원된 미국 가특허출원 제60/622,962호에 대하여 U.S.C §119(e)에 의한 우선권의 이익을 주장하고; 본 출원은 2003년 12월 22일에 출원된 미국 가특허출원 제60/531932호에 대하여 U.S.C §119(e)에 의한 우선권의 이익을 주장하며; 본 출원은 2004년 4월 26일에 출원된 미국 특허출원 제10/832811호 및 PCT 출원 제PCT/US2004/013062호에 대하여도 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 각 전내용은 참고문헌으로 본 명세서에 병합되었다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 포스포네이트를 함유하는 화합물로서 키나아제 억제 활성을 갖는 것, 즉 적어도 한 개의 키나아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다.
약물 및 다른 제제를 표적 세포나 조직으로 전달시키는 것을 개선시키기 위하여 수년간의 상당한 연구가 진행되어 왔다. 생물학적 활성 물질을 생체 내 및 생체 외에서 세포 내에 전달하는 효율적인 방법을 개발하기 위하여 수많은 시도가 행해져 왔지만, 어떠한 것도 완전히 만족스러운 것으로 입증되지 아니하였다. 세포 내의 표적에 억제약물의 분배를 최적화하는 반면, 약물의 예컨대, 이웃 세포로의 세포 내의 재분배를 최소화하는 것은 종종 어려우면서도 비효율적이다.
현재 환자에게 비경구 투여되는 대부분의 제제는 표적이 정해져 있지 않고, 따라서 제제가 필요하지 않거나 종종 바람직하지 않은 몸의 세포나 조직에 제제가 시스템적으로 전달되는 결과를 낳는다. 이러한 시스템적 전달은 역으로 부작용을 가져올 수 있고 종종 투여될 수 있는 제제(예컨대, 글루코코르티코이드 및 다른 항염제)의 투여량을 제한한다. 비교하면, 제제의 경구 투여는 일반적으로 편리하면서도 경제적인 투여 방법으로 인식된다. 그러나, 제제의 경구 투여는 (a) 혈액뇌장벽, 상피의 또는 세포막과 같은 세포의 및 조직의 장벽을 통한 제제의 흡수로 인하여 바람직하지 않은 시스템적 분배 결과를 낳을 수 있고, 및/또는 (b) 위장 계통 내에 제제가 일시적으로 머무르는 결과를 낳을 수 있다. 따라서, 세포 및 조직에 특별히 제제를 표적화하는 방법을 개발하는 것을 주요한 목표로 삼아 왔다. 그러한 처리를 하면, 감염되지 않은 세포와 같은 다른 세포나 조직에 그러한 제제가 부적절하게 전달되는 일반적 생리학적 영향을 피하는 것을 포함한 잇점이 있다.
따라서, 치료제, 예컨대 개선된 약리학적 성질을 가지는 것으로서 적어도 한 개의 키나아제를 억제하는 제제, 예컨대 개선된 경구의 생체이용율, 생체 내에서 더 우수한 효능을 보이고 연장된 효율적인 반감기를 포함하는 개선된 키나아제 억제 활성 및 약물 동력학적 성질을 가진 약물이 필요하다. 그러한 억제제는 예컨대 항암제와 같은 치료 용도로 사용될 수 있다. 따라서, 새로운 키나아제 억제제는 부작용은 거의 없고, 투여 일정이 복잡하지 않으며, 경구 활성을 갖는 것이어야 한 다. 특히, 하루 1정과 같이 덜 번거로운 투여 섭생법이 필요하다.
키나아제 억제의 존재, 부재 또는 양을 결정할 수 있는 분석 방법은 키나아제 활성과 관련된 조건의 존재를 분석하는데 뿐만 아니라 키나아제 억제제를 찾는 데에 있어서도 실용적인 유용성을 갖는다.
본 발명의 요약
세포 내 표적화는 세포 내부에 생물학적 활성제의 축적 및 보유를 허용하는 방법 및 조성물에 의하여 이루어질 수 있다. 본 발명은 키나아제 억제 화합물의 신규한 유사체, 즉 적어도 한 개의 키나아제의 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 그러한 신규한 키나아제 억제 유사체는 키나아제 억제 화합물의 실용성을 가지고 또한 선택적으로 세포 축적을 제공한다. 부가하여, 본 발명은 암과 같이 키나아제 활성과 관련된 병에 대한 치료 활성을 가지는 적어도 한 개의 키나아제를 억제하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 일반적으로 세포 내부로의 화합물의 축적 또는 보유에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명은 표적 세포 내 포스포네이트 함유 분자의 농도를 높이는 것에 관한 것이다. 그러한 효율적인 표적화는 다양한 치료 형식 및 과정에 응용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 한 개의 포스포네이트 기를 가지는 키나아제 억제 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 일 실시 상태로서 한 개 이상의 포스포네이트 기에 연결된 화합물을 억제하는 키나아제를 포함하는 컨주게이트; 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매를 제공한다.
다른 실시 상태로서 한 개 이상의 포스포네이트 및 다음 화학식 I의 서브 구조를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
여기서, L1 및 L2는 -N- 또는 -CRa-이고; 및 Ra는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 것을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 한 개 이상의 포스포네이트 및 다음 화학식 II의 서브 구조를 포함하는 화합물을 제공한다:
다른 실시 상태로서, 본 발명은 한 개 이상의 포스포네이트 및 다음 화학식 IIIa, IVa 또는 Va의 서브 구조를 포함하는 화합물을 제공한다:
다른 실시 상태로서, 본 발명은 한 개 이상의 포스포네이트 및 다음 화학식 III, IV 또는 V의 서브 구조를 포함하는 화합물을 제공한다:
다른 실시 상태로서, 본 발명은 다음 화학식 1 내지 4 중 어느 한 개의 화합물을 제공한다:
여기서:
A0는 A1이고;
A1은:
A3는:
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(ORx), 또는 N(N(Rx)(Rx))이며;
Y2는 독립적으로 한 개의 결합, O, N(Rx), N(ORx), N(N(Rx)(Rx)), 또는 -S(O)M2-이고; 및 Y2가 2개의 인 원자와 결합할 때 Y2는 또한 C(R2)(R2)일 수 있다.
RX는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기, 또는 다음 화학식이다:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4이며, 여기서 각 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3 기로 치환되고;
R3는 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이고, 여기서 R3가 헤테로원자에 결합될 때 R3는 R3c 또는 R3d이며;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이며;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고 ;
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이며;
R4는 1 내지 18개의 탄소 원자의 알킬, 2 내지 18개의 탄소 원자의 알케닐, 또는 2 내지 18개의 탄소 원자의 알키닐이고;
R5는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3 기로 치환되며;
W3은 W4 또는 W5이고;
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5이며;
W5는 카르보환 또는 헤테로환이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2 기로 치환되며;
W6는 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 A3 기로 치환된 W3이고;
M2는 0, 1 또는 2이며;
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
L1 및 L2는 독립적으로 -N- 또는 -CRa-이고, 여기서 단 한 개의 L1 또는 L2가 질소 원자이며;
Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 아릴, 시클로알킬, 치환된 아릴, 또는 NRbRc이며;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 아랄킬이고;
R21은 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 또는 치환된 아랄킬이며; 및
R22 및 R23는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 아릴, 또는 아랄킬이다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 또한 약물 화합물의 세포 내의 축적 및 보유를 증가시켜 그들의 치료적 및 진단적 가치를 향상시키고, 한 개 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4) 포스포네이트 기에 화합물을 연결시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 동물(예컨대, 포유동물)에서 적어도 한 개의 키나아제의 활성을 억제하는 방법으로서 동물에게 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 키나아제 생체 외 또는 생체 내에서 키나아제를 억제하는 방법으로서 그러한 치료를 위하여 시료를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 동물(예컨대, 포유동물)에서 암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 위하여 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 키나아제 활성 관련된, 예컨대 향상된 키나아제 활성과 관련된 조건의 처리에 유용한 약물을 제조시의 본 발명의 화합물의 용도 뿐만 아니라 의학 치료용(좋기로는 키나아제 활성, 예컨대 향상된 키나아제 활성과 관련된 조건의 처리용) 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 동물(예컨대, 포유 동물)에서 키나아제를 억제하는약물을 제조하기 위하여 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 용도를 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명 동물(예컨대, 포유 동물)에서 암 치료용 약물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 스킴과 실시예에서 기술한 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 본 발명의 화합물을 배합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태로서, 본 발명 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 것으로 본 명세서에에 재시된 반응 절차 및 신규한 중간체를 제공한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 다른 관점에서, 키나아제의 활성은 키나아제를 포함하리라 의심되는 시료를 본 발명의 화합물 또는 조성물로 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 억제된다.
본 발명의 상세한 설명
구조 및 화학식으로 설명된 본 발명의 실시 상태, 실시예가 상세하게 언급될 것이다. 본 발명은 열거된 실시 상태와 관련하여 기술되지만, 본 발명이 이들 실시 상태로 한정되는 것은 아니라는 것이 이해되어야 할 것이다. 이에 반하여, 본 발명은 실시 상태에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 내포될 수 있는 모든 선택물, 변경물 및 등가물을 포함한다.
건선 및 암과 같은 세포 증식성 질환을 위한 많은 현재의 치료 요법에서는 DNA 합성을 억제하는 화합물을 활용한다. 이러한 화합물은 일반적으로 세포에 독성이 있다. 그러나 종양 세포와 같이 빠르게 분화하는 세포에 대한 그들의 독성 효과는 이익이 될 수 있다. DNA 합성의 억제보다는 다른 메커니즘에 의해 작용하는 항증식제에 대한 접근 방법이 반응의 강화된 선별성을 나타낼 수 있는 잠재력이 있다.
최근에 DNA의 일부가 활성화되어 악성 종양 세포를 형성할 수 있는 유전자인 종양유전자(oncogene)로 형질전환되는 것에 의해 세포가암이 될 수도 있다는 사실이 밝혀졌다(Bradshaw, Mutagenesis 1986, 1, 91). 이러한 종양유전자는 성장인자 수용체인 펩티드를 생성한다. 이 성장인자 수용체 컨주게이트는 세포증식을 증가하도록 유도한다. 예를 들어, 몇몇 종양 유전자는 티로신 키나아제 효소를 암호화하고 있으며, 그러한 특정 성장 인자 수용체가 또한 티로신 키나아제 효소라는 사실이 알려졌다 (Yarden 외, Ann . Rev . Biochem., 1988, 57, 443; Larsen 외, Ann . Reports in Med . Chem. 1989, Chpt. 13).
수용체인 티로신 키나아제는 세포 복제를 개시하게 하는 생화학적 신호 전달에 중요하다. 이들은 세포막에 연결된 거대 효소로서 표피 성장인자(EGF)와 같은 세포 외 성장 인자를 위한 결합 영역을 가지며, 단백질 내의 인산화 티로신 아미노산에 대한 키나아제 기능을 하는 세포 내 부분을 가진다. 따라서 세포 증식에 영향을 미친다. 서로 다른 티로신 키나아제 수용체와 결합하는 성장 인자의 족에 기초하는 다양한 종류의 티로신 키나아제 수용체가 알려졌다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 분류에는 티로신 키나아제 수용체의 EGF 족, 예컨대 EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER 및 let23로 이루어진 클래스 I 티로신 키나아제 수용체 , 티로신 키나아제 수용체의 인슐린 족, 예컨대 인슐린, IGFI 및 인슐린연관 수용체(IRR) 수용체로 이루어진 수용체 클래스 II 티로신 키나아제 수용체 및 티로신 키나아제 수용체의 혈소판 유래성 성장 인자(PDGF) 족, 예컨대 PDGFa, PDGFb 및 집락 자극 인자1 (CSF1) 수용체로 이루어진 클래스 III 티로신 키나아제 수용체를 포함한다.
클래스 I 키나아제, 예컨대 티로신 키나아제 수용체의 EGF 족이 유방암(Sainsbury 외, Brit . J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin 외, Oncogene Res., 1988, 3, 21 및 Klijn 외, Breast Cancer Res . Treat ., 1994, 29, 73), 샘암종을 포함하는 비소세포암(NSCLCs) (Cerny 외, Brit . J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi 외, Int . J. Cancer, 1990, 45, 269; 및 Rusch 외, Cancer Research, 1993, 53, 2379) 및 폐의 편평세포암 (Hendler 외, Cancer Cell, 1989, 7, 347), 방광암(Neal 외, Lancet, 1985, 366), 식도암 (Mukaida 외, Cancer, 1991, 68, 142), 위장암 예컨대, 결장, 직장 또는 위암 (Bolen 외, Oncogene Res., 1987, 1, 149), 전립선암 (Visakorpi 외, Histochem . J., 1992, 24, 481), 백혈병 (Konaka 외, Cell , 1984, 37, 1035) 및 난소암, 기관지 또는 췌장암 (유럽 특허 제0400586호)과 같은암에 공통적으로 빈번하게 나타난다. 추가의 인간 종양 조직을 티로신 키나아제 수용체의 EGF 족으로 평가함으로써, 갑상선 및 자궁암 등의암 등에도 널리 적용되는 것으로 여겨지게 되었다. EGF형 티로신 키나아제의 활성이 악성세포에서는 빈번히 검출되는 반면, 정상세포에서는 거의 검출되지 않는다는 사실이 또한 알려졌다 (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). 더 최근에는 티로신 키나아제 활성을 가진 EGF 수용체가 뇌, 폐 편평세포, 방광, 위, 유방, 뇌 및 목, 식도, 부인성 종양 및 갑상선 종양과 같은 많은 인간암에서 과다 발현된다는 사실이 알려졌다 (W. J. Gullick, Brit . Med. Bull., 1991, 47, 87).
따라서, 티로신 키나아제 수용체의 포유동물암 세포에 대한 성장의 선택적인 억제라는 점에서 가치가 있다 (Yaish 외. Science, 1988, 242, 933). 이러한 시각은 EGF 티로신 키나아제 수용체 억제제인 erbstatin이 EGF 티로신 키나아제 수용체를 발현하나 EGF 티로신 키나아제 수용체를 발현하지 않는 다른암의 성장에는 영향을 미치지 못하는 인간 유방암을 이식한 가슴샘이 없는 누드 마우스의 성장을 특히 감소시킨다는 실험에 의해 뒷받침되고 있다 (Toi 외, Eur . J. Cancer Clin . Oncol., 1990, 26, 722.). 다양한 스티렌 유도체가 티로신 키나아제 억제 특성을 갖고 (유럽 특허 출원 제0 211 363호, 제0 304 493호 및 제0 322 738호) 항암제로 사용된다. EGF 티로신 키나아제 수용체 억제제인 이러한 2 종의 스티렌 유도체의 생체 내 억제효과로써 인간 편평 세포암종이 접종된 누드 마우스의 성장을 억제한다는 것이 입증되었다(Yoneda 외, Cancer Research, 1991, 51, 4430). 알려진 다양한 티로신 키나아제 억제제가 T. R. Burke Jr.의 최근 연구에 의해 알려지게 되었다 (Drug of the Future, 1992, 17, 119).
키나아제 억제제는 유익한 약학적 특성을 가지며, 예를 들면, 항암제 및 죽상동맥경화증 치료제로 사용될 수 있다. 단백질의 포스포릴레이션은 세포의 증식 및 분화에 있어서 중요한 단계로 알려져 있다. 포스포릴레이션은 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분화되는 단백질 키나아제에 의해 촉매반응을 한다. 세린/트레오닌 키나아제는 단백질 키나아제 C를 포함하며, 티로신 키나아제는 PDGF (혈소판유래 성장 인자)-티로신 키나아제 수용체 및 Bcr-Abl 키나아제를 포함한다.
만성 골수성 백혈병(CML)은 CML환자의 95% 및 급성 림프성 백혈병(ALL)환자의 20%에서 검출되는 필라델피아염색체로 알려진 특이 염색체 전위와 연관된 혈액성 줄기세포 질환이다. 전위의 분자배열은 abl 원발암유전자 와 bcr 유전자의 융합에 의한 것이며, 이는 Abl 티로신 단백질 키나아제의 활성화된 형태를 생성하는 결과를 초래한다. 상기 Bcr-Abl 단백질은 마우스의 백혈병을 유발할 수 있다, 그러므로 상기 단백질은 이러한 질환의 원인으로서 연관되어 있다. 따라서 키나아제 억제제는 병의 상태, 예컨대, Bcr-Abl에 포함된 세포 키나아제를 억제한다. Bcr-Abl 단백질의 티로신 키나아제 활성은 그들의 전환능에 필수적이기 때문에, 억제제는 이러한 질환에 유용한 치료제가 될 수 있다.
또한, 키나아제 억제제는 다른 화학요법제에 의한암 치료에 대한 내성 (다약제 내성)이 생기는 것을 예방하거나 또는 다른 화학요법제에 대한 현존하는 내성을 제거한다.
2가지 공정, 즉 발달 중인 배아 식별 내피세포 또는 혈관 모세포로부터 혈관이 재생성(혈관형성)되는 것과 현존 혈관으로부터 새로운 모세혈관이 성장 (혈관생성)하는 것은 동물 기관 및 조직의 혈관계 발달과 관계되어 있다. 새로운 혈관 형성 (신혈관형성)의 과도기는 또한 성인체에서 일어난다. 예를 들면, 월경 주기, 임신 또는 상처 치유기간 동안, 다른 한편으로는, 질환의 수는 재조절되는 혈관생성, 예를 들면, 망막병증, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 및 종양성 질환 (고형암) 등과 연관되어 있다. 혈관형성 및 혈관생성의 복합적인 단계는 특히 세포 유착 분자 뿐만 아니라 혈관형성 성장인자 및 그들의 내피 수용체등의 분자 영역 전체에 관계되어 있다는 것을 밝혀내었다.
최근 연구결과에서는, 많은 수의 병리적 이상 및 질환에 있어서, 배아 발달기 및 정상 성장기 동안, 혈관계 및 그들의 성분의 성장 및 분화를 조절하는 신호체계의 중추가 혈관 내피 성장인자(VEGF)로 알려진 혈관형성 인자 및 그들의 세포성 수용체에 있다는 사실을 보여주었다 (Breier, G., 외, Trends in Cell Biology 6, 454-6 (1996) 및 본 참조문헌 내에 언급된 문헌을 참조).
VEGF는 이합체성인 디설파이드로 결합된46-kDa 글리코단백질이며, 이는 혈소판-유도성 성장인자(PDGF)와 관련되어 있다. 이는 정상 세포계 및 종양 세포계에 의해 생성되는 내피 세포-특이 분해 촉진 물질로서, 생체 실험계 (예를 들어, 토끼의 각막)에서 혈관 형성 반응을 보여준다. 이는 내피 세포 및 단핵구에 대하여 주화성을 띠고, 모세혈관이 형성되는 동안 세포 외 기질의 단백질 분해에 관계된 내피 세포 내의 플라스미노겐 활성물질을 유발시킨다. VEGF의 이성 구조는 비교적 생물학적 활성을 나타내나, 이들을 분비하는 세포 타입 및 그들의 헤파린 결합능에서 다르다. 또한, 태반 성장인자(PLGF) 및 VEGF-C와 같은 VEGF 족의 다른 요소도 있다.
VEGF 수용체는 막관통 티로신 키나아제 수용체이다. 이들은 7개의 면역글로블린과 같은 영역을 가진 세포 외 영역 및 세포 내 티로신 키나아제 영역에 그 특징이 있다. VEGF 수용체의 다양한 타입, 예를 들어. VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3 등이 있다.
많은 종류의 인간 종양, 특히 신경아교종 및암종은 VEGF 및 그들의 수용체를 고농도로 발현시킨다. 이는 종양 세포에 의해 발현된 VEGF가 혈액 모세혈관의 성장 및 측분비에 있어서 종양 내피의 증식을 자극할 수 있으며, 따라서 혈액 공급을 향상시켜, 종양 성장을 가속화한다는 가설을 뒷받침해 왔다. 증가된 VEGF 발현 사실로 신경아교종 환자의 뇌부종 발생을 설명할 수 있다. 생체 내 종양 혈관 생성 인자로서의 VEGF의 역할에 대한 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성을 억제시키는 연구를 통해서 얻을 수 있었다. 이는 VEGF 활성을 억제시킨 항체, 신호 전달을 억제시킨 우성-음성 VEGFR-2 돌연변이, 또는 상보적-VEGF RNA 기법을 이용하여 얻었다. 이러한 모든 접근법은 종양 혈관생성을 억제시킨 결과로써, 생체 내 신경아교종 세포계 또는 다른 종양 세포계의 성장을 감소시킨다.
저산소상태에서, 세포 실험에서 많은 종류의 성장인자 및 사이토카인, 예를 들어, 표피 성장 인자, 전환성장인자a, 전환성장인자A, 인터류킨 1, 및 인터류킨 6 등이 VEGF의 발현을 유발시킨다. 혈관생성은 약 1-2 mm인 최대 직경 이상으로 자라는 이러한 종양의 절대적 선결조건으로 간주 된다. 이러한 한계까지는, 산소 및 양분이 확산에 의해 종양세포로 공급된다. 따라서 기원 및 그들의 원인을 고려하지 않는다면, 일정 크기 이상에 이른 후의 모든 종양의 성장은 혈관 생성에 의존하게 되는 것으로 생각되어진다.
세 가지 주요 메카니즘이 종양에 대한 혈관생성 억제제의 활성에 있어서 중요한 역할을 하게 된다: 1) 종양에 존재하는 혈관, 특히 모세혈관 성장의 억제, 그 결과 세포자멸 및 증식 간의 균형에 의해서 순수 종양성장이 없는 상태가 된다; 2) 종양으로부터 및 종양으로의 혈류 부재로 인한 종양 세포 전이의 예방; 3) 내피 세포 증식의 억제, 따라서, 정상계 혈관인 내피 세포에 의해 주위 조직에 발휘되는 측분비 성장-자극 효과를 회피하게 된다.
사이클린-의존성 키나아제의 억제제, 예를 들어, Alvocidib (미국 특허 제 4,900,727; 플라보피리돌로 알려짐)은 다양한암, 특히, 위장 및 결장 종양, 백혈병 및 골수종 등의 잠재적으로 유용한 치료제로서 자리매김 되어 왔다 (예를 들면, Intl. J. Oncol., 1996, 9, 1143 참조).
예를 들어, Gleevec과 같은, Bcr-Abl을 포함하는 티로신 키나아제의 억제제는 만성 골수 백혈병 (CML)의 치료에 유용하며, 잠재적으로 이러한 키나아제를 발현하는 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 일부 고형암 등의 다른암의 치료에 유용하다. Gleevec은 수술이 불가능 및/또는 전이 악성 위암 (GISTs)의 치료용으로 승인되었다.
Flt3 티로신 키나아제의 억제제, 예를 들어, CEP-701 (미국 특허 제 4,923,986) 및 midostaurin (미국 특허 제 5,093,330) 등은 다양한암의 치료에 잠재적인 효용을 가지고 있다 (Cancer Res ., 1999, 59, 10).
MAP Erk 키나아제의 억제제, 예를 들어, PD-184352 (미국 특허 제 6,251,943)는 결장, 유방, 췌장 및 비소세포 폐암을 포함하는 다양한 종양학적 질환에 대한 잠재적으로 유용한 치료제로 간주된다 (예를 들면, Proc . Am . Soc . Clin. Oncol., 2003, 22, abstract 816 참조).
다른 키나아제 억제제, 예를 들어, doramapimod (미국 특허 제 6,319,921) 등은 류마티스 관절염, 건선 및 크론병 등의 염증 질환의 치료를 위한 잠재적으로 유용한 치료제로 알려져 있다.
다른 키나아제 억제제, 예를 들어, BAY-43-9006 (미국 특허 공개 제 2002/0165394호)은 위장 및 결장 종양, 백혈병 및암종 등을 포함하는 다양한암에 대한 잠재적으로 유용한 치료제로 알려져 있다 (Curr . Pharm . Design, 2002, 8, 2269).
사이토카인 수용체는 면역 세포의 발달 및 항상성에 결정적이다. 이러한 수용체는 모두 신호를 위하여 세포질 티로신 키나아제 JAK3을 필요로 한다 (Changelian, P. S. 외, Science, 2003, 302, 875). CP-690,550 (WO 02,096,909)는 이식거부반응 및 건선에 대한 잠재적인 치료를 하기 위한 경구투여용 야누스 키나아제 (JAK)-3 억제제이다.
그러므로, 향상된 약학적 특성을 지닌 키나아제 억제제, 예를 들어, 향상된 키나아제 억제 활성 및 약물동태학적 특성, 향상된 구강 생체이용율, 더 나은 효능 및 확장된 효과적인 생체 내 반감기 등을 지닌 약물을 치료제로서 필요로 하게 되었다. 이러한 억제제는, 예를 들어, 항암제와 같은 치료적 잠재성을 가진다. 본 발명에서 그러한 요구에 맞도록 공급된 이러한 키나아제 억제 화합물은 유방암, 비소세포 폐암 (NSCLCs), 샘암종, 편평세포 폐암, 식도암, 위장암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 백혈병, 난소암암, 기관지암, 췌장암, 갑상선암, 자궁암, 뇌암, 폐 편평 세포암, 방광암, 위암, 뇌 및 후두암, 부인성 및 갑상선 종양을 치료하고, 다른 화학요법제에 의한 암치료에 대한 내성 (다약제내성)이 생기는 것을 예방하며, 또는 다른 화학요법약물, 망막병증, 혈관모세포종, 혈관종, 및 종양성 질환인 신경아교종에 대한 현존하는 내성을 제거하고, 종양 혈관생성, 골수종, 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 수술이 불가능 및/또는 전이 악성 위암 (GISTs)을 억제, 류마티스 관절염, 크론병 등의 염증 질환을 치료, 세포 증식 질환의 치료 및 이식거부반응 및 건선의 치료용으로 사용될 수 있다.
정의
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 다음 용어와 어구들은 하기의 의미를 가지는 것으로 본다:
만일 본 명세서에서 상품명이 사용되었다면, 출원인은 독립적으로 그 상품명 제품 및 상기 제품의 약학적 활성 성분(들)을 포함하는 것으로 의도한 것이다.
"생체이용율"은 약학적 활성 제제가 체내로 도입된 후에 제제가 표적 조직에서 이용되는 정도를 말한다. 약학적 활성 제제의 생체이용율을 강화시키면 환자에 대하여 더욱 효율적이고 실질적인 치료를 할 수 있게 되는데, 이는 주어진 투여량에 대하여 더 많은 약학적 활성 제제가 표적 조직 부위에서 이용될 수 있기 때문이다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"의 용어는 1) 탄소에 단일 결합, 2) 헤테로원자에 이중 결합 , 3) 헤테로원자에 단일 결합, 및 4) 다른 헤테로원자에 단일 결합된 인을 함유하는 작용기 또는 분자 내의 부분을 포함하며, 여기서 각 헤테로원자는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있다. "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"의 용어는 또한 화합물로부터 분리될 수 있는 전구 약물 부분을 함유하여 화합물이 상기한 특성을 갖는 인을 함유하도록 하는 작용기 또는 부분 뿐만 아니라, 상기한 인으로서 동일한 산화 상태의 인을 함유하는 작용기 또는 부분을 포함한다. 예컨대, "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"의 용어는 포스폰산, 포스포닉 모노에스테르, 포스포닉 디에스테르, 포스폰아미데이트, 및 포스폰티오에이트 작용기를 포함한다. 본 발명의 일 실시 상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"의 용어는 화합물로부터 분리할 수 있는 전구 약물 부분을 함유하여 화합물이 그러한 특성을 갖는 인을 함유하도록 하는 작용기 또는 부분 뿐만 아니라, 1) 탄소에 단일 결합, 2) 산소에 이중 결합, 3) 산소에 단일 결합, 및 4) 다른 산소에 단일 결합된 인을 함유하는 작용기 또는 분자 내의 부분을 포함한다. 본 발명의 다른 실시 상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"의 용어는 화합물로부터 분리할 수 있는 전구 약물 부분을 함유하여 화합물이 그러한 특성을 갖는 인을 함유하도록 하는 작용기 또는 부분 뿐만 아니라, 1) 탄소에 단일 결합, 2) 산소에 이중 결합, 3) 산소 또는 질소에 단일 결합, 및 4) 다른 산소 또는 질소에 단일 결합된 인을 함유하는 작용기 또는 분자 내의 부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는"전구 약물"의 용어는 생물학적 계에 투약될 때 약물을 생성시키는 화합물, 즉 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해, 및/또는 신진대사 화학 반응의 결과로서의 활성 성분을 말한다. 전구 약물은 따라서 공유결합적으로 개질된 유사체 또는 치료 활성 화합물의 잠복 형태이다.
"전구 약물 부분"은 가수분해, 효소분해에 의하여, 또는 어떤 다른 반응 절차에 의하여 세포 내부의 전신계 물질 대사 중에 활성 억제 화합물로부터 분리하는 불안정한 작용기를 말한다 (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development(1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물을 이용하여 효소 활성 메카니즘을 가능하게 하는 효소는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파이제, 콜린에스테라아제, 및 포스파아제를 포함하는데 이에 한정되는 것은 아니다. 전구 약물 부분은 용해도, 흡수도 및 친지질성을 강화시킬 수 있는데, 이는 약물의 전달, 생체이용율 및 효험을 최적화한다. 전구 약물 부분은 활성 대사 산물 또는약물 자체를 포함할 수 있다.
전형적인 전구 약물 부분은 가수분해에 민감하거나 또는 불안정한 아실옥시메틸에스테르 -CH2OC(=O)R9 및 아실옥시메틸카르보네이트 -CH2OC(=O)OR9를 포함하며, 여기서 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다. 아실옥시알킬에스테르는 처음 카르복실산에 대한 전구 약물 전략으로서 사용되었고 그런 후에 Farquhar 외 (1983) J. Pharm . Sci. 72: 324; 또한 미국 특허 제16570호, 제4968788호, 제5663159호 및 제5792756호에 의해 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다. 그런 후, 아실옥시알킬에스테르는 포스폰산을 세포막을 통과하여 전달하여 경구 생체이용율을 강화하기 위하여 사용되었다. 아실옥시알킬에스테르의 유사 개질체인 ,알콕시카르보닐옥시알킬에스테르(카르보네이트)는 또한 본 발명의 조합 화합물에서 전구 약물 부분으로서의 경구 생체이용율을 강화시킬 수 있다. 전형적인 아실옥시메틸에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 전형적인 아실옥시메틸카르보네이트 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸카르보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스포네이트 기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 전구 약물 부분은 가수분해에 민감한 것으로서, 예컨대, 피발로일옥시메틸카르보네이트 (POC) 또는 POM 기일 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 선택적으로, 전구 약물 부분은 락테이트에스테르 또는 포스폰아미데이트 에스테르 기와 같이 효소에 의하여 증강된 분해에 민감할 수 있다.
인 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용율을 강화하는 것으로 보고되었다 (De Lombaert et al. (1994) J. Med . Chem . 37: 498). 포스페이트에 오르토 위치에 카르복실릭에스테르를 포함하는 페닐에스테르가 또한 기술된 바 있다 (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med . Chem . 39:4109-4115). 벤질에스테르는 모체 포스폰산을 생성시키는 것으로 보고되었다. 어떤 경우에는, 오르토- 또는 파라-위치에서의 치환기는 가수분해를 가속화시킬 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화된 페놀을 갖는 벤질 유사체는 효소의 작용, 예컨대, 에스테라아제, 산화제 등의 작용에 의하여 페놀 화합물을 생성시킬 수 있으며, 이는 차례로 벤질릭 C-O 결합의 분해를 진행하여 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성시킨다. 전구 약물의 이 클라스의 예는 Mitchell 외 (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans . II 2345; Glazier WO 91/19721에 설명되어 있다. 다른 벤질릭 전구 약물은 또한 벤질릭메틸렌에 붙어 있는 카르복실릭에스테르-함유 기를 포함하는 것으로 설명되어 있다 (Glazier WO 91/19721). 티오-함유 전구 약물은 포스포네이트약물의 세포 내부의 전달에 유용한 것으로 보고 되고 있다. 이들 프로에스테르는 에틸티오 기를 포함하는데, 여기서 티올기는 또한 아실기로 에스테르화되거나 또는 다른 티올 기와 결합되어 디설파이드를 형성한다. 디설파이드의 탈에스테르화 반응 또는 환원 반응은 유리 티오 중간체를 생성시키며, 이는 후속적으로 포스포릭 산 및 에피설파이드로 분해된다 (Puech et al. (1993) Antiviral Res ., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 고리 포스포네이트 에스테르는 인 함유 화합물의 전구 약물으로서 또한 기술되어 왔다. (Erion et al., US Patent No. 6312662).
"보호기"는 작용기의 성질 또는 화합물의 전체의 성질을 차단하거나 변경시키는 화합물의 부분을 일컫는다. 화학 보호기 및 프로텍션/디프로텍션에 대한 전략은 종래 기술에 잘 알려져 있다. Protective group in Organic Chemictry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조. 보호기는 특정 작용기의 반응성을 차단하여, 소망하는 화학 반응의 효율을 증대시키는데, 예컨대, 화학 결합을 계획한 방식에 따라 순차적으로 형성 및 파괴하는데 종종 이용된다. 화합물의 작용기를 보호할 경우, 보호된 작용기의 반응성 외에도 극성, 친지질성(소수성) 및 일반적인 분석 기구에 의해 측정될 수 있는 기타 성질과 같은 여타의 물리적 성질들도 변경된다. 화학적으로 보호된 중간체들은 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 또는 불활성이다.
보호된 화합물들은 또한 몇 가지 경우 세포막을 통한 수송 및 효소 분해 또는 격리(sequestration)에 대한 내성과 같은 생체 외 및 생체 내 성질들을 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에서, 의도한 치료 효과를 갖는 보호된 화합물들은 전구 약물이라 지칭할 수 있다. 보호기의 또 다른 작용은 모체 약물을 전구 약물으로 전환시킴으로써, 생체 내에서 전구 약물의 전환에 의해 모체 약물을 방출시키는 것이다. 활성 전구 약물은 모체 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있으므로, 전구 약물은 모체 약물보다 생체 내에서 더 큰 잠재성을 가질 수 있다. 화학 중간체의 경우에는 생체 외에서, 전구 약물의 경우에는 생체 내에서, 보호기를 제거시킨다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후 생성 결과물, 예컨대 알코올은 비록 그 생성물이 약학적으로 무해한 것이 일반적으로 보다 더 바람직하기는 하지만, 그것이 생리학적으로 허용 가능 해야 하는가는 그다지 중요한 것이 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 어떠한 표현이라도 생리학적으로 허용 가능한 그의 염에 대한 내용을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염에 대한 예는 적절한 염기로부터 유래된 염, 예컨대 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨), 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬)를 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용 가능한 염은 유기 카르복실산의 염, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산; 및 무기산, 예컨대 하이드로클로릭산, 설퍼릭산, 인산 및 설파민산을 포함한다. 히드록시기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (여기서 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 선택)등의 적합한 양이온과 함께 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 생리학적으로 허용 가능하여야 할 것이고, 즉, 이들은 생리적으로 허용 가능한 산이나 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 생리학적으로 허용 가능하지 못한 산이나 염기의 염들 역시, 예컨대, 생리적으로 허용 가능하나 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수도 있을 것이다. 생리학적으로 허용 가능한 산이나 염기로부터 유래되었는지를 불문하고, 모든 염들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 사용될 때, "서브구조"의 용어는 잔기를 지칭하는 것으로서, 여기서 어떠한 수소 원자(들) 또는 대체가능한 기(들)은 제거되어 왔거나 제거될 수 있는데, 이는 포스포네이트 기를 포함한 기 치환을 위하여 개방 밸런스를 제공하도록 하기 위한 것이며, 예컨대, 서브 구조는 치환기 -연결-P(O)(OR1)2 가 부착된 스케폴드이다. 서브구조는 부착된 추가의 기를 가질 수 있다. 적어도 한 개의 포스포네이트 기 및 서브 구조를 포함하는 화합물을 억제하는 키나아제에 대하여, 화합물이 화합물의 전체 구조의 적어도 일부분으로서 서브 구조를 포함한다는 것이 이해되어야 할 것이다.
"알킬"은 노말, 2차 또는 3차 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. 예컨대, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이다.
"알케닐"은 적어도 한 개의 불포화 결합, 즉, 탄소-탄소간의 sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 말한다. 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐(-C5H7) 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 한 개의 불포화 결합, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화 수소를 말한다. 아세틸레닉(-C≡H) 및 프로파질(-CH2C≡H)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"이라는 용어는 1 - 18개의 탄소 원자의 포화, 분지 또는 직쇄 또는 고리 탄화 수소 라디칼을 지칭하는 것으로서, 모체 알칸의 같거나 다른 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는 메틸렌(-CH2-) 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), 및 이와 동종의 것 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌" 이라 함은 2-18개의 탄소 원자로 된 불포화, 분지 또는 직쇄 또는 고리 탄화 수소 라디칼로서, 모체 알켄의 같거나 다른 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"이라 함은 2-18개의 탄소 원자로 된 불포화, 분지 또는 직쇄 또는 고리 탄화수소 라디칼로서, 모체 알킨의 같거나 다른 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파질(-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡CH-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아릴"이라 함은 모체 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 6-20개 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기에는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 및 이와 동종의 것 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"아릴알킬"이라 함은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 한 개가 아릴 라디칼로 대체된 것인 비고리 알킬 라디칼을 가리킨다. 전형적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯한 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 시클로알킬" 등은 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 시클로알킬을 각각 의미하며, 여기서 한 개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 대체된다. 전형적인 치환기에는 다음이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR,-S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, 여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 및 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 부분이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 또한 이와 유사하게 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "헤테로사이클"이라 함은 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compound , A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am . Chem . Soc . (1960) 82:5566 에 설명된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 카르보사이클을 포함한다. 여기서, 한 개 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 또는 4) 탄소 원자는 헤테로 원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되었다.
헤테로사이클에는 이하를 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다: 피리딜, 디하이드로이피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리디닐), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티엔일, 피롤릴, 파이라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리돈일, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티엔일, 티안트레닐, 파이란일, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 파이라지닐, 피리디아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸일, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노시아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 파이라졸리디닐, 파이라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 몰포리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로퓨라닐:
탄소와 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 파이라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 파이라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에 결합되나, 이는 예시로서 이에 한정되지는 않는다. 더욱 일반적으로는, 탄소와 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5- 피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-파이라지닐, 3-파이라지닐, 5-파이라지닐, 6-파이라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
질소와 결합된 헤테로사이클에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤리딘, 3-피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 파이라졸, 파이라졸린, 2-파이라졸린, 3-파이라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에 결합된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 일반적으로, 질소와 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-파이라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
"카르보사이클"이란 단일고리로서 3 내지 7개의 탄소원자를 갖거나 두 고리로서 7 내지 12개의 탄소원자 및 다중고리로서 약 20 개 까지의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 단일고리 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 2 고리 카르보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 예컨대, 두 고리으로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6]계, 또는 두 고리으로 [5,6] 또는 [6,6]계로서 배치된 9 또는 10개 고리 원자를 갖는다. 단일고리 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜-1-테닐, 1-시클로펜-2-테닐, 1-시클로펜-3-테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥-1-세닐, 1-시클로헥-2-세닐, 1-시클로헥-3-세닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 들 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 한 개 이상의 고리를 포함하는 C1-C18 탄화수소를 지칭한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 이미지 파트너의 비포개짐성을 갖는 분자들을 의미하며, "비키랄"이라는 용어는 그들의 거울상 이미지 파트너에 포개지는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 화학 구조는 동일하나, 원자 또는 기의 공간 배치가 다른 화합물들을 가리킨다.
"부분 입체 이성질체"란 2 이상의 키랄 중심을 가지고 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 가리킨다. 부분 입체 이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성이 서로 다르다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차로 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라 함은 서로 포개지지 않는 거울상 이미지를 갖는 화합물의 두가지 입체 이성질체를 가리킨다.
질환 또는 이상과 관련된 범위에서 치료 또는 처치라는 용어는 질환 또는 이상 발생을 예방하거나, 질환 또는 이상을 억제하는 것, 질환 또는 이상을 제거, 및/또는 한 개 이상의 질환 또는 이상 증상을 완화하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학상의 정의와 개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York ; 및 Eliel, E.와 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons,Inc., New York의 설명에 따른다. 많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 설명하는데 있어서, D 및 L 또는 R 및 S와 같은 접두어들은 그의 키랄 중심(들)에 대한 그 분자의 절대적인 배치를 나타내는데 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+) 및 (-)는 그 화합물의 평면 편광의 회전신호를 표시하는데 사용하는 것으로 (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성인 화합물이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체들은 서로 거울상 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 지칭될 수도 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 칭해지며, 이것은 화학반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 일어날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"라 함은 광학 활성이 없는, 2가지 거울상 이성질체 종의 같은 몰수의 혼합물을 가리킨다.
보호기
본 명세서의 내용상 보호기에는 전구 약물 부분 및 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 일반적으로 합성 절차, 다시 말해, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 경로 또는 방법을 사용하는 과정 중에, 보호된 기를 이용하여 부반응을 막기위하여 사용된다고 알려져 있다. 대부분, 어떤 기로 보호할 것인지를 결정하는 경우, 화학 보호기 "PG"의 특성은 보호해야 할 반응(예를 들어, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 다른 반응 상태) 및 소망하는 합성의 방향에 의존한다. 화합물이 여러개의 PG로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요는 없으며, 일반적으로 그러하지 않다. 일반적으로, PG는 카르복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하기 위해 사용되어 부반응을 방지하거나 합성 효율을 촉진하도록 한다. 유리된, 탈보호된 기를 수득하기 위한 탈보호의 순서는 소망하는 합성의 방향 및 접하게 되는 반응 조건에 의존하며, 실험자의 의도에 따라 어떠한 순서로도 가능하다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기들은 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기 보호기(하이드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 다른 기능기)에는 "에테르- 또는 에스테르 형성기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르 형성기는 본 명세서에서 설명된 합성 반응에서 화학 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 에테르- 또는 에스테르 형성기가 아니며, 당업자가 이해한 바와 같이 아래 논의되는 아미드를 포함한다.
많은 수의 하이드록실 보호기 및 아미드를 형성하는 기 및 이에 상응하는 화학 분해 반응은 Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6)(Greene)에 설명되어 있다. Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (GeOrg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) 또한 참조되는데,이들은 참고 문헌으로서 병합된다. 특히 Chapter 1, 보호기: 개괄, p 1-20, Chapter 2, 하이드록실 보호기, p 21-94, Chapter 3, 디올 보호기, p 95-117, Chapter 4, 카르복실 보호기, p 118-154, Chapter 5, 카르보닐 보호기, p 155-184. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산을 위한 보호기 및 산을 위한 다른 보호기에 대해서는 이하에 기술된 것과 같은 Greene을 참조한다. 이러한 기에는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등을 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다.
에테르- 및 에스테르 형성 보호기
에스테르 형성기는 : (1) 포스포네이트 에스테르 형성기, 예컨대, 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카르복실 에스테르 형성기, 및 (3) 황 에스테르 형성기, 예컨대, 설폰산, 황산, 및 설피네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 포스포네이트 부분은 전구 약물 부분일 수도 있고 아닐 수도 있다. 다시 말해, 이들은 가수분해 또는 효소 분해 또는 개질에 영향을 받기 쉬울 수 있다는 것이다. 특정 포스포네이트 부분은 대부분의 혹은 거의 모든 대사 조건에서 안정적이다. 예를 들면, 여기서, 상기 알킬기가 2 개 이상의 탄소인 디알킬포스포네이트는 느린 가수분해 속도 때문에 상당한 생체 내 안정성을 가질 수 있다.
포스포네이트 전구 약물 부분의 범주 내에서, 포스폰산을 위한 수많은 종류의 구조적으로 다양한 전구 약물이 설명되었으며(Freeman 및 Ross의 Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997)), 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예시적인 포스포네이트 에스테르 형성기는 아래와 같은 화학식을 갖는 하부구조 A3의 페닐 카르보사이클이다:
여기서, R1은 H 또는 C1-C12 알킬일 수 있고; m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 및 페닐 카르보사이클은 0 내지 3 개의 R2 기로 치환된다. 여기서, Y1이 O인 경우, 락테이트 에스테르가 형성되었고, 여기서, Y1이 N(R2), N(OR2) 또는 N(N(R2)2인 경우, 포스폰아미데이트 에스테르가 얻어진다.
그들의 에스테르를 형성하는 역할에 있어서, 보호기는 전형적으로 예를 들어, -CO2H 또는 -C(들)OH기와 같은 어떠한 산성기와도 결합함으로써 CO2Rx를 형성하는데, 여기서, Rx 는 본 명세서에서 정의된 것이거나, 또는, Rx는, 예를 들면, WO 95/07920에 열거된 에스테르기 (이는 예시로써 이에 한정되지 않는다)등이 포함된다.
보호기의 예:
C3-C12 헤테로사이클(상기한 것) 또는 아릴. 이러한 방향족 기는, 임의로, 다중고리 또는 단일고리이다. 이러한 예에는 페닐, 스피릴, 2- 및 3-피롤릴, 2- 및 3-티엔일, 2- 및 4-이미다졸릴, 2-, 4- 및 5-옥사졸릴, 3- 및 4-이소옥사졸릴, 2-, 4- 및 5-티아졸릴, 3-, 4- 및 5-이소티아졸릴, 3- 및 4-파이라졸릴, 1-, 2-, 3- 및 4-피리딜, 및 1-, 2-, 4- 및 5-피리미디닐,
할로, R1, R1-O-C1 -C12 알킬렌, C1-C12 알콕시, CN, NO2, OH, 카르복실, 카르복실에스테르, 티올, 티오에스테르, C1-C12 할로겐화 알킬(1 내지 6개의 할로겐 원자), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 등으로 치환된 C3-C12 헤테로사이클 또는 아릴이 있다. 이러한 기에는 2-, 3- 및 4-알콕시페닐(C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 2-, 3- 및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디에톡시페닐, 2- 및 3-카르보에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3- 및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3- 및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화 페닐(2-, 3- 및 4-플루오로페닐 및 2-, 3- 및 4-클로로페닐을 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-비스카르복실에틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디할로겐화페닐(2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐을 포함), 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬페닐(1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-시아노페닐, 2-, 3- 및 4-니트로페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬벤질(1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸벤질 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피페라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐(2-, 3- 및 4-에틸살리실페닐을 포함하는 C1-C4 알킬), 2-,3- 및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸(-C10H6-OH) 및 아릴옥시 에틸 [C6-C9 아릴(페녹시 에틸을 포함)], 2,2'-디하이드록시바이페닐, 2-, 3- 및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C6H4CH2-N(CH3)2, 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리딜(C1-4 알킬)이고; 
;
; 
;C4 - C8 2-카르복실페닐의 에스테르; 및 할로겐, C1-C12 알콕시 (메톡시 및 에톡시를 포함), 시아노, 니트로, OH, C1-C12 할로알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자; -CH2CCl3을 포함), C1-C12 알킬(메틸 및 에틸 포함), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 원자 또는 기, 3 내지 5개의 할로겐 원자에 의하여 아릴 부분에 치환된 C1-C4 알킬렌-C3-C6 아릴(벤질, -CH2-피롤릴, -CH2-티엔일, -CH2-이미다졸릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-파이라졸릴, -CH2-피리딜 및 -CH2-피리미디닐을 포함); C1-C12 알킬 (메틸 및 에틸을 포함), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이고; 알콕시 에틸 [C1-C6 알킬 -CH2-CH2-O-CH3 (메톡시 에틸)을 포함]; 아릴기에서 설명된 기, 특히 OH에 의해서 또는 1 내지 3 개의 할로겐화 원자에 의해서 치환된 알킬(-CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3을 포함)이고; 
;-N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜 모노에스테르, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), 콜레스테릴, 엔올피루베이트 (HOOC-C(=CH2)-), 글리세롤이고;
5 또는 6개의 탄소 단당류, 이당류 또는 올리고당류 (3 내지 9 개의 단당류 잔기)이고;
트리글리세라이드 예컨대, 트리글리세라이드의 글리세릴 산소를 통해 모화합물의 아실에 결합된 α-D-β디글리세라이드 (여기서, 글리세라이드 지질을 구성하는 지방산은 일반적으로 천연 포화 또는 불포화 C6 -26, C6 -18 또는 C6 -10 지방산, 예컨대, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산 및 이와 동종의 지방산)이고;
인지질의 포스페이트를 통해 카르복실기에 링크된 인지질;
프탈리딜(도 1, Clayton 외, Antimicrob . Agents Chemo . (1974) 5(6):670-671;
고리 카르보네이트, 예컨대 (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르 (Sakamoto 외, Chem . Pharm . Bull . (1984) 32(6)2241-2248) 여기서, Rd은 R1, R4 또는 아릴; 및 
를 포함한다.
본 발명의 화합물의 하이드록실기는 대안적으로, WO 94/21604에서 개시된 III, IV 또는 V 기 또는 이소프로필로 치환된다.
표 A 에서는 산소를 통해 -C(O)O- 및 -P(O)(O-)2기와 결합할 수 있는 보호기의 에스테르 부분의 예를 열거한다. 또한 -C(O)- 또는 -P(O)2에 직접 결합된 여러 개의 아미데이트를 나타내었다. 구조 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22 의 에스테르는 유리 하이드록실을 갖는 본 발명의 화합물과 대응하는 할로겐화물(염화물 또는 아실 염화물 등) 및 N ,N-디시클로헥실-N-모르폴린 카복사미딘 (또는 다른 염기 예컨대, DBU, 트리에틸아민, CsCO3, N,N-디메틸아닐린 등)의 DMF(또는 다른 용매, 예컨대, 아세토니트릴 또는 N-메틸 피롤리돈)내에서 반응시켜 합성된다. 보호될 화합물이 포스포네이트인 경우, 구조 5-7, 11, 12, 21, 및 23-26의 에스테르는 알콜 또는 알콕사이드염 (또는 13, 14 및 15 등의 화합물의 경우 대응하는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 다른 활성화된 포스포네이트)와 반응시켜 합성된다.
[표 A]
1. -CH2-C(O)-N(R1)2 * 10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3
2. -CH2-S(O)(R1) 11. -CH2-CCl3
3. -CH2-S(O)2(R1) 12. -C6H5
4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 13. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5. 3-콜레스테릴 14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
6. 3-피리딜 15. -NHR1
7. N-에틸모르폴리노 16. -CH2-O-C(O)-C10H15
8. -CH2-O-C(O)-C6H5 17. -CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-
CH2-(OC(O)CH2R1)*
19. 20.
21. 21.
23. 24.
25. 26.
# - 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세메이트이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 에스테르는 EP 632048에 설명되어 있다.
보호기는 또한 선작용성을 형성하는 이중 에스테르를 포함한다. 예컨대, -CH2OC(O)OCH3,
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, 또는 (산성기의 산소에 결합된)-CH(R1 또는 W5)O((CO)R37) 또는 -CH(R1 또는 W5)((CO)OR38) 구조의 알킬- 또는 아릴-아실옥시알킬기로서, 여기서, R37 및 R38은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이다(미국 특허 제4968788호 참조). 종종 R37 및 R38는 벌크 기, 예컨대, 분지형 알킬, 오르토 치환 아릴, 메타 치환 아릴 또는 그들의 조합이며 탄소원자가 1 내지 6개인 노말, 2차, 이소- 및 3차 알킬을 포함한다. 예로는, 피발로일옥시메틸기가 있다. 이들은 경구투여용 전구 약물에 사용된다. 이러한 유용한 보호기의 예에는 알킬아실옥시메틸 에스테르 및 그들의 유도체가 있으며, 여기에는 -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, 
; -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 , -CH2OC(O)C(CH3)3 및 -CH2OC(O)CH2C6H5가 포함된다.
일부 실시 상태에 있어서는 보호된 산성기가 산성기의 에스테르이며 하이드록실 함유 작용기의 잔기이다. 다른 실시 상태에서는, 아미노 화합물이 산 작용기를 보호하기 위해 사용된다. 적합한 하이드록실 또는 아미노 함유 작용기의 잔기는 전술되었거나 또는 WO 95/07920에서 찾을 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르, 폴리펩티드 또는 아릴 알코올의 잔기가 특히 관심의 대상이 된다. 전형적인 아미노산, 폴리펩티드 및 카르복실-에스테르화 아미노산 잔기는 WO 95/07920의 11 내지 18쪽 및 관련 부분에 L1 또는 L2기로 설명되어 있다. WO 95/07920에서는 포스폰산의 아미데이트를 개시하였으나, 이는 이러한 아미데이트가 여기 설명된 어떠한 산기 및 WO 95/07920에 설명된 아미노산 잔기에 의해 형성될 수 있는 것으로 이해된다.
산성 보호 작용기를 위한 전형적인 에스테르는 또한 WO 95/07920에서 개시되었는데, 여기서는 동일한 에스테르가 WO 95/07920 에서의 포스포네이트와 마찬가지로 여기 설명된 산성기로부터 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 전형적인 에스테르기는 적어도 WO 95/07920의 89 내지 93 쪽 (R31 또는R35 에서), 105 쪽의 표 및 21-23 쪽에서 (R)로서 정의되어 있다. 치환되지 않은 아릴의 에스테르, 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴 알킬 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카복시- 및/또는 알킬에스테르카복시 치환 아릴 또는 알킬 아릴, 특히 페닐, 오르소- 에톡시페닐, 또는 C1-C4 알킬에스테르 카르복실페닐(살리실산 C1-C12 알킬에스테르)가 특히 관심의 대상이다.
특히 WO 95/07920의 에스테르 또는 아미드를 사용하는 경우, 보호된 산성기는 경구투여용 전구 약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물이 효과적으로 경구투여되기 위하여 산성기로 보호하는 것이 필수적인 것은 아니다. 보호된 기, 특히 아미노산 아미데이트 또는 치환 및 비치환 아릴 에스테르 등의 보호기를 가진 본 발명의 화합물을 전신 또는 경구 투여하는 경우, 이들은 생체 내에서 가수분해 되어 유리산을 생성할 수 있다.
한 개 이상의 산성 하이드록실기가 보호된다. 한 개 이상의 산성 하이드록실기가 보호되는 경우, 동일 또는 서로 다른 보호기가 사용되는데, 예를 들어, 에스테르는 다르거나 또는 동일할 수 있으며, 또는 혼합 아미데이트 및 에스테르가 사용될 수 있다.
Greene (14-118 쪽)에 설명된 전형적인 하이드록시 보호기에는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스테르를 포함하는 에스테르 및 카르보네이트가 포함된다. 예를 들면:
●에테르 (메틸, t-부틸, 알릴)이고;
●치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부트옥시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로p티오피란일, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로p티오피란일 S,S-다이옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일))이고;
●치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸,
●p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질)이고;
●치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조서베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4-트리스(레뷰리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-다이옥시도)이고;
●실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴)이고;
●에스테르 (포메이트, 벤조일포메이트, 아세테이트, 초로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(Levulinate), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트))이고;
●카르보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카르보네이트)이고;
●보조 분해기 (2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트)이고; 기타 에스테르 (2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3 테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙신산, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(타이그로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 붕산염, 디메틸포스피노티오닐, 2,4-디니트로페닐 설페네이트)이고;
●설포네이트 (설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트).
전형적인 1,2-디올보호기 (그러므로, 일반적으로 두 개의 OH기가 보호작용기에 함께 결합됨)가 Greene 의118-142쪽에 설명되었으며, 여기에는 고리 아세탈 및 케탈 (메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드 (이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴)이고; 고리 오르토 에스테르 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사시클로펜틸리덴)이고; 실릴 그 유도체 (디-t-부틸실릴렌 기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 및 테트라-t-부트옥시디실록산-1,3-디일리덴), 고리 카르보네이트, 고리 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트가 포함된다.
더 전형적으로는 1,2-디올보호기에는 표 B에 제시한 것들이 포함된다. 더 전형인 것으로는, 에폭사이드, 아세토나이드, 고리 케탈 및 아릴 아세탈이 포함된다.
[표 B]
여기서, R9 은 C1-C6 알킬이다.
아미노 보호기
또 다른 보호기군에는 Greene, 315 내지 385 쪽에서 설명된 전형적인 아미노 보호기가 포함되며 다음의 것들을 포함한다.
●카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸, 4-메톡시페나크릴)이고;
●치환된 에틸: (2,2,2-트리초로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로겐화에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신아밀, 4-니트로신아밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸)이고;
●보조 분해기: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디시아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-초로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸)이고;
●광분해성기: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸)이고; 요소-형 그 유도체 (페노시아지닐-(10)-카르보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, N'-페닐아미노티오카르보닐)이고;
●기타 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-아이오도에틸, 이소보리닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질)이고;
●아미드: (N-포밀, N-아세틸, N-초로아세틸, N-트리초로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, N-p-페닐벤조일)이고;
●보조 분해 아미드: (N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온)이고;
●고리 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디시아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄부가물, 5로 치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5로 치환된 1,3-디벤질-1,3-5-트리아자시클로헥산-2-온, 1로 치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐)이고;
●N-알킬 및 N-아릴 아민: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 5차암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조서베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페록에닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드)이고;
●이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시베닐리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-시클로헥실리덴)이고;
●엔아민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐))이고;
●N-금속 유도체 (N-붕소 그 유도체, N-디페닐보린 산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크롬- 또는 -텅스텐)]카베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트)이고;
●N-N 유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드)이고;
●N-P 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴)이고;
●N-Si 유도체, N-S 유도체, 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐)이고; N-설포닐 유도체 (N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6,-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β트리메틸실레탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페나크릴설포닐).
더 전형적인 보호된 아미노기는 카바메이트 및 아미드를 포함하며, 더욱 더 전형적인 것으로는 -NHC(O)R1 또는 -N=CR1N(R1)2가 포함된다. 아미노 또는 -NH(R5)의 전구 약물로 유용한 또 다른 보호기는:
예를 들면, Alexander, J. 외. (1996) J. Med . Chem. 39:480-486 참조.
아미노산 및 폴리펩티드 보호기 및
컨주게이트
본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩티드 보호기는 R15NHCH(R16)C(O)-구조를 갖는데, 여기서, R15 는 H, 아미노산 또는 폴리펩티드 잔기이고, R5 및 R16은 이하에 정의된다.
R16은 저급 알킬, 또는 아미노, 카르복실, 아미드, 카르복실 에스테르, 하이드록실, C6-C7 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 설파이드릴, 설폭사이드, 및/또는 알킬포스페이트로 치환된 저급 알킬 (C1-C6)이다. R10 은 아미노산 αN과 함께 프롤린 잔기 (R10 = -CH2)3-)를 형성하기도 한다. 그러나, R10은 일반적으로, 예컨대, H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 및 -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2 등의 천연 아미노산의 측쇄기 이다. R10은 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐을 포함하기도 한다.
또 다른 보호기 군에는 아미노 함유 화합물의 잔기, 특히 아미노산, 폴리펩티드, 보호기, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2 또는 -NH(R)(H)를 포함하므로써, 여기서, 예를 들면, 카르복실산은 아민과 반응하여, 즉, 커플링되어 C(O)NR2 와 같이 아미드를 형성한다. 포스폰산은 아민과 반응하여 -P(O)(OR)(NR2)인 포스폰아미데이트를 형성한다.
일반적으로, 아미노산은 R17C(O)CH(R16)NH- 구조를 가진다. 여기서, R17는 -OH, -OR,아미노산 또는 P(O)(OR)(NR2) 잔기이다. 아미노산은 저분자량 화합물로서, 약 1000 MW 미만이며, 이들은 적어도 한 개의 아미노 또는 이미노기 및 적어도 한 개의 카르복실기를 포함한다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 찾을 수 있다. 다시 말해, 생체물질 예컨대, 박테리아 또는 다른 미생물, 식물, 동물 또는 인간에서 검출될 수 있다. 적합한 아미노산은 전형적으로 α 아미노산, 다시 말해, 한 개의 카르복실기의 탄소원자로부터 단일 치환 또는 비치환된 α 탄소원자에 의해 분리된 한 개의 아미노 또는 이미노 질소 원자를 특징으로 하는 화합물이다. 소수성 잔기, 예컨대, 모노- 또는 디- 알킬 또는 아릴 아미노산, 시클로알킬아미노산 등이 특히 관심의 대상이 된다. 이러한 잔기는 모약물의 분배 계수를 증가시켜 세포 투과성에 기여한다. 전형적으로, 이러한 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다.
천연 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물, 특히 그들의 단백질 내에서 생래적으로 존재하는 잔기이다. 가장 전형적으로, 폴리펩티드는 실질적으로 이러한 천연아미노산 잔기로 구성되어 있다. 이러한 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 하이드록시라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이 있다. 추가로, 인공 아미노산, 예를 들면, v-알라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌이 또한 포함된다. 일반적으로 접하게 되는 유전자가 암호화되지 않은 아미노산 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 모든 아미노산은 D- 또는 L-형의 광학이성질체일 수 있다. 또한, 다른 펩티드구조 유사체도 역시 본 발명에 유용하다. 일반적인 개관을 위해서는, Spatola, A. F., Chemistry 및 Biochemistry of Amino acids , Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983)를 참조할 수 있다.
보호기가 단일 아미노산 잔기 또는 폴리펩티드인 경우, 이들은 대안적으로, 본 발명의 화합물의 치환기 A1, A2 또는 A3의 R3에서 치환된다. 이러한 컨주게이트는 아미노산의 카르복실기 (또는 예를 들면, 폴리펩티드의 C-말단 아미노산)간의 아미드 결합의 형성에 의해 생성된다. 이와 유사하게, 컨주게이트는 아미노산 또는 폴리펩티드의 R3 및 아미노기 사이에서 형성된다. 일반적으로, 한 개 이상의 가능한 위치에 아미노산을 도입하는 것은 본 발명의 범위 내이지만, 모 분자 내의 임의의 부위 중에서 단 한 개만이 전술한 아미노산으로 아미드화 된다. 일반적으로, R3의 카르복실기는 아미노산으로 아미드화된다. 일반적으로, 아미노산의 α-아미노 또는 α-카르복실기 또는 폴리펩티드의 말단 아미노 또는 카르복실기는 모 작용기에 결합되어 있다, 다시 말해, 아미노산 측쇄 내의 카르복실 또는 아미노기는, 일반적으로, (이하에 추가로 설명될 컨주게이트의 합성 과정에서 이러한 기가 보호될 필요가 있더라도) 모화합물과 아미드 결합을 형성하는데 사용되지 않는다.
아미노산 또는 폴리펩티드의 카르복실 기 함유 측쇄에 관해서는, 카르복실기는 대안적으로, 예를 들면, R1 에 의해 차단되거나, R5로 에스테르화 또는 아미드화된다. 이와 유사하게, 아미노 측쇄 R16는 대안적으로, R1에 의해 차단되거나 또는 R5로 치환된다.
모분자에 결합하는 것과 같이, 측쇄 아미노기 또는 카르복실기와 결합한 이러한 에스테르 또는 아미드는, 대안적으로, 생체 내 또는 시험관 내에서 산성 (pH <3) 또는 염기성(pH >10) 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 대안적으로, 이들은 인간의 위장관 내에서 실질적으로 안정하나, 혈액 또는 세포 내의 환경에서 효소적으로 가수분해된다. 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩티드 아미데이트는 또한 유리 아미노 또는 카르복실기를 함유하는 모분자의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 모화합물의 유리산 또는 염기는, 예를 들면, 공지의 가수분해 방법에 의해, 본 발명의 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩티드 컨주게이트로부터 손쉽게 형성된다.
아미노산 잔기에 한 개 이상의 키랄 중심이 있다면, D, L, 메소, 트레오 또는 에리스로(적절하다면) 라세메이트, 스케일메이트 또는 그들의 혼합물 등의 어느 것도 사용될 수 있다. 일반적으로, 중간체가 비효소적으로 가수분해된다면 (아미드가 유리산 또는 유리된 아민을 위해 화학 중간체로 사용되는 경우와 마찬가지로), D 이성질체가 유용하다. 다른 한편으로, L 이성질체는 더욱 범용인 바, 이는 비효소적 및 효소적 가수분해 모두에 영향을 받기 쉽기 때문이며, 위장관 내의 아미노산 또는 디펩티딜 수송계에 의해 더 효율적으로 수송되기 때문이다.
잔기가 Rx 또는 Ry 로 표시된 적합한 아미노산의 예에는 다음이 포함된다:
글리신;
아미노폴리카르복실산, 예를 들어, 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노스베린산 및 2-아미노세바신산;
글루타민 및 아스파라긴 등의 아미노산 아미드;
아르기닌, 라이신, β-아미노알라닌, γ-아미노부티린, 오르니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시라이신, 알로하이드록실신 및 디아미노부티르산 등의 폴리아미노- 또는 폴리염기-모노카르복실산;
히스티딘 등의 다른 염기 아미노산 잔기;
디아미노 디카르복실산, 예컨대, α,α-디아미 노숙신산, α,α-디아미노글루타르산, α,α-디아미노아디프산, α,α-디아미노피멜산, α,α-디아미노-β- 하이드록시피멜산, α,α-디아미노스베린산, α,α-디아미노아젤라산, 및 α,α-디아미노 세바신산;
이미노산, 예컨대, 프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, g-메틸프롤린, 피페콜산, 5-하이드록시피페콜산, 및 아제티딘-2-카르복실산;
모노- 또는 디-알킬 (전형적인 C1-C8 분지형 또는 노말) 아미노산, 예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 알릴글리신, 부티린, 노르발린, 노르류신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노- α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미노디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산, 이소류신, 알로이소류신, 3차-류신, β-메틸트립토판 및 α-아미노- β-에틸-β-페닐프로피온산;
β-페닐세리닐;
지방족 α-아미노-β-하이드록시 산, 예를 들어, 세린, β-하이드록시류신,β-하이드록시노르류신, β-하이드록시노르발린, 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산;
α-아미노, α-, γ-, δ- 또는 ε-하이드록시 산, 예컨대, 호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르류신 잔기; 카나빈 및 카나린; γ-하이드록시오르니틴;
2-헥소사민산 등의 D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산;
α-아미노-β-티올, 예컨대, 페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린;
시스테인, 호모시스틴, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시스테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌, 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올에테르를 포함하는 황 함유 아미노산 잔기;
페닐알라닌, 트립토판 및 고리로 치환된 α-아미노산 예컨대 페닐- 또는 시클로헥실아미노산 α-아미노페닐아세트산, α-아미노시클로헥실 아세트산 및 α-아미노-β-시클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로겐으로 치환된 페닐 (예를 들어, 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로-, p-클로로-, 3,4-디클로로, o-, m- 또는 p-메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-에톡시-5-니트로-, 2-하이드록시-5-니트로- 및 p-니트로-페닐알라닌)을 포함하는 페닐알라닌 유사체 및 그 유도체; 퓨릴-, 티엔일-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐- 또는 나프틸-알라닌; 및 키누레닌, 3-하이드록시키누레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카르복실트립토판을 포함하는 트립토판 유사체 및 그 유도체;
사르코신 (N-메틸글리신), N-벤질글리신, N-메틸알라닌, N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 포함하는 α-아미노 치환 아미노산; 및
세린, 트레오닌, 알로트레오닌, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하는 α-하이드록시 및 치환 α-하이드록시 아미노산.
폴리펩티드는 아미드 결합에 의해 한 개의 아미노산 단량체의 카르복실기가 인접 아미노산 단량체의 아미노 또는 이미노기에 결합된 아미노산의 중합체이다. 폴리펩티드에는 디펩티드, 저분자량 폴리펩티드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질이 포함된다. 단백질은 대안적으로, 3, 5, 10, 50, 75, 100 또는 그 이상의 잔기를 함유하며, 적합하게는 실질적으로 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 서열이 동일한 것이다. 이들은 효소 (예를 들어, 하이드로겐 페록시다아제) 및 면역 반응을 일으키는 면역원, 예컨대, KLH, 또는 항체 또는 단백질의 타입 등을 포함한다. 폴리펩티드의 특성 및 정체는 매우 다양하다.
폴리펩티드 아미데이트는 폴리펩티드(투여된 동물 내에서 이들이 면역원이 아닌 경우)에 대하여, 또는 본 발명 화합물의 나머지 부분 상의 에피토프(epitopes)에 대하여 항체를 형성시키는 면역원으로 유용하다.
모체 비펩디딜 화합물과 결합할 수 있는 항체는 예를 들면, 모화합물의 진단 또는 제조에 있어서, 혼합물로부터 모 화합물을 분리하는데 사용된다. 모화합물 및 폴리펩티드의 컨주게이트는, 일반적으로, 유사종 동물의 폴리펩티드보다 더 면역원적이며, 그러므로 이에 대한 항체 형성을 촉진함으로써 폴리펩티드를 더 면역원적으로 만든다. 따라서, 폴리펩티드 또는 단백질은 항체를 형성하기 위해서 전형적으로 사용하는 동물, 예를 들어, 토끼, 마우스, 말, 또는 레트의 체내에서 면역원이 될 필요는 없다. 그러나 최종 생성물 컨주게이트는 적어도 한 개의 상기 동물에서 면역원적이어야만 한다. 폴리펩티드는, 대안적으로, 산성 헤테로원자에 인접한 첫 번째 및 두 번째 잔기 사이의 펩티드 결합에서 펩티드 분해 효소 절단 부위를 포함할 수 있다. 이러한 절단 부위는 효소인식 구조에 의해 측면에 위치한다. 예를 들어, 잔기의 특정 서열은 펩티드 분해 효소에 의해 인식된다.
본 발명의 폴리펩티드 컨주게이트의 분해를 위한 펩티드 분해 효소가 잘 알려졌으며, 특히, 카르복실 펩티다아제를 포함한다.
카복시펩티다아제는 C-말단 잔기를 제거함으로서 폴리펩티드를 분해하며, 특정 C-종결 서열의 많은 경우에 있어서 특이적이다. 이러한 효소 및 그들의 기질에 대한 조건이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, (잔기 및 유리 카르복실 종단의 주어진 한쌍을 가진) 디펩티드는 그들의 α-아미노기와 본 발명의 화합물의 인 또는 탄소원자와 공유 결합되어 있다. 청구항에서, W1는 포스포네이트라면, 펩티드는 적절한 펩티드 분해 효소에 의해 인접 아미노산 잔기의 카르복실을 이탈시켜 자동적 촉매반응으로 포스포노아미데이트 결합을 절단시킬 것으로 기대된다.
(그들의 단일문자코드로 지정된)적합한 디펩티딜 기 는 AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, 만약, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY 및 VV 이다.
트리펩티드 잔기도 역시 보호기로서 유용하다. 포스포네이트기가 보호될 경우, 그 서열 -X4-pro-X5- (여기서, X4 는 아미노산 잔기 중 어느 것이라도 가능하며, X5 는 아미노산 잔기, 프롤린의 카르복실 에스테르, 또는 수소)은 루미날 카르복실펩티다아제에 의해 절단되어 유리 카르복실기를 가진 X4 가 된다, 이는 차례로 자동적인 촉매 반응에 의해 포스포노아미데이트 결합을 절단하게 된다. X5의 카르복실기는, 대안적으로, 벤질로 에스테르화된다.
디펩티드 또는 트리펩티드 류는 알려진 수송 특성 및/또는 장 점막 또는 다른 세포 유형으로의 전달에 영향을 미칠 수있는 펩티다아제에 대한 감수성에 기초하여 선택될 수 있다. α-아미노기가 없는 디펩티드 및 트리펩티드는 장 점막 세포의 융모 경계막에서 발견되는 펩티드 전달체를 위한 수송기질이 된다(Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). 수송 능력이 있는 펩티드는 그러므로 아미데이트 화합물의 생체이용율을 증진시키는데 이용될 수 있다. D 배열 상태의 한 개 이상의 아미노산을 가지는 디- 또는 트리펩티드는 또한 펩티드 전달과 양립성이며, 본 발명의 아미데이트 화합물에서 활용될 수 있다. D 배열의 아미노산은 디- 또는 트리펩티드의 아미노펩티다아제 N과 같은 융모 경계에 통상적인 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 감수성을 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 디- 또는 트리펩티드는, 대안으로서, 장 내막에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 그들의 상대적 내성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, asp 및/또는 glu가 부족한 트리펩티드 또는 폴리펩티드는 아미노펩티다아제 A에 있어서 불량한 기질이며, 소수성 아미노산 (leu, tyr, phe, val, trp)의 N-말단 부위의 아미노산 잔기가 없는 디- 또는 트리펩티드는 엔도펩티다아제에 대하여 불량한 기질이며, 유리 카르복실 말단의 끝에서 두번째 위치에 있는 전구 잔기가 없는 펩티드는 카르복실펩티다아제 P에 대하여 불량한 기질이다. 이와 유사한 고려사항들이 세포질, 신장, 간, 혈청 또는 다른 펩티다아제에 의한 가수분해에 상대적으로 내성이 강한 또는 상대적으로 민감한 펩티드를 선택하기 위하여 적용될 수 있다. 이러한 잘절단되지 않는 폴리펩티드 아미데이트는 면역원이 되거나, 면역원을 생성하기 위하여 단백질에 결합하기에 유용하다.
본 발명의 특정 실시 상태
라디칼, 치환기 및 범위의 특정값 및 본원에서 설명된 본 발명의 특정 실시상태는 단지 예시일 뿐이며; 이들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
및 W5a는 카르보환 또는 헤테로환이고, 여기서 W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다. M12a에 대한 특정 값은 1이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
여기서 W5a는 0 또는 1개의 R2 기로 독립적으로 치환된 카르보환이다;
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
여기서 W5a는 0 또는 1개의 R2 기로 독립적으로 치환된 카르보환이다;
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
여기서 W5a는 0 또는 1개의 R2 기로 독립적으로 치환된 카르보환 또는 헤테로환이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A1은 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 M12d는 1이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 W5는 카르보환이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 W5는 페닐이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 R1은 H이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 페닐 카르보환은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2 기로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이며; 및 Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이며; Y2d는 O 또는 N(Ry)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이며; 및 Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이며; Y2d는 O 또는 N(Ry)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서: Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 페닐 카르보환은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2 기로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
여기서 페닐 카르보환은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2 기로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 상태에서 A3는 다음 화학식이다:
본 발명의 일 실시 상태에서 A0는 다음 화학식이다:
여기서 각 R은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기, 또는 다음 화학식이다:
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 1 내지 18개의 탄소 원자의 알킬이며;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3 기로 치환되거나 또는 탄소 원자에서, 2개의 R2 기가 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 고리는 0 내지 3개의 R3 기로 치환될 수 있다;
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
여기서 Y1a는 O 또는 S이고; 및 Y2d는 O 또는 N(Ry)이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
본 발명의 일 실시 상태에서 Ry는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소의 알킬이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식이다:
본 발명의 일 실시 상태에서 Y1는 O 또는 S이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Y2는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 일 실시 상태에서 Rx는 다음 화학식의 기이다:
여기서:
m1a, m1b, m1c, m1d 및 m1e는 독립적으로 0 또는 1이고;
m12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
Ry는 H, W3, R2 또는 보호기이고;
또한:
만약 m1a, m12c 및 m1d가 0이면, m1b, m1c 및 m1e는 0이고;
만약 m1a 및 m12c가 0이고 m1d가 0이 아니면, m1b 및 m1c는 0이며;
만약 m1a 및 m1d가 0이고 m12c가 0이 아니면, m1b 및 m1c 및 m1e 중 적어도 한 개는 0이고;
만약 m1a가 0이고 m12c 및 m1d가 0이 아니면, m1b는 0이고;
만약 m12c 및 m1d가 0이고 m1a가 0이 아니면, m1b, m1c 및 m1e 중 적어도 2개는 0이고;
만약 m12c가 0이고 m1a 및 m1d가 0이 아니면, m1b 및 m1c 중 적어도 한 개가 0이고; 및
만약 m1d가 0이고 m1a 및 m12c가 0이 아니면,m1c 및 m1e 중 적어도 한 개는 0이다.
본 발명의 화합물에서, W5 카르보사이클 및 W5 헤테로사이클은 독립적으로는 0 내지 3 개의 R2기로 치환될 수 있다. W5는 단일- 또는 두고리 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 구성되는 포화, 불포화 또는 방향족 고리이다. W5는 3 내지 10개의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 7 고리 원자이다. 상기 W5고리는 3 고리 원자인 경우 포화, 4 고리 원자인 경우 포화된 또는 모노-불포화, 5 고리 원자인 경우 포화 또는 모노- 또는 디- 불포화, 6 고리 원자인 경우 포화, 모노- 또는 디- 불포화, 또는 방향족이다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7 고리원을 가진 단일고리이거나 (2 내지 6 개의 탄소원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자) 또는 7 내지 10 개의 고리원을 가진 두 고리(4 내지 9 개의 탄소원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자)일 수 있다. W5 헤테로고리 단일고리은 3 내지 6 개의 고리 원자 (2 내지 5 개의 탄소원자 및 N, O, 및 S로부터선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자)이고; 또는 5 또는 6 개의 고리 원자 (3 내지 5 개의 탄소원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로고리 두 고리는 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계로 배열된 7 내지 10개의 고리원 (6 내지 9개의 탄소원자 및 N, O, 및 S로 부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자)이고; 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 내지 10 개의 고리 원자 (8 내지 9 개의 탄소원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로사이클은 안정한 공유 결합에 의해 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통하여 Y2 와 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클 포함한다 예를 들면, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 파이라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티엔일, 및 피롤릴. W5 또한 아래와 같은 예를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
W5 카르보사이클 및 헤테로사이클은 독립적으로 상기 정의된 0 내지 3 개의 R2 기로 치환된다. 예를 들면, 치환된 W5 카르보사이클을 아래의 기를 포함한다:
치환된 페닐 카르보사이클에는 아래와 같은 기가 포함된다:
링크기 및
연결기
본 발명은 직접적으로 (예를 들어 공유 결합) 또는 링크기 (연결기)를 통하여 한 개 이상의 포스포네이트기에 링크된 키나아제 억제화합물로 구성된 컨주게이트를 제공한다. 연결기의 특성은 포스포네이트를 함유한 화합물을 치료제로서의 작용을 저해하지 않아야 한다. 포스포네이트 또는 연결기는 포스포네이트 또는 연결기에 결합하기위한 열린 원자가를 제공하기 위하여, 수소 또는 화합물의 어떠한 부분을 제거하여 화합물 상의 어떠한 합성 가능 위치에서도 화합물(예를 들어, 100-103의 화합물)과 결합할 수 있다.
본 발명의 어떠한 일 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기 (L로 지정)는 상기한 A0, A1, A2 또는 W3 기의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 약 20 달톤 내지 약 400 달톤의 분자량을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 약 5 옹스트롬 내지 약 300 옹스트롬의 길이를 가진다
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기가 DRUG 및 P(=Y1) 잔기를 약 5 옹스트롬 내지 약 200 옹스트롬까지의 길이로 분리한다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 2가의, 분지형 또는 직쇄, 포화된 또는 불포화인 2 내지 25 개의 탄소원자를 가진 탄화수소 사슬이다. 여기서, 한 개 이상의 탄소원자 (예를 들어. 1, 2, 3, 또는 4)는, 대안적으로, (-O-)로 치환되며, 여기서, 사슬은, 대안적으로, 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로겐화, 하이드록시, 옥소 (=O), 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로부터 선택된 한 개 이상 (예를 들어. 1, 2, 3, 또는 4)의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 화학식 W-A 여기서, A는 (C1-C24)알킬, (C2-C24)알케닐, (C2-C24)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)아릴 또는 그들의 조합이며, 여기서, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)- 또는 직접 결합이다; 여기서, 각 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 펩티드로 형성된 2가의 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 아미노산으로 형성된 2가의 라디칼이 된다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오르니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-류신, 폴리-L-라이신-L-페닐알라닌, 폴리-L-라이신 또는 폴리-L-라이신-L-티로신으로 형성된 2가의 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 화학식 W-(CH2)n 여기서, n은 약1 내지 약 10 사이이고; W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-, 또는 직접결합; 여기서, 각 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서는 링크기 또는 연결기는 연결기의 탄소원자를 통해 포스포네이트기에 결합된다.
세포내
표적화
본 발명의 화합물의 포스포네이트기는 반응의 목적 위치에 도달한 후에 생체 내에서, 다시 말해 세포 내에서, 분해될 수 있다. 세포 내 반응 기작은 최초의 분해를 수반할 수 있다. 예를 들어, 에스테라아제에 의해, 전기적으로 음성을 띤 고정(locked-in) 중간체를 얻는다. 본 발명의 화합물의 말단 에스테르 기를 분해하여 전기적으로 음성을 띤 고정 중간체를 방출하는 불안정한 중간체를 얻는다.
세포 내에 침투한 뒤에, 포스포네이트 또는 전구 약물화합물의 세포 내 효소 분해 또는 변형은 포획 기작에 의해 분해 또는 변형된 화합물의 세포 내 축적을 초래할 수 있다. 분해된 또는 변형된 화합물은 전하, 극성 또는 다른 물리적 특성을 상당히 변화시킴으로써 세포를 고정할 수 있다. 이러한 변화는 포스포네이트 전구 약물이 유입되는 속도에 비해 분해 또는 변형된 화합물이 세포를 탈출하는 속도를 감소시킨다. 치료적 효과가 달성되는 다른 메커니즘도 함께 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 포스포네이트 전구 약물의 활성화 기작을 가능하게 하는 효소에는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제, 및 포스파타아제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
전술한 바와 같이, 많은 다른 약물은 본 발명과 일치되도록 유도될 수 있음이 명백하다. 수많은 이러한 약물들이 특히 본 명세서에 언급되어 있다. 이는 본 발명에 따르는 변형을 위한 약물족 및 그들의 특정원소를 배제하려는 것이 아니라 단지 예시에 불과한 것으로 이해하여야한다.
키나아제
억제 화합물
본 발명의 화합물에는 키나아제 억제 활성을 가진 것들이 포함된다. 본 발명의 화합물은 전구 약물 부분이 될 수 있는 한 개 이상 (예를 들어. 1, 2, 3, 또는 4)의 포스포네이트기를 산출할 수 있다.
"키나아제 억제 화합물"이라는 용어에는 적어도 한 개의 키나아제 활성을 억제하는 것들을 포함한다. 특히, 상기 화합물은 CP-690,550, AP23464, A-420983 및 로스코비틴(roscovitine)을 포함한다.
전형적인 본 발명의 화합물은 약 400 amu 내지 약 10,000 amu의 분자량을 갖는다; 본 발명의 특정 실시상태에서, 상기 화합물은 약 5000 amu 미만의 분자량을 갖는다; 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 상기 화합물은 약 2500 amu 미만의 분자량을 갖는다; 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 상기 화합물은 약 1000 amu 미만의 분자량을 갖는다; 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 상기 화합물은 약 800 amu 미만의 분자량을 갖는다; 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량을 갖는다; 및 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량 및 약 400 amu 이상의 분자량을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 logD(극성)가 약 5 미만이다. 어떠한 일 실시 상태에서, 본 발명은 logD가 약 4 미만인 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 한 개의 실시상태에서, logD가 약 3 미만인 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 한 개의 실시상태에서, logD가 약 -5 이상인 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 한 개의 실시상태에서는 logD가 약 -3 이상인 화합물을 제공한다; 및 본 발명의 또 다른 한 개의 실시상태에서는 logD가 약 0 이상 및 약 3 미만인 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 범위에서 선택된 치환기는 순환계로 제공된다. 본 명세서에서, 순환 치환기는 치환기가 그 차체를 다시 반복할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 순환 특성 때문에, 이론적으로, 주어진 실시 상태의 많은 수가 제공될 수 있다. 예를 들면, Rx 는 Ry 치환기를 포함한다. Ry 는 R2일 수 있으며, 차례로 R3일 수 있다.
R3 는 R3c로 선택될 수 있으며 두 번째로 Rx 가 선택될 수 있다. 의료 화학계의 일반적인 당업자들은 이러한 치환기의 총 수는 의도하는 화합물의 목적 특성에 의하여 적절하게 제한된다고 이해한다. 이러한 특성에는 분자량, 용해도 또는 log P 등의 물리적 특성, 의도된 목적에 대한 활성 등의 응용 특성, 및 합성의 편이 등의 실질 특성을 포함한다. 이는 예시일 뿐이고 한정을 위한 것이 아니다.
이하는 예시일 뿐이며 이에 한정되지 않는다. W3, Ry 및 R3은 모두 특정 실시 상태에서 순환 치환기이다. 전형적으로, 이러한 것은 각각 주어진 실시 상태 내에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0 회 발생할 수 있다. 더 전형적으로는, 이러한 것이 주어진 실시 상태 내에서 각각 독립적으로 12 또는 그 이하의 횟수로 일어날 수 있다. 더 전형적으로는, W3 은 0 내지 8 회 일어날 수 있다, Ry 은 0 내지 6 회 및 R3 는 0 내지 10회 주어진 실시 상태 내에서 일어날 수 있다. 더 더욱 전형적으로는, W3 은 0 내지 6 회, Ry 는 0 내지 4 회 및 R3 는 0 내지 8 회 주어진 실시 상태 내에서 일어날 수 있다.
순환 치환기는 본 발명이 의도한 것이다. 의료 화학계의 일반적인 당업자들은 이러한 치환기의 통용성을 이해하고 있으며, 일정 정도까지 순환 치환기가 본 발명의 실시 상태에 제공되어 있다. 총 숫자는 전술한 바에 의하여 결정될 것이다.
본 명세서의 화합물이 한 개 이상의 동일하게 지정된 기, 예를 들어, R1 또는 R6a로 치환되는 경우, 상기 기는 동일한 것이거나 또는 다른 것으로 이해할 수 있다. 다시 말해, 각 기는 독립적으로 선택된다. 파선은 인접한 기, 부분, 또는 원자에 공유 결합하는 위치를 지시한다.
본 발명의 어떠한 일 실시 상태에서는, 화합물이 분리되고 정제된 형태로 존재한다. 일반적으로, 분리 및 정제라는 용어는 화합물이 실질적으로 생체 물질 (예를 들어. 혈액, 조직, 세포 등)이 유리되어 있음을 의미한다. 본 발명의 특정 실시상태에서, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트의 적어도 약 50 중량% 가 생체 물질로부터 유리된 것을 의미한다; 또 다른 특정 실시상태에서는, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트의 적어도 약 75 중량% 가 생체 물질로부터 유리된 것을 의미한다; 또 다른 특정 실시상태에서는, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트의 적어도 약 90 중량% 가 생체 물질로부터 유리된 것을 의미한다; 또 다른 특정 실시상태에서는, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트의 적어도 약 98 중량%가 생체 물질로부터 유리된 것을 의미한다; 및 또 다른 실시 상태에서는, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트의 적어도 약 99 중량% 가 생체 물질로부터 유리된 것을 의미한다. 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 합성에 의해 (예를 들어, 체외에서) 제조된 본 발명의 화합물 또는 컨주게이트를 제공한다.
본 발명의 어떠한 일 실시 상태에서, 화합물은 항염증 화합물이 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물 항감염제가 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 면역 매개 질환에 대한 활성이 있는 화합물이 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 대사 질환에 대한 활성이 있는 화합물이 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 항바이러스제가 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 뉴클레오사이드가 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 IMPDH 억제제가 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 항대사산물이 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 PNP 억제제가 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 세린/트레오닌 키나아제, 티로신 키나아제, Bcr-Abl 키나아제, 사이클린-의존성 키나아제, Flt3 티로신 키나아제, MAP Erk 키나아제, JAK3 키나아제, VEGF 수용체 키나아제, PDGF 티로신 키나아제 수용체, 단백질 키나아제 C, 인슐린 티로신 키나아제 수용체 또는 EGF 티로신 키나아제 수용체를 억제한다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 게피티닙 (Gefitinib), 이마티닙 (imatinib), 에를로티닙 (erlotinib), 바탈라닙 (vatalanib), 알보시딥 (alvocidib), CEP-701, 글리벡(GLEEVEC), 미도스타우린 (midostaurin), MLN-518, PD-184352, 도라마피모드 (doramapimod), BAY-43-9006, 또는 CP-690,550이 아니다; 또 다른 실시 상태에서는 화합물은 화학식 1-4 중 한 개의 치환된 화합물이 아니다.
실시 상태에서 본 발명은 한 개 이상의 포스포네이트 기; 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 링크된 키나아제 억제 화합물을 포함하는 컨주게이트를 제공하고, 여기서 키나아제 억제 화합물은 게피티닙 (Gefitinib), 이마티닙 (imatinib), 에를로티닙 (erlotinib), 바탈라닙 (vatalanib), 알보시딥 (alvocidib), CEP-701, 글리벡(GLEEVEC), 미도스타우린 (midostaurin), MLN-518, PD-184352, 도라마피모드(doramapimod), BAY-43-9006, 또는 CP-690,550이 아니다.
다른 실시 상태로서, 본 발명은 다음 화학식 500-511 중 어떠한 치환된 화합물을 제공한다:
한 개 이상의 기 A0로 치환되고,
여기서:
A0는 A1, A2 또는 W3이고, 다만, 상기 컨주게이트에는 적어도 1개의 A1이 포함되고;
A1는:
A2는:
A3는:
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; Y2 가 2개의 인산 원자와 결합된 경우, Y2 는 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환되거나 탄소원자를 함께 결합하여, 두 개의 R2기가 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이나, 만일 R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3 는 R3c 또는 R3d이며;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이고;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고 ;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐이며;
R5은 R4이고, 여기서, 각 R4는 0 내지 3 개의 R3기로 치환되고;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5이고;
W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3 기로 치환된 W3이고;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또다른 실시 상태에서 본 발명은 그러한 화합물을 배제하는 키나아제 억제 컨주게이트를 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 아래의 화학식의 화합물을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 용매화물이며,
여기서,
약물은 화학식 500-511 중의 어느 한 개의 화합물이다;
nn은 1, 2 또는 3이고;
A0는 A1, A2 또는 W3이고, 다만, 상기 컨주게이트는 적어도 한 개의 A1을 포함하며;
A1는:
A2는:
A3는:
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; 만일 Y2가 두 개의 인산 원자와 결합한다면, Y2는 또한 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이나, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환 또는 탄소원자를 함께 결합하여, 두 개의 R2기는 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이나, 만일 R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3은 R3c 또는 R3d이다;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이며;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐이고;
R5은 R4 이나, 여기서, 각 R4는 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5이고;
W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3기로 치환된 W3이고;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또다른 실시 상태에서 본 발명은 그러한 화합물을 배제하는 키나아제 억제 컨주게이트를 제공한다.
또 다른 실시 상태에서는, 본 발명은 다음 화학식 1-36 중의 한 개의 화합물을 제공한다:
여기서:
A0는 A1;
A1는:
A3는:
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; 만일, Y2가 두 개의 인산 원자와 결합한다면, Y2 는 또한 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4이며, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 만일, R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3은 R3c 또는 R3d이고;
R3a은 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이고;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐이고;
R5은 R4이고, 여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다;
R5a는 독립적으로 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬렌, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐렌, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐렌 이며, 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5이고;
W5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R2기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3기로 치환된 W3 이다;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다;
X50는 H F, 또는 Cl이고;
X51는 H 또는 Cl이다. 또다른 실시 상태에서 본 발명은 그러한 화합물을 배제하는 키나아제 억제 컨주게이트를 제공한다.
다른 실시 상태에서 본 발명은 다음 화학식 500a-511a 중 어느 한 개의 화합물을 제공한다.
한 개 이상의 기 A0 로 치환되고
여기서:
A0는 A1, A2 또는 W3이고, 다만, 상기 컨주게이트에는 적어도 1개의 A1이 포함되고;
A1는:
A2는:
A3는:
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; Y2 가 2개의 인산 원자와 결합된 경우, Y2 는 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환되거나 탄소원자를 함께 결합하여, 두 개의 R2기가 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이나, 만일 R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3 는 R3c 또는 R3d이며;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이고;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고 ;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐이며;
R5은 R4이고, 여기서, 각 R4는 0 내지 3 개의 R3기로 치환되고;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5이고;
W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3 기로 치환된 W3이고;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또다른 실시 상태에서 본 발명은 그러한 화합물을 배제하는 키나아제 억제 컨주게이트를 제공한다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 다음 화학식 1a-36a 중의 어느 한 개의 화합물을 제공한다:
여기서:
A0는 A1이고;
A1는:
A3는:
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; Y2 가 2개의 인산 원자와 결합된 경우, Y2 는 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4이고, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이나, 만일 R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3 는 R3c 또는 R3d이며;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이고;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고 ;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐이며;
R5은 R4이고, 여기서, 각 R4는 0 내지 3 개의 R3기로 치환되고;
R5a는 독립적으로 탄소원자가 1 내지 18 개인 알킬렌, 탄소원자가 2 내지 18 개인 알케닐렌, 또는 탄소원자가 2 내지 18 개인 알키닐렌이며 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 어느 한 개는 0 내지 3 개의 R3기로 치환되고;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5이고;
W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3 기로 치환된 W3이고;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
X50은 H, F 또는 Cl이고;
X51은 H 또는 Cl이다. 또다른 실시 상태에서 본 발명은 그러한 화합물을 배제하는 키나아제 억제 컨주게이트를 제공한다.
세포 축적
어떠한 일 실시 상태에서는, 본 발명은 인간 PBMC (말초 혈액 모노핵 세포) 내에 축적될 수 있는 화합물을 제공한다. PBMC은 원형 림프구 및 단핵구를 가진 혈액 세포를 의미한다. 생리학적으로, PBMC은 항염증 기작의 필수성분이다. PBMC은 표준 밀도 구배 원심분리하여 상부 표면에서 취한 물질을 세척 (예를 들어. 포스페이트 완충 염수) 되어 냉동 배지에 보관된 정상의 건강한 기증자 또는 백혈구연층의 전혈로부터 헤파린을 첨가하여 분리될 수 있다. PBMC는 다중벽플레이트에서 배양될 수 있다. 수회의 배양에서, 상청은 측정을 위하여 제거될 수 있고, 세포를 포획하여 분석할 수 있다 (Smith R. etal (2003) Blood 102(7)2532-2540). 이 청구항의 화합물은 추가로 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 포함할 수 있다. 더 전형적으로는, 본 명세서에서 설명된 바에 의하여 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물은 A3 구조를 가질 수 있다.
전형적으로는, 본 발명의 화합물은, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 함유하지 않은 화합물의 유사체에 비하여, 인간 PBMC 내에서 화합물의 향상된 세포 내의 반감기 또는 세포 내의 대사산물을 보여준다. 전형적으로는, 상기 반감기는 적어도 약 50%, 더 전형적으로는 적어도 50 내지 100%의 범위, 더 전형적으로는 적어도 약 100%, 더 전형적으로는 약 100% 이상 향상되었다.
본 발명의 어떠한 일 실시 상태에서는, 인간 PBMC 내의 화합물의 대사산물의 상기 세포내 반감기는 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 함유하지 않은 화합물의 유사체에 비하여 향상되었다. 이러한 청구항에서, 대사산물은 세포 내에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 인간 PBMC 내에서 만들어질 수 있다. 대사산물은 인간 PBMC 내의 포스포네이트 전구 약물의 분해 생성물이 될 수 있다. 포스포네이트 전구 약물은 분해되어 생리학적 pH에서 적어도 한 개의 음성 전하를 갖는 대사산물을 형성할 수 있다. 포스포네이트 전구 약물은 인간 PBMC 내에서 효소 분해되어 P-OH형의 한 개의 활성 수소원자를 갖는 포스포네이트를 형성할 수 있다.
구조이성질체
상기 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어, 키랄 탄소 또는 인 원자 등을 가질 수 있다. 상기 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함하는 모든 구조이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 어떠한 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서의 농축 또는 용해된 광학이성질체를 포함한다. 환원하면, 상기 설명에 의해 나타난 상기 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 및 부분 입체 이성질체혼합물 양자, 및 분리 또는 합성되어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체짝으로부터 실질적으로 유리된 개개의 광학이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 상기 라세미 혼합물은 잘 알려진 기법, 예를 들면, 광학적 활성 부가물로 형성된 부분 입체 이성질체염의 분리 등을 통해 개개의 실질적인 광학적 순수 이성질체로 분리된다. 예를 들어, 산 또는 염기는 광학적 활성 물질로 다시 전환된다. 대부분의 경우, 상기 목적 광학이성질체는 소망하는 시작물질의 적절한 구조이성질체로부터 시작하는 구조 특이 반응으로부터 합성된다.
상기 본 발명의 화합물은 또한 어떤 경우에는 호변이성체로 존재할 수 있다. 단 한 개의 전위 공명 구조가 설명되어 있으나, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 고려되어 있다. 예를 들면, 엔-아민 호변이성체는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 계로 존재할 수 있으며, 모든 가능한 호변이성질체의 형태는 본 발명의 범위에 포함되어 있다.
염 및 수화물
본 발명의 상기 조성은, 대안적으로, 본 명세서의 화합물의 염, 특히 예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2 를 함유한 약학적으로 허용 가능한 무독성 염을 포함할 수 있다. 이러한 염에는 알칼리 및 알카리토금속이온 또는 암모늄 등의 적절한 양이온 및 산 음이온 부분을 가진 4가 아미노 이온, 전형적으로는 카르복실산의 조합에 의해 유도되는 것을 포함할 수 있다. 수용성 염을 소망한다면, 1가 염이 바람직하다.
금속염은 전형적으로 금속 수산화물을 본 발명의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 금속염의 예에는 Li+, Na+ 및 K+를 함유한 염이 있다. 난용성 금속염은 적합한 금속 화합물을 첨가함으로써 좀더 가용성인 염의 용액으로 침전시킬 수 있다.
또한, 염은 특정 유기 및 무기산 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4 , H3PO4 또는 유기 설폰산을 염기 중심, 전형적으로는 아민, 또는 산성 기에 첨가하여 형성할 수 있다. 마지막으로, 이는 본 발명의 조성물은 탈 이온화 또는 양성 이온형 및 수화물 내의 화학양론적 양의 물이 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다고 이해하여야 한다.
또한 본 발명의 범위에는 한 개 이상의 아미노산을 가진 모 화합물의 염을 포함한다. 상기 아미노산 모두가 적합하다, 특히 단백질 성분으로써 발견되는 상기 천연아미노산, 전형적으로는 염기 또는 산성 기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 또는 류신 등의 천연기를 가진 측쇄를 함유한 아미노산이다.
키나아제
억제 방법
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 조성물을 가진 키나아제를 함유한 것으로 의심되는 시료를 치료하는 단계를 포함하는 적어도 한 개의 키나아제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 키나아제 억제제, 이러한 억제제의 중간체, 또는 여기서 설명할 다른 용도를 가진 것으로 작용할 수 있다. 억제제는 적어도 한 개의 키나아제에 결합하게 된다. 키나아제 결합 조성물은 다양한 가역성을 가지고 결합할 수 있다. 비가역적으로 결합한 이러한 화합물은 본 발명의 이러한 방법에 사용될 수 있는 이상적인 후보가 된다. 표지를 붙임으로써, 실질적으로 비가역적으로 결합된 조성물은 키나아제 검출을 위한 탐침으로써 유용하다. 따라서, 본 발명은 키나아제를 함유한 것으로 의심되는 시료에서 키나아제를 검출하는 방법에 관한 것이다. 이들은: 표지된 본 발명의 화합물로 이루어진 조성물로 키나아제를 함유한 것으로 의심되는 시료를 치료; 및 시료에 대한 표지의 활성화 효과를 관찰하는 것으로 이루어져 있다. 적합한 표지는 진단학계에 잘 알려져 있으며, 여기에는 안정한 유리 라디칼, 플루오로포어, 방사성 동위원소, 효소, 화학 발광기 및 크로모젠이 있다. 본 명세서의 화합물은 하이드록실 또는 아미노 등의 작용기를 사용하여 종래의 방법으로 표지되어 있다.
본 발명의 내용상, 적어도 한 개의 키나아제를 함유한 것으로 의심되는 시료에는 유기체 등의 천연 또는 인공 물질; 조직 또는 세포 배양; 생체물질 시료 등의 생물학적 시료 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 시료 및 이와 동종의 것 등)이고; 실험실적 시료; 식품, 물 또는 공기 시료; 세포추출물 등의 생체 생성물 시료, 특히 소망하는 글리코단백질을 합성하는 재조합 세포; 및 이와 동종의 것 등을 포함한다. 전형적으로, 상기 시료는 키나아제를 함유한 것이 될 것이다. 시료는 수분 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 배지 내에 포함될 수 있다. 시료는 인간 등의 유기체 및 세포 배양 등의 인공 물질을 포함한다.
본 발명의 상기 치료 단계는 시료에 본 발명의 조성물 또는 조성물의 전구체를 첨가하는 것으로 이루어진다. 상기 첨가 단계는 전술한 바와 같은 모든 투여 방법을 포괄한다.
소망한다면, 상기 조성물의 적용 후에 직접 및 간접적인 키나아제 활성의 검출방법에 의해서 키나아제의 활성을 관찰할 수 있다. 키나아제 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반정량적인 모든 방법이 고려될 수 있다. 전형적으로는 상기한 선별 방법 중의 한 개가 적용된다. 그러나, 유기체의 생리학적 특성을 관찰할 수 있는 다른 어떠한 방법도 적용이 가능하다.
많은 유기체들은 키나아제를 함유한다. 상기 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간의 키나아제 활성과 관계된 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
그러나, 키나아제를 억제할 수 있는 화합물을 선별하는 경우, 효소 분석의 결과는 세포 배양 분석과 연관되지않을 수도 있다는 것을 명심해야 한다. 그러므로, 세포를 기초로 한 분석이 1차적인 선별 방법이 되어야 한다.
키나아제
억제제의 선별
본 발명의 조성물은 효소 활성을 측정하는 종래의 방법에 의하여 키나아제에 대한 억제활성에 의해서 선별된다. 본 발명의 내용상, 전형적으로는 조성물은 우선 생체 외 키나아제 억제에 의하여 선별되며 억제 활성을 나타내는 조성물은 생체 내 활성에 의해서 선별된다. 약 5 X 10-6 M 미만, 전형적으로는 약 1 X 10-7 M 미만, 및 좋기로는 약 5 X 10-8 M 미만의 Ki (억제 상수)를 가지는 조성물이 생체 내에서 사용하기에 적합하다.
유용한 생체 외 선별법이, 예를 들어, BioOrg . Med . Chem . Lett., 2001, 11, 2775에 자세히 설명되어있다.
약학적 제형
상기 본 발명의 화합물은 종래의 담체 및 첨가제로 제형화되어 있다. 이들은 일반적인 용례에 맞추어 선택되었다. 타블렛에는 첨가제, 활택제, 충전제, 결합제 및 이와 동종의 것 등을 포함한다. 수성 제형은 스테릴형으로 제조되며, 경구투여 이외의 전달 방법을 의도하는 경우, 일반적으로 등장성(isotonic)이 될 것이다. 모든 제형은 대안적으로, Hand book of Pharmaceutical Excipients (1986)에서 설명된 것과 같은 첨가제를 포함한다. 첨가제에는 아스코르브산 및 다른 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 덱스트린 등의 카르보하이드레이트, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이와 동종의 것 등을 포함한다. 상기 제형의 pH 범위는 약 3 내지 약 11, 그러나, 일반적으로 약 7 내지 10 이다.
활성 성분이 단독으로 투여가 가능하다면, 이는 약학적 제형으로 제공되는 것이 바람직하다. 인체 또는 동물에 사용하기 위한 본 발명의 제형은 한 개 이상의 허용 가능한 담체 및, 대안적으로, 다른 치료 성분과 함께 상기 정의 한 바와 같은 적어도 한 개의 활성 성분을 포함한다. 상기 담체(들)은 다른 성분 제형과 융화성이 있다는 것 및 그들의 수령자에게 생리학적으로 무해한 것과 같다는 의미에서 허용 가능한 것이어야 한다.
상기 제형에는 전술한 적합한 투여 경로를 포함한다. 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학계에서 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 방법 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 한 개 이상의 부가성분으로 구성된 담체가 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 정밀하게 분할된 고체 담체를 회합시켜서, 또는 이들 양자의 형태로 획일적으로, 직접적으로 만들어진다. 필요한 경우, 상기 생성물의 형태가 될 수도 있다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분이 우세하게 함유된 캡슐, 카세제 또는 타블렛 등의 분비 단위체; 분말 또는 과립; 용액 또는 서스펜션의 수성 또는 비수성 액체 용액; 또는 수중유 용액 에멀젼 또는 유중수 용액 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 환약, 연약 또는 페이스트가 될 수도 있다.
타블렛은 대안적으로, 한 개 이상의 부가 성분과 함께 압축 또는 몰딩으로 만들어진다. 압축 타블렛은 적합한 기계 내에서 분말 또는 과립형 등의 자유 유동체를, 대안적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하고, 압축하여 제조할 수 있다. 몰딩 타블렛은 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제에 의하여 적셔진 분말화된 활성 성분의 혼합물을 몰딩하여 제조할 수 있다. 상기 타블렛은, 그로부터 활성 성분이 저속으로 또는 조절된 방출이 되도록하기 위하여 대안적으로, 피복되거나 또는 스코어되고, 필요에 따라서는 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부 등에 투여하기 위하여, 상기 제형은 상기 활성 성분을 함유한 국소 연고 또는 크림의 형태로 도포되는 것이 바람직하다. 그들의 양은, 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 의 범위에서 0.1% w/w 씩 증가하는 활성 성분(들)을 포함. 0.6% w/w, 0.7% w/w, 등), 좋기로는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w이다. 연고의 형태로 제형화된 경우, 상기 활성 성분은 파라핀계 또는 수용성 연고계에 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유 크림계의 크림으로 제형화될 수 있다.
소망한다면, 크림계의 수성페이즈가 포함될 수 있다. 예를 들면, 폴리하이드릭 알콜, 다시 말해 2 이상의 하이드록실기를 가진 알콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400 포함) 및 그들의 혼합물 등이 적어도 30% w/w가 포함될 수 있다. 상기 국소 제형은 피부 또는 다른 감염 부위에 대한 활성 성분의 흡수도 또는 침투도를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피하 침투 증진제에는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.
본 발명의 상기 에멀젼의 오일 페이즈는 알려진 방법으로 알려진 성분으로 구성되어 있다. 상기 페이즈가 단순히 에멀젼화제(아니면, 에멀젼제로 알려진)로 구성되어 있다면, 이들은 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 양자를 적어도 한 개의 에멀젼제와 혼합한 것으로 구성되는 것이 좋다. 좋기로는, 안정제로 사용되는 친지성 에멀젼화제와 함께 친수성 에멀젼화제가 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 양자를 포함하는 것이 좋다. 안정제(들)을 포함하거나 포함하지 않은 상기 에멀젼화제(들)은 모두 소위 에멀젼화 왁스를 구성한다. 상기 왁스는 지방 또는 오일과 함께 소위 에멀젼화 연고계를 구성한다. 이들은 크림 제형의 오일 분산 페이즈를 형성한다.
본 발명의 제형에 적합한 에멀젼제 및 에멀젼 안정제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트.
상기 제형을 위한 적합한 오일 또는 지방을 선택하는 것은 소망하는 성형적 특성을 달성하는가에 따른다. 상기 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 하기 위해서 적합한 경도를 가지고 번들거리지 않고, 얼룩이 없어야하며, 잘 닦이는 제품이 좋다. 직쇄 또는 분지형, 모노- 또는 디염기 알킬 에스테르, 예컨대, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP으로 알려진 분지형 에스테르가 사용될 수 있다. 마지막 3개가 선호되는 에스테르이다. 이러한 것들은 단독으로 사용되거나 또는 필요로 하는 특성에 따라 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 백색 연성 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유 등의 고 용융점 지질이 사용된다.
본 발명에 따르는 약학적 제형은 한 개 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제 및, 대안적으로, 다른 치료제와 함께 한 개 이상의 본 발명의 화합물로 구성되어 있다. 상기 활성 성분을 함유한 약학적 제형은 적합한 것이라면 의도하는 어떠한 투여 방법이라도 가능하다. 구강에 사용하는 경우, 예를 들면, 타블렛, 트로키, 마름모형 정제, 수성 또는 오일 서스펜션, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경성 또는 연성 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다. 구강용으로 의도된 조성은 약학적 조성물의 제조 기술로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성은 먹기 편한 약을 제조하기 위해서 감미제, 향신제, 착색제 및 보존제 등의 한 개 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 활성 성분을 함유한 타블렛은 타블렛의 제조에 적합한 독성이 없는 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하는 형태가 허용 가능하다. 이러한 첨가제에는, 예를 들면, 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트 등의 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 아르긴산 등의 과립화 및 분해제; 셀룰로오스, 마이크로크리스탈 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무 등의 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 운모 등의 윤활제 등이 있다. 타블렛은 피복되지 않을 수도 있고, 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간 작용이 지속되도록 하기위한 공지의 마이크로캡슐화 기법에 의하여 피복될 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질은 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 투여용 제형은 경성 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다. 여기서, 상기 활성 성분은, 예를 들면, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 등의 불활성 고체 희석제와 함께 혼합된다. 또는 연성 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있으며, 여기서, 상기 활성 성분이 물 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일 등의 오일 매질과 함께 혼합된다.
본 발명의 수성 서스펜션은 수성 서스펜션의 제조에 적합한 첨가제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이러한 첨가제에는 나트륨 카르복실메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아라비아 고무 검 등의 현탁제, 및 분산 또는 습윤제 등의 천연 포스파타이드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트). 상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 한 개 이상의 보존제, 한 개 이상의 착색제, 한 개 이상의 착향제 및 슈크로스 또는 사카린 등의 한 개 이상의 감미제를 포함한다.
오일 서스펜션은 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 등의 채종유, 또는 액체 파라핀 등의 광유 내에서 활성성분이 현탁되어 제형화될 수 있다. 상기 경구용 서스펜션은 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올 등의 증점제를 포함할 수 있다. 전술한 감미제 및 착향제 등이 첨가되어 먹기 편한 경구용 약물을 제조한다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제가 첨가되어 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 서스펜션 제조에 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 한 개 이상의 보존제와 함께 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제가 전술 한 것들에 예시되어 있다. 추가의 첨가제, 예를 들면, 감미제, 착향 및 착색제가 또한 제공된다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태가 될 수 있다. 상기 오일페이즈는, 올리브 오일 또는 땅콩오일 등의 채종유, 액체 파라핀 등의 광유 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제에는 아라비아 고무 검 및 트라가칸스 검 등의 천연검, 콩 레시틴 등의 천연 포스파타이드, 소르비탄 모노올레이트 등의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트 등의 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물이 있다. 상기 에멀젼에는 또한 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로오스 등의 감미제로 제형화 될 수 있다. 이러한 제형에는 또한 완화제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
상기 약학적 본 발명의 조성물은 살균 주사용 수성 또는 유질 서스펜션 등의 살균 주사용 약제의 형태일 수 있다. 이러한 서스펜션은 상기한 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용한 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 살균 주사용 약제는 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매, 예컨대, 1,3-부탄-디올 등의 용액의 살균 주사용 용액 또는 서스펜션 또는 동결 건조 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용 가능한 운반체 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁매질이 사용된다. 이러한 목적을 위하여는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합 고정유도 사용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산도 마찬가지로 주사용 약제로 사용될 수 있다.
담체 물질과 결합하여 단일 투여 제형이 만들어지는 상기 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 각 투여 형태에 다라 다양하다. 예를 들면, 인간의 경구 투여용으로 의도된 인간의 경구 투여용 시간-방출 제형은 총 조성의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하고, 적절한 양의 담체 물질이 화합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성은 투여량을 쉽게 측정가능하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥 주사용 수성 용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 부피의 주사가 이루어지도록 밀리리터당 약 3 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 투여하기 적합한 제형에는 점안약을 포함한다. 여기서, 상기 활성 성분은 적합한 담체, 특히, 활성 성분의 수성 용매 내에서 용해되거나 또는 현탁된다. 상기 활성 성분은 이러한 제형 내에서 0.5 내지 20%, 더 좋기로는 0.5 내지 10%, 특히, 약 1.5% w/w로 제공되는 것이 바람직하다.
경구 국소 투여에 적합한 제형에는, 일반적으로 슈크로오스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸스 등의 착향계 내에 활성 성분이 포함되는 마름모형 정제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로오스 및 아라비아 고무 등의 불활성계 내에 활성 성분이 포함되는 향정(pastilles)이고; 적합한 액체 담체 내에 활성 성분이 포함되는 양치용 물약이 있다.
직장 투여용 제형에는, 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실산을 포함하는 적합한 염기를 가진 좌약으로 제공될 수 있다.
폐 또는 비강 투여용의 적합한 제형은 입자 크기, 예를 들면, 0.1 내지 500 마이크론 (0.1 내지 500 마이크론 사이에서 1 마이크론씩 증가하는 입자크기를 포함, 예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등)을 가질 수 있으며, 이는 폐포낭에 이르기 위한 비강관을 통한 급속 흡입 투여 또는 구강을 통한 투여이다. 적합한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 지성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여로 적합한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고 키나아제 활성에 관계된 이상증상을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 화합물 등의 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형에는 활성 성분 또는 당업자에 알려진 적절한 담체를 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도하는 수용자의 혈액과 등장성 제형의 용질 등을 함유하는 수성 및 비수성 살균 주사용액; 및 현탁제와 점도증감제를 포함하는 수성 및 비수성 살균 서스펜션을 포함한다.
제형은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 비알로 제공되고 예를 들면, 사용 전 즉시 주사되는 물과 같은 살균 액체 담체의 첨가시 필요로 하는 동결 건조상태로 저장된다. 즉석 주사 용액 및 서스펜션은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 타블렛으로부터 제조된다. 바람작한 단위 투여 제형은 활성 성분의 일일 복용량 또는 단위 일일 부 복용량, 또는 그들의 적절한 일부분이다.
전술한 본 발명의 제형에 첨가하는 성분에는 종래의 다른 작용제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 경구투여에 적합한 것에는 착향제가 포함된다.
본 발명은 추가로 수의학적 조성에는 그들의 수의학적 담체와 함께 상기한 적어도 한 개의 활성 성분을 제공한다.
수의학적 담체는 상기 조성물의 투여에 유용한 물질이며, 수의학적 분야에서 불활성 또는 허용 가능한 것이며, 상기 활성 성분과 융화되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학적 조성은 경구, 비경구 또는 다른 소망하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 활성 성분의 덜 빈번한 복용을 위하여 조절된 방출을 제공하고 활성 성분의 약물동태학적 또는 독극물학적 특성을 향상시키도록 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지속 또는 조절된 방출을 하도록 제형화된 한 개 이상의 본 발명의 화합물 화학식을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 효과적인 복용량은 치료할 증상, 독성, 상기 성분이 예방적으로 사용되는지 여부(적게 복용), 전달 방법, 약학적 제형에 의존하며, 종래 복용량의 단계적 증가 방법을 사용하여 임상의에 의해 결정된다.
약 0.0001 내지 약 100 mg/kg체중/일로 기대할 수 있으며, 전형적으로는, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg체중/일. 더 전형적으로는, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg체중/일이다. 더 전형적으로는, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg체중/일이다. 예를 들면, 체중이 약 70 kg인 성인의 일일 희망 복용량은 1 mg 내지 1000 mg, 좋기로는 5 mg 내지 500 mg 이며 단일 또는 다중 복용량의 형태로 섭취가 가능하다.
투여 경로
한 개 이상의 본 발명의 (활성 성분으로 언급된) 화합물은 치료할 이상 상태에 적합한 경로에 의하여 투여된다. 적합한 경로에는 구강, 직장, 비강, 국부 (볼 및 설하를 포함), 질 및 비경구 (피하조직, 근육 내, 정맥, 진피, 경막 및 경막 외를 포함) 및 이와 동종의 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들면, 수용체의 증상에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적 생물학적 이용 및 복용이 가능하다는 점이다.
복합 치료
본 발명의 활성 성분은 또한 다른 활성 성분과 조합하여 사용된다. 이러한 조합은 치료할 증상, 성분의 교차 반응성 및 조합의 약학적 특성에 기초하여 선택된다.
이는 또한 환자에 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 투여형에 본 발명의 화합물의 한 개 이상의 다른 활성 성분과 함께 조합될 수 있다. 상기 조합 치료는 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다.
상기 조합 치료는 시너지 및 시너지적 효과를 제공할 수 있다. 다시 말해, 상기 효과는 활성 성분이 함께 사용되는 경우가 각 화합물을 각각 사용한 결과의 합보다 더 효과가 큰 경우에 얻게 된다. 시너지적 효과는 활성 성분이: (1) 조합된 제형으로 동시에 복합 제형화 및 투여 또는 전달; (2) 별도의 제형으로서 병행하여 또는 교대로 전달; 또는 (3) 다른 요법에 의하는 경우 달성된다. 교대 치료로 전달되는 경우, 시너지적 효과는 화합물이 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우, 예를 들어, 별도의 타블렛, 알약 또는 캡슐, 또는 별도의 주사기에 의한 다른 주사에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료 과정에서는 각 활성 성분의 효과적인 투여가 순차적으로 이루어진다. 다시 말해, 연속적으로 이루어진다는 의미이다. 반면에 조합 치료의 경우, 2 이상의 활성 성분의 효과적인 투여는 함께 이루어진다.
본 발명의 화합물의
대사산물
또한, 본 발명은 범위 내에는 전술한 화합물의 생체 내 대사 생성물이 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들면, 일차적으로 효소적 반응 절차에 기인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 및 이와 동종의 반응에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그들의 대사 생성물을 얻기 충분한 시간 동안 포유류에 접종시키는 반응 절차를 이용하여 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로는 방사성 표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 본 발명의 화합물을 동물, 예를 들어, 레트, 마우스, 기니아피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 양(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 이상)으로 비경구 투여하여, 충분한 시간 동안(전형적으로는, 약 30 초 내지 30 시간) 대사가 일어나도록 한 뒤, 그들의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하여 얻게된다. 이러한 생성물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리될 수 있다 (다른 것들은 대사산물 내에 잔존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리된다). 대사산물 구조는 종래의 기술로 결정된다. 예를 들어, MS 또는 NMR 분석 등에 의한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 종래의 약물대사 연구로 잘 알려진 것과 동일한 방법으로 수행된다. 생체 내에서 발견되는 다른 것들이 아니라면, 그들 자신의 키나아제 억제 활성을 가지지 않을지라도, 상기 전환 생성물은 본 발명 화합물의 치료적 복용량의 진단적 분석에 유용하다.
대용 위장 분비용 화합물의 안정성을 결정하는 처방 및 방법이 알려져 있다. 상기 화합물은 본 명세서에서는 위장관 내에서 안정한 것으로 정의되며, 여기서, 37℃에서 1시간의 배양과정에서 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 대용 장 또는 위액 내에서 탈보호된다. 상기 화합물이 위장관에 대해서 안정하다는 것이 생체 내에서 가수 분해할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 전형적으로 소화계 내에서 안정할 것이나, 실질적으로는 모약물이 소화 관내강, 간 또는 다른 대사 기관, 또는 세포 내에서 일반적으로 가수분해된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 유기 합성에서 적용가능한 기법으로 제조된다. 많은 이러한 기법이 업계에 알려져 있었다. 그러나, 알려진 많은 기법은 Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; 및 March, J., Advanced Organic Chemistry , Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic synthesis . Selectivity , Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry . In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)에 설명되어 있다.
본 발명의 조성물의 제조를 위한 대표적인 방법 방법이 아래에 제공되었다. 이러한 방법들은 상기 약제의 특성을 예시하기 위한 것일 뿐이고, 본 발명의 적용범위를 제한하고자 함이 아니다.
반응식 및
실시예
이러한 대표적인 방법의 일반적이 측면들이 본 명세서의 이하 및 실시예 내에 상술되어 있다. 이하 공정의 각 생성물은 다음 공정에서 사용되기 전, 대안적으로, 분리, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적으로, 특정 반응을 수행하기 위한 온도, 반응 시간, 용매, 반응 마무리 절차 등의 상기 반응 조건은 업계에 통용되는 것들이다. 상기 언급된 참조 물질은 본 명세서에 언급된 물질과 함께 이러한 반응 조건의 세부적인 설명을 포함한다. 전형적으로, 온도는 -100℃ 내지 200℃가 될 것이다. 용매는 비양자성 또는 양자성이 될 것이며, 반응시간은 10 초 내지 10 일이 될 것이다. 마무리 절차는 전형적으로 반응하지 않은 반응물에 물을 부어 반응을 종결시키고 물/유기층 계를 분할하는 것 (추출) 및 상기 생성물을 함유한 층을 분리하는 것으로 이루어져 있다.
금속 수소화물의 환원에서는 종종 온도가 0 ℃ 내지 -100℃로 감소되고, 용매는 전형적으로 환원시에는 비양자성 및 산화시에는 양자성 또는 비양자성일 수 있지만, 산화 및 환원 반응은 전형적으로 실온 (약 20 ℃)에 가까운 온도에서 수행된다. 반응시간은 소망하는 전환이 달성되도록 조정된다.
비평형인, 속도론적 지배 축합 반응이 온도를 낮추는 것(0 ℃ 내지 -100 ℃) 이 일반적임에도, 축합 반응은 전형적으로 실온에 가까운 온도에서 수행된다. 용매는 양자성 (평형 반응에 일반적임)이거나 또는 비양자성 (속도론적 지배 반응에 일반적임)일 수 있다.
생성물에 의한 공비 제거 반응 및 무수 반응 조건 (예를 들어, 불활성 기체 환경) 등의 기본합성 기법이 업계에서 통용되며, 적용가능한 경우 적용될 수 있다.
화학 합성 작업과 결부되어 사용하는 경우 처리된, 처리하는, 처리 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응시켜 접촉을 일으키는 반응을 의미하며, 다른 용어는 한 개 이상의 화학 물질이 그러한 방법으로 처리되어 한 개 이상의 다른 화학 물질로 전환되는 것을 지칭하는 것으로 업계에 통용된다.
화합물 1을 화합물 2로 처리한다는 것은 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미와 같은 의미이고, 화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다는 의미는, 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미이며, 화합물 1을 화합물 2로 처리, 반응, 반응을 허용하는 것 등을 지칭하는 다른 표현은 유기 합성 업계에서 통용된다. 예를 들면, 처리라는 용어는 유기 화학물질을 반응시키는 적절한, 일반적인 방법을 지칭한다. 달리 지정하지 않았다면, 정상 농도 (0.01 M 내지 10 M, 전형적으로, 0.1 M 내지 1 M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 전형적으로, -78℃ 내지 150℃, 더 전형적으로, -78℃ 내지 100℃, 좀더 전형적으로, 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (전형적으로는 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 분위기(전형적으로, 산소 및 물과 반응하지 않은 반응을 위한 공기, 또는 산소 또는 물과 반응하는 반응을 위한 질소 또는 아르곤) 등을 의도한 것이다. 유기 합성 업계에 알려진 유사 반응에 대한 상기 지식은 주어진 반응 내에서 처리를 위한 반응 조건 및 기구를 선택하기 위하여 사용된다. 특히, 유기 합성 업계의 일반 기술에 의해 전술한 화학 반응을 성공적으로 수행할 반응 조건 및 기구를 선택하게 된다
각 대표적인 반응식 및 실시예 (이하, 대표적인 반응식이라 함)를 변형하여 특정 예시 물질의 다양한 유사체를 생산한다.
유기 합성을 위한 적합한 방법을 설명하는 상기 언급된 인용문헌은 이러한 변형을 위하여 적용이 가능하다.
각 대표적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 바람직하다. 각 단계 또는 연속 단계의 상기 소망하는 생성물은 소망하는 정도의 균질성을 얻기 위해 업계에 통용되는 기법에 의해 분리 및/또는 정제 (이하, 분리라 함)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물 등으로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피 등과 관련 있다. 크로마토그래피에는, 예를 들면: 역상 및 순상; 크기별 배제; 이온 교환; 고속, 매질, 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소축척 분석; 모사 이동층(SMB) 및 예비 박막 또는 후막층 크로마토그래피, 및 소축척 박막층 및 플래시 크로마토그래피 기법을 포함하는 많은 방법이 있다
분리 방법의 다른 클래스는 분리가능한 것들이 소망하는 생성물이 되거나 소망하는 생성물에 결합하도록 선택된 반응물과 미반응 출발 물질의 혼합물을 처리하거나, 생성물에 의한 반응 또는 이와 동종의 것들과 관계되어 있다. 이러한 반응물에는 흡착제 또는 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 또는 이와 같은 종류의 흡착제를 포함한다. 대안적으로, 상기 반응물은 반응물에 결합하는 항체, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 교환제(LIX) 등의 물질이 염기성 물질의 경우에 산성일 수 있으며, 산성 물질인 경우에 염기성이 될 수 있다.
분리하는 적절한 방법을 선택하는 것은 관계된 물질의 특성에 달려있다. 예를 들면, 증류 및 승화에서의 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서의 산성 및 염기 매질 내에서의 물질의 안정성 등의 특성에 따른다. 당업자는 소망하는 분리를 달성하기 위하여 가장 적합한 기법을 적용할 수 있다.
구조이성질체로부터 실질적으로 유리된 단일 구조이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학적 활성 용해제를 사용한 부분 입체 이성질체의 형성 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 용액으로부터 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 적합한 방법을 통해 분리 및 단리 될 수 있으며, 여기에는 이하를 포함한다: (1) 이온의 형성, 키랄 화합물의 부분 입체 이성질체염 및 부분결정화에 의한 분리 또는 다른 방법, (2) 키랄 유도 반응물을 가진 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수 구조이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 반응 조건 하에서 실질적으로 순수 또는 농축 구조이성질체의 직접적인 분리.
방법 (1) 하에서, 부분 입체 이성질체염이 거울상 이성질체 반응에 의해서 형성될 수 있다. 부루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민), 및 카르복실산 및 설폰산 등의 산성 작용기를 가진 비대칭의 화합물을 지닌 동종의 것 등의 순수 키랄 염기. 상기 부분 입체 이성질체염은 부분 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해서 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학이성질체의 분리를 위하여, 캄퍼설폰산, 타르타르산 산, 만델산 또는 락트산 등의 키랄 카르복실산 또는 설폰산을 첨가하여 부분 입체 이성질체염을 형성할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의하여, 용해된 상기 기질을 키랄 화합물의 거울상 이성질체 한 개와 반응시켜 부분 입체 이성질체 짝을 형성한다 (Eliel, E. 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분 입체 이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 멘틸유도체와 같은 거울상 이성질체적인 순수 키랄 유도 반응물과 반응시켜 형성할 수 있다. 이어서, 부분 입체 이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리된, 거울상 이성질체로 농축된 잔탄을 얻었다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기의 존재 하에 라세미 혼합물의 멘틸 에스테르 등의 키랄 에스테르 예를 들어, (-) 멘틸 클로로포메이트 또는 모셔 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. (1982) J. org. Chem. 47:4165)를 만드는 것 및 두 개의 회전장애이성질체적 부분 입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼 분석과 관련되어 있다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 회전장애이성질체에 의한 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 의하여 순상- 및 역상 크로마토그래피에 의하여 분리 또는 단리될 수 있다 (Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에 의하여, 두 개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 광회전 및 원 편광이색성 등에 의하여 비대칭 탄소원자와 구별하는 방법에 의하여 판별할 수 있다.
실시예
일반 부분
본 발명의 화합물의 대표적인 제조방법을 명세서, 예를 들면, 이하의 실시예에서 제공하였다. 이러한 방법들은 이러한 제조 방법들의 특성을 예시하기 위해서 의도된 것이고 적용가능한 방법의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다양한 포스포네이트 화합물의 상호 전환이 이하에 예시되었다.
포스포네이트 R-링크-P(O)( OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)( OR 1 )( OH ) 및 R-링크-P(O)( OH ) 2 의 상호 전환
이하의 반응식 32-38에서 일반 구조가 R-링크-P(O)(OR1)2이고, R1 기가 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 설명되었다. 포스포네이트 에스테르 또는 그들의 전구체에 결합된 상기 R1기는, 확립된 화학적 전환 방법을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상기 상호 전환 반응은 반응식 S32에 예시되었다. 본 발명의 화합물, 또는 그들의 전구체에 있어서 반응식 32의 상기 R 기는 하부구조, 다시 말해, 치환기 링크-P(O)(OR1)2 가 부착된 약물 지지체를 나타낸다. 포스포네이트 상호 전환을 수행하는 합성 경로의 특정 지점에서, 특정 작용기가 보호될 수 있다. 주어진 포스포네이트 치환을 사용한 상기 방법은 치환기 R1 및 포스포네이트기가 결합되는 기질의 특성에 좌우된다. 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 및 가수분해가 Organic Phosphrous Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다.
일반적으로, 포스포네이트 에스테르의 합성은 친핵체 아민 또는 알콜을 대응하는 활성 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시킴으로써 달성된다. 예를 들면, 뉴클레오사이드의 5'-하이드록시에 클로로포스포네이트를 첨가하는 것은 뉴클레오사이드 포스페이트 모노에스테르의 잘 알려진 제조 방법이다. 상기 활성 전구체는 몇 가지 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 전구 약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올로부터 합성된다 (Wissner, 외, (1992) J. Med Chem. 35:1650). 클로로포스포네이트는 치환된 디올과 삼염화인을 반응시켜 얻어지는 대응하는 클로로포스폴란을 산화시켜 제조한다 (anderson, 외, (1984) J. org . Chem. 49:1304). 대안적으로, 상기 클로로포스포네이트 시약은 치환된 1,3-디올을 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 얻는다 (Patois, 외, (1990) J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1577). 클로로포스포네이트 종은 또한 대응하는 고리 포스파이트로부터 즉석에서 생성된다 (Silverburg, 외, (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774). 이는 차례로 클로로포스폴란 또는 포스포아미데이트 중간체로부터 만들어진다. 파이로포스페이트 또는 인산으로부터 제조된 포스포로플루오리테이트 중간체는 고리 전구 약물의 제조에 있어서 전구체로서도 작용할 수 있다 (Watanabe 외, (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66).
본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 또한 미츠노부 반응(Mitsnobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. org . Chem. 57:6331)에 의해 카르보디이미드(Alexander, 외, (1994) Collect . Czech . Chem . Commun. 59:1853; Casara 외, (1992) BioOrg . Med . Chem . Lett. 2:145; Ohashi 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189)와 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄염 (Campagne 외 (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 산 커플링제에 의하여 유리산으로부터 제조될 수 있다.
할로겐화 아릴은 포스파이트 유도체와 Ni+2 촉매 반응을 거쳐 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 얻었다 (Balthazar, 외 (1980) J. org . Chem. 45:5425). 또한 포스포네이트는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 방향족 트리플레이트를 이용하여 클로로포스포네이트로부터 얻을 수 있다 (Petrakis 외 (1987) J. Am . Chem . Soc . 109:2831; Lu 외 (1987) Synthesis 726). 또 다른 방법으로, 아릴 포스포네이트 에스테르가 음이온 재배열 반응 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel 외 (1991) Synthesis, 691). 고리 알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체를 갖는 N-알콕시 아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 연결기의 일반 합성방법을 제공한다 (Redmore (1970) J. org . Chem. 35:4114). 이러한 상기 언급된 이러한 방법은 W5기가 헤테로사이클인 화합물에 확장 적용될 수 있다. 포스포네이트의 고리-1,3-프로파닐 전구 약물은 또한 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)등의 커플링제를 사용하여, 2가 아인산 및 치환된 프로판-1,3-디올로부터 제조된다. 1,3-디이소프로필카르보디이미드 또는 수용성 시약, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)와 같은 커플링제에 기초한 다른 카르보디이미드도 또한 고리 포스포네이트 전구 약물의 합성에 활용될 수 있다.
포스포네이트 디에스테르 S32 .1을 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 S32.2 (반응식 32, 반응 1)로 전환하는 것은 몇 가지 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 벤질 등의 R1 이 아르알킬기인 에스테르 S32 .1은 J. org . Chem. (1995) 60:2946에 설명된 바와 같이 3차 유기 염기, 예컨대, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘 등과의 반응에 의해, 모노에스테르 화합물 S32 .2로 전환된다. 상기 반응은 약 110 ℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. 상기 R1 이 아릴기, 예컨대, 페닐, 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 S32 .1은 에스테르 S32 .1을 수산화나트륨 수용액과 아세토니트릴 내에서 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬 등의 염기로 처리하여 모노에스테르 S32 .2로 전환 된다. R1 기 중의 한 개는 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 한 개는 알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1은 탄소상 팔라듐 촉매 등을 사용하는 수소첨가에 의하여 R1이 알킬인 모노에스테르 S32 .2로 전환된다. 두 개의 R1 기가 알릴 등의 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는 알릴 카르복실레이트의 분해를 위하여, 예를 들어, J. org . Chem. (1973) 38:3224에 설명된 절차를 이용하여, 대안적으로, 디아자바이시클로옥탄의 존재 하에 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (윌킨슨 촉매)의 수성 에탄올용액으로 환류 처리하여 R1 이 알케닐인 모노에스테르 S32 .2로 전환된다. 포스포네이트 디에스테르 S32 .1 또는 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2 가 대응하는 포스폰산 S32 .3 (반응식 32, 반응 2 및 3)의 전환은 J. Chem . Soc ., Chem. Comm., (1979) 739에 설명된 바와 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시킴으로써 이루어 질 수 있다. 상기 반응은 상온에서 대안적으로, 실릴화제, 예컨대, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드의 존재 하에, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. R1 이 벤질 등의 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는 팔라듐 촉매에 의한 수소화 반응을 함으로써 또는 다이옥산 등의 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리함으로써 대응하는 포스폰산 S32 .3으로 전환된다. R1 이 알케닐, 예를 들면, 알릴인 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는, 예를 들면, Helv . Chim . Acta. (1985) 68:618에 설명된 반응 절차를 이용하여, 15% 아세토니트릴용액 수용액, 또는 에탄올 수용액과 같은 유기 용매 수용액 내에서 윌킨슨 촉매로 반응시켜 포스폰산 S32.3으로 전환된다. R1이 벤질인 포스포네이트 에스테르 S32 .1의 팔라듐촉매에 의한 가수소분해는 J. org . Chem. (1959) 24:434에 설명되어 있다. R1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 S32 .1의 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해는 J. Am . Chem . Soc. (1956) 78:2336에 설명되어 있다.
기질 S32 .2를 커플링제의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시키는 많은 수의 반응에 의해 상기 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는 새로 도입되는 R1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로겐화알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1 (반응식 32, 반응 4)로 전환된다. 전형적으로, 두 번째 포스포네이트 에스테르기는 첫번째 도입되는 포스포네이트 에스테르기와는 다르다. 즉, R1은 R2의 도입 이후에 도입되는데, 여기서, R1 및 R2은 각각 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로알킬, 또는 아르알킬 (반응식 32, 반응 4a)이고, 이에 따라, S32 . 2은 S32 .1a로 전환된다. 카르복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 적합한 커플링제에는, 반응이 피리딘 등의 염기성 유기 용매에서 수행되는 경우에 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 , 또는 반응이 디이소프로필에틸아민 등의 3차 유기 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 용액에서 수행되는 경우에 (벤조트리아졸-1-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 또는 또한 반응이 트리페닐포스핀 등의 트리아릴 포스핀의 존재 하에, 피리딘 등의 염기성 용매용액에 의해 수행되는 경우 알드리티올-2 (Aldrich) 등을 포함한다. 대안적으로, 상기한 (반응식 7)에 의해 미츠노부 반응을 이용하여 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2가 디에스테르 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 기질을 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀 등의 트리아릴포스핀의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH 와 반응시킬 수 있다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는 모노에스테르를 할로겐화물 R1Br(R1은 알케닐 또는 아르알킬)과 반응시켜 도입되는 R1기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서, 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 두 단계 절차에 의해 포스포네이트 디에스테르로 전환된다. 제1단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, 에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 등과 반응하여 클로로 유사체 RP(O)(OR1)Cl로 전환된다. 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR1)Cl을 트리에틸아민 등 염기의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스테르 S32 .1을 얻는다.
포스폰산 R-링크-P(O)(OH)2는 성분 R1OH 또는 R1Br이 1몰만 사용되는 경우를 제외하고는, 상기한 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR1)2 S32 .1의 제조방법에서 설명된 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR1)(OH) (반응식 32, 반응 5)로 전환된다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) Synthesis 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159의 방법에 따라 제조될 수 있다.
포스폰산 R-링크-P(O)(OH)2 S32 .3은 알드리티올-2 (Aldrich) 및 트리페닐포스핀과 같은 커플링제의 존재 하에, 하이드록시 화합물 R1OH과 커플링 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR1)2 S32 .1 (반응식 32, 반응 6)로 전환되었다. 상기 반응은 피리딘 등의 염기성 용매 내에서 수행한다. 대안적으로, 포스폰산 S32.3은 약 70℃에서 예를 들면, 피리딘 내에서, 디시클로헥실카르보디이미드를 이용하는 커플링 반응에 의해 R1이 아릴인 아인산 에스테르 S32 .1로 전환되었다. 대안적으로, 아인산 S32 .3 은 알킬화 반응에 의해 R1이 알케닐인 아인산 에스테르 S32 .1로 전환되었다. 상기 포스폰산을 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 환류 온도에서 알케닐 브로마이드 R1Br과 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서 반응시켜 아인산 에스테르 S32 .1을 얻는다.
포스포네이트
카바메이트의
제조
포스포네이트 에스테르에는 카바메이트 결합을 함유할 수 있다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, S. R. Sandler 및 W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff 에 설명되어 있다. 상기 카바모일 기는 Ellis, US 2002/0103378 A1 및 Hajima, US 6018049에 의해 본 발명 분야에 공지된 방법에 의한 하이드록시기의 반응에 의해 형성될 수 있다.
반응식 33은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 예시한다. 반응식 33에 의하면, 카바메이트를 생성하는 일반적인 반응에서, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 알콜 S33 .1은 Lv가 할로겐, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등의 이탈기인 활성 유도체 S33 .2로 전환된다. 그 다음 상기 활성 유도체 S33 .2를 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 생성물 S33 .4를 얻는다. 반응식 33의 실시예 1 내지 7 에서는 일반적인 반응을 일으키는 방법을 설명한다. 실시예 8 내지 10에서는 카바메이트를 제조하는 대체적인 방법을 예시한다.
반응식 33, 실시예 1은 알콜 S33 .5의 클로로포밀 유도체를 사용한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 Org . Syn . Coll . Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 약 0℃에서 포스겐의 톨루엔 용액 등의 불활성 용매 용액과 반응시키거나, Org . Syn . Coll . Vol . 6, 715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 S33 .6을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 아민 성분 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 예를 들면, 클로로포밀 화합물 S33 .6을 , Org . Syn . Coll . Vol . 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에, 아민 S33 .3의 테트라하이드로퓨란 등의 수혼화성 용매 내에서 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻었다. 대안으로서, 상기 반응은 디이 소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 2에서는 클로로포메이트 화합물 S33 . 6와 이미다졸을 반응시켜 이미다졸리드 S33 .8을 수득하는 반응을 예시한다. 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄 등의 비양자성 용매에 의해 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 대안적으로, 디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에 유사한 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 3은 혼합 카르보네이트 에스테르 S33 . 10를 얻기 위한 클로로포메이트 S33 .6 및 활성 하이드록실 화합물 R"OH 의 반응을 예시한다. 상기 반응은 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH은 반응식 33에서 나타낸 화합물 S33 .19 내지 S33 .24 및 이와 유사한 화합물의 기로부터 선택된다. 예를 들면인데, 만일, 성분 R"OH이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19, N-하이드록시숙신이미드 S33 .20 또는 펜타클로로페놀 S33 .21이라면, 혼합 카르보네이트 S33.10는 Can . J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트와 하이드록실 화합물의 반응에 의해 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 S33 .22 또는 2-하이드록시피리딘 S33. 23 인 유사한 반응은, Syn., 1986, 303, 및 Chem . Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 4에서는 알킬옥시카르보닐이미다졸S33 .8이 사용된 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 동일한 몰수의 카르보닐 디이미다졸 S33 .11과 반응시켜 중간체 S33 .8을 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기 용매로 수행된다. 아실옥시이미다졸 S33 .8을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Tet . Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 등의 비양자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 5에서는 중간체 알콕시카르보닐벤즈트리아졸 S33 .13에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 ROH는 상온에서 동일한 몰수의 벤즈트리아졸 카르보닐 클로라이드 S33 .12와 반응하여 알콕시카르보닐 생성물 S33 .13을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민 등의 3차 유기 아민의 존재 하에 벤젠 또는 톨루엔 등의 유기 용매 내에서 수행된다. 생성물을 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 상온에서 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 6 에서는 카르보네이트 (R"O)2CO, S33 .14를 알콜 S33 .5 과 반응시켜 중간체 알킬옥시카르보닐 중간체 S33 .15를 얻는 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 상기 후자의 시약을 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 반응물 33. 15이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19로부터 유도되는 상기 반응 절 차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 N-하이드록시석신이미드 S33.20으로부터 유도되는 상기 반응 절차가Tet . Lett., 1992, 2781에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 2-하이드록시피리딘 S33 .23으로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 4-니트로페놀 S33 .24로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Synthesis. 1993, 103 에 설명되었다. 알콜 ROH 당량몰 및 카르보네이트 S33 .14 간의 상기 반응은 상온에서, 불활성 유기 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 7에서는 알콕시카르보닐 아지드 S33 .16으로부터 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알킬 클로로포메이트 S33 .6을 아지드, 예를 들면, 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카르보닐 아지드 S33 .16을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 예를 들면, Synthesis., 1982, 404에 설명된 바와 같이, 상온에서 디메틸설폭사이드 등의 극성 비양자성 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 8에서는 알콜 ROH 및 아민 S33 .17의 클로로포밀 유도체간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명된, 이 반응 절차에서는, 상기 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 내에서 결합시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 9에서는 알콜 ROH 및 이소시아네이트 S33 .18 간의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 내에서 결합되어 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 10에서는 알콜 ROH 및 아민 R'NH2간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Chem . Lett. 1972, 373에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 3차 염기 및 셀레늄의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기용매 내에서 결합시킨다. 일산화탄소를 상기 용액에 통과시켜 반응을 진행하여 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
카르보알콕시 치환 포스포네이트 비스아미데이트 , 모노아미데이트 , 디에스테르 및 모노에스테르의 제조.
포스폰산을 아미데이트 및 에스테르로 전환하는 많은 방법을 이용할 수 있다. 한 개의 방법군에서, 포스폰산은 염화 포스포릴 등의 분리된 활성 중간체로 전환되거나, 아민 또는하이드록시 화합물과 반응하기 위하여 즉석에서 활성화될 수 있다.
상기 포스폰산의 염화 포스포릴로의 전환은, 예를 들면 J. Gen . Chem . USSR, 1983, 53, 480, Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 티오닐 클로라이드와 반응에 의하거나, 또는 J. Am . Chem . Soc., 1994, 116, 3251, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 염화옥살릴과 반응, 또는 J. org . Chem., 2001, 66, 329, 또는 J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 포스포러스 펜타클로라이드의 반응에 의한다. 상기 생성된 염화 포스포릴은 그 뒤, 염기의 존재 하에 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응하여 아미데이트 또는 에스테르 생성물을 얻는다.
포스폰산은 J. Chem . Soc ., Chem . Comm. (1991) 312, 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명된 바와 같이, 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 이미다졸릴 유도체로 전환된다. 활성 설포닐옥시 유도체는 Tet . Lett. (1996) 7857 또는 BioOrg . Med . Chem . Lett. (1998) 8:663에 설명된 바와 같이, 포스폰산을 염화 트리클로로메틸설포닐 또는 염화 트리이소프로필벤젠설포닐로 반응하여 얻는다. 상기 활성 설포닐옥시 유도체는 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르를 얻는다.
대안적으로, 포스폰산 및 아민 또는 하이드록시 반응물은 디이미드 커플링제 의 존재 하에 결합된다. 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재 하에 커플링 반응에 의한 아인산 아미데이트 및 에스테르의 제조 방법이, 예를 들면, J. Chem . Soc ., Chem. Comm. (1991) 312 또는 Coll . Czech . Chem . Comm. (1987) 52:2792에 설명되어 있다. 포스폰산의 활성화 및 커플링을 위한 상기 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드의 용도는 Tet . Lett., (2001) 42:8841 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명되었다.
포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스테르의 제조를 위한 몇 가지 추가의 커플링제가 개시되었다. 상기 커플링제는, J. org . Chem., 1995, 60, 5214, 및 J. Med. Chem. (1997) 40:3842에 설명된 알드리티올-2, 및 PYBOP 및 BOP이 포함되며, J. Med . Chem. (1996) 39:4958에 설명된 메시틸렌-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (MSNT), J. org . Chem. (1984) 49:1158에 설명된 디페닐포스포릴 아지드, Bioorg. Med . Chem . Lett . (1998) 8:1013에 설명된 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (TPSNT), Tet . Lett., (1996) 37:3997에 설명된 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 플루오로포스페이트 (BroP), Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871에 설명된 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난 및 J. Med . Chem., 1988, 31, 1305에 설명된 디페닐 클로로포스페이트 등이 포함된다
포스폰산은 포스폰산과 아민 또는 하이드록시 반응물이 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에 결합하는 미츠노부 반응에 의하여 아미데이트 및 에스테르로 전환된다. 상기 반응 절차는 Org . Lett ., 2001, 3, 643, 또 는 J. Med . Chem., 1997, 40, 3842에 설명되었다.
아인산 에스테르는 또한 적합한 염기의 존재 하에 포스폰산 및 할로겐화 화합물 간의 반응에 의하여 얻는다. 상기 방법은, 예를 들면, Anal . Chem., 1987, 59, 1056, 또는 J. Chem . Soc . Perkin Trans ., I, 1993, 19, 2303, 또는 J. Med . Chem., 1995, 38, 1372, 또는 Tet . Lett., 2002, 43, 1161에 설명되어 있다.
반응식 34-37은 포스포네이트 에스테르 및 포스폰산이 카르보알콕시로 치환된 포스폰비스아미데이트 (반응식 34), 포스폰아미데이트 (반응식 35), 포스포네이트 모노에스테르 (반응식 36) 및 포스포네이트 디에스테르 (반응식 37)로 전환되는 것을 예시한다. 반응식 38은 gem-디알킬 아미노 포스포네이트 반응물의 합성을 예시한다.
반응식 34는 포스포네이트 디에스테르 S34 .1가 포스폰비스아미데이트 S34 .5로 전환되는 다양한 방법을 예시한다. 상기 전술한 방법에 의하여 제조된 디에스테르 S34 . 1는 모노에스테르 S34 .2 또는 포스폰산 S34 .6으로 가수분해된다. 이러한 치환을 위한 상기 방법은 전술한 것들이다. 상기 모노에스테르 S34 . 2은 아미노에스테르 S34 .9와 반응하여 모노아미데이트 S34 . 3로 전환된다. 여기서, 상기 기 R2는 H 또는 알킬이고; 상기 기 R4b는 2가의 알킬렌 부분, 예를 들면, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph), 및 이와 동종의 것, 또는 천연 또는 변형된 아미노산에 존재하는 측쇄기; 및 상기 기 R5b은 C1-C12 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필 또는 이소부틸; C6-C20 아릴, 예컨대, 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 C6-C20 아릴알킬, 예컨대, 벤질 또는 벤즈하이드릴이다. 상기 반응물은 J. Am . Chem . Soc. (1957) 79:3575에 설명된 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에, 대안적으로, 하이드록시벤즈트리아졸와 같은 활성제 등의 존재 하에 결합하여 아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 아미데이트를 형성하는 반응은 또한 J. org . Chem. (1995) 60:5214에 설명된 BOP, 알드리티올, PYBOP 및 아미드 및 에스테르의 제조에 사용되는 유사한 커플링제 등의 커플링제의 존재 하에 반응한다. 대안적으로, 상기 반응물 S34 .2 및 S34 . 9은 미츠노부 반응에 의해 모노아미데이트 S34 . 3로 변형된다. 미츠노부 반응에 의한 아미데이트의 제조 방법이 J. Med . Chem. (1995) 38:2742에 설명되었다. 동일한 몰수의 반응물이, 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매 내에서 결합된다. 이렇게 얻어진 모노아미데이트 에스테르 S34 .3을 다시 아미데이트 포스폰산 S34 . 4으로 변형시킨다. 상기 가수분해 반응의 반응 조건은 전술한 바와 같이 R1 기의 특성에 따른다. 상기 포스폰산 아미데이트 S34 .4를 전술한 아미노에스테르 S34 .9 와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.5를 얻었다. 그들의 아미노 치환기는 동일하거나 또는 다르다. 대안적으로, 포스폰산 S34 .6을 두 개의 다른 아미노 에스테르 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해, R2, R4b 또는 R5b가 서로 다른 S34 .9에 의한 것이다. 비스아미데이트 생성물S34.5의 혼합결과물은, 예를 들어, 크로마토그래피등에 의해서 분리될 수 있 다.
반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 1에서 나타내었다. 이 반응 절차에서, 디벤질 포스포네이트 S34 .14를 J. org . Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO)의 톨루엔용액과 환류 반응시켜, 모노벤질 포스 포네이트 S34 .15를 얻는다. 생성물을 동일한 몰 수의 에틸 알라니네이트 S34 .16 및 디시클로헥실 카르보디이미드의 피리딘 용액과 반응시켜, 아미데이트 생성물 S34.17을 얻었다. 상기 벤질기를, 예를 들면, 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해에 의해 제거하여, J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842에 따르는 불안정한 모노산 생성물 S34.18을 얻었다. 이 화합물 S34 .18을, J. Med . Chem., 1995, 38, 2742에 설명된 바와 같이, 미츠노부 반응으로 에틸 류시네이트 S34 .19, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 함께 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .20을 얻었다.
에틸 류시네이트 S34 .19 또는 에틸 알라니네이트 S34 .16 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
대안적으로, 포스폰산 S34 .6은 전술한 커플링 반응에 의하여 비스아미데이트 S34.5로 전환된다. 상기 반응은 생성물 S34 .5 내의 질소계 치환기가 동일한 한 단계 또는 질소계 치환기가 서로 다른 두 단계로 수행된다.
상기 방법의 예를 반응식 34, 실시예 2에 나타내었다. 이 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6은 예를 들면 J. Chem . Soc ., Chem . Comm., 1991, 1063에 설명된 바와 같이 피리딘 용액 상에서 과량의 에틸 페닐알라니네이트 S34 .21 및 디시클로헥실카르보디이미드로 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .22를 얻었다.
에틸 페닐알라니네이트 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
추가적인 별법에 의하여, 포스폰산 S34 .6은 모노 또는 비스-활성 유도체 S34.7로 전환된다. 여기서, Lv는 이탈기, 예컨대, 클로로, 이미다졸릴, 트리이소프로필벤젠설포닐옥시 등이다. 염화포스폰산 S34 .7 (Lv = Cl)의 전환은, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 염화티오닐 또는 염화옥살릴 및 이와 동종의 것 등과의 반응에 의하여 일어난다. 상기 포스폰산의 모노이미다졸라이드 S34 .7 (Lv = 이미다졸릴)의 전환은 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284 및 J. Chem . Soc . Chem . Comm., 1991, 312에 설명되었다. 대안적으로, 포스폰산을 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885에 설명된 바와 같이 염화트리이소프로필벤젠설포닐로 반응시킨다. 상기 활성 생성물을 염기의 존재 하에 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 비스아미데이트 S34.5를 얻었다. 상기 반응은 생성물 S34 .5의 질소 치환기가 동일한 한 단계, 또는 질소 치환기가 서로 다르며, 중간체 S34 .11을 거치는 두 단계로 수행될 수 있다.
이러한 방법의 예를 반응식 34, 실시예 3 및 5에 나타내었다. 반응식 34, 실시예 3에 예시된 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6을 Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063에 설명된 바와 같이 10 몰 당량의 염화티오닐과 반응시켜, 디클로로 화합물 S34.23을 얻었다. 생성물은 환류 온도에서 극성 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 부틸세리네이트 S34 .24와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .25를 얻는다.
부틸세리네이트 S34 . 24대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S34 .5를 얻었다.
반응식 34, 실시예 5에서 예시된 반응 절차를 이용하여, 포스폰산 S34 .6은, J. Chem . Soc . Chem . Comm., 1991, 312에 설명된 바와 같이, 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .32를 얻었다. 생성물을 상온에서 아세토니트릴 내에서 1몰 당량의 에틸 알라니네이트 S34 . 33와 반응시켜 단일치환 생성물 S34 .34를 얻는다. 상기 후자의 화합물을 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 중간체 S34.35를 얻고, 상기 생성물을 동일한 반응 조건하에서, 에틸 N-메틸알라니네이트 S34.33a와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .36을 얻었다.
에틸 알라니네이트 S34 .33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 S34 .33a대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻었다.
상기 중간체 모노아미데이트 S34 .3은 또한 전술한 반응 절차를 이용하여 1차로 모노에스테르를 Lv가 이탈기 예컨대, 할로, 이미다졸릴 등인 활성 유도체 S34 .8로 전환시켜 모노에스테르 S34 .2에 의하여 제조되었다. 생성물 S34 .8을 피리딘 등의 염기의 존재 하에 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 중간체 모노아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 후자의 화합물은 전술한 바와 같이 R1기의 제거 및 생성물과 아미노에스테르 S34 .9의 커플링에 의하여 비스아미데이트 S34 .5로 전환되었다.
포스폰산이 클로로 유도체 S34 .26으로 전환되어 활성화되는 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 4에 나타내었다. 이 반응 절차에서, Tet . Letters., 1994, 35, 4097에 설명된 바와 같이, 아인산 모노벤질 에스테르 S34 .15를 디클로로메탄 용액에서 염화티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S34 .26을 얻었다. 상기 생성물은 상온의 아세토니트릴용액 용액에서 1 몰 당량의 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 . 27와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S34 .28을 얻었다. 상기 후자의 화합물을 에틸아세테이트 용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매로 수소첨가를 하여 모노산 생성물 S34 .29를 만들어 내었다. 상기 생성물을 미츠노부 커플링 반응 절차에 의해 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 부틸알라니네이트 S34 .30, 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 비스아미데이트 생성물 S34 .31을 얻었다.
에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 .27 또는 부틸알라니네이트 S34 . 30대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
상기 활성 포스폰산 유도체 S34 . 7는 또한 디아미노 화합물 S34 .10을 거쳐 비스아미데이트 S34 .5로 전환된다. 염화 포스포릴 등의 활성 포스폰산 유도체을 암모니아와 반응시켜 대응하는 아미노 유사체 S34 .10으로 전환하는 방법이 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 설명되었다. 상기 비스아미노 화합물 S34 .10을 승온시키면서 4, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 할로겐화에스테르 S34 .12 (Hal = 할로겐, 다시 말해 F, Cl, Br, I)와 반응시켜, 비스아미데이트 S34 .5를 얻었다. 대안적으로, S34 .6을 두 개의 다른 아 미노 에스테르 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해 S34 .12의 R4b 또는 R5b는 서로 다르다. 비스아미데이트 생성물 S34 .5의 상기 혼합결과물은 예를 들어, 크로마토그래피 등에 의한 분리가 가능하다.
상기 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 6에 나타내었다. 이 방법에서는, 디클로로포스포네이트 S34 .23을 암모니아와 반응시켜 디아미드 S34 .37을 얻는다. 상기 반응은 환류 온도에서 수성, 알콜 수용액 또는 알콜 내에서 수행된다. 상기 디아미노 화합물은 N-메틸피롤리디논 등의 극성 유기 용매 내에서, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 또는, 대안적으로, 요오드화칼륨의 존재 하에, 2 몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 . 38와 약 150℃에서 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .39를 얻는다.
에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 .38 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S34.12를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
반응식 34에 나타낸 상기 반응 절차 또한 아미노에스테르 부분에 다른 작용기가 포함된 비스아미데이트의 제조 방법에 적용이 가능하다. 반응식 34, 실시예 7에서는 티로신으로부터 유도되는 비스아미데이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 실시예 5에 설명된 바와 같이, 모노이미다졸라이드 S34 .32를 프로필 타이로시네이트 S34 . 40와 반응시켜, 모노아미데이트 S34 .41을 얻었다. 상기 생성물을 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .42를 얻었다. 그리고 이 물질을 추가의 1몰 당량의 프로필 타이로시네이트와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.43을 얻었다.
프로필 타이로시네이트 S34 .40 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다. 두 단계의 상기 반응 절차에 사용된 상기 아미노에스테르는 동일한 것 또는 다른 것일 수 있으며, 따라서, 동일한 또는 다른 아미노 치환기를 가진 비스아미데이트가 제조될 수 있다.
반응식 35는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조 방법을 예시한다.
한 개의 반응 절차 내에서, 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1은, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 활성 유도체 S34 .8로 전환된다. 이 화합물을 상기한 바와 같이, 염기의 존재 하에, 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S35.1을 얻는다.
상기 반응 절차를 반응식 35, 실시예 1에 예시하였다. 이러한 방법에 의해서, 모노페닐 포스포네이트 S35 .7을 J. Gen . Chem. USSR., 1983, 32, 367에 설명된 바와 같이, 예를 들면, 염화 티오닐과 반응시켜, 염화 생성물 S35 .8을 얻었다. 상기 생성물을, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 에틸 알라니네이트와 반응시켜 아미데이트 S35 . 10를 얻었다.
에틸 알라니네이트 S35 .9 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .1을 얻었다.
대안적으로, 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1은 반응식 34에 설명된 바와 같이, 아미노에스테르 S34 .9와 커플링되어 아미데이트 S35 .1을 만들어 내었다. 필 요한 경우, 상기 R1 치환기는 초기 분해에 의해 변경되어 포스폰산 S35 .2를 얻는다. 이러한 치환을 위한 상기 반응 절차는 R1 기 및 전술한 것 등의 특성에 따른다. 상기 포스폰산은 아민 및 포스폰산의 커플링을 위한 반응식 34에 설명된 동일한 커플링 반응 절차(카르보디이미드, 알드리티올-2, PYBOP, 미츠노부 반응 등)를 이용하여 R3기가 아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화알킬 등인 하이드록시 화합물 R3OH와 반응함으로써 에스테르 아미데이트 생성물 S35 . 3로 변형된다.
이러한 방법의 예를 반응식 35, 실시예 1 내지 3에 나타내었다. 실시예 2에 나타낸 반응 순서에서, 모노벤질 포스포네이트 S35 . 11는 전술한 방법에 의해 에틸 알라니네이트와 반응하여 모노아미데이트 S35 .12로 변형된다. 상기 벤질기가 에틸아세테이트용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매에 의한 수소첨가에 의하여 포스폰산 아미데이트 S35 .13을 얻는다. 상기 생성물은 예를 들면, Tet . Lett., 2001, 42, 8841에 설명된 바와 같이 상온에서 디클로로메탄 용액으로 동일한 몰수의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 트리플루오로에탄올 S35 .14과 반응하여 아미데이트 에스테르 S35 .15를 얻었다.
반응식 35, 실시예 3에 나타난 반응 순서에서, 상기 모노아미데이트 S35 .13은 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 디시클로헥실 카르보디이미드 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16과 커플링되어 아미데이트 에스테르 생성물 S35 .17을 만들어 내었다.
에틸 알라니네이트 생성물 S35 .12 대신에, 다른 모노산 S35 .2, 및 대신에트리플루오로에탄올 S35 .14 또는 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16, 다른 하이드록시 화합물 R3OH를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .3을 얻었다.
대안적으로, 상기 활성 포스포네이트 에스테르 S34 .8을 아미데이트 S35 .4와 반응시켜 암모니아를 얻었다. 상기 생성물을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 염기의 존재 하에, 할로겐화에스테르 S35 .5와 반응시켜 아미데이트 생성물 S35 .6을 만들어내었다. 필요하다면, R1 기의 특성을 상기한 반응 절차를 사용하여 변화시켜 생 성물 S35 .3을 얻었다. 상기 방법은 반응식 35, 실시예 4에 예시되었다. 이러한 반응 순서에서, 상기 모노페닐 염화 포스포릴 S35 .18을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 암모니아와 반응시켜 아미노 생성물 S35 .19를 얻었다. 이 물질을 N-메틸피롤리디논 용액 내에서 부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35 .20 및 탄산칼륨과 170℃에서 반응시켜 아미데이트 생성물 S35 .21을 얻는다.
부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35 .20 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S35.5를 사용한 이러한 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .6을 얻었다.
상기 모노아미데이트 생성물 S35 .3은 또한 이중 활성 포스포네이트 유도체 S34.7로부터 제조되었다. 이 반응 절차에서, Synlett., 1998, 1, 73에 설명된 예로써, 상기 중간체 S34 .7을 제한된 양의 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 모노-치환 생성물 S34 .11을 얻었다. 상기 후자의 화합물을 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 유기 용매 내에서, 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 모노아미데이트 에스테르 S35 .3을 얻었다.
상기 방법을 반응식 35, 실시예 5에 예시하였다. 이 방법에서는, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 디클로로메탄 용액 내에서 1 몰 당량의 에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 및 디메틸아미노피리딘로 반응시켜 모노아미데이트 S35 .24를 생성시켰다. 상기 생성물을 탄산칼륨을 함유한 페놀 S35 .25의 디메틸포름아미드 용액과 반응시켜 에스테르 아미데이트 생성물 S35 .26을 얻었다.
에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 또는 페놀 S35 .25 대신에, 아미노에스테 르 S34 .9 및/또는 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 이러한 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .3을 얻었다.
반응식 36은 에스테르 기의 한 개가 카르보알콕시 치환기에 포함된 카르보알콕시로 치환된 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 예시한다. 한 개의 반응 절차에서, 상기한 바와 같이 제조된 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1을 전술한 방법에 의하여 R4b 및 R5b기가 반응식 34에 설명된 바와 같은 하이드록시에스테르 S36 . 1와 커플링시킨다. 예를 들면, 당량몰 양의 반응물을 Aust . J. Chem., 1963, 609에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실 카르보디이미드 등의 카르보디이미드의 존재 하에, 대안적으로, Tet., 1999, 55, 12997에 설명된 바와 같이, 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 커플링시킨다. 상기 반응은 상온에서 불활성 용매 내에서 수행된다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 1에 예시하였다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 S36 . 9은 디클로로메탄 용액에서, 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재 하에, 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 . 10와 커플링되어 포스포네이트가 혼합된 디에스테르 S36 .11을 얻었다.
에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 .10 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S33 .1을 사용한 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S33 .2를 얻었다.
상기 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1의 혼합된 디에스테르 S36 .2로의 전환은 또한 Org . Lett., 2001, 643에 설명된 바와 같이, 미츠노부 커플링 반응에 의하여 하이드록시에스테르 S36 .1로 수행된다. 이 방법에서, 상기 반응물 S34 .1 및 S36.1을 트리아릴포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매 내에서 결합하여 혼합 디에스테르 S36 .2를 얻었다. 전술한 방법에 의하여, 상기 R1 치환기가 분해되어 변형됨으로써 모노산 생성물 S36 .3을 얻는다. 전술한 방법에 의하여, 상기 생성물을 상기 하이드록시 화합물 R3OH과 커플링시켜 디에스테르 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 2에 예시하였다. 이 방법에서, 모노알 릴 포스포네이트 S36 .12를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 내에서 에틸 락테이트 S36 .13과 커플링시켜 혼합 디에스테르 S36 .14를 얻었다. 생성물을 알릴기를 제거하기 위하여 트리스(트리페닐포스핀)염화로듐(윌킨슨 촉매)의 아세토니트릴 용액과 반응시켜 모노산 생성물 S36 .15를 얻었다. 상기 후자의 화합물을 상온에서 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재 하에 피리딘 용액 상에서 1 몰 당량의 3-하이드록시피리딘 S36 .16과 커플링시켜 혼합 디에스테르 S36 .17을 얻었다.
에틸 락테이트 S36 .13 또는 3-하이드록시피리딘 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S36 .1 및/또는 다른 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S36 .4를 얻었다.
상기 혼합된 디에스테르 S36 .2 또한 모노에스테르 S34 .1로부터 활성 모노에스테르 S36 .5의 중개를 통하여 얻는다. 이 반응 절차에서, 상기 모노에스테르 S34.1는 활성 화합물 S36 .5로 전환된다. 이는, 예를 들면, J. org . Chem., 2001, 66, 329에 설명된 바와 같이, 포스포러스 펜타클로라이드과 반응하거나, 또는 Nucleosides 및 Nucleotides, 2000, 19, 1885에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 (Lv = Cl), 또는 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 피리딘 용액과 반응하여, 또는 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284에 설명된 바와 같이, 카르보닐 디이미다졸과 반응하여 일어난다. 전술한 바와 같이, 상기 활성 모노에스테르 결과물을 하이드록시에스테르 S36 . 1와 반응시켜 혼합 디에스테르 S36 .2를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 3에 예시하였다. 이 반응 순서에서, 모노페닐 포스포네이트 S36 .9를 70℃의 아세토니트릴 용액 상에서 10 당량의 염화 티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S36 .19를 만들어 내었다. 상기 생성물을 트리에틸아민을 함유한 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 S36 .21을 얻었다.
에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S36 .1을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .2를 얻었다.
상기 혼합된 포스포네이트 디에스테르 또는 R3O기를 하이드록시에스테르 부분이 이미 포함된 중간체 S36 .3에 포함시키기 위한 대체적 반응 경로에 의해 얻을 수 있다. 이 반응 절차에서, 전술한 바와 같이, 상기 모노산 중간체 S36 .3은 Lv가 클로로, 이미다졸 등의 이탈기인 활성 유도체 S36 .6으로 전환된다. 상기 활성 중간체를 염기의 존재 하에 상기 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 4에 예시하였다. 이 반응 순서에서, J. Med . Chem., 1995, 38, 4648에 설명된 바와 같이, 포스포네이트 모노산 S36 .22를 콜리딘을 함유한 트리클로로메탄설포닐 클로라이드의 테트라하이드로퓨란 용액과 반응시켜 트리클로로메탄설포닐옥시 생성물 S36 .23을 만들어 내었다. 이 화합물을 트리에틸아민을 함유한 3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36 .25를 얻었다.
3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24 대신에, 다른 알콜 R3OH을 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
포스포네이트 에스테르 S36 .4를 또한 모노에스테르 S34 .1에 의한 알킬화 반응에 의하여 얻는다. 산 S34 .1 및 할로겐화 에스테르 S36 .7 간의 상기 반응은 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 디이소프로필에틸아민, J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 극성 용매 또는 Syn. Comm., 1995, 25, 3565에 설명된 18-크라운-6의 존재 하에, 벤젠 등의 극성 용매 내에서 수행된다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 5에 예시하였다. 이 반응 절차에서, 상기 모노산 S36 .26을 80℃에서 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아미드 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36 .28을 얻는다.
에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S36.7을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
반응식 37에서는 두 개의 에스테르 치환기가 카르보알콕시기에 결합된 포스포네이트 디에스테르 제조 방법을 예시하였다.
상기 화합물은 포스폰산 S34 .6으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 제조되었다. 별법으로써, 상기 포스폰산을 전술한 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 유사 반응물을 사용한 커플링 반응과 같은 반응식 34-36의 반응 조건을 사용하거나 또는 미츠노부 반응 조건하에서, 하이드록시에스테르 S37 .2와 커플링시켜 디에스테르 생성물 S37 .3을 얻는다. 여기서, 에스테르 치환기는 서로 동일하다.
이러한 방법은 반응식 37, 실시예 1에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상기 포스폰산 S34 .6을, 약 70℃에서 알드리티올-2 및 트리페닐 포스핀의 피리딘용액의 존재 하에, 3 당량몰의 부틸 락테이트 S37 .5과 반응시켜 디에스테르 S37 .6을 얻는다.
부틸락테이트 S37 .5 대신에 다른 하이드록시에스테르 S37 .2를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 생성물 S37 .3을 얻었다.
대안적으로, 상기 디에스테르 S37 .3은 할로겐화에스테르 S37 .1로 포스폰산 S34.6을 알킬화하여 얻는다. 상기 알킬화 반응은 에스테르 S36 .4의 제조를 위한 반응식 36에 따라 수행된다.
이 방법은 반응식 37, 실시예 2에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상기 포스폰산 S34 .6을 Anal . Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 바와 같이 약 80℃에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아미드와 반응시켜 디에스테르 S37 .8을 얻는다.
에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S37.1을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
상기 디에스테르 S37 .3은 포스폰산의 활성 유도체 S34 .7을 하이드록시에스테르 S37 .2로 치환 반응시켜 얻는다. 상기 치환 반응은 반응식 36에 설명된 바와 같이 적합한 염기의 존재 하에 극성 용매 내에서 수행된다. 상기 치환 반응에 의해 과량의 하이드록시에스테르의 존재 하에, 에스테르 치환기가 서로 동일한 디에스테르 생성물 S37 .3을 얻거나 또는 순차적으로 제한된 양의 다른 하이드록시에스테르 를 사용하여 에스테르 치환기가 서로 다른 디에스테르 S37 .3을 얻는다.
상기 방법은 반응식 37, 실시예 3 및 4에 예시되었다. 실시예 3에서 본 바와 같이, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 탄산칼륨을 함유한 테트라하이드로퓨란 용액 내에서, 3 당량몰의 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37.9 와 반응시켜 디에스테르 생성물 S37 .10을 얻었다
에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37 .9 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S37 .2를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37.3을 얻었다.
반응식 37, 실시예 4에서는 포스포릴 디클로라이드 S35 .22 동일한 몰수의 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 간의 치환 반응에 의해 모노에스테르 생성물 S37 .12를 얻었다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 70℃에서 아세토니트릴용액으로 수행하였다. 생성물 S37 .12를 동일한 반응 조건하에서 1 당량몰의 에틸 락테이트 S37 .13과 반응시켜 디에스테르 생성물 S37 .14를 얻었다.
에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 및 에틸 락테이트 S37 .13 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S37 .2와 순차 반응하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
2,2-디메틸-2-아미노에틸포스폰산 중간체는 반응식 5의 경로에 의해 제조될 수 있다. 2-메틸-2-프로판설핀아미드 및 아세톤을 축합하여 설피닐 이민 S38 .11 (J. org . Chem. 1999, 64, 12)을 디메틸 메틸포스포네이트 리튬에 S38 .11을 첨가하여 S38 .12를 얻었다. S38 .12를 산성 메탄분해하여 아민 S38 .13을 얻었다. 아민을 Cbz기로 보호하고, 메틸기를 제거하여 포스폰산을 얻었다.
S38 .14는 이미 알려진 방법에 의해 목적 S38 .15 (반응식 38a)로 전환될 수 있다. 화합물 S38 .14의 대체 합성 방법을 또한 반응식 38b에 나타내었다. 시판 제품 2-아미노-2-메틸-1-프로판올은 문헌적인 방법에 의해 아지리딘 S38 .16으로 전환되었다 (J. org . Chem. 1992, 57, 5813; Syn . Lett. 1997, 8, 893). 상기 아지리딘은 포스파이트에 의해 개환되어 S38 .17을 얻는다 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). S38 .17을 재보호하여 S38 .14를 얻는다.
본 발명은 아래의 비제한적인 실시예에 의하여 설명될 것이다.
실시예
1
화학식 1-4의 대표적 화합물의 합성
본 발명의 대표적인 화합물은, 예컨대, 상기한 바와 같이, 다음의 방법에 ㄸ따라 합성될 수 있다. CP-690,550 (3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로이오니트릴)은 WO 02/096,909 및 WO 03/048,162에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 염기 2당량을 사용하고 그 후 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477에 따라 준비됨)첨가시켜 α-시아노아미드 위치에서 에놀레이트를 형성시키면 상기한 소망 화합 물 1.1이 된다. 어러한 반응에는 THF, DMF 또는 다른 무수 용매와 같은 용매를 사용할 수 있다. 피롤 질소가 소망하는 알킬화를 방해하는 경우, BOC와 같은 보호기는 알킬화 반응 전에 도입될 수 있다. Greene, T., Protective groups in Organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 개시된 바와 같이 TFA에 반응 생성물을 노출시켜 BOC 기를 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 화합물 2.1 (WO 02/096,909에 개시된 바에 따라 준비됨)은 우선 피롤 질소를 토실기로 보호시킨다. 그 후 Sakamoto, T. et al.에 의하여 보고된 절차를 이용하 여 (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2919) 포밀화시켜 화합물 2.3을 제공한다. 그런 후에 1차 알코올은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸형태아미드와 같은 용매와 수산화나트륨과 같은 염기 중에서 처리시킨다. 버블링이 멈추면, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477에 따라 준비됨)를 첨가시켜 소망하는 생성물 2. 4을 얻는다. 피페리딘 질소를 탈벤질화시키고 시아노-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르에 결합시켜 화합물 2. 5이 된다. 토실 보호기를 제거하면 소망하는 화합물 2A이 된다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
2-아미노-6-클로로퓨린은 DMF 중에 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜에틸 요오드 및 수산화나트륨과 같이 가열시키고 그런 후에 미국 특허 출원 2002/0068721에 개시된 것과 유사한 절차를 진행시킴으로써 N-9 위치에서 알킬화된다. 2-아미노 기는 J. Med . Chem . 2003, 46, 5763에 개시된 종래의 방법에 의하여 요오드 기로 전환된다. 얻어지는 요오드는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (J. Org . Chem. 1991, 56, 1445)와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 시클로펜틸 아연 브로마 이드와 가교 결합된다. 소망하는 (4-{2-시클로펜틸-9-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-9H-퓨린-6-일아미노)페녹시메틸)포스폰산 디에틸 에스테르는 미국 특허 출원 2002/0068721에 개시된 것과 같은 반응 조건 아래에서 대응 포스포네이트 함유 아닐린과 6-클로로 치환기를 치환시키고, 그런 후에 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 노출시켜 t-부틸디메틸실릴 보호기를 제거함으로써 형성시킨다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
A-420983는 클로로포름과 같은 용매 내 Hunig 염기의 존재하에서 α-클로로에틸 클로로포르메이트과의 축합, 그런 후의 산성 메탄올 중에서의 간단한 가열에 의하여 탈메틸화된다. 얻어지는 유리 피페라진은 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 탄화 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트로 알킬화되어 소망하는 생성물이 생성된다.
상기한 모든 문헌 및 인용 발명은 그들을 인용한 위치의 참조 자료로서 본 명세서에 통합되어 있다. 특히, 상기한 인용 문헌의 인용된 부분 또는 쪽은 특화된 참고자료로서 통합되어 있다. 본 발명은 당업자가 이하 청구항의 목적 물질을 만들거나 사용할 수 있을 정도로 충분히 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 사상과 범위 내에서 이하 실시 상태의 조성물 및 방법에 대한 변형을 만들 수 있다는 것은 명백하다.
본 명세서의 청구항에서, 주어진 변수의 윗첨자와 아래첨자는 서로 다른 것이다. 예컨대, R1 은 R1 와 다른 것이다.
Claims (71)
- 한 개 이상의 포스포네이트 및 다음 화학식 I의 서브 구조를 포함하는 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염.
위 식에 있어서, L1 및 L2는 -N- 또는 -CRa-이고,Ra는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. - 제1항에 있어서, 다음 화학식의 서브 구조를 포함하는 것인 화합물.
위 식에 있어서,L1 및 L2는 독립적으로 -N-, 또는 -CRa-인데, 다만 L1 또는 L2 중 단 한 개만 이 질소 원자이며,Ra 는 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 아릴, 시클로알킬, 치환된 아릴, 또는 -NRbRc이며,Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 또는 치환된 아랄킬이고,R21은 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 또는 치환된 아랄킬이며.R22 및 R23은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 아릴, 또는 아랄킬이다. - 제1항에 있어서, 다음 화학식 II의 서브 구조를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식 IIIa, IVa 또는 Va의 서브 구조를 포함하는 것 인 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식 1, 2, 3, 또는 4의 화합물.
위 각 식에 있어서:A0은 A1이고,A1은이며,
A3은이고,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(ORx), 또는 N(N(Rx)(Rx))이며,Y2는 독립적으로 한 개의 결합, O, N(Rx), N(ORx), N(N(Rx)(Rx)), 또는 -S(O)M2-인데, Y2가 2개의 인 원자와 결합할 경우 Y2는 C(R2)(R2)일 수도 있고;RX는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기, 또는 다음의 화학식,이며,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4 인데, 여기서 각 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되며,R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3가 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우에는 R3는 R3c 또는 R3d이고,R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이며,R3b는 Y1이고,R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이며,R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,R4는 탄소 원자 수가 1 내지 18개인 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 18개인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 내지 18개인 알키닐이며,R5는 R4인데, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되고,W3는 W4 또는 W5이며,W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5이고,W5는 카르보환 또는 헤테로환인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,W6는 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 A3기로 치환된 W3이고,M2는 0, 1 또는 2이며,M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며,M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며,L1 및 L2는 독립적으로 -N- 또는 -CRa-인데, 다만 L1 또는 L2 중의 한 개 만이 질소 원자이고,Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며,R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 아릴, 시클로알킬, 치환된 아릴 또는 -NRbRc이고,Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아랄킬이며,R21은 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이고,R22 및 R23는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 아릴 또는 아랄킬이다. - 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.,
W5a는 카르보환 또는 헤테로환인데, 여기서 W5a는 독립적으로 0 내지 1개의 R2기로 치환되는 것이다. - 제5항에 있어서, M12a는 1인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.,
W5a는 독립적으로 0 내지 1개의 R2 기로 치환된 카르보환이다. - 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.,
W5a는 독립적으로 0 내지 1개의 R2 기로 치환된 카르보환이다. - 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.
W5a는 카르보환 또는 헤테로환인데, 여기서 W5a는 독립적으로 0 내지 1개의 R2 기로 치환된다. - 제5항에 있어서, A1은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
R1은 독립적으로 H 또는 1 내지 18개 탄소 원자의 알킬이고,Y2b는 O 또는 N(Rx)이며,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이고,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제24항에 있어서, M12d는 1인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제27항에 있어서, W5는 카르보환인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제29항에 있어서, W5는 페닐인 것인 화합물.
- 제30항에 있어서, M12b는 1인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개인 알킬이고,Y2b는 O 또는 N(Rx)이며,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제34항에 있어서, R1은 H인 것인 화합물.
- 제34항에 있어서, M12d는 1인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
여기서 페닐 카르보환은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2 기로 치환된다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
여기서 R1은 독립적으로 H 또는 1 내지 18개의 탄소 원자의 알킬이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2b는 O 또는 N(R2)이며,Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개인 알킬이고,Y1a는 O 또는 S이며,Y2b는 O 또는 N(R2)이고,Y2d는 O 또는 N(Ry)이며,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(R2)이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y1a는 O 또는 S이고,Y2b는 O 또는 N(R2)이며,Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개인 알킬이고,Y1a는 O 또는 S이며,Y2b는 O 또는 N(R2)이고,Y2d는 O 또는 N(Ry)이며,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. - 제5항 내지 제18항 중 어느 한 개의 항에 있어서, A3은 다음 화학식인 것인 화합물.,
Y2b는 O 또는 N(R2)이다. - 제5항에 있어서, A0은 다음 화학식인 것인 화합물:
여기서 각 R은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다. - 제2항에 있어서,Ra는 수소, 또는 치환된 아릴이고,R20은 수소, 시클로알킬 또는 -NRbRc이며,Rb는 수소이고, Rc는 치환된 알킬 또는 치환된 아릴이며,R21은 수소, 알킬, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아랄킬이고,R22는 수소 또는 알킬이며,및R23은 수소, 치환된 아릴, 치환된 시클로알킬, 또는 아랄킬인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 있어서, 세린/트레오닌 키나아제, 티로신 키나아제, Bcr-Abl 키나아제, 싸이클린-의존성 키나아제, Flt3 티로신 키나아제, MAP Erk 키나아제, JAK3 키나아제, VEGF 수용체 키나아제, PDGF 수용체 티로신 키나아제, 단백질 키나아제 C, 인슐린 수용체 티로신 키나아제,/또는 EGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 것인 화합물.
- 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 것인 단위 투여 제형.
- 생체 외 또는 생체 내에서 키나아제를 억제하는 방법으로서, 시료에 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 접촉시키는 것이 생체 내인 것인 방법.
- 동물에 있어서 키나아제를 억제하는 방법으로서, 동물에 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제61항에 있어서, 화합물이 약학적으로 허용 가능한 운반체와 같이 조제된 것인 방법.
- 제62항에 있어서, 조제가 추가적으로 이차 활성 성분을 포함하는 것인 방법.
- 제59항 내지 제63항에 있어서, 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제, 티로신 키나아제, Bcr-Abl 키나아제, 싸이클린-의존성 키나아제, Flt3 티로신 키나아제, MAP Erk 키나아제, JAK3 키나아제, VEGF 수용체 키나아제, PDGF 수용체 티로신 키나아제, 단백질 키나아제 C, 인슐린 수용체 티로신 키나아제,/또는 EGF 수용체 티로신 키나아제인 방법.
- 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항이 기술된 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 의학 치료용으로 사용되는 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 것인 화합물.
- 동물에서 키나아제를 억제하기 위한 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물의 용도.
- 제67항에 있어서, 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제, 티로신 키나아제, Bcr-Abl 키나아제, 싸이클린-의존성 키나아제, Flt3 티로신 키나아제, MAP Erk 키나아제, JAK3 키나아제, VEGF 수용체 키나아제, PDGF 수용체 티로신 키나아제, 단백질 키나아제 C, 인슐린 수용체 티로신 키나아제,, EGF 수용체 티로신 키나아제인 것인 용도.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물의 용도로서, 동물의 암을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 용도.
- 반응식 및 실시예에서 기술한 바와 같은 화합물을 제조하는 방법.
- 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 제1항 내지 제55항 중 어느 한 개의 항에 기술된 화합물을 배합하는 것을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법.
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