JP5204486B2 - シクロパミンアナログ及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本書で使用される用語の定義には、化学及び製薬分野の各用語について認識されている現在の技術定義を取り込ませる。適切な場合には、適例を用意する。個々に又はより大きな群の一部として特定の事例において限定される他は、本定義は、本明細書を通じて使用される際に前記用語に適用される。
ここで、R50、R51及びR52は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61を表すか、又は、窒素原子とR50及びR51のまとまり(該まとまりは該窒素と結合している)は、4〜8原子を有するヘテロ環を前記環構造上に形成し;R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環若しくは多環を示し;並びに、mはゼロ若しくは1〜8の範囲にある整数である。他の実施形態においては、R50及びR51(及び任意的にR52)の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R61を示す。それゆえ、用語「アルキルアミン」は、上に規定したように、それと結合した置換型又は非置換型のアルキルを有するアミン基を含む(すなわち、少なくとも一つのR50及びR51はアルキル基である)。
ここで、R50は上のように規定され、且つ、R54は水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R61を示す(但しm及びR61は上のように規定される)。
ここで、R50及びR51は上のように規定される。本発明における該アミドのある実施形態においては、不安定であり得るイミド類を含まないであろう。
ここで、X50は結合であるか又は酸素若しくは硫黄で表され、
並びに、R55及びR56は水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61又は医薬的に許容し得る塩を示し、R56は水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R61を表す(但しm及びR61は上のように規定される)。X50が酸素で且つR55又はR56が水素でない場合、前記式は、「エステル」を表す。X50が酸素で且つR55が上のように規定される場合、前記成分はカルボキシル基とするが、とりわけ、R55が水素である場合、前記式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素で且つR56が水素である場合、前記式は、「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子がイオウにより置換された場合、該式は「チオールカルボニル」基を表す。X50が硫黄で且つR55又はR56が水素でない場合、前記式は、「チオールエステル」を表す。X50が硫黄で且つR55が水素である場合、前記式は、「チオールカルボン酸」を表す。X50が硫黄で且つR56が水素である場合、前記式は、「チオールギ酸」を表す。一方、X50が結合で且つR55が水素でない場合、上記式は、「ケトン」を表す。X50が結合で且つR55が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」を表す。
ここで、R58は以下のうちの一つである:水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール。
ここで、Q50は、S又はOであり、且つ、R59は、水素、低級アルキル又はアリールを表す。例えば、アルキルが置換されるのに使用される場合、前記ホスホリルアルキルの前記ホスホリル基は、以下の一般式で表され得る:
ここで、Q50及びR59は、各々独立して、上のように規定され、且つ、Q51は、O、S又はNを表す。Q50がSである場合、前記ホスホリル成分は「ホスホロチオ酸」である。
は、アルキルジラジカルであり;
もまたアルキルジラジカルであり;
は、アラルキルジラジカルであり;そして
は、(アルキル)ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例としては、一般構造(CH2)xのアルキレン(xは1〜6)、及び2〜6個の炭素原子及び1つ以上の二重結合又は三重結合を有する対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー;3〜8員環からなるシクロアルキレン基;並びに1つの開いた結合手がアリール基に、他の1つがアルキル部分にあるアラルキル基であって、例えば
及びその異性体を含む。
本発明は、合成及び半合成アナログ並びにそのようなアナログを含む医薬組成物を含む、シクロパミンのアナログ並びにそれらの単離された及び抽出された型を提供する。一つの実施形態においては、本発明は、式1の化合物によって表される化合物を提供する:
又は、その医薬的に許容し得る塩;
ここで、R1とR8の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−OP(L)(OR20)2、−X−C(L)−R21、又は、−X−C(L)−X−R21;
ここで、R1は糖であってもよく;
Xは、O又はNR、但しRは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル;
Lは、O又はS;
R2及びR9は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
R5及びR11の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
R3、R4、R6、R7、R13及びR14の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
或いは、R1及びR2及び/又はR8及びR9は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−(C=O)−、−(C=S)−、−(C=N(OR20))−、−(C=N(R20))−、−(C=N(N(R20)(R20)))を形成するか、又は、置換されていてもよい3〜8員環を形成する;又は
R4及びR5のまとまり及び/又はR5及びR6のまとまり及び/又はR10及びR11のまとまりが二重結合を形成するか、又は、1b
(但し、ZはNR21、O,又はC(R23)(R23)である)で表される基を形成し;
R12はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]q−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
(但し、Wはジラジカル、且つqは1、2、3、4、5、又は6);
R15、R16、及びR17は独立して、H、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ;又は、R15及びR16のまとまりに炭素が加わったもの(該まとまりは該炭素と結合している)が、−C(O)−又は−C(S)−を形成し;
R18及びR19は独立して、H、アルキル,アラアルキル,ハライド,アミド、又はエステル;
R20は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、同一置換基上の任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R21は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は[C(R20)2]pR25(但し、pは06);或いは、同一置換基上の任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環(該環は、N、O、S,及びPから選択される0〜3のヘテロ原子を含有)を形成し得るし;
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、及び−C(O)N(R21)2;
R25は、H、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR20、−S(O)2OR20、−OP(L)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20)である。
前記R5及びR6のまとまりが、二重結合を形成するか;又は、前記R5及びR6のまとまりが、1b
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式1によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式1によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式1によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式1によって表される。
ここで、
R12は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]p−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
Wはジラジカル;
qは、1、2、3、4、5、又は6;
R20は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R21は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−[C(R20)2]p−R25;或いは、任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R25は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR19、−S(O)2OR20、−OP(L)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20)である。
又は、その医薬的に許容し得る塩;
ここで、R1及びR8の各々は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−OP(L)(OR20)2、−X−C(L)−R21、又は−X−C(L)−X−R21;
ここで、R1は糖であってもよく;
Xは、O又はNR(但し、Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル);
Lは、O又はS;
R2及びR9は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハラリド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
各R5及びR11は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
各R3、R4、R6、R7、R13及びR14は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;
ここで、R1及びR2及び/又はR8及びR9は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−(C=O)−、−(C=S)−、−(C=N(OR20))−、−(C=N(R20))−、−(C=N(N(R20)(R20)))を形成し、又は、3〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R4及びR5のまとまり及び/又はR5及びR6のまとまり及び/又はR10及びR11のまとまりが二重結合を形成するか、又は、
(但し、ZはNR21、O,又はC(R23)(R23)である)で表される基を形成し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]q−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
(但し、Wはジラジカルであり、且つ、qは1、2、3、4、5、又は6);
R15、R16、及びR17は独立して、H、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ;又は、R15及びR16のまとまりに炭素が加わったもの(該まとまりは該炭素と結合している)が、−C(O)−又は−C(S)−を形成し;
R18及びR19は独立して、H、アルキル、アラアルキル、ハライド、アミド、又はエステル;
R20は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、同一置換基上の任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R21は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−[C(R20)2]p−R25(但し、pは0−6);或いは、同一置換基上の任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、及び−C(O)N(R21)2;
R25は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR20、−S(O)2OR20、−OP(L)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20);
ただし、前記式2の化合物は、少なくとも1つの式1bで表される基を有するものとする。
前記R5及びR6のまとまりが、二重結合を形成するか;又は、前記R5及びR6のまとまりが、1b
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式2によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式2によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式2によって表される。
(但し、ZはC(R23)(R23)である)で表される基を形成することを特徴とする式2によって表される。
ここで、
R12は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]p−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
qは、1、2、3、4、5、又は6;
R20は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R21は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−[C(R20)2]p−R25;或いは、任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環を形成し得るし;
R25は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR19、−S(O)2OR20、−OP(L)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20)である。
本発明の前記シクロプロピルステロイド性アルカロイド誘導体は、天然産物として単離された(若しくは合成された)ステロイド性アルカロイド又はこれらの化合物のN−保護型から、直接的に調製し得る。好適な窒素保護基には、Fmoc、Alloc、Boc、Troc、トリフルオロ酢酸、トシル、Cbz、シアン化エチル、及びBnを含むがこれらに限定されない。
本発明はさらに、過増殖性障害すなわち癌並びにその他のヘッジホッグ経路仲介障害又は状態について、1以上の症状を治療、寛解、又は、その重症度を減弱する方法を提供する。
ある実施形態において、本発明の1以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない1以上の抗癌性、化学療法剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される:ゲムシタビン、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメサゾン、シタラビン、カンパセシン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセル。好ましい実施形態においては、本発明の1以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない1以上の化学療法性剤又はその他の抗癌剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される:照射(例えばγ線照射)、ナイトロジェンマスタード類(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン)、ニトロソ尿素類(例えば、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU))、アルキルスルホン酸塩類(例えば、ブスルファン及びトレオスルファン)、トリアゼン類(例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド)、白金含有化合物類(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン)、ビンカアルカロイド類(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン)、タキソイド類(例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、エピポドフィリン類(例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール(Crisnatol)、及びマイトマイシンC)、代謝拮抗剤類、DHFR阻害剤類(例えば、メトトレキサート及びトリメトレキセート)、IMP脱水素酵素阻害剤類(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤類(例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン)、ウラシル類似体類(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド(Ratitrexed)、及びカペシタビン)、シトシン類似体類(例えば、シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン)、プリン類似体類(例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン)、抗エストロゲン薬類(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール)、LHRH刺激薬類(例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及びリュープロリド酢酸塩)、抗アンドロゲン類(例えば、フルタミド及びビカルタミド)、ビタミンD3類似体類(例えば、EB1089、CB1093、及びKH1060)、光線動力学療法剤類(例えば、ベルテポルフィン(BPD−MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシ−ヒポクレリンA(Demethoxy-hypocrellin A)(2BA−2−DMHA))、サイトカイン類(例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、及び腫瘍壊死因子)、イソプレニル化阻害剤類(例えば、ロバスタチン)、ドパミン作動性神経毒類(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジニウム イオン)、細胞周期阻害剤類(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(例えば、アクチノマイシンD及びダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、及びペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、及びミトキサントロン)、多剤耐性阻害剤類(例えば、ベラパミル)、Ca2+ATP分解酵素阻害剤類(例えば、タプシガルジン)、抗体類(例えば、アバスチン(Avastin)、エルビタックス(Erbitux)、リツキサン(Rituxan)、及びベクサー(Bexxar))、副腎皮質ステロイド類(例えば、プレドニロン(prednilone)、プレジソン(predisone)、など)、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ(Sorafenib)、及びスチニブ(Sutinib)。
他の実施形態において、本発明は1以上の医薬的に許容しうる担体(添加剤)及び/又は希釈剤と共に処方された、治療上有効量の1以上の上述の化合物(式1及び2)を含む医薬的に許容可能な組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、以下の形態に適合させた物を含む固体状又は液体状で投与用に特別に処方されてもよい:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液若しくは非水溶液又は懸濁物)、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を指向するもの、ボーラス(巨丸剤)、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト;(2)非経口投与、例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液、又は徐放製剤のような皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外への注射;(3)局所適用、例えば、クリーム、軟膏、又は徐放性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレイのような;(4)経膣的又は経直腸の、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡のような;(5)舌下;(6)眼球の;(7)経皮性;(8)肺の;又は(9)経鼻。すでに説明したように、ある実施形態において本発明の化合物は、アミノ基又はアルキルアミノ基のような塩基性の官能基を含むことができ、それ故、医薬的に許容可能な酸と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。これに関して、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、投与溶媒中又は剤形の製造工程中のその場で調製することができ、或いは遊離の塩基型の精製された本発明の化合物と、適切な有機酸又は無機酸とを別個に反応させ、このようにして形成された塩を後続の精製工程中に単離して調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等を含む(例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19参照)。
シクロパミン(Cyclopamine)の誘導体の調製
パートA
室温でシクロパミン2(250mg、0.6mmol、1当量(eq))を含むDCM(10mL)に、Fmoc−OSu(205mg、0.6mmol、1当量)を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Fmoc−シクロパミンの溶液を、0℃まで冷却し、15%ジエチル亜鉛を含むトルエン(0.5mL、0.6mmol、1当量)で処理し、30分間撹拌した(フラスコA)。
室温でFmoc−モノシクロプロピルシクロパミン3(100mg、0.15mmol、1当量)を含むDCM(2mL)を、一晩ジエチルアミン(0.5mL、4.8mmol、32当量)で処理し、生じた溶液を、真空濃縮した。残滓を、シリカゲルに吸収させて、得られたものを、フラッシュクロマトグラフィー(2:1→1:1 Hex/AcOEt、その後95:5→90:10→20:80 DCM/MeOH)により精製した。望ましい生成物を、白色固体(95%収率)として得た。MS(ESI(+))m/e 426.31(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
75℃でヒドロ桂皮酸5(3.01g、20mmol、1当量)を含む無水クロロホルム(30mL)の溶液に、塩化チオニル(1.75mL、24.1mmol、1.2当量)を、3分間かけて滴下(添加)した。得られた混合物を、3.5時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物(crude acid chloride)を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
25℃で化合物7(3.16g、24.1mmol、1.2当量)を含むDCM(30mL)とNaOH水溶液(2.0M、30mL、3当量)との二相性の混合物に、酸塩化物6(3.38g、20mmol、1当量)を含むDCM(10mL)の溶液を加え、生じた混合物を、25℃で3時間撹拌した。その後得られた混合物を、HCl水溶液(aqueous HCl)(2M、30mL)を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、DCM(3×50mL)を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、HCl(2.0M、25mL)、水(3×50mL)、飽和鹹水(saturated brine)(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、5%MeOH:DCMを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、10%MeOH:DCMを用いて溶出を行って、1.141gの化合物8を得た。
0℃で前記酸8(264mg、1mmol、1当量)、EDCI(231mg、1.2mmol、1.2当量)、及びトリエチルアミン(168μL、1.2mmol、1.2当量)を含むDCM(2mL)の混合物に、アリルアミン(90.3μL、1.2mmol、1.2当量)を加え、生じた混合物を、0℃で1時間撹拌し、2時間かけて25℃まで温めておいた。反応混合物を、水(50mL)に加え、得られたものについてDCM(4×25mL)を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、1M HCl(2×25mL)、水(3×25mL)、飽和鹹水(25mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、287.5mgの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
前記アリルアミド9(70mg、0.23mmol、1当量)を含むアセトン(1mL)及び水(0.3mL)の溶液に、四酸化オスミウム溶液(0.35mL、0.035mmol、0.15当量、t−ブタノール中に2.5w/w)を加えた。OsO4溶液の添加直後に、反応混合物を、氷中で急冷し、生じた暗褐色溶液を、0℃で15分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(110mg、0.51mmol、2.2当量)を、上記混合物に5度で加え、撹拌を、0℃で1時間継続し、得られた混合物を、2時間かけて25℃まで温めておいた。反応混合物を、DCM(3mL)を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグ(short plug)を通じて濾過し、濾過ケーキを、DCM(4×3mL)を用いて洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓(67.9mg)を、5%MeOH:DCMを用いてRPシリカゲルの短いプラグ(詰め物)を通じて濾過して、38.9mgの望ましい生成物を得た。
前記1(10mg、0.023mmol、1当量)を含むアセトニトリル(2mL)の懸濁液に、前記アルデヒド10(17mg、0.056mmol、2.4当量)を含むアセトニトリル(0.3mL)の溶液を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxy borobydride)(6.5mg、0.031mmol、1.3当量)を加え、得られた反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。その後溶媒を、減圧下蒸発させ、残滓について、3%MeOH:DCMを用いてシリカゲル(7cm×10mm)によるクロマトグラフを行って、24.6mgの粗製物を得た。この物質を、2%MeOH:DCMを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度付し、18.2mgの不純物含有生成物(impure product)を回収し、これを、更に3%MeOH:DCMを展開溶媒(developing solvent)として用いて調製用TLC(preparation TLC)により精製して(2回)、6.3mgの望ましい生成物を得た。MS(ESI(+))m/e 714.4(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
シクロパミン2(20mg、0.049mmol、1当量)を、乾燥トルエン(0.6mL)中に懸濁させ、シクロヘキサノン(150μL、1.47mmol、30当量)を加え、次いでアルミニウムイソプロポキシド(aluminium isopropoxide)(79mg、0.392mmol、8当量)を加えた。生じた混合物を、2時間還流加熱し、室温まで冷却し、AcOEtを用いて希釈し、ロッシェル塩(Rochelle's salt)溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のもの(aqueous)について、AcOEtを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、(MgSO4)乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM、DCM/MeOH 98:2及び95:5)により精製した。目的とするものを、白色結晶固体(70%収率)として得た。
0℃でジヨードメタン(40μL、0.5mmol、25当量)を含むDCM(0.52mL)を、15%ジエチル亜鉛を含むトルエン(0.2mL、0.2mmol、10当量)で処理し、生じた溶液を、5分間撹拌した。化合物12(10mg、0.02mmol、1当量)を含むDCM(0.35mL)を加え、生じた混合物を、室温で(氷浴を取り除いて)3時間撹拌し、2N NaOHを用いて反応を停止させ、この混合物を、10分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてDCM(2×)を用いて抽出を行った。有機抽出物を、(MgSO4)乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 92:8)により精製した。シクロプロパン化した物質を、白色固体として得た。MS(ESI(+))m/e 424.5(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
室温でシクロプロパン2(250mg、0.6mmol、1当量)を含むDCM(10mL)の溶液に、Fmoc−OSu(205mg、0.6mmol、1当量)を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。粗Fmoc−シクロパミンを、オフホワイト(off-white)発泡体として得た。
粗Fmoc−シクロパミン3(15mg、0.024mmol、1当量)を含むDCM(0.5mL)の溶液を、−78℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム(4mg、0.047mmol、1.96当量)で処理し、次いでmCPBA(4mg、0.024mmol、1当量)で処理した。得られた反応混合物を、−78℃で1時間撹拌し、H2Oを用いて希釈し、DCM(3×)を用いて抽出を行った。有機抽出物を、10%NaHCO3及び鹹水を用いて洗浄し、(MgSO4)乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物を、調製用TLC(Hex/AcOEt 1:2)により精製して、エポキシドを、白色発泡体(70%収率)として得た。
室温で化合物14(11mg、0.017mmol、1当量)を含むDCM(0.5mL)の溶液を、Et2NH(0.5mL、4.8mmol、282当量)で処理し、生じた溶液を、一晩撹拌し、真空濃縮した。残滓を、調製用TLC(DCM/MeOH 9:1)により精製した。化合物13を、白色固体(90%収率)として得た。MS(ESI(+))m/e 428.5(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物2(1.30g、3.2mmol、1当量)を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム(0.91g、6.6mmol、2.1当量)を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン(6.0mL、76mmol、23.8当量)及び無水DMSO(5mL)を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、70℃まで36時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、DCM(15mL)を用いて希釈し、水(2×15mL)を用いて2回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し(必要に応じてDCMリンスする)、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
化合物16(0.111g、0.233mmol、1当量)を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水DCM(2mL)に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた(0.238mL、3.27mmol、14当量)。得られた溶液を、−15℃まで冷却した。ジエチル亜鉛(ヘプタン中に1M、1.63mL、1.63mmol、6.5当量)を、発熱を注意深く制御しながら30分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをTLCが示すまで、数時間、−10℃から−14℃で維持した。その後反応液に、THF(6mL)、次いでクエン酸バッファ水溶液(pH4.5、10mL)を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム(10mL)。層を、よく混合し、過剰のDCMを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(1N、10mL)、及び飽和硫酸ナトリウム(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を55%収率で得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
化合物11(5mg、0.01mmol、1当量)及び化合物10(10mg、0.04mmol、3当量)を含む無水DCM(5mL)の溶液に、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxy borobydride)(8mg、0.04mmol、3当量)を加え、生じた懸濁液を、25℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物について、炭酸水素ナトリウム(sodium bicarbonate)を用いて反応を停止させ、DCM(4×10mL)を用いて抽出を行った。有機層を集め、飽和鹹水(1×20mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物を、PTLC(DCM/MeOH 95:5)により精製して、8mgの望ましい生成物を得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
シクロパミン2(20mg、0.049mmol)を、乾燥トルエン(0.6mL)に懸濁させ、得られたものに、シクロヘキサノン(150μL、1.47mmol、30当量)、次いでアルミニウムイソプロポキシド(79mg、0.392mmol、8当量)を加えた。生じた混合物を、2時間還流加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、ロッシェル塩溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のものについて、酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、(MgSO4を通じて)乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM、DCM/メタノール 98:2及び95:5)により精製した。目的とする12を、白色結晶固体(70%収率)として得た。
0℃でジヨードメタン(40μL、0.5mmol、2.5当量)を含むDCM(0.52mL)を、15%ジエチル亜鉛を含むトルエン(0.2mL、0.2mmol、1当量)で処理し、生じた溶液を、5分間撹拌した(ここで、白色析出物が確認された)。前記エノン12(10mg、0.02mmol、1当量)を含むDCM(0.35mL)を加え、生じた混合物を、室温で(氷浴を取り除いて)3時間撹拌し、NaOH(2N)を用いて反応を停止させ、この混合物を、10分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてDCM(2回)を用いて抽出を行った。有機抽出物を、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 92:8)により精製した。シクロプロパン化した物質11を、白色固体として得た。
シクロプロピレノン11(10mg、24μmol、1当量)を含むDCM(0.5ml)の溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下、BF3・Et2O(30μL、0.24mmol、10当量)を加えた。生じた溶液を、0℃で1.5時間撹拌し、DCMを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて、反応を停止させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、合わせた水層について、DCMを用いて抽出を行った。合わせた有機層を、鹹水を用いて洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用TLC(DCM/メタノール 9:1)により精製した。目的とする18を、白色固体(90%収率)として得た。MS(ESI(+))m/e 424.62(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
室温でシクロパミン2(250mg、0.6mmol、1当量)を含むDCM(10mL)の溶液に、Fmoc−OSu(205mg、0.6mmol、1当量)を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Fmoc−シクロパミンの溶液を、0℃まで冷却し、15%ジエチル亜鉛を含むトルエン(0.5mL、0.6mmol、1当量)で処理し、30分間撹拌した(フラスコA、黄色溶液)。
Fmoc−シクロプロピルシクロパミン3(14mg、22μmol、1当量)を、DCM(0.5ml)に溶解させ、得られたものを、0℃まで冷却し、1時間BF3・Et2O(27μL、0.22mmol、10当量)で処理し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させた。層を、分離させ、水層について、DCMを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)により精製した。目的とする、Fmoc−拡張シクロパミン(Fmoc-expanded cyclopamine)を、透明油状物として得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物6(23mg、54μmol、1当量)を、DCM(1mL)に溶解させ、得られたものにヨウ化メチル(0.17mL、0.54mmol、10当量)を加えた。得られた反応液を、窒素雰囲気下、室温で一晩、撹拌しておいた。翌朝、TCL/LC−MSにより、いくらかのSMがまだ存在することが示された。一へら(a spatula)のNa2CO3を加え、得られた混合物を、更に1時間撹拌した。得られた粗製物を、Biotage 25 Si+Mに入れ、DCM/EtOAc/MePH(82.5/10/7.5)を用いて溶出させた。非晶質の物質が得られた:16mg。MS(ESI(+))m/e 440.32(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
ヒドロシンナモイルクロリド(hydrocinnamoyl chloride)22(1.13g、6.7mmol、1当量)及びアリルアミン(0.77mL、10mmol、1.5当量)を、THF(20mL)中で可溶化し、得られた反応液を、室温で24時間撹拌した。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。蝋状固体に変化する無色の油状物(1.1g)を、単離した。
18(108mg、0.25mmol、1当量)及び前記アルデヒド21(100mg、0.52mmol、2.1当量)を含むDCM(5mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol、1.9当量)を、一度で加え、得られたスラリーを、室温で7時間撹拌した。得られた反応液について、MeOHを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。蒸発乾固により230mgの油状物を得た。物質を、ヘキサン/EtOAc(4:6〜2:8)を用いて溶出させてクロマトグラフィー(SiO2、カラム3cm×4cm)により精製して、38mgの望ましい生成物を得た。MS(ESI(+))m/e 599.74(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
2−フェニルエタンスルホニルクロリド(2-phenylethanesulfonyl chloride)25(1.13g、5.5mmol、1当量)及びアリルアミン(0.56mL、7.3mmol、1.3当量)を、THF(20mL)中で可溶化し、一晩室温で24時間反応させておいた。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。わずかに黄色い油状物(1.1g)を、単離した。この粗製物を、次の工程において直接使用した。
室温で18(15mg、35.4μmol、1当量)及びアルデヒド26(16mg、70μmol、2当量)を含むDCM(3mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20mg、94μmmol、2.6当量)を、一度で加えた。24時間後、得られた反応液について、数滴のMeOHを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。粗製物を、調製用TLC 1mm(第一溶出:トルエン/アセトン(9:1)、第二溶出:トルエン/アセトン(4:1))により精製して、4mgの無色の油状物を得た。MS(ESI(+))m/e 635.43(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物2(1.30g、3.2mmol、1当量)を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム(0.91g、6.6mmol、2.1当量)を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン(6.0mL、76mmol、23.8当量)及び無水DMSO(5mL)を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、70℃まで36時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、DCM(15mL)を用いて希釈し、水(2×15mL)を用いて2回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し(必要に応じてDCMリンスする)、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
化合物16(0.111g、0.233mmol、1当量)を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水DCM(2mL)に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた(0.238mL、3.27mmol、14当量)。得られた溶液を、−15℃まで冷却した。ジエチル亜鉛(ヘプタン中に1M、1.63mL、1.63mmol、6.5当量)を、発熱を注意深く制御しながら30分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをTLCが示すまで、数時間、−10℃から−14℃で維持した。その後反応液に、THF(6mL)、次いでクエン酸バッファ水溶液(pH4.5、10mL)を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム(10mL)。層を、よく混合し、過剰のDCMを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(1N、10mL)、及び飽和硫酸ナトリウム(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を55%収率で得た。
化合物15(1.25g、2.56mmol、1当量)を、窒素雰囲気下、DCM(22mL)に溶解させ、得られた溶液を、0.9℃の内部温度まで冷却した。純粋BF3−OEt2(neat BF3-OEt2)(1.6mL、12.8mmol、5当量)を、LCMSによる反応のモニタリングの間、数時間かけて複数回で、加えた。反応液を、反応が完全なものになるまでゆっくりと10℃まで温めておいた。反応液について、0℃でMeOH(5mL)を用いて反応を停止させ、これを、KOH(2M、30mL)を用いて希釈し、室温で2時間撹拌した。層を、分離させ、有機層を、水を用いて洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。DCM/EtOAcを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物27(29mg、60μmol、1当量)を、5mLの丸底フラスコ中に入れた。ブタノン(2mL)及びAl(OiPr)3(12.3mg、60μmol、1当量)を加えた。丸底フラスコの内容物を、アルゴン雰囲気下、7時間還流加熱した。その後反応混合物を、室温で10時間撹拌した。その後得られた反応混合物について、クエン酸(500g)、NaOH(15.7g)及び水(500mL)を混合して作製した溶液(2mL)を用いて反応を停止させた。生じた混合物を、エマルションが散逸するまで急速に撹拌した。その後得られた混合物について、EtOAc(3×10mL)を用いて抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4を通じて乾燥させ、濾過した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。MS(ESI(+))m/e 486.26(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物28(25mg、0.051mmol、1当量)を、無水2−メトキシエタノール(1mL、12.7mmol、234当量)に溶解させた。得られたものに炭酸カルシウム(7.1mg、0.051mmol、1当量)を加え、得られた混合物を、120℃まで加熱した。反応液を、TLCによりモニタリングした。TCLにより反応が停止したことが示されたとき、反応液を、室温まで冷却した。その後反応液を、酢酸エチルを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮乾固させた。DCM/EtOAcを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。MS(ESI(+))m/e 526.66(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
75℃でヒドロ桂皮酸5(3.01g、20mmol、1当量)を含む30mLの無水クロロホルムの溶液に、塩化チオニル(1.75mL、24.1mmol、1.2当量)を、3分間かけて滴下(添加)した。得られた混合物を、3.5時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物(crude acid chloride)を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
25℃で7(3.16g、24.1mmol、1.2当量)を含むDCM(30mL)とNaOH水溶液(2.0M、30mL、3当量)との二相性の混合物に、前記酸塩化物6(3.38g、20mmol、1当量)を含むDCM(10mL)の溶液を加え、生じた混合物を、25℃で3時間撹拌した。その後得られた混合物を、HCl水溶液(aqueous HCl)(2M、30mL)を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、DCM(3×50mL)を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、HCl(2.0M、25mL)、水(3×50mL)、飽和鹹水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、5%MeOH:DCMを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、10%MeOH:DCMを用いて溶出を行って、1.141gの化合物8を得た。
0℃で前記酸8(264mg、1mmol、1当量)、EDCI(231mg、1.2mmol、1.2当量)、及びトリエチルアミン(168μL、1.2mmol、1.2当量)を含むDCM(2mL)の混合物に、アリルアミン(90.3μL、1.2mmol、1.2当量)を加え、生じた混合物を、0℃で1時間撹拌し、2時間かけて25℃まで温めておいた。反応混合物を、水(50mL)に加え、得られたものについてDCM(4×25mL)を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、1M HCl(2×25mL)、水(3×25mL)、飽和鹹水(25mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、287.5mgの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
前記アリルアミド9(70mg、0.23mmol、1当量)を含むアセトン(1mL)及び水(0.3mL)の溶液に、四酸化オスミウム溶液(0.35mL、0.035mmol、t−ブタノール中に2.5w/w)を加え、OsO4溶液の添加後に、反応混合物を、氷浴中で急冷した。生じた暗褐色溶液を、0℃で15分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(110mg、0.51mmol、2.2当量)を、上記混合物に5度で加え、撹拌を、0℃で1時間継続し、得られた混合物を、2時間かけて25℃まで温めておいた。反応混合物を、DCM(3mL)を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグを通じて濾過し、濾過ケーキを、DCMを用いて(数回)洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓(67.9mg)を、5%MeOH:DCMを用いてRPシリカゲルの短いプラグを通じて濾過して、38.9mgの望ましい生成物を得た。
23℃で19(0.0242g、0.0569mmol、1当量)、及び前記アルデヒド10(0.0346g、0.114mmol)を含む3.0mLのDCMの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(24.1mg、0.114mmol、2当量)を一度で加え、生じた混合物を、16時間撹拌した。LCMS及びTLCから明らかに分かるように出発原料が望ましい生成物に完全に転換した後、混合物を、2.5mLのメタノールに吸収させ、逆相調製用HPLC(Reverce Phase preparative HPLC)(アセトニトリル−20mM 炭酸アンモニウム(ammonium carbonater)バッファ、基本法(baic method))により精製した。画分を、濃縮し、最小容量のアセトニトリルに吸収させ、得られた溶液を、凍結及び乾燥させて、0.007g(0.0098mmol、17%)の白色固体を得た。MS(ESI(+))m/e 714.6(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(35mg、0.08mmol、1当量)及びアルデヒド32(34mg、0.17mmol、2.0当量)を含むTHF(2.0mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.17mmol、2.0当量)を一度で加えた。溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、1:1 ヘキサン:酢酸エチル、次いで1:2、及び1:4 ヘキサン:酢酸エチル及び純粋な酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。いくらかの物質はまだ溶出していたため、その後カラムを9:1 酢酸エチル:メタノールを用いて洗い流した。望ましい生成物は、いくらかのアルデヒドと共に溶出したため、その後その物質を調製用HPLCにより精製した。(基本法 50_100)。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、油状残滓(12mg、0.02mmol、24%収率)を得た。MS(ESI(+))m/e 614.44(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(8.0mg、0.02mmol、1当量)及びアルデヒド34(6.0mg、0.04mmol、2.0当量)を含むCH2Cl2(1.0mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.17mmol、2.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、1:1、次いで1:2、及び1:4 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用HPLCにより精製した。得られた画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末(4.9mg、0.009mmol、46%収率)を得た。MS(ESI(+))m/e 570.41(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(6.0mg、0.01mmol、1当量)及びベンズアルデヒド36(3.0mg、0.02mmol、2.0当量)を含むCH2Cl2(0.5mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.0mg、0.02mmol、2.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、4:1、次いで1:1 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用HPLCにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末(0.6mg、0.001mmol、8%収率)を得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(6.0mg、0.01mmol、1当量)及び4−フェノキシベンズアルデヒド38(6.0mg、0.02mmol、2.0当量)を含むCH2Cl2(0.5mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.0mg、0.02mmol、2.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、4:1、次いで1:1 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用HPLCにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末(1.8mg、0.003mmol、21%収率)を得た。MS(ESI(+))m/e 606.4(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(40mg、0.09mmol、1当量)及び炭酸水素ナトリウム(15mg、0.18mmol、2.0当量)を含むCH2Cl2(0.5mL)の混合物に、ブロモエタノール40(33μL、0.47mmol、5.0当量)を加えた。得られた溶液を、4時間還流加熱しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、DCM、次いで38:1:1 ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール、次いで36:3:1のもの、次いで17:2:1のものの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物(12mg、0.026mmol、27%収率)として単離した。MS(ESI(+))m/e 468.24(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(100mg、0.24mmol、1当量)及びアルデヒド42(42mg、0.35mmol、1.5当量)を含むCH2Cl2(2.5mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol、2.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。この溶液は、LCMSにより、わずか50%転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド36(26mg、0.24mmol、1.0当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48mg、0.24mmol、1.0当量)を加え、2時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、1:1、次いで1:2、及び1:4 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用HPLCにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末(53mg、0.10mmol、43%収率)を得た。MS(ESI(+))m/e 526.66(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(15mg、0.04mmol、1当量)及びアルデヒド44(6.9mg、0.04mmol、1.0当量)を含むCH2Cl2(0.6mL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.07mmol、2.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で12時間撹拌しておいた。この溶液は、LCMSにより、わずか50%転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド44(6.9mg、0.04mmol、1.0当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg、0.04mmol、1.0当量)を加え、12時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、1:1、次いで1:2、及び1:4 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物(12mg、0.19mmol、54%収率)として単離した。MS(ESI(+))m/e 635.43(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(12mg、0.03mmol、1当量)及び炭酸カリウム(40mg、0.28mmol、10当量)を含むDMF(0.5mL)の混合物に、塩化2−(ジメチルアミノ)エチル塩酸塩46(20mg、0.14mmol、5.0当量)を一度で加えた。得られた溶液を、23℃で2時間撹拌した。いかなる反応も、起こらなかった。その後得られた溶液を、65℃で12時間加熱し、得られたものについて水(2mL)を用いて反応を停止させ、その後ジエチルエーテル(2×10mL)を用いて抽出を行った。合わせた有機性溶液を、鹹水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させた。その後混合物を、濃縮し、調製用HPLCにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末(17、1.8mg、0.004mmol、13%収率)を得た。MS(ESI(+))m/e 495.71(M+H)+。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
18(100mg、0.24mmol、1当量)及びクロロアセトアミド48(250mg、1.2mmol、5.0当量)を含むCH2Cl2(1.0mL)の溶液に、トリエチルアミン(160μg、1.2mmol、5.0当量)を加えた。得られた溶液を、還流加熱し、72時間撹拌した。その後得られた混合物を、濃縮し、4:1、次いで2:1、1:1及び1:2 ヘキサン:酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を2スポット(two spots)の混合物として単離した。同様のカラム条件を繰り返し、望ましい生成物を油状物(17mg、0.14mmol、12%収率)として得た。
シクロパミンの誘導体の調製:
パートA
化合物18(103mg、0.24mmol、1当量)を、DCM(3.0mg)に溶解させ、得られたものを−78℃まで冷却した。この溶液に、mCPBA(77重量%、54mg、0.24mmol、1.0当量)を加え、その後得られた溶液を、12時間かけて22℃まで温めておいた。反応を、50%転換(LCMS)まで進めた。その溶液について、炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させ、DCMを用いて抽出を行った。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後得られた物質を、95:2.5:2.5、次いで92.5:5.0:2.5、次いで85:10:5のDCM:EtOAc:MeOHの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、少量の何か他のものと共に溶出する望ましい生成物を単離した。合わせた画分を、濃縮し、調製用HPLCにより精製して、3.4mgの望ましい生成物を得た。MS(ESI(+))m/e 440.63(M+H)+。
シクロパミンの類似体を用いる細胞培養におけるヘッジホッグ経路の阻害:
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死効果は、下記測定法を使用して確認されうる。C3H10T1/2細胞は、ソニックヘッジホッグペプチド(Shh−N)と接触したとき、骨芽細胞に分化する。分化に際し;これらの骨芽細胞は、酵素測定法において測定されうる高レベルのアルカリホスファターゼ(AP)を産生する(Nakamuta et al., 1997 BBRC 237: 465)。C3H10T1/2の骨芽細胞への分化(Shh依存性の現象)を遮断する化合物は、それゆえAP産生の低下により同定されうる(van der Horst et al., 2003 Bone 33: 899)。測定法の詳細については、以下に記載する。分化測定結果の概算値(阻害のEC50)を、下記表1に示す。
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞C3H10T1/2細胞(ATCCから得られるもの)を、空気雰囲気中5%CO2と共に37℃で、10%熱失活FBS(Hyclone)、50単位/mlペニシリン及び50ug/mlストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen)を追加した基本MEM培地(Gibco/Invitrogen)中で培養した。
C3H10T1/2細胞を、8×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。細胞を、集密するまで(72時間)増殖させた。ソニックヘッジホッグ(250ng/ml)、(R&D Systems)及び/又は化合物処理の後、細胞を、110ulの溶解バッファ(50mM Tris pH7.4、0.1%TritonX100)中に溶解させ、プレートを、超音波処理し、溶解物を、0.2umPVDFプレート(Corning)により回転させた。40μlの溶解物について、1mg/ml p−ニトロフェニルホスフェ−トを含むアルカリバッファ溶液(Sigma)におけるAP活性を測定した。37℃で30分間のインキュベート後、プレートを、405nmでEnvisionプレートリーダーにより読み取った。全タンパク質を、ピアス社のBCAタンパク質測定キットを用いてメーカーの指示に従って、定量した。AP活性を、全タンパク質に対して正規化した。「A」は、IC50が200nM未満であることを示し、「B」は、IC50が200〜500nMであることを示し、「C」は、IC50が>500nMであることを示すことを述べる。
調製用超臨界流体クロマトグラフ(SCF)精製法
本発明の化合物を精製するための調製用超臨界流体クロマトグラフ法について記載する。
使用した機器:
SCF:Berger PrepSFC System
紫外線検出器:Knauer Model K−2501
カラム:Berger 5ミクロンシリカ、20mm×250mm
SFC条件:
移動相:CO2−95%;メタノール−5%
流量:50.00mL/min
カラム温度:35℃
超臨界CO2中5%エタノールで40分間 均一濃度(isocratic)
注入容量:1000μL
サンプル濃度は、標準的に5.0mg/mLにされる
サンプル調製:サンプルを、20%DCM/80%メタノールに溶解させる
生成物は25から40分間で溶出する
紫外線検出器のパラメータ
波長=210nm;及び分解能=1.0nm
液体クロマトグラフィー 質量分析(LCMS)法:
本発明の化合物の液体クロマトグラフィー 質量分析法について記載する。
[A]インレット法(Inlet Method)報告
報告終了
[B]実験報告
[C]ZQ調整パラメータ(ZQ Tune Parameters)
本書で引用した米国特許及び米国公開特許出願の全ては、参照により本書に組み込まれる。
当業者は、ただ通常の実験法のみを用いて、本書において記載した本発明の特定の形態との多くの均等物を認識し、確認することが可能であろう。そのような均等物は、下記請求の範囲に包含される。
Claims (5)
- 次式の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩;
ここで、
R12は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]p−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
(但し、各Wは独立して二価のアルキル又はアラルキルラジカル);
qは、1、2、3、4、5、又は6;
各R20は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、同一置換基上の任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環(該環は、N、O、S,及びPから選択される0〜3のヘテロ原子を含有)を形成し得るし;
各R21は独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−[C(R20)2]p−R25(但し、pは0−6);或いは、同一置換基上の任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環(該環は、N、O、S,及びPから選択される0〜3のヘテロ原子を含有)を形成し得るし;
各R25は独立して、H、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR19、−S(O)2OR20、−OP(O)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20)である。 - 次式の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩;
ここで、
該R12は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−C(O)R21、−CO2R21、−SO2R21、−C(O)N(R21)(R21)、−[C(R21)2]p−R21、−[(W)−N(R21)C(O)]qR21、−[(W)−C(O)]qR21、−[(W)−C(O)O]qR21、−[(W)−OC(O)]qR21、−[(W)−SO2]qR21、−[(W)−N(R21)SO2]qR21、−[(W)−C(O)N(R21)]qR21、−[(W)−O]qR21、−[(W)−N(R21)]qR21、又は−[(W)−S]qR21;
(但し、各Wは独立して二価のアルキル又はアラルキルラジカル);
qは、1、2、3、4、5、又は6;
各R20は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル;或いは、同一置換基上の任意の二つのR20の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環(該環は、N、O、S、及びPから選択される0〜3のヘテロ原子を含有)を形成し得るし;
各R21は独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−[C(R20)2]p−R25(但しpは0−6);或いは、同一置換基上の任意の二つのR21の存在がまとまって、4〜8員の置換されていてもよい環(該環は、N、O、S,及びPから選択される0〜3のヘテロ原子を含有)を形成し得るし;
各R25は独立して、H、ヒドロキシル、アシルアミノ、−N(R20)COR20、−N(R20)C(O)OR20、−N(R20)SO2(R20)、−COR20N(R20)2、−OC(O)R20N(R20)(R20)、−SO2N(R20)(R20)、−N(R20)(R20)、−COOR20、−C(O)N(OH)(R21)、−OS(O)2OR19、−S(O)2OR20、−OP(O)(OR20)(OR20)、−NP(O)(OR20)(OR20)、又は−P(O)(OR20)(OR20)である。 - 薬剤ないし医薬として使用するための請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
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DK2506840T3 (da) | 2009-12-04 | 2021-04-12 | Oncoc4 Inc | Anvendelser af hæmmere af hypoksi-fremkaldende faktorer |
US20110183948A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors |
CN102167812B (zh) * | 2010-02-26 | 2016-04-20 | 北京科美森医药研发有限公司 | 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途 |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
WO2011156329A2 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treating pain and morphine tolerance via modulation of hedgehog signalling pathway |
US9376447B2 (en) | 2010-09-14 | 2016-06-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
CN103298474B (zh) | 2010-11-10 | 2016-06-29 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
NZ612909A (en) | 2011-01-10 | 2015-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TW201311663A (zh) | 2011-08-29 | 2013-03-16 | Infinity Pharmaceuticals Inc | 雜環化合物及其用途 |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SI2914296T2 (sl) | 2012-11-01 | 2022-01-31 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Zdravljenje raznih vrst raka z uporabo modulatorjev izooblik PI3-kinaze |
US9844541B2 (en) | 2012-11-29 | 2017-12-19 | Strasspharma, Llc | Methods of modulating follicle stimulating hormone activity |
WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9192609B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-24 | Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors |
SG11201509842SA (en) | 2013-05-30 | 2015-12-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
NZ718430A (en) | 2013-10-04 | 2021-12-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2015231413B2 (en) | 2014-03-19 | 2020-04-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders |
US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
US20170231968A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | PellePharm, Inc. | Method for relief of and treatment of pruritus |
CN105622708B (zh) | 2016-02-14 | 2017-10-10 | 山东大学 | 治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途 |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP7054681B2 (ja) | 2016-06-24 | 2022-04-14 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 組合せ療法 |
US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
EP4065112A4 (en) * | 2019-11-22 | 2023-12-27 | The Regents of the University of California | TASPASE1 INHIBITORS AND THEIR USES |
KR20230031285A (ko) | 2020-06-26 | 2023-03-07 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 레티노이드와 암 치료제의 병용 요법이 효과적인 암 환자를 선별하는 방법 및 레티노이드와 암 치료제의 병용 의약 |
RU2739294C1 (ru) * | 2020-07-02 | 2020-12-22 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2851054B2 (ja) * | 1989-03-15 | 1999-01-27 | サントリー株式会社 | ベンズオキセピン誘導体 |
AU704178B2 (en) | 1993-12-30 | 1999-04-15 | Imperial Cancer Research Technology Ltd | Vertebrate embryonic pattern-inducing hedgehog-like proteins |
US6281332B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-08-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Hedgehog-derived polypeptides |
US7709454B2 (en) * | 1997-06-20 | 2010-05-04 | New York University | Methods and compositions for inhibiting tumorigenesis |
US6238876B1 (en) * | 1997-06-20 | 2001-05-29 | New York University | Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma |
US7291626B1 (en) * | 1998-04-09 | 2007-11-06 | John Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6867216B1 (en) * | 1998-04-09 | 2005-03-15 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto |
US6432970B2 (en) | 1998-04-09 | 2002-08-13 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6291516B1 (en) * | 1999-01-13 | 2001-09-18 | Curis, Inc. | Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto |
IL149069A0 (en) * | 1999-10-13 | 2002-11-10 | Univ Johns Hopkins Med | Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto |
IL133809A0 (en) * | 1999-12-30 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them |
AU9684401A (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Curis Inc | Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto |
US7708998B2 (en) * | 2000-10-13 | 2010-05-04 | Curis, Inc. | Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists |
JP2004534743A (ja) * | 2001-04-09 | 2004-11-18 | ロランティス リミテッド | ヘッジホッグ |
EP1411938B1 (en) * | 2001-07-02 | 2005-07-06 | Tas, Sinan | Use of cyclopamine for the manufacture of a medicament for the treatemnt of psoriasis |
JP2003192919A (ja) * | 2001-10-17 | 2003-07-09 | Asahi Denka Kogyo Kk | 難燃性合成樹脂組成物 |
GB0221539D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Medical Res Council | Methods of treatment |
US20080118493A1 (en) * | 2003-07-15 | 2008-05-22 | Beachy Philip A | Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity |
US20080095761A1 (en) * | 2003-10-01 | 2008-04-24 | The Johns Hopkins University | Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis |
US20070231828A1 (en) * | 2003-10-01 | 2007-10-04 | Johns Hopkins University | Methods of predicting behavior of cancers |
US20080057071A1 (en) * | 2003-10-20 | 2008-03-06 | Watkins David N | Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer |
JP4239907B2 (ja) * | 2004-06-21 | 2009-03-18 | 沖電気工業株式会社 | レベルシフタ回路、表示装置の駆動回路、表示装置、及び階調選択回路のストレステスト方法 |
AU2005280112B2 (en) | 2004-08-27 | 2012-07-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopamine analogues and methods of use thereof |
WO2006039569A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-13 | The University Of Chicago | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents |
US20080019961A1 (en) * | 2006-02-21 | 2008-01-24 | Regents Of The University Of Michigan | Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment |
WO2007123511A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for the treatment of cancer |
TWI433674B (zh) * | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
US20100099116A1 (en) | 2007-01-12 | 2010-04-22 | Infinity Discovery, Inc. | Methods for Analysis of Hedgehog Pathway Inhibitors |
CA2679845A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Infinity Discovery, Inc. | Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof |
-
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