KR20190092478A - 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존 - Google Patents

Abstract

화학요법과 체크포인트 억제제의 조합에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK 4/6 억제제를 매우 특정한 투약 레지멘으로 추가하면 종양 또는 암의 치료에 대한 우월한 결과가 제공된다. 상기 삼중 조합 요법 중 화학요법 부분의 투여 동안에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK 4/6 억제제의 짧은 펄스형의 특정하게 시간설정된 투여가 암 미세환경에서 면역 세포에 대해 엄청난 효과를 갖는다는 것은 예상치 못한 발견이다.

Description

화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존

관련 출원의 진술

본 출원은 2016년 12월 5일에 출원한 미국 가출원 번호 62/430,302 및 2017년 3월 31일에 출원한 미국 가출원 번호 62/479,605를 우선권으로 주장하며, 이들의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 염증유발 미세환경을 촉진시키는 방식으로 종양 미세환경을 변경시키는 항암 및 항종양 치료 레지멘을 개선시키는 분야에 관한 것이다.

암 면역요법은 숙주의 선천성 면역계를 이용하여, 더욱 열심히 더욱 스마트하게 작동하도록 상기 면역계를 자극함으로써 암 또는 종양과 싸우게 한다. 면역계의 중요한 부분은 정상 세포와 외래 세포를 구별하는 능력이다. 이를 위해, 면역계는 반응을 개시하기 위해 활성화되어야 (또는 불활성화되어야) 하는 특정한 세포 상의 분자인 "체크포인트"를 이용한다. 암 및 종양은 면역계에 의한 공격을 피하기 위해 이들 체크포인트를 사용하는 방식을 찾을 수 있다. "오프-스위치"의 예는 단백질 PD-1, PDL-1 및 CTLA-4이다. 암 치료에서의 최근의 진보는 이들 체크포인트 "오프-스위치" 중 하나에 대한 항체를 투여하여 오프-스위치를 탈활성화시키는 것을 포함하며, 숙주의 면역계가 발병한 세포를 공격하는 능력을 증가시키는 것을 가능하게 한다.

몇몇 면역 체크포인트 억제제가 식품 의약품국 (FDA)에 의해 승인된 바 있다. 이러한 승인을 받은 최초의 약물인, 진행된 흑색종의 치료를 위한 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))은 세포독성 T 림프구로 불리는 활성화된 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 체크포인트 단백질인 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)의 활성을 차단한다. CTLA-4는 이들 T 세포를 불활성화시켜 면역 반응의 강도를 저하시키기 위한 "스위치"로서 작용하며; 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하여, 그의 억제 신호를 보내는 것을 방지한다.

2가지 다른 FDA-승인된 체크포인트 억제제인 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®, 브리스톨-마이어스 스큅) 및 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®, 머크(Merck))은 유사한 방식으로 작용하지만, 활성화된 T 세포 상의 상이한 체크포인트 단백질인 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)을 표적으로 한다. 니볼루맙은 진행된 흑색종 또는 진행된 폐암을 가진 일부 환자를 치료하기 위해 승인되어 있고, 펨브롤리주맙은 진행된 흑색종을 가진 일부 환자를 치료하기 위해 승인되어 있다. 현재 개발중인 PD-1을 표적으로 하는 추가적인 억제제에는 피둘리주맙 (메디베이션(Medivation)), MGA012 (마크로제닉스(MacroGenics)), 및 BGB-A317 (베이진(BeiGene))이 포함된다. PD-1 억제제는 또한 노파르티스 아게(Novartis AG)에 의해 미국 특허 번호 9,683,048 및 9,683,048에서 기재되어 있다. PD-1과 PD-L1 및 PD-L2로 공지된 암 세포 표면 상의 그의 리간드의 상호작용을 방해하여 PD-1의 활성을 하향조절하는 체크포인트 억제제, 즉, 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)®, 아스트라제네카(Astrazeneca)), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®, 화이자(Pfizer)) 및 아테졸리주맙 (테센트리크(Tecentriq)®, 제넨테크(Genentech)/로쉐(Roche)))이 또한 개발되어 있다. 현재 개발중인 PD-L1을 표적으로 하는 추가적인 억제제에는 Ca-170 (쿠리스(Curis)) 및 LY3300054 (일라이 릴리(Eli Lilly))가 포함된다. PD-L1 억제제는 또한 노파르티스 아게에 의해 US 2017/0296659 및 WO 2016/040892에서 기재되어 있다.

일부 면역 체크포인트 억제제가 다양한 암을 가진 환자에서 효능이 있고 지속성 있는 반응을 유도하는 것으로 제시되어 있지만, 단지 소수의 환자만이 반응한다. 또한, 수많은 체크포인트 면역 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 화합물 BMS-936559는 불량한 반응률로 인해 추가로 개발되어 있지 않다. 면역 체크포인트 억제제의 반응률을 증가시키기 위한 접근법은 면역원성 세포 사멸을 강화시키고 면역계를 "프라이밍"하기 위해 이들을 화학요법과 조합한다. 그러나, 화학요법 자체는 면역계의 다양한 세포 유형, 예컨대 조혈 줄기 선조 세포 (HSPC) 및 면역 이펙터 세포, 예컨대 T-림프구에 대해 손상을 일으켜서, 화학요법/체크포인트 억제제 조합의 효능을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 목적은, 신체가 그 자신의 면역 기구를 이용하여 단기간 및/또는 장기간 기준으로 발병한 세포를 파괴하는 능력을 강화시키는 방식으로, 화학요법 동안에 및/또는 이후에 숙주의 선천성 면역계의 보존을 증가시키는, 암 또는 종양을 가진 숙주를 치료하기 위한 치료적 접근법을 제공하는 것이다.

화학요법과 체크포인트 억제제의 조합에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK 4/6 억제제를 매우 특정한 투약 레지멘으로 추가하면 종양 또는 암의 치료에 대한 우월한 결과가 제공되는 것으로 놀랍고도 예상치 못하게 발견하였다. 상기 삼중 조합 요법 중 화학요법 부분의 각각의 투여 전에 CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여가 암 미세환경에서 면역 세포에 대해 엄청난 효과를 갖는다는 것은 예상치 못한 발견이다. 본원에 기재된 바와 같은 CDK 4/6 억제제의 투여가 (i) 손상으로부터 면역 종양 세포 침윤물의 보호, (ii) 더 높은 빈도의 종양-특이적 기억 T-세포를 통한 면역 반응의 증가된 지속성, (iii) 면역 저해자 종양내 Treg 세포에서의 더 큰 감소; 및/또는 (iv) 염증유발 작용제의 유전자 발현에서의 변화 중 하나 이상을 제공한다는 결과는 주목할 만하다. 림프구 활성화 및 염증유발 시토카인 인터페론-γ의 상향조절을 기능적으로 강화시키는 유전자의 발현이 유의하게 개선된다. 그와 동시에, 면역저해성 반응성 산소 종 대사 과정에 수반되는 몇몇 유전자가 하향조절된다. 이들 발견은, CDK 4/6 억제제의 투여 시기가 유전자 발현을 조절하여, 화학요법의 유해한 효과를 감소시키면서 체크포인트 억제제 활성의 효능을 증가시키는데 우호적인 염증유발 종양 미세환경을 생성함을 나타낸다. 이러한 개선은 암 치료 분야의 상태에서 유의한 진보를 제공한다.

종양의 미세환경에 대한 이러한 효과의 순수한 결과는, 숙주의 선천성 면역 반응이 암 또는 종양과 효과적으로 싸우는 능력을 개선시켜서, 단기간 (최대 대략 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월), 장기간 (최대 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 그 초과) 또는 완전 반응을 달성하는 능력을 증가시키는 것이다.

대조적으로, 화학요법제, 체크포인트 억제제 및 CDK 4/6 억제제의 삼중 조합 요법에서 이러한 특정한 투약 레지멘의 엄청난 이익이, CDK 4/6 억제제를 지속적인 또는 실질적으로 지속적인 방식으로 투여하여 면역 이펙터 세포의 지속적인 CDK4/6 억제를 일으키는 경우에는 (여기서 종양 미세환경의 면역 이펙터 세포가 발병한 세포를 파괴하는 능력을 현저하게 감소시키기에 충분한 시간 동안 저해된 채로 유지됨) 달성되지 않는다는 것이 발견되었다.

이 요법의 구체적인 이익에는 다음 중 하나 이상이 포함된다:

ㆍ 단기간 종양내 면역 세포 유형 (CD4+T, CD8+T, Treg, NK, 및 MDSC 하위집합)이 고도로 증식성이고, CDK4/6 억제에 대해 민감성이어서, CDK 4/6 억제제에 의한 일시적인 세포-주기 정지를 가능하게 하여, 골수에서 조혈 선조세포와 유사하게 면역 침윤물을 화학요법에 의한 손상으로부터 보호한다. 본 발명에 따른 특정하게 시간설정된 투여에 의해, 이들 세포 유형 중 하나 이상의 증식은 예를 들어 대략 6 내지 24시간 내에 최대 약 50, 60, 70, 75 또는 80% 또는 그 초과만큼 억제될 수 있고, 약 30, 40, 45, 48, 50 또는 60시간 이하 내에 회복될 수 있다.

ㆍ CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여에 의한 종양내 면역 세포의 보존이 화학요법/체크포인트 억제제 조합에 추가될 때, 치료 반응의 지속성이 증가된다. 더 높은 빈도의 종양-특이적 기억 T 세포가 관찰될 수 있다. 일부 예에서, 치료후 제50일에 중앙 빈도는 화학요법/체크포인트 억제제 레지멘 단독에 비해 특정하게 시간설정된 CDK 4/6 억제제/화학요법/체크포인트 억제제 레지멘에서 적어도 대략 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4 또는 2.6배 또는 그 초과 배수 더 높을 수 있다. 기억 T-세포의 더 긴 지속성은 발병한 세포로부터 숙주의 보다 장기간 보호를 제공한다.

ㆍ 화학요법/체크포인트 억제제 조합 레지멘에 CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여의 추가는 종양내 Treg 집단을 크게 감소시킨다. 특정한 실시양태에서, 이러한 개선된 레지멘을 이용한 CD4+ T 세포 집단 내 종양내 Treg의 비율은 치료한지 적어도 7, 8, 9, 10 또는 15일 또는 그 초과 후에 화학요법/체크포인트 억제제 요법 단독에 비해 최대 약 10, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50% 더 낮을 수 있다. 특정한 실시양태에서, Treg 증식에서 억제 반응속도론은 CD8+ T 세포에 비해 지연되며, 이는 CD8+ T 세포가 더 우수하게 보호됨을 나타낸다.

비제한적인 한 실시양태에서, CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK 4/6 억제제 화합물 I (하기 참조), 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성인 화학요법제, 예를 들어 옥살리플라틴, 및 PD1, PD-L1 또는 CTLA4에 대한 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 화합물 I, 카르보플라틴, 및 PD1, PD-L1 또는 CTLA4에 대한 항체를 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 상기 암은 소세포 폐 암종 (SCLC)이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 화합물 I, 에토포시드, 및 PD1, PD-L1 또는 CTLA4에 대한 항체를 포함한다. 이들 실시양태의 한 측면에서, 상기 암은 소세포 폐 암종이다. 또 다른 측면에서, 카르보플라틴 및 에토포시드가 조합으로 사용된다.

본 발명의 실시양태의 개요가 하기에 더욱 상세하게 기재된다.

측면에서, 본 발명은 화학요법제, 예를 들어 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성인 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제, 예를 들어 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 포함하는 레지멘 적용된 치료 프로토콜의 사용을 통해 염증유발 미세환경을 강화시킴으로써 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 화학요법제/면역 체크포인트 억제제 조합 요법 레지멘 동안에 CDK4/6 억제제를 사용함으로써, CDK4/6 억제제를 사용하지 않을 때에 비해 항암 면역 반응의 프라이밍 및 활성화 및 항암 효과를 유의하게 개선시키는 방식으로, 면역 이펙터 세포, 예컨대 T 림프구가 화학요법제 독성으로부터 보호되고, 화학요법-유도된 면역원성 세포 사멸의 존재하에 일시적인 세포-주기 정지로부터 방출될 수 있음을 발견하였다. 또한, 화학요법제/면역 체크포인트 억제제 요법 레지멘 동안에 CDK4/6 억제제를 사용함으로써, 종양내 Treg 집단의 선택적인 저하, 염증유발 면역 이펙터 세포, 예컨대 종양 침윤물 림프구의 보존, 및 치료 반응에서의 증가된 지속성을 비롯한 항종양 활성이 세포 주기 비의존성 및 의존성 메카니즘에 의해 개선됨을 발견하였다. 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제, 예를 들어 선택적, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제에 의한 CDK4/6의 조절된 억제는, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제 단독 투여에 비해, 또는 면역 체크포인트 억제제와 조합한, 매일 투여되는 CDK4/6 억제제, 예컨대 보다 장기 작용형 CDK4/6 억제제에 의한 CDK4/6의 지속적인 억제에 비해 항종양 효과에서의 유의한 증가를 제공한다.

여러 화학요법제, 예를 들어 비제한적으로 단백질 합성 억제 또는 DNA-손상 화학요법제는 비-특이적이고, 급속히 분열하는 정상 세포, 예컨대 면역 이펙터 세포에 대해 독성을 갖는 경향이 있으며, 혈액학적 독성, 예컨대 골수억제는 화학요법제 치료의 흔한 부작용이다. 면역 이펙터 세포는 일반적으로 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 하며, 즉, 이들은 CDK4/6-복제 의존성이다 (Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JNCI 2012;104(6):476-487 참조). 모든 주요 종양내 면역 세포 유형, 예를 들어 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 및 골수 유래된 저해자 세포 (MDSC)는 CDK4/6 억제에 대해 민감성이다. 화학요법 치료 동안에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 사용함으로써, 증식 동안에 화학요법제의 손상 효과에 대해 민감성인 면역 이펙터 세포가 세포 주기의 G0/G1 기에서 일시적으로 정지된다. 이들 세포를 화학요법제의 손상 효과로부터 보호함으로써, CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여의 사용은 면역 기능을 보존하고, T-세포 활성화를 강화시키고, 면역 체크포인트 억제제의 효능을 증가시켜, 항암 면역 반응을 유의하게 개선시킨다.

비제한적 예시적인 실시양태에서, 실시예 5 및 9, 도 10, 11, 19, 20은, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여가 선택적으로 염증유발 종양내 면역 세포 침윤물을 보호하면서, 선택적으로 항염증성 침윤물, 예컨대 CD4+/CD25+ Treg 세포의 종양내 집단을 감소시킨다는 것을 확인하였다. 이는 CDK4/6 경로의 조절된 억제가 Treg 세포에서 저해 기능의 상실을 유도하고, T-세포 증식을 억제하는 그들의 능력을 변경시킴을 나타낸다. 또한, 예시적인 실시양태로서, 실시예 5, 도 11은, 종양내 Treg 세포의 비율이 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없이 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제를 제공받은 동물에 비해 특정하게 시간설정된 CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 조합을 제공받은 동물에서 40% 더 낮았음을 제시한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는, 바람직하지 않은 Treg 세포를 제거하고 염증유발 면역 이펙터 세포 침윤물을 증가시키는 표적화된 접근법을 제공한다.

CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 면역 세포 증식을 초기에 유의하게 저하시키는 반면에 (실시예 10 참조, 75% 초과의 저하), 동물 모델에서 유익한 T 세포의 증식을 전형적으로 적어도 1.5, 2, 2.5 또는 3일 이후에 완전히 복구시킨다. 또한, 림프구 활성화 및 염증유발 시토카인 인터페론 γ의 상향조절과 연관된 유전자의 전체 발현을 유의하게 개선시킨다 (비제한적 예시적인 실시예 12 및 13, 도 25-31 참조). 상대적으로, 면역저해성 산소 종 대사 과정과 연관된 유전자는 하향조절되고, 이는 종양 면역 침윤물에서 일시적인 세포-주기 정지가 유전자 발현을 조절하여, 면역 체크포인트 억제제 활성을 증가시키는데 우호적인 염증유발 종양 미세환경을 생성할 수 있음을 나타낸다 (비제한적 예시적인 실시예 14, 도 32 내지 37 참조).

중요하게는, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 치료 반응의 지속성을 증가시킨다. 비제한적 예시적인 예가 실시예 11, 도 23 및 24에 제공되며, 이 예시적인 예에서 CDK4/6 억제제가 화학요법제/면역 체크포인트 억제제 조합 요법에 추가될 때 종양 모델에서 더 높은 빈도의 종양-특이적 기억 T-세포가 관찰되고, 따라서 CDK4/6 억제제를 사용하지 않는 화학요법제/면역 체크포인트 억제제 조합 치료에 비해 종양 특이적 기억 T 세포의 집단이 2배 증가됨이 확인된다. 또한, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 이용하면, CDK4/6 억제제 없이 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 치료에 비해 또는 면역 체크포인트 억제제와 조합한, 매일 투여되는 CDK4/6 억제제에 의한 CDK4/6의 지속적인 억제에 비해, 종양 진행 지연이 유의하게 개선된다. (실시예 7 및 16, 도 14, 15 및 38 참조).

따라서, 본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 치료 레지멘과 조합한 선택적 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 대상체에게 제공하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는 개선된 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제의 투여는 화학요법제 투여 이전에 또는 그와 동시에 특정하게 시간설정된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 단지 화학요법제 투여 이전에만 또는 그와 동시에만 투여된다. 한 실시양태에서, 치료는 유도기 및 유지기를 포함하는 다중-일 치료 주기를 포함하며, 여기서 유도기는 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 체크포인트 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 포함하며, 여기서 선택적 CDK4/6 억제제는 단지 화학요법제와 동시에만 또는 예를 들어 그의 투여 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 또는 약 30분 전에만 투여되고; 여기서 유지기는 체크포인트 억제제 단독 투여를 포함하고, 여기서 유지기는 1회 이상의 유도기 이후에 일어난다. 한 실시양태에서, 유지기는 면역 체크포인트 억제제를 1회 이상 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 억제제이고, 이는 면역 이펙터 세포의 일시적인 보호를 제공하며, 유도기 동안에 화학요법제 효과가 소멸된 후에 면역 이펙터 세포가 세포 주기로 신속히 재진입하여 활성화되고 증식할 수 있게 한다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성 또는 세포정지성인 작용제, 예를 들어 비제한적으로, 단백질 합성 억제제, DNA-손상 화학요법제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, RNA 합성 억제제, DNA 복합체 결합제, 티올레이트 알킬화제, 구아닌 알킬화제, 튜불린 결합제, DNA 폴리머라제 억제제, 항암 효소, RAC1 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 옥사조포스포린 화합물, 인테그린 억제제 예컨대 실렌기티드, 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 항폴레이트제 또는 폴레이트 항대사물, 또는 이들의 조합물이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제로 치료하는 과정에서 암 또는 종양을 가진 대상체, 예컨대 인간에게 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같은 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 T-세포 활성화를 증가시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD4+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD8+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 인터페론 γ를 생성한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T 세포의 퍼센트는 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 INFG 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL2 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL18 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 LTA 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 암으로 고통받고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암으로 고통받고 있는 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포 (Treg) 집단을 저하시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 집단 내 조절성 T 세포 집단을 본원에 기재된 바와 같은 치료적 레지멘으로 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포의 면역-저해 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, 조절성 T 세포의 감소된 면역-저해 기능은 포스포-Rb의 감소에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 조절성 T 세포 내 포스포-Rb의 수준을 비치료된 조절성 T 세포에 비해 적어도 대략 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T 세포의 감소된 면역-저해 기능은, 본원에 기재된 바와 같은 치료적 레지멘으로 특정하게 시간설정된, 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼의 증가된 CD8+ T 세포의 증식을 유도한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 특정하게 시간설정된, 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양-특이적 기억 T-세포의 생성을 강화시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.5%, 1%, 1.5% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 특정하게 시간설정된, 선택적 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서 종양내 면역 세포를 화학요법으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 화학요법의 독성으로부터 종양내 면역 세포의 보호는 강화된 항종양 면역 반응을 유도한다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 단핵구성 골수 유래된 저해자 세포 (mMDSC), 및 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 적어도 대략 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 높다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

이러한 치료 레지멘에서 사용되는 CDK4/6 억제제는 원하는 목적을 달성하는 임의의 선택적 CDK4/6 억제제, 예를 들어 비제한적으로 트릴라시클립 (쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.(G1 Therapeutics, Inc.)), 리보시클립 (노파르티스), 팔보시클립 (화이자), 또는 아베마시클립 (일라이 릴리)일 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기의 일시적인 CDK4/6 억제제이며, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I (트릴라시클립), II, III 또는 IV, 또는 그의 제약상 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물로부터 선택된다:

한 실시양태에서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제는 화합물 I (트릴라시클립), 또는 그의 제약상 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물이다.

본원에서 제공된 바와 같이, 선택적 CDK4/6 억제제는 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 특정하게 시간설정된 치료적 레지멘으로 투여된다. 화학요법제는 암, 종양, 또는 비정상적인 세포 증식의 치료에 효과적인 또는 유용한 임의의 화학요법제일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학요법제의 치료 기간 동안에 면역 이펙터 세포가 정지되도록, 선택적 CDK4/6 억제제를 화학요법제의 투여 이전에 또는 그와 동시에만 투여하여, 면역 이펙터 세포에 대한 화학요법제의 독성 효과를 저하시키거나 제거한다. 한 실시양태에서, 화학요법제로 치료하기 약 24시간, 약 20시간, 약 16시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 4시간, 약 2.5시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 ½시간 미만 또는 그 미만 전에 선택적 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여한다. 특별한 실시양태에서, 화학요법제를 투여하기 약 ½시간 전에 선택적 CDK4/6 억제제를 투여한다. 전형적으로, 화학요법제로 치료하기 전에 또는 그 동안에 CDK4/6 억제제가 피크 혈청 수준에 도달하도록, 화학요법제로 치료하기 전에 선택적 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여하여, 면역 이펙터 세포의 증식을 억제하고, 이로써 화학요법의 유해한 효과로부터 이들을 보호한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 화학요법제 노출과 동시에 또는 그와 가깝게 투여한다. 대안적으로, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 원하는 경우 화학요법제 노출 이후에 투여하여, 화학요법제 노출과 연관된 면역 이펙터 세포 손상을 완화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 임의의 화학요법제/면역 체크포인트 억제제 조합 요법 프로토콜에 추가될 수 있다. 예를 들어, CDK4/6-복제 의존성 HSPC 및 면역 이펙터 세포가 화학요법제 노출 동안에 G1 기에서 정지되도록 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6-억제제를 투여할 수 있으며, 여기서 본원에 기재된 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 G1-정지 효과의 신속한 소멸로 인해 유의한 개수의 면역 이펙터 세포가 세포-주기에 재진입하여, 화학요법제 노출 직후에 화학요법제 유도된 암 세포 사멸 및 종양 항원 노출이 가장 높을 때 복제할 수 있고 활성화될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6-억제제를 화학요법제의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여하며, 여기서 화학요법제를 예를 들어 21일마다 제1-3일에; 28일마다 제1-3일에; 3주마다 제1일에; 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에, 28일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1-5일에; 6-8주 동안 주의 제1일에; 제1일, 제22일 및 제43일에; 매주 제1일 및 제2일에; 제1-4일 및 제22-25일에; 제1-4일; 제22-25일, 및 제43-46일에; 및 유사한 유형의 화학요법 레지멘으로 투여한다. 한 실시양태에서, 화학요법제 치료 레지멘 동안에 화학요법제의 적어도 하나의 투여 이전에 또는 그와 동시에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 투여한다. 한 실시양태에서, 화학요법제 치료 레지멘 동안에 화학요법제의 하나 이상의 투여 이전에 또는 그와 동시에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6을 투여한다. 한 실시양태에서, 화학요법제 치료 레지멘 동안에 화학요법제의 각각의 투여 이전에 또는 그와 동시에 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 투여한다.

본 발명은 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제 등이 포함되나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 억제제는 소분자, 항체, 다른 단백질, 또는 생물학적 물질일 수 있다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 CDK4/6 억제제 및 화학요법제의 투여와 동시에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 CDK4/6 억제제 및 화학요법제의 투여와 동시에 투여한 다음, 그 후에 면역 체크포인트 억제제 효과를 유지하기 위해 규칙적인 간격으로, 예를 들어 주 1회, 주 2회, 주 3회 또는 그 초과 회 투여한다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 미리 결정된 치료 주기에 따라, 예를 들어 21-일 주기의 제1일, 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일 등에 투여할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 화학요법제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. CDK4/6 억제제를 화학요법제의 투여 이전에 또는 그와 동시에만 특정하게 시간설정된 방식으로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 화학요법제의 각각의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 화학요법제 및 CDK4/6 억제제의 적어도 하나의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 화학요법제의 각각의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 초기 유도기 동안에 화학요법제 및 CDK4/6 억제제와 조합하여 대상체에게 1회 이상 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 유도기 동안에 화학요법제 및 CDK4/6 억제제와 조합하여 대상체에게 1회 이상 투여하고, 유지기 동안에 단독으로, 예를 들어 화학요법제 및 CDK4/6 억제제의 동시 투여 없이 1회 이상 투여한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 예를 들어 표준 화학요법 프로토콜 동안에, 예를 들어 21-일 주기 동안에 화학요법제의 각각의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여하고, 체크포인트 억제제는 제1일에 투여한다. 표준 화학요법제 프로토콜의 중단 이후, 면역 체크포인트 억제제 단독을 유지 용량으로 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 또는 그 초과 동안 주 1회, 2회, 3회 또는 그 초과 회 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제를 21일마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 유도기 및 유지기 둘 다를 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회 또는 그 초과 회 반복한다. 한 실시양태에서, 유도기를 적어도 4회 반복하고, 유지기를 4회 이상, 예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과 회 반복한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 특정하게 시간설정된 CDK4/6 억제제, 예를 들어 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 화학요법제의 투여와 동시에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 CDK4/6 억제제 및 화학요법제의 투여 이후에 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 화학요법제 주기 동안에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과 회 투여한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여가 또한 본원에서 고려되며, 여기서 CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘의 종료 이후 면역 이펙터 세포 반응을 유지하기 위해 CDK4/6 억제제/면역 체크포인트 억제제 조합을 투여한다. 예를 들어, CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘 (즉, 유도기)의 완료 후에, 면역 이펙터 세포 반응의 유지를 위해 (즉, 유지기) 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 주기적인 간격으로 대상체에게 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 원래의 치료적 레지멘의 중단 이후 CDK4/6 억제제/면역 체크포인트 억제제 조합의 유지 레지멘을 적어도 1회 이상 투여한다. 한 실시양태에서, 유지 레지멘을 주 1회, 월 2회, 월 1회, 6주마다 1회, 또는 필요에 따라 때때로 투여한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

특정한 측면에서, CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘 (즉, 유도기)의 완료 후에, 면역 이펙터 세포 반응의 유지를 위해 (즉, 유지기) 면역 체크포인트 억제제 단독을 주기적인 간격으로 대상체에게 투여할 수 있다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 대상체는 임의의 유형의 암, 종양, 또는 비정상적인 세포 증식을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 CDK4/6-복제 비의존성 암을 갖는다. CDK4/6 복제 비의존성 암은 소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, HPV-양성 두경부암, 망막모세포종, Rb-음성 방광암, Rb 음성 전립선암, 골육종, 또는 자궁경부암 중 하나일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐 암종을 갖는다.

한 실시양태에서, 대상체는 CDK4/6-복제 의존성 암을 갖는다. CDK4/6-복제 의존성 암은 비소세포 폐 암종, Rb-양성 유방암, 결장암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 및 교모세포종 중 하나일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, CDK4/6-복제 의존성 암은 Rb-양성 유방암이다. 한 실시양태에서, CDK4/6-복제 의존성 암은 비소세포 폐 암종이다.

한 실시양태에서, 대상체는 PD-L1을 발현하는 암을 갖는다. 한 실시양태에서, PD-L1 발현 암은 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 방광암, 신장 세포 암종, 위암, 두경부암, 중피종, 메르켈-세포 암종, 난소, 흑색종, 또는 다른 고형 종양으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 대상체는 방광암, 위식도암, 연부 조직 육종, 담관암/담낭암, 난소암, 또는 자궁경부암을 갖는다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에토포시드 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 및 또한 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에토포시드이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 토포테칸이다.

한 실시양태에서, 대상체는 흑색종을 갖고, 다카르바진, 테모졸로미드, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 다카르바진이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 테모졸로미드이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 nab-파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 빈블라스틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 백금 약물이다.

한 실시양태에서, 대상체는 신장 세포 암종을 가지며, 빈블라스틴, 플록수리딘, 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 빈블라스틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 플록수리딘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카페시타빈이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 겜시타빈이다.

한 실시양태에서, 대상체는 방광암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 겜시타빈, 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1, PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미토마이신 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트 및 빈블라스틴을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다.

한 실시양태에서, 대상체는 요로상피세포 암종을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 겜시타빈, 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미토마이신 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 및 빈블라스틴을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다.

한 실시양태에서, 대상체는 유방암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 겜시타빈 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제를 CDK4/6 억제제 및 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 독소루비신이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시클로포스파미드이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다.

한 실시양태에서, 대상체는 결장직장암을 가지며, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 트리플루리디넨 및 티피라실로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카페시타빈이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 트리플루리디넨 및 티피라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 이리노테칸이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다.

한 실시양태에서, 대상체는 거세-저항성 전립선암을 가지며, 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론 및 에스트라무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 도세탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카바지탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미톡산트론이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에스트라무스틴이다.

한 실시양태에서, 대상체는 PD-L1-발현 종양을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 옥살리플라틴 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 화합물 I 및 아테졸리주맙과 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에토포시드이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 토포테칸이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 독소루비신이다.

본 발명의 한 측면에서, 유도기 및 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여하고, 유효량의 화학요법제를 대상체에게 투여하고, 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 CDK4/6 억제제를 화학요법제의 투여 이전에 또는 그와 동시에 투여하고; 여기서 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성이고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제의 적어도 하나의 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 에토포시드를 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 에토포시드를 21-일 주기의 제2일, 제3일 및 제4일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 토포테칸을 21-일 주기의 제1일 내지 제5일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 내지 제5일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 토포테칸을 21-일 주기의 제2일 내지 제6일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 내지 제6일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 IV 단계 삼중-음성 유방암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, IV 단계 삼중-음성 유방암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 겜시타빈을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 IV 단계 삼중-음성 유방암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, IV 단계 삼중-음성 유방암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 21-일 주기의 제2일 및 제9일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 겜시타빈을 21-일 주기의 제2일 및 제9일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 4회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 에토포시드를 각각의 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 대상체에게 투여하고; 아테졸리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 투여하고; CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 아테졸리주맙을 21-일 주기의 제1일에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 4회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 에토포시드를 각각의 21-일 주기의 제2일, 제3일 및 제4일에 대상체에게 투여하고; 아테졸리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 투여하고; CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 아테졸리주맙을 21-일 주기의 제1일에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 진행된 또는 전이성 비편평 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진행된 또는 전이성 비편평 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 4회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 페메트렉세드를 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 펨브롤리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 펨브롤리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 표적화가능한 EGFR 또는 ALK 유전적 이상이 없이 IIIB 단계 또는 IV 단계 비편평 소세포 폐암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 4회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 페메트렉세드를 각각의 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 펨브롤리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일 및 제2일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 펨브롤리주맙을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 이리노테칸을 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 이리노테칸을 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 및 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 6주 유도기 및 6주 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 이리노테칸을 6주 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 6주 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 대상체에게 투여하고; 면역 체크포인트 억제제를 6주 주기의 제1일 및 제22일에 투여하는 것을 포함하고, 유지기는 유효량의 체크포인트를 6주 주기의 제1일 및 제22일에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 6주 유도기 및 6주 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성의 재발된 또는 불응성 결장직장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 이리노테칸을 6주 주기의 제2일, 제9일, 제16일 및 제23일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 6주 주기의 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 제16일, 제22일 및 제23일에 대상체에게 투여하고; 면역 체크포인트 억제제를 6주 주기의 제1일 및 제22일에 투여하는 것을 포함하고, 유지기는 유효량의 체크포인트를 6주 주기의 제1일 및 제22일에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 재발성 백금-민감성 난소암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 재발성 백금-민감성 난소암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 6회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 도세탁셀을 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 재발성 백금-민감성 난소암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 재발성 백금-민감성 난소암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 유도기를 6회까지 반복할 수 있고, 유도기는 유효량의 카르보플라틴을 각각의 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 도세탁셀을 각각의 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일 및 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 각각의 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 최종 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 14-일 유도기 및 14-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성 췌장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성 췌장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 5-FU 및 류코보린의 조합을 14-일 주기의 제1일 및 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 옥살리플라틴을 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 이리노테칸을 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 14-일 주기의 제1일 및 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 14-일 유도기 및 14-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성 췌장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성 췌장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 5-FU 및 류코보린의 조합을 14-일 주기의 제2일 및 제3일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 옥살리플라틴을 14-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 이리노테칸을 14-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 14-일 주기의 제1일 내지 제3일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 14-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 28-일 유도기 및 28-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성 췌장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성 췌장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 겜시타빈을 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 아브락산을 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 28-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 28-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 28-일 유도기 및 28-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 전이성 췌장암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성 췌장암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 겜시타빈을 28-일 주기의 제2일, 제9일 및 제16일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 아브락산을 28-일 주기의 제2일, 제9일 및 제16일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일 및 제16일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 28-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 28-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 연부 조직 육종을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 연부 조직 육종을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 독소루비신을 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 이포스파미드를 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다.

한 실시양태에서, 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 연부 조직 육종을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 연부 조직 육종을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 유도기는 유효량의 독소루비신을 21-일 주기의 제2일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 이포스파미드를 21-일 주기의 제2일 내지 제5일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일 내지 제5일에 대상체에게 투여하고; 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 유지기는 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 21-일 주기의 제1일에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유지기는 유도기의 중단 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 투여되는 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제는 면역 체크포인트 억제제와 단일 투약 형태로 조합된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제는 CTLA-4 억제제와 단일 투약 형태로 조합된다. 한 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이)®이다.

한 실시양태에서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제는 PD-1 억제제와 단일 투약 형태로 조합된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙 (옵디보)®이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다®)이다.

한 실시양태에서, 대상체 또는 숙주는 포유류, 예컨대 인간이다.

도 1은 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 (1) 비히클, (2) 화합물 I (100 mg/kg), (3) 옥살리플라틴, (4) 항-마우스 PD-L1, (5) 화합물 I + 옥살리플라틴, (6) 옥살리플라틴 (제1일, 제8일 및 제15일에 투여됨) 및 항-마우스 PD-L1 (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여됨), 및 (7) 화합물 I + 옥살리플라틴 (제1일, 제8일, 제15일에 투여됨) + 항-마우스 PD-L1 (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여됨)로 치료한 후에 100일에 걸친 종양 성장률을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 ㎣으로 측정된 종양 부피를 나타낸다.
도 2는 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 (1) 비히클, (2) 화합물 I (100 mg/kg), (3) 옥살리플라틴, (4) 항-마우스 PD-L1, (5) 화합물 I + 옥살리플라틴, (6) 옥살리플라틴 (제1일, 제8일 및 제15일에 투여됨) 및 항-마우스 PD-L1 (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여됨), 및 (7) 화합물 I + 옥살리플라틴 (제1일, 제8일, 제15일에 투여됨) + 항-마우스 PD-L1 (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여됨)로 치료한 후에 100일에 걸친 전체 생존을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 퍼센트 생존을 나타낸다.
도 3은 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 이종이식 연구에 대한 투여 스케줄을 도시한다. 마우스에게 화합물 I이 있거나 없이 화학요법/체크포인트 억제제의 투여 스케줄 중 하나를 제공하였다. 구체적으로, 체크포인트 억제제를 완전 반응 또는 동물 종료 때까지 단지 화학요법 치료 동안에만 (I), 단지 화학요법 치료 이후에만 (M) 또는 화학요법 치료 동안 및 이후에 (IM) 제공하였다. 실험 코호트에서, 화합물 I을 화학요법 치료 30분 전에 제공하였다.
도 4는 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 2에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (4) (M) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (5) (M) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (6) (I) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, 및 (7) (I) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI로 치료한 후에 100일에 걸친 종양 성장률을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 ㎣으로 측정된 종양 부피를 나타낸다.
도 5는 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 2에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (4) (M) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (5) (M) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, (6) (I) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI, 및 (7) (I) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-LI로 치료한 후에 100일에 걸친 전체 생존을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 퍼센트 생존을 나타낸다. *는 p ≤ 0.05이다.
도 6은 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 3에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-I, 및 (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-I로 치료한 후에 60일에 걸친 종양 성장률을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 ㎣으로 측정된 종양 부피를 나타낸다.
도 7은 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 3에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-I, 및 (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-I로 치료한 후에 60일에 걸친 전체 생존을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 퍼센트 생존을 나타낸다.
도 8은 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 4에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (4) (M) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (5) (M) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (6) (I) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, 및 (7) (I) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI로 치료한 후에 30일에 걸친 종양 성장률을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 ㎣으로 측정된 종양 부피를 나타낸다.
도 9는 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 실시예 4에 기재된 바와 같이 (1) 비히클, (2) (IM) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (3) (IM) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (4) (M) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (5) (M) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI, (6) (I) 투여 스케줄 동안에 5-FU + 마우스 항-PD-LI, 및 (7) (I) 투여 스케줄 동안에 화합물 I + 5-FU + 마우스 항-PD-LI로 치료한 후에 30일에 걸친 전체 생존을 도시한다. x-축은 일수로 측정된 연구 길이를 나타내고, y-축은 퍼센트 생존을 나타낸다.
도 10은 MC38 종양-보유 마우스를 비히클, 옥살리플라틴 + 항-PPD-L1, 또는 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-L1 + 화합물 I로 치료하였을 때 유세포 측정 분석에 의해 분석되는 CD4+ T 세포의 퍼센트를 도시한다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 분석을 위해 최종 치료 5일 후에 면역 세포 침윤물에서 종양을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타내고, 통계를 일원 ANOVA를 이용하여 평가하였다 (**p<0.01 및 ****p<0.0001). x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 CD4+ T 세포를 나타낸다.
도 11은 MC38 종양-보유 마우스를 비히클, 옥살리플라틴 + 마우스 항-PPD-L1, 또는 옥살리플라틴 + 마우스 항-PD-L1 + 화합물 I로 치료하였을 때 유세포 측정 분석에 의해 분석되는 CD4+ T 세포의 퍼센트를 도시한다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 분석을 위해 최종 치료 9일 후에 면역 세포 침윤물에서 종양을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타내고, 통계를 일원 ANOVA를 이용하여 평가하였다 (**p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001). x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 CD4+ T 세포를 나타낸다.
도 12는 실시예 6에 기재된 바와 같이 C57BL/6 마우스에서 생체외 비장세포 자극 이후 IL-2의 농도를 도시한다. 마우스에게 비히클, 5-FU, 또는 5-FU + 화합물 I의 IP 용량을 3일간 매일 투여하였고, 최종 치료 2일 및 7일 후에, 마우스를 안락사시키고, 비장을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타내고, 통계를 이원 ANOVA를 이용하여 평가하였다 (*p<0.05). x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 pg/mL로 측정된 IL-2 농도를 나타낸다.
도 13은 실시예 6에 기재된 바와 같이 C57BL/6 마우스에서 생체외 비장세포 자극 이후 IFNγ의 농도를 도시한다. 마우스에게 비히클, 5-FU, 또는 5-FU + 화합물 I의 IP 용량을 3일간 매일 투여하였고, 최종 치료 2일 및 7일 후에, 마우스를 안락사시키고, 비장을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타내고, 통계를 이원 ANOVA를 이용하여 평가하였다 (*p<0.05 및 **p<0.01). x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 pg/mL로 측정된 IFNγ 농도를 나타낸다.
도 14 및 도 15는 실시예 7에 기재된 바와 같이 마우스에서 CT26 종양의 성장을 도시한다. 마우스를 화합물 I (IP, 100 mg/kg, 매주 x 3), 항-PD-L1 (IP, 5 mg/동물, 종료 시까지 격주로), 및/또는 옥살리플라틴 (IP 10 mg/kg, 매주 x 3)으로 치료하고, 종양을 평가하였다. x-축은 연구 길이 (일수)를 나타내고, y-축은 종양 부피 (㎣)를 나타낸다.
도 16은 실시예 8에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C5BL/6 마우스에서 CD4+ T 세포의 활성화를 도시한다. 마우스를 (1) 화합물 I과 함께 (100 mg/kg, IP) (TOP) 또는 (2) 화합물 I이 없이 (OP) 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 4일 동안 치료하였다. 마지막 투여 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 그들의 비장을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 활성화된 CD4+ T 세포를 나타낸다.
도 17은 실시예 8에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C5BL/6 마우스에서 CD8+ T 세포의 활성화를 도시한다. 마우스를 (1) 화합물 I과 함께 (100 mg/kg, IP) (TOP) 또는 (2) 화합물 I이 없이 (OP) 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 4일 동안 치료하였다. 마지막 투여 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 그들의 비장을 수확하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 활성화된 CD8+ T 세포를 나타낸다.
도 18은 실시예 8에 기재된 바와 같이 Treg의 존재 또는 부재 하에 CD8+ T 세포의 증식 퍼센트를 도시한다. 마우스를 (1) 화합물 I과 함께 (100 mg/kg, IP) (TOP) 또는 (2) 화합물 I이 없이 (OP) 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 4일 동안 치료하였다. 마지막 투여 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 그들의 비장을 수확하였다. 비장세포를 생체 외에서 항-CD3/CD28 항체로 72시간 동안 자극시킨 다음, 유세포 측정 분석을 위해 IL-2 항체에 의해 염색하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 Il-2 발현 세포를 나타낸다.
도 19는 실시예 9에 기재된 바와 같이 C57BL/6 마우스로부터 단리된 Treg에서 Rb의 생체외 인산화를 도시한다. 2-단계 자성 비드 분리 공정 - 모든 비-CD4+ 세포의 고갈에 이어 CD25+ 세포의 양성 선별을 이용하여 CD4+CD25+ Treg를 비장으로부터 정제하였다. 정제된 Treg를 생체 외에서 0, 250 또는 1000 nm의 화합물 I에서 항-CD3/CD8 항체 및 IL-2와 함께 48시간 동안 배양하였다. 이어서, 배양된 Treg를 유세포 측정 분석을 위해 CD4, Foxp3 및 포스포-Rb 항체에 의해 염색하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 화합물 I의 나노몰 농도를 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 포스포-Rb⁺ 세포를 나타낸다.
도 20은 실시예 9에 기재된 바와 같이 화합물 I로 치료된 Treg의 존재 하에 CD8+ T 세포의 생체외 증식을 도시한다. 마우스를 (1) 화합물 I과 함께 (100 mg/kg, IP) (TOP) 또는 (2) 화합물 I이 없이 (OP) 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 4일 동안 치료하였다. 마지막 투여 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 그들의 비장을 수확하였다. 세포를 항-CD4 및 CD8 항체에 의해 염색하고, 유세포 측정 분석에 의해 CD4-CD8+ T 세포에서 CFSE의 평균 형광 강도를 희석함으로써 T 세포 증식을 평가하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 화합물 I의 나노몰 농도를 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 CD8+ T 세포의 증식을 나타낸다.
도 21 및 도 22는 실시예 10에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 종양내 면역 세포의 증식의 일시적인 억제를 도시한다. 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)의 1회 용량으로 치료한 후, 화합물 I로 치료한지 6 내지 48시간 후에 EdU (200 μg/마우스, IP) 도입으로 치료하였다. 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 면역 세포를 하기 면역 세포 집단: (1) CD8+ T 세포; (2) CD4+ T 세포; (3) Treg; (4) NK; (5) 단핵구성 골수-유래된 저해자 세포 (mMDSC); (6) 과립구성 골수-유래된 저해자 세포 (gMDSC); 및 (7) 대식세포에 대해 항체 표지화하였다. EdU 도입을 클릭 화학에 이어 유세포 측정 분석에 의해 검출하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 시간 (hr)을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 EdU⁺ 세포를 나타낸다.
도 23 및 도 24는 실시예 11에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 종양-특이적 T 세포의 강화된 생성을 나타낸다. 도 3에 제시된 IM 스케줄에 따라 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 (TOP) 또는 없이 (OP) 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 58일 동안 치료하였다. 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 그들의 비장 (도 23) 및 말초 혈액 (도 24)을 수집하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 종양-특이적 T 세포를 나타낸다.
도 25, 도 26 및 도 27은 실시예 12에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 인터페론-감마 발현을 양성으로 조절하는 유전자의 상향조절을 도시한다. 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 주 2회 용량으로 치료하였다. 마지막 투여 1일 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. Il2 (도 25), Il18 (도 26) 및 Lta (도 27)에 대한 유전자 발현 분석을 팬캔서(PanCancer) 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 선택된 유전자에 대해 정규화되고 Log2 변환된 발현 값을 나타낸다.
도 28, 도 29, 도 30 및 도 31은 실시예 13에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 인터페론-감마 유전자 발현의 상향조절을 도시한다. 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP) (도 28); 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 (TO) 또는 없이 (O) 옥살리플라틴 (100 mg/kg, IP) (도 29); 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 (TP) 또는 없이 (P) 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP) (도 30); 및 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 (TOP) 또는 없이 (OP) 옥살리플라틴 (100 mg/kg, IP) 및 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP) 둘 다 (도 31)로 8일 동안 치료하였다. 최종 투여 24시간 후, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 유전자 발현 분석을 팬캔서 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 Ifng에 대해 정규화되고 Log2 변환된 발현 값을 나타낸다.
도 32, 도 33, 도 34, 도 35, 도 36 및 도 37은 실시예 14에 기재된 바와 같이 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 반응성 산소 종 대사와 관련된 유전자의 하향조절을 도시한다. 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 주 2회 용량으로 치료하였다. 마지막 투여 1일 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. Cdku1a (도 32), Cxcl1 (도 33), Il6 (도 34), Il10 (도 35), Il19 (도 36) 및 Ptgs2 (도 37)에 대한 유전자 발현 분석을 팬캔서 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 치료 조건을 나타내고, y-축은 선택된 유전자에 대해 정규화되고 Log2 변환된 발현 값을 나타낸다.
도 38은 항-PD-L1 (격주 x 2)과 함께 또는 없이 화합물 I (매일 x 28)로 지속적으로 치료된 마우스에서 MC38 종양의 성장을 도시한다. x-축은 연구 길이 (일수)를 나타내고, y-축은 종양 부피 (㎣)를 나타낸다.
도 39 및 도 40은 실시예 15에 기재된 바와 같이 화합물 I로 치료된 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에서 종양내 면역 세포 증식을 도시한다. 오차 막대는 SEM (평균의 표준 오차)을 나타낸다. x-축은 종양내 면역 세포 유형을 나타내고, y-축은 백분율로 측정된 증식을 나타낸다.
도 41은 실시예 17에 설명된 임상 연구의 조직화된 구조를 설명하는 절차도를 도시한다. 임상 시험은 2가지 기: 4회까지 반복될 수 있는 유도기, 및 유지기로 조직화된다. 유도기 동안에 화합물 I 또는 위약은 에토포시드/카르보플라틴/아테졸리주맙 (E/P/A) 요법과 조합된다. 유지기 동안에는 단지 아테졸리주맙만을 투여한다.

화학요법과 체크포인트 억제제의 조합에 CDK 4/6 억제제를 매우 특정한 투약 레지멘으로 추가하면 종양 또는 암의 치료에 대한 우월한 결과가 제공되는 것으로 놀랍고도 예상치 못하게 발견하였다. 상기 삼중 조합 요법 중 화학요법 부분의 투여 동안에 선택적 CDK 4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여가 암 미세환경에서 면역 세포에 대해 엄청난 효과를 갖는다는 것은 예상치 못한 발견이다. 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK 4/6 억제제의 매우 특정하게 시간설정된 투여가 손상으로부터 면역 종양 세포 침윤물의 보호, 더 높은 빈도의 종양-특이적 기억 T-세포를 통한 면역 반응의 증가된 지속성, 면역 저해자 종양내 Treg 세포에서의 더 큰 감소; 및/또는 염증유발 작용제의 유전자 발현에서의 변화 중 하나 이상을 제공한다는 결과는 주목할 만하다. 림프구 활성화 및 염증유발 시토카인 인터페론-γ의 상향조절을 기능적으로 강화시키는 유전자의 발현이 유의하게 개선된다. 그와 동시에, 면역저해성 반응성 산소 종 대사 과정에 수반되는 몇몇 유전자가 하향조절된다. 이들 발견은, CDK 4/6 억제제, 예를 들어 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여가 유전자 발현을 조절하여, 체크포인트 억제제 활성을 증가시키는데 우호적인 염증유발 종양 미세환경을 생성한다. 이러한 개선은 암 치료 분야의 상태에서 유의한 진보를 제공한다.

본원에서 사용하기 위해 고려되는 CDK4/6 억제제의 비제한적 예는 예를 들어 비제한적으로, HSPC 및 면역 이펙터 세포의 G0/G1 세포 주기 정지를 일시적으로 생성하는, 매우 강력하고 선택적이며 가역적인 시클린-의존성 키나제 (CDK)4/6 억제제인 화합물 I, II, III 및 IV이다. 이들 세포는 증식을 위해 CDK4/6에 의존성이고, 예를 들어 화합물 I에 노출 시 세포 주기의 G0/G1 기에서 정지된다. HSPCS 및 다른 면역 이펙터 세포가 G0/G1에서 일시적으로 정지될 때, 이들은 화학요법의 DNA 손상 효과에 대해 더욱 내성이 되고, 따라서 후속적인 면역 세포 독성을 저하시킨다. 또한, 암 치료를 위해 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제의 사용이 항암 면역 반응을 증가시키는 것으로 확인되었다. CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여에 의해, 면역 이펙터 세포를 화학요법제 손상으로부터 보호하고, 화학요법제의 DNA-손상 효과가 소멸된 직후에 세포 복제에 재진입하는 것이 가능하여, 매일 방식으로 투여되는 CDK4/6 억제제를 이용하여 CDK4/6을 완전하게 지속적으로 억제하는 전략에 비해 개선된 면역 반응성을 제공한다.

면역요법에서의 초기 시도는 화학요법, 소위 "화학면역요법"과 조합하여 시토카인을 사용하는 것에 중점을 두었다. 그러나, 이러한 시도는 생존 결과를 유의하게 개선시키지 않으면서 높은 독성에 의해 방해되었다 (Atzpodien, J.; Kirchner, H.; Rebmann, U.; Soder, M.; Gertenbach, U.; Siebels, M.; Roigas, J.; Raschke, R.; Salm, S.; Schwindi, B.; et al. Interleukin-2/interferon-alpha2a/13-retinoic acid-based chemoimmunotherapy in advanced renal cell carcinoma: Results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br. J. Cancer 2006, 95, 463-469). 흥미롭게도, 시토카인 요법은 단지 환자의 하위집합에서만 확고한 이익을 제공하였고, 이들 중 대부분은 자가면역의 임상적 또는 혈청학적 증거가 있었다 (Gogas, H.; Ioannovich, J.; Dafni, U.; Stavropoulou-Giokas, C.; Frangia, K.; Tsoutsos, D.; Panagiotou, P.; Polyzos, A.; Papadopoulos, O.; Stratigios, A.; et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 709-718). 다른 면역조절제가 투여되었고 혼합된 결과를 나타내었다. 예를 들어, 구충약인 레바미솔은 면역 강화 성질을 가진 것으로 확인되었고, 5-플루오로우라실 (5-FU)과의 부가물로서 결장직장암에 대해 승인되었지만, 후속 연구에서 이익을 제시하지 않은 것 같다. (Wolmark, N.; Rockette, H.; Mamounas, E.; Jones, J.; Wieand, S.; Wickerham, D.L.; Bear, H.D.; Atkins, J.N.; Dimitrov, N.V.; Glass, A.G.; et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B and C Carcinoma of the colon: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3553-3559). 바실러스 칼메테-게랭 (Bacillus Calmette-Guerin, BCG)은 폐결핵에 대한 백신으로서 개발되었지만, 방광암에서 방광내로 제공하였을 때 확고한 항암 반응을 제공하였고, 이러한 징후에 대해 1990년도에 최초로 승인된 이래로 계속해서 표면상 침윤성인 방광암의 관리에 대한 표준이 되고 있다. (Mungan, N.A.; Witjes, J.A. Bacille Calmette-Guerin in superficial transitional cell carcinoma. Br. J. Urol. 1998, 82, 213-223; Sylvester, R.J.; van der Meijden, A.P.; Witjes, J.A.; Kurth, K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: A meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J. Urol. 2005, 174, 86-91).

더욱 최근의 접근법은 면역 체크포인트 단백질로 불리는 특정한 단백질이 면역 반응의 강도 및 지속성을 제한하는 능력에 중점을 두었다. 이들 단백질은 일반적으로 정상적인 세포 뿐만 아니라 비정상적인 세포를 손상시킬 수 있는 과도하게 강력한 반응을 방지함으로써 면역 반응을 억제하지만, 이들 단백질을 발현하는 암은 면역 반응을 저해할 수 있다 (Menon, S.; Shin, S.; Dy, G.; Advances in Cancer Immunotherapy in Solid Tumors, Cancers 2016, 8(12), 106 참조). 면역 체크포인트 단백질의 활성을 차단하면 면역 이펙터 세포가 암 세포를 파괴하는 능력이 증가한다.

용어

화합물은 표준 명명법을 이용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

단수 용어는 수량의 제한을 나타내지 않으며, 오히려 언급된 용어의 적어도 한번의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 수치 범위에 대한 언급은 본원에서 달리 나타내지 않는다면 단순히 상기 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로 작용하는 것으로 의도되고, 각각의 별개의 값은 본원에 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는다면 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 용어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 의도되고, 달리 청구되지 않는다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

비제한적인 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 예를 들어 비제한적으로 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 IV, 화학요법, 또는 체크포인트 억제제는 천연적으로 존재하는 것보다 많은, 즉, 풍부한 동위원소의 양으로 소정의 원자가 적어도 하나의 바람직한 동위원소로 치환된 형태로 사용될 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번화를 갖지만 상이한 질량수를 갖는, 즉, 동일한 개수의 양성자를 갖지만 상이한 개수의 중성자를 갖는 원자이다.

본 발명에서 사용되는 CDK4/6 억제제, 화학요법 또는 체크포인트 억제제에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶CI, 및 ¹²⁵I가 포함된다. 비제한적인 한 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (¹⁴C 이용), 반응속도론 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사선 치료에서 사용될 수 있다. 특히, ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에서 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.

일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (²H) 및 삼중수소 (³H)는 원하는 결과를 달성하는 기재된 구조체에서 어디에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 ¹³C 및 ¹⁴C가 사용될 수 있다.

동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적인 중수소 치환은 적어도 하나의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부한 동위원소이다. 비제한적인 한 실시양태에서, 중수소는 원하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부하다.

본 발명에서 사용되는 CDK4/6 억제제는 용매 (예컨대, 물)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 비제한적인 한 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (예컨대, 그의 염)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 흔한 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물에는 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO가 포함된다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.

본원에서 일반적으로 고려되는 바와 같이, 용어 조혈 줄기 선조 세포 (HSPC)에는 장기간 조혈 줄기 세포 (LT-HSC), 단기간 조혈 줄기 세포 (ST-HSC), 조혈 선조세포 (HPC), 다능성 선조세포 (MPP), 희소돌기아교세포 전구-선조세포 (OPP), 단핵구 선조세포, 과립구 선조세포, 공통 골수성 선조세포 (CMP), 공통 림프구 선조세포 (CLP), 과립구-단핵구 선조세포 (GMP), 과립구 선조세포, 단핵구 선조세포, 및 거핵구-적혈구 선조세포 (MEP), 거핵구 선조세포, 적혈구 선조세포, HSC/MPP (CD45dim/CD34+/CD38-), OPP (CD45dim/CD34+/CD38+), 단핵구 선조세포 (CD45+/CD14+/CD11b+), 과립구 선조세포 (CD45+/CD14-/CD11b+), 적혈구 선조세포 (CD45-/CD71+), 및 거핵구 선조세포 (CD45+/CD61+)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "면역 이펙터 세포"는 일반적으로 하나 이상의 특이적 기능을 수행하는 면역 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 T-세포, 예컨대 나이브 T-세포, 기억 T-세포, 활성화된 T-세포 (T헬퍼 (CD4+) 및 세포독성 T 세포 (CD8+)), TH1 활성화된 T-세포, TH2 활성화된 T-세포, TH17 활성화된 T-세포, 나이브 B 세포, 기억 B 세포, 형질모세포, 수지상 세포, 단핵구, 골수 유래된 저해자 세포 (MDSC), 및 천연 킬러 (NK) 세포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 화합물의 문맥에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적 CDK4/6 억제제"에는 표준 인산화 검정에서 동일한 정도의 CDK2 활성을 억제하는데 필요한 IC₅₀ 몰 농도보다 적어도 약 50, 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 1500, 1800, 2000, 5000 또는 10,000배 더 적은 IC₅₀ 몰 농도에서 CDK4 활성, CDK6 활성, 또는 CDK4 및 CDK6 활성 둘 다를 억제하는 화합물이 포함된다.

용어 "신속 작용형 CDK4/6 억제제"는 화합물 투여 시 생물학적 활성의 신속한 개시 및 C_max 도달까지의 짧은 시간을 지칭한다. 예를 들어, 신속 작용형 CDK4/6 억제제는 투여 개시후 약 2시간, 약 1시간, 약 30분 또는 약 15분 미만 또는 그 미만의 T_max를 가질 수 있다.

용어 "짧은 반감기 CDK4/6 억제제"는 예를 들어 약 16시간, 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간 또는 약 8시간 미만의 반감기를 갖는 화합물을 지칭한다. 의학 용어에서, 약물의 반감기는 약물의 혈장 농도가 그의 원래의 농도의 절반에 도달하는데 걸리는 시간이다.

치료되는 대상체는 전형적으로 인간 대상체이지만, 본원에 기재된 방법이 다른 동물, 예컨대 포유류 및 척추동물 종에 대해 효과적임을 이해해야 한다. 더욱 구체적으로, 용어 대상체에는 검정에서 사용되는 동물, 예컨대 전임상 시험에서 사용되는 동물, 예컨대 비제한적으로 마우스, 래트, 원숭이, 개, 돼지 및 토끼; 뿐만 아니라 가축용 돼지류 (집돼지 및 비육돈), 반추류, 말, 가금류, 고양이, 소, 뮤린, 개 등이 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 비의존성 암"은 복제를 위해 CDK4/6의 활성을 유의하게 필요로 하지 않는 암을 지칭한다. 이러한 유형의 암은 종종 CDK2 활성의 증가된 수준 또는 망막모세포종 종양 저해자 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 일원 단백질(들), 예컨대 비제한적으로 p107 및 p130의 저하된 발현 (예를 들어, 이를 나타내는 세포를 갖는 것)을 특징으로 하지만 항상 그런 것은 아니다. CDK2 활성의 증가된 수준 또는 망막모세포종 종양 저해자 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 일원 단백질(들)의 저하된 또는 부족한 발현은 예를 들어 정상적인 세포에 비해 증가되거나 저하될 수 있다. 일부 실시양태에서, CDK2 활성의 증가된 수준은 MYC 원발암유전자 증폭 또는 과발현과 연관이 있을 수 있다 (예들 들어, 그를 일으킬 수 있거나 또는 그와 함께 발견될 수 있다). 일부 실시양태에서, CDK2 활성의 증가된 수준은 시클린 E1, 시클린 E2 또는 시클린 A의 과발현과 연관이 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 의존성 암"은 복제 또는 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 하거나 또는 선택적 CDK4/6 억제제의 활성을 통해 성장이 억제될 수 있는 암을 지칭한다. 이러한 유형의 암 및 장애는 기능성 망막모세포종 (Rb) 단백질의 존재 (예를 들어, 이를 나타내는 세포를 갖는 것)를 특징으로 할 수 있다. 이러한 암 및 장애는 Rb-양성인 것으로 분류된다. Rb-양성인 비정상적인 세포 증식 장애 및 본원에서 사용된 상기 용어의 변형어는 기능성 망막모세포종 단백질의 존재를 특징으로 하는 비조절된 또는 비정상적인 세포 분열에 의해 야기되는 장애 또는 질환 (암을 포함할 수 있음)을 지칭한다.

CDK4/6 억제제

본 발명은 암을 가진 대상체를 치료하기 위해 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제와 조합한 CDK4/6-특이적 억제제의 특정하게 시간설정된 투여를 이용하는 것에 관한 것이다.

세포 주기의 조절은 정확하게 시간설정된 방식으로 주로 인산화/탈인산화 과정을 통해 활성화 및 탈활성화되는 특이적 단백질에 의해 관리되고 조절된다. 세포-주기 프로그램의 개시, 진행 및 완료를 조정하는 주요 단백질은 시클린 의존성 키나제 (CDK)이다. 시클린-의존성 키나제는 세린-트레오닌 단백질 키나제 패밀리에 속한다. 이들은 촉매성 키나제 아단위 및 조절성 시클린 아단위로 구성된 이종이합체성 복합체이다. CDK 활성은 그들의 상응하는 조절성 아단위 (시클린) 및 CDK 억제제 단백질 (Cip & Kip 단백질, INK4)과의 회합에 의해, 그들의 인산화 상태에 의해, 및 유비퀴틴-매개된 단백분해성 분해에 의해 조절된다 (D.G. Johnson, C.L. Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 39 (1999) 295-312; D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13 (1997) 261-291; C.J. Sherr, Science 274 (1996) 1672-1677; T. Shimamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3751-3754 참조).

세포 증식에 유의하게 수반되는 4가지 CDK가 있다: G2 기에서 M 기로의 전이를 주로 조절하는 CDK1, 및 G1 기에서 S 기로의 전이를 조절하는 CDK2, CDK4 및 CDK6 (Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 2009;9(3):153-166). 초기 내지 중기 G1 기에서, 세포가 유사분열촉진 자극에 반응성일 때, CDK4-시클린 D 및 CDK6-시클린 D의 활성화는 망막모세포종 단백질 (pRb)의 인산화를 유도한다. pRb의 인산화는 전사 인자 E2F를 방출하고, 이는 핵에 진입하여 세포 주기의 추가의 진행을 촉진시키는 다른 시클린의 전사를 활성화시킨다 (J.A. Diehl, Cancer Biol. Ther. 1 (2002) 226-231; C.J. Sherr, Cell 73 (1993) 1059-1065 참조). CDK4 및 CDK6은 근본적으로 구분이 안되는 생화학적 성질을 갖는 밀접하게 관련된 단백질이다 (M. Malumbres, M. Barbacid, Trends Biochem. Sci. 30 (2005) 630-641 참조).

다양한 피리미딘-기재 작용제는 과증식성 질환의 치료를 위해 개발되었다. 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186, 8,691,830, 8,829,102, 9,102,683 및 9,260,442 및 상응하는 WO 2012/061156 (타바레스(Tavares) 및 스트럼(Strum)에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)는 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 하기 화학식을 갖는 것들 (가변기는 그에 정의된 바와 같음)의 부류를 기재한다:

WO 2013/148748 (U.S.S.N. 61/617,657, 발명의 명칭: "락탐 키나제 억제제"), WO 2013/163239 (U.S.S.N. 61/638,491, 발명의 명칭: "락탐의 합성") 및 WO 2015/061407 (타바레스에 의해 출원되고 또한 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 및 락탐 키나제 억제제로서 그의 용도를 기재한다.

다른 공보에는 다음이 포함된다: WO 2014/144326 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 화학요법 동안에 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 이용하여 정상적인 세포를 보호하기 위한 화합물 및 방법을 기재하고; WO 2014/144596 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 이용하여 이온화 방사선으로부터 조혈 줄기 선조 세포를 보호하기 위한 화합물 및 방법을 기재하고; WO 2014/144847 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 이용하여 비정상적인 세포 증식의 HSPC-부족 치료를 기재하고; WO 2014/144740 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 고도로 활성인 항신생물성 및 항증식성 피리미딘-기재 CDK 4/6 억제제를 기재하고; WO 2015/161285 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 방사선 보호에 사용되는 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재하고; WO 2015/161287 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 화학요법 동안에 세포의 보호를 위해 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재하고; WO 2015/161283 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 RB-양성인 비정상적인 세포 증식의 HSPC-부족 치료에 사용되는 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재하고; WO 2015/161288 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 항신생물제 및 항증식제로서 사용되는 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재하고; WO 2016/040858 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제와 다른 항신생물제의 조합물의 용도를 기재하고; WO 2016/040848 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)은 CDK4/6 억제제 및 토포이소머라제 억제제를 사용하여 특정한 Rb-음성 암을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재하고; WO 2016/126889 (스트럼 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에게 양도됨)는 CDK4/6 억제제를 사용하여 암을 치료하기 위한 특이적인 투약 제형을 기재한다.

WO 2003/062236은 CDK4/6에 대해 선택성을 제시하는 Rb 양성 암의 치료를 위한 일련의 2-(피리딘-2-일아미노-피리도[2,3]피리미딘-7-온, 예컨대 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도-[2,3-d]-피리미딘-7-온 (PD0332991)을 확인하였고, 이들은 FDA에 의해 신속히 승인되어, 현재 전이성 유방암의 치료를 위해 이브란스(Ibrance)® (팔보시클립)로서 화이자에 의해 판매되고 있다.

반더웰(VanderWel) 등은 강력하고 선택적 CDK4 억제제로서 아이오딘-함유피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (CKIA)을 기재한다 (VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371-2387 참조).

WO 2010/020675 (노파르티스 아게에 의해 출원됨)는 CDK 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물을 기재한다. WO 2011/101409 (또한 노파르티스에 의해 출원됨)는 CDK 4/6 억제 활성을 갖는 피롤로피리미딘을 기재한다. 미국 특허 번호 8,324,225; 8,415,355; 8,685,980; 9,962,630; 9,193,732; 및 9,416,136 (노파르티스 아게 및 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드(Astex Therapeutics Limited)에 의해 출원됨)은 CDK 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물, 예컨대 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드를 기재하고, 이는 전이성 유방암의 치료를 위해 FDA 승인되었으며, 현재 키스칼리(Kisqali)® (리보시클립)로 판매되고 있다.

미국 특허 번호 7,855,211은 CDK4/6 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸 화합물, 예컨대 N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민을 기재하고, 이는 특정한 유형의 유방암의 치료를 위해 FDA 승인되었고, 현재 베르제니오(Verzenio)® (아베마시클립)로서 일라이 릴리 앤 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 판매되고 있다.

존슨(Johnson) 등은 CDK4/6 억제제 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도-[2,3-d]-피리미딘-7-온 (PD0332991) 및 2-브로모-12,13-디히드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4]카르바졸-5,6-디온 (2BrIC)을 이용한 CDK4/6의 약리학적 억제가 CDK4/6-의존성 세포주에서 IR 보호 특징을 나타내었음을 보고하였다. (Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536).

화합물 I, II, III 및 IV는 WO 2014/144326 (그의 전문이 본원에 포함됨)에서 이전에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본원에서 고려되는 바와 같이, CDK4/6 억제제는 임의의 공지된 CDK4/6 억제제, 예를 들어 트릴라시클립, 팔보시클립, 아베마시클립, 및 리보시클립으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제는 화합물 I (트릴라시클립), 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 IV, 또는 그의 제약상 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 특정한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 II이다. 특정한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 III이다. 특정한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 IV이다.

면역 체크포인트 억제제

본원에 기재된 방법에서 사용되는 면역 체크포인트 억제제에는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, 및 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 저해자 (VISTA) 억제제, 또는 이들의 조합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하여 면역 저해를 억제하는 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카 및 메드이뮨(MedImmune)), PF-06801591 (화이자), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스), REGN2810 (리제너론(Regeneron)), MGA012 (마크로제닉스), BGB-A317 (베이진) SHR-12-1 (지앙수 헹루이 메디신 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인사이트 코퍼레이션(Incyte Corporation)), TSR-042 (테사로(Tesaro)), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (쿠리스 인크.(Curis Inc.))로부터 선택된 PD-1 면역 체크포인트 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II로부터 선택된 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 호지킨 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 간세포 암종, 또는 난소암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 니볼루맙 (옵디보®)이다. 니볼루맙은 전이성 흑색종, 비소세포 폐암, 및 신장 세포 암종에 사용하기 위해 FDA 승인되었다. 이 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 또는 요로상피세포암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙 (키트루다®)이다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 전이성 흑색종을 위해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 피딜리주맙 (메디베이션)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하여 면역 저해를 억제하는 PD-L1 억제제이다. PD-L1 억제제에는 아테졸리주맙, 두르발루맙, KN035CA-170 (쿠리스 인크.), 및 LY3300054 (일라이 릴리)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II로부터 선택된 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1과 CD80 사이의 상호작용을 차단하여 면역 저해를 억제한다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 전이성 방광암, 전이성 흑색종, 전이성 비소세포 폐암, 또는 전이성 신장 세포 암종의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-L1 면역 체크포인트 억제제 아테졸리주맙 (테센트리크®)이다. 이 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 비소세포 폐암 또는 방광암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 두르발루맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨)이다. 상기 실시양태의 여전히 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 양성 고형 종양의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 KN035 (알파맙)이다. PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 추가적인 예는 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)이지만, 이 억제제를 사용하는 임상 시험이 2015년도 이래로 유보되었다.

이 실시양태의 한 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 결합하여 면역 저해를 억제하는 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제이다. CTLA-4 억제제에는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아게누스(Agenus))이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II로부터 선택된 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, CTLA-4 면역 체크포인트 억제제는 전이성 흑색종, 보조성 흑색종, 또는 비소세포 폐암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 이필리무맙 (예르보이®)이다. 한 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II로부터 선택된 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 면역 체크포인트 억제제이다. LAG-3 면역 체크포인트 억제제의 예에는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락스스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IMP321 (프리마 바이오메드(Prima BioMed)), LAG525 (노파르티스), 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이 실시양태의 여전히 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 면역 체크포인트 억제제이다. 특이적인 TIM-3 억제제에는 TSR-022 (테사로)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 본 발명에서 사용되는 다른 면역 체크포인트 억제제에는 B7-H3/CD276 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 MGA217, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 인독시모드 및 INCB024360, 킬러 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 리릴루맙 (BMS-986015), 암배아 항원 세포 부착 분자 (CEACAM) 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-CEACAM-1 항체는 WO 2010/125571, WO 2013/082366 및 WO 2014/022332에 기재되어 있고, 예를 들어 모노클로날 항체 34B1, 26H7 및 5F4; 또는 그의 재조합 형태는 예를 들어 US 2004/0047858, 미국 특허 번호 7,132,255 및 WO 99/052552에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 항-CEACAM 항체는 예를 들어 Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)에 기재된 바와 같이 CEACAM-5에 결합하거나, 또는 예를 들어 WO 2013/054331 및 US 2014/0271618에 기재된 바와 같이 CEACAM-1 및 CEACAM-5와 교차 반응한다. 여전히 다른 체크포인트 억제제는 B 및 T 림프구 감쇠자 분자 (BTLA)로 향하는 분자일 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77-87]에 기재되어 있다.

화학요법제

본원에서 고려되는 바와 같이, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여는 임의의 표준 화학요법제 치료 방식과 조합되고, 면역 체크포인트 억제제와 추가로 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 독성이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 세포 성장을 억제한다. 한 실시양태에서, 투여된 세포독성 화학요법제는 DNA 손상 화학요법제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 단백질 합성 억제제, DNA-손상 화학요법제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, RNA 합성 억제제, DNA 복합체 결합제, 티올레이트 알킬화제, 구아닌 알킬화제, 튜불린 결합제, DNA 폴리머라제 억제제, 항암 효소, RAC1 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 옥사조포스포린 화합물, 인테그린 억제제 예컨대 실렌기티드, 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 항폴레이트제 또는 폴레이트 항대사물이다.

세포독성 화학요법제

세포독성인 DNA-손상 화학요법제는 비-특이적인 경향이 있고, 특히 고용량에서는 신속하게 분열하는 정상적인 세포, 예컨대 HSPC 및 면역 이펙터 세포에 대해 독성이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "DNA-손상" 화학요법 또는 화학요법제는 바람직하지 않은 세포, 예를 들어 암 세포의 성장 또는 증식을 저하시키거나 제거하기 위해 세포정지제 또는 세포독성제 (즉, 화합물)에 의한 치료를 지칭하며, 여기서 작용제의 세포독성 효과는 핵산 인터칼레이션 또는 결합, DNA 또는 RNA 알킬화, RNA 또는 DNA 합성의 억제, 또 다른 핵산-관련 활성 (예를 들어, 단백질 합성)의 억제, 또는 임의의 다른 세포독성 효과 중 하나 이상의 결과일 수 있다. 이러한 화합물에는 세포를 사멸시킬 수 있는 DNA 손상 화합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. "DNA 손상" 화학요법제에는 알킬화제, DNA 인터칼레이터, 단백질 합성 억제제, DNA 또는 RNA 합성의 억제제, DNA 염기 유사체, 토포이소머라제 억제제, 텔로머라제 억제제, 및 텔로머형 DNA 결합 화합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 알킬화제에는 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조디제파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메틸올 멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 및 니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴이 포함된다. 다른 DNA-손상 화학요법제에는 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토마이신, 및 스트렙토조신이 포함된다. 화학요법제 항대사물에는 겜시타빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘, 시타라빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 아시클로비르, 아데닌 β-1-D-아라비노시드, 아메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클레오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신 β-1-D-아라비노시드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 및 히드록시우레아가 포함된다.

화학요법제 단백질 합성 억제제에는 아브린, 아우린트리카르복실산, 클로람페니콜, 콜리신 E3, 시클로헥시미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오리드, 5-플루오로트립토판, 푸시딘산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 카나마이신, 카수가마이신, 키로마이신, 및 O-메틸 트레오닌이 포함된다. 추가적인 단백질 합성 억제제에는 모데신, 네오마이신, 노르발린, 파크타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, 시가 독소, 쇼우도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라시클린, 티오스트렙톤, 및 트리메토프림이 포함된다.

DNA 합성 억제제에는 알킬화제, 예컨대 디메틸 술페이트, 질소 및 황 머스타드; 인터칼레이팅제, 예컨대 아크리딘 염료, 악티노마이신, 안트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피듐 디아이오다이드-얽힘제; 및 다른 작용제, 예컨대 디스타마이신 및 네트롭신이 포함된다. 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸, 테니포시드, 코우머마이신, 날리딕스산, 노보바이오신, 및 옥솔린산; 세포 분열 억제제, 예컨대 콜세미드, 미톡산트론, 콜히친, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 억제제, 예컨대 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균 아마톡신, 코르디세핀 (3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤즈이미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신, 및 스트렙톨리디긴 또한 DNA 손상 화합물로서 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 DNA 복합체 결합제, 예컨대 캄프토테신, 또는 에토포시드; 티올레이트 알킬화제, 예컨대 니트로소우레아, BCNU, CCNU, ACNU, 또는 포테스무스틴; 구아닌 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드, 튜불린 결합제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크립토피신 52, 할리콘드린, 예컨대 할리콘드린 B, 돌라스타틴, 예컨대 돌라스타틴 10 및 돌라스타틴 15, 헤미아스테를린, 예컨대 헤미아스테를린 A 및 헤미아스테를린 B, 콜히친, 콤브레스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코데르몰리드; DNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 시타라빈; 항암 효소, 예컨대 아스파라기나제; Rac1 억제제, 예컨대 6-티오구아닌; 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 카페시타빈 또는 5-FU; 옥사조포스포린 화합물, 예컨대 시톡산; 인테그린 억제제 예컨대 실렌기티드; 항폴레이트제, 예컨대 프랄라트렉세이트; 폴레이트 항대사물, 예컨대 페메트렉세드; 또는 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 예컨대 디플로모테칸이 포함된다.

한 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 I 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 II 억제제이다.

독성 효과가 본원에 개시된 선택적 CDK4/6 억제제에 의해 완화될 수 있는 다른 DNA-손상 화학요법제에는 시스플라틴, 과산화수소, 카르보플라틴, 프로카르바진, 이포스파미드, 블레오마이신, 플리카마이신, 탁솔, 트랜스플래티넘, 티오테파, 옥살리플라틴 등 및 유사한 작용-유형제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, DNA 손상 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 캄프토테신 및 에토포시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 적합한 화학요법제에는 방사성 분자, 독소 (세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되고, 세포의 생존에 유해한 임의의 작용제가 포함됨), 작용제, 및 화학요법제 화합물을 함유하는 리포좀 또는 다른 소포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일반적인 항암 약제에는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 리포좀성 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C, 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-머캅토퓨린 (6-MP 또는 푸리네톨(Purinethol)®), 프리드니손, 및 덱사메타손 (데카드론)이 포함된다. 추가적인 적합한 화학요법제의 예에는 5-플루오로우라실, 다카르바진, 알킬화제, 안트라마이신 (AMC)), 유사분열 억제제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, 생 BCG (방광내), 블레오마이신 술페이트, 칼리케아미신, 시토칼라신 B, 닥티노마이신 (이전에는 악티노마이신), 다우노루비신 HCl, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 디히드록시 안트라신 다온, 도세탁셀, 독소루비신 HCl, 이 콜라이 L-아스파라기나제, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에토포시드 시트로보룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 겜시타빈 HCl, 이다루비신 HCl, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCl, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCl, 멜팔란 HCl, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 파클리탁셀, 폴리페브로산 20과 카르무스틴 임플란트, 프로카르바진 HCl, 스트렙토조토신, 테니포시드, 티오테파, 토포테칸 HCl, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 타르트레이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 사용되는 추가적인 세포독성 화학요법제에는 에피루비신, 아브락산, 탁소테레, 에포틸론, 타플루포시드, 비스모데깁, 아자시티딘, 독시플루리딘, 빈데신, 및 비노렐빈이 포함된다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 아로마타제 억제제가 아니다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 스테로이드가 아니다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 BCR-ABL 억제제가 아니다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 DNA 복합체 결합제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 튜불린 결합제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 티올레이트 알킬화제이다.

추가적인 화학요법제

본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 추가적인 화학요법제에는 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 에타라시주맙 (MEDI-522), HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 플리티뎁신, P276-00, 티피파르닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 심바스타틴, 및 셀레콕시브가 포함될 수 있다. 본 발명에서 유용한 화학요법제에는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (티케르브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레싸(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (타르그레틴(Targretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®), 및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

고려되는 추가적인 화학요법제에는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(Neoral)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그들의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 바이올리무스-7, 바이올리무스-9, 라파로그, 예를 들어 리다포롤리무스, 캄파트 1H, S1P 수용체 조절인자, 이중 mTORC1 및 mTORC2 억제제, 예를 들어 비스투세르팁 (AZD2014), 예를 들어 핀골리모드 또는 그의 유사체, 항-IL-8 항체, 마이코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 마이코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®), OKT3 (오르토클론 OKT3(Orthoclone OKT3)®), 프리드니손, ATGAM®, 티모글로불린(Thymoglobulin)®, 브레퀴나르 나트륨, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(Leflunomide Arava)®, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시물렉트(Simulect)®), 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax)®), 미조리빈, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), 아바타셉트, 벨라타셉트, LFA3lg, 에타너셉트 (이뮨엑시트(ImmuneXcite)에 의해 엔브렐(Enbrel)®로 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미카데(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 골리무맙, 안티티모사이트 면역글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트, 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®) 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®) 및 포나티닙 (이클루시그(Iclusig)™) 아미포스틴, 돌라세트론 메실레이트, 드로나비놀, 에포에틴-α, 에티드로네이트, 필그라스팀, 플루코나졸, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론, 류코보린 칼슘, 리도카인, 메스나, 온단세트론 HCl, 필로카르핀 HCl, 포르피머 나트륨, 바탈라닙, 1-데히드로테스토스테론, 알로퓨리놀 나트륨, 베타메타손, 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 칼슘 류코보린, 접합된 에스트로겐, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 플루타미드, 폴린산, 글루코코르티코이드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCl, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 파미드로네이트 이나트륨, 프로카인, 프로프라놀롤, 테스토락톤, 테트라카인, 토레미펜 시트레이트, 및 사르그라모스팀이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 에스트로겐 수용체 리간드, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로로트리아니센, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 또는 토레미펜; 안드로겐 수용체 리간드, 예컨대 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트, 또는 시메티딘; 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸, 또는 엑세메스탄; 항염증제, 예컨대 프리드니손; 옥시다제 억제제, 예컨대 알로퓨리놀; 항암 항체; 항암 모노클로날 항체; CD40에 대한 항체, 예컨대 루카투무맙 또는 다세투주맙; CD20에 대한 항체, 예컨대 리툭시맙; CD52에 결합하는 항체, 예컨대 알렘투주맙; 인테그린에 결합하는 항체, 예컨대 볼로식시맙 또는 나탈리주맙; 인터류킨-6 수용체에 대한 항체, 예컨대 토실리주맙; 인터류킨-2 모방체, 예컨대 알데스류킨; IGF1을 표적으로 하는 항체, 예컨대 피기투무맙; DR4를 표적으로 하는 항체, 예컨대 마파투무맙; TRAIL-R2를 표적으로 하는 항체, 예컨대 렉사투무맙 또는 둘라네르민; 융합 단백질, 예컨대 아타시셉트; B 세포 억제제, 예컨대 아타시셉트; 프로테아좀 억제제, 예컨대 카르필조밉, 보르테조밉, 또는 마리조밉; HSP90 억제제, 예컨대 타네스피마이신; HDAC 억제제, 예컨대 보리노스타트, 벨리노스타트 또는 파노비노스타트; MAPK 리간드, 예컨대 탈마피모드; PKC 억제제, 예컨대 엔자스타우린; HER2 수용체 리간드, 예컨대 트라스투주맙, 라파티닙, 또는 페르투주맙; EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 또는 반데타닙; 천연 생성물, 예컨대 로미뎁신; 레티노이드, 예컨대 벡사로텐, 트레티노인, 또는 알리트레티노인; 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 예컨대 수니티닙, 레고라페닙, 또는 파조파닙; 또는 VEGF 억제제, 예컨대 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙 또는 도비티닙이다.

한 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합은 조혈 성장 인자, 예컨대 비제한적으로, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF, 예를 들어 뉴포겐(Neupogen)® (필그라스팀), 뉴라스타(Neulasta)® (peg-필그라스팀), 또는 레노그라스팀으로 판매됨), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 예를 들어 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀 (류카인(Leukine)®)으로 판매됨), M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴 (거핵구 성장 발달 인자 (MGDF), 예를 들어 로미플로스팀(Romiplostim)® 및 엘트롬보파그(Eltrombopag)®로 판매됨), 인터류킨 (IL)-12, 인터류킨-3, 인터류킨-11 (지방형성 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF (줄기 세포 인자, 스틸 인자, kit-리간드, 또는 KL) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 그들의 유도체 (예를 들어, 다르브에포에틴(Darbepoetin), 에포셉트(Epocept), 나노카인(Nanokine), 에포피트(Epofit), 에포겐(Epogen), 에프렉스(Eprex), 및 프로크릿(Procrit)으로 판매되는 에포에틴-α; 예를 들어 네오레코르몬(NeoRecormon), 레코르몬(Recormon) 및 미세라(Micera)로 판매되는 에포에틴-β), 에포에틴-델타 (예를 들어, 다이네포(Dynepo)로 판매됨), 에포에틴-오메가 (예를 들어, 에포맥스(Epomax)로 판매됨), 에포에틴 제타 (예를 들어, 실라포(Silapo) 및 레타크릿(Retacrit)로 판매됨), 뿐만 아니라 예를 들어 에포셉트, 에포트러스트(Epotrust), 에리프로 세이프(Erypro Safe), 레포이틴(Repoitin), 빈토르(Vintor), 에포피트, 에리카인(Erykine), 웨폭스(Wepox), 에스포겐(Espogen), 렐리포이에틴(Relipoietin), 샨포이에틴(Shanpoietin), 자이롭(Zyrop) 및 EPIAO)의 사용과 추가로 조합된다. 한 실시양태에서, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 IV를 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여한다. 한 실시양태에서, 조혈 성장 인자 투여는 HSPC에 대한 CDK4/6 억제제의 효과가 소멸되도록 시간설정된다. 한 실시양태에서, 상기 성장 인자를 CDK4/6 억제제의 투여 적어도 20시간 후에 투여한다.

특히 여성 생식계의 비정상적인 조직, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 자궁암의 치료를 위해 본원에서 고려되는 추가적인 화학요법제에는 에스트로겐 억제제, 예컨대 비제한적으로 SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절인자), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해자), 완전한 에스트로겐 수용체 분해자, 또는 또 다른 형태의 부분적인 또는 완전한 에스트로겐 길항제가 포함된다. 부분적인 항-에스트로겐, 예컨대 랄록시펜 및 타목시펜은 일부 에스트로겐-유사 효과, 예컨대 자궁 성장의 에스트로겐-유사 자극, 및 또한 일부 경우에 유방암 진행 동안에 에스트로겐-유사 작용을 보유하여, 종양 성장을 실제적으로 자극한다. 대조적으로, 완전한 항-에스트로겐인 풀베스트란트는 자궁에 대한 에스트로겐-유사 작용이 없으며, 타목시펜-내성 종양에서 효과적이다. 항-에스트로겐 화합물의 비제한적 예가 WO 2014/19176 (아스트라 제네카에 양도됨), WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, 및 US2013/0178445 (올레마 파마슈티컬즈(Olema Pharmaceuticals)에 양도됨), 및 미국 특허 번호 9,078,871, 8,853,423, 및 8,703,810, 뿐만 아니라 US 2015/0005286, WO 2014/205136, 및 WO 2014/205138에 제공되어 있다. 항-에스트로겐 화합물의 추가적인 비제한적 예에는 SERMS, 예컨대 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 및 풀베스트란트; 아로마타제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 및 레트로졸; 및 안티고나도트로핀, 예컨대 류프로렐린, 세트로렉릭스, 알릴에스트레놀, 클로로마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 노레티스테론 아세테이트, 프로게스테론, 및 스피로노락톤이 포함된다.

특히 남성 생식계의 비정상적인 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위해 본원에서 고려되는 추가적인 화학요법제에는 안드로겐 (예컨대 테스토스테론) 억제제, 예컨대 비제한적으로 선택적 안드로겐 수용체 조절인자, 선택적 안드로겐 수용체 분해자, 완전한 안드로겐 수용체 분해자, 또는 또 다른 형태의 부분적인 또는 완전한 안드로겐 길항제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-내성이다. 항-안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항-안드로겐 화합물의 추가적인 비제한적 예에는 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트, 및 시메티딘이 포함된다.

화학요법제에는 키나제 억제제, 예컨대 비제한적으로 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 버튼(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제, 또는 이들의 조합물이 포함될 수 있다.

PI3k 억제제는 널리 공지되어 있다. PI3 키나제 억제제의 예에는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델랄리시브, 피크틸리시브, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리시브, GS-9820, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복사미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리시브 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (RG7422로도 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-이움)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일] 아세테이트 (소놀리시브로도 공지됨)), 및 화학식을 갖는 WO2014/071109에 기재된 구조체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

BTK 억제제는 널리 공지되어 있다. BTK 억제제의 예에는 이브루티닙 (PCI-32765로도 공지됨) (임브루비카™) (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제, 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)) (미국 특허 공보 번호 2011/0117073 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-디브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티컬즈(Ono Pharmaceuticals)), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 BTK 억제제가 포함된다.

Syk 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복사미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리벡; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복사미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복사미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), YM193306 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조), 7-아자인돌, 피세아탄놀, ER-27319 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 화합물 D (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), PRT060318 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 루테올린 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 아피게닌 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 쿠에르세틴 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 피세틴 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 미리세틴 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨), 모린 (Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 참조, 그의 전문이 본원에 포함됨)이 포함된다.

화학요법제는 또한 B-세포 림프종 2 (Bcl-2) 단백질 억제제일 수 있다. BCL-2 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일] 아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고씨폴론 (Apogossypolone, ApoG2), 또는 G3139 (오블리메르센(Oblimersen))가 포함된다.

본원에서 고려되는 방법에서 사용하기 위한 추가적인 화학요법제에는 미다졸람, MEK 억제제, RAS 억제제, ERK 억제제, ALK 억제제, HSP 억제제 (예를 들어, HSP70 및 HSP 90 억제제, 또는 이들의 조합물), RAF 억제제, 아폽토시스성 화합물, 토포이소머라제 억제제, AKT 억제제, 예컨대 비제한적으로, MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502, 및 밀테포신, 또는 FLT-3 억제제, 예컨대 비제한적으로, P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076, 및 KW-2449, 또는 이들의 조합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 예에는 트라메티닙 /GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-l(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복사미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6 카르복사미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복사미드)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. RAS 억제제의 예에는 레올리신 및 siG12D LODER이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. ALK 억제제의 예에는 크리조티닙, AP26113, 및 LDK378이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. HSP 억제제에는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

공지된 ERK 억제제에는 SCH772984 (머크/쉐링-플로우(Schering-Plough)), VTX-11e (버텍스(Vertex)), DEL-22379, 울릭세르티닙 (BVD-523, VRT752271), GDC-0994, FR 180204, XMD8-92, 및 ERK5-IN-1이 포함된다.

Raf 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 베무라피닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드; 4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 및 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복사미드 1-옥시드)가 포함된다.

본 발명에서 유용한 공지된 토포이소머라제 I 억제제에는 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드 (토포테칸), (S)-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 (캄프토테신), (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-9-히드록시-4-메틸-10H,13H-벤조(데)피라노(3',4':6,7)인돌리지노(1,2-b)퀴놀린-10,13-디온 (엑사테칸), (7-(4-메틸피페라지노메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신 (루토테칸), 또는 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (이리노테칸), (R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5-디히드로옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(1H,13H)-디온 (디플로모테칸), (4S)-11-((E)-((1,1-디메틸에톡시)이미노)메틸)-4-에틸-4-히드록시-1,12-디히드로-14H-피라노(3',4':6,7)인돌리지노(1,2-b)퀴놀린-3,14(4H)-디온 (기마테칸), (S)-8-에틸-8-히드록시-15-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-11,14-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(3H,8H)-디온 (루토테칸), (4S)-4-에틸-4-히드록시-11-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 (벨로테칸), 6-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-2,10-디히드록시-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-12,13-디히드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온 (에도테카린), 8,9-디메톡시-5-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-2,3-메틸렌디옥시-5H-디벤조(c,h)(1,6)나프티리딘-6-온 (토포베일), 벤조[6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11(13H)-온 (로세타신), (S)-4-에틸-4-히드록시-11-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 (코시테칸), 테트라키스{(4S)-9-[([1,4'-비피페리디닐]-1'-카르보닐)옥시]-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일} N,N',N",N"'-{메탄테트라일테트라키스[메틸렌폴리(옥시에틸렌)옥시(1-옥소에틸렌)]}테트라글리시네이트 테트라히드로클로라이드 (에티리노테칸 페골), 10-히드록시-캄프토테신 (HOCPT), 9-니트로캄프토테신 (루비테칸), SN38 (7-에틸-10-히드록시캄프토테신), 및 10-히드록시-9-니트로캄프토테신 (CPT109), (R)-9-클로로-5-에틸-5-히드록시-10-메틸-12-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(1H,13H)-디온 (엘모테칸)이 포함된다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 아로마타제 억제제가 아니다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 효능제 또는 길항제가 아니다.

성장 인자

한 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 체크포인트 억제제의 조합은 조혈 성장 인자, 예컨대 비제한적으로, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF, 예를 들어 뉴포겐 (필그라스팀), 뉴라스타 (peg-필그라스팀), 또는 레노그라스팀으로 판매됨), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 예를 들어 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀 (류카인)으로 판매됨), M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴 (거핵구 성장 발달 인자 (MGDF), 예를 들어 로미플로스팀 및 엘트롬보파그로 판매됨), 인터류킨 (IL)-12, 인터류킨-3, 인터류킨-11 (지방형성 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF (줄기 세포 인자, 스틸 인자, kit-리간드, 또는 KL) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 그들의 유도체 (예를 들어, 다르브에포에틴, 에포셉트, 나노카인, 에포피트, 에포겐, 에프렉스, 및 프로크릿으로 판매되는 에포에틴-α; 예를 들어 네오레코르몬, 레코르몬 및 미세라로 판매되는 에포에틴-β), 에포에틴-델타 (예를 들어, 다이네포로 판매됨), 에포에틴-오메가 (예를 들어, 에포맥스로 판매됨), 에포에틴 제타 (예를 들어, 실라포 및 레타크릿으로 판매됨), 뿐만 아니라 예를 들어 에포셉트, 에포트러스트, 에리프로 세이프, 레포이틴, 빈토르, 에포피트, 에리카인, 웨폭스, 에스포겐, 렐리포이에틴, 샨포이에틴, 자이롭 및 EPIAO)의 사용과 추가로 조합된다. 한 실시양태에서, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 IV를 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여한다. 한 실시양태에서, 조혈 성장 인자 투여는 HSPC에 대한 CDK4/6 억제제의 효과가 소멸되도록 시간설정된다. 한 실시양태에서, 상기 성장 인자를 CDK4/6 억제제 투여 적어도 20시간 후에 투여한다.

암 또는 종양 유형

본원에서 고려되는 바와 같이, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 사용은 암 또는 종양을 가진 대상체의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 암 또는 종양은 CDK4/6-복제 의존성 암 또는 종양이다. 한 실시양태에서, 암 또는 종양은 CDK4/6-복제 비의존성 암 또는 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 고형 암 또는 종양이다. 한 실시양태에서, 암 또는 종양은 비-고형 암 또는 종양이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 PD-L1을 발현한다. 한 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정한 측면에서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 또는 다발성 골수종이다.

특히, 본원에 기재된 방법을 이용하여 Rb-양성 암 또는 다른 Rb-양성인 비정상적인 세포 증식성 장애를 가진 대상체를 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 또는 세포 증식 장애는 CDK4/6-복제 의존성 암 또는 세포 증식 장애이며, 복제 또는 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 하거나 또는 CDK4/6 억제제의 활성을 통해 성장이 억제될 수 있는 암 또는 세포 증식 장애를 지칭한다. 이러한 유형의 암 및 장애는 기능성 망막모세포종 단백질의 존재 (예를 들어, 이를 나타내는 세포를 갖는 것)를 특징으로 할 수 있다. 이러한 암 및 장애는 Rb-양성인 것으로 분류된다. Rb-양성인 비정상적인 세포 증식 장애 및 본원에서 사용된 상기 용어의 변형어는 기능성 망막모세포종 단백질의 존재를 특징으로 하는 비조절된 또는 비정상적인 세포 분열에 의해 야기되는 장애 또는 질환 (암을 포함할 수 있음)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 추가적인 치료제 및 방법과 조합하여 CDK4/6 억제제를 사용하여 비암성 Rb-양성인 비정상적인 세포 증식 장애를 치료할 수 있다. 이러한 장애의 예에는 비악성 림프증식, 비악성 유방 신생물, 건선, 관절염, 치매, 전암성 결장 병변 또는 펄프, 혈관혈성 장애, 면역 매개된 및 비-면역 매개된 염증성 질환, 관절염, 연령-관련 황반 변성, 당뇨, 및 다른 비암성 또는 양성 세포 증식 장애가 포함될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 투여에 적합한 표적화된 암에는 Rb-양성: 에스트로겐-수용체 양성 암, HER2-음성 진행된 유방암, 말기 전이성 유방암, 지방육종, 비소세포 폐암, 간암, 난소암, 교모세포종, 불응성 고형 종양, 망막모세포종 양성 유방암 뿐만 아니라 망막모세포종 양성 자궁내막암, 질암 및 난소암 및 폐암 및 기관지암, 결장의 선암종, 직장의 선암종, 중추신경계 생식 세포 종양, 기형종, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-양성 유방암, 가족성 고환 생식 세포 종양, HER2-음성 유방암, HER2-양성 유방암, 남성 유방암, 난소 미성숙 기형종, 난소 성숙 기형종, 난소 단배엽성 및 고도로 특화된 기형종, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 재발성 결장암, 재발성 고환외 생식 세포 종양, 재발성 고환외 비-정상피종성 생식 세포 종양, 재발성 고환외 정상피종, 재발성 악성 고환 생식 세포 종양, 재발성 흑색종, 재발성 난소 생식 세포 종양, 재발성 직장암, III 단계 고환외 비-정상피종성 생식 세포 종양, III 단계 고환외 정상피종, III 단계 악성 고환 생식 세포 종양, III 단계 난소 생식 세포 종양, IV 단계 유방암, IV 단계 결장암, IV 단계 고환외 비-정상피종성 생식 세포 종양, IV 단계 고환외 정상피종, IV 단계 흑색종, IV 단계 난소 생식 세포 종양, IV 단계 직장암, 고환 미성숙 기형종, 고환 성숙 기형종이 포함될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 표적화된 암에는 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 진행된 유방암, 말기 전이성 유방암, 지방육종, 비소세포 폐암, 간암, 난소암, 교모세포종, 불응성 고형 종양, 망막모세포종 양성 유방암, 뿐만 아니라 망막모세포종 양성 자궁내막암, 질암 및 난소암 및 폐암 및 기관지암, 전이성 결장직장암, CDK4 돌연변이 또는 증폭을 갖는 전이성 흑색종, 또는 시스플라틴-불응성의 절제불가능 생식 세포 종양이 포함된다.

한 실시양태에서, 대상체는 방광암, 위식도암, 연부 조직 육종, 담관암/담낭암, 난소암, 또는 자궁경부암을 갖는다.

한 실시양태에서, Rb-양성 암은 Rb-양성 암종, 육종, 예컨대 비제한적으로, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 수뇨관암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체선종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, Rb-양성 암은 Rb-양성: 섬유육종, 점액육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 악성 섬유 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 중피종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평상피 세포 암종; 유표피 암종, 악성 피부 부속기 종양, 선암종, 간종양, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 부신종, 담관암종, 이행 세포 암종, 융모암종, 정상피종, 배아성 세포 암종, 역형성 신경교종; 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 수모세포종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 신경섬유육종, 부갑상선 암종, 갑상선의 수질 암종, 기관지 암양종, 크롬 친화성 세포종, 섬 세포 암종, 악성 암양종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르켈 세포 신생물, 엽상육종, 침샘암, 흉선 암종, 방광암, 및 윌름스 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, Rb-양성 암 또는 장애에는 혈액 장애 또는 혈액암, 예컨대 비제한적으로, 골수성 장애, 림프구성 장애, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 비만 세포 장애, 및 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종) 등이 포함된다. T-세포, B-세포, 및/또는 NK-세포의 비정상적인 증식은 광범위한 질환, 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/면역 질환을 일으킬 수 있다. 이러한 임의의 장애에 걸린 숙주, 예를 들어 인간을 본원에 기재된 조합물의 유효량으로 치료하여, 증상의 감소 (완화제) 또는 근본적인 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성할 수 있다.

예에는 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예를 들어 비제한적으로, 말초 T-세포 림프종; 역형성 거대 세포 림프종, 예를 들어 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 거대 세포 림프종, 또는 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종; 혈관면역모세포 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피향성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중간 CD4+ T-세포 림프종, 및 림프종양 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 코의 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 고형 장기 또는 골수 이식 이후에 나타나는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립구 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관이 있음); 종두상 수포증-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/ 림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피부하 지방층염-유사 T-세포 림프종이 포함된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 이용하여 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 가진 숙주, 예를 들어 인간을 치료할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법을 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 가진 숙주에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 AIDS-관련 림프종; 역형성 거대-세포 림프종; 혈관면역모세포 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (소형 비절단된 세포 림프종); 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 코의 T-세포 림프종; 소아과 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; T-세포 백혈병; 형질전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 가질 수 있다.

대안적으로, 본원에 기재된 방법을 이용하여 호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로, 결절성 경화성 고전형 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포형 CHL; 림프구-고갈 CHL; 림프구-풍부 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 가진 대상체, 예를 들어 인간을 치료할 수 있다.

대안적으로, 본원에 기재된 방법을 이용하여 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대 비제한적으로, 다발성 골수종; 미만성 거대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 종격 거대 B 세포 림프종; 결절 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 거대 B-세포 림프종; 원발성 삼출액 림프종; 또는 림프종양 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발 세포 백혈병; 분류할 수 없는 비장 림프종/백혈병; 비장 미만성 적색 속질 소형 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병-변종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환; 혈장 세포 골수종; 골의 고립성 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심 림프종; T 세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관 있는 DLBCL; 노인의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 거대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 다리 유형; ALK+ 거대 B-세포 림프종; 형질모세포성 림프종; HHV8-연관 다중심에서 발생하는 거대 B-세포 림프종; 캐슬맨 질환; 미만성 거대 B-세포 림프종의 중간 특징을 갖는, 분류할 수 없는 B-세포 림프종; 또는 미만성 거대 B-세포 림프종과 고전형 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는, 분류할 수 없는 B-세포 림프종을 치료할 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 이용하여 백혈병을 치료할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 림프구성 또는 골수성 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 청소년 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 아형); 거대 과립구 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병으로 고통받고 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 미분화된 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙이 있음/없음); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙 있음); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변종 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (호산구증가증을 갖는 M4 또는 M4 변종 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거대핵모구성 백혈병 (M7)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 치료되는 암은 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 진행된 유방암, 말기 전이성 유방암, 지방육종, 비소세포 폐암, 간암, 난소암, 교모세포종, 불응성 고형 종양, 망막모세포종 양성 유방암 뿐만 아니라 망막모세포종 양성 자궁내막암, 질암 및 난소암 및 폐암 및 기관지암으로부터 선택된다.

예를 들어 특정한 유형의 암에서 발견되는 CDK 4/6-복제 비의존성 세포 증식 장애는 시클린-의존성 키나제 1 (CDK1)의 증가된 활성, 시클린-의존성 키나제 2 (CDK2)의 증가된 활성, 망막모세포종 종양 저해자 단백질 (Rb)의 손실, 결핍 또는 부재 (Rb-널), 높은 수준의 MYC 발현, 증가된 시클린 E1, E2, 및 증가된 시클린 A 중 하나 또는 조합을 특징으로 할 수 있다. 상기 암은 망막모세포종 종양 저해자 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 일원 단백질 또는 단백질들 (예컨대 비제한적으로 p107 및 p130)의 저하된 발현을 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 Rb-널 또는 Rb-결핍 암, 예컨대 비제한적으로 소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, HPV-양성 두경부암, 망막모세포종, Rb-음성 방광암, Rb 음성 전립선암, 골육종, 또는 자궁경부암을 갖는다.

CDK4/6-복제 의존성 암은 표준 기술을 이용하여 종양 유형 및 분자 유전학을 기반으로 하여 추정될 수 있고, 예컨대 비제한적으로, CDK1 또는 CDK2의 증가된 활성, 망막모세포종 종양 저해자 단백질 (Rb)의 손실, 결핍 또는 부재, 높은 수준의 MYC 발현, 증가된 시클린 E (예를 들어, E1 또는 E2) 및 증가된 시클린 A, 또는 Rb-불활성화 단백질 (예컨대, HPV-코딩된 E7)의 발현의 군 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 이러한 암에는 소세포 폐암, 망막모세포종, HPV 양성 암, 예컨대 자궁경부암 및 특정한 두경부암, MYC 증폭된 종양, 예컨대 버킷 림프종, 및 삼중 음성 유방암; 특정한 부류의 육종, 특정한 부류의 비소세포 폐 암종, 특정한 부류의 흑색종, 특정한 부류의 췌장암, 특정한 부류의 백혈병, 특정한 부류의 림프종, 특정한 부류의 뇌암, 특정한 부류의 결장암, 특정한 부류의 전립선암, 특정한 부류의 난소암, 특정한 부류의 자궁암, 특정한 부류의 갑상선암 및 다른 내분비 조직암, 특정한 부류의 침샘암, 특정한 부류의 흉선 암종, 특정한 부류의 신장암, 특정한 부류의 방광암, 및 특정한 부류의 고환암이 포함될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 암은 소세포 폐암, 망막모세포종, 및 삼중 음성 (ER/PR/Her2 음성) 또는 "기저양" 유방암으로부터 선택되고, 이들은 거의 항상 불활성화된 망막모세포종 종양 저해자 단백질 (Rb)을 가지며, 따라서 증식을 위해 CDK4/6 활성을 필요로 하지 않는다. 삼중 음성 (기저양) 유방암은 또한 거의 항상 유전적으로 또는 기능적으로 Rb-널이다. 또한, 특정한 바이러스 유도된 암 (예를 들어, 자궁경부암 및 두경부암 하위집합)은 바이러스 단백질 (E7)을 발현하며, 이는 Rb가 이들 종양을 기능적으로 Rb-널로 만드는 것을 불활성화시킨다. 일부 폐암은 또한 HPV에 의해 유발되는 것으로 믿어진다. 한 특별한 실시양태에서, 상기 암은 소세포 폐암이고, 환자를 에토포시드, 카르보플라틴 및 시스플라틴, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 DNA-손상제로 치료한다.

망막모세포종 (Rb) 종양 저해자 단백질 (Rb-양성)의 존재 또는 부재는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 표준 검정, 예컨대 비제한적으로 웨스턴 블롯, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정), IHC (면역조직화학), 및 FACS (형광 활성화된 세포 분류)에 따라 결정될 수 있다. 검정의 선택은 예를 들어 사용되는 조직, 세포주 또는 대리 조직 샘플에 따라 좌우될 것이고, 예를 들어 웨스턴 블롯 및 ELISA는 임의의 또는 모든 유형의 조직, 세포주 또는 대리 조직에서 이용될 수 있는 반면에, 여기서 본 발명의 방법에서 사용되는 조직이 종양 생검이었기 때문에 IHC 방법이 더욱 적절할 것이다. 단일 세포 현탁액, 예컨대 세포주 및 단리된 말초 혈액 단핵 세포인 샘플의 경우에는 FAC 분석이 가장 적절할 것이다. 예를 들어, 문헌 [US 20070212736 "Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysis as a Prognostic Indicator for Cancer"]를 참조한다. 대안적으로, 분자 유전자 시험은 망막모세포종 유전자 상태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 망막모세포종에 대한 분자 유전자 시험에는 문헌 [Lohmann and Gallie "Retinoblastoma. Gene Reviews" (2010): "A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma" Journal of Genetics, 88(4), 517-527 (2009)]에 기재된 것들이 포함된다.

한 실시양태에서, 대상체는 PD-L1을 발현하는 암을 갖는다. PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 펨브롤리주맙을 이용하여 치료하기 위한 동반 시험으로서 다코(Dako) 및 브리스톨-마이어스 스큅에 의해 개발되고 FDA-승인된 시험관내 진단적 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 22C3 팜디엑스(pharmDx)를 이용하여 검출할 수 있다. 이는 포르말린-고정되고 파라핀-매립된 (FFPE) 인간 비소세포 폐암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 오토스테이너 린(Autostainer Lin) 48 상에서 모노클로날 마우스 항-PD-L1, 클론 22C3 PD-L1 및 엔비젼(EnVision) FLEX 가시화 시스템을 이용하는 정성적인 검정이다. 발현 수준은 종양 비율 점수 (TPS)를 이용하여 측정될 수 있으며, 이는 부분적인 또는 완전한 막 염색을 제시하는 생존가능한 종양 세포의 백분율을 측정한다. 염색은 1% 내지 100%의 PD-L1 발현을 제시할 수 있다.

PD-L1 발현은 또한 니볼루맙을 이용하여 치료하기 위한 동반 시험으로서 다코 및 머크에 의해 개발되고 FDA-승인된 시험관내 진단적 면역조직화학 (IHC) 시험인 PD-L1 IHC 28-8 팜디엑스를 이용하여 검출한 수 있다. 이 정성적인 검정은 포르말린-고정되고 파라핀-매립된 (FFPE) 인간 비소세포 폐암 조직에서 PD-L1을 검출하기 위해 오토스테이너 린 48 상에서 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 28-8 및 엔비젼 FLEX 가시화 시스템을 이용한다.

PD-L1 검출을 위한 다른 상업적으로 입수가능한 시험에는 모노클로날 토끼 항-PD-L1, 클론 SP263을 이용하는 벤타나(Ventana) SP263 검정 (아스트라제네카와의 공동 작업으로 벤타나에 의해 개발됨), 및 토끼 모노클로날 항-PD-L1 클론 SP142를 이용하는 벤타나 SP142 검정 (제넨테크/로쉐와의 공동 작업으로 벤타나에 의해 개발됨)이 포함된다.

한 실시양태에서, PD-L1 발현 암은 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 방광암, 신장 세포 암종, 위암, 두경부암, 중피종, 메르켈-세포 암종, 난소, 흑색종, 췌장암, 또는 다른 고형 종양으로부터 선택된다.

치료 레지멘

본원에서 고려되는 바와 같이, 화학요법제, 예를 들어 DNA-손상 화학요법제, 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제의 투여는, CDK4/6 억제제에 의해 유도된 G0/G1 정지가 단기간이고 일시적이도록 본원에 기재된 용량으로 특정하게 시간설정된다. 세포 주기의 G1 기 내에서 휴지기에 있는 세포는 세포를 증식하기 보다는 화학요법제의 손상 효과에 대해 더욱 내성을 갖는다.

본원에 기재된 바와 같이, CDK4/6 억제제는 화학요법제로 치료하기 전에, 화학요법제로 치료하는 동안에, 화학요법제에 노출된 후에, 또는 이들의 조합에서 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 고려되는 바와 같이, CDK4/6 억제제는 전형적으로 약물이 예를 들어 정맥내 (IV) 주사를 통해 혈류로 손쉽게 들어가게 하는 방식으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학요법제로 치료하기 약 24시간, 20시간, 16시간, 12시간, 8시간, 또는 4시간, 2.5시간, 2시간, 1시간, ½시간 미만 또는 그 미만 전에 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여한다. 대안적인 실시양태에서, 화학요법제로 치료하기 약 48시간, 40시간, 36시간 또는 32시간 미만 또는 그 미만 전에 화합물을 대상체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

전형적으로, CDK4/6 억제제가 화학요법제로 치료하기 전에 또는 그 동안에 피크 혈청 수준에 도달하도록, 화학요법제로 치료하기 전에 상기 화합물을 대상체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 화학요법제의 투여 약 30분 전에 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 약 30분의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여한 다음, 대상체에게 화학요법제를 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 화학요법제 노출과 동시에 또는 그와 가깝게 투여한다. 특히 화학요법제 약물을 장기간에 걸쳐 투여하거나 상기 약물이 긴 반감기를 갖는 경우에는, 원하는 경우 억제를 최대화하기 위해 화학요법제 치료 동안에 상기 화합물을 다수회 투여할 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 원하는 경우 화학요법제 노출과 연관된 건강한 세포 손상을 완화시키기 위해 화학요법제에 노출된 후에 CDK4/6 억제제를 투여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학요법제 노출 이후 약 ½시간까지, 약 1시간까지, 약 2시간까지, 약 4시간까지, 약 8시간까지, 약 10시간까지, 약 12시간까지, 약 14시간까지, 약 16시간까지, 또는 약 20시간까지 또는 더 오래 CDK4/6 억제제를 투여한다. 특별한 실시양태에서, 화학요법제 노출 이후 약 12시간 내지 20시간까지 CDK4/6 억제제를 투여한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 측면에서, CDK4/6 억제제의 사용은 다중-일 주기 동안에 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 표준 화학요법제 투약 스케줄 또는 레지멘을 이용하는 유도 투여 스케줄에서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 다중-일 주기는 21일이다. 추가의 실시양태에서, 21-일 주기를 1, 2, 3, 4 또는 5회 또는 그 초과 회 반복한다. 예를 들어, CDK4/6-복제 의존성 HSPC 및 면역 이펙터 세포가 화학요법제 노출 동안에 G1 기에서 정지하도록 CDK4/6 억제제를 투여할 수 있으며, 여기서 상기 화합물의 G1-정지 효과의 신속한 소멸로 인해, 화학요법제 노출 직후에, 예를 들어 약 24, 30, 40 또는 약 48시간 미만 내에, 상당수의 건강한 세포가 세포-주기로 재진입하여 활성화되기 시작하고/거나 복제할 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제를 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하며, 예컨대 비제한적으로 화학요법제를 21일마다 제1-3일에; 28일마다 제1-3일에; 3주마다 제1일에; 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에, 28일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1일 및 제8일에; 21일마다 제1-5일에; 6-8주 동안 주의 제1일에; 제1일, 제22일 및 제43일에; 매주 제1일 및 제2일에; 제1-4일 및 제22-25일에; 제1-4일, 제22-25일, 및 제43-46일에 투여하는 치료 레지멘; 및 유사한 유형-레지멘으로 투여하고, 화학요법제 노출 동안에 CDK4/6-복제 의존성 세포는 G1 기에서 정지한다. 추가의 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 매일, 격일로, 3일마다, 주 1회, 또는 주 2회 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 토포테칸이다.

한 측면에서, CDK4/6 억제제의 사용은 표준 화학요법제 투약 스케줄 또는 레지멘 및 면역 체크포인트 억제제를 이용하는 유지 투여 스케줄에서 투여될 수 있으며, 여기서 CDK4/6 억제제 및 화학요법제는 다중-일 주기 동안에 단독으로 투여되고, 다중-일 주기가 완료되면, 면역 체크포인트 억제제를 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제 및 화학요법제를 21-일 주기 동안 투여하고, 제22일에 시작하여 면역 체크포인트 억제제를 적어도 21일, 적어도 42일 적어도 63일, 적어도 84일 또는 적어도 105일 동안 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 투여하기 전에, CDK4/6 억제제 및 화학요법 투여의 21-일 주기를 1, 2, 3, 4 또는 5회 또는 그 초과 회 반복한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 매일 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 격일로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 3일마다 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 주 1회 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이고, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙이고, 화학요법제는 토포테칸이다.

한 측면에서, CDK4/6 억제제의 사용은 표준 화학요법제 투약 스케줄 또는 레지멘 및 면역 체크포인트 억제제를 이용하는 유도 및 유지 투여 스케줄에서 투여될 수 있으며, 여기서 CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제를 유도기에서 다중-일 주기 동안 투여하고, 다중-일 주기가 완료되면, 면역 체크포인트 억제제를 유지기에 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 유도기는 21-일 주기이다. 추가의 실시양태에서, 21-일 유도기를 1, 2, 3, 4 또는 5회까지 반복한다. 한 실시양태에서, 유지기는 적어도 21일, 적어도 42일, 적어도 63일, 적어도 84일 또는 적어도 105일이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 매일 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 격일로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 3일마다 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 주 1회 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이고, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙이고, 화학요법제는 토포테칸이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 증가시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 10%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 20%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 30%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 40%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 50%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 T-세포 활성화를 증가시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD4+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD8+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 인터페론 γ를 생성한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 5%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 10%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 15%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 20%이다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL2 유전자, IL18 유전자 또는 LTA 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL2 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL18 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 LTA 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양으로 고통받고 있는 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포 (Treg) 집단을 저하시킬 수 있다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40% 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 20%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 30%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 40%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포의 면역-저해 기능을 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, CD4+ T 세포 집단 내 종양내 Treg의 비율은, 치료후 적어도 7, 8, 9, 10 또는 15일 또는 그 초과 후에, 화학요법제/체크포인트 억제제 단독에 비해 최대 10, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50% 더 낮다. 한 실시양태에서, 조절성 T 세포의 면역-저해 기능은 포스포-Rb에서의 감소에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 20%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 30%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 40%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 50%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양-특이적 기억 T-세포의 생성을 강화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.25%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.75%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.5%, 1%, 1.5% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서 종양내 면역 세포를 화학요법으로부터 보호할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학요법의 독성으로부터 종양내 면역 세포의 보호는 강화된 항종양 면역 반응을 유도한다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 천연 킬러 세포, 단핵구성 골수 유래된 저해자 세포 (mMDSC), 및 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD8+ T 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD4+ T 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 천연 킬러 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 mMDSC이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 gMDSC이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 적어도 대략 5%, 10%, 15% 20%, 25% 또는 30% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 5% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 10% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 15% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 20% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 25% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 30% 더 높다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 최대 대략 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 또는 그 초과만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 50%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 60%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 70%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 75%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 80%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 대략 30, 40, 45, 48, 50 또는 60시간 이하 내에 회복할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 30시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 40시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 45시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 48시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 50시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 60시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 증가시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 10%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 20%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 30%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 40%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 CDK4/6 억제제의 특정하게 시간설정된 투여 없는 종양내 면역 세포 침윤물 집단에서의 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 50%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 T-세포 활성화를 증가시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD4+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 CD8+ T-세포이다. 한 실시양태에서, 활성화된 T-세포는 인터페론 γ를 생성한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 5%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 10%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 15%이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 20%이다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL2 유전자, IL18 유전자 또는 LTA 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL2 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 IL18 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, 인터페론 γ의 생성은 LTA 유전자의 상향조절로 인해 증가한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양으로 고통받고 있는 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포 (Treg) 집단을 저하시킬 수 있다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 20%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 30%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 종양내 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 세포 침윤물 집단에 비해 약 40%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포의 면역-저해 기능을 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, Treg는 CD4+CD25+ Treg이다. 한 실시양태에서, CD4+ T 세포 집단 내 종양내 Treg의 비율은, 치료후 적어도 7, 8, 9, 10 또는 15일 또는 그 초과 후에, 화학요법제/체크포인트 억제제 단독에 비해 최대 10, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50% 더 낮다. 한 실시양태에서, 조절성 T 세포의 면역-저해 기능은 포스포-Rb에서의 감소에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 20%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 30%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 40%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조절성 T-세포 내 포스포-Rb의 수준을 CDK4/6 억제제를 제공받지 않은 대상체로부터의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 50%만큼 감소시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양-특이적 기억 T-세포의 생성을 강화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.25%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.75%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 적어도 대략 0.5%, 1%, 1.5% 또는 그 초과만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 0.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T 세포의 백분율을 총 T 세포 집단 중 약 1.5%만큼 증가시킨다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 및 화학요법제와 조합한 CDK4/6 억제제를 사용하여, 암 또는 종양을 가진 대상체에서 종양내 면역 세포를 화학요법으로부터 보호할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학요법의 독성으로부터 종양내 면역 세포의 보호는 강화된 항종양 면역 반응을 유도한다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 천연 킬러 세포, 단핵구성 골수 유래된 저해자 세포 (mMDSC), 및 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD8+ T 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 CD4+ T 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 천연 킬러 세포이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 mMDSC이다. 한 실시양태에서, 보호된 종양내 면역 세포는 gMDSC이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 적어도 대략 5%, 10%, 15% 20%, 25% 또는 30% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 5% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 10% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 15% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 20% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 25% 더 높다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 30% 더 높다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 최대 대략 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 또는 그 초과만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 50%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 60%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 70%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 75%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포의 증식을 대략 6 내지 24시간 내에 약 80%만큼 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 대략 30, 40, 45, 48, 50 또는 60시간 이하 내에 회복할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 30시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 40시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 45시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 48시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 50시간 내에 회복한다. 한 실시양태에서, 종양내 면역 세포는 약 60시간 내에 회복한다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, 21-일 치료 주기 동안에 제1일에 에토포시드 또는 카르보플라틴 및 제2일 및 제3일에 에토포시드의 투여 약 30분 전에 CDK4/6 억제제 화합물 I을 약 30분 기간에 걸쳐 정맥내로 투여받으며, 여기서 대상체는 21-일 주기 제1선 치료 프로토콜 동안에 제1일에 에토포시드 및 카르보플라틴 둘 다 및 제2일 및 제3일에 에토포시드를 투여받으며, 여기서 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 추가로 투여받는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, CTLA-4 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, 21-일 치료 주기 동안에 토포테칸의 투여 약 30분 전에 CDK4/6 억제제 화합물 I을 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여받으며, 여기서 대상체는 21-일 주기 제2선 또는 제3선 치료 프로토콜 동안에 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제5일에 토포테칸을 투여받으며, 여기서 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 추가로 투여받는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, 21-일 치료 주기 동안에 토포테칸의 투여 약 30분 전에 CDK4/6 억제제 화합물 I을 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여받으며, 여기서 대상체는 21-일 주기 제2선 또는 제3선 치료 프로토콜 동안에 제1일, 제2일 및 제3일에 토포테칸을 투여받으며, 여기서 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, CDK4/6 억제제 화합물 I을 유도 및 유지 투여 스케줄로 투여하며, 여기서 카르보플라틴, 에토포시드 및 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 30분 전에 화합물 I을 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여하며, 여기서 21-일 유도기 화학요법제 주기의 제1일에 카르보플라틴을 투여하고, 제1일, 제2일 및 제3일에 에토포시드를 투여하고, 21-일 주기를 1, 2, 3, 4 또는 5회 반복하며, 여기서 유도기가 완료되었을 때 시작하는 유지기에서 대상체는 단지 면역 체크포인트 억제제만을 추가로 투여받는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 유지기에서 적어도 21일, 적어도 42일, 적어도 63일, 적어도 84일 또는 적어도 105일 동안 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 매일 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 격일로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 3일마다 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 주 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, CDK4/6 억제제 화합물 I을 유도 및 유지 투여 스케줄로 투여하며, 여기서 21-일 유도기 화학요법제 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제5일 각각에 토포테칸 및 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 30분 전에 화합물 I을 약 30분 기간에 걸쳐 정맥내로 투여하고, 21-일 주기를 4회 반복하며, 여기서 유도기가 완료되었을 때 시작하는 유지기에서 대상체는 단지 면역 체크포인트 억제제만을 추가로 투여받는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 유지기에서 적어도 21일, 적어도 42일, 적어도 63일, 적어도 84일 또는 적어도 105일 동안 추가로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 매일 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 격일로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 3일마다 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제를 주 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙이다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로, 소세포 폐암 요법 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 4 주기 동안 21일마다 제1일에 시스플라틴 60 mg/㎡ IV + 제1-3일에 에토포시드 120 mg/㎡ IV; 4 주기 동안 28일마다 제1일에 시스플라틴 80 mg/㎡ IV + 제1-3일에 에토포시드 100 mg/㎡ IV; 21-28일마다 제1일에 시스플라틴 60-80 mg/㎡ IV + 제1-3일에 에토포시드 80-120 mg/㎡ IV (최대 4 주기); 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5-6 min*mg/mL IV + 제1-3일에 에토포시드 80-100 mg/㎡ IV (최대 4 주기); 21-28일마다 제1일에 시스플라틴 60-80 mg/㎡ IV + 제1-3일에 에토포시드 80-120 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5-6 min*mg/mL IV + 제1-3일에 에토포시드 80-100 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 28일마다 제1일에 시스플라틴 60 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 60 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 21일마다 시스플라틴 제1일 및 제8일에 30 mg/㎡ IV 또는 제1일에 80 mg/㎡ IV + 제1일 및 제8일에 이리노테칸 65 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5 min*mg/mL IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 50 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 21일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 4-5 IV + 제1일에 이리노테칸 150-200 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 21-28일마다 제1일에 시클로포스파미드 800-1000 mg/㎡ IV + 제1일에 독소루비신 40-50 mg/㎡ IV + 제1일에 빈크리스틴 1-1.4 mg/㎡ IV (최대 6 주기); 에토포시드 50 mg/㎡ PO 4주마다 3주 동안 매일; 21일마다 제1-5일에 토포테칸 2.3 mg/㎡ PO; 21일마다 제1-5일에 토포테칸 1.5 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5 min*mg/mL IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 50 mg/㎡ IV; 21일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 4 - 5 IV + 제1일에 이리노테칸 150-200 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 시스플라틴 30 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 60 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일에 시스플라틴 60 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 60 mg/㎡ IV; 21일마다 시스플라틴 제1일 및 제8일에 30 mg/㎡ IV 또는 제1일에 80 mg/㎡ IV + 제1일 및 제8일에 이리노테칸 65 mg/㎡ IV; 파클리탁셀 80 mg/㎡ IV 8주마다 6주 동안 매주; 3주마다 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV; 에토포시드 50 mg/㎡ PO 4주마다 3주 동안 매일; 21일마다 제1-5일에 토포테칸 2.3 mg/㎡ PO; 21일마다 제1-5일에 토포테칸 1.5 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5 min*mg/mL IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 50 mg/㎡ IV; 21일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 4-5 IV + 제1일에 이리노테칸 150^-200 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 시스플라틴 30 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 60 mg/㎡ IV; 28일마다 제1일에 시스플라틴 60 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 이리노테칸 60 mg/㎡ IV; 21일마다 시스플라틴 제1일 및 제8일에 30 mg/㎡ IV 또는 제1일에 80 mg/㎡ IV + 제1일 및 제8일에 이리노테칸 65 mg/㎡ IV; 파클리탁셀 80 mg/㎡ IV 8주마다 6주 동안 매주; 및 3주마다 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV와 함께 사용할 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 화합물 I을 소세포 폐암 요법 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 21일마다 제1-5일에 토포테칸 2.0 mg/㎡ PO; 21일마다 제1-5일에 토포테칸 1.5 - 2.3 mg/㎡ PO; 제1일 내지 제3일에 에토포시드 100 mg/㎡ 정맥내로 (IV) + 제1일 및 제2일에 시스플라틴 50 mg/㎡ IV (최대 6 주기까지 3주마다 투여되는 치료 주기); 제1일 내지 제3일에 에토포시드 100 mg/㎡ 정맥내로 (IV) + 제1일에 카르보플라틴 300 mg/㎡ IV (최대 6 주기까지 3주마다 투여되는 치료 주기); 카르보플라틴 (300 mg/㎡ IV 제1일에) 및 제1-3일에 80 mg/㎡ IV로 시작하는 에토포시드의 증가하는 용량; 3일 동안 카르보플라틴 125 mg/㎡/일 및 에토포시드 200 mg/㎡/일 조합 투여; 제1일 내지 제3일에 에토포시드 80 - 200 mg/㎡ 정맥내로 (IV) + 제1일에 카르보플라틴 125 - 450 mg/㎡ IV (21-28일마다 투여되는 치료 주기); 28일마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5-6 min*mg/mL IV + 제1-3일에 에토포시드 80-200 mg/㎡ IV (최대 4 주기)로 투여하여 화학보호를 제공한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로, CDK4/6-복제 비의존성 두경부암 치료 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 6-7주 동안 시스플라틴 제1일, 제22일 및 제43일에 100 mg/㎡ IV 또는 매주 40-50 mg/㎡ IV; 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 방사선 요법의 시작 1주 전에 로딩 용량에 이어서 매주 250 mg/㎡ (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 7주까지 동안 매주 제2일에 시스플라틴 20 mg/㎡ IV + 7주까지 동안 매주 제1일에 파클리탁셀 30 mg/㎡ IV; 제1-4일 및 제22-25일에 시스플라틴 20 mg/㎡/일 IV + 제1-4일 및 제22-25일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 방사선 날짜에 제공되는 제1-5일에 5-FU 800 mg/㎡ 지속적인 IV 주입 + 히드록시우레아 1 g PO q12h (주기당 11 용량); 총 13주 동안 격주마다 제공되는 화학요법 및 방사선; 제1-4일, 제22-25일 및 제43-46일에 카르보플라틴 70 mg/㎡/일 IV + 제1-4일, 제22-25일 및 제43-46일에 5-FU 600 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 매주 제1일에 카르보플라틴 AUC 1.5 IV + 매주 제1일에 파클리탁셀 45 mg/㎡ IV; 6-7주 동안 시스플라틴 제1일, 제22일 및 제43일에 100 mg/㎡ IV 또는 매주 40-50 mg/㎡ IV; 3 주기 동안 3주마다 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV + 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 100 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입, 이어서 3-8주 후에, 7주까지 동안 매주 카르보플라틴 AUC 1.5 IV 방사선 요법 동안에; 4 주기 동안 3주마다 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV + 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 750 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 6 주기 동안 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV + 6 주기 동안 3주마다제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입 + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 질환 진행까지 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 6 주기 동안 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5 min*mg/mL IV + 6 주기 동안 3주마다제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입 + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 질환 진행까지 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 도세탁셀 65 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3-4주마다 제1일에 시스플라틴 75-100 mg/㎡ IV + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 매주 메토트렉세이트 40 mg/㎡ IV (3주가 1 주기임); 3주마다 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3주마다 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 질환 진행까지 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 6 주기 동안 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV + 6 주기 동안 3주마다제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입 + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 6 주기 동안 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 5 min*mg/mL IV + 6 주기 동안 3주마다제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입 + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 도세탁셀 65 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3-4주마다 제1일에 시스플라틴 75-100 mg/㎡ IV + 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 매주 메토트렉세이트 40 mg/㎡ IV (3주가 1 주기임); 3주마다 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3주마다 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 제1일에 세툭시맙 400 mg/㎡ IV 로딩 용량에 이어서 질환 진행까지 매주 250 mg/㎡ IV (덱사메타손, 디페닐히드라민 및 라니티딘 사전 투약); 방사선과 함께 제1일, 제22일 및 제43일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV, 이어서 3 주기 동안 4주마다 제1일에 시스플라틴 80 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 도세탁셀 65 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 4주마다 제1일에 시스플라틴 50-70 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 겜시타빈 1000 mg/㎡ IV; 4주마다 제1일, 제8일 및 제15일에 겜시타빈 1000 mg/㎡ IV 또는 3주마다 제1일 및 제8일에 겜시타빈 1250 mg/㎡ IV; 매주 메토트렉세이트 40 mg/㎡ IV (3주가 1 주기임); 3주마다 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3주마다 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 도세탁셀 75 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 75 mg/㎡ IV + 제1일에 파클리탁셀 175 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 도세탁셀 65 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 IV + 제1일에 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 3주마다 제1일에 시스플라틴 100 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡/일 지속적인 IV 주입; 4주마다 제1일에 시스플라틴 50-70 mg/㎡ IV + 제1일, 제8일 및 제15일에 겜시타빈 1000 mg/㎡ IV; 4주마다 제1일, 제8일 및 제15일에 겜시타빈 1000 mg/㎡ IV 또는 3주마다 제1일 및 제8일에 겜시타빈 1250 mg/㎡ IV; 매주 메토트렉세이트 40 mg/㎡ IV (3주가 1 주기임); 3주마다 파클리탁셀 200 mg/㎡ IV; 및 3주마다 도세탁셀 75 mg/㎡ IV와 함께 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로, CDK4/6-복제 비의존성 삼중 음성 유방암 치료 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 4 주기 동안 2주마다 용량-집중 독소루비신 (아드리아마이신) 및 시클로포스파미드 (시톡산), 이어서 4 주기 동안 2주마다 용량-집중 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®); 총 4 주기 동안 3주마다 아드리아마이신/파클리탁셀/시클로포스파미드; 총 4 주기 동안 2주마다 아드리아마이신/파클리탁셀/시클로포스파미드; 각각의 4 주기 동안 3주마다 아드리아마이신/시클로포스파미드에 이어서 파클리탁셀 (탁솔®); 및 각각의 4 주기 동안 2주마다 아드리아마이신/시클로포스파미드에 이어서 파클리탁셀 (탁솔®)과 함께 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로, CDK4/6-복제 비의존성 방광암 치료 프로토콜, 예컨대 비제한적으로, 비-근육 침습성 방광암에 대한 수술후 보조적 방광내 화학요법, 근육-침습성 방광암에 대한 제1선 화학요법, 및 근육 침습성 방광암에 대한 제2선 화학요법과 함께 사용할 수 있다. 방광암에 대한 수술후 화학요법의 비제한적 예에는 하나의 용량 또는 미토마이신 (40 mg), 에피루비신 (80 mg), 티오테파 (30 mg), 또는 독소루비신 (50 mg)이 포함된다. 방광암에 대한 제1선 화학요법의 비제한적 예에는 제1일, 제8일 및 제15일에 겜시타빈 1000 mg/㎡ + 제1일 또는 제2일에 시스플라틴 70 mg/㎡, 총 4 주기 동안 28일마다 주기 반복; 제1일, 제15일 및 제22일에 메토트렉세이트 30 mg/㎡ IV + 제2일, 제15일 및 제22일에 빈블라스틴 3 mg/㎡ IV + 제2일에 독소루비신 30 mg/㎡ IV + 제2일에 시스플라틴 70 mg/㎡ IV, 총 3 주기 동안 28일마다 주기 반복; 및 성장 인자 자극제의 투여와 함께 투여되는 상기 용량-집중 레지멘이 포함된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로, CDK4/6-복제 비의존성 망막모세포종 치료 프로토콜, 예컨대 비제한적으로 카르보플라틴, 빈크리스틴 또는 에토포시드의 투여와 함께, 수술, 방사선요법, 냉동요법, 온열요법, 또는 다른 국소 요법 기술과 함께 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘, 예를 들어 비제한적으로 CDK4/6-복제 비의존성 자궁경부암 치료 프로토콜, 예컨대 비제한적으로 주 1회 시스플라틴 40 mg/㎡ IV의 투여, 제1일에 시스플라틴 50-75 mg/㎡ IV + 제2-5일 및 제30-33일에 5-플루오로우라실 (5-FU) 1000 mg/㎡ 지속적인 IV 주입, 3-4 주기 동안 3주마다 제1일에 시스플라틴 50-75 mg/㎡ IV +제1-4일에 5-FU 1000 mg/㎡ IV 24시간에 걸쳐 주입, 3주마다 베바시주맙 15 mg/kg IV 30-90분에 걸쳐 + 제1일 또는 제2일에 시스플라틴 + 제1일에 파클리탁셀, 3주마다 베바시주맙 + 제1일에 파클리탁셀 + 제1-3일에 토포테칸, 파클리탁셀에 이어서 3주마다 제1일에 시스플라틴, 제1-3일에 토포테칸에 이어서 3주마다 제1일에 시스플라틴, 및 3주마다 제1일에 파클리탁셀과 함께 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 자궁경부암 요법 프로토콜은 방사선, 수술 또는 또 다른 절차 외에도 상기와 같다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 삼중-음성 유방암 (TNBC)에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. TNBC는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및 HER2/neu에 대한 염색의 부재로서 정의된다. TNBC는 HER2-관련 요법, 예컨대 트라스투주맙 및 내분비 요법, 예컨대 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 비롯하여 유방암 치료에 이용가능한 가장 효과적인 방법 중 일부에 대해 둔감성이다. 용량-집중 또는 규칙적인 스케줄로 투여되는 조합 세포독성 화학요법은 초기-단계 TNBC에 대한 표준 요법이다. 최근에 백금 작용제가 신보조 설정에서 파클리탁셀 및 아드리아마이신 + 시클로포스파미드 화학요법에 추가하여 카르보플라틴을 이용하는 TNBC의 치료에 대한 관심 약물로서 나타났다. 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제, 예컨대 니라파립 (테사로)은 TNBC의 치료를 위한 유망한 치료제로서 나타났다. PARP는 DNA 복구를 비롯하여 다중 세포 과정에 수반되는 효소의 패밀리이다. 한 실시양태에서, TNBC 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, TNBC 요법은 PARP 억제제 니라파립이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 CDK4/6 억제제를 AML에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. AML 치료에는 시타라빈 (시토신 아라비노시드 또는 ara-C) 및 안트라시클린 약물 (예컨대, 다우노루비신/다우노마이신, 이다루비신, 및 미톡산트론)이 포함된다. AML의 치료에 사용될 수 있는 다른 화학약물에는 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA), 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®), 토포테칸, 에토포시드 (VP-16), 6-티오구아닌 (6-TG), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 코르티코스테로이드 약물, 예컨대 프리드니손 또는 덱사메타손 (데카드론®), 메토트렉세이트 (MTX), 6-머캅토퓨린 (6-MP), 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®), 데시타빈 (다코겐(Dacogen)®)이 포함된다. 한 실시양태에서, AML 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 CLL 및 다른 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. CLL 치료에는 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈 (플루다라®), 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®), 및 클라드리빈 (2-CdA, 류스타틴®), 및 알킬화제, 예컨대 클로람부실 (류케란(Leukeran)®) 및 시클로포스파미드 (시톡산®) 및 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®)이 포함된다. CLL을 위해 때때로 사용되는 다른 약물에는 독소루비신 (아드리아마이신®), 메토트렉세이트, 옥살리플라틴, 빈크리스틴 (온코빈®), 에토포시드 (VP-16), 및 시타라빈 (ara-C)이 포함된다. 다른 약물에는 리툭시맙 (리툭산®), 오비누투주맙 (가지바(Gazyva)™), 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®), 알렘투주맙 (캄파트®) 및 이브루티닙 (임브루비카™)이 포함된다. 한 실시양태에서, CLL 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 CML에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. CML 치료에는 인터페론, 이마티닙 (글리벡®), 화학약물 히드록시우레아 (히드레아®), 시타라빈 (Ara-C), 부술판, 시클로포스파미드 (시톡산®), 및 빈크리스틴 (온코빈®)이 포함된다. 오마세탁신 (신리보(Synribo)®)은 현재 사용중인 일부 TKI에 대해 내성인 CML을 치료하기 위해 승인된 화학약물이다. 한 실시양태에서, CML 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 CMML에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. CMML 치료에는 데페라시록스 (엑스자데(Exjade)®), 시타라빈과 이다루비신, 시타라빈과 토포테칸, 및 시타라빈과 플루다라빈, 히드록시우레아 (히드록시카르바메이트, 히드레아®), 아자시티딘 (비다자®) 및 데시타빈 (다코겐®)이 포함된다. 한 실시양태에서, CMML 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 다발성 골수종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 다발성 골수종 치료에는 포말리도미드 (포말리스트(Pomalyst)®), 카르필조밉 (키프롤리스^TM), 에베롤리무스 (아피니토르®), 덱사메타손 (데카드론®), 프리드니손 및 메틸프레드니솔론 (솔루-메드롤(Solu-medrol)®) 및 히드로코르티손이 포함된다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 호지킨 질환에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 호지킨 질환 치료에는 브렌툭시맙 베도틴 (아드세트리스(Adcetris)™): 항-CD-30, 리툭시맙, 아드리아마이신® (독소루비신), 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진 (DTIC)이 포함된다. 한 실시양태에서, 호지킨 질환 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 비-호지킨 질환에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 비-호지킨 질환 치료에는 리툭시맙 (리툭산®), 이브리투모맙 (제발린(Zevalin)®), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®), 알렘투주맙 (캄파트®) (CD52 항원), 오파투무맙 (아르제라®), 브렌툭시맙 베도틴 (아드세트리스®) 및 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®)가 포함된다. 한 실시양태에서, 비-호지킨 질환 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. DLBCL 치료에는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프리드니손) + 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산®)이 포함된다. R-CHOP로 공지된 이 레지멘은 보통 약 6개월 동안 제공된다. 한 실시양태에서, DLBCL 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 원발성 종격 B-세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 원발성 종격 B-세포 림프종 치료에는 R-CHOP가 포함된다. 한 실시양태에서, 원발성 종격 B-세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 여포성 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 여포성 림프종 치료에는 단일 화학약물 (예컨대, 벤다무스틴 또는 플루다라빈) 또는 약물 조합물, 예컨대 CHOP 또는 CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프리드니손 레지멘)을 이용하는 화학약물과 조합한 리툭시맙 (리툭산®)이 포함된다. 방사성 모노클로날 항체, 이브리투모맙 (제발린®) 및 토시투모맙 (벡사르®) 또는 가능한 치료 대안이다. 보다 강력한 화학 레지멘을 견딜 수 없는 환자의 경우에는, 리툭시맙 단독, 보다 온화한 화학약물 (예컨대, 클로람부실 또는 시클로포스파미드)을 투여한다. 한 실시양태에서, 여포성 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종 치료에는 R-CHOP가 포함된다. 한 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 외투 세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 외투 세포 림프종 치료에는 플루다라빈, 클라드리빈, 또는 펜토스타틴; 보르테조밉 (벨카데(Velcade)®) 및 레날리도미드 (레블리미드®) 및 이브루티닙 (임브루비카®)이 포함된다. 한 실시양태에서, 외투 세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 결절외 변연부 B-세포 림프종 - 점막-연관 림프구성 조직 (MALT) 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 결절외 변연부 B-세포 림프종- 점막-연관 림프구성 조직 (MALT) 림프종 치료에는 리툭시맙; 클로람부실 또는 플루다라빈 또는 조합물, 예컨대 CVP (종종 리툭시맙과 함께)가 포함된다. 한 실시양태에서, 결절외 변연부 B-세포 림프종 - 점막-연관 림프구성 조직 (MALT) 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 결절 변연부 B-세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 결절 변연부 B-세포 림프종 치료에는 단일 화학약물 (예컨대, 벤다무스틴 또는 플루다라빈) 또는 약물 조합물, 예컨대 CHOP 또는 CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프리드니손 레지멘)를 이용하는 화학약물과 조합한 리툭시맙 (리툭산®)이 포함된다. 방사성 모노클로날 항체, 이브리투모맙 (제발린®) 및 토시투모맙 (벡사르®)이 또한 가능한 치료 대안이다. 보다 강력한 화학 레지멘을 견딜 수 없는 환자의 경우에는, 리툭시맙 단독, 보다 온화한 화학약물 (예컨대 클로람부실 또는 시클로포스파미드)을 투여한다. 한 실시양태에서, 결절 변연부 B-세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 비장 변연부 B-세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 비장 변연부 B-세포 림프종 치료에는 리툭시맙이 포함된다. 한 실시양태에서, 비장 변연부 B-세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 버킷 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 버킷 림프종 치료에는 메토트렉세이트; 하이퍼-CVAD - 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신 (아드리아마이신®으로도 공지됨), 및 덱사메타손이 포함된다. 코스 B는 메토트렉세이트 및 시타라빈; CODOX-M - 시클로포스파미드, 독소루비신, 고용량 메토트렉세이트/이포스파미드, 에토포시드, 및 고용량 시타라빈; 에토포시드, 빈크리스틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 프리드니손 (EPOCH)으로 구성된다. 한 실시양태에서, 버킷 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 림프형질세포성 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 림프형질세포성 림프종 치료에는 리툭시맙이 포함된다. 한 실시양태에서, 림프형질세포성 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 모발 세포 백혈병에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 모발 세포 백혈병 치료에는 클라드리빈 (2-CdA) 또는 펜토스타틴; 리툭시맙; 인터페론-알파가 포함된다. 한 실시양태에서, 모발 세포 백혈병 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병 치료에는 시클로포스파미드, 독소루비신 (아드리아마이신®), 빈크리스틴, L-아스파라기나제, 메토트렉세이트, 프리드니손, 및 때때로 시타라빈 (ara-C)이 포함된다. 뇌 및 척수에 퍼질 위험 때문에, 화학약물, 예컨대 메토트렉세이트 또한 척수액에 제공한다. 한 실시양태에서, 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 피부 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 피부 림프종 치료에는 겜시타빈 리포좀성 독소루비신 (독실(Doxil)®); 메토트렉세이트; 클로람부실; 시클로포스파미드; 펜토스타틴; 에토포시드; 테모졸로미드; 프랄라트렉세이트; R-CHOP가 포함된다. 한 실시양태에서, 피부 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 혈관면역모세포 T-세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 혈관면역모세포 T-세포 림프종 치료에는 프리드니손 또는 덱사메타손이 포함된다. 한 실시양태에서, 혈관면역모세포 T-세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 코 유형의 결절외 천연 킬러/T-세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 코 유형의 결절외 천연 킬러/T-세포 림프종 치료에는 CHOP가 포함된다. 한 실시양태에서, 코의 유형의 결절외 천연 킬러/T-세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 역형성 거대 세포 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 역형성 거대 세포 림프종 치료에는 CHOP; 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 표적화된 약물, 예컨대 보르테조밉 (벨카데®) 또는 로미뎁신 (이스토닥스), 또는 면역요법 약물, 예컨대 알렘투주맙 (캄파트®) 및 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®)가 포함된다. 한 실시양태에서, 역형성 거대 세포 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종에 대한 수많은 표준 관리 화학요법제 치료 레지멘과 함께 사용할 수 있다. 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종 치료에는 메토트렉세이트; 리툭시맙이 포함된다. 한 실시양태에서, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종 요법을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 대상체는 소세포 폐암을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 에토포시드이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 토포테칸이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 흑색종을 가지며, 다카르바진, 테모졸로미드, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 다카르바진, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 테모졸로미드이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 nab-파클리탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 빈블라스틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 신장 세포 암종을 가지며, 빈블라스틴, 플록수리딘, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 빈블라스틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 플록수리딘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카페시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 겜시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 방광암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 겜시타빈, 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미토마이신 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트 및 빈블라스틴을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 요로상피세포 암종을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 겜시타빈, 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미토마이신 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및 독소루비신을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트 및 빈블라스틴을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 유방암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 독소루비신이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시클로포스파미드이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 결장직장암을 가지며, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 트리플루리디넨, 옥살리플라틴 및 티피라실로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카페시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 트리플루리디넨 및 티피라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 이리노테칸이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 거세-저항성 전립선암을 가지며, 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론 및 에스트라무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 화합물 I 및 아테졸리주맙과 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 도세탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카바지탁셀이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미톡산트론이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에스트라무스틴이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 도세탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카바지탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 미톡산트론이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에스트라무스틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 PD-L1-발현 종양을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 옥살리플라틴 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에토포시드이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 토포테칸이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 독소루비신이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 위암을 가지며, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카페시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에피루비신, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 도세탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 에피루비신, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 이리노테칸이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 중피종을 가지며, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 겜시타빈, 알림타, 온코나스 및 나벨빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 겜시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 알림타이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 알림타를 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 온코나스이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 나벨빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 난소암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 겜시타빈 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제를 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴 및 겜시타빈을 포함하는 조합 치료적 레지멘이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 독소루비신이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시클로포스파미드이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

한 실시양태에서, 대상체는 두경부암을 가지며, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 5-플루오르우라실, 겜시타빈 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제 또는 이들의 조합물을 CDK4/6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여받는다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I 또는 화합물 II이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이®), 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041로 이루어진 군으로부터 선택된 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®) 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 카르보플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오르우라실, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 겜시타빈이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 도세탁셀이고, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다.

면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 투여하는 것이 또한 본원에서 고려되며, 여기서 CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘을 종료한 후에 면역 이펙터 세포 반응을 유지하기 위해, CDK4/6 억제제/체크포인트 억제제 조합물을 투여한다. 예를 들어, CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘을 완료한 후에, 면역 이펙터 세포 반응의 유지를 위해 주기적인 간격으로, 면역 체크포인트 억제제와 조합한 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제/면역 체크포인트 억제제의 유지 레지멘을 원래의 치료적 레지멘의 중단 이후 적어도 1회 이상 투여한다. 한 실시양태에서, 유지 레지멘을 주 1회, 월 2회, 월 1회, 6주마다 1회, 또는 필요에 따라 때때로 투여한다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다.

면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-L1 억제제를 투여하는 것이 본원에서 추가로 고려되며, 여기서 CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘을 종료한 후에 면역 이펙터 세포 반응을 유지하게 위해 면역 체크포인트 억제제를 투여한다. 예를 들어, CDK4/6 억제제/화학요법제/면역 체크포인트 억제제 치료 레지멘을 완료한 후에, 면역 이펙터 세포 반응의 유지를 위해 주기적인 간격으로, 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제의 유지 레지멘을 원래의 치료적 레지멘의 중단 이후 적어도 1회 이상 투여한다. 한 실시양태에서, 유지 레지멘을 주 1회, 월 2회, 월 1회, 6주마다 1회, 또는 때때로 투여한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다.

제약 조성물 및 투약 형태

원하는 치료 결과를 달성하는 임의의 적합한 접근법을 이용하여 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 유효량으로 대상체에게 투여할 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 양 및 시기는 물론 치료되는 대상체, 의학 전문가의 지시, 노출 시간 경과, 투여 방식, 특정한 활성 화합물의 약동학적 성질, 및 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 숙주들간의 가변성으로 인해, 하기 제공되는 용법은 소정의 지침이며, 의사가 숙주에 대해 적절하다고 고려하는 치료를 달성하기 위해 활성 화합물의 용량을 적정할 수 있다. 원하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 다양한 인자, 예컨대 숙주의 연령 및 체중, 기존 질환의 존재, 뿐만 아니라 다른 질환의 존재의 균형을 맞출 수 있다. CDK4/6 억제제, 예컨대 화합물 I에 대한 일반적인 투여 용법은 WO 2016/126889 (본원에 그의 전문이 포함됨)에 이전에 기재되었다.

제약 조성물은 임의의 제약학적으로 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피부하 패치, 건조 분말, 흡입 제형, 의료 기기, 좌제, 협측 또는 설하 제형, 비경구 제형, 또는 안과 용액으로 제형화될 수 있다. 일부 투약 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 활성 성분의 적절한 수량, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는, 적합한 크기를 갖는 단위 용량으로 세분된다.

본원에 기재된 임의의 활성 화합물의 치료적 유효 용량은 환자의 상태, 크기 및 연령, 뿐만 아니라 전달 경로에 따라 건강 관리자에 의해 결정될 것이다. 한 비제한적인 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 200 mg/kg의 용량이 치료 효과를 가지며, 모든 중량은 활성 화합물 (염이 사용되는 경우 포함)의 중량을 기준으로 계산된 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 용량은 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM 또는 40 μM까지의 활성 화합물의 혈청 농도를 제공하는데 필요한 화합물의 양일 수 있다.

특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가적인 활성 작용제를 단위 투약 형태로 함유하는 투약 형태를 갖는다. 투약 형태의 예는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 또는 750 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 제약 조성물은 또한 원하는 결과를 달성하는 몰비의 활성 화합물 및 추가적인 활성 작용제를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I이고, 이는 약 180 mg/㎡ 내지 약 280 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 약 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 또는 약 280 mg/㎡으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 약 200 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 약 240 mg/㎡의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 II이고, 이는 약 180 mg/㎡ 내지 약 280 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 II는 약 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 또는 약 280 mg/㎡으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 II는 약 200 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 II는 약 240 mg/㎡의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 III이고, 이는 약 180 mg/㎡ 내지 약 280 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 III은 약 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 또는 약 280 mg/㎡으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 III은 약 200 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 III은 약 240 mg/㎡의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IV이고, 이는 약 180 mg/㎡ 내지 약 280 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 IV는 약 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 또는 약 280 mg/㎡으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 IV는 약 200 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 IV는 약 240 mg/㎡의 용량으로 투여된다.

본원에 개시되거나 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 화합물은 통상적인 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 투약 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 스프레이, 설하, 임플란트, 예컨대 안구 임플란트, 경피, 협측 투여, 직장, 안과 용액, 주사, 예컨대 안구 주사, 정맥내, 근육내, 흡입, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 피부하, 경비, 설하, 또는 직장 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 안구 전달의 경우, 원하는 경우 화합물을 예를 들어 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구-후부, 안구주위, 맥락막위, 결막, 결막하, 공막외, 눈주위, 경공막, 안구후부, 후방 공막곁(posterior juxtascleral), 각막주위, 또는 누관 주사, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 기기를 이용하여 투여될 수 있다.

본원에 개시된 방법에 따라, 경구 투여는 임의의 원하는 형태, 예컨대 고체, 겔 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 염을 리포좀성 현탁액으로서 흡입에 의해, 정맥내로 또는 근육내로 투여한다. 흡입을 통해 투여하는 경우, 활성 화합물 또는 염은 임의의 원하는 입자 크기, 예를 들어 약 0.01, 0.1 또는 0.5 내지 약 5, 10, 20 또는 그 초과의 마이크로미터, 임의적으로 약 1 내지 약 2 마이크로미터를 갖는 다수개의 고체 입자 또는 액적의 형태를 가질 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물은 예를 들어 경구 또는 정맥내 경로에 의해 투여될 때 우수한 약동학적 및 약력학적 성질을 입증하였다.

제약 제형은 임의의 제약상 허용가능한 담체 중에 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 용액을 원하는 경우에는, 수용성 화합물 또는 염을 위해 선택된 담체가 때때로 물일 수 있다. 수용성 화합물 또는 염과 관련하여, 유기 비히클, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물이 적합할 수 있다. 후자의 경우에는, 유기 비히클이 실질적인 양의 물을 함유할 수 있다. 이어서, 어느 경우에나 용액을 관련 기술분야에 공지된 적합한 방식으로, 예를 들어 0.22-마이크로미터 여과기를 통한 여과에 의해 멸균시킬 수 있다. 멸균시킨 후에, 용액을 적절한 용기, 예컨대 탈발열원성 유리 바이알에 분배할 수 있다. 임의적으로 무균 방법에 의해 분배를 수행할 수 있다. 이어서, 멸균된 마개를 바이알 상에 놓을 수 있고, 원하는 경우 바이알 내용물을 동결건조시킬 수 있다.

담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료할 환자에게 투여하기에 적합하게 만들기 위해 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체의 제약학적 이익을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제적인 수량을 제공하는데 충분하다.

담체의 부류에는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있고, 예를 들어 식물성유가 일부 제형에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제형에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 제약상 허용가능한 담체에는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트래거캔쓰, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성유가 포함된다. 임의적인 활성 작용제가 제약 조성물에 포함될 수 있고, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.

활성 화합물 또는 그의 염 외에도, 제약 제형은 다른 첨가제, 예컨대 pH-조정 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제에는 산, 예컨대 염산, 염기 또는 완충제, 예컨대 락트산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨, 또는 글루콘산나트륨이 포함된다. 추가로, 제형은 항미생물성 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 항미생물성 보존제에는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알콜이 포함된다. 항미생물성 보존제는 전형적으로 제형을 다중-용량 사용을 위해 고안된 바이알에 놓일 때 사용된다. 본원에 기재된 제약 제형을 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 동결건조시킬 수 있다.

경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 다양한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유하는 정제를 다양한 붕해제, 예컨대 전분 (예를 들어, 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정한 복합 실리케이트와 함께, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용할 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련된 물질에는 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르를 원하는 경우에는, 본원에 개시된 주제의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제, 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 등의 희석제 및 이들의 다양한 조합물과 조합할 수 있다.

본원에 기재된 주제의 여전히 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염을 단위 투약 형태로 밀봉된 용기에 포함하는 주사가능한 안정한 멸균성 제형이 제공된다. 상기 화합물 또는 염은 동결건조물의 형태로 제공되고, 이는 적합한 제약상 허용가능한 담체에 의해 재구성되어 숙주에게 주사하기에 적합한 액체 제형을 형성할 수 있다. 상기 화합물 또는 염이 실질적으로 수불용성인 경우에는, 생리학적으로 허용가능한 충분한 양의 유화제가 수성 담체 중에 화합물 또는 염을 유화시키기에 충분한 수량으로 사용될 수 있다. 특히 유용한 유화제에는 포스파티딜 콜린 및 레시틴이 포함된다.

본원에 제공된 추가적인 실시양태는 본원에 개시된 활성 화합물의 리포좀성 제형을 포함한다. 리포좀성 현탁액을 형성하는 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 화합물이 수용성 염인 경우에는, 통상적인 리포좀 기술을 이용하여 상기 화합물을 지질 소포에 도입시킬 수 있다. 이러한 예에서, 활성 화합물의 수용성으로 인해, 활성 화합물을 리포좀의 친수성 중심 또는 코어 내에 실질적으로 혼입시킬 수 있다. 사용되는 지질 층은 임의의 통상적인 조성을 가질 수 있고, 콜레스테롤을 함유할 수 있거나 또는 콜레스테롤을 함유하지 않을 수 있다. 관심 활성 화합물이 수불용성인 경우, 통상적인 리포좀 형성 기술을 또한 이용하여, 상기 염을 리포좀 구조를 형성하는 소수성 이중층 내에 실질적으로 혼입시킬 수 있다. 어느 경우에나, 생성된 리포좀의 크기를 표준 초음파 처리 또는 균질화 기술을 이용하여 저하시킬 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 포함하는 리포좀성 제형을 동결건조시켜 동결건조물을 생성할 수 있고, 이를 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 물에 의해 재구성하여 리포좀성 현탁액을 재생시킬 수 있다.

흡입에 의해 에어로졸로서 투여하기에 적합한 제약 제형 또한 제공된다. 이들 제형은 본원에 기재된 원하는 화합물 또는 그의 염의 용액 또는 현탁액, 또는 상기 화합물 또는 염의 다수개의 고체 입자를 포함한다. 원하는 제형을 소형 챔버에 넣고 네뷸라이징할 수 있다. 네뷸라이징은 화합물 또는 염을 포함하는 다수개의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성하기 위해 압축 공기에 의해 또는 초음파 에너지에 의해 달성될 수 있다. 액체 액적 또는 고체 입자는 예를 들어 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터, 및 임의적으로 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터의 입자 크기를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 입자는 분해가능한 중합체의 사용을 통해 제어된 방출을 제공한다. 고체 입자는 고체 화합물 또는 그의 염을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 예컨대 미소화에 의해 가공함으로써 수득될 수 있다. 임의적으로, 고체 입자 또는 액적의 크기는 약 1 내지 약 2 마이크로미터일 수 있다. 이와 관련하여, 이러한 목적을 달성하기 위해 상업적인 네뷸라이저를 사용할 수 있다. 미국 특허 번호 5,628,984 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방식으로 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 통해 화합물을 투여할 수 있다.

관련 기술분야에 공지된 바와 같이 분해가능한 중합체의 사용을 통해 본원에 기재된 화합물의 제어된 방출을 제공하는 제약 제형 또한 제공된다.

에어로졸로서 투여하기에 적합한 제약 제형이 액체 형태인 경우에는, 상기 제형이 물을 포함하는 담체 중에 수용성 활성 화합물을 포함할 수 있다. 제형의 표면 장력을 저하시키는 계면활성제가 충분히 존재하여, 네뷸라이징될 때 원하는 크기 범위 내의 액적을 형성할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 그들의 의도된 용도에 효과적인 이들 염, 뿐만 아니라 가능한 경우 본원에 개시된 주제의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다.

따라서, 용어 "염"은 본원에 개시된 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산을 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산에 의해 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 상기 염 형태를 염과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 구체적인 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 가용성에 있어서 그들 각각의 염 형태와 상이할 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 수산화물, 또는 유기 아민에 의해 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염을 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는 특정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 가용성에 있어서 그들 각각의 염 형태와 상이할 수 있다.

염은 무기 산 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등이 포함된다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 제약상 허용가능한 염에는 알칼리 및 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4급 암모늄을 기재로 하는 양이온, 및 아민 양이온, 예컨대 비제한적으로, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함될 수 있다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등 또한 고려된다. 예를 들어, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 1. 옥살리플라틴 및 항-PD-L1 화합물과 조합하여 CDK4/6 억제제의 사용은 항종양 반응의 효능을 증가시킨다. 공통 유전자형 MC38 마우스 종양 모델에서 화학요법제 옥살리플라틴 및 항-마우스 PD-L1 클론 10F.9G2 (바이오엑셀(BioXcell) 카탈로그 번호 BE0101)와 조합하여 CDK4/6 억제제 (화합물 I)를 사용하는 효과를 연구하였다. 연구를 100일 과정에 걸쳐 수행하였고, 마우스의 종양 성장 및 전체 생존을 측정하였다. 종양 성장을 도 1에 도시하였고, 전체 생존을 도 2에 도시하였다. 연구 아암은 다음을 포함하였다:

1) 비히클

2) 화합물 I (100 mg/kg)

3) 옥살리플라틴

4) 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2)

5) 화합물 I + 옥살리플라틴

6) 옥살리플라틴 (제1일, 제8일 및 제15일에 투여됨) 및 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2) (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여됨)

7) 화합물 I + 옥살리플라틴 (제1일, 제8일, 제15일에 투여됨) + 항-마우스 PD-L1 (제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여함) (화합물 I을 옥살리플라틴 30분 전에 투여함)

옥살리플라틴 및 항-마우스 PD-L1로 치료된 마우스 (아암 6)에서는 30% 완전 반응률이 기록되었고, 화합물 I, 옥살리플라틴 및 항-마우스 PD-L1로 치료된 마우스 (아암 7)에서는 60% 완전 반응률이 기록되었다.

화합물 I, 옥살리플라틴, 및 항-마우스 PD-L1로 치료된 마우스 (아암 7)에 대한 중앙 전체 생존은 98일이었고, 옥살리플라틴 및 항-마우스 PD-L1로 치료된 마우스 (아암 6)에 대한 중앙 전체 생존은 61일이었다.

이들 결과는, 화학요법제/PD-L1 억제제 조합 치료에 CDK4/6 억제제 (이 경우에는 화합물 I)의 추가가 항종양 활성을 유의하게 개선시킴을 입증한다. 구체적으로, CDK4/6 억제제/화학요법제/PD-L1 억제제 치료 레지멘으로 치료된 여러 마우스의 2배가 화학요법제/PD-L1 치료에 비해 완전 반응 (CR)을 나타내었고, 각각 6/10 CR 및 3/10 CR이었다. 또한, CR은 지속성이었고, 100일까지 임의의 재발 증거가 없었다. 또한, CDK4/6 억제제/화학요법제/PD-L1 억제제 치료 레지멘은 화학요법제/PD-L1 억제제 치료된 마우스에 비해 전체 생존 (OS)에서의 60% 증가를 나타내었고; CDK4/6 억제제/화학요법제/PD-L1 억제제 치료 그룹의 중앙 OS는 98일인데 반해, 화학요법제/PD-L1 억제제 치료 그룹의 경우에는 61일이었다 (HR, 0.53).

종합하면, 이는 신속 작용형 CDK4/6 억제제의 사용이 화학요법 동안에 면역 기능을 보존하고 화학요법/체크포인트 억제제 조합 요법의 항종양 활성을 강화시킴을 입증한다.

실시예 2. 옥살리플라틴 및 PD-L1과 조합한 화합물 I은 항종양 반응의 효능을 증가시킨다.

PD-L1 (클론 10F.9G2) 및 옥살리플라틴과 조합한 화합물 I의 항종양 활성을 MC38 공통 유전자형 뮤린 결장 암종 모델에서 평가하였다. 모든 이종이식 연구에 대해, 9주령의 암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL/6NCrl)에게 MC38 종양 세포를 이식하고, 평균 종양 부피가 대략 100 ㎣가 되었을 때 치료를 시작하였다. 치료 조합 및 스케줄의 요약을 도 3에 제시되어 있다.

간략히, 화합물 I (100 mg/kg) 및 옥살리플라틴 (10 mg/kg)을 3회 용량으로 주 1회 복강내로 (IP) 투여하였고, 체크포인트 억제제 투여는 투여 스케줄에 따라 달라졌다. 유도 (I) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 2주 동안 제1일에 시작하여 주 2회 제공하고, 제15일에 종료하였다. 유지 (M) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 제15일에 시작하여 주 2회 제공하고, 연구 종료 시까지 계속 제공하였다. 유도 + 유지 (IM) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 제1일에 시작하여 주 2회 제공하고, 연구 종료 시까지 계속 제공하였다.

단일, 2가지 및 3가지 약물 조합을 시험하였고, 화합물 I은 화학요법 치료 30분 전에 투여하였다. 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 표준 찰스 리버 래버러토리즈 (Charles River Laboratories, CRL; RTP, NC) 기준을 이용하여 계산하였다. 체중 (BW) 및 건강을 모니터링하였고, 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 개별 종양 부피 종점은 1000 ㎣ 또는 제100일 중에서 더 빠른 것이었다. 연구 아암에는 다음이 포함되었다:

1) 비히클

2) 화합물 I + 항-PD-L1 (클론 10F.9G2), IM 투여 스케줄

3) 화합물 I + 옥살리플라틴 + 항-PD-L1 (클론 10F.9G2), IM 투여 스케줄

4) 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), M 투여 스케줄

5) 화합물 I + 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), M 투여 스케줄

6) 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), I 투여 스케줄

7) 화합물 I + 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), I 투여 스케줄

옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 종양 성장을 도 4에 도시하였다. 화합물 I, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1의 조합은 연구의 모든 투여 스케줄에 대해 단지 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1만을 투여하였을 때에 비해 종양 성장의 치료에 더욱 효능이 있었다. 도 5에 제시된 바와 같이, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 전체 생존은 개선된 생존을 나타내었다. 화합물 I, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1로 치료된 마우스의 퍼센트 생존은 3가지 모든 투여 스케줄에 대해 단지 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1만으로 치료된 마우스의 상응하는 퍼센트 생존에 비해 유의하게 더 높았다. 추가적으로, 조합 요법은 내약성이 우수하였고, 치료 동안 및 후에 유의한 체중 감소를 일으키지 않았다.

표 1은 마우스에서 종양 성장의 연구 동안에 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1과 조합한 화합물 I의 효과를 요약한다. 화합물 I과 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1의 조합은 연구의 모든 투여 스케줄에 대해 제시되어 있다.

표 1. 화합물 I은 옥살리플라틴 및 항-PD-L1 조합 요법에 추가되었을 때 완전 반응 (CR) 및 전체 생존 (OS)을 강화시킨다.

약어: I = 유도 투여 스케줄; M = 유지 투여 스케줄; IM = 유도 + 유지 투여 스케줄

*p≤0.05 피셔(Fisher) 정확 검정을 이용하여 측정.

실시예 3. 옥살리플라틴 및 PD-1과 조합한 화합물 I은 항종양 반응의 효능을 증가시킨다.

PD-1 (클론 RMP1-14 (래트 IgG), 바이오엑셀 카탈로그 번호 BE0146) 및 옥살리플라틴과 조합한 화합물 I의 항종양 활성을 MC38 공통 유전자형 뮤린 결장 암종 모델에서 평가하였다. 모든 이종이식 연구에 대해, 9주령의 암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL/6NCrl)를 MC38 종양 세포로 이식하고, 평균 종양 부피가 대략 100 ㎣가 되었을 때 치료를 시작하였다. 도 3에 제시된 유도 및 유지 (IM) 투여 스케줄에 따라 화합물 I을 옥살리플라틴 및 항-PD-1과 조합하여 투여하였다.

간략히, 화합물 I (100 mg/kg) 및 옥살리플라틴 (10 mg/kg)을 3회 용량으로 주 1회 복강내로 (IP) 투여하였고, 마우스 항-PD-1 (5 mg/kg, IP)을 제1일에 시작하여 주 2회 및 연구 종료 시까지 계속 제공하였다.

단일, 2가지 및 3가지 약물 조합을 시험하였고, 화합물 I은 화학요법 치료 30분 전에 투여하였다. 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 표준 찰스 리버 래버러토리즈 (CRL; RTP, NC) 기준을 이용하여 계산하였다. 체중 (BW) 및 건강을 모니터링하였고, 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 개별 종양 부피 종점은 1000 ㎣ 또는 제100일 중에서 더 빠른 것이었다. 연구 아암에는 다음이 포함되었다:

1) 비히클

2) 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-1 (클론 RMP1-14 (래트 IgG), 바이오엑셀 카탈로그 번호 BE0146), IM 투여 스케줄

3) 화합물 I + 옥살리플라틴 + 항-마우스 PD-1 (클론 RMP1-14 (래트 IgG), 바이오엑셀 카탈로그 번호 BE0146), IM 투여 스케줄

옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 종양 성장을 도 6에 도시하였다. 화합물 I, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-1의 조합은 연구의 IM 투여 스케줄에 대해 단지 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-1만을 투여하였을 때에 비해 종양 성장의 치료에 더욱 효능이 있었다. 도 7에 제시된 바와 같이, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 전체 생존은 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-1로 치료된 마우스에 비해 개선된 생존을 나타내었다. 추가적으로, 조합 요법은 내약성이 우수하였고, 치료 동안 및 후에 유의한 체중 감소를 일으키지 않았다.

표 2는 마우스에서 종양 성장의 연구 동안에 옥살리플라틴 및 항-PD-1과 조합한 화합물 I의 효과를 요약한다.

표 2. 화합물 I은 옥살리플라틴 및 항-PD-1 조합 요법에 추가되었을 때 완전 반응 (CR) 및 전체 생존 (OS)을 강화시킨다.

약어: I = 유도 투여 스케줄; M = 유지 투여 스케줄; IM = 유도 + 유지 투여 스케줄

실시예 4. 화합물 I은 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 항종양 반응의 효능을 증가시킨다.

마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2), 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 조합한 화합물 I의 항종양 활성을 MC38 공통 유전자형 뮤린 결장 암종 모델에서 평가하였다. 모든 이종이식 연구에 대해, 9주령의 암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL/6NCrl)를 MC38 종양 세포로 이식하고, 평균 종양 부피가 대략 100 ㎣가 되었을 때 치료를 시작하였다. 치료 조합 및 스케줄의 요약은 도 3에 제시되어 있다.

간략히, 화합물 I (100 mg/kg) 및 5-FU (75 mg/kg)를 3회 용량으로 주 1회 복강내로 (IP) 투여하였다. 도 3에 제시된 바와 같이, 체크포인트 억제제 투여에 대한 투여 스케줄은 달라졌다. 유도 (I) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 2주 동안 제1일에 시작하여 주 2회 제공하였고, 제15일에 종료하였다. 유지 (M) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 제15일에 시작하여 주 2회 제공하였고, 연구 종료 시까지 계속 제공하였다. 유도 + 유지 (IM) 투여 스케줄에서는, 마우스 항-PD-L1 (100 μg/동물, IP)을 제1일에 시작하여 주 2회 제공하였고, 연구 종료 시까지 계속 제공하였다.

단일, 2가지 및 3가지 약물 조합을 시험하였고, 화합물 I은 화학요법 치료 30분 전에 투여하였다. 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 표준 찰스 리버 래버러토리즈 (CRL; RTP, NC) 기준을 이용하여 계산하였다. 체중 (BW) 및 건강을 모니터링하였고, 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 개별 종양 부피 종점은 1000 ㎣ 또는 제100일 중에서 더 빠른 것이었다. 연구 아암에는 다음이 포함되었다:

1) 비히클

2) 5-FU + 항-PD-L1 (클론 10F.9G2), IM 투여 스케줄

3) 화합물 I + 5-FU + 항-PD-L1 (클론 10F.9G2), IM 투여 스케줄

4) 5-FU + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), M 투여 스케줄

5) 화합물 I + 5-FU + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), M 투여 스케줄

6) 5-FU + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), I 투여 스케줄

7) 화합물 I + 5-FU + 항-마우스 PD-L1 (클론 10F.9G2), I 투여 스케줄

5-FU 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 종양 성장은 도 8에 도시되어 있다. 화합물 I, 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1의 조합은 연구의 모든 투여 스케줄에 대해 단지 5-FU 및 마우스 항-PD-L1만을 투여하였을 때에 비해 종양 성장의 치료에 더욱 효능이 있었다. 도 9에 제시된 바와 같이, 5-FU 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스의 전체 생존은 단지 5-FU 및 항-PD-L1만으로 치료된 마우스에 비해 개선된 생존을 나타내었다. 추가적으로, 조합 요법은 내약성이 우수하였고, 치료 동안 및 후에 유의한 체중 감소를 일으키지 않았다.

표 3은 마우스에서 종양 성장의 연구 동안에 5-FU 및 마우스 항-PD-L1과 조합한 화합물 I의 효과를 요약한다. 화합물 I과 5-FU 및 항-PD-L1의 조합은 연구의 모든 투여 스케줄에 대해 제시되어 있다.

표 3. 5-FU 및 항-PD-L1 조합 요법에 추가되었을 때 화합물 I의 효과를 기재하는 임시 데이터.

약어: I = 유도 투여 스케줄; M = 유지 투여 스케줄; IM = 유도 + 유지 투여 스케줄

진행성 질환은 제29일까지 크기가 배가된 종양의 퍼센트로서 정의된다.

실시예 5. 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1 조합 요법에 화합물 I의 추가는 종양내 T _REG 집단을 추가로 감소시킨다.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 4일 또는 8일 동안 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP) ± 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 치료하였다. 최종 투여 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 5일 및 9일 후에 면역 세포 침윤물에서 종양을 수확하였다. 이어서, 종양을 가공하고, CD45, CD3, CD4, CD25 및 FOXP3에 대해 염색하였다. 유세포 측정 분석을 통해 CD25+FOXP3+ 집단을 CD45+CD3+CD4+ 집단 내에서 측정하였다. 최종 치료 5일 및 9일 후에 수확한 CD4+ 세포의 집단은 각각 도 10 및 도 11에 제시되어 있다. CD4+ T 세포 분획 내에서 종양내 T_reg 세포의 집단은 비히클, 및 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1로 치료된 마우스에 비해 옥살리플라틴 및 마우스 항-PD-L1과 조합하여 화합물 I로 치료된 마우스에서 유의하게 감소하였다.

실시예 6. 화합물 I은 5-FU 치료에 추가될 때 림프구 기능을 보존한다.

C57BL/6 마우스를 50 mg/kg 5-FU ± 100 mg/kg 화합물 I의 IP 용량으로 매일 3회 치료하였다. 최종 치료 2일 및 7일 후에, 마우스를 안락사시키고, 비장을 수확하였다. 비장세포를 생체 외에서 항-CD3/CD28 항체로 72시간 동안 자극시켰고, 인터페론 감마 (IFNγ) 또는 인터류킨-2 (IL-2) 수준을 ELISA (알앤디 시스템즈(R&D systems))를 통해 측정하였다. C57BL/6 마우스에서 생체외 비장세포를 자극시킨 후, 화합물 I은 5-FU 치료 후에 IL-2 생성을 강화시키고 (도 12), IFNγ 생성을 보존하였다 (도 13). 화합물 I이 항종양 활성을 강화시키는 잠재적인 메카니즘은 화학요법으로부터 T 림프구 기능의 보존을 포함하였다.

실시예 7. 화합물 I은 항-PD-L1/옥살리플라틴 조합 치료에 추가될 때 항종양 효능을 강화시킨다.

CT26 보유 마우스를 화합물 I (IP, 100 mg/kg, 매주 x 3), 항-PD-L1 (IP, 5 mg/동물, 종료 시까지 격주로), 및/또는 옥살리플라틴 (IP, 10 mg/kg, 매주 x 3)으로 치료하고, 종양을 평가하였다. 항-PD-L1/옥살리플라틴 레지멘에 화합물 I의 추가는 CT26 모델에서 항종양 효능을 지속적으로 강화시켰다.

도 14 및 15에 제시된 바와 같이, 항-PD-L1 및 옥살리플라틴과 조합한 화합물 I은 임의의 화합물 단독 또는 쌍을 형성한 조합에 비해 강화된 항종양 효능을 제시한다.

실시예 8. 옥살리플라틴 및 항-PD-L1 조합 요법에 화합물 I의 추가는 T 세포 활성화를 강화시켰다.

MC38 종양 보유 C5BL/6 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 또는 없이 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 4일 동안 치료하였다. 최종 투여 24시간 후, 마우스를 안락사시키고, 비장을 수확하고, T-세포 분석을 위해 단일-세포 현탁액으로 가공하였다. 유세포 측정 분석을 위해 비장세포를 항-CD4, CD8 및 CD69 항체에 의해 염색하였다. 활성화된 CD4+ T 세포의 백분율은 CD8-CD4+ T 세포 분획 내에서 CD69+ 세포의 비율로 정의되는 반면에, 활성화된 CD8+ T 세포의 백분율은 CD8+CD4- T 세포 분획 내에서 CD69+ 세포의 비율로 정의되며, 그 결과는 도 16 및 17에 제시되어 있다. 추가적으로, 비장세포를 생체 외에서 항-CD3/CD28 항체로 72시간 동안 자극시켰고, 유세포 측정 분석을 위해 항-CD4, CD8 및 IL-2 항체에 의해 염색하였다. IL-2+ 세포의 백분율은 CDK4+CD8- T 세포 분획 내에서 IL-2+ 세포의 비율로 정의되고, 그 결과는 도 18에 제시되어 있다.

옥살리플라틴 및 항-PD-L1 (OP) 치료된 동물에 비해, 화합물 I, 옥살리플라틴 및 항-PD-L1(TOP) 치료된 마우스는 활성화된 CD4+ 및 CD*+ T 세포의 비율을 갖고, 생체외 활성화 시에 CD4+ T 세포가 IL-2 시토카인을 생성하는 강화된 능력을 가졌다.

실시예 9. 조절성 T 세포 (Treg)에서 CDK4/6-Rb 경로의 직접적인 억제는 면역저해 기능의 상실 및 강화된 CD8+ T 세포 증식을 유도한다.

CD4+CD25+ Treg를 2-단계 자성 비드 분리 공정 - 모든 비-CD4+ 세포의 고갈에 이어 CD25+ 세포의 양성 선별을 이용하여 C57BL/6 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 정제된 Treg를 0, 250 또는 1000 nM 트릴라시클립 중에서 항-CD3/CD8 항체 및 IL-2와 함께 48시간 동안 생체 외에서 배양하였다. 도 X에 도시된 바와 같이, 배양된 Treg를 유세포 측정 분석을 위해 CD4, Foxp3 및 포스포-Rb 항체에 의해 염색하였다. 포스포-Rb+ Treg의 백분율은 CD4+Foxp3+ 집단 중의 포스포-Rb+ 세포로 정의된다. 화합물 I로 치료한 후에 Treg에서 포스포-Rb 수준의 용량-의존성 하향조절이 관찰되었고, 이는 CDK4/6-Rb 경로의 억제를 나타낸다. CFSE-표지된 비장세포를 생체 외에서 화합물 I로 치료된 Treg의 존재 또는 부재 하에 항-CD3/CD28 항체로 72시간 동안 자극시켰다. 세포를 항-CD4 및 CD8 항체에 의해 염색하고, T 세포 증식을 유세포 측정 분석에 의해 CD4-CD8+ T 세포 내 CFSE의 평균 형광 강도의 희석에 의해 평가하였다. 퍼센트 증식을 (Treg의 부재 하에 자극된 CD8+ T 세포의 평균 CFSE 강도) / (Treg의 존재 하에 자극된 CD8+ T 세포의 평균 CFSE 강도) x 100으로 계산하였고, 그 결과는 도 19 및 도 20에 제시되어 있다.

증식에서의 용량-의존성 증가가 화합물 I로 치료된 Treg의 존재 하에 CD8+ T 세포에서 관찰되었고, 이는 CDK4/6-Rb 경로의 직접적인 억제가 Treg에서 저해 기능의 상실을 유도하여 T 세포 증식을 유도할 수 있음을 나타낸다.

실시예 10. 화합물 I로 치료한 후에 종양내 면역 세포 집단 내 증식의 일시적인 및 가역적인 억제.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 1회 용량의 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 치료한 다음, 화합물 I 치료 6 내지 48시간 후에 생체내 EdU (5-에티닐-2'-데옥시우리딘, 200 μg/마우스, IP)을 도입시켰다. EdU 투여 18시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 종양을 단일-세포 현탁액으로 가공한 다음, 죽은 세포를 고갈시키고, CD45+ 면역 세포를 강화시킨 후에, 하기와 같이 정의되는 다양한 림프구성 및 골수성 면역 세포 집단에 대해 항체 표지화하였다: CD8+ T 세포 (CD4-CD8+), CD4+ T 세포 (CD4+CD8-Foxp3-), Treg (CD4+CD8-Foxp3+), NK (CD3-NK1.1+), 단핵구성 골수 유래된 저해자 세포 (mMDSC, CD11b+Ly6C+Ly6G-), 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC, CD11b+Ly6C+Ly6G+), 및 대식세포 (CD11b+Ly6C-Ly6G-). 세포 표면 염색 후에, 세포 샘플을 고정시키고, EdU 도입을 클릭 화학에 이어서 유세포 측정 분석에 의해 검출하였다. 증식의 억제를 각각의 시점에서 각각의 세포 집단에 대해 (화합물 I 치료에서 % EdU+) / (비히클 치료에서 % EdU+) x 100으로 나타내었다. 도 21 및 22에서 볼 수 있는 바와 같이, 분석한 모든 림프구성 및 골수성 면역 세포 집단이 CDK4/6 억제에 대해 고도로 민감성이었고, 세포 증식의 일시적인 및 가역적인 억제를 유도하였다. 이들 결과는, 화학요법 레지멘에의 화합물 I의 추가가 종양내 면역 세포를 화학독성으로부터 보호하는 잠재성을 가져서, 강화된 항종양 반응을 유도함을 나타낸다.

실시예 11. 옥살리플라틴 (O) 및 항-PD-L1 (P) 조합 요법에 화합물 I (T)의 추가는 종양-특이적 기억 T 세포의 생성을 강화시킨다.

도 3에 제시된 바와 같이 IM 스케줄에 따라 MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)과 함께 또는 없이 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 마우스 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP)로 58일 동안 치료하였다. 분석을 위해 제58일에 비장 및 말초 혈액을 옥살리플라틴 및 항-PD-L1 (OP) 치료된 마우스 및 화합물 I, 옥살리플라틴 및 항-PD-L1 (TOP) 치료된 마우스로부터 수집하였다. 분석을 위해 종양-성장 종점 (종양 부피 >1000㎣)에 도달한 제28일에 비히클 치료된 마우스를 안락사시켰다. 비장세포 및 적혈구 세포-용해된 말초 혈액 샘플을 CD4, CD8 및 MC38-특이적 덱스트라머 (H-2 Db/ASMTNMELM)에 의해 염색하였다. 종양-특이적 T 세포의 백분율은 CD4-CD8+ T 세포 분획 내에서 덱스트라머+ 세포의 비율로서 확인되었다. 도 23 및 24에 제시된 바와 같이, 대부분의 TOP 치료된 마우스는 OP 치료 그룹에 비해 비장 및 혈액에서 보다 높은 비율의 종양-특이적 T 세포를 가졌고, 이는 화학요법/체크포인트 억제제 치료 동안에 화합물 I에 의한 종양내 T 세포의 보존이 보다 높은 개수의 종양-특이적 기억 T 세포의 생성을 유도할 수 있음을 나타낸다.

실시예 12. 화합물 I의 펄스형 투여는, 염증유발 시토카인 및 T 세포 항종양 반응에서 결정적인 성분인, 인터페론-감마 발현을 양성으로 조절하는 유전자의 상향조절을 유도한다.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 주 2회 용량으로 치료하였다. 마지막 투여 1일 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 유전자 발현 분석을 팬캔서 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 정규화되고 Log2 변환된 발현 값을 상이하게 발현된 유전자의 식별을 위해 이용하였고, 이는 <0.05의 p-값 컷오프 및 >1.3의 절대 배수 변화를 이용하여 정의된다. "인터페론-감마 생성의 양성 조절" 및 "활성화된 T 세포 증식의 양성 조절"과 같은 GO 용어와 관련하여, 도 25, 26 및 27에 제시된 바와 같이 유전자 Il2, Il18 및 Lta를 비롯한 상향조절된 유전자가 농축되었다. 이들 결과는, 화합물 I의 짧은 노출이 면역 체크포인트 차단에 대한 반응에 우호적인 염증유발 종양 미세환경을 촉진시키는 유전자 발현 변화를 일으킬 수 있음을 나타낸다.

실시예 13. 화합물 I의 펄스형 투약은 옥살리플라틴 또는 옥살리플라틴/항-PD-L1 조합물에 추가될 때 종양에서 인터페론-감마 유전자 발현의 상향조절을 유도한다.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP), 옥살리플라틴 (10mg/kg, IP) ± 화합물 I (100 mg/kg, IP), 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP) ± 화합물 I (100 mg/kg, IP), 옥살리플라틴 (10 mg/kg, IP) 및 항-PD-L1 (클론 10F.9G2, 100 μg/마우스, IP) ± 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 8일 동안 치료하였다. 최종 투여 24시간 후, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 유전자 발현 분석을 팬캔서 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 인터페론-감마 (Ifng)의 정규화되고 Log2 변환된 발현 수준을 화합물 I과 함께 또는 없이 각각의 쌍의 치료 그룹에 대해 플롯하였다. T = 화합물 I, O = 옥살리플라틴, P = 항-PD-L1. 도 28 내지 31에 제시된 바와 같이, 이들 결과는, 화합물 I의 짧은 노출이 면역 체크포인트 차단에 대한 반응에 우호적인 염증유발 종양 미세환경을 촉진시키는 유전자 발현 변화를 일으킬 수 있음을 나타낸다.

실시예 14. 화합물 I의 펄스형 투약은 골수-유래된 저해자 세포에 의한 면역저해를 촉진시키는 중요한 경로인 반응성 산소 종 대사와 관련된 유전자의 하향조절을 유도한다.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스를 화합물 I (100 mg/kg, IP)로 주 2회 용량으로 치료하였다. 마지막 투여 1일 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 유전자 발현 분석을 팬캔서 면역 프로파일링 패널을 이용하여 전체 종양에 대해 수행하였다. 정규화되고 Log2 변환된 발현 값을 상이하게 발현된 유전자의 식별을 위해 이용하였고, 이는 <0.05의 p-값 컷오프 및 >1.3의 절대 배수 변화를 이용하여 정의된다. GO 용어 "반응성 산소 종 대사의 양성 조절"과 관련하여, Cdkn1a, Cxcl1, Il6, Il10, Il19, Ptgs2를 비롯한 하향조절된 유전자가 농축되었다. 도 32 내지 37에 제시된 바와 같이, 이들 결과는, 화합물 I의 짧은 노출이 면역저해가 덜한 종양 미세환경을 유도하는 유전자 발현 변화를 일으킬 수 있음을 나타낸다.

실시예 15. 종양내 면역 세포 집단은 비장에서 그의 대응체에 비해 높은 수준의 증식을 가지며, 이는 화학요법 레지멘에의 화합물 I의 추가가 종양내 면역 세포를 화학요법으로부터 보호하는 잠재성을 가져서, 강화된 항종양 반응을 유도함을 나타낸다.

MC38 종양-보유 C57BL/6 마우스에게 EdU (5-에티닐-2'-데옥시우리딘, 200 μg/마우스, IP)를 투여하였다. EdU 투여 18시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 종양 및 비장을 수확하였다. 종양 및 비장을 단일-세포 현탁액으로 가공한 다음, 죽은 세포를 고갈시키고, CD45+ 면역 세포를 강화시킨 후에, 하기와 같이 정의되는 다양한 림프구성 및 골수성 면역 세포 집단에 대해 항체 표지화하였다: CD8+ T 세포 (CD4-CD8+), CD4+ T 세포 (CD4+CD8-Foxp3-), Treg (CD4+CD8-Foxp3+), NK (CD3-NK1.1+), 단핵구성 골수 유래된 저해자 세포 (mMDSC, CD11b+Ly6C+Ly6G-), 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC, CD11b+Ly6C+Ly6G+), 및 대식세포 (CD11b+Ly6C-Ly6G-). 세포 표면 염색 후에, 세포 샘플을 고정시키고, EdU 도입을 클릭 화학에 이어서 유세포 측정 분석에 의해 검출하였다. 증식의 백분율을 각각의 정의된 세포 집단 내에서 % EdU+로 결정하였다. 도 39 및 40에 제시된 바와 같이, 종양에서 모든 림프구 하위집합 및 MDSC가 높은 수준의 증식을 나타내었고, 이는 화학요법 레지멘에의 화합물 I의 추가가 종양내 면역 세포를 화학독성으로부터 보호하는 잠재성을 가져서, 강화된 항종양 반응을 유도함을 나타낸다.

실시예 16. 체크포인트 억제제와 조합한 화합물 I의 지속적인 투약은 항종양 반응을 강화시키지 않았다.

MC38 종양-보유 마우스를 항-PD-L1 (격주 x 2주, IP, 100 ug/동물)과 함께 또는 없이 화합물 I (매일 x 28일, IP, 100 mg/kg)로 치료하고, 종양 부피를 평가하였다. 도 38에서 볼 수 있는 바와 같이, 항-PD-L1 레지멘에 화합물 I의 추가는 항-PD-L1 단독 코호트에서 관찰된 최소 효과를 저해하였다. 이들 데이터는, 항-PD-L1에 화합물 I의 지속적인 치료의 추가가 항종양 효과를 강화시키지 않았고, 실제로 다소 약화시켰음을 나타낸다.

실시예 17. 아테졸리주맙, 에토포시드 및 카르보플라틴과 조합하여 화합물 I을 사용하여 소세포 폐 암종을 가진 환자의 치료를 위한 임상 연구 프로토콜.

임상 시험은 21-일 유도기 및 21-일 유지기를 포함하는 화합물 I, 아테졸리주맙, 에토포시드 및 카르보플라틴의 조합을 이용하여 소세포 폐 암종을 치료하기 위해 고안되었다. 환자가 각각의 유도기 주기 전에 하기 기준을 충족하는 경우에는, 4회 이하의 유도기 주기가 완료될 것이다: ANC > 1.5 x 10⁹/L; 혈소판 수 > 100 x 10⁹/L; 비-혈액학적 약물-관련 독성 (탈모 제외)은 < 등급 1이거나 또는 기준선으로 되돌아와야 한다. 환자가 상기 기준을 충족시키지 않는 경우에는, 가장 최근의 유도기 직후에 유지기 주기를 시작한다. 4회 이하의 유도 주기를 완료한 후, 21-일 유지기 주기를 시작한다. 연구를 완료할 때가지 내약성에 따라 1회 이상의 추가적인 유지기 주기를 투여할 수 있다.

유도기에서는, 환자에게 각각의 에토포시드/카르보플라틴/아테졸리주맙 (E/P/A) 요법 주기 (총 4 주기 이하)의 제1일 내지 제3일에 화합물 I (250 mL D5W 또는 염화나트륨 용액 0.9% 중에 희석된 240 mg/㎡) 또는 위약 (250 mL의 D5W 또는 염화나트륨 용액 0.9%)을 매일 1회 IV 투여하였다. 유지기에서는, 환자에게 21일마다 아테졸리주맙을 제공하였다. 환자에게 21-일 주기 유도기 동안에 E/P/A 요법을 제공하였다. 카르보플라틴 용량은 캘버트(Calvert) 식 [총 카르보플라틴 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25)] (표적 AUC = 5 (최대 750 mg) IV 제1일에 30분에 걸쳐)을 이용하여 계산되고, 100 mg/㎡ 에토포시드를 각각의 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 매일 60분에 걸쳐 IV 투여하였다. 유도 및 유지기 둘 다에서 250 mL 염화나트륨 용액 0.9% 중 아테졸리주맙 (1200 mg)을 각각의 21-일 주기의 제1일에 IV 주입으로 투여하였다. 아테졸리주맙을 첫번째 투여의 경우에는 60분에 걸쳐 주입하고, 내약성인 경우에는 모든 후속적인 주입을 30분에 걸쳐 전달하였다. 화합물 I 또는 위약, 에토포시드 및 카르보플라틴의 투여를 완료한 후에, 아테졸리주맙을 투여하였다.

연속된 날에 화합물 I 또는 위약의 투여 간격은 28시간 이하였다. 주어진 날에 화합물 I 또는 위약 (에토포시드 또는 카르보플라틴)의 투여 간격은 4시간 이하였다. 단지 화합물 I 또는 위약만을 에토포시드/카르보플라틴 (E/P) 요법과 함께 투여하였다. E/P 요법의 투여가 보류되거나 중단된 경우에는, 화합물 I 또는 위약 또한 보류하거나 중단하였다. 화합물 I 또는 위약 주입이 완료된 후까지 화학요법을 투여하지 않았다. 연구의 두 부분에서, 연구 약물 투여는 RECIST v.1.1에 따른 질환 진행, 허용불가능한 독성, 동의 철회, 또는 조사자의 중단까지 계속하였다. RECIST v1.1에 따른 질환 진행 이후, 환자가 임상적 이익을 얻는 것으로 보이는 경우, 조사자는 그것이 환자에게 가장 유리한 것으로 믿고, 환자는 재동의를 제공하였고, 임상적 이익을 상실할 때까지 연구 약물 투여를 계속할 수 있다.

본 명세서는 본 발명의 실시양태를 참조하여 기재되었다. 본 발명은 수반된 실시예에 의해 설명되는 여러가지 실시양태를 참조하여 기재되었다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 본원에 설명된 실시양태로 제한되지 않는 것으로 파악되어야 한다. 본원의 교시내용에 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 목적을 위해 본 발명을 변형할 수 있을 것이고, 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에서 고려된다.

Claims (103)

1. 암을 가진 대상체에게 a) 유도기 및 b) 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이며;
   유도기는
   i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
   ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
   iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
   을 포함하며,
   여기서 CDK4/6 억제제를 단지 화학요법제의 투여 이전에만 또는 그와 동시에만 투여하고,
   여기서 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성이고;
   유지기는
   i) 유효량의 면역 체크포인트 억제제의 적어도 하나의 용량을 투여하는 것
   을 포함하며,
   여기서 유지기를 유도기의 중단 이후에 투여하는 것인
   방법.
2. 제1항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
3. 제2항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
   

   

   
   

   

   
   또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
   방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그래밍된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제, 프로그래밍된 세포 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제, 및 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인 방법.
6. 제5항에 있어서, PD-L1 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
7. 제4항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인 방법.
8. 제7항에 있어서, PD-1 억제제가 니볼루맙, 피딜리주맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
9. 제4항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인 방법.
10. 제9항에 있어서, CTLA-4 억제제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 단백질 합성 억제제, DNA-손상 화학요법제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, RNA 합성 억제제, DNA 복합체 결합제, 티올레이트 알킬화제, 구아닌 알킬화제, 튜불린 결합제, DNA 폴리머라제 억제제, 항암 효소, RAC1 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 옥사조포스포린 화합물, 인테그린 억제제 예컨대 실렌기티드, 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 항폴레이트제 및 폴레이트 항대사물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈, 미토마이신, 시클로포스파미드, 데카르바진, 아브락산, 이포스파미드, 토포테칸, 이리노테칸, 도세탁셀, 테모졸로미드, 파클리탁셀, 및 에토포시드, 페메트렉세드 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 하기 화학식의 화합물:
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염인
    방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제를 유도기 동안에 화학요법제의 투여 약 30분 전에 대상체에게 투여하는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 유도기 및 유지기 동안에 3주마다 대상체에게 투여하는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 유도기 및 유지기 둘 다 동안에 단지 1회만 대상체에게 투여하는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 CDK4/6-복제 의존성 암인 방법.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 CDK4/6 복제 비의존성 암인 방법.
19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 결장직장암, 난소암, 췌장암, 방광암, 위식도암, 담관암종, 자궁경부암 및 연부 조직 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
20. a) 유도기 및 b) 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이며;
    유도기는
    i) 유효량의 선택적 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여하는 것;
    ii) 유효량의 1종 이상의 화학요법제를 대상체에게 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것
    을 포함하며;
    여기서 CDK4/6 억제제를 단지 1종 이상의 화학요법제의 투여 이전에만 또는 그와 동시에만 투여하고;
    여기서 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성이고;
    유지기는
    i) 유효량의 면역 체크포인트 억제제의 적어도 하나의 용량을 투여하는 것
    을 포함하며;
    여기서 유지기를 유도기의 중단 이후에 투여하는 것인
    방법.
21. 제20항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
22. 제21항에 있어서, CDK4/6 억제제가
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그래밍된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제, 프로그래밍된 세포 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제, 및 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
24. 제23항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인 방법.
25. 제24항에 있어서, PD-L1 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
26. 제23항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인 방법.
27. 제26항에 있어서, PD-1 억제제가 니볼루맙, 피딜리주맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
28. 제23항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인 방법.
29. 제28항에 있어서, CTLA-4 억제제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 에토포시드, 시스플라틴 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
31. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴인 방법.
32. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 에토포시드인 방법.
33. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 토포테칸인 방법.
34. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴을 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일에 투여하고, 에토포시드를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 투여하고, CDK4/6 억제제를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 투여하는 것인 방법.
35. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴을 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제2일에 투여하고, 에토포시드를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제2일, 제3일 및 제4일에 투여하고, CDK4/6 억제제를 21-일 치료 주기의 제1일, 제2일, 제3일 및 제4일에 투여하는 것인 방법.
36. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸을 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일 내지 제5일에 투여하고, CDK4/6 억제제를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일 내지 제5일에 투여하는 것인 방법.
37. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸을 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제2일 내지 제6일에 투여하고, CDK4/6 억제제를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일 내지 제6일에 투여하는 것인 방법.
38. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 에토포시드를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 투여하는 것인 방법.
39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 유도기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일에 투여하는 것인 방법.
40. 제39항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 유지기 동안에 21-일 치료 주기의 제1일에 투여하는 것인 방법.
41. 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 하기 화학식의 화합물:
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염인
    방법.
42. 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제를 유도기 동안에 화학요법제의 투여 약 30분 전에 대상체에게 투여하는 것인 방법.
43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제 아테졸리주맙인 방법.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 2회 이상 반복하는 것인 방법.
45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 3회 이상 반복하는 것인 방법.
46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 4회 이상 반복하는 것인 방법.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 2회 이상 반복하는 것인 방법.
48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 3회 이상 반복하는 것인 방법.
49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 4회 이상 반복하는 것인 방법.
50. a) 21-일 주기를 포함하는 유도기 및 b) 21-일 주기를 포함하는 유지기를 포함하는 치료적 레지멘을 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법이며;
    유도기는
    i) 유효량의 하기 화학식의 선택적 CDK4/6 억제제를 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 대상체에게 투여하는 것,
    

    

    
    ii) 유효량의 카르보플라틴을 21-일 주기의 제1일에 투여하는 것,
    iii) 유효량의 에토포시드를 21-일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 투여하는 것, 및
    유효량의 아테졸리주맙을 21-일 주기의 제1일에 투여하는 것
    을 포함하며;
    여기서 CDK4/6 억제제를 단지 카르보플라틴 및 에토포시드의 투여 이전에만 또는 그와 동시에만 투여하고;
    유지기는
    i) 유효량의 아테졸리주맙을 21-일 주기의 제1일에 투여하는 것
    을 포함하며,
    여기서 유지기를 유도기의 중단 이후에 투여하는 것인
    방법.
51. 제50항에 있어서, 카르보플라틴 및/또는 에토포시드를 투여하기 약 4시간 이하 전에 CDK4/6 억제제를 투여하는 것인 방법.
52. 제55항에 있어서, 카르보플라틴 및/또는 에토포시드를 투여하기 약 30분 전에 CDK4/6 억제제를 투여하는 것인 방법.
53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제를 약 220 내지 260 mg/㎡의 용량으로 정맥내로 투여하는 것인 방법.
54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제를 약 240 mg/㎡의 용량으로 정맥내로 투여하는 것인 방법.
55. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴을 약 5의 AUC를 제공하는 용량으로 정맥내로 투여하는 것인 방법.
56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 에토포시드를 약 100 mg/㎡의 용량으로 정맥내로 투여하는 것인 방법.
57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙을 약 1200 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법.
58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 적어도 2회 반복하는 것인 방법.
59. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 적어도 3회 반복하는 것인 방법.
60. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기를 적어도 4회 반복하는 것인 방법.
61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 적어도 2회 반복하는 것인 방법.
62. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 적어도 3회 반복하는 것인 방법.
63. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 유지기를 적어도 4회 반복하는 것인 방법.
64. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이며;
    여기서 CDK4/6 억제제를 단지 화학요법제의 투여 이전에만 또는 그와 동시에만 투여하고,
    여기서 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 대해 세포독성인
    방법.
65. 제64항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
66. 제65항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그래밍된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제, 프로그래밍된 세포 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제, 및 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
68. 제67항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인 방법.
69. 제68항에 있어서, PD-L1 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
70. 제67항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인 방법.
71. 제69항에 있어서, PD-1 억제제가 니볼루맙, 피딜리주맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
72. 제67항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인 방법.
73. 제70항에 있어서, CTLA-4 억제제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
74. 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 단백질 합성 억제제, DNA-손상 화학요법제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, RNA 합성 억제제, DNA 복합체 결합제, 티올레이트 알킬화제, 구아닌 알킬화제, 튜불린 결합제, DNA 폴리머라제 억제제, 항암 효소, RAC1 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 옥사조포스포린 화합물, 인테그린 억제제 예컨대 실렌기티드, 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 항폴레이트제 및 폴레이트 항대사물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
75. 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈, 미토마이신, 시클로포스파미드, 데카르바진, 아브락산, 이포스파미드, 토포테칸, 이리노테칸, 도세탁셀, 테모졸로미드, 파클리탁셀, 및 에토포시드, 페메트렉세드 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 방법.
76. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 하기 화학식의 화합물:
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염인
    방법.
77. 제64항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 유도기 동안에 화학요법제의 투여 약 30분 전에 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여하는 것인 방법.
78. 제64항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 결장직장암, 난소암, 췌장암, 방광암, 위식도암, 담관암종, 자궁경부암 및 연부 조직 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
79. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단을 증가시키는 방법이며;
    여기서 염증유발 면역 이펙터 세포 집단은 상기 치료적 레지멘을 제공받지 않은 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 염증유발 면역 이펙터 세포 집단에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 또는 그 초과만큼 증가되는 것인
    방법.
80. 제79항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
81. 제80항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
82. 제79항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
83. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 T-세포 활성화 수준을 증가시키는 방법이며;
    여기서 활성화된 T-세포는 CD4+ T-세포 또는 CD8+ T-세포이고;
    여기서 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 활성화된 T-세포의 퍼센트는 약 5%, 10%, 15% 또는 20%만큼 증가되는 것인
    방법.
84. 제83항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
85. 제84항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
86. 제83항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
87. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단을 저하시키는 방법이며;
    여기서 종양내 면역 세포 침윤물 내 집단 조절성 T-세포 집단은 상기 치료적 레지멘을 제공받지 않은 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단에 비해 약 10%, 20%, 30% 또는 40%만큼 감소되는 것인
    방법.
88. 제87항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
89. 제88항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
90. 제87항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
91. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양내 면역 세포 침윤물 집단 내 조절성 T-세포의 면역-저해 기능을 억제하는 방법이며;
    여기서 조절성 T-세포 내 인산화된 망막모세포종 (포스포-Rb)의 수준은 약 5%, 10%, 15% 또는 20%만큼 감소되고;
    여기서 조절성 T-세포의 감소된 면역-저해 기능은 약 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%만큼의 증가된 CD8+ T-세포의 증식을 유도하는 것인
    방법.
92. 제91항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
93. 제92항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
94. 제91항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
95. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서의 종양-특이적 기억 T-세포의 생성의 장기간 강화를 위한 방법이며;
    여기서 대상체의 비장에서 발견되는 종양-특이적 기억 T-세포의 백분율은 약 0.25%, 0.5%, 0.75% 또는 1%만큼 증가되고;
    여기서 대상체의 혈액에서 발견되는 종양-특이적 기억 T-세포의 백분율은 약 0.5%, 1% 또는 1.5%만큼 증가되는 것인
    방법.
96. 제95항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
97. 제96항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
    

    

    
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
98. 제95항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
99. i) 유효량의 선택적 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 투여하는 것,
    ii) 유효량의 화학요법제를 투여하는 것, 및
    iii) 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는 치료적 레지멘을 암 또는 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 가진 대상체에서 종양내 면역 세포를 화학요법으로부터 보호하는 방법이며;
    여기서 종양내 면역 세포는 CD8+ T-세포, CD4+ T-세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 단핵구성 골수-유래된 저해자 세포 (mMDSC), 또는 과립구성 골수 유래된 저해자 세포 (gMDSC)이고;
    여기서 종양내 면역 세포의 퍼센트 증식은 비장에서 발견되는 면역 세포의 증식에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 높은 것인
    방법.
100. 제99항에 있어서, 선택적 CDK4/6 억제제가 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제인 방법.
101. 제100항에 있어서, 선택적, 신속 작용형, 짧은 반감기 CDK4/6 억제제가
     

     

     
     

     

     
     또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
     방법.
102. 제99항에 있어서, 치료적 레지멘의 중단 시에 추가적인 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.

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