UA114178C2 - Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку - Google Patents
Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку Download PDFInfo
- Publication number
- UA114178C2 UA114178C2 UAA201314209A UAA201314209A UA114178C2 UA 114178 C2 UA114178 C2 UA 114178C2 UA A201314209 A UAA201314209 A UA A201314209A UA A201314209 A UAA201314209 A UA A201314209A UA 114178 C2 UA114178 C2 UA 114178C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- inhibition
- sho
- cancer
- formula
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 58
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 44
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 claims 1
- 101100042848 Rattus norvegicus Smok gene Proteins 0.000 claims 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- -1 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-fluoromethylpyridin-2-amine Chemical compound 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZJMDDNGUIYDW-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=NC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 FLZJMDDNGUIYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000497 familial melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006402 rhabdoid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується комбінації інгібітору CDK4/6 – сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, та інгібітору РІ3 кінази - сполука В1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука В2 або її фармацевтично прийнятна сіль, та її застосування для лікування раку молочної залози та раку ободової кишки.
Description
се З ; ізо грам інгібування інгібування надльвнком Аро Ізобопограма а сх й о й я К щ ше шо м,
ВК ЕРІОВЕУВ Я УЛ с-- ЗВО НН 0 М ТЕ і: їх ее ВДВ в Зектн Ж нн и ре ОТ с код Ко ви і т пен НЕ М З 1 - я ГДя о, ши нове с - и: У сової 5: ПО 4 ! і як
Як ще а з Вина я лм е шен с оо ШК 50 5 анохох Й - і ж и 5 ВІ Шо Бк ней иа Ше І Ії ки Ох ТО Бе ТО 55: Б ви ие че се що У 1 і К. о х
Боско Ко ни ев ос: водо їх З Я я цо дню х Кі ох я Бе БЖ ооо я пол лох са ян Кт го вив амери ул мя лі рова пекла на пе мм мами ЗЕ сах за СИ Я КЕН
КІ у І як т ге її Вина рич а Га М КО 2 Ж
Сполука АлькМ) Сполука А Сполука А ик інтшбування інгібування надлишком АрО ізоболеграма а - певну Ват В ак тв ШИ ру пд п рас 5 х Вата не кож. - НАШІ лях що ко - В - НИ - ВШ я. х со НЕ ОЕМ - 7 ВИ " шен е Шен е нин й
Щ к о жен ви 5 ж ННЯ Я в ча те
В УНН Ж ре ОО данннвя поки Шк --- Ж «7 ча
Б шрот ВАВ кт в шк , . е . та пк Е 5 Оз пеки ов 5 кох я я хост В С - ї я соя Да НК - З ше меду пені ов Ви нн й й ше Анни шо Ка ше й ТА В г. уко поло ж ол щу коло б х Кг ЩІ я Ж
Сполука Ам) Сполука їх Сполука А (мамі
Фіг. 1
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Комбінація інгібітору циклін-залежної кінази 4/6 (СОКА/б) і інгібітору фосфатидилінозитол 3- кінази (РІЗ кінази) для лікування солідних пухлин і гемобластозів. Цей опис також відноситься до застосування цих комбінацій для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інгібітори циклін-залежної кінази 4/6 (СОК4/6) описані в, наприклад, М/О2007/140222 і
МО2010/020675, які в такий спосіб включені у вигляді посилання повністю.
Інгібітори фосфатидилінозитол 3-кінази (РІЗ кінази) описані в, наприклад, М/О2004/048365, мО2007/084786, МО2004/096797, ММО2010/029082, МО2006/122806, які в такий спосіб включені у вигляді посилання повністю.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Опис забезпечує комбінацію першого засобу, який інгібує шлях СОКаА/6, і другого засобу, який інгібує РіЗ кіназу. В іншому аспекті опис забезпечує комбінації, що включають фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість першого засобу, який інгібує СОКаУ/6, другого засобу, який інгібує РІЗ кіназу, і фармацевтично прийнятного носія.
Більше того цей опис забезпечує застосування терапевтично ефективної кількості комбінації, що включає перший засіб, який інгібує шлях СОКАУ/6, і другий засіб, який інгібує РІЗ кіназу, або їх фармацевтично прийнятних солей або композицій, в одержанні лікарського препарату для лікування раку.
Цей опис має терапевтичне застосування в лікуванні різних проліферативних захворювань.
Вищевказані комбінації і композиції можна вводити в систему, що включає клітини або тканини, а також пацієнтові людині або пацієнтові тварині.
В одному варіанті здійснення винаходу першим засобом, який інгібує шлях СОКА4/6б, є сполука А, якою є диметиламід 7-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н- піроло|2,3-1|піримідин-бЄ-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятна сіль).
Сполука А описана формулою А:
У
С
М о
М (З зх не н Формула А. або її фармацевтично прийнятна сіль).
В іншому варіанті здійснення винаходу другим засобом, який інгібує РІЗ кіназу, є сполука ВІ,
Зо описана формулою В1:
С і;
Е, а вия а Формула ВІ або її фармацевтично прийнятна сільі).
Сполука ВІ! описана декількома назвами, такими як 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-амін; 5-(2,6-диморфолін-4-ілпіримідин-4-іл)-4- трифторметилпіридин-2-іламін; 5 -(2,6-ди-4-морфолініл-4-піримідиніл)-4--рифторметилпіридин- 2-амін; або САб5 найменуванням 5-(2,6-ди-4-морфолініл-4-піримідиніл)-4-(трифторметил)-2- піримідинамін.
В іншому варіанті здійснення винаходу другим засобом, який інгібує РІЗ кіназу, є сполука В2, описана формулою В2: но «о ке Н х
Кі у буть, ) ж дев го
Су, 07 вн н- і
КО
; Формула ВО або її фармацевтично прийнятна сіль).
Сполука В2 відома як 2-амід 1-(14-метил-5-(2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піридин-4- іл)|тіазол-2-іл)амід) (3)-піролідин-і, 2-бікарбонової кислоти.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 проілюстровані результати, коли комбінацію сполуки А і сполуки В1 або сполуки В2 використовували для обробки клітин МОА-МВ-453. Отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАГІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АБО, а також ізоболограм.
На фіг. 2 проілюстровані результати, коли комбінацію сполуки А і сполуки В1 або сполуки В2 використовували для обробки клітин НСТ-116. Отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАЇІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм.
На фіг. З проілюстровані результати, коли комбінацію сполуки А і сполуки В1 або сполуки В2 використовували для обробки клітин МСЕ-7. Отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАЇІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм.
На фіг 4 проілюстровані результати, коли комбінацію сполуки А і сполуки В2 використовували для обробки клітин Т47-О0. Отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАЇІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Опис забезпечує комбінацію першого засобу, який інгібує шлях СОКаА/6, і другого засобу, який інгібує РіЗ кіназу. В іншому аспекті опис забезпечує комбінації, що включають фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість першого засобу, який інгібує СОК4/6, другого засобу, який інгібує РІЗ кіназу, і фармацевтично прийнятного носія.
Зо Більше того цей опис забезпечує застосування терапевтично ефективної кількості комбінації, що включає перший засіб, який інгібує шлях СОКАУ/6, і другий засіб, який інгібує РІЗ кіназу, або їх фармацевтично прийнятні солі або фармацевтичні композиції, в одержанні лікарського препарату для лікування раку.
Цей опис має терапевтичне застосування в лікуванні різних проліферативних захворювань.
Вищеописані комбінації і композиції можна вводити в систему, що включає клітини або тканини, а також пацієнтові людині або пацієнтові тварині.
В одному варіанті здійснення винаходу першим засобом, який інгібує шлях СОКА4/6б, є сполука А, яка є диметиламідом 7-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н- піроло|2,3-сі|Іпіримідин-б-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятною сіллю(ями).
Сполука А описана формулою А:
у, 5-5
Ж що і ним Мо
КІ о я
С н Формула А.
В іншому варіанті здійснення винаходу другим засобом, який інгібує РІЗ кіназу, є сполука В1, описана формулою В1: г о
СЕ, її й
ШІ
ИН Формула ВІ або її фармацевтично прийнятна сільі).
Сполука ВІ! описана декількома назвами, такими як 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-амін; 5-(2,6-диморфолін-4-ілпіримідин-4-іл)-4- трифторметилпіридин-2-іламін; 5-(2,6-ди-4-морфолініл-4-піримідиніл)-4--рифторметилпіридин- 2-амін; або САБ найменування 5-(2,6-ди-4-морфолініл-4-піримідиніл)-4--трифторметил)-2- піримідинамін.
В іншому варіанті здійснення винаходу другим засобом, який інгібує РІЗ кіназу, є сполука В2, описана формулою В2:
Пк
Х / и т ших і Е ц ри й й о А и ої мне
Ж й Е
М-Й ік
К м х Е
К. ! Формула В2. або її фармацевтично прийнятна сіль (Її).
Сполука В2 відома як 2-амід 1-(14-метил-5-(2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піридин-4- іл)|тіазол-2-іл)амід) (8)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти.
В іншому варіанті здійснення винаходу цей опис включає спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання, переважно раку. Сполуки за цим описом являють собою інгібітори СОКА/б і РІЗК, і, отже, можуть бути використані для лікування захворювань, при яких патологічний стан, що лежить в основі (щонайменше, частково), опосередкований активованим шляхом СОКА/6 і/або РІЗК. Такі захворювання включають рак та інші захворювання, при яких є порушення клітинної проліферації, апоптозу або диференціювання.
Отже, комбінація за цим описом може бути застосовною в лікуванні ВВаме (позитивних по білку ретинобластоми) пухлин, включаючи пухлини, що несуть активуючі мутації в Нав, Ваї, рецепторах факторів росту, РІЗК, або підвищену експресію рецепторів факторів росту, або інактивацію р 16. Сполуки за цим описом також можуть бути застосовними у лікуванні пухлин з ампліфікацією генів СОКА і СОКб, а також пухлин, що надмірно експресують циклінові партнери циклін-залежних кіназ. Сполуки за цим описом також можуть бути застосовними у лікуванні пухлин АВ-ме.
Комбінація за цим описом також може бути застосовна в лікуванні пухлин з генетичними порушеннями, які активують дію кінази СОКА/6. Вони включають, але не обмежуються, раки з транслокаціями ЮО-цикліну, такі як лімфома з клітин мантійної зони і множинна мієлома, ампліфікаціями О-цикліну, такі як рак молочної залози і плоскоклітинний рак стравоходу, ампліфікаціями СОКА, такі як ліпосаркома, ампліфікаціями або підвищеною експресією СОКб, такі як Т-клітинна лімфома, і інактивацією р 16, такі як меланома, недрібноклітинний рак легені і рак підшлункової залози.
Комбінація за цим описом може бути застосовною в лікуванні різних видів раку, які мають генетичні порушення розташованих вище регуляторів ЮО-циклінів, де дефект приводить до підвищення надлишку О-циклінів. Вони включають, але не обмежуються, гострий мієлолейкоз з активацією РІ ТЗ, рак молочної залози з підвищеною експресією Негг/пеи, ЕВ залежністю або потрійний негативний фенотип, раки ободової кишки з активуючими мутаціями шляхів МАРК,
РІЗК або М/МТ, меланоми з активуючими мутаціями шляху МАРК, недрібноклітинний рак легені з активуючими порушеннями шляху ЕСЕНВ і раки підшлункової залози з активуючими порушеннями шляху МАРК, що включають мутації К-Нав.
Комбінація за цим винаходом може бути застосовною в лікуванні раків, які мають активуючі мутації РІЗК. Вони включають, але не обмежуються, рак молочної залози, рак ендометрію, рак сечового тракту, меланому, рак ободової кишки, рак шлунку, рак шийки матки, рак передміхурової залози і рак яєчника.
Приклади раків, які можна лікувати сполукою за цим описом, включають, але не обмежуються, карциному, наприклад, карциному сечового міхура, молочної залози, ободової кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як аденокарцинома ободової кишки і аденома ободової кишки), нирки, епідермісу, печінки, легені (наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легені і недрібноклітинні карциноми легені), стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози (наприклад, екзокринна карцинома підшлункової залози), шлунку, шийки матки, щитовидної залози, носа, голови і шиї, передміхурової залози, і шкіри (наприклад, плоскоклітинна карцинома). Інші приклади раку, які можна лікувати сполукою за цим описом,
Зо включають гемопоетичні пухлини лімфоїдного паростка (наприклад, лейкоз, гострий лімфолейкоз, лімфома з клітин мантійної зони, хронічний лімфоцитарний лейкоз, В-клітинна лімфома (така як дифузійна крупно-В клітинна лімфома), Т-клітинна лімфома, множинна мієлома, лімфома Ходжкіна, не-Ходжкінська лімфома, волосатоклітинна лімфома, і лімфома
Беркітта; гемопоетичні пухлини мієлоїдного паростка, наприклад, гострий і хронічний мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром, і промієлоцитарний лейкоз. Інші раки включають фолікулярний рак щитовидної залози; пухлини мезенхімального походження, наприклад, фібросаркома або рабдоміосаркома; пухлина центральної або периферичної нервової системи, наприклад, астроцитома, нейробластома, гліома або шванома; нейроендокринний рак; меланома; рак передміхурової залози; рак яєчника; рабдоїдний рак; семінома; тератокарцинома; остеосаркома; пігментна ксеродерма; ретинобластома; кератоксантома; фолікулярний рак щитовидної залози; і саркома Капоші.
Одна група раків включає рак молочної залози людини (наприклад, ЕР позитивний рак молочної залози, Нег2 позитивний рак молочної залози, РІЗК мутований рак молочної залози, первинні пухлини молочної залози, рак молочної залози без ураження лімфовузлів, інвазивні протокові аденокарциноми молочної залози, неендометриоїдні раки молочної залози); і раки ендометрію. Інша підгрупа раків, де сполуки, що мають активність інгібування СОКА4/6 і/або активність інгібування РІЗК, можуть мати певну терапевтичну перевагу, включає мультиформну гліобластому, Т-клітинну АГ Ї,, саркоми, сімейну меланому і меланому.
Комбінація за цим описом також може бути застосовна в лікуванні вірусних інфекцій, наприклад, вірусів герпеса, поксвірусу, вірусу Епштейн-Барра, вірусу Сіндбіс, аденовірусу, ВІЛ, вВПчЧ, ВГС (НСМ) ії ЧЦМВ (НСМУ); профілактиці розвитку СНІД у ВІЛ-інфікованих пацієнтів; хронічних запальних захворювань, наприклад, системної червоної вовчанки, аутоіїмунно опосередкованого гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальних захворювань кишечнику і аутоїмунного цукрового діабету; серцево-судинних захворювань, наприклад, гіпертрофії серця, рестенозу, атеросклерозу; нейродегенеративних розладів, наприклад, хвороби Альцгеймера, СНІД-зв'язаної деменції, хвороби Паркінсона, аміотрофічного бічного склерозу, пігментного ретиніту, спинальної м'язової атрофії і дегенерації мозочка; гломерулонефриту; мієлодиспластичних синдромів, асоційованого з ішемічним ушкодженням інфаркту міокарда, інсульту і реперфузійного ушкодження, аритмії, атеросклерозу, індукованої 60 токсинами або пов'язаної з алкоголем хвороби печінки, гематологічних захворювань,
наприклад, хронічної анемії і апластичної анемії; дегенеративних захворювань скелетно- м'язової системи, наприклад, остеопорозу і артриту, аспірин-чутливого риносинуситу, муковісцидозу, розсіяного склерозу, захворювань нирок, захворювань очей, включаючи вікову дегенерацію м'язів, увеїт і раковий біль.
Фраза "фармацевтично прийнятний" відноситься до молекулярних речовин і композицій, які є фізіологічно стерпними і звичайно не дають алергійної або подібної небажаної реакції, такої як розлад шлунку, запаморочення і подібні, коли вводяться людині.
Краще, як використовується в цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний" позначає ухвалений розпорядчими органами федерального або державного керування або перерахований у Фармакопеї США або інших загальновідомих фармакопеях для застосування у тварин, і зокрема у людей.
Термін "носій" відноситься до розріджувача, добавки, допоміжної речовини або основи, з якими вводять сполуку. Такими фармацевтичними носіями можуть бути стерильні рідини, такі як вода і олії, включаючи такі нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія і подібні. Воду або водні сольові розчини і водні розчини декстрози і гліцерину переважно використовують як носії, особливо для ін'єкційних розчинів. Прийнятні фармацевтичні носії описані в "ВКетіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! бсіепсев" Бу Е. МУ. Мапіп.
Фразу "терапевтично ефективну кількість" використовують для позначення кількості, достатньої для зниження, щонайменше, на близько 15 відсотків, краще на, щонайменше, 50 відсотків, ще краще на, щонайменше, 90 відсотків і найкраще запобігають клінічно значимому дефіциту активності, функції і відповіді організму-хазяїна. Альтернативно, терапевтично ефективна кількість достатня для розвитку поліпшення клінічно значимого стану/симптому у хазяїна. "Засіб" відноситься до всіх матеріалів, які можуть бути використані для одержання фармацевтичних і діагностичних композицій, або якими можуть бути сполуки, нуклеїнові кислоти, поліпептиди, фрагменти, ізоформи, варіанти або інші матеріали, які незалежно можуть бути використані для таких цілей, усе відповідно до цього опису.
Цей опис включає всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки за описом, тобто
Зо сполуки за формулою (І), де один або більше атомів заміщені атомами, що мають те ж атомне число, а атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі.
Приклади ізотопів, що прийнятні для включення в сполуки за описом, включають ізотопи водню, такі як 2Н і ЗН, вуглецю, такі як "1С, 1936 і 14С, хлору, такі як 3621, фтору, такі як "8Е, йоду, такі як 729| і 125|, азоту, такі як ЗМ ї "М, кисню, такі як 150170 і 180, фосфору, такі як З2Р, і сірки, такі як 55.
Певні мічені ізотопами сполуки за формулою (І), наприклад, такі, що включають радіоактивний ізотоп, є застосовними в дослідженнях тканинного розподілу лікарського засобу і/або субстрату. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто УН, і вуглецю-14, тобто "С, є особливо застосовними для цієї цілі у світлі простоти включення і готових засобів визначення.
Заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто Н, може давати певні терапевтичні переваги, що виникають у результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеному періоду на півжиття іп мімо або зниженим вимогам до дозування і, отже, може бути кращою в деяких обставинах.
Заміна позитрон-випромінюючими ізотопами, такими як "С, 19, 1503 і ЗМ, може бути застосовною в дослідженнях Позитронною Емісійною Томографією (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстрату.
Мічені ізотопами сполуки за формулою (І) можуть як правило бути отримані звичайними методиками, відомими фахівцеві в галузі техніки, або процесами, аналогічними таким, описаним у супровідних прикладах і одержанні з використанням реагентів, мічених ізотопами, замість реагентів, немічених ізотопами, що використовувалися раніше.
Сполука А може бути синтезована, наприклад, як описано в УМ/02010/020675 або
РСТ/О52011/032062.
Сполука ВІ може бути синтезована, наприклад, як описано в УМО2007/084786. Сполука В2 може бути синтезована, наприклад, як описано в М/О2010/029082. ПРИКЛАДИ Приклад 1
Потенційні синергічні взаємодії між комбінаціями сполуки А і сполуки В1 або В2 оцінювали відносно адитивної моделі Гоєме з використанням програмного забезпечення СНАГІСЕ, за допомогою балу синергії, розрахованого з відмінностей між спостережуваними значеннями і значеннями моделі І оєуге по матриці відповіді. Коротко, використовували 9 концентрацій, що бо титрують, які варіюються від 20 мкМ, розведених серійно в три рази для сполуки А і 10 мкМ,
розведених серійно в З рази, для сполуки Ві або В2, включаючи 0 мкМ. В 96-ямковому планшеті 9 точок концентрації для кожного засобу змішували у форматі матриці, одержуючи 81 комбінацію. Отриманий планшет використовували для обробки клітин МОА-МВ-453, і отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАГІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм. Більш докладний опис методики і розрахунків може бути виявлений в Іепйаг єї аї. "Зупегадівіїс агд сотбіпайоп5 ітргоме ІШегарешііс 5еїесіїміу", Маї. ВіоїесппоЇ. 2009, Ошу; 27(7), 659-666, яке включено в цей опис у вигляді посилання.
Як проілюстровано на фіг. 1, матриця інгібування показала реальне інгібування, що спостерігається за допомогою аналізу СТО у відповідних концентраціях сполук. Інгібування надлишком АБО показало інгібування надлишком, що спостерігається відносно інгібування, передвіщеного за допомогою адитивної моделі Іоємже. На додаток до матриць для спостереження за синергією можна використовувати ізоболограми. Рівень інгібування для кожної ізоболограми вибирали вручну так, щоб спостерігати найкращі синергічні ефекти.
Ізоболограму одержували з концентраціями сполуки А, показаними по х-осі, і концентраціями сполуки ВІ або В2, показаними по у-осі. Пряма лінія, що з'єднує концентрації сполуки А і сполуки В1 або В2, яка давала обраний рівень інгібування, являла собою інгібування росту, яке для комбінацій було чітко адитивним. Графіки, нанесені нижче лінії адитивності (більше інгібування росту), являли собою синергічне інгібування росту, тоді як графіки вище лінії адитивності (менше інгібування росту) являли собою антагоністичне інгібування росту.
Синергічну взаємодію спостерігали для комбінації сполуки А і сполуки ВІ або В2 у клітинах
МОА-МВ-453.
Приклад 2
Потенційні синергічні взаємодії між комбінаціями сполуки А і сполуки В1 або В2 оцінювали відносно адитивної моделі Гоєме з використанням програмного забезпечення СНАГІСЕ, за допомогою балу синергії, розрахованого з відмінностей між спостережуваними значеннями і значеннями моделі І оєуге по матриці відповіді. Коротко, використовували 9 концентрацій, що титрують, які варіюються від 20 мкМ, розведених серійно в три рази для сполуки А і 20 мкм, розведених серійно в З рази, для сполуки Ві або В2, включаючи 0 мкМ. В 96-ямковому
Зо планшеті 9 точок концентрації для кожного засобу змішували у форматі матриці, одержуючи 81 комбінацію. Отриманий планшет використовували для обробки клітин раку молочної залози
НСТ-116, і отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАГІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм. Більш докладний опис методики і розрахунків може бути виявлений в І емаг еї аі. "Зупегдівіїс дпд сотрбіпайоп5 ітргоме ІШегарешіс зеїІесіїмпу", Маї. Віотесппої. 2009, Ошу; 27(7), 659-666, яке в такий спосіб включено в цей опис у вигляді посилання.
Як проілюстровано на фіг. 2, матриця інгібування показала реальне інгібування, що спостерігається за допомогою аналізу СТО у відповідних концентраціях сполук. Інгібування надлишком АБО показало інгібування надлишком, що спостерігається відносно інгібування, передвіщеного за допомогою адитивної моделі Іоємже. На додаток до матриць для спостереження за синергією можна використовувати ізоболограми. Рівень інгібування для кожної ізоболограми вибирали вручну так, щоб спостерігати найкращі синергічні ефекти.
Ізоболограму одержували з концентраціями сполуки А, показаними по х-осі, і концентраціями сполуки ВІ або В2, показаними по у-осі. Пряма лінія, що з'єднує концентрації сполуки А і сполуки ВІ або В2, яка давала обраний рівень інгібування, являла собою інгібування росту, яке для комбінацій було чітко адитивним. Графіки, нанесені нижче лінії адитивності (більше інгібування росту), являли собою синергічне інгібування росту, тоді як графіки вище лінії адитивності (менше інгібування росту) являли собою антагоністичне інгібування росту.
Синергічну взаємодію спостерігали для комбінації сполуки А і сполуки ВІ або В2 у клітинах
НеТт-116.
Приклад З
Потенційні синергічні взаємодії між комбінаціями сполуки А і сполуки В1 або В2 оцінювали відносно адитивної моделі Гоєме з використанням програмного забезпечення СНАГІСЕ, за допомогою балу синергії, розрахованого з відмінностей між спостережуваними значеннями і значеннями моделі І оєуге по матриці відповіді. Коротко, використовували 9 концентрацій, що титрують, які варіюються від 20 мкМ, розведених серійно в три рази для сполуки А і 20 мкМ, розведених серійно в З рази, для сполуки Ві або В2, включаючи 0 мкМ. В 96-ямковому планшеті 9 точок концентрації для кожного засобу змішували у форматі матриці, одержуючи 81 комбінацію. Отриманий планшет використовували для обробки клітин ЕК позитивного раку бо молочної залози МСЕ-7, і отримані інгібуючі значення використовували за допомогою програмного забезпечення СНАГІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм. Більш докладний опис методики і розрахунків може бути виявлений в І епаг еї аї. "Зупегдівіїйс агпид сотбріпайопе ітргоме ІНегареціїс зеїесіїмну", Маї.
Віоїесппої. 2009, шу; 27(7), 659-666, яке в такий спосіб включено в цей опис у вигляді посилання.
Як проілюстровано на фіг. З, матриця інгібування показала реальне інгібування, що спостерігається за допомогою аналізу ВгдО у відповідних концентраціях сполук. Інгібування надлишком АБО показало інгібування надлишком, що спостерігається відносно інгібування, передвіщеного за допомогою адитивної моделі Іоємже. На додаток до матриць для спостереження за синергією можна використовувати ізоболограми. Рівень інгібування для кожної ізоболограми вибирали вручну так, щоб спостерігати найкращі синергічні ефекти.
Ізоболограму одержували з концентраціями сполуки А, показаними по х-осі, і концентраціями сполуки ВІ або В2, показаними по у-осі. Пряма лінія, що з'єднує концентрації сполуки А і сполуки В1 або В2, яка давала обраний рівень інгібування, являла собою інгібування росту, яке для комбінацій було чітко адитивним. Графіки, нанесені нижче лінії адитивності (більше інгібування росту), являли собою синергічне інгібування росту, тоді як графіки вище лінії адитивності (менше інгібування росту) являли собою антагоністичне інгібування росту.
Синергічну взаємодію спостерігали для комбінації сполуки А і сполуки ВІ або В2 у клітинах
МеОЕ-7.
Приклад 4
Потенційні синергічні взаємодії між комбінаціями сполуки А і сполуки В1 або В2 оцінювали відносно адитивної моделі Гоєме з використанням програмного забезпечення СНАГІСЕ, за допомогою балу синергії, розрахованого з відмінностей між спостережуваними значеннями і значеннями моделі І оєуге по матриці відповіді. Коротко, використовували 9 концентрацій, що титрують, які варіюються від 20 мкМ, розведених серійно в три рази для сполуки А і 20 мкМ, розведених серійно в З рази, для сполуки Ві або В2, включаючи 0 мкМ. В 96-ямковому планшеті 9 точок концентрації для кожного засобу змішували у форматі матриці, одержуючи 81 комбінацію. Отриманий планшет використовували для обробки клітин ЕК позитивного раку молочної залози 147-ЮО, і отримані інгібуючі значення використовували за допомогою
Зо програмного забезпечення СНАГІСЕ для одержання матриць інгібування та інгібування надлишком АОО, а також ізоболограм. Більш докладний опис методики і розрахунків може бути виявлений в І епаг еї аї. "Зупегдівіїйс агпид сотбріпайопе ітргоме ІНегареціїс зеїесіїмну", Маї.
Віоїесппої. 2009, шу; 27(7), 659-666, яке в такий спосіб включено в цей опис у вигляді посилання.
Як проілюстровано на фіг. 4, матриця інгібування показала реальне інгібування, що спостерігається за допомогою аналізу ВгаШ у відповідних концентраціях сполук.
Інгібування надлишком АБО показало інгібування надлишком, що спостерігається відносно інгібування, передвіщеного за допомогою адитивної моделі І оємеє. На додаток до матриць для спостереження за синергією можна використовувати ізоболограми. Рівень інгібування для кожної ізоболограми вибирали вручну так, щоб спостерігати найкращі синергічні ефекти.
Ізоболограму одержували з концентраціями сполуки А, показаними по х-осі, і концентраціями сполуки ВІ або В2, показаними по у-осі. Пряма лінія, що з'єднує концентрації сполуки А і сполуки В1 або В2, яка давала обраний рівень інгібування, являла собою інгібування росту, яке для комбінацій було чітко адитивним. Графіки, нанесені нижче лінії адитивності (більше інгібування росту), являли собою синергічне інгібування росту, тоді як графіки вище лінії адитивності (менше інгібування росту) являли собою антагоністичне інгібування росту.
Синергічну взаємодію спостерігали для комбінації сполуки А і сполуки ВІ або В2 у клітинах
Т47-0.
Claims (8)
1. Комбінація, що включає: (1) сполуку А, описану формулою А:
М-- ж Ж, Нм М М о їі З ХМ З М Н » формула А або її фармацевтично прийнятну сіль, та (2) сполуку, вибрану з групи, що включає: а) сполуку В1, описану формулою В1: З М СЕ, | в Ж виш у ЩІ нм М 2 ; формула ВІ1 або її фармацевтично прийнятну сіль, та б) сполуку В2, описану формулою В2: Н М х у З о - Ге) Мн, Х Е / Е М Е ; формула В2 або її фармацевтично прийнятну сіль.
2. Застосування комбінації за п. 1 для одержання лікарського препарату, де лікарський препарат призначений для лікування раку, вибраного з групи, що включає: рак молочної залози та рак ободової кишки.
3. Застосування за п. 2, де раком молочної залози є ЕК позитивний рак молочної залози.
4. Застосування за п. 2, де раком молочної залози є Нег2 позитивний рак молочної залози.
5. Застосування за п. 2, де раком молочної залози є рак молочної залози з мутацією РІЗК.
6. Застосування за п. 2, де раком ободової кишки є колоректальна карцинома.
7. Застосування за п. 2, де раком ободової кишки є аденокарцинома ободової кишки.
8. Застосування за п. 2, де раком ободової кишки є аденома ободової кишки. МОА-МВ-453 інгібування Інгіування надлишком АВ п івобовограмя в Саки сек» мин я зано во кави й А с п в и ни НИНІ - «ер ат - и, х і. сус рН: ШЕ ШНВ Е тлі Ко Я ово; яв ву т ве ве не ЕН С т-О Я В - а шо Ше я 5 ВИНО 5 фе що У ха я У шого св. м. я жо о і Е те в. ДЕ їх КО в ки - ОО же пан В: і й ек ма й -е СА ит КИНЕ в - 5 ко. х КУ - НН - Й ня ОБО тя али ва ен Ге ож в охо хох ИЙ З - Ш й ГЕ о 5 ЕН з 5 НЄ ЗХ з я Бо я шк ск й У ЕНН ше ОО От ї Фе. Й й птн зі й са Во й і С Гоа В ща Я дк їх ТЕ и. х ще : шоу їЗу БЕ - стер се ях я Й ха х о ЗК це ТЕ в Я ж вх ї Сполука й (КМ) Сполука К Сполука дм інгібування інгібування надямізхом. АБО ізоделограма г «ВИНОЮ 00 « ПИВШНМТНЯ, ат 5 АФ Е Ко я хо» я З НИ ШЯ Ж х ше 0 ВШ 5. Е ще зт ЛОВ МЕЖА - полю гост ох ВАВ У Я К Й КОХАН шт пот ; ; і ще є В-ВО сн 5 БЕ ххх 5 Б і К ре "- БОШ 5» 1»: их ВК в -В и у Є - ке Є ее т 5 г де; кош дод пн ду жк осях до 7 є й ї Ж Сполука-А (мкм) Сполука А Сполука А (мм)
Фіг. 1 - І Ізоболограма Б Інгібування Інгівування надлишком 00 зл зд клі х й н й В Я --о ні Вр КВ Шок уо Уку - Е х М-ВО «Б ХО Ми о р ж Од те З щі : в що їх т С ще МЕН - "ВИШ РНК о х В ня С вовіе ниви х НН м й в "Ж Ше -е ВИШКИ ни ов 7 з» ДН: в я АВ оо с шли що га ЕЯ " шах . пром З. "вил ни нн Ж їх «А те рою сн Оовеув ВЕ щодо и іт ВИ ОО в те се с. З-ИШШЕШ же КЕ й її ще м ра п ВН Те 5 Е К х Ж онов й БА ен шен: х Й шк) Бл ен в - ДОЛ Ген шо ве: шк В нива яки На г вояж Ж Гой В я вх х 0 5 ТА СполУКа А сим) Сполука А Сполука А
Г.Я - щ Інгібування інгібування надлишком Ар Ізоболограма . Я я Ве 5 ВОВНОЮ 000 В : ї Я А я - ВНУ вк В 1 5 й: п-аН Ша їв гі ї й пали от.ояй осях ге В: щ- се шШНННе Ше Шо 5 ох лл їв ло Ж т С з й Е хо В Е з Еш и Не 5 йо З я їх Не і ВЖЕ. й - НИи А Зк нн нн о ту т БЕ ЕС З ! го й я Уч б. / хе ромом ве шо. ; : : не - кл а пс ва яв 4 в щ й З ші і Ко нн пи: як Кожнреучртрртаьтт в со -к Ії ї5 ї хх кН: до о 53 ї3 2 Сполука АмкМ) Сполука А (км Сполука А
Фіг. 2
МеСВ-7 нгбування Надлквює АРО веболоаграма С и те Й охо я КВ я ЩЕ д-ви ока І ка М ГЕ ОО о Не и до л-во Ве НН со - я Ех Ле по и : н 7 я п К Га з ЩЕ сова з НН 8 5 че Бя шою 5. «В пу» жене ше й ЩО ск ЗЕ дея ни т че з "ПА ШО В хо жо деки Ж в охо Й Е В м -ярше ККУ ово МЕ ях ЩЕ ни А НН їй " : Кк Й Шо ле В Шо ооо в н! о І ЩЕЗ Бон Кох р су ВИ В, Що кох сих ВМ ї беж я ще шк а зо ВОЯКИ ВИНИ НІВ В охо я о кВ Кр Метання тю і тя ВОК еКВІ я сон нал инклвви вн ни нав теж Ів " щи Щ т Но НН лх да Ге Б 1 х Сполука А Сполука-А Сполука: А інсвування ке І Ек Ук Ми пр мар те тету Надлишок Аро Іоболограма Ки НН Ен - я Кри т ння тні - Ше янв охо х ДОВШЕ й і хі-к о З к Я ї Не "й шо шо о 5 Я те Еш ВЕ шо пеня Е -жише и Спи ВУ У, х М гашиш о ї КЕ
Б. пе ве - : ; З ее яхосжож киш шБя Ко йохоя - КІ не Я с СИТО ї ДЕ ННЯ Іо Кв о ав мМ х 0 в Бо Сполука А Сполука д: сполуках
Фіг. З г т г тат інгібування інгібування надлишком до и воболограма я ПЕК кс кеМ ев Ков Ве пивних пн пани 5 - Шо ше цу є ні Ге Е Е отв рок -- я оте шо АВ і: І х але о і ши 7 ва : ох с мок ОКУ ОК Б оз х Й їх Ї Ваке в нів в В Бої зов т ве Кк т : Ве ра ея в ож ж охо арх шозча- р Е т во оо 2 нях : у Не ГИ Свв т М во чо х ге З 5 Ваш ох Кк, 2 Б нен не ЕНН ху З Не я я З ков АЛЕ 6 о у ВВ тд з БЕ : в же я я то ін зни и ок Ух. Й ох ш охране шк -о Шен -к їй син ; (х сег с: - СН ВИШ НН ЗНУ Е -е ун пт 5 8 4 КЕ Щ а м КУ іо о 5 ВЕ Сполука д (мМ Сполука АТМ) Сполука А лакм) Фіг, 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161503642P | 2011-07-01 | 2011-07-01 | |
| PCT/US2012/045199 WO2013006532A1 (en) | 2011-07-01 | 2012-07-02 | Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114178C2 true UA114178C2 (uk) | 2017-05-10 |
Family
ID=46513871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201314209A UA114178C2 (uk) | 2011-07-01 | 2012-07-02 | Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9271988B2 (uk) |
| EP (1) | EP2726074B1 (uk) |
| JP (2) | JP5832647B2 (uk) |
| KR (1) | KR20140040770A (uk) |
| CN (1) | CN103635189B (uk) |
| AU (3) | AU2012279117A1 (uk) |
| BR (1) | BR112013033940A2 (uk) |
| CA (1) | CA2840754A1 (uk) |
| CL (1) | CL2013003805A1 (uk) |
| CO (1) | CO6842016A2 (uk) |
| EA (1) | EA030465B1 (uk) |
| ES (1) | ES2676180T3 (uk) |
| GT (1) | GT201300320A (uk) |
| IL (1) | IL229876B (uk) |
| MA (1) | MA35210B1 (uk) |
| MX (1) | MX359406B (uk) |
| MY (1) | MY161237A (uk) |
| PE (1) | PE20141381A1 (uk) |
| TN (1) | TN2013000508A1 (uk) |
| UA (1) | UA114178C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013006532A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201309241B (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
| AR084824A1 (es) | 2011-01-10 | 2013-06-26 | Intellikine Inc | Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
| EA030465B1 (ru) * | 2011-07-01 | 2018-08-31 | Новартис Аг | Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака |
| AU2013239624A1 (en) * | 2012-03-30 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Compounds for use in the treatment of neuroblastoma, Ewing's Sarcoma or rhabdomyosarcoma |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| CA3163776A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Foundation Medicine, Inc. | Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis |
| EP3251673A1 (en) | 2012-12-13 | 2017-12-06 | IP Gesellschaft für Management mbH | Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer |
| ME03557B (me) | 2013-03-15 | 2020-07-20 | G1 Therapeutics Inc | Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije |
| JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
| PL3033086T3 (pl) * | 2013-08-14 | 2022-01-31 | Novartis Ag | Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US9717735B2 (en) | 2014-04-17 | 2017-08-01 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| TW202108592A (zh) | 2015-07-02 | 2021-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其用途 |
| CN107995911B (zh) | 2015-07-02 | 2020-08-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法 |
| US10328066B2 (en) | 2015-08-28 | 2019-06-25 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising the PI3K inhibitor alpelisib and the CDK4/6 inhibitor ribociclib, and the use thereof in the treatment/prevention of cancer |
| US10690673B2 (en) | 2016-03-29 | 2020-06-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method of treating cancer metastasis by CDK 4/6 inhibitors |
| SG11201811237WA (en) | 2016-06-24 | 2019-01-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Combination therapies |
| WO2018017410A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of breast cancer |
| WO2018081211A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Li George Y | Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide |
| KR20190092478A (ko) | 2016-12-05 | 2019-08-07 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존 |
| US11395821B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-07-26 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects |
| JP2021509680A (ja) | 2018-01-08 | 2021-04-01 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | Ｇ１ｔ３８の優れた投与レジメン |
| HUE064471T2 (hu) * | 2018-03-05 | 2024-03-28 | Klinikum Rechts Der Isar Der Technischen Univ Muenchen | Daganatok kezelése onkolitikus adenovírus és CDK4/6 inhibitor kombinációjával |
| CN111184863B (zh) * | 2018-11-15 | 2023-06-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂、serd联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| KR20230007945A (ko) * | 2021-07-06 | 2023-01-13 | 국립암센터 | Cdk4/6 억제제 및 삼환계 항우울제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US8673924B2 (en) * | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| KR101052482B1 (ko) | 2002-11-21 | 2011-07-28 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용 |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JO2660B1 (en) * | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
| AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
| EP2247591A1 (en) | 2008-02-06 | 2010-11-10 | Novartis AG | Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2734802C (en) | 2008-08-22 | 2016-05-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
| UA104147C2 (uk) | 2008-09-10 | 2014-01-10 | Новартис Аг | Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань |
| UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
| JP5998145B2 (ja) | 2010-10-01 | 2016-09-28 | ノバルティス アーゲー | ピリミジン誘導体の製造プロセス |
| AR083797A1 (es) | 2010-11-10 | 2013-03-20 | Novartis Ag | Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos |
| EA030465B1 (ru) * | 2011-07-01 | 2018-08-31 | Новартис Аг | Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака |
| US9408847B2 (en) * | 2012-11-28 | 2016-08-09 | Novartis Ag | Combination therapy |
-
2012
- 2012-07-02 EA EA201490194A patent/EA030465B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-02 CA CA2840754A patent/CA2840754A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-02 KR KR1020137034740A patent/KR20140040770A/ko active IP Right Grant
- 2012-07-02 UA UAA201314209A patent/UA114178C2/uk unknown
- 2012-07-02 MX MX2013015370A patent/MX359406B/es active IP Right Grant
- 2012-07-02 BR BR112013033940A patent/BR112013033940A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-02 US US14/124,753 patent/US9271988B2/en active Active
- 2012-07-02 AU AU2012279117A patent/AU2012279117A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-02 MY MYPI2013004386A patent/MY161237A/en unknown
- 2012-07-02 JP JP2014519218A patent/JP5832647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-02 PE PE2013002911A patent/PE20141381A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-02 EP EP12735408.2A patent/EP2726074B1/en active Active
- 2012-07-02 WO PCT/US2012/045199 patent/WO2013006532A1/en active Application Filing
- 2012-07-02 ES ES12735408.2T patent/ES2676180T3/es active Active
- 2012-07-02 CN CN201280032544.5A patent/CN103635189B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-06 TN TNP2013000508A patent/TN2013000508A1/fr unknown
- 2013-12-09 ZA ZA2013/09241A patent/ZA201309241B/en unknown
- 2013-12-09 IL IL229876A patent/IL229876B/en active IP Right Grant
- 2013-12-20 GT GT201300320A patent/GT201300320A/es unknown
- 2013-12-20 CO CO13297787A patent/CO6842016A2/es unknown
- 2013-12-26 MA MA36616A patent/MA35210B1/fr unknown
- 2013-12-31 CL CL2013003805A patent/CL2013003805A1/es unknown
-
2015
- 2015-08-17 JP JP2015160531A patent/JP2016027043A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-22 US US15/003,860 patent/US10010552B2/en active Active
- 2016-04-08 AU AU2016202213A patent/AU2016202213A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-09-21 AU AU2017232162A patent/AU2017232162B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA114178C2 (uk) | Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку | |
| CN103930416B (zh) | 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物 | |
| EP3233840A1 (en) | Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases | |
| TW200829588A (en) | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors | |
| WO2012139930A1 (en) | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
| WO2009017838A2 (en) | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents | |
| MY162502A (en) | Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators | |
| GB201302704D0 (en) | Therapeutic compounds | |
| MA43313B1 (fr) | Aza-hétérocyclique à 6 éléments contenant des composés modulateurs de récepteurs opioïdes delta, et leurs procédés de fabrication et d'utilisation | |
| KR20140040769A (ko) | 조합 요법 | |
| CN104169258A (zh) | 用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺 | |
| MX2020008523A (es) | Compuesto que tiene actividad agonista del receptor esfingosina-1-fosfato [(2s,3r,4e)-2-amino-3-hidroxioctadec-4-enil- 1-fosfato (s1p5). | |
| MX2022011354A (es) | Compuestos de pirimidina fusionados como moduladores de kcc2. | |
| MX2008011769A (es) | Derivados de ftalazinona pirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos. | |
| CN103204816B (zh) | 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Murahari et al. | Conference on Drug Design and Discovery Technologies | |
| GEP20217246B (en) | Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof | |
| Sarkate et al. | Potential of Heterocyclic Compounds as EGFR-TK Inhibitors in Cancer Therapy | |
| NZ719050A (en) | Combination therapy combining a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer | |
| NZ719050B2 (en) | Combination therapy combining a CDK4/6 inhibitor and a PI3K inhibitor for use in the treatment of cancer |