KR20130119950A - PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들 - Google Patents

PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들 Download PDF

Info

Publication number
KR20130119950A
KR20130119950A KR1020137016291A KR20137016291A KR20130119950A KR 20130119950 A KR20130119950 A KR 20130119950A KR 1020137016291 A KR1020137016291 A KR 1020137016291A KR 20137016291 A KR20137016291 A KR 20137016291A KR 20130119950 A KR20130119950 A KR 20130119950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
alkyl
pyrimidin
formula
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020137016291A
Other languages
English (en)
Inventor
케니스 라이스
파울 포스터
Original Assignee
엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엑셀리시스, 인코포레이티드 filed Critical 엑셀리시스, 인코포레이티드
Publication of KR20130119950A publication Critical patent/KR20130119950A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 10 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물뿐만 아니라 이들 화합물을 만들고 이용하는 방법에 관계한다:
[화학식 I]

Description

PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들{BENZOXAEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/mTOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACUTRE}
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2010년 11월 24일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/417,122에 우선권을 청구하며, 이는 여기에 참고자료로 편입된다.
서열 목록
본 출원은 2011년 11월 23일자로 만들어진, 그리고 본 출원과 함께 2011년 11월 23일자로 제출된 "10-025_서열.txt" (16.2 KB) 서열 목록의 전체를 참고자료에 통합한다.
본 발명의 분야
본 발명은 단백질 키나아제 및 이의 저해물질들 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 PI3K 및/또는 라파마이신 (mTOR) 신호생성 경로들의 포유동물 표적의 저해물질들, 그리고 이들의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
PI3K 경로는 세포 성장, 증식 및 생존을 조절하고, 그리고 인간 종양들에서 높은 빈도로 이상조절된다. 종양들에서 PI3K 경로 활성화는 PIK3CA 유전자 (PI3Ka의 p110 아단위를 인코딩하는)의 유행하는 돌연변이 및 증폭, 또는 지질 포스파타아제 PTEN의 하향조절(downregulation)을 포함하는 다중 기전을 통하여 일어난다. PI3K, mTOR의 하류는 이의 두 가지 별개 신호생성 복합체들: mTORC1 및 mTORC2를 통하여 세포 성장 및 분화를 제어한다. 세포의 기능들에서 PI3K 신호생성의 역할을 감안하면, PI3K 및 mTOR을 모두 표적으로 하는 저해물질은 PIK3CA 또는 Ras, PTEN-결손에 활성화 돌연변이들을 보유하는 종양들을 가진 환자 집단, 또는 종양들이 성장 인자 신호생성에서 상향 조절되는 환자 집단에 치료요법적 이익을 제공할 수 있다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 신호생성은 암 세포 성장, 생존, 운동성, 그리고 대사에 상당한 효과를 가진다는 것이 최근 연구에서 나타났다. PI3K 경로는 체세포 돌연변이 및 주요 성분들을 인코딩하는 유전자들의 증폭을 포함하는 암에서 몇 가지 상이한 기전들에 의해 활성화된다. 게다가, PI3K 신호생성은 종양 미환경(microenvironment)에서 비-암 세포들의 통합 기능을 수행할 수 있다. 결과적으로, 다양한 유형들의 암, 구체적으로 클래스 II 이소폼 PI3K-알파, PI3K-베타, 그리고 PI3K-감마를 치료하는 수단으로 PI3K의 저해물질들 이소폼의 개발에 지속적으로 관심이 있다.
예를 들면, 이중 특이성 단백질 키나제인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3Kα)은 85 kDa의 조정 아단위와 110 kDa의 촉매 아단위로 구성된다. 이 유전자에 의해 인코딩되는 단백질은 촉매 아단위를 나타내며, 이는 ATP를 이용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 인산화시킨다. 다중 기전을 통하여 세포 성장을 억제하는 종양 억제물질인 PTEN은 PIK3CA의 주요 산물인 PIP3을 탈인산화시킬 수 있다. 다시 PIP3은 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB)를 세포 막으로 이동(translocation)시키는데 요구되며, 여기 세포 막에서 상류 키나제에 의해 인산화되고, 활성화된다. 세포 사멸에서 PTEN의 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통하여 조정된다.
PI3Kα은 세포골격 재조직화, 아팝토시스(apoptosis), 소포 유통(vesicular trafficking), 증식 및 분화 공정의 조절에 연루되어 있다. PIK3CA의 복사체 수의 증가 및 발현은 난소암(Campbell et al., Cancer Res2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), 자궁경부암, 유방암 (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), 결장직장암 (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), 자궁내막암 (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), 위암 (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), 간세포암 (Lee et al., id.), 소세포 및 비-소세포 세포 폐암 (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), 갑상선암 (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), 급성 골수성 백혈병 (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), 만성 골수성 백혈병 (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), 그리고 교아종 (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra)과 같은 다수의 악성과 연합된다 .
포유동물 표적, mTOR은 세포의 성장, 증식, 그리고 생존의 세포외 및 세포내 신호를 모두 통합하는 단백질 키나제다. 세포 표면 수용체들로부터 신호생성되는 세포외 유사분열성 성장 인자 및 저산소 스트레스를 나르는 세포내 경로들, 에너지 및 영향 상태 모두 mTOR에서 집중된다. mTOR는 두 가지 별개의 복합체들: mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)에 존재한다. mTORC1은 전사 및 세포 성장 (이의 기질 p70S6 키나아제 및 4E-BP1을 경유하여)의 주요 중개물질이며, 그리고 혈청 및 글루코코르티코이드-활성화된 키나아제 SGK를 통하여 세포 생존을 촉진시키는 반면, mTORC2는 사전-생존 키나아제 AKT의 활성화를 촉진시킨다. 세포의 성장, 증식 및 생존에 이의 주요 역할을 감안하면, mTOR 신호생성이 암 및 기타 질환들에서 빈번히 이상조절된다는 것은 아마도 놀라운 것은 아니다(Bjornsti and Houghton Rev Cancer 2004, 4(5), 335-48; Houghton and Huang Microbiol Immunol 2004, 279, 339-59; Inoki, Corradetti et al. Nat Genet 2005, 37(1), 19-24).
mTOR은 ATM, ATR, 그리고 DNAPK를 포함하는 비전형적 키나제의 PIKK (PI3K-관련된 키나제) 패밀리의 구성원이며, 그리고 이의 촉매 도메인은 PI3K의 것에 상동하다. PI3K 신호생성의 이상조절(dyregulation)은 종양 세포들의 공통적 기능이다. 일반적으로, mTOR 억제는 PI3K 신호생성이 하기에서와 같이 연루된 많은 종양 유형에서 전략으로 간주될 수 있다.
mTOR의 저해물질들은 다음을 포함하는 다수의 암 치료에 유용할 것이다: 유방암 (Nagata, Lan et al., Cancer Cell 2004, 6(2), 117-27; Pandolfi N Engl J Med 2004, 351(22), 2337-8; Nahta, Yu et al. Nat Clin Pract Oncol 2006, 3(5), 269-280); 맨틀 세포 임파종 (MCL) (Dal Col, Zancai et al. Blood 2008, 111(10), 5142-51); 신세포암 (Thomas, Tran et al. Nat Med 2006, 12(1), 122-7; Atkins, Hidalgo et al. J Clin Oncol 2004, 22(5), 909-18; Motzer, Hudes et al. J Clin Oncol 2007, 25(25), 3958-64); 급성 골수성 백혈병 (AML) (Sujobert, Bardet et al.Blood 2005, 106(3), 1063-6; Billottet, Grandage et al. Oncogene 2006, 25(50), 6648-6659; Tamburini, Elie et al. Blood 2007, 110(3), 1025-8); 만성 골수성 백혈병 (CML) (Skorski, Bellacosa et al. Embo J 1997, 16(20), 6151-61; Bai, Ouyang et al. Blood 2000, 96(13), 4319-27; Hickey and Cotter Biol Chem 2006, 281(5), 2441-50); 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) (Uddin, Hussain et al. Blood 2006, 108(13), 4178-86); 육종의 몇 가지 아류형(Hernando, Charytonowicz et al. Nat Med 2007, 13(6), 748-53; Wan and Helman Oncologist 2007, 12(8), 1007-18); 횡문근육종 (Cao, Yu et al. Cancer Res2008, 68(19), 8039-8048; Wan, Shen et al. Neoplasia 2006, 8(5), 394-401); 난소암 (Shayesteh, Lu et al. Nat Genet, 1999, 21(1), 99-102; (Lee, Choi et al. Gynecol Oncol 2005, 97(1) 26-34); 자궁내막의 종양들 (Obata, Morland et al. Cancer Res1998, 58(10), 2095-7; Lu, Wu et al. Clin Cancer Res 2008, 14(9), 2543-50); 비소세포형 폐암 (NSCLC) (Tang, He et al. Lung Cancer 2006, 51(2), 181-91; Marsit, Zheng et al. Hum Pathol 2005, 36(7), 768-76); 소(small) 세포, 편평세포, 거대 세포 및 선암 (Massion, Taflan et al. Am J Respir Crit Care Med 2004, 170(10), 1088-94); 일반적인 폐 종양들(Kokubo, Gemma et al. Br J Cancer 2005, 92(9), 1711-9; Pao, Wang et al. Pub Library of Science Med 2005, 2(1), e17); 결장직장 종양들 (Velho, Oliveira et al. Eur J Cancer 2005, 41(11), 1649-54; Foukas, Claret et al. Nature, 2006, 441(7091), 366-370), 특히 부수체(microsatellite) 불안정성을 나타내는 것들(Goel, Arnold et al. Cancer Res2004, 64(9), 3014-21; Nassif, Lobo et al. Oncogene 2004, 23(2), 617-28), KRAS-돌연변이된 결장직장 종양들 (Bos Cancer Res1989. 49(17), 4682-9; Fearon Ann N Y Acad Sci 1995, 768, 101-10); 위암 (Byun, Cho et al. Int J Cancer 2003, 104(3), 318-27); 간세포의 종양들 (Lee, Soung et al. Oncogene 2005, 24(8), 1477-80); 간 종양들 (Hu, Huang et al. Cancer 2003, 97(8), 1929-40; Wan, Jiang et al. Cancer ResClin Oncol 2003, 129(2), 100-6); 원발성 흑색종 및 연합된 증가된 종양 두께(Guldberg, thor Straten et al. Cancer Res1997, 57(17), 3660-3; Tsao, Zhang et al. Cancer Res2000, 60(7), 1800-4; Whiteman, Zhou et al. Int J Cancer2002, 99(1), 63-7; Goel, Lazar et al. J Invest Dermatol 126(1), 2006, 154-60); 췌장 종양들 (Asano, Yao et al. Oncogene 2004, 23(53), 8571-80); 전립선암 (Cairns, Okami et al. Cancer Res1997, 57(22), 4997-5000; Gray, Stewart et al. Br J Cancer 1998, 78(10), 1296-300; Wang, Parsons et al. Clin Cancer Res 1998, 4(3), 811-5; Whang, Wu et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(9), 5246-50; Majumder and Sellers Oncogene 2005, 24(50) 7465-74; Wang, Garcia et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103(5), 1480-5; (Lu, Ren et al. Int J Oncol 2006, 28(1), 245-51; Mulholland, Dedhar et al. Oncogene 25(3), 2006, 329-37; Xin, Teitell et al. Proc Natl Acad Sci U S A 12006, 03(20), 7789-94; Mikhailova, Wang et al. Adv Exp Med Biol 2008, 617, 397-405; Wang, Mikhailova et al. Oncogene 2008, 27(56), 7106-7117); 갑상선암, 특히 악성 아류형(Garcia-Rostan, Costa et al. Cancer Res2005, 65(22), 10199-207); 여포성 갑상선암 (Wu, Mambo et al. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90(8), 4688-93); 역행성 대세포 림프종 (ALCL); 과오종(hamaratomas), 혈관근지방종(angiomyelolipomas), TSC-연합된 그리고 산발성 림프관평활근종증: Cowden 질환 (다발성 과오종 증후군) (Bissler, McCormack et al. N Engl J Med 2008, 358(2), 140-151); 경화성 혈관종 (Randa M. S. Amin Pathology International 2008, 58(1), 38-44); PeutzJeghers 증후군 (PJS); 두경부암 (Gupta, McKenna et al. Clin Cancer Res 2002, 8(3), 885-892); 신경섬유종 (Ferner Eur J Hum Genet 2006, 15(2), 131-138; Sabatini Nat Rev Cancer 2006, 6(9), 729-734; Johannessen, Johnson et al. Current Biology 2008, 18(1), 56-62); 황반 변성; 황반 부종; 골수성 백혈병; 전신 낭창; 그리고 자가면역 임파증식성 증후군 (ALPS).
발명의 요약
다음은 본 발명의 특정 양상들을 단지 요약한 것이며, 조금도 제한하고자 하려는 의도는 없다. 이들 양상과 다른 양상들 그리고 구체예들은 하기에서 더 상세하게 설명된다. 본 명세서에서 언급된 모든 참고자료는 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 명세서에서 명시된 내용과 참고자료에 통합된 내용 간에 불일치가 있는 경우, 본 명세서의 명시된 내용이 관할한다.
우리는 생물학적 과정 및 질환 상태에서 PI3K 및 mTOR의 역할을 인지하였고, 따라서 2010년 5월 25일자로 제출된 일련번호 PCT/US2010/036032(이의 전문이 여기에 참고자료로 편입된다)에서 증명된 것과 같이 이들 단백질 키나제의 저해물질들이 바람직할 것이라고 인식하였다. 따라서, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR을 억제, 조절 및/또는 조정하고, 그리고 포유동물에서 암과 같은 과증식성 질환들의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제법, 포유동물들, 특히 인간에서 과증식성 질환의 치료에 이러한 화합물을 이용하는 방법, 그리고 이러한 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제 1 양상은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
I
또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이고;
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고; 또는
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 2개는 동일한 탄소에 부착될 때, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 나머지는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고;
R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 벤질, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R5a와 R5c는 독립적으로 수소, 중수소, 또는 알킬이고;
R5h는 수소, 중수소 또는 할로이고;
R5b는 중수소, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 또는 (C1-3)할로알콕시이고;
R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소 또는 중수소이고;
각 R6은 R6이 존재할 때, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; 1개 또는 2개의 -C(O)NR8R8a로 치환된 알킬; 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 또는
2개의 R6은 그들이 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각 R7은 R7이 존재할 때, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 각각 독립적으로 수소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이고;
R8a, R11a, 그리고 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R12는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;
R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 그리고
R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각 R14는 R14가 존재할 때, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 카르복시, 알콕시카르보닐, -NHC(O)R15a, 또는 -OR18이고; 그리고
R20은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고
단서로서, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h 중에서 하나가 중수소이면, R5b는 H, (C1-3)알킬 또는 할로(C1-3)알킬이다.
제 2 양상에서, 본 발명은 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 그리고 2) 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.
본 발명의 제 3 양상은 PI3K 및/또는 mTOR의 생체내 활성을 억제하는 방법인데, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물로써 PI3K-억제하는 및/또는 mTOR-억제하는 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제 4 양상에서, 본 발명은 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 효과량을 환자에게 투여하는, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 효과량과, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제 5 양상에서, 본 발명은 화학식 I(a)의 화합물의 제법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다:
(a) 다음 화합물 또는 이의 염을
Figure pct00002
여기서 R1 은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같다;
화학식 R2X의 중간 생성물과 반응시켜, 화학식 I(a)의 화합물을 만들고, 여기서 X는 할로이며, 그리고 R2 는 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같다;
Figure pct00003
I(a);
그리고 선택적으로 개별 이성질체를 분리하고; 그리고 선택적으로 R1 및 R2 기중 임의의 것을 변형시키고; 그리고 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 만들고; 또는
(b) 다음 또는 이의 염을:
Figure pct00004
여기서 R은 할로 또는 -B(OR')2 (여기서 양쪽 R'은 수소이거나 또는 두 개의 R'은 함께 붕소산 에스테르를 형성한다)이며, 그리고 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같고; 화학식 R1Y의 중간생성물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I(a)의 화합물을 만들고, 여기서 R이 -B(OR')2일 때 Y는 할로이며, 그리고 R이 할로일 때, Y는 -B(OR')2이고, 그리고 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같고; 그리고 선택적으로 개별 이성질체를 분리하고; 그리고 선택적으로 R1 및 R2 기중 임의의 것을 변형시키고; 그리고 선택적으로 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 조합을 만든다.
본 발명의 추가 양상은 mTOR의 생체내 활성을 억제시키는 방법인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 단일 입체이성질체 또는 이의 이성질체 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물로써 PI3K/mTOR-억제하는 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 이러한 양상들 및 기타 양상들 그리고 구체예들에서, 이 화합물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, 또는 기타 이의 PI3K 이소폼 조합의 저해물질일 수 있다.
본 발명의 추가 양상은 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 단일 입체이성질체 또는 이의 이성질체 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물로써 치료 효과량을 투여하거나, 또는 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 단일 입체이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물로써 치료 효과량과, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양상은 종양을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 전술한 종양이 PI3K-α 키나아제 도메인에서 돌연변이를 포함한다면, PI3K-α 선별적 저해물질, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합을 개체에게 투여하고; 또는 (b) 전술한 종양이 PI3K-α 나선 도메인 안에 돌연변이를 포함한다면 PI3K-α 선별적 저해물질 및 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-β 선별적 저해물질을 전술한 개체에게 투여하고, 여기서 PI3K-α 선별적 저해물질, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물이다.
추가 양상에서, 본 발명은 PI3K 아이소자임의 선별적 저해물질을 확인하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) PI3K-α내에 제 1 돌연변이를 갖는 제 1 세포에 후보 저해물질을 접촉시키고; (b) 야생형 PI3K-α, 전술한 PI3K-α내에 PTEN null 돌연변이, 또는 제 2 돌연변이를 갖는 제 2 세포에 후보 저해물질을 접촉시키고; 그리고 (c) 전술한 제 1 세포와 전술한 제 2 세포에서 AKT 인산화(phosphorylation)를 측정하고, 여기서 전술한 제 2 세포와 비교하여 전술한 제 1 세포에서 AKT 인산화의 감소는 전술한 후보 저해물질이 선택적 PI3K-α 저해물질로 확인되며, 여기서 PI3K-α 선별적 저해물질, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물이다.
추가 양상에서, 본 발명은 PI3K-α을 포함하는 종양을 가진 암 환자의 치료 섭생을 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 전술한 PI3K-α의 아미노산 1047 및/또는 545에 돌연변이의 존부를 판단하는 것을 포함하고; 여기서 전술한 PI3K-α이 위치 1047에 돌연변이를 가진다면, 전술한 방법은 PI3K-α 선별적 저해물질 화합물, 또는 PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 또는 여기서 전술한 PI3K-α이 위치 545에서 돌연변이를 가진다면, 전술한 방법은 PI3K-α 선별적 저해물질과 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, 또는 PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 효과량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PI3K-α 선별적 저해물질, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물이다.
추가 양상에서, 진단, 치료 또는 선별하는데 이용되는 세포는 유방암, 외투세포림프종, 신세포암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-형질전환된 역행성 대세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비-소세포형 폐암, 소세포형 폐암, 선암, 대장암, 직장암, 위암, 간세포암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 역행성 대세포 림프종, 혈관종, 교아종, 또는 두경부암으로부터 유도된 종양 또는 암에서 획득된 암 또는 종양 세포를 포함하고, 여기서 PI3K-α 선별적 저해물질, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 표 1의 화합물이다.
약어 및 정의
다음의 약어 및 용어들은 명세서를 통하여 지정된 의미를 가진다:
Figure pct00005
Figure pct00006
기호 "-"은 단일 결합을 의미하고, "≡"은 이중 결합을 의미하며, "≡" 는 삼중 결합을 의미하며, "
Figure pct00007
"은 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00008
"은 이중 결합상의 기가 이 기호가 부착된 이중 결합의 말단 상에 어느 쪽이든 한 위치를 차지하는 것을 지칭하며; 즉, 이중 결합의 위치 배열, E- 또는 Z-는 애매하다. 하나의 기가 이의 부모 화학식으로부터 제거된 것으로 묘사될 때, 부모 구조식으로부터 이 기를 분리시키기 위하여 "
Figure pct00009
" 기호를 이론적으로 제거된 결합의 말단에 사용할 것이다.
화학 구조를 그리거나 또는 설명할 때, 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 모든 탄소는 4가에 맞도록 수소 치환을 가지는 것으로 간주된다. 예를 들면, 하기 왼쪽에 도시된 구조에서 9개의 수소는 암시적으로 존재한다. 9개의 수소가 우측 구조에 표시된다. 때로 구조의 특정 원소는 문자로된 화학식에서 치환체도 수소 또는 수소들을 보유하는 것으로 표시되는데, 예를 들면, -CH2CH2-(명시적으로 한정된 수소)이다. 당업계 숙련자는 상기 언급된 설명 기술은 다른 복합체 구조의 설명을 간결하고 단순하게 제공하기 위하여 화학 분야에 통상적인 것이라는 것을 이해할 것이다.
Figure pct00010
"R"기가 고리계(ring system) 상에 다음의 화학식에서와 같이, "부동(浮動)(floating)"으로 표시된다면:
Figure pct00011
다른 정의가 없는 한, 치환기 "R"은 고리계 상에 임의의 원자에 배속하여, 안정적인 구조를 형성하는 한, 환 원자들중 하나로부터 표시된, 함축된 또는 명시적으로 규정된 수소의 치환으로 간주된다.
"R"기가 예를 들면, 화학식 e에서와 같은 융합된 고리계에서 "부동"으로 표시된다면:
Figure pct00012
, 또는
Figure pct00013
, 또는
Figure pct00014
다른 정의가 없는 한, 치환기 "R"은 융합된 고리계 상의 임의의 원소에 배속되며, 안정적인 구조를 형성한다면, 환 원자들중 하나로부터 표시된 수소 (예를 들면 상기 화학식에서 -NH-), 함축된 수소 (예를 들면 상기 화학식에서 수소들을 표시하지는 않았지만, 존재하는 것으로 알고 있는), 또는 또는 명시적으로 정의된 수소 (예를 들면 상기 화학식에서, "Z" 는 =CH-)를 대체하는 것으로 간주한다. 설명된 실시예에서, "R"이기 융합된 고리계의 5-원 또는 6-원의 환에 배속될 수 있다.
"R"기가 예를 들면 다음의 화학식에서와 같이 포화된 탄소들을 함유하는 고리계에 존재하는 것으로 설명되면:
Figure pct00015
여기 이 실시예에서, "y"은 하나 이상일 수 있고, 이들 각각은 이 환 상에서 현재 표시된, 함축된, 또는 명시적으로 정의된 수소를 대체하는 것으로 간주하며; 그 다음 다른 정의가 없는 한, 생성된 구조가 안정적일 때, 2개의 "R'"은 동일한 탄소상에 배속될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 탄소를 포함하는 동일한 탄소상에 2개의 R'은 환을 형성할 수 있고, 따라서 예를 들면 다음 화학식에서 표시된 환과 같은 스피로환(spirocyclic) 구조를 만든다:
Figure pct00016
"아실"은 -C(O)R 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이며, 명세서에서 정의된 바와 같이, 아세틸, 트리플루오르메틸카르보닐, 또는 2메톡시에틸카르보닐, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아실아미노"은 -NRR' 라디칼을 의미하며, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 수소, 히드록시, 알킬, 또는 알콕시이며, 그리고 R'은 아실이다.
"아실옥시"은 -OR 라디칼이며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 아실, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 가령, 시아노메틸카르보닐옥시, 그리고 이와 유사한 것들이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형(가령, 화합물을 "투여하는")은 치료를 요하는 동물의 시스템 안으로 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 도입시키는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 다른 활성 물질들(가령, 외과수술, 방사능, 그리고 화학요법, 등.)과 복합되어 제공될 때, "투여" 및 이의 변형들은 각 화합물 또는 이의 프로드럭과 다른 물질들이 동시 또는 순차적 도입을 포함하는 것을 이해된다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자들로 된 선형 단가(monovalent) 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소원자로 된 분기형(branched) 단가 탄화수소 라디칼이며, 이 라디칼은 최소한 한 개의 이중 결합을 보유하는 것으로, 가령, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 그리고 1-펜트-3-에닐, 그리고 이와 유사한 것들이 있다.
"알콕시"은 -OR 기, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 여기서 R은 알킬 기이다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알콕시알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 최소한 1개, 구체적으로 1개, 2개, 또는 3개의 알콕시 기들로 치환된 알킬기를 의미한다. 대표적인 예로는 메톡시메틸 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)R 기, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 여기서 R은 알콕시이다.
"알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자들로 된 선형 포화된 단가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 분기형 포화된 단가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함), 또는 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함), 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"알킬아미노"은 -NHR 기, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 여기서 R은 알킬을 의미한다.
"알킬아미노알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 알킬아미노 기들로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬아미노알킬옥시"은 -OR 기, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 알킬아미노알킬을 의미한다.
"알킬카르보닐"은 -C(O)R 기, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 알킬을 의미한다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2R 기, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이, R은알킬을 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 -S(O)2R 기로 치환된 알킬기, 여기서 R은 알킬을 의미한다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자들로 된 선형 단가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들로 된 분기형 단가 탄화수소 라디칼이며, 이때 라디칼은 최소한 1개의 삼중 결합을 함유하는 것을 의미하며, 가령, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아미노"은 -NH2를 의미한다.
"아미노알킬"은 최소한 1개, 특별히 1개, 2개 또는 3개의 아미노기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"아미노알킬옥시"은 -OR 기, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 아미노알킬이다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 기를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHR 기, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 알킬을 의미한다.
"아릴"은 단가 6 내지 14-원, 모노-카르보사이클- 또는 바이-카르보사이클 환을 의미하며, 여기서 모노사이클 환은 방향족이며, 그리고 바이사이클 환에서 환의 최소한 하나의 환은 방향족이다. 다른 언급이 없는 한, 기의 결합가(valency)는 결합가 규정이 허용하는 라디칼내의 임의의 환의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 대표적인 실시예는 페닐, 나프틸, 그리고 인다닐, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
"아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 아릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 가령, 벤질 및 펜에틸, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"시아노알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 시아노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"시클로알킬"은 3개 내지 10개 탄소 환 원자들의 단일환 또는 융합된 이환(bicyclic)의, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족은 아님), 단가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 융합된 이환 탄화수소 라디칼은 스피로 및 다리로 연결된 고리계를 포함한다. 다른 언급이 없는 한, 기의 결합가(valency)는 결합가 규정이 허용하는 라디칼내의 임의의 환의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 1개 또는 2개의 환 탄소 원자들은 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기에 의해 대체될 수 있다. 더 구체적으로, 용어 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실, 또는 시클로헥스-3-에닐, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"시클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 최소한 1개의, 특히, 1개 또는 2개의, 시클로알킬 기(들)로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"디알킬아미노"은 -NRR' 라디칼이며, 여기서 알킬 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R 및 R'은 알킬, 또는 N-옥시드 유도체, 또는 이의 보호된 유도체, 가령, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"디알킬아미노알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 디알킬아미노 기들로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬옥시"은 -OR 기이며, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R은 디알킬아미노알킬을 의미한다. 대표적인 예로는 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸옥시, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다."디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' 기를 의미하며, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 R 및 R'은 알킬이다.
"융합된 고리계(ring system)"은 다리로 연결된 또는 융합된 환을 함유하는 다환의 고리계를 의미하며; 즉 이들의 환 구조에서 한 이상의 공유된 원자를 보유한다. 본 명세서에서, 융합된 고리계는 반드시 모든 방향족 고리계는 아니다. 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로, 융합된 고리계는 부근의 일련의 원자들을 공유하는데, 예를 들면 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌이다. 본 발명의 융합된 고리계는 자체가 융합된 고리계의 단일 환 원자를 통하여 이에 부착된 스피로 환을 보유할 수 있다. 일부 실시예에서, 당분야에 숙지의 지식을 가진 자들이 인지하는 바와 같이, 방향족계 상에 2개의 인접 기는 함께 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 융합된 고리 구조는 헤테로원자들을 함유할 수 있고, 선택적으로 하나 이상 기들로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로(halo)"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"할로알콕시"는 -OR' 기를 의미하며, 여기서 R'은 할로알킬이며, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 가령, 트리플루오르메톡시 또는 2,2,2-트리플루오르에톡시, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"할로알킬"은 하나 이상 할로겐, 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 할로 원자들로 치환된 알킬기, 가령, 트리플루오르메틸, 2-클로로에틸, 그리고 2,2-디플루오르에틸, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"할로카르보닐"은 -C(O)X 기, 여기서 X는 할로이다.
"헤테로아릴"은 하나 이상, 구체적으로 1, 2, 3 또는 4개 고리 헤테로원자들을 함유하는 5 내지 14개 고리 원자들의 단일환 또는 융합된 이환 또는 삼환 단가 라디칼이며, 여기서 각 헤테로원자는 독립적으로 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2임), N=, NH-, 또는 N-옥시드이며, 나머지 고리 원자들은 탄소이고, 여기서 단일환 라디칼을 함유하는 고리는 방향족이며, 그리고 이환 라디칼을 함유하는 융합된 고리의 최소한 하나는 방향족이다. 이환 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자들은 -C(O)-, C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 융합된 이환 라디칼은 다리로 연결된 고리계를 포함한다. 다른 언급이 없는 한, 결합가 규정이 허용하는 한 결합가는 헤테로아릴 기의 임의의 고리의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 결합가 점(point)이 질소 상에 위치할 때, Rx는 존재하지 않는다. 좀더 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트리아졸일, 1,3,5-트리아졸일, 프탈리미딜, 피리디닐, 피롤일, 이미다졸일, 티에닐, 퓨라닐, 인돌일, 2,3-디히드로-1H-인돌일 (예를 들면, 2,3디히드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3디히드로-1H-인돌-5-일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함), 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조퓨라닐, 시놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들면, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들면, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함), 벤조피라닐, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔일, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸일, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-5,8-에타노퀴나졸린-4-일, 그리고 6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b]인돌리진-4-일, 그리고 이의 N-옥시드 및 이의 보호된 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 최소한 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 8개 고리 원자들의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족은 아님) 단가 단일환 기 또는 5 내지 12개 고리 원자들의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족은 아님) 단가 융합된 또는 스피로환 이환 기를 의미하며, 여기서 하나 이상, 구체적으로 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자들의 각 헤테로원자는 독립적으로 O, -S(O)n (n은 0, 1, 또는 2임), -NH-, 또는 -N=이며, 나머지 고리 원자들은 탄소다. 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자들은 C(O)-, -C(S)-, 또는 C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 융합된 이환 라디칼은 다리로 연결된 고리계들을 포함한다. 다른 언급이 없는 한, 기의 결합가는 결합가 규정이 허용하는 한, 라디칼내 임의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 결합가 점(point)이 질소 상에 위치할 때, Ry는 존재하지 않는다. 좀더 구체적으로 이 용어 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤일, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오몰포리닐, 티아몰포리닐, 퍼하이드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀸누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤일, 옥타하이드로인돌일, 옥타하이드로이소인돌일, 데카하이드로이소퀴놀일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 테트라히드로푸릴, 그리고 테트라히드로피라닐, 그리고 이의 유도체들 그리고 이의 N-옥시드 또는 이의 보호된 유도체를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1개 또는 2개의 헤테로시클로알킬 기들로 치환된 알킬라디칼을 의미하며, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 가령, 몰포리닐메틸, N-피롤리디닐에틸, 그리고 3-(N-아제티디닐)프로필, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"히드록시알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 최소한 1개, 구체적으로, 1, 2, 3, 또는 4개의 히드록시 기들로 치환된 알킬기를 의미한다.
"페닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 페닐 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"은 실질적으로 설명된 사건 또는 환경이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 그리고 설명은 전술한 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업계 숙련자는 하나 이상 선택적 치환기들을 함유하는 것으로 설명된 임의의 분자에 대해, 단지 입체적으로 실제의 및/또는 합성에 의해 실행가능한 화합물이 포함된다는 의미로 이해할 것이다. "선택적으로 치환된"이란 다른 언급이 없는 한 모든 후속 변경물질을 지칭한다. 예시적인 선택적 치환체의 목록은 하기 "치환된"의 정의에서 제시된다.
"선택적으로 치환된 아릴"은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 의미하며, 여기서 치환기들은 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아미노알콕시이며; 또는 아릴은 펜타플루오르페닐이다. "아릴"에서 선택적 치환기내에, 알킬 및 알케닐 단독으로 또는 또 다른 기 (예를 들면, 알콕시카르보닐에서 알킬을 포함)의 일부분으로써 알킬 또는 알케닐은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로로 독립적으로, 선택적으로 치환된다 (가령, 알콕시카르보닐은 트리플루오르메틸옥시카르보닐을 포함한다).
"선택적으로 치환된 아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 시클로알킬기를 의미하며, 여기서 기는 독립적으로 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 니트로, 알콕시알킬옥시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 카르복시, 또는 시아노이다. "시클로알킬"에서 상기 선택적 치환기내에서, 단독으로 또는 시클로알킬 고리 상에 또 다른 치환기의 일부분으로써 알킬 및 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된, 가령, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 또는 할로알킬설포닐이다.
"선택적으로 치환된 시클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 최소한 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의, 선택적으로 치환된 시클로알킬 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴기를 말하고, 여기서 치환기들은 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 또는 디알킬아미노알콕시이다. "헤테로아릴"상의 선택적 치환기내에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카르노빌내 알킬을 포함)로써 알킬 및 알케닐은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 선택적으로 치환된다(가령, 알콕시카르보닐은 트리플루오르메틸옥시카르보닐을 포함한다).
"선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 최소한 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 치환기들은 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시, 또는 페닐알킬이다. "헤테로시클로알킬"상에서 선택적 치환기내에, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카르보닐내에 알킬을 포함)로써 알킬 및 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 독립적으로 선택적으로 치환된다(가령, 알콕시카르보닐은 트리플루오르메틸옥시카르보닐을 포함한다).
"선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 최소한 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 페닐"은 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 의미하며, 여기서 치환기들은 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아미노알콕시이다. 추가로, "선택적으로 치환된 페닐"은 펜타플루오르페닐을 포함한다. "페닐"에서 선택적 치환기들내에, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카르보닐내에 알킬을 포함)로써 알킬 및 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 독립적으로 선택적으로 치환된다(가령, 알콕시카르보닐은 트리플루오르메틸옥시카르보닐을 포함한다).
"선택적으로 치환된 페닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 페닐 기들로 치환된 알킬기를 의미한다.
"옥소"은 이중 결합을 통하여 부착된 산소를 의미한다.
본 명세서에서 설명된 각 반응에서"산출량"은 이론적인 산출량의 비율로 표현된다.
"대사산물"은 동물 또는 인간 체내에서 대사 또는 생체내변화(biotransformation)에 의해 생산된 화합물 또는 이의 염의 분해 또는 최종 산물을 지칭하고; 예를 들면, 산화, 환원, 또는 가수분해에 의해 좀더 극성 분자로 또는 접합체(conjugate)로의 생체내변화를 말한다 (Goodman and Gilman, "The 약리학적 Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 for a discussion of biotransformation 참고). 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사산물은 신체 내에서 화합물의 생물학적으로 활성 형태일 수 있다. 한 가지 예에서, 생물학적으로 활성 형, 대사산물이 생체내에서 방출되도록 프로드럭이 이용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적으로 활성 대사산물은 우연히 발견되며, 즉, 본질적으로 프로드럭 디자인을 취하지 않았다는 것이다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성성에 대한 분석은 본 공개내용에 비추어 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 기타 동물들, 구체적으로 포유동물들, 및 다른 유기체들을 포함한다. 따라서 이 방법들은 인간 치료법 및 수의학적 응용 모두에 적용가능하다. 특정 구체예에서 이 환자는 포유동물이며, 그리고 좀더 특이적 구체예에서 이 환자는 인간이다.
화합물의 "제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용되고, 부모 화합물의 희망했던 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용되는 염은 비-독성이라는 것을 알아야 한다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에서 찾아볼 수 있으며, 이들 두 문헌은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
제약학적으로 허용되는 산 추가(acid addition) 염의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 그리고 이와 유사한 것들과 같은 무기산으로 형성된 것들을 포함하고; 뿐만 아니라 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프텐산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 그리고 살리실산 그리고 이와 유사한 것들과 같은 유기산을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 염기 추가(base addition) 염의 예로는 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 가령, 나트륨, 칼슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 그리고 이와 유사한 것들로 대체될 때 형성되는 것들을 포함한다. 특정 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 그리고 3차 아민, 자연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민들, 환형 아민의 염 그리고 염기 이온 교환 수지를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글로코사아민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 그리고 카페인. "백금(들)," 및 "백금-함유 물질(들)"은 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 그리고 옥살리플라티을 포함한다.
"프로드럭"은 변형되어(일반적으로 신속하게) 예를 들면, 혈액 내에서 가수분해에 의해 화학식 e의 부모 화합물을 생체내에서 만드는 화합물을 말한다. 보통의 예로는 카르복실산 모이어티를 보유하는 활성형을 가지는 에스테르 및 아미드 형태를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르의 예로는 알킬 에스테르 (예를 들면 약 1개 내지 약 6개 탄소와 함께)를 포함하나 이에 국한되지 않으며, 알킬 기는 직쇄 또는 분기형 쇄다. 허용되는 에스테르는 또한 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 가령, 벤질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 아미드들의 예로는 1차 아미드, 그리고 2 차 및 3차 알킬 아미드 (예를 들면 약 1개 내지 약 6개 탄소와 함께)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드럭의 세심한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 있으며, 이들 각각은 모든 목적을 위하여 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
"치료 효과량"은 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하였을 때, 이 질환의 증상을 호전시키는 화합물의 양이다. "치료 효과량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 이 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료될 환자의 나이, 그리고 이와 유사한 것들에 따라 달라질 것이다. 치료 효과량은 지식 및 본 명세서 내용에 대해 당업계 숙련자들에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
질환, 장애, 또는 증후군을 "예방하는" 또는 "예방"은 인간에서 질환의 발생을 억제하는, 가령, 이 질환, 장애, 또는 증후군에 노출될 수 있는 또는 걸리기 쉽지만, 아직 이 질환, 장애, 또는 증후군의 증상을 경험하거나 또는 나타내지는 않는 동물에서 이 질환, 장애, 또는 증후군의 증상이 발달되지 않도록 하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 질환, 장애, 또는 증후군을 "치료하는" 또는 "치료"은 (i) 질환, 장애, 또는 증후군을 억제하는, 가령, 이의 발달을 억류하는; 그리고 (ii) 질환, 장애, 또는 증후군을 완화시키는, 가령, 질환, 장애, 또는 증후군을 퇴화시키는 것을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 것과 같이, 전신 대(對) 국소 운반, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 약물 상호작용, 그리고 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 그리고 당업계 숙련자들은 일상적인 실험으로 확인할 수 있다.
본 명세서에서 공개된 화합물은 최소한 1개 원자는 동일한 원자번호를 보유하지만, 자연에서 항성 찾아볼 수 있는 원자질량과는 상이한 원자질량(atomic mass)을 가지는 원자에 의해 대체되는, 제약학적으로 허용되는 모든 동위원소 변이를 포함한다. 공개된 화합물에서 포함되는데 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 이를테면, 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 이를테면, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 이를테면, 15N; 산소의 동위원소, 이를테면, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 이를테면, 31P 및 32P; 황의 동위원소, 이를테면, 35S; 플루오르의 동위원소, 이를테면, 18F; 그리고 염소의 동위원소, 이를테면, 36Cl을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 동위원소 변이의 사용(가령, 중수소, 2H)으로 대사 활성이 더 큰, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 요구 투약량의 감소로 인하여 특정 치료요법적 장점을 제공할 수 있다. 추가적으로, 공개된 화합물의 특정 동위원소적 변화는 방사능활성 동위원소(가령, 삼중수소 3H, 또는 14C)를 통합시켜, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 구체예들
다음의 단락들은 본 발명의 화합물의 다수의 구체예들을 제시한다. 각 경우에서, 구체예는 언급된 화합물과 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 모두, 그리고 뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
구체예 (A1): 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5a가 수소 또는 알킬이며, 그리고 R5c, R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5a가 알킬이며, 그리고 R5c, R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다.
구체예 (A2): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5b는 (C1 -3)알킬이고, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5b는 할로(C1-3)알킬이고, 그리고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5b는 메틸이고, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h 는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5b는 메틸이고; R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다.
구체예 (A3): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5c는 수소 또는 알킬이며, R5a, R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5c는 알킬이며, R5a, R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다.
구체예 (A4): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5h는 수소 또는 할로이며, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5h는 할로이고, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 여기에서 R5h는 플루오르이고, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같은, 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I(a)의 화합물에 관한 것이며;
Figure pct00017
I(a)
여기서 R1 및 R2은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물의 또 다른 구체예에서, R5b는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 트리플루오르메틸이다.
화학식 Ia의 화합물의 또 다른 구체예에서, R5b는 메틸, 또는 트리플루오르메틸이다.
구체예 (1): 또 다른 구체예에서, 화학식 I(a)의 화합물은 다음과 같은, 화합물이다:
R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 또는
R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이며;
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소; 시아노; 알킬; 알케닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 시아노알킬; -SR12; -S(O)2R20; 카르복시; 알콕시카르보닐; 할로카르보닐; -NR11R11a; -OR11a; 독립적으로 알킬 또는 할로인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 또는
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d중 2개가 동일한 탄소에 부착될 때, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 그리고 R3, R3a, R3b, R3c 그리고 R3d중 나머지는 수소이며;
R6가 존재할 때 각 R6는 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NHC(O)NHR9; 카르복시, -C(O)OR9; 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R7이 존재할 때 각 R7은 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a으로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬 또는 아미노인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 페닐; 페닐알킬; 헤테로시클로알킬알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴알킬이고;
R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이고;
R8a; R11a; 그리고 R15a은 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 히드록시알킬; 시아노알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 알콕시알킬; 카르복시알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 독립적으로 할로, 알킬, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴알킬이며;
R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 페닐; 페닐알킬; 시클로알킬; 독립적으로 아미노 또는 알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R12는 알킬 또는 페닐알킬이며;
R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고
R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬;
R14가 존재할 때, 각 R14는 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 페닐이며;
각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 또는 -OR18이며;
각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; 그리고
R20은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이다.
구체예 (B): 또 다른 구체예에서, 화학식 I(a)의 화합물, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌일, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 또는 티아졸로피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환되며; (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (H1): 또 다른 구체예에서, 화학식 I(a)의 화합물, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 9-원 헤테로아릴이며; 여기서 (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 벤즈이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 인돌일, 1H피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환되며; 여기서 (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (B1): 또 다른 구체예에서, R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 여기서 (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 여기서 (R7이 존재한다면) 각 R7과 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 3H이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; R7 가 존재할 때, 각 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬, 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물에서, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; R7이 존재할 때, 각 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬, 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9으로 치환된 알킬이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 알킬, 벤질, 또는 할로알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (B2): 또 다른 구체예에서, 화학식 I(b1) 또는 I(b2)에 따른 화합물에서
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
I(b1) I(b2)
여기서 R7이 존재할 때, R7은 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬, 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(b1) 또는 I(b2)에 따른 화합물에서, 여기서 R7이 존재할 때, R7은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬이며; R8은 수소 또는 알킬이며; R8a는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이며; R9는 알킬 또는 벤질이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(b1) 또는 I(b2)에 따른 화합물에서, 여기서 R7이 존재할 때, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 모노플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 또는 디메틸아미노메틸이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (B3): 또 다른 구체예에서, R1은 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 티아졸로[4,5-c]피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화학식 I의 화합물에서, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 여기서 다른 모든 기와 R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1 은 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일, 또는 티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화학식 I의 화합물에서 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 여기서 다른 모든 기와 R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 하나의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화학식 I의 화합물에서, 여기서 R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이며; 그리고 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 하나의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화학식 I의 화합물에서, 여기서 R7은 -NR8R8a이며; 그리고 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 하나의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화학식 I의 화합물에서, 여기서 R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이며; 각 R8, R8a, 그리고 R9은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (B4): 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이다:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
I(c1) I(c2)
여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7 (존재한다면), R2, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 그리고 R9는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7이 존재한다면, R7은 C1 -3-알킬, 아미노, 또는 C1 -3-알킬카르보닐아미노이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a이며, 이때 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N 또는 CH이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a 이며 이때 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1 -3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B4a): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은, R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R9는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은 C1 -3-알킬, 아미노, 또는 C1 -3-알킬카르보닐아미노이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 N이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1 -3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B4b): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R9는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 C1 -3-알킬, 아미노, 또는 C1 -3-알킬카르보닐아미노이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물이며, 여기서 X1은 C이며; R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B5): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7 기로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이며; 다른 모든 기와 각 R7 (R7이 존재할 때)은 서로 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이며; 다른 모든 기와 각 R7 (R7이 존재할 때)은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이며; 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B6): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이고;
Figure pct00022
Figure pct00023
I(d1) I(d2)
여기서 R7이 존재한다면, R7은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, -SR13, -NR8R8a, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR8aR9, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7이 존재한다면, R7은 알킬, 알콕시알킬, -SR13, -NR8R8a, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 알킬, 알콕시알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이며; R13은 알킬이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7이 존재한다면, R7은 알킬, 알콕시알킬, -SR13, -NR8R8a, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 알킬이며; R13은 알킬이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7이 존재한다면, R7은 C1-3-알킬, 알콕시알킬, -SR13, -NR8R8a, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; R9는 C1-3-알킬이며; R13은C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7이 존재한다면, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 3-피페리디닐프로필카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 2-(메톡시)-에틸옥시카르보닐아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 피리디닐이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B7): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 알킬이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 다른 모든 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8R8a이고; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8R8a이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8R8a이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8C(O)OR9이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8C(O)OR9이며; R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 -NR8C(O)OR9이며; R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 SR13이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 할로알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 시클로알킬이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 존재하고, R7은 시클로프로필이며; 그리고 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B8): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(f)에 따른 화합물이며;
Figure pct00024
I(f)
여기서 2-위치의 R7은 -NR8R8a 또는 NR8C(O)OR9 이며, 그리고 다른 R7은 할로이고; 그리고 R2 및 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(f)에 따른 화합물이며, 여기서 2-위치의 R7은 -NR8R8a 또는 -NR8C(O)OR9이며, 그리고 다른 R7은 할로이고; R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(f)에 따른 화합물이며, 여기서 2-위치의 R7은 -NR8R8a 또는 -NR8C(O)OR9이며, 그리고 다른 R7은 할로이고; R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(f)에 따른 화합물이며, 여기서 2-위치의 R7은 메톡시카르보닐아미노 또는 아미노이며, 그리고 다른 R7은 플루오르이고; 그리고 R2 및 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B9): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 5-원 헤테로아릴인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B10): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7 (존재할 때), 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개의 R7로 선택적으로 치환되며; R7과 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B11): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)은 독립적으로 알킬, -NR8C(O)OR9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 그리고 R9는 알킬(또 다른 구체예에서 R8 및 R8a는 각각 알킬이며, R9는 C1 -3-알킬이다)이며, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)은 독립적으로 알킬, -NR8C(O)OR9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며, 그리고 R9는 C1-3-알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; R7이 존재할 때, 각 R7은 독립적으로 메틸, 또는 아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 2개의 R7로 치환되며; 이때 하나의 R7은 알킬이며, 다른 R7은 -NR8R8a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B12): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티엔-4-일, 또는 티엔-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 각 R7 (존재할 때), 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티엔-4-일, 또는 티엔-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B13): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 또는 피라졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)과 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 또는 피라졸-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B14): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 6-원 헤테로아릴인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)과 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B15): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)과 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개의 R7로 선택적으로 치환되며, 이때 R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개의 R7로 선택적으로 치환되며, 이때 R7은 -NR8R8a이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 2-아미노-피리미딘-5-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B16): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-5-일, 또는 피리딘-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때) 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7(존재할 때)은 독립적으로 할로, 시아노, 알킬설포닐알킬, -OR8a, -C(O)NR8R8a, -S(O)2OH, -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)R9, -NR8S(O)2R8a, 또는 한 개의 아미노로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B16a): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리디닐인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되며; 각 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 알킬설포닐알킬, -OR8a, -C(O)NR8R8a, -S(O)2OH, -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)R9, -NR8S(O)2R8a, 한 개의 아미노로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; 이때
각 R8은 독립적으로 수소, 할로알킬, 또는 알킬이며;
각 R8a는 독립적으로 수소, 알킬, 벤질, 또는 독립적으로 할로 또는 알킬인 1개 또는 2개의 치로 선택적으로 치환된 페닐이며;
각 R9는 독립적으로 수소; 알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 1개, 2개, 또는 3개의 할로로 치환된 히드록시알킬, 1개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 1개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 1개의 아미노로 선택적으로 치환된시클로알킬알킬; 시클로알킬이며;
R13은 알킬 또는 히드록시알킬이며;
R13a는 알킬; 히드록시알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며;
그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B16b): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e)에 따른 화합물이며:
Figure pct00025
I(e)
여기서 각 R7 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e)에 따른 화합물이며, 이때 각 R7은 독립적으로 구체예 B16a에서 정의된 것과 같고, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B16c): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e1)에 따른 화합물이며:
Figure pct00026
I(e1)
여기서 각 R7 및 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e)에 따른 화합물이며, 여기서 각 R7은 독립적으로 구체예 B16a에서 정의된 것과 같고, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e1)에 따른 화합물과 같고, 여기서 2-위치의 R7은 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 또는 -NR8R8a 이며, 3-위치의 R7 은 -NR8S(O)2R8a이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e1)의 화합물에 따른 화합물과 같고, 여기서 2-위치의 R7은 히드록시 또는 -NR8R8a이며, 3-위치의 R7은 -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(e1)의 화합물에 따른 화합물과 같고, 여기서 2-위치의 R7은 히드록시 또는 -NR8R8a이며, 3-위치의 R7은 -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9이며; R13은 히드록시알킬이며; R13a는 알킬 또는 아미노, 알킬, 히드록시알킬, 또는 히드록시인 1개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 수소, 할로알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 1개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬, 또는 1개의 아미노 또는 3개의 할로로 치환된 히드록시알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B17): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R1이 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 또는 피리다진-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 각 R7 (존재할 때), 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 또는 피리다진-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 각 R7은 독립적으로 -NR8R8a이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 3-아미노-피리다진-6-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B18): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피라진-5-일, 또는 피라진-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7이 존재할 때 각 R7 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피라진-5-일, 또는 피라진-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7은 -NR8R8a이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 5-아미노-피라진-2-일이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B19): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐이며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이며; 이때 R7이 존재한다면, R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7기로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이며; 이때 R7이 존재한다면, R7 은 메틸 또는 에틸이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B20): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환된 인다졸일이며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 인다졸-5-일 또는 인다졸-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되고; 이때 R7이 존재한다면, R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 인다졸-5-일 또는 인다졸-6-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환되고; 이때 R7이 존재한다면, R7은 알킬 또는 아미노이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 또는 N-메틸-인다졸-5-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B21): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 2개의 R7기로 치환된 벤즈이미다졸릴이며; 이때 각 R7은 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 2개의 R7 기로 치환된 벤즈이미다졸릴이며; 이때 각 R7은 C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B22): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-3-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 또는 퀴나졸린-8-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-3-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 또는 퀴나졸린-8-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 퀴놀린-3-일 또는 퀴나졸린-6-일이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B24): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 2,3-디히드로벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일, 또는 2,3-디히드로벤조푸란-7-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 이때 R1은 2,3-디히드로벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일, 또는 2,3-디히드로벤조푸란-7-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B25): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 또는 인돌-7-일인 화학식 (I)a에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 또는 인돌-7-일인 화학식 (I)a에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; R7은 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환된 인돌-5-일이며; 이때 R7은 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B26): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7이 존재한다면, 각 R7, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R1이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일인 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7 기로 선택적으로 치환되며; 이때 R7은 -NR8R8a이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개의 R7으로 선택적으로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일이며, 이때 R7은 아미노이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B27): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(g)에 따른 화합물이며:
Figure pct00027
I(g)
여기서 Y는 N 또는 CH이며; 그리고 R2 및 R7은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서 화학식 I(g)의 화합물은 이때 R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a 또는 -NR8C(O)R9이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서 화학식 I(g)의 화합물은 이때 R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a 또는 -NR8C(O)R9이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서 화학식 I(g)의 화합물은 이때 R7이 존재한다면, R7은 -NR8R8a 또는 -NR8C(O)R9이며; R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 C1 -3-알킬이며; R9는 C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서 화학식 I(g)의 화합물은 이때 R7이 존재한다면, R7은 아미노 또는 트리플루오르메틸카르보닐아미노이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (B28): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 선택적으로 치환된 피리도[2,3-b]피라지닐이며; 여기서 R7 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 치환되지 않은 피리도[2,3-b]피라지닐이며, 이때 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (B29): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐이며; 이때 R7 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 치환되지 않은 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐이며, 이때 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (C): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 R6이 존재할 때 각 R6, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 R6이 존재할 때 각 R6, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (C1): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 각 R6은 독립적으로 니트로, 할로, 알콕시, -OR8a, -S(O)2R8, -NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)NR8aR9, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 각 R6 은 독립적으로 -S(O)2R8, -C(O)NR8R8a 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (C2): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 각 R6은 독립적으로 니트로, 할로, 알콕시, -OR8a, -S(O)2R8, -NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)NR8aR9, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 각 R8a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; R9는 알킬이며; R14는 존재한다면, 히드록시알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 이때 각 R6은 독립적으로 니트로, 할로, 알콕시, -OR8a, -S(O)2R8, -NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)NR8aR9, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬이며; 각 R8a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; R9 는 C1-3-알킬이며; R14는 존재한다면, 히드록시알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
구체예 (C3): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서 R1 은 1개 또는 2개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 각 R6는 독립적으로 니트로, 클로로, 메톡시, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 메틸아미노, 카르복시, 메틸카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 2-모노플루오르에틸아미노카르보닐, 2,2-디플루오르에틸아미노카르보닐, 2,2,2-트리플루오르에틸아미노카르보닐, 1,1,1-트리플루오르프로프-2-일아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 피롤리디닐아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 이미다졸일, 히드록시메틸로 치환된 이미다졸일, 또는 피라졸릴이며; 그리고 R2 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 또는 구체예 (A1), (A2), (A3), (A4), 그리고 (1)중 임의의 것에서 정의된 것과 같다.
화학식 I, I(a), I(b1), I(b2), I(c1), I(c2), I(d1), I(d2), I(e1), I(e2), I(f), 그리고 I(g)중 임의의 하나, 또는 상기 구체예 (1), (A1), (A2), (A3), (A4), (B), (H1), (H2), (B1), (B2), (B3), (B4), (B4a), (B4b), (B5), (B6), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16), (B16a), (B16b), (B16c), (B17), (B18), (B19), (B20), (B21), (B22), (B23), (B24), (B25), (B26), (B27), (C), (C1), (C2), 그리고 (C3)중 임의의 하나에 의해 설명된 화합물에서, R2 는 다음 구체예들중 하나에 따라 기술될 수 있다.
구체예 (D): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b 그리고 R3c로 치환된 6-원 헤테로 아릴이며; R3, R3a, R3b, 그리고 R3c 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D1): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, 그리고 R3b로 치환된 피리미디닐이며; 여기에서 R3, R3a, R3b, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D2): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며
Figure pct00028
(a)
여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 수소; 알킬; 할로; 히드록시알킬; 시아노알킬; -NR11R11a; -S(O)2R20; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 1개 또는 2개의 R16로 치환된 알킬; 또는 -OR11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 수소; 알킬; 할로; 히드록시알킬; 시아노알킬; -NR11R11a; -S(O)2R20; 시클로알킬알킬; 1개 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬; 1개 또는 2개의 R16로 치환된 알킬; 또는 -OR11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 수소; 알킬; 할로; 히드록시알킬; 시아노알킬; -NR11R11a; -S(O)2R20; 시클로알킬알킬; 1개 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬; 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬; 또는 -OR11a이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며; 각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a 또는 -OC(O)R17이며; R17은 알킬이고; 각 R11은 독립적으로 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 시클로알킬이며; 각 R11a는 독립적으로 수소; 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-3-알킬임); 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 페닐; 1개의 알콕시로 치환된 페닐; 페닐알킬; 헤테로시클로알킬; 1개 또는 2개의 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬; 헤테로시클로알킬알킬; 1개 또는 2개의 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이며; R20은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 수소; 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임); 독립적으로 할로, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알킬; -NR11R11a; 헤테로시클로알킬; 시클로알킬알킬; 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬; 또는 히드록시알킬이며; 이때 각 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-3-알킬임)이며; 각 R11a 는 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-3-알킬임), 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1개 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; 각 R16은 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로프로필아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a는 수소, 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 -NR11R11a이며; 그리고 R3b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( D3a ): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 있어서, 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 이때 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며; R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)이며; 그리고 R3b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 1개의 R16알킬로 치환된 알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로프로필아미노, 또는 -OC(O)CH3이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3b): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a 및 R3b는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; R3a 및 R3b는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a 및 R3b는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; R3a 및 R3b는 메틸이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3c): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; R3b는 수소, 알킬, 또는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임)이며; R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 R3b는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3 및 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 R3b는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3d): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며; R3a 및 R3b는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 C1-2-알킬이며; R3a 및 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3e): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3f): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b 는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; R3a는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 R3b는 1개의 R16로 치환된 알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( D3g ): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐알킬이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b는 수소, 알킬, 또는 R16로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임) 또는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R3a는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1 -2-알킬임), 또는 R16으로 치환된 알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( D3h ): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 선택적으로 치환된 페닐옥시이며; R3a는 알킬이며; 그리고 R3b는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐옥시이며; R3a는 알킬이며 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 페닐옥시이며; R3a는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 R3b는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3i): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬이며; R3a는 알킬이고; 그리고 R3b는 수소 또는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 시클로알킬알킬이며; R3a는 알킬이며 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 R3b는 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3j): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며; R3a는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R3a는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이며; 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R3a는 페닐알킬이며; 그리고 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D3k): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며; R3a는 -NR11R11a이며; 그리고 R3b는 수소 또는 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬이며); R3a는 -NR11R11a이며; R3b는 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11은 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임)이며; R11a은 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R3a는 -NR11R11a이며; R3b는 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환된), 페닐알킬, 페닐(독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( D4 ): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 알킬(또 다른 구체예에서 알킬은 C1 -2-알킬임), 또는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D4a): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임)이며, 그리고 R3 및 R3b는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D4b): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; R11은 수소 또는 알킬이며; R11a는 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; R11은 수소 또는 알킬(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임)이며; R11a는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D5): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; R11은 수소 또는 알킬이며 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3 및 R3a는 수소이며; R3b는 -NR11R11a이며; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D6): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 수소이고; R3a는 알킬(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임) 또는 -NR11R11a이며; R3b는 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D6a): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3은 수소이며; R3a는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D6b): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며, 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이고; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3a는 -NR11R11a이며; R3 및 R3b는 수소이며; R11은 수소 또는 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R11a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D6c): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (a)에 따르며 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D6d): 또 다른 구체예에서, R2는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 5-(페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 6-(페닐메틸)-5-메틸-피리미딘-4-일, 5-(1-페닐에틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-5-(페닐메틸)-피리미딘-4-일, 5-(페닐메틸)-6-에틸-피리미딘-4-일, 2-메틸-피리미딘-4-일, 5-메틸-피리미딘-4-일, 6-메틸-피리미딘-4-일, 5,6-디메틸-피리미딘-4-일, 6-이소프로필-피리미딘-4-일, 5-메틸-6-에틸-피리미딘-4-일, 5-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-이소아밀-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-에틸-6-이소프로필-피리미딘-4-일, 5-메틸-6-이소프로필-피리미딘-4-일, 5-(페닐메틸)-6-클로로-피리미딘-4-일, 5-(페닐메틸)-피리미딘-4-일, 5-페닐옥시-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(시클로프로필메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 5-(2-클로로-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-클로로-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-클로로-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(2-플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3,4-디플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3,5-디플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-클로로-5-플루오르-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(1-(3-플루오르페닐)-에틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 2,6-디메틸-5-(4-플루오르-페닐메틸)-피리미딘-4-일, 5-(2-메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-클로로-3-(디메틸아미노)-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(2-메톡시-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-메톡시-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-메톡시-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 2-(페닐아미노)-피리미딘-4-일, 6-(페닐아미노)-피리미딘-4-일, 6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일, 5-메틸-6-(페닐아미노)-피리미딘-4-일, 5-(2-트리플루오르메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(3-트리플루오르메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 5-(4-트리플루오르메틸-페닐메틸)-6-메틸-피리미딘-4-일, 또는 5-페닐메틸-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D7): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c로 치환된 피리디닐이며; 여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D7a): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c로 치환된 피리디닐이며; 여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c로 치환된 피리디닐이며; 여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐알킬, 또는 1개 또는 2개의 할로로 치환된 페닐알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D7b): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c로 치환된 피리디닐이며; 여기서 R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임); R3, R3a, R3b, 그리고 R3c는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( D7c ): 또 다른 구체예에서, R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-3(페닐메틸)-피리딘-4-일, 3(2-플루오르-페닐메틸)-2-메틸-피리딘-4-일, 3-(3-플루오르-페닐메틸)-2-메틸-피리딘-4-일, 또는 3-(4-플루오르-페닐메틸)-2-메틸-피리딘-4-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (D7d): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (b)에 따르며,
Figure pct00029
(b)
여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c 그리고 R3d로 치환된 10-원 헤테로아릴이며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 10-원 헤테로아릴이고, 10-원 헤테로아릴은 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 퀴나졸린-8-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-b]피리딘-4-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 또는 5,6-디히드로퀴나졸리닐이며 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E1): 또 다른 구체예에서, R2는 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 또는 퀴나졸린-8-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되고; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 페닐, -S(O)2R20, -NR11R11a, 또는 -OR11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2a): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3c 및 R3d는 수소이고, 그리고 R3, R3a, 및 R3b는 독립적으로 시아노, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3c 및 R3d는 수소이고, R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 알킬, 할로, 또는 -OR11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3c 및 R3d는 수소이고, R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 알킬, 할로, 또는 -OR11a이며; R11a는 수소, 알킬, 또는 알콕시알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2b): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, R3 및 R3a는 독립적으로 시아노, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이며, R3 및 R3a는 독립적으로 알킬, 할로, -S(O)2R20, -OR11a, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, R3 및 R3a는 독립적으로 알킬, 할로, -S(O)2R20, -OR11a, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R11a는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 페닐, 시클로알킬알킬, 페닐알킬, 또는 헤테로아릴이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; R20은 알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이며, 그리고 R3은 -OR11a이고, R3a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이며, 그리고 R3은 -OR11a이고, R3a는 수소, 알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R11a는 수소 또는 알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2c): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, R3은 시아노, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 는 수소이고, R3은 알킬, 할로, 할로알킬, 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 페닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, -NR11R11a, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -OR11a이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, R3은 알킬, 할로, 할로알킬, 알킬설포닐, 페닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, -NR11R11a, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -OR11a이며; R11은 수소 또는 알킬이며; R11a는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; R16은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소아밀, 브롬, 클로로, 플루오르, 요오드, 트리플루오르메틸, 메틸설포닐, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 히드록시, 메톡시, 에틸옥시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, sec-부틸옥시, 이소아밀옥시, 2-아미노-에틸옥시, 2-(메틸아미노)-에틸옥시, 2-(디메틸아미노)-에틸옥시, 3-아미노-프로필옥시, 3-(메틸아미노)-프로필옥시, 3-(디메틸아미노)-프로필옥시, 2-메톡시-에틸옥시, 시아노메틸옥시, 그리고 벤질옥시이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2d): 또 다른 구체예에서, R2는 퀴나졸린-4-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-메틸-퀴나졸린-4-일, 6-메틸-퀴나졸린-4-일, 7-메틸-퀴나졸린-4-일, 8-메틸-퀴나졸린-4-일, 2-에틸-퀴나졸린-4-일, 2-페닐-퀴나졸린-4-일, 7-(퀴놀린-2-일메틸옥시)-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-(2-디메틸아미노-에틸옥시)-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-(시클로프로필메틸옥시)-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-(시아노메틸옥시)-퀴나졸린-4-일, 6-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-에톡시-퀴나졸린-4-일, 6-(n-프로폭시)-퀴나졸린-4-일, 6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일, 7,8-디메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-이소아밀옥시-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 5-브로모-퀴나졸린-4-일, 6-브로모-퀴나졸린-4-일, 7-브로모-퀴나졸린-4-일, 8-브로모-퀴나졸린-4-일, 5-클로로-퀴나졸린-4-일, 6-클로로-퀴나졸린-4-일, 7-클로로-퀴나졸린-4-일, 8-클로로-퀴나졸린-4-일, 5-플루오르-퀴나졸린-4-일, 6-플루오르-퀴나졸린-4-일, 7-플루오르-퀴나졸린-4-일, 8-플루오르-퀴나졸린-4-일, 5-요오드-퀴나졸린-4-일, 6-요오드-퀴나졸린-4-일, 7-요오드-퀴나졸린-4-일, 8-요오드-퀴나졸린-4-일, 6-브로모-7-클로로-퀴나졸린-4-일, 6-요오드-7-클로로-퀴나졸린-4-일, 6,8-디클로로-퀴나졸린-4-일, 6,7-디플루오르-퀴나졸린-4-일, 6,8-디브로모-퀴나졸린-4-일, 2-메틸-7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 2-에틸-7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 2-메틸-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-요오드-7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-클로로-7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 2-클로로-6-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-브로모-7-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-브로모-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-브로모-6-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-클로로-7,8-디메톡시-퀴나졸린-4-일, 6,7,8-트리메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-(2-메톡시-에틸옥시)-퀴나졸린-4-일, 6-(벤지옥시)-퀴나졸린-4-일, 6-히드록시-퀴나졸린-4-일, 7-(벤지옥시)-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-히드록시-8-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-(벤지옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일, 7-히드록시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일, 6-요오드-8-메틸-퀴나졸린-4-일, 6-메틸-8-브로모-퀴나졸린-4-일, 2-에톡시카르보닐-퀴나졸린-4-일, 2-메틸아미노-퀴나졸린-4-일, 2-에틸아미노-퀴나졸린-4-일, 2-(디에틸아미노)-퀴나졸린-4-일, 2-(트리플루오르메틸)-퀴나졸린-4-일, 7-(트리플루오르메틸)-퀴나졸린-4-일, 8-(트리플루오르메틸)-퀴나졸린-4-일, 6-메틸설포닐-퀴나졸린-4-일, 7-메틸설포닐-퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 또는 퀴나졸린-4-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E2e): 또 다른 구체예에서, R2는 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일, 또는 6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,7'-퀴나졸린]-4'-일이며 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일, 또는 6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,7'-퀴나졸린]-4'-일이며 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3a): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, -SR12, 선택적으로 치환된 페닐, -OR11a, 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, -SR12, 페닐, -OR11a, 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, 헤테로시클로알킬 (알콕시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 또는 알킬로 선택적으로 치환된), 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된), 또는 헤테로아릴이며; R12는 알킬 또는 페닐알킬이며; R16은 -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OR18, 또는 -OC(O)R17이며; R11은 수소 또는 알킬이며; 각 R11a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3b): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, 그리고 R3 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, 그리고 R3은 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -SR12이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고, 그리고 R3은 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 페닐, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -SR12이며; R12는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3c): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, 그리고 R3 및 R3a은 독립적으로 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 페닐, -SR12, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, 그리고 R3 및 R3a은 독립적으로 알킬, 할로, 페닐, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -SR12이며; R12는 알킬 또는 페닐; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, R3은 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임)이며, 그리고 R3a는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 할로, 페닐, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 또는 -SR12이며; R12는 알킬 또는 페닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, R3 및 R3a은 알킬(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, R3 및 R3a은 할로이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3b, R3c, R3d는 수소이고, R3은 알킬이며(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 그리고 R3a는 수소, 알킬, 또는 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3d): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로, 히드록시알킬, 시아노알킬, R16으로 치환된 알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로, 히드록시알킬, 시아노알킬, R16으로 치환된 알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된)이며; R16은 -NR11R11a이며, 여기서 R11은 수소 또는 알킬이고, R11a는 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 카르복시알킬이며; 또는 R16은 -NR15S(O)R15a 이고, 이때 R15 및 R15a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 또는 R16은 -OC(O)R17이고, 이때 R17은 알킬이며; R16은 -OR18 이고, 이때 R18은 알킬 또는 알콕시알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3e): 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b는 알킬이며 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 그리고 R3b는 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 그리고 R3b는 헤테로시클로알킬알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3c, R3d는 수소이고, R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 그리고 R3b는 헤테로시클로알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E3f): 또 다른 구체예에서, R2는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 2-(에틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 2-(페닐메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 5-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 7-메틸-7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 또는 7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E4): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (c)에 따르며,
Figure pct00030
(c)
여기서 m은 0 또는 1이며, R3, R3a 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (c)에 따르며, 여기서 m은 0 또는 1이며, R3 및 R3a는 그들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (c)에 따르며, 여기서 m은 0 또는 1이며, R3 및 R3a은 알킬이며 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (c)에 따르며, 여기서 m은 0 또는 1이며, R3 및 R3a은 할로이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E4a): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (c)에 따르며, m은 1이고, R3 및 R3a은 구체예 (E4d)중 임의의 것에서 정의된 바와 같고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (E4b): 또 다른 구체예에서, R2는 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,6-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,6-디플루오르-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 7,7-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일, 또는 6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,7'-퀴나졸린]-4'-일이며, 여기서 R2는 R3b로 치환되며 여기서 R3b는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E4d): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며;
Figure pct00031
(d)
여기서 m은 0 또는 1이며; R3, R3a, R3b, 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 0 또는 1이며; R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1 -2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 0 또는 1이며; R3 및 R3a은 할로이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 1이며; R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 1이며; R3 및 R3a은 할로이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 1이며; R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); R3b는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬 (알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 알킬로 선택적으로 치환된), 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 1이며; R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); R3b는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬 (알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 알킬로 선택적으로 치환된), 헤테로시클로알킬알킬 (1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R16은 -NR11R11a, -NR15S(O)2R15a, -OC(O)R17, 또는 -OR18이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (d)에 따르며; 여기서 m은 1이며; R3 및 R3a은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 시아노알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, R2는 구체예 (E4d)에 따르며, 그리고 R1은 구체예 (Z)-(Z5)에 따른다.
구체예 (E5a): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (e)에 따르며;
Figure pct00032
(e)
여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 고리 (e)의 임의의 치환가능한 탄소상에 위치하며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (e)에 따르며, 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 하나는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d중 다른 것들과 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (e)에 따르며, 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 하나는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 다른 것들은 독립적으로 수소 또는 알킬이고(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (e)에 따르며, 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 하나는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 다른 것들은 알킬이며(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (e)에 따르며 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 하나는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-2-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며, R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중 또 다른 하나는 수소이고, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 및 R3d 중 다른 것들은 알킬이고(또 다른 구체예에서 각 알킬은 C1-2-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, R2는 구체예 (E5a)에 따르며, 그리고 R1은 구체예 (Z)-(Z5)에 따른다.
구체예 (E5b): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (f)에 따르며,
Figure pct00033
(f)
여기서 R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 시아노알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 알케닐이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, R2는 구체예 (E5b)에 따르며, 그리고 R1은 구체예 (Z)-(Z5)에 따른다.
구체예 (E5c): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (g)에 따르며;
Figure pct00034
(g)
여기서 R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 시아노알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 R3은 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이며, 그리고 고리의 6- 또는 7-위치에 위치하고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, R2는 구체예 (E5c)에 따르며, 그리고 R1은 구체예 (Z)-(Z5)에 따른다.
구체예 (E5d): 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (h)에 따르며;
Figure pct00035
(h)
여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c 및 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (h)에 따르며, 여기서 R3b는 수소, 알킬, 시아노알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 화학식 (h)에 따르며, 여기서 R3b는 수소, 시아노알킬, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R3, R3a, 그리고 R3c는 독립적으로 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, -SR12, 선택적으로 치환된 페닐, -OR11a, 1개의 R16으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예(1)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, R2는 구체예 (E5d)에 따르며, 그리고 R1은 구체예 (Z)-(Z5)에 따른다.
구체예 (E6): 또 다른 구체예에서, R2는 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 또는 이소퀴놀린-8-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c로 치환되고; 이때 R3, R3a, R3b, 그리고 R3c 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 퀴놀린-4-일 또는 이소퀴놀린-1-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E6a): 또 다른 구체예에서, R2는 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 또는 이소퀴놀린-8-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3 및 R3a은 독립적으로 수소, 시아노, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR11a, 페닐, 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 퀴놀린-4-일 또는 이소퀴놀린-1-일이며, 이때 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3 및 R3a은 독립적으로 R3 및 R3a은 독립적으로 수소, 시아노, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로, 할로알킬, -OR11a, 페닐, 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E6b): 또 다른 구체예에서, R2는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일, 7-시아노-퀴놀린-4-일, 5-플루오르-퀴놀린-4-일, 6-플루오르-퀴놀린-4-일, 7-플루오르-퀴놀린-4-일, 8-플루오르-퀴놀린-4-일, 2-페닐-퀴놀린-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 2-메틸-7-메톡시-퀴놀린-4-일, 2-트리플루오르메틸-퀴놀린-4-일, 또는 이소퀴놀린-1-일이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E7): 또 다른 구체예에서, R2는 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 1H피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-b]피리딘-4-일, 또는 티에노[3,2-c]피리딘-4-일이고, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일 또는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일 또는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3은 수소 또는 알킬이고(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임); 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 또는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E8): 또 다른 구체예에서, R2는 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일, 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E8a): 또 다른 구체예에서, R2는 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E8b): 또 다른 구체예에서, R2는 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일이며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E8c): 또 다른 구체예에서, R2는 5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 6-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-p-톨일-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일, 또는 6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E9): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이고; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일이고; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 ( E10 ): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일이고; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; R3 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일이고; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (E11): 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b]인돌리진-4-일이고; 여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b]인돌리진-4-일이고; R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이며; R3은 수소 또는 시아노이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R2는 6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b]인돌리진-4-일 또는 10-시아노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b]인돌리진-4-일이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 구체예 (B) 및 (H1)중 임의의 것에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 구체예 (B) 및 (H1)중 임의의 것에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 구체예 (B1) - (B2)중 임의의 것에 따르며 그리고 R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B1)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B3), (B4), (B4a), 그리고 (B4b)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B4a)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B5), (B6), (B7), 그리고 (B8)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B7)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B9)-(B13)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B9)-(B13)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B16), (B16a)-(B16c), (B17), 그리고 (B18)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B16a)-(B16c)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B16a)-(B16c)에 따르고, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B19)-(B29)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (B19)-(B29)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (C)-(C3)에 따르며, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (C2)에 따르고, R2는 구체예 (D)-(D2), (D3)-(D3k), (D4)-(D4b), (D5), (D6-D6d), (D7)-(D7d), (E)-(E2), (E2a)-(E2e), (E3)-(E3f), (E4)-(E4d), (E5a)-(E5d), (E6)-(E6b), (E7), (E8)-(E8c), 그리고 (E9)-(E11)중 임의의 하나에 따른다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 임의의 구체예 (C2)에 따르며, R2는 구체예 (D2), (D3a)-(D3c), (D3g), (D3i), (E2), (E2b), (E3c), (E4a), (E4d), 그리고 (E5a)-(E5d)중 임의의 하나에 따른다.
구체예 Z: 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸-6-일이며; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 알킬, 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; R8은 수소이고; R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; R9는 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)인, 화합물이다.
구체예 Z1: 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일이며; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬, 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이고; 그리고 R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; R9는 수소 또는 알킬(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)인, 화합물이다.
구체예 Z2: 또 다른 구체예에서, R1은 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 또는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일인 화합물에서, 이때 R1은 R7로 선택적으로 치환되고; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 또는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일인 화합물에서 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 선택적으로 치환되고; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 또는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일인 화합물에서, 이때 R1은 R7로 선택적으로 치환되고; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; R9는 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)인, 화합물이다.
구체예 Z3: 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일이며; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; R9는 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)인, 화합물이다.
구체예 Z4: 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-5-일 또는 벤조[d]티아졸-6-일이며; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-5-일 또는 벤조[d]티아졸-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R9는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-5-일 또는 벤조[d]티아졸-6-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, -NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 시클로알킬이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; R9는 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)인, 화합물이다.
구체예 Z5: 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이며; 그리고 R7은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, -NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -S(O)R13, -S(O)2R13a, 또는 -S(O)2NR8R9이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 2개의 R7로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이며; 1개의 R7은 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 -NR8R8a이고, 또 다른 R7은 -NR8S(O)2R8a이거나; 또는 1개의 R7은 히드록시 또는 -NR8R8a이고, 또 다른 R7은 -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9이고; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R1은 2개의 R7로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이며; 1개의 R7은 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 -NR8R8a이고, 또 다른 R7은 -NR8S(O)2R8a이거나; 또는 1개의 R7은 히드록시 또는 -NR8R8a 이고, 또 다른 R7은 -S(O)R13, -S(O)2R13a, -S(O)2NR8R9이고; R13은 히드록시알킬이고; R13a는 1개의 아미노, 알킬, 히드록시알킬, 또는 히드록시기로 선택적으로 치환된 알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각 R8 및 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R9는 수소, 할로알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 1개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬, 또는 1개의 아미노 또는 3개의 할로로 치환된 히드록시알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다.
구체예 (X): 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 -S(O)2R8, -C(O)NR8R8a 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R14는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 이것이 부착되어 있는 페닐 고리의 파라 위치에 위치하며; R6은 -C(O)NR8R8a 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고 R8, R8a, 그리고 R14는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 이것이 부착되어 있는 페닐 고리의 파라 위치에 위치하며; R6은 -C(O)NR8R8a 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; R14는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임) 또는 알콕시카르보닐인, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 이것이 부착되어 있는 페닐 고리의 파라 위치에 위치하며; R6은 -C(O)NR8R8a, 이미다졸일, 또는 피라졸릴이며, 이때 이미다졸일 및 피라졸릴은 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환되고; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 피롤리디닐이며; R14는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임) 또는 알콕시카르보닐인, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 이것이 부착되어 있는 페닐 고리의 메타 위치에 위치하며; R6은 -S(O)2R8이고; 그리고 R8은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물에서 R6은 이것이 부착되어 있는 페닐 고리의 메타 위치에 위치하며; R6은 -S(O)2R8이고; 그리고 R8은 알킬인, 화합물이다.
구체예 (J): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(h)에 따르며;
Figure pct00036
I(h)
여기서 R1, R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(h)의 화합물에서 R3, R3a, 그리고 R3b는 임의의 구체예 (D3a)-(D3c), (D3g), 그리고 (D3i)에서 기술된 것과 같고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같은, 화합물이다.
구체예 (J)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(h)의 화합물은 여기서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (K)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(j)에 따르며:
Figure pct00037
I(j)
여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R6은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(j)의 화합물이며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 구체예 (E2b)에서 기술된 바와 같고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(j)의 화합물이며 여기서 R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로, -OR11a, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R3은 수소이고; R3a는 수소 또는 알콕시이며; 그리고 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (K)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(j)의 화합물에서 R6은 구체예 (X)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (L)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(k)에 따른다:
Figure pct00038
I(k)
여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R6은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(h)의 화합물에서 R3, R3a, 그리고 R3b는 임의의 구체예 (D3a)-(D3c), (D3g), 그리고 (D3i)에서 기술된 바와 같고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (L)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(k)의 화합물에서 R6은 구체예 (X)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (M)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(m)에 따른다:
Figure pct00039
I(m)
여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R6은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(m)의 화합물이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬, -OR11a이며; R3a는 수소 또는 -OR11a이며; 그리고 R3b는 수소 또는 알킬이며,; 그리고 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(m)의 화합물이며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 구체예 (E6a)에서 정의된 바와 같고; 그리고 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (M)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(m)의 화합물에서 R6은 구체예 (X)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (N)의 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이다:
Figure pct00040
I(n)
여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b 중 하나와 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 구체예 (N)의 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이며, 여기서 R3, R3a, R3b, 그리고 R1은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 구체예 (E2b)에서 정의된 바와 같고; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로, -OR11a, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; R3은 수소이며; R3a는 수소 또는 알콕시이며; 그리고 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b중 2개는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(n)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 그리고 R3b 3개는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 것과 같다.
구체예 (N)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(n)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (P): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(p)의 화합물이다:
Figure pct00041
I(p)
여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b중 하나는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(p)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b중 하나는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(p)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b중 2개는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(p)의 화합물이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬, -OR11a이며; R3a는 수소 또는 -OR11a이며; 그리고 R3b는 수소 또는 알킬이며; 그리고 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(p)의 화합물이며, 여기서 R3, R3a, 그리고 R3b는 구체예 (E6a)에서 정의된 바와 같고; 그리고 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (P)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(p)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 Q: 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(q)의 화합물이다:
Figure pct00042
I(q)
여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b중 하나는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(q)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b중 2개는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(q)의 화합물이며, 여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고; 그리고 R3, R3a, 및 R3b 3개는 수소이고, 다른 것들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
구체예 (Q)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(q)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (F): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(r)의 화합물이다:
Figure pct00043
I(r)
여기서 R1, R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(r)의 화합물에서 R3 및 R3a은 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)이고, R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(r)의 화합물에서 R3 및 R3a은 할로이고, R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I(r)의 화합물에서 R3 및 R3a는 그들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고, R3b는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬이며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (F)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(r)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (S): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(s)의 화합물이다:
Figure pct00044
I(s)
여기서 R3은 시아노, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 할로, 할로알킬, -SR12, 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 카르복시, -C(O)OR4, -NR11R11a, 또는 -OR11a이며; 그리고 R1, R3a, R3b, R4, R11, 그리고 R11a는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
구체예 (S)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(s)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (T): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(t)의 화합물이다:
Figure pct00045
I(t)
여기서 R1, R3, R3a, 그리고 R3b는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
구체예 (T)의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(t)의 화합물에서 R1은 임의의 구체예 (Z)-(Z5)에 따르며; 그리고 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나 또는 구체예 (1)에서 정의된 바와 같다.
구체예 (U): 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -NR8R8a, 또는 NR8C(O)OR9이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 시클로알킬, 할로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R7이 존재한다면, 각 R7은 독립적으로 알킬(또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 시클로알킬, 할로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이며; R8은 수소이고, R8a는 수소, 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임), 또는 할로알킬이며; 그리고 R9는 수소 또는 알킬 (또 다른 구체예에서 알킬은 C1-3-알킬임)이며; 그리고 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R2가 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일인 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; 그리고 R1, R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R2가 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일인 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3d는 수소이고; 그리고 R1, R3, R3a, R3b, 그리고 R3c 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R2가 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일인 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; 그리고 R1, R3, 그리고 R3a는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R2가 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일인 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소이고; 그리고 R1 및 R3은 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이 화합물은 R2가 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일인 화학식 I(a)에 따르며, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되며; R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 수소이고; 그리고 R1은 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 선택적으로 치환된 티아졸릴이다. 일부 구체예들에서, R2는
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
또 다른 구체예에서, R2는 선택적으로 치환된 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온, 또는 선택적으로 치환된 디히드로벤조[d]티아졸-7(4H)-온이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 선택적으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구체예들에서, R2는
Figure pct00048
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 R2는
Figure pct00049
이고,
여기서
Rq1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH (C1-C6)알킬임))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로이고;
Rq2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2이고;
Q1은 N, C-H, 또는 C-(C1-C6)알킬이고;
Q2는 N 또는 C-Ra이고, 이때 Ra는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-CO2H, 아릴, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)시클로알킬, COH, CO2H, CO2(C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬렌-CN, (C1-C6)알킬렌-C≡C-H, (C1-C6)알킬렌-C≡C-(C1-C6)알킬, -C≡C-H, -C≡C-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-아릴이고; 또는
Ra 및 Rq2는 이들이 부착된 원자들과 함께 치환된 5, 6, 또는 7-원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 선택적으로 N-H, N-(C1-C6)알킬, O, SO, SO2로부터 선택된 최대 2개의 헤테로원자들을 함유할 수 있고; 그리고
Q3은 N 또는 C-Rc이며, 이때 Rc는 H, 할로, 또는 (C1-C6)알킬이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00050
는
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
, 또는
Figure pct00054
이다.
일부 구체예들에서, 여기서 는
Figure pct00056
이고,
Rq1은 H, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬임)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬임)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH (C1-C6)알킬임))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로이며, 이때 임의의 알킬렌이 -CH2-이면, -CH2-의 수소중 하나는 (C1-C3)할로알킬로 선택적으로 대체될 수 있고;
Rq2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬임)2이고; 그리고
Ra 및 Rq2는 이들이 부착된 원자들과 함께 치환된 5, 6, 또는 7-원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 선택적으로 N-H, N-(C1-C6)알킬, O, SO, SO2로부터 선택된 최대 2개의 헤테로원자들을 함유할 수 있다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
, ,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, ,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
, ,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
, 또는
Figure pct00118
이다.
또 다른 구체예에서,
Figure pct00119
는
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
;
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
;
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
;
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
, 그리고
Figure pct00262
이다.
또 다른 구체예에서,
Figure pct00263
는
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
, 또는
Figure pct00314
이다.
또 다른 구체예에서,
Figure pct00315
는
Figure pct00316
, , 또는
Figure pct00318
이고, 이때 Rq1a 및 Rq1b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬이다.
일부 구체예들에서 이때
Figure pct00319
는
Figure pct00320
이고,
여기서
Ra는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
Rq1은 H, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬임)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH (C1-C6)알킬임))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로이며; 그리고
Rq2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00321
는
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
, 또는
Figure pct00327
이다.
일부 구체예들에서 여기서
Figure pct00328
는
Figure pct00329
이고,
이때 Ra는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
Rq1은 H, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬임)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH (C1-C6)알킬임))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로이며; 그리고
Rq2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00330
는
Figure pct00331
이다.
일부 구체예들에서 여기서
Figure pct00332
는
Figure pct00333
이고,
이때 Ra는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
Rq1은 H, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH (C1-C6)알킬))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로이며; 그리고
Rq2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00334
는
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
, 또는
Figure pct00338
이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00339
는
Figure pct00340
,
Figure pct00341
, 또는
Figure pct00342
이다.
한 구체예에서,
Figure pct00343
는
Figure pct00344
또는
Figure pct00345
이다.
일부 구체예들에서,
Figure pct00346
는
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
;
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
;
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
;
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
, 또는
Figure pct00473
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II(a) 또는 II(b)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00474
또는
Figure pct00475
II(a) II(b)
화학식 II(a) 또는 II(b)의 일부 구체예들에서, R7은 수소, (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 또는 NH2이다. 화학식 II(a) 또는 II(b)의 일부 구체예들에서, R7은 메틸 또는 NH2이다. 이들 구체예와 다른 구체예들에서, R2는 본 명세서에서 제공하는 임의의 정의를 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, R2는
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
, 또는
Figure pct00487
이다. 더 구체적으로, R2는
Figure pct00488
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III(a) 또는 III(b)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00489
또는
Figure pct00490
III(a) III(b)
화학식 III(a) 또는 III(b)의 일부 구체예들에서, R7은 수소, (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 또는 NH2이다. 화학식 II(a) 또는 II(b)의 일부 구체예들에서, R7은 메틸 또는 NH2이다. 이들 구체예와 다른 구체예들에서, R2는 본 명세서에서 제공하는 임의의 정의를 가질 수 있다. 더 구체적으로, R2는
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
, 또는
Figure pct00567
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00568
Figure pct00569
IV(a) IV(b)
화학식 IV(a) 및 IV(b)의 일부 구체예들에서, R7 기의 한 쪽 또는 양쪽 모두가 선택적으로 존재한다. 구체적으로, 두 개의 R7 기가 존재할 때, 1개의 R7은 NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이고, 또 다른 R7은 -SO2NH2, -NHSO2Me, 또는 메톡시이며, 그리고 R2는
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
, 또는
Figure pct00576
이다.
다른 구체예들에서, 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물은 화학식 IV(a1) 또는 IV(b1)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00577
Figure pct00578
IV(a1) IV(b1)
화학식 IV(a1) 및 IV(b1)의 일부 구체예들에서, R7은 -OH, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, 또는 메톡시이며, 그리고 R2는
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
, 또는
Figure pct00597
이다.
다른 구체예들에서, 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물은 화학식 IV(a2) 또는 IV(b2)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00598
Figure pct00599
IV(a2) IV(b2)
화학식 IV(a2) 및 IV(b2)의 일부 구체예들에서, R7은 NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이며, 그리고 R2는
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
, 또는
Figure pct00618
이다.
다른 구체예들에서, 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물은 화학식 IV(b3)의 화합물이며, 이때 R7은 그들이 부착된 탄소와 함께 연결되어 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 그리고 R2는 본 명세서에서 제공하는 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00619
IV(b3)
화학식 IV(b3)의 일부 구체예들에서,
Figure pct00620
는
Figure pct00621
이고, 그리고 R2는
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
,
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
, 또는
Figure pct00640
이다.
화학식 IV(a2) 및 IV(b2)의 일부 구체예들에서, R7은 플루오르, 클로로, 메톡시, NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이며, 그리고 R2는
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
,
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
, 또는
Figure pct00647
이다.
화학식 IV(a2) 및 IV(b2)의 일부 구체예들에서, R7은 플루오르, 클로로, 메톡시, NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이며, 그리고 R2는
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
, 또는
Figure pct00654
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V(a), V(b), V(c), 또는 V(d)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00655
Figure pct00656
V(a) V(b)
Figure pct00657
Figure pct00658
V(c) V(d)
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI(a) 또는 VI(b)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00659
Figure pct00660
VI(a) VI(b)
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI(a) 또는 VI(b)의 화합물이며, 이때 변수들은 본 명세서에서 제공된 임의의 정의를 가질 수 있다.
Figure pct00661
VII
또 다른 구체예에서, 화학식 I, II(a), II(b), III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), V(c), V(d), VI(a), 또는 VI(a)의 화합물은 화학식 VIII의 화합물:
Figure pct00662
VIII
또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이며;
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)OR4, -C(O)NHR4 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며; 또는
R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d중 2개는 동일한 탄소에 부착될 때, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d중 다른 것들은 독립적으로 수소, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이며;
R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 벤질, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이며;
R5a 및 R5c는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R5h는 수소 또는 할로이며;
R5b는 (C1-3)알킬 또는 할로(C1-3)알킬이며;
R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이며;
R6이 존재할 때, 각 R6은 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; 1개 또는 2개의 -C(O)NR8R8a으로 치환된 알킬; 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며; 또는
2개의 R6은 그들이 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R7이 존재할 때, 각 R7은 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a으로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이며;
각 R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 독립적으로 수소, NH2, NH(알킬임), N(알킬임)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이며;
각 R8a, R11a, 그리고 R15a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이며;
R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이며;
R12는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이며;
R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고
R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며;
각 R14는 R14가 존재할 때, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐이며;
각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 또는 -OR18이며; 그리고
R20은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이다.
또 다른 구체예는 제약학적 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 다음을 포함한다: 1) 화학식 I, (I(a), I(b1), I(b2), I(c1), I(c2), I(d1), I(d2), I(e), I(e1), I(f), I(g), I(h), I(j), I(k), I(m), I(n), I(p), I(q), I(r), I(s), 그리고 I(t)중 임의의 하나에 따른 또는 상기 구체예들중 임의의 하나에 따른 구체예에 따른 단일 입체이성질체 또는 이의 입체이성질체의 혼합물로써, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 화합물, 그리고 2) 이의 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제.
또 다른 구체예는 PI3K 및/또는 mTOR에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 받은 통제안된, 비정상의 및/또는 원하지 않는 세포의 활성화 관련된 질환, 장애 또는 증후군의 치료 방법인데, 이때 이 방법은 임의의 화학식 I, (I(a), I(b1), I(b2), I(c1), I(c2), I(d1), I(d2), I(e), I(e1), I(f), I(g), I(h), I(j), I(k), I(m), I(n), I(p), I(q), I(r), I(s), 그리고 I(t)의 화합물, 상기 구체예들중 임의의 하나의 화합물, 또는 표 1의 화합물의 치료 효과량을, 선택적으로 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 제약학적 조성물의 형태로 이러한 치료를 요하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서 이 질환은 암이다. 또 다른 구체예에서, 이 질환은 암이고, 이 화합물은 화학식 I(a)의 화합물 또는 표 1의 화합물이다.
구체예 (G): 또 다른 구체예는 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 임의의 화학식 I, (I(a), I(b1), I(b2), I(c1), I(c2), I(d1), I(d2), I(e), I(e1), I(f), I(g), I(h), I(j), I(k), I(m), I(n), I(p), I(q), I(r), I(s), 그리고 I(t)의 화합물, 상기 구체예들중 임의의 하나의 화합물, 또는 표 1의화합물의 치료 효과량을, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 화학식 I, (I(a), I(b1), I(b2), I(c1), I(c2), I(d1), I(d2), I(e), I(e1), I(f), I(g), I(h), I(j), I(k), I(m), I(n), I(p), I(q), I(r), I(s), 그리고 I(t)의 화합물, 상기 구체예들중 임의의 하나의 화합물, 또는 표 1의 화합물의 치료 효과량과, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서 이 질환은 암이다.
구체예 (G)의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 이 암은 유방암, 외투세포림프종, 신세포암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-형질전환된 역행성 대세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포형 폐암, 소세포형 폐암, 선암, 대장암, 직장암, 위암, 간세포암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 역행성 대세포 림프종, 혈관종, 교아종, 또는 두경부암이다.
표 1의 모든 화합물은 생물학적 실시예 1 및 3에서 기술하고 있는 분석에서 테스트되었다.
구체예 (V): 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 2.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR에 대해서 비활성이며 (3.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 테스트될 경우) 또는 mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR에 대해서 비활성이며(2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 테스트될 경우) 또는 mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.5 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR에 대해서 비활성이며(2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 테스트될 경우) 또는 mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.3 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR에 대해서 비활성이며(2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 테스트될 경우) 또는 mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.2 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.05 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.025 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.01 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, mTOR보다 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상으로 선별적이다.
구체예 (W): 한 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 2.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 2.0 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유하고, 그리고 다른 것들과 비교하여 표적들중 한 표적에 대해 3배를 초과하지 않은 선별성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 1.0 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유하고, 그리고 다른 것들과 비교하여 표적들중 한 표적에 대해 3배를 초과하지 않은 선별성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.5 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.5μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유하고, 그리고 다른 것들과 비교하여 표적들중 한 표적에 대해 3배를 초과하지 않은 선별성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.3 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.3 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유하고, 그리고 다른 것들과 비교하여 표적들중 한 표적에 대해 3배를 초과하지 않은 선별성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.15 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.15 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유하고, 그리고 다른 것들과 비교하여 표적들중 한 표적에 대해 2배를 초과하지 않은 선별성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.1 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.05 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.05 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.02 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.02 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유한다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 약 0.01 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해물질 활성을 보유하고, 약 0.01 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해물질 활성을 보유한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기술된 질환들을 포함하여 생물학적 과정에서 PI3Kα 및/또는 mTOR의 생체내 역할의 연구를 위하여 생체내에서 PI3Kα 및/또는 mTOR의 저해물질들로 또한 유용한다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 생체내에서 PI3Kα 및/또는 mTOR을 억제하는 방법을 또한 포함한다.
구체예 (W)의 임의의 구체예의 또 다른 구체예에서, 이 암은 유방암, 외투세포림프종, 신세포암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-형질전환된 역행성 대세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포형 폐암, 소세포형 폐암, 선암, 대장암, 직장암, 위암, 간세포암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 역행성 대세포 림프종, 혈관종, 교아종, 또는 두경부암이다.
또 다른 구체예는 PI3K 아이소자임의 선별적 저해물질을 확인하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) PI3K-α에 제 1 돌연변이를 보유하는 제 1 세포에 후보 저해물질을 접촉시키고; (b) 야생형 PI3K-α, PTEN null 돌연변이, 또는 전술한 PI3K-α내 제 2 돌연변이를 보유하는 제 2 세포에 이 후보 저해물질을 접촉시키고; 그리고 (c) 전술한 제1과 전술한 제 2 세포에서 AKT 인산화를 측정하고, 이때 전술한 제 2 세포와 비교하였을 때, 전술한 제 1 세포에서 AKT 인산화가 감소된 경우, 전술한 후보 저해물질은 선별적 PI3K-α 저해물질로 확인된다.
상기에서 주지된 바와 같이, 선별적 유전적 돌연변이들과 특정 저해물질에 대한 일부 암의 증가된 민감성 사이에서 새로 발견된 관련성은 다른 것들보다 하나 이상의 유형의 저해물질들에 더 민감한 특별한 유전적 배경을 나타낸다. 유전적 배경과 특정 암과의 민감성 사이의 이러한 관련성은 PI3K 키나제에 대해 새로운 선별적 저해물질들의 확인을 위한 매력적이며, 편리한 세포 기반을 제공한다(가령, PI3K-α의존적 방식으로 인산화를 억제하는 화합물 또는 엔터티를 탐지하기 위한 스크리닝 분석을 통하여). 당업계에 숙련자가 인지할 수 있는 것과 같이, 임의의 종류의 화합물 또는 물질들은 발명의 스크리닝 방법을 이용하여 테스트할 수 있다. 후보 저해물질 화합물은 합성 또는 천연 화합물일 수 있다; 이는 단일 분자, 상이한 분자의 혼합물 또는 최소한 2개 분자의 복합체일 수 있다. 후보 저해물질은 단백질과 구조적 상호작용에 필요한 기능기, 구체적으로 수소 결합 및 친지성 결합을 포함할 수 있고, 일반적으로 최소한 아민, 카르보닐, 히드록실, 에테르, 또는 카르복실 기, 예를 들면 최소한 2개의 기능적 화학기를 포함한다. 이 후보 저해물질은 대개 상기 하나 이상의 기능기로 치환된 환형(cyclical) 탄소 또는 헤테로시클로알킬 구조 및/또는 방향족 또는 헤테로방향족 구조를 포함한다. 후보 저해물질들은 펩티드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 유도체, 구조적 유사체 또는 이의 조합들을 포함하는 생물분자들에서 또한 발견된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법들은 하나 이상 후보 저해물질 화합물을 테스트하는데 이용된다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법들은 후보 저해물질 화합물의 수집물 또는 라이브러리를 스크리닝하기 위하여 이용된다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "수집물(collection)"은 임의의 화합물, 분자 또는 물질들의 세트를 지칭하고, 용어 "라이브러리(library)"은 구조적 유사체들인 임의의 화합물, 분자 또는 물질들의 세트를 지칭한다.
본 발명의 방법들을 이용하여 스크리닝될 수 있는 후보 저해물질 화합물의 라이브러리는 만들거나 또는 여러 회사들로부터 구입할 수 있다. 합성 화합물 라이브러리는 예를 들면, Comgenex (Princeton, N.J.), Brandon Associates (Merrimack, N.H.), Microsource (New Milford, Conn.), 그리고 Aldrich (Milwaukee, Wis.)로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 후보 저해물질 화합물의 라이브러리들이 또한 개발되었고, 큰 화학 회사로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 추가적으로, 천연 수집물, 합성에 의해 만든 라이브러리, 그리고 화합물들은 통상의 화학적, 물리적, 그리고 생화학적 수단을 통하여 용이하게 변형된다.
본 명세서에서 기술된 스크리닝 방법들의 실시에 이용되는 세포들은 1차 세포, 2차 세포들, 또는 불사화된 세포들(가령, 확립된 세포계)일 수 있다. 이들은 당업계에 공지되어 기술에 의해 제조되거나(예를 들면, 세포들은 환자 또는 건강한 공여자의 미세 바늘 생검으로부터 획득될 수 있고) 또는 면역학적 그리고 미생물학적인 상업적인 원천(예를 들면, American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, Va.)으로부터 구입할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 세포들은 예를 들면, 관심 유전자를 함유하도록 유전공학적으로 조작될 수 있다. 제 1 세포 세트에서, 이 세포들은 PI3K-α 키나아제 도메인, 예를 들면, H1047R에 유전적 돌연변이를 보유한다. 스크리닝 분석에 이용되는 제 2 세포 세트에서, 제 2 세포 세트는 상이한 키나아제 촉매 아단위에 유전적 돌연변이를 보유한다(예를 들면, 나선 도메인, 예를 들면, E545K, 또는 상이한 조정 단백질, 예를 들면 Phosphatase 및 Tensin Homolog (PTEN)내에 돌연변이들). 후보 저해물질은 상이한 키나아제 촉매 아단위(예를 들면 나선 도메인, 예를 들면, E545K, 또는 상이한 조정 단백질내 돌연변이)에서 유전적 돌연변이를 보유하는 세포와 비교하였을 때, PI3K-α 키나아제 도메인 유전적 돌연변이를 보유하는 세포에서 더 높은 수준으로 인산화(예를 들면 AKT 인산화)를 억제하며, 그렇다면, 이 후보 저해물질은 PI3K-α내에 활성화 돌연변이를 숨겨둔 암 또는 종양에 대한 선별적 저해물질이다. 역으로, PI3K-α-선별적 화합물은 PTEN 음성, PI3K-α 야생형, 그리고 PI3K-α-E545K 배경과 비교하였을 때, PI3K-α-H1047R 돌연변이를 숨겨둔 종양 세포에서 AKT 인산화, PI3K 경로 활성화, 그리고 세포 분화가 더 크게 억제된다. PTEN 비활성화 및 KRAS 활성화는 모두 PI3K-α-선별적 화합물의 성장 저해물질 효과에 대해 세포를 둔감하게 한다. 야생형 PI3K-α은 서열 번호: 1에서 설명적으로 제공하며, 그리고 서열 번호: 2의 mRNA에 의해 인코딩된다.
일부 구체예들에서, 스크리닝 분석에 이용된 제 1 세포 및 제 2 세포는 상이한 유전적 배경을 보유한다. 한 구체예에서, 제 1 세포 집단은 PI3K-α 키나아제 도메인 안에 유전적 돌연변이를 가진다. 설명을 위한 구체예, 제 1 세포 집단내 유전적 돌연변이는 mRNA내 돌연변이를 포함한다(GenBank 수탁 번호 NM 006218, 버젼 NM 006218.2 GI: 54792081, 키나아제 도메인내 돌연변이를 보유하는 전장의 PI3K-α을 인코딩하는 서열 번호:2로 명세서에서 공개됨). 한 구체예에서, 예시적인 돌연변이는 서열 번호: 2의 키나아제 도메인내 코돈(3296, 3297 및 3298)에 있고, 이때 이 코돈은 서열 번호: 1에서 제공되는 PI3K-α의 위치 1047에 히스티딘을 제외한 아미노산을 제공하기 위하여 돌연변이된다. 한 가지 예시적인 돌연변이에서, 위치 1047에서 히스티딘은 아르기닌 (H1047R)으로 돌연변이된다. 이 돌연변이는 PI3K/AKT 신호생성 경로에서 특히 발암성 돌연변이로 이미 보고된 바 있다. 제 2 세포 집단은 제 1 테스트 세포 집단의 돌연변이가 없다. 한 구체예에서, 예시적인 돌연변이는 서열 번호: 2의 나선 도메인내 코돈(1790, 1791 및 1792)에 있는데, 이때 이 코돈은 서열 번호: 1에서 제공되는 PI3K-α의 위치 542 또는 545에 글루탐산을 제외한 아미노산을 제공하기 위하여 돌연변이된다. 한 가지 예시적인 돌연변이에서, 위치 545의 글루탐산은 리신 (예를 들면, E542K 또는 E545K)으로 돌연변이된다. 이 돌연변이는 PI3K/AKT 신호생성 경로에서 특히 발암성 돌연변이로 이미 보고된 바 있다.
일부 구체예들에서, 제 2 세포 집단은 PTEN에 돌연변이를 숨겨둘 수 있다.
일부 구체예들에서, 제 1 세포 집단은 PI3K-α의 H1047R het 유전적 돌연변이를 보유하는 American Type Culture Collection ((ATCC) American Type Culture Collection, Manassas, VA.)에서 상업적으로 이용가능한 유방암 세포 계통의 암 세포 계통을 포함하는 다양한 세포 계통을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 제 1 세포는 HCT-116, T-47D, MDA-MB-453, SIGOV-3, BT-20 또는 LS H74T 세포 계통을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 제 2 세포는 MCF-7, PC3 MCI-H460, SK-BR-3, PC-3, MDA-MB-468, SK-BR-3, MDA-MB-231T, 또는 A549를 포함할 수 있다. 각 특정 세포계는 구입시 제공되는 지침에 따라 유지될 수 있고, ATCC를 통하여 통상적으로 이용가능하다.
일부 구체예들에서, 제 1 세포 집단 및 제 2 세포 집단은 돌연변이체 PI3K-α 촉매 아단위, 예를 들면. H1047R het 또는 E545K PI3K-α 촉매 아단위로 형질변환된 비-종양 세포 계통을 또한 포함할 수 있다. 단리된 세포 및 배양물 안으로 핵산 및 벡터들을 도입시키는 방법 및 시험관에서 형질변환된 숙주 세포를 선별하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 염화칼슘-중개된 형질변환, 형질유도, 접합, 삼자접합(triparental mating), DEAE, 덱스트란-중개된 형질감염, 감염, 리포좀으로 막 융합, DNA-피복된 현미발사체(microprojectiles)로 고밀도 투하(bombardment), 단일 세포로 직접적인 현미주사(microinjection), 그리고 전기천공법(가령, Sambrook et al., supra; Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, 2nd ed., McGraw-Hill Professional, 1995; 그리고 Neumann et al., EMBO J., 1: 841 (1982))의 사용을 포함한다. 다양한 발현 벡터들을 이용하여 일시적으로 또는 안정적으로 진핵 세포 형질변형을 위한 몇 가지 방법들이 있다. 관심이 되는 돌연변이된 PI3K-α 촉매 아단위를 인코딩하는 DNA의 서열을 증폭시킴으로써 세포-계, 예를 들면 NIH 3T3 세포를 돌연변이시키는 방법. 증폭된 PCR 돌연변이체 PI3K-α 구조를 바이러스 발현 벡터, 예를 들면, 높은 수준의 10A1 MLV Env를 발현시키도록 기획된, 원숭이 바이러스 40 초기 프로모터-네오마이신 포스포트란스퍼라제 유전자를 pSX2에 삽입시켜 만든 발현 벡터, 예를 들면, pSX2neo, Moloney 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) 긴 말단 반복-유도된 발현 벡터 안으로 클론시킬 수 있다. NIH 3T3 세포들의 형질변환은 상이한 CaPO4 공침(coprecipitation) 기술로 형질감염에 의해 실시될 수 있다. 합류(confluence)를 반복시킨 후, 덱사메타손 없이 5% FBS를 포함하는 배지로 세포들을 옮길 수 있다. 형태학적으로 형질변환된 세포들은 작은-구멍 피펫(미세한 팁을 제공하기 위하여 불꽃 위에서 끌어낸 Pasteur 피펫)으로 세포 층으로부터 형질변환된 포사이(foci)를 잘라내고, 피펫에 부착된 고무 공을 이용하여 포사이를 흡출시킴으로써, 형질변형된 그리고 형질변형되지 않은 Env-플라스미드 형질감염된 세포들의 혼합물로부터 단리 및 분리시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 명세서에서 기술하는 방법들은 후보 저해물질의 존재하에 세포를 테스트해야 하고, 이때 이 후보 저해물질을 별도의 예시적인 분석 웰에 추가하고, 각 웰은 제 1 또는 제 2 세포들을 함유한다. 후보 저해물질의 양을 변화시켜, 저해 활성 범위는 후보 저해물질의 IC50 측정에서 결정될 수 있다. 이는 적절한 용매, 예를 들면, DMSO에 이 화합물을 연속적으로 희석시키고, 그 다음 제 1 세포 및 제 2 세포들이 배양되는 배양 배지에서 연속시킴으로써 용이하게 실시될 수 있다. 일부 구체예들에서, 후보 저해물질의 농도는 약 1 pM 내지 약 1 mM 농도 범위일 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 후보 저해물질들은 약 0.5 nM 내지 약 10 μM 범위의 양으로 추가된다. 제 1 세포 집단 및 제 2 세포 집단과 후보 저해물질의 배양은 다양할 수 있는데, 일반적으로 약 30 분 내지 약 60 시간 범위다.
일부 구체예들에서, 특히 PI3K-α 주액된 활성을 가진, 세포들은 성장 인자로 자극된다. 성장 인자의 선별은 세포계의 필요조건들에 의해 조정되는데, 예를 들면, 설명을 위한 성장 인자들은 VEGF, IGF, 인슐린 및 헤레굴린을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 후보 화합물의 저해물질 활성은 다양한 세포 활성을 이용하여 측정할 수 있다. 암 세포 계통이 이용될 때, PI3K 중개된 활성, 가령, 세포에서 AKT 인산화 (잔기 S473 및 T308 모두에서), AKT 활성화, 세포의 분화, 그리고 아팝토시스 저항성의 억제는 모두 측정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 제 1 및 제 2 세포 집단에서 AKT 인산화의 양은 AbCam, Cambridge, MA로부터 상업적으로 이용가능한 인-특이적 항체(예를 들면 AKT1 (phospho S473, Cat. No. ab8932, AKT1 (phospho T308) Cat. No. ab66134)를 이용하여 측정할 수 있다. 제 1과 제 2 세포 집단에서 PI3K-α 활성의 억제를 측정하는 다른 방법들은 Donahue, A.C. et al., Measuring phosphorylated Akt and other phosphoinositide 3-kinase-regulated phosphoproteins in primary lymphocytes. Methods Enzymol. 2007(434):131-154에서 설명되며, 이의 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 PI3K-α을 포함하는 종양을 보유한 암 환자의 치료 섭생을 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다:
PI3K-α의 아미노산 1047 및/또는 545에서 돌연변이의 존부를 판단하고;
이때 PI3K-α이 위치 1047에서 돌연변이를 보유할 때, 이 방법은 PI3K-α 선별적 저해물질 화합물의 치료 효과량을 이 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 또는
이때 PI3K-α이 위치 545에서 돌연변이를 보유할 때, 이 방법은 PI3K-α 선별적 저해물질과 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 이 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 PI3K-α을 포함하는 종양을 보유한 암 환자의 치료 섭생을 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다:
PI3K-α의 아미노산 1047 및/또는 545에서 돌연변이의 존부를 판단하고;
이때 PI3K-α이 위치 1047에서 돌연변이를 보유할 때, 이 방법은 이 개체에게 PI3K-α 선별적 저해물질 화합물, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 이 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 또는
이때 PI3K-α이 위치 545에서 돌연변이를 보유할 때, 이 방법은 PI3K-α 선별적 저해물질과 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 이 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법을 이용하여 PI3Kα-선별적 저해물질들을 이용한 치료에서 이익을 얻을 것 같은 암 환자 집단뿐만 아니라 이익을 얻지 못 할 것 같은 환자 집단을 확인할 수 있다.
본 발명은 방대한 시험관에서 세포계 프로파일링(profiling) 및 생체내 약력학 및 효과 연구에 의해 PI3Kα 저해물질 민감 종양 아류형을 확인하는 유전적 표식 또는 유전자 발현 특징을 더 정의하는데 이용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 구체화된 암들을 보유하는 암 환자용 치료 섭생을 결정하는 방법은 본 명세서에서 기술된 PI3K-α 돌연변이된 배경을 가지는 암에서 PI3K-α 선별적 저해물질들의 상이한 활성에 근거하여 용이하게 실시될 수 있다. 종양이 키나아제 도메인에 PI3Kα 돌연변이를 숨기고 있어서, 예를 들면, H1047R을 초래하는 돌연변이를 숨기고 있는지의 판단을 위하여 종양 세포들의 분석 및 검사를 받은 환자들에서, PI3K-α 선별적 저해물질을 포함하는 맞춤 치료에 의해 더 큰 효과와 치료 개선을 얻을 수 있다. PI3Kα 키나아제 도메인 안에 돌연변이를 숨기고 있지 않은 종양을 가진 환자들의 경우, 이 치료는 상이한 치료 섭생을 채택해야 하는데, 예를 들면, PI3K-α 선별적 저해물질들 및 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 운반에 초점을 두는 것이다. 상기에서 나타낸 것과 같이, PI3K-α 선별적 저해물질들, mTOR 선별적 저해물질들 및 PI3K-α/mTOR 이중 선별적 저해물질들은 표 1, 또는 2, 또는 3, 그리고 본 명세서의 상세한 설명에서 예시된다.
일부 구체예들에서, 치료 섭생을 결정하는 방법들은 개체의 종양 안 PI3K-α의 아미노산 1047 및/또는 545에 돌연변이가 있는 지의 판단을 포함한다. 이 단계는 핵산 접근법, 단백질 분리 접근법을 이용하거나 또는 돌연변이 특이적 항체들을 이용한 직접적 면역학적 접근법의 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 일부 구체예들에서, 개체의 종양에서 PI3K-α의 아미노산 1047 및/또는 545 안에 돌연변이의 존재는 아미노산의 서열 분석을 위한 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 적합한 기술의 예로는 웨스턴 블랏 분석, 면역침전, 방사능면역분석(RIA) 또는 효소-연결된 면역흡착 분석(ELISA)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, PI3Kα의 아미노산 서열내에 위치는 서열 번호: 1에 따라 이루어진다. PI3Kα의 뉴클레오티드 서열내에 위치는 서열 번호: 2에 따라 이루어진다. 야생형 단백질 서열에서 특정 아미노산은 단일 문자 아미노산 지명과 이어서 단백질 서열에서의 위치로 기술되는데, 예를 들면 E545는 위치 545의 글루탐산임을 표시한다. 특정 위치에서 치환을 나타내기 위하여, 치환된 아미노산이 위치 다음에 오는데, 예를 들면 E545K는 위치 545의 글루탐산이 리신으로 대체됨을 나타낸다.
PI3K-α의 서열내 돌연변이의 존부의 판단은 시험관 방법을 이용하여 일반적으로 결정되는데 이때 종양 시료는 환자 신체로부터 떼어낸 것이 이용된다.
PI3Kα의 아미노산 서열 또는 이의 일부분에 돌연변이의 존재 판단은 임의의 적합한 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들면 PI3Kα의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부분이 측정되고, 뉴클레오티드 서열 또는 PI3K-α 단백질로부터 유추된 아미노산 서열을 직접적으로 조사할 수 있다.
PI3K-α의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 일부분은 핵산의 서열 분석을 위한 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 유전자내 서열 돌연변이를 확인하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 임의의 적합한 방법으로 PI3Kα에서 돌연변이를 확인할 수 있다. 이들 방법은 역학적 대립형질-특이적 혼성화; 분자 비콘(molecular beacons)의 이용; 예를 들면 DNA 리가아제, DNA 폴리머라아제 또는 뉴클레아제를 이용하는 효소-기반 방법들; PCR 기반 방법들, 전체 게놈 서열화; 부분적 게놈 서열화; 엑솜(exome) 서열화; 핵산 프로브 혼성화; 그리고 제한효소 절반 분석을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
직접적 DNA 서열화 방법들은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면: Current Protocols in Molecular Biology, edited by Fred M. Ausubel, Roger Brent, Robert E. Kingston, David D. Moore, J. G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl, 그리고 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Joe Sambrook, David W Russel, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press).) 이들 서열화 프로토콜은 예를 들면, 방사능활성으로 표지된 뉴클레오티드, 형광 염료로 표지된 뉴클레오티드의 이용을 포함한다.
예를 들면, Barbi, S. et al.,는 PI3K-α의 나선 도메인 (엑손 9) 및 키나아제 도메인 (엑손 20)의 서열화를 위하여 다음의 프로토콜을 이용하였다. 정상 DNA 및 종양 DNA는 파라핀에 내장된 조직으로부터 추출시키고, 형광 염료-표지된 프라이머를 이용하여 증폭시켰다. 프라이머 서열들은 인근에 유사한 서열에 혼성화오류 가능성을 회피하기 위하여 DNA 영역에 대하여 독특하게 선별되도록 선택되어야 한다. 흔히 이용되는 방법은 BLAST 조사(search)이며, 이로 인하여 프라이머가 결합할 수 있는 모든 가능한 영역들을 볼 수 있다. 뉴클레오티드 서열뿐만 아니라 프라이머 자체가 BLAST 조사될 수 있다. 무료 NCBI 툴(tool) 프라이머-BLAST는 프라이머 기획 툴과 BLAST search를 하나의 어플리케이션으로 통합하고, Beacon Designer, (Premier Biosoft International, Palo Alto California)와 같은 상업적 소프트웨어 산물이 이런 것이다. 모노뉴클레오티드 반복체는 루프의 형성이 일어나고, 이는 혼성화오류로 이어질 수 있기 때문에 피해야만 한다. 게다가, 적합한 프라이머들의 기획을 돕기 위한 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 특정 구체예에서, 서든(Southern) 혼성화 분석에 이용하기 위하여 핵산 프로브를 표지시킨다. 핵산 프로브는 방사능활성적으로 표지되거나, 형광적으로 표지되거나, 또는 면역학적으로 탐지가능한데, 구체적으로 디곡시게닌-표지된다(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim).
일부 구체예들에서, 엑손 9에서 나선 도메인내 돌연변이의 존재의 판단은 포워드 프라이머와 역 프라이머의 이용을 포함한다: 차례로 GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC (서열 번호: 3) 및 CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT (서열 번호: 4), 그리고 서열화 프라이머는 TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA (서열 번호: 5)을 포함할 수 있다.
엑손 20에서 키나아제 도메인내 돌연변이의 존재의 판단은 포워드 프라이머와 역 프라이머의 이용을 포함한다: 차례로 CTCAATGATGCTTGGCTCTG (서열 번호: 6) 및TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC (서열 번호: 7) 그리고 그리고 서열화 프라이머는 TTGATGACATTGCATACATTCG (서열 번호: 8)을 포함할 수 있다. 증폭 산물들이 그 다음 서열화될 수 있다(Barbi, S. et al. J. Experimental and Clinical Cancer Research 2010, 29:32) 그 다음 서열들을 비교하고, 야생형 PI3K-α 서열과 종양 PI3K-α의 서열 간에 차이를 결정한다. 종양 DNA만을 증폭시키고, 그리고 종양에서 PI3K-α 서열을 서열 번호:1의 서열과 비교함으로써 또한 이 분석이 실시될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 높은 엄격성 조건하에서 PI3K-α의 나선 영역, 또는 키나아제 도메인에 혼성화될 수 있는 서열 번호:2의 전부 또는 일부의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 일부 구체예들에서, 이 폴리뉴클레오티드는 전부 또는 일부 PI3K-α 또는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 특이적 돌연변이들을 보유하는 PI3K-α을 인코딩하는 핵산 서열에 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 용어 "상보적(complementary)" 및 "상보성(complementarity)"은 염기 짝형성(pairing) 규정에 의해 관련된 폴리뉴클레오티드 (가령, 뉴클레오티드의 서열)을 지칭한다. 예를 들면, 서열 "A-G-T"은 서열 "T-C-A"에 상보적이다. 상보성은 "부분적(partial)"일 수 있는데, 이때 핵산 염기의 단지 일부만 염기 짝 형성 규정에 따라 필적된다. 또는, 핵산 간에 "완벽한" 또는 "전체적인" 상호성이 있을 수 있다. 핵산 가닥 사이의 상보성 정도는 핵산 가닥 사이의 혼성화 효과 및 강도에 상당한 영향을 가진다. 이것은 증폭 반응뿐만 아니라, 핵산 사이에 결합에 의존하는 탐지 방법들에서 특히 중요하다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 높은 엄격성 조건하에서 PI3K-α의 나선 영역, 또는 키나아제 도메인에 혼성화될 수 있는 서열 번호:2의 전부 또는 일부의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 방법은 서열 번호:1의 위치 1047, 542, 또는 545의 아미노산에 돌연변이가 있는지를 판단하기 위한 분석에서 개체 종양으로부터 단리된 RNA를 이용하는 것을 포함하는데, 이 분석은 다음을 더 포함한다: (a) 전술한 RNA 시료를 등가의 cDNA로 역전사시키고; (b) PI3K-α 유전자의 예정 영역을 지향하는 핵산 프로브 쌍을 이용하여 cDNA의 예정된 영역을 증폭시키고; (c) 전술한 증폭된 cDNA 영역의 폴리뉴클레오티드 서열을 획득하기 위하여 전술한 증폭된 cDNA 영역을 서열화시키고; 그리고 (d) 전술한 증폭된 cDNA 영역은 서열 번호:1의 위치 1047, 542, 또는 545의 아미노산을 인코딩하는 코돈에서 유전자 돌연변이를 함유하고 있는지를 판단한다.
일부 구체예들에서, 본 방법은 핵산 프라이머 쌍을 이용하여 cDNA를 증폭시킴으로써 예정된 cDNA 영역의 증폭을 이용할 수 있는데, 제 1 프라이머는 서열 번호:1의 아미노산 1047 또는 542 또는 545의 아미노산을 인코딩하는 DNA 코돈의 cDNA 상류에 엄격하게 혼성화될 수 있으며, 그리고 제 2 핵산 프라이머는 서열 번호: 1의 1047 또는 542 또는 545에서 아미노산을 인코딩하는 DNA 코돈의 cDNA 하류에 엄격하게 혼성화되도록 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 폴리뉴클레오티드는 전부 또는 일부 PI3K-α 또는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 특이적 돌연변이를 보유하는 PI3K-α을 인코딩하는 핵산 서열에 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 용어 "상보적" 및 "상보성"은 염기 짝형성 규정에 의해 관련된 폴리뉴클레오티드 (가령, 뉴클레오티드의 서열)을 지칭한다. 예를 들면, 서열 "A-G-T"은 서열 "T-C-A"에 상보적이다. 상보성은 "부분적(partial)"일 수 있는데, 이때 핵산 염기의 단지 일부만 염기 짝 형성 규정에 따라 필적된다. 또는, 핵산 간에 "완벽한" 또는 "전체적인" 상호성이 있을 수 있다. 핵산 가닥 사이의 상보성 정도는 핵산 가닥 사이의 혼성화 효과 및 강도에 상당한 영향을 가진다. 이것은 증폭 반응뿐만 아니라, 핵산 사이에 결합에 의존하는 탐지 방법들에서 특히 중요하다.
핵산 혼성화의 언급에서 이용된 "높은 엄격성 조건(High stringency conditions)" 은 약 500개 뉴클레오티드 길이의 프로브가 이용될 경우, 5 x SSPE (43.8 g/l NaCl, 6.9 g/l NaH2PO4.H2O 및 1.85 g/l EDTA, pH는 NaOH를 이용하여 7.4로 조정됨), 0.5% SDS, 5 x Denhardt 시약 및 100 μg/mL 변성된 연어 정자 DNA로 구성된 용액에서 42℃에서 결합 또는 혼성화에 이어서, 42℃에서 0.1 x SSPE, 1.0% SDS를 포함하는 용액에서 세척하는 것을 포함한다.
핵산과 관련하여 이용될 때 용어 "상동성(homology)"은 상보성 정도를 지칭한다. 부분적 상동성 또는 완전한 상동성 (가령, 동일성)이 있을 수 있다. "서열 동일성(identity)"은 2개 이상의 핵산 또는 단백질 사이의 관련도를 말하는데, 전체 비교 길이를 참고하여 비율로 나타낸다. 동일성 계산은 이들의 각 더 큰 서열에서 동일한 관련 위치안에 동일한 이들 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 고려한다. 동일성 계산은 "GAP" (Genetics Computer Group, Madison, Wis.) 및 "ALIGN" (DNAStar, Madison, Wis.)과 같은 컴퓨터 프로그램내 포함된 알고리즘으로 실시될 수 있다. 부분적으로 상조적 서열은 기능적 용어 "실질적으로 상동성"으로 지칭되는, 표적 핵산에 혼성화로부터 완전한 상보적 서열을 최소한 부분적으로 억제(또는 이와 경쟁하는) 서열을 말한다. 표적 서열에 완벽한 상보적 서열의 혼성화 억제는 낮은 엄격성 조건하에 혼성화 분석(서든 또는 노던 블랏, 용액 혼성화 그리고 이와 유사한 것들)으로 검사될 수 있다. 실질적으로 상동성인 서열 또는 프로브는 낮은 엄격성 조건하에 표적에 완벽하게 상동성인 서열과 경쟁하고, 그리고 이의 결합(가령, 혼성화)을 억제할 것이다. 낮은 상동성 조건은 비-특이적 결합이 허용되는 것이라고는 할 수 없다; 낮은 엄격성 조건은 2개의 서열이 서로에 대한 결합이 특이적(가령, 선별적) 상호작용을 요구한다. 비-특이적 결합의 부재는 부분적인 상보성(가령, 약 30% 미만의 동일성) 조차도 없는 제 2 표적을 이용하여 테스트할 수 있는데; 비-특이적 결합 없이 이 프로브는 제 2의 비-상보적 표적에 혼성화되지 않을 것이다.
바람직한 구체예에서, 혼성화 조건은 핵산 결합 복합체의 용융 온도(Tm)에 근거하며, 정의된 "엄격성"을 부여한다. 용어 "혼성화(hybridization)"는 상보적 핵산의 짝 형성(paring)을 지칭한다. 혼성화 및 혼성화 강도(가령, 핵산들 간에 연합 강도)는 핵산들 간에 상보적 수준, 관련된 조건의 엄격성, 형성된 하이브리드의 Tm, 그리고 핵산내 G:C 함량과 같은 인자들에 의해 영향을 받는다. 이 구조내에 상보적 핵산의 짝 형성을 포함하는 단일 분자는 "자체-혼성화된(self-hybridized)"이라고 한다.
용어 "Tm"은 핵산의 "용융 온도(melting temperature)"을 지칭한다. 용융 온도는 이중 가닥의 핵산 분자가 단일 가닥으로 절반 해리가 되기 시작하는 온도를 말한다. 핵산의 Tm을 계산하는 식은 당업계에 잘 공지되어 있다. 표준 참고서에서 표시된 바와 같이, Tm 값의 간단한 예상은 다음의 식으로 계산될 수 있다: Tm =81.5+0.41(% G+C), 이때 핵산은 1 M NaCl 수성 용액내에 있다. 용어 "엄격성(stringency)"은 핵산 혼성화가 실시되는 온도, 이온 강도, 그리고 유기 용매와 같은 다른 화합물의 존재의 조건을 지칭한다. "높은 엄격성" 조건에서, 핵산 염기 짝형성은 높은 빈도의 상보적 염기 서열을 보유하는 핵산 단편들 간에서만 일어날 것이다.
게다가, PI3Kα에서 서열 돌연변이는 단일-뉴클레오티드 변이의 탐지를 허용하는 임의의 서열-특이적 핵산 탐지 방법, 구체적으로 상보적 염기 짝형성과 관련된 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, PI3K-α이 E545 돌연변이를 포함하는 지를 판단하기 위하여, 서열 번호:2의 뉴클레오티드 1790, 1791 및 1792(아미노산 서열에서 위치 545에 대응하는 코돈)를 포함하는 PI3K-α 펩티드의 서열 또는 이의 일부를 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 이용하고, 여기서 올리고뉴클레오티드 프라이머는 위치 1790의 뉴클레오티드가 G인 경우에만 PI3Kα의 증폭을 허용한다. 반응 산물이 형성되지 않는 경우, 위치 545의 아미노산이 돌연변이된다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오티드 프라이머들은 위치 3297의 뉴클레오티드가 A인 경우(뉴클레오티드 3296, 3297 및 3298을 포함하는 코돈이 아미노산 서열의 위치 1047에 대응), 증폭이 허용되도록 기획된다. 이들 프라이머를 이용하여 반응 산물이 형성되지 않으면, 위치 545의 아미노산이 돌연변이된다. PCR을 실시하는 방법들은 당업계에 공지되어 있다(Current Protocols in Molecular Biology, edited by Fred M. Ausubel, Roger Brent, Robert E. Kingston, David D. Moore, J. G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl.; 그리고 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Joe Sambrook, David W Russel, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press 참고).
역동적 대립형질-특이적 혼성화 (DASH) 유전자형결정(genotyping)은 잘못 짝지어진 염기쌍의 불안정성으로 인한 DNA에 용융 온도의 차이를 이용한다. 이 기술은 자동화에 적합하다. 제 1 단계에서, DNA 분절을 증폭시키고, 바이오티닐화된 프라이머와 함께 PCR을 통하여 비드에 부착시킨다. 제 2 단계에서, 증폭된 산물을 스트렙타아비딘 칼럼에 부착시키고, NaOH로 세척하여 바이오티닐화안된 가닥을 제거한다. 그 다음 서열-특이적 올리고뉴클레오티드는 이중-가닥 DNA에 결합되었을 때 형광을 발생시키는 분자 존재하에 추가된다. 그 다음 Tm이 결정될 때까지 온도가 증가되기 때문에 이 강도가 측정된다. 단일 뉴클레오티드 변화는 예상된 Tm보다는 더 낮추게 될 것이다. (Howell W., Jobs M., Gyllensten U., Brookes A. (1999) Dynamic allele-specific hybridization. A new method for scoring single nucleotide polymorphisms. Nat Biotechnol. 17(1):87-8). DASH 유전자형결정은 Tm에서 정량화가능한 변화를 측정하기 때문에, 단지 SNPs 만이 아니라 모든 유형의 돌연변이를 측정할 수 있다. DASH의 다른 장점들은 라벨 없는 프로브와도 작업할 수 있는 능력과, 이의 간단한 디자인 및 실행 조건을 포함한다.
분자 비콘을 또한 이용하여 DNA 서열에서 돌연변이를 탐지할 수 있다. 분자 비콘은 특별히 조작된 단일-가닥 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용한다. 이 올리고뉴클레오티드는 각 말단과 이 사이에 위치한 프로브 서열에서 상보적 영역이 있도록 기획된다. 이러한 고안은 이 프로브가 이의 자연적, 분리된 상태에서 헤어핀, 또는 스템-루프(stem-loop) 구조를 취하는 것을 허용한다. 프로브의 한 단부에는 형광단이 부착되어 있고, 다른 단부에는 형광 소광제(quencher)가 부착되어 있다. 프로브의 스템-루프 구조때문에 형광단은 이 소광제에 근접해 있고, 따라서, 이 분자에 의한 임의의 형광 방출을 방해한다. 이 분자는 또한 오로지 프로브 서열이 분석에 이용될 게놈 DNA에만 상보적이 되도록 조작된다(Abravaya K., Huff J., Marshall R., Merchant B., Mullen C., Schneider G., 그리고 Robinson J. (2003) Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications. Clin Chem Lab Med. 41:468-474). 분자 비콘의 프로브 서열이 분석 동안 이의 표적 게놈 DNA와 만난다면, 어닐링되고 혼성화될 것이다. 프로브 서열의 길이 때문에, 프로브의 헤어핀 분절은 더 길고, 더 안정적인 프로브-표적 하이브리드를 형성하는데 유리하게 변성될 것이다. 이러한 형태학적 변형은 헤어핀 연합으로 인하여 형광단과 소광제가 밀착이 없도록 만들고, 이로써 이 분자의 형광 방출을 허용된다. 다른 한편으로, 프로브 서열이 한 개 정도로 적은 비-상보적 뉴클레오티드를 가지는 표적 서열과 만난다면, 이 분자 비콘은 선호적으로 이의 천연 헤어핀 상태로 유지될 것이고, 형광단이 소광된 상태를 유지하기 때문에 형광은 관찰되지 않을 것이다. 이들 분자 비콘의 독특한 고안으로 인하여 주어진 위치에서 SNPs를 확인하기 위한 단순한 진단학적 분석이 허용된다. 분자 비콘이 야생형 대립형질과 필적하도록 그리고 또 다른 것은 대립형질의 돌연변이와 필적하도록 기획된다면, 이들 둘을 이용하여 개체의 유전자형을 확인할 수 있다. 오직 제 1 프로브의 형광단 파장이 분석 동안 탐지된다면, 개체는 야생형에 동종접합성(homozygous)이다. 오직 제 2 프로브의 형광단 파장이 분석 동안 탐지된다면, 개체는 돌연변이체 대립형질에 동종접합성이다. 끝으로, 두 개 파장 모두 탐지된다면, 두 분자 비콘은 이들의 보체에 혼성화되어야 하고, 따라서, 개체는 두 대립형질 모두를 보유하여 이형접합이어야 한다.
효소-기반 핵산 방법들은 PI3K-α 뉴클레오티드 서열 안에 돌연변이를 판단하는데 또한 적합하고, 고려된다. 예를 들면, 제한효소에 의한 단편 길이 다형성(RFLP) (하기에서 더 상세하게 논의됨)을 이용하여 단일 뉴클레오티드 차이를 탐지할 수 있다. SNP-RFLP는 많은 상이한 제한효소 엔도뉴클레아제와 독특하고 특이적인 제한효소 부위에 이들의 높은 친화력을 이용한다. 게놈 시료상에 절단을 실행하고, 겔 분석을 통하여 단편 길이를 특정함으로써, 효소가 예상된 제한효소 부위를 절단하는 지를 규명하는 것이 가능하다. 게놈 시료의 절단 실패는 예산된 단편보다 더 크다는 것이 확인가능하며, 이는 제한효소 부위에 돌연변이가 있고, 이는 뉴클레아제 활성으로부터 이를 보호한다는 것을 암시한다.
용어 "기능적으로 등가의 코돈"은 아르기닌에 대한 6개 코돈과 같이 동일한 아미노산을 인코딩하는 코돈을 지칭한다.
본 발명의 한 구체예에서, 이 방법은 아미노산 1047을 인코딩하는 코돈의 서열을 결정하기 위한 최소한 1개의 핵산 프로브 또는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 아미노산 545을 인코딩하는 코돈의 서열을 결정하기 위한 최소한 1개의 핵산 프로브 또는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 이 올리고뉴클레오티드는 PCR 프라이머, 바람직하게는 아미노산 1047을 인코딩하는 코돈이 히스티딘을 인코딩하는 경우에만, PI3Kα 핵산 서열의 증폭을 허용하는 PCR 프라이머 세트다. 또 다른 방법에서, PCR 프라이머 또는 PCR 프라이머 세트는 아미노산 545가 글루탐산을 인코딩하는 경우에만 핵산 서열 단편의 증폭을 허용한다. 적합한 PCR 프라이머들의 판단은 당업계에 잘 공지되어 있고(Current Protocols in Molecular Biology, edited by Fred M. Ausubel, Roger Brent, Robert E. Kingston, David D. Moore, J. G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl; Looseleaf: 0-471-650338-X; CD-ROM: 0-471 30661-4). 게다가, 적합한 프라이머들의 기획에 도움이 되는 컴퓨터 프로그램을 바로 이용가능하다. 특정 구체예에서, 핵산 프로브는 서든 혼성화 분석에 사용하기 위해 표지된다. 핵산 프로브는 방사능활성적으로 표지되거나, 형광적으로 표지되거나, 또는 면역학적으로 탐지가능한데, 구체적으로 디곡시게닌-표지된다(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim).
미국 특허 공개 20010016323은 형광적으로 표지된 올리고뉴클레오티드머 프로브 및 형광 공명 에너지 전달을 이용하여 점 돌연변이를 탐지하는 방법들을 공개 프로브와 표적 DNA 가닥 간에 염기 미스매치를 유도하는 점 돌연변이는 복합체의 용융 온도를 이 프로브와 표적이 완벽하게 필적되는 경우의 프로브와 표적의 용융 온도보다 더 낮도록 만든다.
단일 점 돌연변이를 탐지하는 다른 적합한 방법들은 예를 들면, 미국 특허 공개 2002010665에서 개시된 것들을 포함하는데, 이는 어레이 포맷의 올리고뉴클레오티드 프로브의 사용과 관련된다. 이러한 어레이는 하나 이상의 서열 번호:3-8을 포함할 수 있다. 미국 특허 공개 20020177157은 점 돌연변이들을 탐지하는 추가 방법들을 공개한다.
PI3K-α 키나아제 도메인, 예를 들면, 본 발명의 주체인 H1047R의 돌연변이를 유도하는 점 돌연변이를 운반하는 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 이용가능한 기술로 확인될 수 있다. 그러나, 탐지는 본 명세서에서 설명된 기술에 한정되지 않으며, 본 발명의 방법들 및 조성물들이 이 방법에 한정되지 않고, 이들은 설명을 위한 목적으로 제공된다. 폴리뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 프로브들 또한 본 명세서에서 공개되는데, 이들은 본 발명의 범위내에 속하고, 이들 프로브는 하기에서 논의되는 하나 이상의 기술에 적합하다. 이들은 대립형질-특이적 올리고뉴클레오티드 혼성화 (ASO)를 포함하는데, 한 구체예에서, 이는 진단용 돌연변이 탐지 방법이며, 이때 공지의 돌연변이의 대립형질에 대응하는 올리고뉴클레오티드 쌍과의 혼성화를 이용하여 이 돌연변이를 탐지한다. 또 다른 적합한 방법은 변성 고 성능 액체 크로마토그래피(DHPLC)로써, 이는 미스매취된 뉴클레오티드 사이에 이형듀플렉스 형성 탐지에 근거하여 돌연변이 및 다형성(polymorphisms)을 확인하도록 기획된 액체 크로마토그래피 방법이다. 명시된 조건들하에서, 이형듀플렉스는 이의 낮아진 용융 온도로 인하여 동종듀플렉스보다 칼럼으로부터 더 일찍 용리된다. 분석은 개별 시료에서 실행될 수 있다.
돌연변이 또는 야생형 서열을 함유하는 DNA의 증폭된 영역은 DHPLC에 의해 분석될 수 있다. DHPLC의 사용은 미국 특허 제5,795,976호 및 제6,453,244호에서 설명되는데, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. Transgenomic, Inc. (Omaha, Nebr.)에 의해 Transgenomic WAVE® System을 이용하여 제공되는 것이 적합한 방법이다.
ASO의 경우, PI3K-α 돌연변이 (H1047R 및/또는 E545K)를 함유하는 게놈 DNA 또는 cDNA 영역은 PCR에 의해 증폭되며, 복제 막으로 이동된다. 이것은 손으로 도트/슬롯 블랏팅 또는 절단 및 서든 블랏팅에 의해 실행될 수 있다. 막들은 사전-혼성화되고, 그 다음 돌연변이체 또는 야생형 서열에 대해 방사능표지된 또는 데곡시게닌(DIG) 표지된 올리고뉴클레오티드와 함께 혼성화된다. DIG 라벨의 경우, 화학적발광 또는 발색 방법을 이용하여 탐지된다. 그 다음 비-특이적 서열로부터 ASO가 씻겨나올 때까지 엄격성을 증가시키면서 막들을 세척한다. 방사선자동사진(autoradiographic) 노출 후, 각 올리고뉴클레오티드에 대한 혼성화 수준으로 산물들을 등급화한다. 바람직하게는, 정확한 엄격성을 확인하기 위하여 각 필터상에 정상 서열과 돌연변이 서열에 대한 대조군들이 포함되며, 그리고 음성 PCR 대조군은 PCR에서 오염을 점검하는데 이용된다.
당업계 기술적 매개변수에 의한 것을 제외하고 ASO 프로브의 크기는 제한되지 않는다. 일반적으로 너무 짧은 프로브는 그 위치에 유일한 것이 아닐 것이고, 너무 긴 프로브는 감도의 상실을 야기할 수 있다. 올리고뉴클레오티드들은 올리고뉴클레오티드 중심쪽으로 미스매취를 가지는, 길이가 15-21개의 뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 돌연변이를 탐지하기 위하여 ASO 혼성화가 실행된 시료 DNA의 영역은 포워드 프라이머를 이용하여 PCR에 의해 증폭되는 것이 바람직하다. 엑손 9의 경우 포워드 프라이머와 역 프라이머는 차례로 다음과 같았다:GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC (서열 번호: 3) 및 CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT (서열 번호: 4)그리고 서열화 프라이머는 TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA (서열 번호: 5)이며, 엑손 20의 경우, 포워드 및 역 프라이머들은 차례로 다음과 같다: CTCAATGATGCTTGGCTCTG (서열 번호: 6) and TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC (서열 번호: 7). 이 경우, PCR에 의한 증폭 또는 필적가능한 방법이 필수적이지는 않지만, 선택적으로 실행될 수 있다.
선택적으로, 상기에서 설명된 하나 이상의 증폭된 영역(서열 번호:3-8의 프라이머를 이용하여 생성된 306개 뉴클레오티드 영역을 포함하는), 또는 이들 영역보다 더 짧은 영역들은 돌연변이를 탐지하기 위하여 서열화에 의해 분석될 수 있다. 서열화는 당업계에 잘 공지되어 있는 것과 같이 실시될 수 있다. 돌연변이의 존재를 확인하기 위한, 서열화되는 영역을 선택함에 있어서 유일한 제약은 서열화를 위하여 선택된 영역은 돌연변이 대상이 되는 뉴클레오티드를 포함해야만 한다는 것이다. 서열화를 위하여 선별된 영역의 크기는 당업계에 잘 공지되어 있는 기술적 매개변수에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않고, 그리고 여기에서 공개된 프라이머 서열 번호: 3 & 4 그리고 6 & 7을 이용하여 선별된 증폭된 영역 간에 DNA 또는 RNA의 일부 또는 전부를 포함하는 더 긴 영역이 서열화될 수 있다.
상기에서 공개된 방법의 변이 또한 돌연변이를 탐지하는데 적합하다. 예를 들면, ASO의 변이에서, ASO는 말단 데옥시리보뉴클레오티딜 전이효소와 함께 동종중합체 꼬리로 제공되며, 나일론 막에 스팟시키고, 그리고 UV 방사에 의해 공유적으로 결합된다. 표적 DNA은 바이오티닐화된 프라이머로 증폭되며, 고정된 올리고뉴클레오티드들을 함유하는 막에 혼성화되고, 이어서 탐지된다. 이러한 역 도트 기술의 예는 Innogenetics (Belgium)의 INNO-LIPA 키트다.
돌연변이된 유전자와 유전자 산물, 가령, E545K 및 H1047R에서 돌연변이를 보유하는 서열 번호:1의 확인 및 서열화로, 이 유전자 산물에 대해 생성된 프로브 및 항체들은 정상적인 또는 돌연변이된 유전자 또는 유전자 산물에 대한 선별 및 이 존재의 탐지를 위한 다양한 혼성화 및 면역학적 분석에 이용될 수 있다.
이형성 세포 시스템에서 돌연변이된 유전자의 발현을 이용하여 구조 기능 연관성을 설명할 수 있다. 세포를 형질감염시키기 위하여 플라스미드 발현 벡터에 DNA 서열을 결찰시키는 것은 다양한 세포의 생화학적 매개변수들 상에서 돌연변이의 영향을 테스트하는 유용한 방법이다. 완전한 정상적인 또는 돌연변이체 인간 또는 마우스 서열 또는 이의 일부분을 함유하는 플라스미드 발현 벡터들은 시험관내 돌연변이생성 실험에 이용될 수 있고 조정 기능에 중요한 단백질의 부분들을 확인할 수 있다.
DNA 서열은 유전자 및 이의 산물의 발현을 이해하기 위한 연구들에서, 그리고 기능 분석용으로, 항체 생산용으로, 환자 치료법을 위하여 다량의 단백질 생산을 얻기 위하여 조정될 수 있다. 서열에서의 변화는 상대적 양, 조직-특이성 및 기능적 성질에 대해 발현 패턴을 변경시키거나 변경시키지 않을 수 있다.
변이체(가령, 돌연변이체 또는 다형) 핵산 서열의 분석에 많은 방법들이 이용가능하다. 다형성 또는 돌연변이들을 탐지하기 위한 분석은 직접적 서열화 분석, 단편 다형성 분석, 혼성화 분석, 그리고 컴퓨터 기반 데이터 분석을 포함하나 이에 한정되지 않는 몇 가지 범주에 속한다. 이들 분석의 다중 변이를 실행하기 위한 프로토콜 및 상업적으로 이용가능한 키트 또는 서비스가 상업적으로 이용가능하고, 당업계 숙련자들에게 공지되어 있다. 일부 구체예들에서, 분석은 조합적으로 또는 일부 조합되어 실시된다(가령, 몇 가지 분석에서 상이한 시약들 또는 기술들이 복합되어 한 가지 분석을 만든다). 다음의 설명을 위한 분석들을 이용하여 관심 대상의 PI3K-α 돌연변이를 포함하는 핵산 분자를 선별하고 확인할 수 있다.
단편 길이 다형성 검정
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 단편 길이 다형성 검정을 이용하여 검출된다. 단편 길이 다형성 검정에서, 일련의 위치에서 DNA의 개열에 기초된 특유한 DNA 밴딩 패턴은 효소 (가령, 제한 효소 또는 CLEAVASE I [Third Wave Technologies, Madison, Wis.] 효소)를 이용하여 산출된다. SNP 또는 돌연변이를 내포하는 시료로부터 DNA 단편은 야생형과 상이한 밴딩 패턴을 가질 것이다.
PCR 검정
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 PCR-기초된 검정을 이용하여 검출된다. 일부 구체예에서, PCR 검정은 PI3Kα의 변이체 또는 야생형 대립유전자 (가령, 돌연변이 또는 복수 돌연변이의 영역)에만 혼성화되는 올리고뉴클레오티드 핵산 프라이머의 이용을 포함한다. 양쪽 프라이머 세트는 DNA의 시료를 증폭하는데 이용된다. 단지 이들 돌연변이 프라이머만 PCR 산물을 생산하면, 개체의 종양 또는 암은 PI3K-α 돌연변이 대립유전자에서 체세포 돌연변이를 발현한다. PCR 증폭 조건은 이용된 특정 올리고뉴클레오티드 프라이머 또는 올리고뉴클레오티드 프로브, 스크리닝되는 DNA 또는 RNA의 속성과 유형, 그리고 당업자에게 공지된 적절한 시약 및/또는 PCR 사이클링 조건을 이용하여 제어될 수 있는 다른 널리 공지된 변수에 맞춤된다.
RFLP 검정
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 제한 단편 길이 다형성 검정 (RFLP)을 이용하여 검출된다. 관심되는 영역은 먼저, PCR을 이용하여 단리된다. PCR 산물은 이후, 소정의 다형성에 대한 특유한 길이 단편을 제공하는 것으로 알려진 제한 효소로 개열된다. 제한-효소 절단된 PCR 산물은 아가로즈 겔 전기영동에 의해 분리되고 브롬화에티듐 염색에 의해 가시화된다. 이들 단편의 길이의 분자량 마커 및 야생형과 돌연변이 대조로부터 산출된 단편과 비교된다.
직접 염기서열분석 검정
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 직접 염기서열분석 기술을 이용하여 검출된다. 이들 검정에서, DNA 시료는 먼저, 임의의 적절한 방법을 이용하여 개체로부터 단리된다. 일부 구체예에서, 관심되는 영역은 적절한 벡터 내로 클로닝되고 숙주 세포 (가령, 세균)에서 성장에 의해 증폭된다. 다른 구체예에서, 관심되는 영역에서 DNA는 PCR을 이용하여 증폭된다.
증폭 이후에, 관심되는 영역 (가령, SNP 또는 관심되는 돌연변이를 내포하는 영역) 내에 DNA는 방사성 마커 뉴클레오티드를 이용한 수동 염기서열분석, 또는 자동 염기서열분석이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 적절한 방법을 이용하여 염기서열분석된다. 염기서열분석의 결과는 임의의 적절한 방법을 이용하여 전시된다. 서열이 조사되고, 그리고 소정의 SNP 또는 돌연변이의 존재 또는 부재가 결정된다.
CFLP 검정
다른 구체예에서, 변이체 서열은 CLEAVASE 단편 길이 다형성 검정 (CFLP; Third Wave Technologies, Madison, Wis.; 예로써, U.S. 특허 번호 5,843,654; 5,843,669; 5,719,208; 그리고 5,888,780을 참조한다; 이들 각각은 본 발명에 참고문헌으로 편입된다)을 이용하여 검출된다. 상기 검정은 DNA의 단일 가닥이 그들 자체적으로 접힘될 때, DNA 분자의 정확한 서열에 고도로 개별적인 고차 구조를 취한다는 관찰에 기초된다. 이들 이차 구조는 단일 가닥 영역이 이중 가닥 DNA 헤어핀과 병렬하도록 DNA의 부분적으로 이중나선화된 영역을 수반한다. CLEAVASE I 효소는 이들 단일-가닥과 이중-가닥 영역 사이에 접합점을 인식하고 개열하는 구조-특이적이고, 열안정한 뉴클레아제이다. 관심되는 영역은 먼저, 예로써 PCR을 이용하여 단리된다. 이후, DNA 가닥은 가열에 의해 분리된다. 그 다음, 반응물은 가닥내 이차 구조가 형성되도록 하기 위해 냉각된다. PCR 산물은 이후, 소정의 SNP 또는 돌연변이에 특유한 일련의 단편을 산출하기 위해 CLEAVASE I 효소로 처리된다. CLEAVASE 효소 처리된 PCR 산물은 분리되고, 검출되고 (가령, 아가로즈 겔 전기영동에 의해), 그리고 가시화된다 (가령, 브롬화에티듐 염색에 의해). 이들 단편의 길이는 분자량 마커 및 야생형과 돌연변이 대조로부터 산출된 단편과 비교된다.
혼성화 검정
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 혼성화 검정에서 혼성화 분석에 의해 검출된다. 혼성화 검정에서, 소정의 돌연변이의 존재 또는 부재는 상보성 DNA 분자 (가령, 본원에서 예시된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 프로브들)에 혼성화되는, 시료로부터 DNA의 능력에 기초하여 결정된다. 혼성화와 검출을 위한 다양한 기술을 이용한 다양한 혼성화 검정이 가용하다. 본 발명의 방법을 실시하기 위한 관련되고 유용한 혼성화 검정이 하기에 제공된다.
혼성화의 직접적인 검출
일부 구체예에서, 관심되는 서열 (즉, SNP 또는 돌연변이)에 프로브의 혼성화는 결합된 프로브를 가시화함으로써 직접적으로 검출된다 (가령, 노던 또는 서던 검정; 예로써, Ausabel et al. (eds.) (1991) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY를 참조한다). 이들 검정에서, 게놈 DNA (서던) 또는 RNA (노던)는 개체로부터 단리된다. DNA 또는 RNA는 이후, 게놈 내에서, 그리고 검정되는 임의의 마커에 인접하지 않게 낮은 빈도로 개열하는 일련의 제한 효소로 개열된다. DNA 또는 RNA는 이후, 분리되고 (가령, 아가로즈 겔 상에서) 막으로 이전된다. 검출되는 SNP 또는 돌연변이에 특이적인 표지된 (가령, 방사성뉴클레오티드를 함입함으로써) 프로브 또는 프로브들은 임의의 조건, 또는 낮은, 중간 또는 높은 엄격도 조건 하에 막에 접촉하도록 허용된다. 결합되지 않은 프로브는 제거되고, 그리고 결합의 존재는 표지된 프로브를 시각화함으로써 검출된다.
"DNA 칩" 검정을 이용한 혼성화의 검출
본 발명의 일부 구체예에서, 변이체 서열은 DNA 칩 혼성화 검정을 이용하여 검출된다. 이러한 검정에서, 일련의 올리고뉴클레오티드 프로브는 고체 서포트에 부착된다. 올리고뉴클레오티드 프로브는 소정의 SNP 또는 돌연변이에 특유하도록 설계된다. 관심되는 DNA 시료는 DNA "칩"과 접촉되고, 그리고 혼성화가 검출된다.
일부 구체예에서, 예시적이고 상업적으로 구입가능한 DNA 칩 검정에는 GENECHIP® (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA로부터 상업적으로 구입가능); 예로써, U.S. 특허 번호 6,045,996; 5,925,525; 그리고 5,858,659를 참조한다; 이들 각각은 본 발명에 참고문헌으로 편입된다) 검정이 포함될 수 있다. GENECHIP® 기술은 "칩"에 부착된 올리고뉴클레오티드 프로브의 소형화된 고밀도 어레이를 이용한다. 프로브 어레이는 Affymetrix의 광선-유도된 화학적 합성 공정 (light-directed chemical synthesis process)에 의해 제조되는데, 이것은 고체-상 화학적 합성을 반도체 업계에서 이용되는 사진식각 형성 (photolithographic fabrication) 기술과 합동한다. 칩 노출 부위를 정의하는 일련의 사진식각 마스크, 그 이후에 특정한 화학적 합성 단계를 이용하여, 상기 공정은 각 프로브가 어레이 내에 사전에 정해진 장소에 위치하는 올리고뉴클레오티드의 고밀도 어레이를 작제한다. 복수 프로브 어레이가 대형 유리 와이퍼 상에서 동시에 합성된다. 와이퍼는 이후, 주사위 모양으로 잘라지고, 그리고 개별 프로브 어레이는 사출성형 플라스틱 카트리지 내에 포장되는데, 이것은 이들을 주변 환경으로부터 보호하고 혼성화를 위한 챔버로서 기능한다.
분석되는 핵산은 단리되고, PCR에 의해 증폭되고, 그리고 형광 리포터 기로 표지된다. 표지된 DNA는 이후, 유체공학 스테이션을 이용하여 어레이와 함께 배양된다. 어레이는 이후, 스캐너 내로 삽입되고, 여기서 혼성화의 패턴이 검출된다. 혼성화 데이터는 프로브 어레이에 결합되는, 표적 내로 이미 함입된 형광 리포터 기로부터 방출된 광선으로서 수집된다. 표적과 정확하게 일치하는 프로브는 일반적으로, 미스매치를 갖는 것들보다 강한 신호를 생산한다. 어레이 상에서 각 프로브의 서열과 위치가 알려져 있기 때문에, 상보성에 의해, 프로브 어레이에 적용되는 표적 핵산의 정체가 결정될 수 있다.
혼성화의 효소적 검출
본 발명의 일부 구체예에서, 혼성화는 특정한 구조의 효소적 개열에 의해 검출될 수 있다 (INVADER 검정, Third Wave Technologies; 예로써, U.S. 특허 번호 5,846,717, 6,090,543; 6,001,567; 5,985,557; 그리고 5,994,069를 참조한다; 이들 각각은 본 발명에 참고문헌으로 편입된다). INVADER 검정은 중복 올리고뉴클레오티드 프로브의 혼성화에 의해 형성된 복합체를 개열하는 구조-특이적 효소를 이용함으로써 특정한 DNA와 RNA 서열을 검출한다. 상승된 온도 및 프로브 중에서 하나의 과잉은 복수 프로브가 온도 사이클링 (temperature cycling) 없이 존재하는 각 표적 서열에 대해 개열될 수 있도록 한다. 이들 개열된 프로브는 이후, 이차 표지된 프로브의 개열을 유도한다. 이차 프로브 올리고뉴클레오티드는 내부 염료에 의해 소광되는 플루오레세인으로 5'-단부 표지될 수 있다. 개열 직후, 탈-소광된 플루오레세인 표지된 산물은 표준 형광 평판 판독기를 이용하여 검출될 수 있다. INVADER 검정은 증폭되지 않은 게놈 DNA 내에서 특정한 돌연변이를 검출한다. 분리된 DNA 시료는 본 발명의 돌연변이 또는 야생형 PI3K-α 서열에 특이적인 첫 번째 프로브와 접촉되고 혼성화된다. 이후, 첫 번째 프로브에 특이적이고 플루오레세인 라벨을 내포하는 두 번째 프로브가 혼성화되고, 그리고 상기 효소가 첨가된다. 결합은 형광 평판 판독기를 이용하고, 그리고 검사 시료의 신호를 공지된 양성과 음성 대조와 비교함으로써 검출된다.
일부 구체예에서, 결합된 프로브의 혼성화는 TaqMan 검정 (PE Biosystems, Foster City, Calif.; 예로써, U.S. 특허 번호 5,962,233과 5,538,848을 참조하고, 이들 각각은 본 발명에 참고문헌으로 편입된다)을 이용하여 검출된다. 검정은 PCR 반응 동안 수행된다. TaqMan 검정은 AMPLITAQ GOLD DNA 중합효소의 5'-3' 엑소뉴클레아제 활성을 이용한다. 소정의 대립유전자 또는 돌연변이에 특이적인 프로브가 PCR 반응에 포함된다. 상기 프로브는 5'-리포터 염료 (가령, 형광 염료) 및 3'-소광자 염료를 갖는 올리고뉴클레오티드로 구성된다. PCR 동안, 프로브가 표적에 결합되면, AMPLITAQ GOLD 중합효소의 5'-3' 핵산분해 활성은 리포터와 소광자 염료 사이에 프로브를 개열한다. 소광자 염료로부터 리포터 염료의 분리는 형광의 증가를 유발한다. 신호는 각 PCR 주기마다 축적되고 형광계로 모니터링될 수 있다.
본 발명에 따라서, 앞서 기술된 진단 스크린 (diagnostic screen)에 필요한 시약을 포함하는 진단 키트 역시 제공된다. 가령, 돌연변이 PI3K-α의 검출 및/또는 증폭을 위해 존재하는 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 PCR 프라이머, 그리고 필적하는 야생형 PI3K-α-관련된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 이번에도, 이들 프로브는 특이적 혼성화의 더욱 용이한 검출을 위해 표지될 수 있다. 앞서 기술된 다양한 진단 구체예에 적절하면, 이런 키트 내에 올리고뉴클레오티드 프로브는 기질에 고정될 수 있고, 그리고 적절한 대조가 제공될 수 있다. 이런 올리고뉴클레오티드 프로브의 실례에는 서열 번호: 3&4 및 6&7 중에서 적어도 하나를 포함하거나 이것으로 구성되는 올리고뉴클레오티드가 포함된다.
PI3Kα의 아미노산 서열 내에 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 것은 아미노산의 서열 분석을 위한 임의의 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 무제한적 실례에는 웨스턴 블롯 분석 또는 ELISA 검정, 또는 개체의 종양에서 PI3Kα의 직접적인 단백질 염기서열분석이 포함된다. 일부 구체예에서, 특히 유용한 항체는 돌연변이 PI3Kα와 대비하여 야생형 PI3K-α에 대한 선별성을 갖는다, 예를 들면, 검정에 유용한 항체는 야생형 PI3K-α, 또는 야생형 PI3Kα의 일부분에 결합하지만, 관심되는 아미노산에서 돌연변이를 갖는 PI3Kα에는 결합하지 않을 것이다. 특히 유용한 항체에는 위치 1047에서 히스티딘을 갖는 야생형 PI3Kα에 결합하지만 히스티딘 이외의 아미노산, 예를 들면, 아르기닌을 갖는 돌연변이 PI3Kα에 결합하지 않는 항체, 다시 말하면, 위치 1047에서 히스티딘을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체가 포함될 수 있다. 유사하게, 위치 545에서 글루타민산을 갖는 야생형 PI3Kα에 결합하지만 위치 545에서 글루타민산 이외의 아미노산, 예를 들면, 상기 위치에서 리신을 갖는 돌연변이 PI3Kα에 결합하지 않는 항체가 특히 유용하다.
본 발명의 다른 구체예는 PI3Kα의 돌연변이된 형태에 결합과 비교하여 야생형 PI3Kα 단백질에 선별적으로 결합하는 적어도 하나의 항체의 이용을 포함하는 방법을 제공한다. 대안으로, 항체는 야생형 PI3Kα 단백질에 결합과 비교하여 PI3Kα의 돌연변이된 형태에 선별적으로 결합하고, 그리고 야생형 PI3Kα와 PI3Kα-H1047R, 또는 야생형 PI3Kα와 PI3Kα-E545K를 구별할 수 있다. 상대적으로 소량 (1 mg 이하)에서 복합 혼합물로부터 적절한 양의 표적 단백질을 단리하기 위한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 개체의 종양 또는 암으로부터 종양 세포 또는 복수의 종양 세포는 프로테아제 저해물질의 존재에서 상업적으로 구입가능한 용해 시약을 이용하여 용해된다. 용해물은 맑게 되고, 그리고 상층액은 전기영동되고 돌연변이 특이적 항체를 이용한 웨스턴 블롯에 종속되고, 또는 대안으로, 돌연변이된 PI3Kα-H1047R 또는 PI3Kα-E545K는 선별적으로 면역침전되고, 포획 항체로부터 더욱 분리되고, 그리고 웨스턴 블롯팅에 종속되거나 직접적으로 단백질 염기서열분석된다.
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해, 표적, 예를 들면, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질 등을 인식하고 이들에 특이적으로 결합하는 임의의 면역글로불린 분자를 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 가장 넓은 의미로 이용되고 온전한 다중클론 항체, 온전한 단일클론 항체, 항체 단편 (가령, Fab, Fab', F(ab')2, 그리고 Fv 단편), 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 산출된 다중특이적 항체, 예를 들면, 이중특이적 항체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질, 그리고 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 하면, 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 각각, 알파 (alpha), 델타 (delta), 엡실론 (epsilon), 감마 (gamma), 그리고 뮤 (mu)로 지칭되는 중쇄 불변 도메인의 정체에 기초하여, 면역글로불린의 5가지 주요 부류 중에서 한 가지일 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 그리고 IgM, 또는 이들의 하위부류 (이소타입) (가령, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 면역글로불린의 상이한 부류는 상이하고 널리 공지된 아단위 구조와 3차원 입체배치 (three-dimensional configuration)를 갖는다. 항체는 나신이거나, 또는 다른 분자, 예를 들면, 독소, 방사성동위원소 등에 콘쥬게이션될 수 있다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부분을 지칭할 수 있다. 항체 단편의 실례에는 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자; Fc 또는 Fc' 펩티드, Fab와 Fab 단편, 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2개 또는 그 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화성, 그리고 역량을 갖는, 한 가지 포유동물 종 (가령, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래되는 항체의 가변 영역에 상응하고, 반면 불변 영역은 다른 종 (통상적으로, 인간)에서 면역 반응의 유도를 회피하기 위해 상기 종으로부터 유래되는 항체에서 서열과 상동하다.
비-인간 (가령, 토끼) 항체의 "인간화" 형태에는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래되는 최소 서열을 내포하거나 서열을 내포하지 않는 키메라 항체가 포함된다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터 잔기가 원하는 특이성, 친화성, 그리고 역량을 갖는, 비-인간 종 (공여자 항체), 예를 들면, 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 가장 빈번하게는, 인간화 항체는 적어도 1개, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인 중에서 실질적으로 전부를 포함할 수 있고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 그리고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 잔기는 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한, 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 인간화 항체를 산출하는데 이용되는 방법은 면역학과 분자 생물학의 분야에서 널리 공지되어 있다.
"하이브리드 항체"는 2개의 상이한 에피토프 또는 2개의 상이한 항원이 결과의 사합체에 의해 인식되고 결합될 수 있도록, 상이한 항원 결정기 영역을 갖는 항체로부터 중쇄와 경쇄의 쌍이 서로 집합되는 면역글로불린 분자를 포함할 수 있다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 일부분을 지칭한다. 항원이 폴리펩티드일 때, 에피토프는 단백질의 3차 접힘 (tertiary folding)에 의해 병렬되는 연속 아미노산 및 비연속 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로, 단백질 변성 시에 유지되고, 반면 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로, 단백질 변성 시에 상실된다. 에피토프는 전형적으로, 특유한 공간적 형태에서 적어도 3-5개, 그리고 더욱 일반적으로, 적어도 5개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
에피토프에 "특이적으로 결합한다" 또는 에피토프를 향하여 "특이적 결합"을 보인다는 것은 항체가 대안적 물질보다 에피토프와 더욱 빈번하게, 및/또는 더욱 빠르게, 및/또는 더욱 오랜 기간 동안, 및/또는 더욱 큰 친화성으로 반응하거나 결합한다는 것을 의미한다.
항체의 제조
다중클론 항체
다중클론 항체는 바람직하게는, 관련된 항원과 어쥬번트의 복수 피하 (sc) 또는 복막내 (ip) 주사에 의해 동물에서 생성된다. 대안으로, 항원은 동물의 림프절 내로 직접적으로 주사될 수 있다 (Kilpatrick et al., Hybridoma, 16:381-389, 1997을 참조한다). 향상된 항체 반응은 이중기능성 또는 유도체화 작용제, 예를 들면, 말레이미도벤조일 설포숙신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통한 콘쥬게이션), N-히드록시숙신이미드 (리신 잔기를 통해), 글루타르알데히드, 숙신산 무수물 또는 당분야에 공지된 다른 작용제를 이용하여, 면역화되는 종에서 면역원성인 단백질, 예를 들면, 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 사이로글로불린, 또는 콩 트립신 저해물질에 관련 항원을 콘쥬게이션함으로써 수득될 수 있다.
동물은 예로써, 100 μg의 단백질 또는 콘쥬게이트 (생쥐의 경우)를 3 볼륨의 Freund 완전 어쥬번트와 합동하고, 그리고 상기 용액을 복수 부위에서 피내 주사함으로써 항원, 면역원성 콘쥬게이트 또는 유도체에 대해 면역화된다. 1개월 후, 이들 동물은 복수 부위에서 피하 주사에 의해, Freund 완전 어쥬번트에서 초기량의 1/5 내지 1/10의 펩티드 또는 콘쥬게이트로 보강 접종된다. 보강 접종후 7-14일 시점에, 동물은 채혈되고, 그리고 혈청은 항체 역가에 대해 검정된다. 동물은 역가 안정 상태 (titer plateau)까지 보강 접종된다. 바람직하게는, 동물은 상이한 가교 시약을 통해 콘쥬게이션된 동일한 항원의 콘쥬게이트로 보강 접종된다. 콘쥬게이트는 또한, 재조합 세포 배양액에서 단백질 융합체로서 만들어질 수 있다. 또한, 면역 반응을 증강시키기 위해 명반과 같은 응집제가 적절하게 이용된다.
단일클론 항체
단일클론 항체는 Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법을 이용하여, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 만들어질 수 있다. 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물, 예를 들면, 래트, 햄스터 또는 짧은꼬리원숭이는 면역화에 이용되는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유도하기 위해 면역화된다. 대안으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 림프구는 이후, 하이브리도마 세포를 형성하기 위해, 적절한 융합 작용제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 골수종 세포와 융합된다 (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). 이렇게 제조된 하이브리도마 세포는 접종되고, 그리고 융합되지 않은 부모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 저해하는 하나 이상의 물질을 가급적 내포하는 적절한 배양 배지에서 성장된다. 가령, 부모 골수종 세포가 효소 하이포크산틴 구아닌 포스포리보실 전이효소 (HGPRT 또는 HPRT)를 결여하면, 하이브리도마에 대한 배양 배지는 전형적으로, 하이포크산틴, 아미노프테린, 그리고 티미딘을 포함 (HAT 배지)하는데, 이들 물질은 HGPRT-결함성 세포의 성장을 예방한다.
선호되는 골수종 세포는 효율적으로 융합하고, 선별된 항체-생산 세포에 의한 항체의 안정적인 고수준 생산을 지지하고, 그리고 배지에 민감한 것들이다. 인간 골수종과 마우스-인간 헤테로골수종 세포주 역시 인간 단일클론 항체의 생산에 대해 보고되었다 (Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)). 예시적인 뮤린 골수종 세포주에는 Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA로부터 입수가능한 MOP-21과 M. C.-11 마우스 종양으로부터 유래된 것들, 그리고 American Type Culture Collection, Rockville, Md. USA로부터 입수가능한 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포가 포함된다. 하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지는 항원을 지향하는 단일클론 항체의 생산에 대해 검정된다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생산된 단일클론 항체의 결합 특이성은 면역침전 (immunoprecipitation), 또는 시험관내 결합 검정, 예를 들면, 방사면역검정 (radioimmunoassay, RIA) 또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다. 단일클론 항체의 결합 친화성은 예로써, BIAcore 또는 Scatchard 분석에 의해 결정될 수 있다 (Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)).
원하는 특이성, 친화성, 및/또는 활성의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포가 확인된 이후, 이들 클론은 제한 희석 절차에 의해 서브클로닝되고 표준 방법에 의해 성장될 수 있다 (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). 이러한 목적을 위한 적절한 배양 배지에는 예로써, D-MEMO 또는 RPMI 1640 배지가 포함된다. 이에 더하여, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양 (ascites tumor)으로서 생체내 성장될 수 있다. 서브클론에 의해 분비된 단일클론 항체는 전통적인 면역글로불린 정제 절차, 예를 들면, 단백질 A-세파로오스, 히드록실아파티트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피에 의해 배양 배지, 복수액, 또는 혈청으로부터 적절하게 분리된다.
항체의 재조합 생산
관심되는 면역글로불린의 아미노산 서열은 직접 단백질 염기서열분석에 의해 결정될 수 있고, 그리고 적절한 인코딩 뉴클레오티드 서열은 보편적 코돈 표에 따라 설계될 수 있다.
대안으로, 단일클론 항체를 인코딩하는 DNA는 전통적인 절차 (가령, 단일클론 항체의 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용함으로써)를 이용하여 하이브리도마 세포로부터 분리되고 염기서열분석될 수 있다. 서열 결정은 일반적으로, 관심되는 유전자 또는 cDNA의 적어도 일부분의 단리를 필요로 한다. 통상적으로, 이것은 단일클론 항체를 인코딩하는 DNA 또는 mRNA의 클로닝을 필요로 한다. 클로닝은 표준 기술을 이용하여 수행된다 (예로써, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Guide, Vols 1-3, Cold Spring Harbor Press, 이것은 본원에 참고문헌으로 편입된다). 가령, cDNA 라이브러리는 폴리A+ mRNA, 바람직하게는 막-결합된 mRNA의 역전사에 의해 작제될 수 있고, 그리고 상기 라이브러리는 인간 면역글로불린 폴리펩티드 유전자 서열에 특이적인 프로브를 이용하여 스크리닝된다. 바람직한 구체예에서, 관심되는 면역글로불린 유전자 분절 (가령, 경쇄 가변 분절)을 인코딩하는 cDNA (또는 전장 cDNA의 일부분)를 증폭하기 위해, 중합효소 연쇄 반응 (PCR)이 이용된다. 증폭된 서열은 임의의 적절한 벡터, 예를 들면, 발현 벡터, 꼬마유전자 벡터, 또는 파지 전시 벡터 내로 쉽게 클로닝될 수 있다. 관심되는 면역글로불린 폴리펩티드의 상당 부분의 서열을 결정하는 것이 가능하면, 이용된 특정 클로닝 방법은 중요하지 않은 것으로 인지될 것이다.
클로닝 및 염기서열분석에 이용된 RNA에 대한 한 가지 공급원은 유전자도입 마우스로부터 B 세포를 수득하고 B 세포를 영속 세포에 융합함으로써 생산된 하이브리도마이다. 하이브리도마를 이용하는 이점은 이들이 쉽게 스크리닝될 수 있고, 그리고 관심되는 인간 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마가 선별될 수 있다는 것이다. 대안으로, 면역화된 동물의 B 세포 (또는 전체 비장)으로부터 RNA가 단리될 수 있다. 하이브리도마 이외의 공급원이 이용될 때, 특이적 결합 특성을 갖는 면역글로불린 또는 면역글로불린 폴리펩티드를 인코딩하는 서열에 대해 스크리닝하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 스크리닝을 위한 한 가지 방법은 파지 전시 기술의 이용이다. 파지 전시는 예로써, Dower et al., WO 91/17271, McCafferty et al., WO 92/01047, 그리고 Caton and Koprowski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6450-6454 (1990)에서 기술되고, 이들 각각은 본원에 참고문헌으로 편입된다. 파지 전시 기술을 이용한 한 구체예에서, 면역화된 유전자도입 마우스로부터 cDNA (가령, 전체 비장 cDNA)가 분리되고, 면역글로불린 폴리펩티드의 일부분, 예를 들면, CDR 영역을 인코딩하는 cDNA 서열을 증폭하기 위해 PCR이 이용되고, 그리고 변형된 서열이 파지 벡터 내로 삽입된다. 관심되는 펩티드, 예를 들면, 원하는 결합 특성을 갖는 가변 영역 펩티드를 인코딩하는 cDNA는 표준 기술, 예를 들면, 패닝 (panning)에 의해 확인된다. 이후, 증폭된 또는 클로닝된 핵산의 서열이 결정된다. 전형적으로, 면역글로불린 폴리펩티드의 전체 가변 영역을 인코딩하는 서열이 결정되지만, 때때로 가변 영역의 일부분, 예를 들면, CDR-인코딩 부분만 염기서열분석이 필요하다. 전형적으로, 염기서열분석되는 부분은 적어도 30개 염기 길이를 갖고, 그리고 더욱 빈번하게는, 가변 영역 길이의 적어도 약 1/3 또는 적어도 약 1/2을 코딩하는 염기가 염기서열분석될 것이다. 염기서열분석은 cDNA 라이브러리로부터 분리된 클론 상에서, 또는 PCR이 이용될 때, 증폭된 서열의 서브클로닝 후, 또는 증폭된 분절의 직접적인 PCR 염기서열분석에 의해 수행될 수 있다. 염기서열분석은 표준 기술을 이용하여 수행된다 (예로써, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Guide, Vols 1-3, Cold Spring Harbor Press, 그리고 Sanger, F. et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463-5467을 참조하고, 이들 각각은 본원에 참고문헌으로 편입된다). 클로닝된 핵산의 서열을 인간 면역글로불린 유전자와 cDNA의 공개된 서열과 비교함으로써, 당업자는 염기서열분석되는 영역에 따라, (i) 하이브리도마 면역글로불린 폴리펩티드 (중쇄의 이소타입 포함)의 생식계열 분절 이용 (germline segment usage) 및 (ii) N-영역 부가 및 체세포 돌연변이의 과정으로부터 발생하는 서열을 비롯하여, 중쇄와 경쇄 가변 영역의 서열을 쉽게 결정할 수 있다.
면역글로불린 유전자 서열 정보의 한 공급원은 National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, Md이다.
일단 분리되면, DNA는 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결되거나, 또는 발현 벡터 내로 배치되고, 이들은 이후, 재조합 숙주 세포 내에서 단일클론 항체의 합성을 유도하기 위해, 숙주 세포, 예를 들면, 대장균 (E. coli) 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 만약 그렇지 않으면, 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포 내로 형질감염된다.
발현 제어 서열은 특정 숙주 생물체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 의미한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은 예로써, 프로모터, 선택적으로 오퍼레이터 서열, 그리고 리보솜-결합 부위를 포함한다. 원핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 그리고 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 상관관계에 놓일 때, 작동가능하게 연결된다. 가령, 전서열 또는 분비 리더 (secretory leader)를 위한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전구단백질 (preprotein)로서 발현되면, 상기 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결된다; 프로모터 또는 인핸서는 코딩 서열의 전사에 영향을 주면, 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다; 또는 리보솜-결합 부위는 번역을 조장하기 위해 배치되면, 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 연속이고, 그리고 분비 리더의 경우에, 연속이고 판독 단계 (reading phase)에 있다는 것을 의미한다. 하지만, 인핸서는 연속할 필요가 없다. 연결은 편의한 제한 부위의 결찰에 의해 달성될 수 있다. 이런 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 전통적인 관례에 따라서 이용될 수 있다.
세포, 세포주, 그리고 세포 배양액은 종종, 교체가능하게 이용되고, 그리고 이와 같은 모든 명칭은 자손을 포함한다. 형질전환체 및 형질전환된 세포는 일차 개체 세포 및 전달의 횟수에 상관없이, 이들로부터 유래된 배양액을 포함한다. 또한, 모든 자손은 의도적인 또는 우연한 돌연변이로 인하여, DNA 함량에서 정확하게 일치할 필요가 없는 것으로 이해된다. 최초 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다.
숙주 세포에 의해 인식되는 제어 서열에 선택적으로 작동가능하게 연결된 특정한 항체를 인코딩하는 단리된 핵산, 이들 핵산을 포함하는 벡터와 숙주 세포, 그리고 항체의 생산을 위한 재조합 기술 역시 제공되고, 상기 재조합 기술은 핵산이 발현되도록 숙주 세포를 배양하고, 그리고 선택적으로, 숙주 세포 배양액 또는 배양 배지로부터 항체를 회수하는 것을 포함할 수 있다.
다양한 벡터가 당분야에 공지되어 있다. 벡터 성분은 하기 중에서 하나 이상을 포함할 수 있다: 신호 서열 (예로써, 항체의 분비를 유도할 수 있다), 복제 기점, 하나 이상의 선별성 마커 유전자 (예로써, 항생제 또는 기타 약물 내성을 공여하거나, 영양요구성 결핍을 보완하거나, 또는 배지에서 가용하지 않은 중요한 영양소를 공급할 수 있다), 인핸서 요소, 프로모터, 그리고 전사 종결 서열, 이들 모두 당분야에 널리 공지되어 있다.
적절한 숙주 세포에는 원핵생물, 효모, 또는 고등 진핵생물 세포가 포함된다. 적절한 원핵생물에는 그람-음성 또는 그람-양성 생물체와 같은 진정세균 (eubacteria), 예를 들면, 장내세균 (Enterohacteriaceae), 예를 들면, 에스체르키아 (Escherichia), 예를 들면, 대장균 (E. coli), 엔테로박터 (Enterobacter), 에르비니아 (Erwinia), 클렙시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 예를 들면, 살모넬라 티피뮤리움 (Salmonella typhimurium), 세라티아 (Serratia), 예를 들면, 세라티아 마르세스칸스 (Serratia marcescans), 그리고 시겔라 (Shigella) 뿐만 아니라 바실루스 (Bacilli), 예를 들면, 바실루스 서브틸리스 (B. subtilis)와 바실루스 리케니포르미스 (B. licheniformis), 슈도모나스 (Pseudomonas), 그리고 스트렙토미세스 (Streptomyces)가 포함된다. 원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예를 들면, 사상성 진균 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 대한 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로미세스 세레비지에 (Saccharomyces cerevisiae), 또는 빵효모 (common baker's yeast)가 하등 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 이용된다. 하지만, 다수의 다른 속, 종, 그리고 균주, 예를 들면, 피치아 (Pichia), 예를 들면, 피치아 파스토리스 (P. pastoris), 쉬조사카로미세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로미세스 (Kluyveromyces), 야로위아 (Yarrowia); 칸디다 (Candida); 트리코데르마 레에시아 (Trichoderma reesia); 뉴로스포라 크라싸 (Neurospora crassa); 슈완니오미세스 (Schwanniomyces), 예를 들면, 슈완니오미세스 옥시덴탈리스 (Schwanniomyces occidentalis); 그리고 사상성 진균, 예를 들면, 뉴로스포라 (Neurospora), 페니실륨 (Penicillium), 톨리포클라디움 (Tolypocladium), 그리고 아스페르길루스 (Aspergillus) 숙주, 예를 들면, 아스페르길루스 니둘란스 (A. nidulans)와 아스페르길루스 니게르 (A. niger)가 일반적으로 이용가능하다.
당화된 항체의 발현을 위한 적절한 숙주 세포는 다세포 생물체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 실례에는 식물과 곤충 세포가 포함된다. 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) (캐터필러), 아에데스 아에기프티 (Aedes aegypti) (모기), 아에데스 알보픽투스 (Aedes albopictus) (모기), 노랑초파리 (Drosophila melanogaster) (과실파리), 그리고 누에나방 (Bombyx mori)과 같은 숙주로부터 다수의 바큘로바이러스 균주와 변이체 및 상응하는 복제허용성 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 이런 세포의 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들면, 아우토그라파 칼리포니카 (Autographa californica) NPV의 L-I 변이체 및 누에나방 (Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주가 공개적으로 가용하다.
하지만, 척추동물 세포가 가장 관심되고, 그리고 배양 (조직 배양) 동안 척추동물 세포의 증식은 일과적으로 되고 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 실례는 CHOKI 세포 (ATCC CCL61) 및 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR (DXB-11, DG-44; Urlaub et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980))을 비롯한 중국 햄스터 난소 세포; SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주 (현탁 배양 동안 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, [Graham et al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977)]; 아기 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (WI38, ATCC CCL 75); 인간 간암 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)); MRC 5 세포와 FS4 세포이다.
숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 배지, 예를 들면, Ham's F10 (Sigma), 최소 필수 배지 ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma), 그리고 Dulbecco의 변형된 Eagle 배지 ((DMEM), Sigma)가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 이에 더하여, Ham et al., Meth. Enz. 58: 44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102: 255 (1980), U.S. 특허 번호 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO90103430; WO 87/00195; 또는 U.S. 특허 번호 30,985에서 기술된 임의의 배지가 숙주 세포에 대한 배양 배지로서 이용될 수 있다. 이들 배지는 필요에 따라, 호르몬 및/또는 기타 성장 인자 (가령, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염 (가령, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 그리고 포스페이트), 완충액 (가령, HEPES), 뉴클레오티드 (가령, 아데노신과 티미딘), 항생제 (가령, Gentamycin.TM. drug), 미량 원소 (통상적으로, 마이크로몰 범위에서 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 그리고 글루코오스 또는 동등한 에너지원으로 보충될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 필수 보충물 역시 적절한 농도에서 포함될 수 있다. 배양 조건, 예를 들면, 온도, pH 등은 발현을 위해 선별된 숙주 세포와 함께 기존에 이용된 것들이고, 그리고 당업자에게 명백할 것이다.
항체 조성물은 예로써, 히드록실아파티트 크로마토그래피, 양이온 또는 음이온 교환 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 관심되는 항원 또는 단백질 A 또는 단백질 G를 친화성 리간드로서 이용한 친화성 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 단백질 A는 인간 .감마.1, .감마.2, 또는 .감마.4 중쇄에 기초되는 항체를 정제하는데 이용될 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62: 1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소타입 및 인간 .감마.3에 대해 권장된다 (Guss et al., 20 EMBO J. 5: 15671575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 빈번하게는, 아가로즈이지만, 다른 매트릭스가 가용하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예를 들면, 제어된 공극 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로즈로 달성될 수 있는 것보다 더욱 빠른 유속 및 더욱 짧은 가공 처리 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우에, Bakerbond ABX.TM. 수지 (J. T. Baker, Phillipsburg, 25 NJ.)가 정제에 유용하다. 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 크로마토포커싱 (chromatofocusing), SDS-PAGE, 그리고 황산암모늄 침전 역시 특정 결합제 또는 회수되는 항체에 따라 가능하다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 일부분을 지칭한다. 항원이 폴리펩티드일 때, 에피토프는 단백질의 3차 접힘 (tertiary folding)에 의해 병렬되는 연속 아미노산 및 비연속 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로, 단백질 변성 시에 유지되고, 반면 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로, 단백질 변성 시에 상실된다. 에피토프는 전형적으로, 특유한 공간적 형태에서 적어도 3-5개, 그리고 더욱 일반적으로, 적어도 5개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
에피토프에 "특이적으로 결합한다" 또는 에피토프를 향하여 "특이적 결합"을 보인다는 것은 항체가 대안적 물질보다 에피토프와 더욱 빈번하게, 및/또는 더욱 빠르게, 및/또는 더욱 오랜 기간 동안, 및/또는 더욱 큰 친화성으로 반응하거나 결합한다는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 일단 앞서 기술된 검정과 방법 중에서 하나 이상을 이용하여, 종양이 돌연변이 PI3K-α, 예를 들면, PI3K-α E545K 또는 PI3K-α H1047R와 대비하여 야생형 PI3K-α를 보유하는 지를 결정하기 위해 개체의 종양이 분석되면, 상기 개체에 대한 치료 섭생 (treatment regimen)이 준비될 수 있다. 개체의 종양이 위치 1047에서 돌연변이 (가령, H1047R)를 갖는 PI3K-α를 보유하면, 치료 섭생은 PI3K-α 선별적 저해물질 화합물, 또는 이중 PI3K-α/mTOR 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질 또는 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 개체의 종양이 위치 545에서 돌연변이 (가령, E545K)를 갖는 PI3K-α를 보유하면, 치료 섭생은 PI3K-α 선별적 저해물질과 PI3K-β 선별적 저해물질의 조합, 이중 PI3K-α/mTOR 선별적 저해물질, 또는 PI3K-α 선별적 저해물질과 mTOR 선별적 저해물질의 조합의 치료 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 물질을 포함하는 키트를 제공한다. 본원에서 기술된 진단/스크리닝 절차는 진단 연구소, 실험 연구소, 또는 의사에 의해 수행될 수 있다. 본 발명은 이들 상이한 환경에서 이용될 수 있는 키트를 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 개체의 종양 또는 암에서 PI3K-α 돌연변이를 확인하는데 요구되는 기본적인 물질과 시약은 키트 내에서 서로 집합될 수 있다. 일정한 구체예에서, 키트는 본원에서 개시된 개체의 종양으로부터 획득된 핵산 또는 단백질 내에서 돌연변이를 특이적으로 검출하는 적어도 하나의 PI3K-α 아미노산 서열 결정 시약, 그리고 본 발명의 하나 이상의 방법에 따라 키트를 이용하기 위한 사용설명서를 포함한다. 각 키트는 이러한 절차를 특이적으로 만드는 시약을 필수적으로 포함한다. 따라서 PI3K-α H1047R 또는 E545K 돌연변이를 보유하는 mRNA를 검출하기 위해, 상기 시약은 mRNA에 상보적인 핵산 프로브, 예를 들면, cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 것이다. 핵산 프로브는 기질 표면 (가령, 마이크로어레이)에서 고정되거나 고정되지 않을 수 있다. 적어도 하나의 PI3K-α 돌연변이 유전자에 의해 인코딩된 폴리펩티드 산물을 검출하기 위하여, 시약은 돌연변이된 PI3K-α 또는 야생형 PI3K-α에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 것이다.
절차에 따라, 키트는 하기 중에서 하나 이상을 더욱 포함할 수 있다: 추출 완충액 및/또는 시약, 증폭 완충액 및/또는 시약, 혼성화 완충액 및/또는 시약, 면역검출 완충액 및/또는 시약, 표지화 완충액 및/또는 시약, 그리고 검출 수단. 절차의 상이한 단계를 수행하기 위해 이들 완충액과 시약을 이용하는 프로토콜 역시 키트 내에 포함될 수도 있다.
시약은 고체 (가령, 냉동 건조된) 형태 또는 액체 형태로 공급될 수 있다. 본 발명의 키트는 각 개별 완충액 및/또는 시약에 대한 시료 및/또는 시약을 혼합하기 위한 하나 이상의 그릇 (가령, 바이알, 앰플, 검사 튜브, ELISA 평판, 배양 평판, 플라스크 또는 병)를 선택적으로 포함할 수 있다. 각 성분은 일반적으로, 개별 용기 내에 등분되거나, 또는 농축된 형태로 제공되는데 적합할 것이다. 개시된 방법의 일정한 단계를 수행하는데 적합한 다른 용기 역시 제공될 수 있다. 키트의 개별 용기는 바람직하게는, 상업적 판매를 위한 밀폐된 구속 내에 유지된다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 키트는 대조 시료를 더욱 포함한다. 가령, 키트는 대조로서 이용되는, 다양한 생리학적 상태의 조직으로부터 유래된 전체 mRNA, 예를 들면, 야생형 PI3K-α, PI3K-α H1047R mRNA 또는 PI3K-α E545K mRNA의 시료를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 키트는 비교 주형으로서 이용을 위한 본원에서 개시되는 바와 같은 적어도 하나의 전립선 질환 발현 프로필 지도를 포함한다. 바람직하게는, 발현 프로필 지도는 컴퓨터-판독가능 매체에 보관된 디지털 정보이다.
본 발명의 하나 이상의 방법에 따라 키트를 이용하기 위한 사용설명서는 전립선 조직 시료를 가공 처리하고 및/또는 검사를 수행하기 위한 사용설명서, 결과를 해석하기 위한 사용설명서, 그리고 제약학적 또는 생물학적 산물의 제조, 이용 또는 판매를 감독하는 정부 기관 (가령, FDA)에 의해 규정된 형태의 공고를 포함할 수 있다.
대표적인 화합물
화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표에서 묘사된다. 이들 실례는 단지 예시이며 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다. 본 발명의 화합물은 International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), 그리고 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 합의된 명명규약의 체계적 적용에 따라 명명된다. 구체적으로, 하기 표에서 명칭은 ACD/Labs 작명 소프트웨어 8.00 발표, 제품 버전 8.08 또는 그 이후 버전을 이용하여 산출되었다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기에 열거된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 표 1에 열거된다.
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에는 하기에 묘사된 화합물이 포함된다.
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
유용한 중간물질: 4-[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀; 4-{4-[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-니트로아닐린; 4-{4-[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}벤젠-1,2-디아민; N-[5-(4-{5-[(4-플루오르페닐)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드; 7-브로모-4-{5-[(4-플루오르페닐)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀; 4-[6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린-4-일]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀; 7-브로모-4-[6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀.
일반적인 투여
한 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 PI3K 및/또는 mTOR의 저해물질 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 일정한 다른 특정한 구체예에서, 투여는 경구 루트에 의한다. 순수한 형태에서 또는 적절한 제약학적 조성물에서 본 발명의 화합물, 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 효용성을 제공하기 위한 임의의 인정되는 투여 양식 또는 작용제에 의해 수행될 수 있다. 따라서 투여는 예로써, 고체, 반-고체, 냉동 건조된 분말, 또는 액상 제형, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 연성과 경성 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태에서, 특히 정확한 용량의 간편한 투여에 적합한 단위 제형 (unit dosage form)에서 경구, 코, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내, 또는 직장 투여일 수 있다.
이들 조성물은 전통적인 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 그리고 이에 더하여, 담체와 어쥬번트 등을 포함할 수 있다.
어쥬번트에는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미료, 풍미제, 방향제, 유화제, 그리고 분산제가 포함된다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 또한, 등장성제, 예를 들면, 당류, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴의 이용에 의해 달성될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 제약학적 조성물은 또한, 미량의 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들면, 구연산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 등을 내포할 수 있다.
제제의 선택은 다양한 인자, 예를 들면, 약물 투여의 양식 (가령, 경구 투여의 경우에, 정제, 알약 또는 캡슐의 형태에서 제제) 및 약물 물질의 생물학적 이용효율에 좌우된다. 최근에, 생물학적 이용효율이 표면적을 증가시킴으로써, 다시 말하면, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 불량한 생물학적 이용효율을 보이는 약물에 대한 제약학적 제제가 개발되었다. 가령, U.S. 특허 번호 4,107,288에서는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위에서 입자를 갖는 제약학적 제제를 기술하는데, 여기서 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지된다. U.S. 특허 번호 5,145,684에서는 약물 물질이 표면 조정제 (surface modifier)의 존재에서 나노입자 (400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 이후 액상 매체에서 분산되어 현저하게 높은 생물학적 이용효율을 나타내는 제약학적 제제가 제공되는 제약학적 제제의 생산을 기술한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성과 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반제의 실례에는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (가령, 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예로써, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.
한 가지 특정한 투여 루트는 경구이고, 치료되는 질환 상태의 심각도의 정도에 따라 조정될 수 있는 편의한 일일 투약 섭생 (daily dosage regimen)을 이용한다.
경구 투여를 위한 고형 제형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 그리고 과립이 포함된다. 이런 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성 관례 부형제 (또는 담체), 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 그리고 규산, (b) 접합제, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 그리고 아카시아 검, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 규산염, 그리고 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4가 암모늄 화합물, (g) 전착제, 예를 들면, 세틸 알코올, 그리고 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들면, 고령토와 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 그리고 알약의 경우에, 이들 제형은 완충제 역시 포함할 수 있다.
앞서 기술된 바와 같은 고형 제형은 코팅과 껍질, 예를 들면, 장용 코팅 및 당분야에 공지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제 (pacifying agent)를 내포할 수 있고, 그리고 또한, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하도록 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 포매 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우에 하나 이상의 전술한 부형제로 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 유화제, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 엘릭시르가 포함된다. 이런 제형은 예로써, 담체, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 용해제와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에서 본 발명의 화합물(들), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 선택적 제약학적 어쥬번트를 용해하고, 분산하고, 기타 유사하게 처리하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 내포할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 예로써, 상온에서는 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 적절한 체강 내에서 용해되어 거기에 활성 성분을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 제형에는 연고, 분말, 스프레이, 그리고 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건 하에, 필요에 따라, 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다. 안과 제제, 눈 연고, 분말, 그리고 용액 역시 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 압축 가스가 이용될 수 있다. 이런 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 의도된 투여 양식에 따라, 제약학적으로 허용되는 조성물은 중량으로 약 1% 내지 약 99%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 중량으로 99% 내지 1%의 적절한 제약학적 부형제를 내포할 것이다. 한 가지 실례에서, 조성물은 중량으로 약 5% 내지 약 75%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이고, 나머지는 적절한 제약학적 부형제일 것이다.
이런 제형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다; 가령, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조한다. 투여되는 조성물은 어떤 경우든, 본 발명의 교시에 따라서 질환-상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 내포할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 물질대사 안정성과 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 양식과 기간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질환-상태의 심각도, 그리고 치료를 받는 대상을 비롯한 다양한 인자에 따라 변하는 치료 효과량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 하루 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 용량 수준에서 환자에 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상적인 성인의 경우에, 하루 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 용량이 한 가지 실례이다. 하지만, 이용되는 특정 용량은 변할 수 있다. 가령, 용량은 환자의 요구, 치료되는 질환의 심각도, 그리고 이용된 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
고정된 복용량으로서 조제되면, 이런 조합 산물은 앞서 기술된 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 입증된 용량 범위 내에서 다른 제약학적으로 활성제(들)를 이용한다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 조합 제제가 부적절할 때, 공지된 제약학적으로 허용되는 작용제(들)와 순차적으로 이용될 수 있다
일반적인 합성
본 발명의 화합물은 하기에 기술된 합성 절차에 의해 만들어질 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 이용되는 출발 물질과 시약은 상업적 공급업체, 예를 들면, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) 또는 Bachem (Torrance, Calif.)으로부터 구입가능하거나, 또는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4thEdition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 참고문헌에서 진술된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시할 뿐이고, 그리고 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고 본 명세서를 참조한 당업자에게 암시될 것이다. 반응의 출발 물질과 중간물질은 원하는 경우에, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 전통적인 기술을 이용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 전통적인 수단을 이용하여 특징될 수 있다.
반대로 특정되지 않으면, 본원에서 기술된 반응은 대기압에서, 그리고 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 특정하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 더욱 특정하게는 약 실온 (주위 온도), 예를 들면, 약 20℃의 온도 범위에서 일어난다. 달리 명시되지 않으면 (수소첨가의 경우에서처럼), 모든 반응은 질소의 공기 하에 수행된다.
프로드럭은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로, 소정의 화합물에서 적절한 기능 기를 변형한다. 이들 변형된 기능 기는 일과적인 조작에 의해 또는 생체내에서 본래 기능 기를 재생한다. 본 발명의 화합물의 아미드와 에스테르는 전통적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드럭에 관한 상세한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되고, 이들 둘 모두 본 발명에 순전히 참고문헌으로 편입된다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 그들의 구조 내에 비대칭 탄소 원자 또는 4중 질소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체, 라셈체, 그리고 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한, 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이와 같은 단일 입체이성질체, 라셈체와 이들의 혼합물, 그리고 기하학적 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 중에서 일부는 활성 케톤 -C(O)CF3을 내포하고, 그리고 부분적으로 또는 전체적으로 -C(OH2)CF3 형태로서 존재할 수 있다. 화합물이 -C(O)CF3 또는 -C(OH2)CF3 형태로서 묘사되는 지에 상관없이, 둘 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 비록 개별 화합물이 -C(O)CF3 형태로서 묘사될 수 있긴 하지만, 당업자는 화합물이 부분적으로 또는 전체적으로 -C(OH2)CF3 형태로서 존재할 수 있고, 그리고 이들 두 형태의 비율이 화합물 및 이러한 화합물이 존재하는 조건에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 중에서 일부는 호변체로서 존재할 수 있다. 가령, 케톤 또는 알데히드가 존재하는 경우에, 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있다; 아미드가 존재하는 경우에, 분자는 이미드산으로서 존재할 수 있다; 그리고 에나민이 존재하는 경우에, 분자는 이민으로서 존재할 수 있다. 모든 이와 같은 호변체는 본 발명의 범위 내에 있다. 게다가, 예로써 본 출원에서 R1은
Figure pct00704
(100)로서 구조적으로 묘사된 5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일이다. 5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일과 구조식 100 둘 모두 3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일 및 이의 구조식
Figure pct00705
(200)을 포함하고, 그리고 이들에 동등하다. 다른 실례에서, 본 출원에서 R1은
Figure pct00706
(101)로서 구조적으로 묘사되는 2-이미노-1(2H)-히드록시-피리미딘-5-일일 수 있다. 2-이미노-1(2H)-히드록시-피리미딘-5-일과 구조식 101 둘 모두 2-아미노-피리미딘-5-일의 N-산화물 및 이의 구조식 201:
Figure pct00707
(201)을 포함하고, 그리고 이들에 동등하다. 어떤 구조 또는 어떤 용어가 이용되는 지에 상관없이, 각 호변체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 N-산화물 유도체와 보호된 유도체를 포함한다. 가령, 본 발명의 화합물이 산화가능 질소 원자를 내포할 때, 질소 원자는 당업자에게 공지된 방법에 의해 N-산화물로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물이 히드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)를 내포하는 임의의 기와 같은 기를 내포할 때, 이들 기는 적절한 "보호 기"로 보호될 수 있다. 적절한 보호 기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991에서 찾아볼 수 있고, 이의 개시는 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입된다. 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
입체이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물로부터 단일 입체이성질체의 제조 및/또는 분리와 단리를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 가령, 광학적으로 활성 (R)-과 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조되거나, 또는 전통적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 거울상이성질체 (R-과 S-이성질체)는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 예로써 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질성 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예로써 결정화, 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선별적 반응, 예를 들면, 효소적 산화 또는 환원, 그 이후에 변형된 거울상이성질체와 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질성 유도체의 형성에 의해; 또는 키랄 환경에서, 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 서포트에서, 또는 키랄 용매의 존재에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 앞서 기술된 분리 절차 중에서 한 가지에 의해 다른 화학적 실체로 전환되는 경우에, 원하는 거울상이성질성 형태를 유리시키는 추가의 단계가 요구될 수 있을 것으로 인지될 것이다. 대안으로, 특정 거울상이성질체는 광학적으로 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환 (asymmetric transformation)으로 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수도 있다. 특정 거울상이성질체가 농축된 거울상이성질체의 혼합물의 경우에, 주요 성분 거울상이성질체는 재결정화에 의해 더욱 농축될 수 있다 (수율에서 손실이 동반됨).
이에 더하여, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에서, 용매화되지 않은 형태에 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 화학은 당업자에게 공지되어 있다. 실제로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 한 가지 이상의 공정이 존재할 수 있다. 하기 실례는 본 발명을 예시하지만 이를 한정하지 않는다. 본원에서 언급된 모든 참고문헌은 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
화학식 4의 중간물질 (여기서 PG는 질소-보호 기이고, R5a와 R5c는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h는 수소 또는 할로이고, R5b는 (C1-3) 알킬이고, 그리고 R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이다)은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00708

특히, 화학식 4a의 중간물질은 반응식 1a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1a]
Figure pct00709

화학식 2a의 중간물질 (여기서 R5a는 수소 또는 메틸이다)은 상업적으로 구입가능하다. 화학식 1a의 중간물질은 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨의 존재에서, 용매(들), 예를 들면, 테트라히드로푸란 및/또는 메탄올에서 화학식 2a의 중간물질로 처리되고 약 40℃의 온도에서 대략 4시간 동안 반응된다. 상기 용매는 이후, 제거되고, 그리고 반응물은 용매(들), 예를 들면, 에틸 아세테이트 및/또는 포화된 중탄산나트륨 내에 넣어진다. 생성된 현탁액에 질소-보호 기 전구체, 예를 들면, 디-tert-부틸 디탄산염이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되어 화학식 3a의 중간물질 (여기서 PG는 질소-보호 기이다)이 산출된다.
중간물질 3a는 이후, 탈수제, 예를 들면, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재에서, 용매, 예를 들면, DCM에서 촉매, 예를 들면, 트리페닐포스핀으로 처리된다. 반응은 대략 12시간 동안 실온에서 진행되고, 그리고 결과의 산물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 선택적으로 정제되어 화학식 4a의 중간물질이 산출된다. 대안으로, 화학식 4a의 중간물질은 화학식 3a의 중간물질을 Burgess 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 5의 중간물질 (여기서 각 R은 수소이고, 또는 양쪽 R'는 서로 합쳐 환상 붕소산 에스테르를 형성하고, PG는 질소-보호 기이고, R5a와 R5c는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h는 수소 또는 할로이고, R5b는 (C1-3)알킬이고, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이고, 그리고 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00710
여기서 화학식 4의 중간물질은 반응식 1에서 기술된 바와 같이 제조된다.
특히, 화학식 5a의 중간물질 (여기서 R5a는 수소 또는 알킬이고, R5h는 수소 또는 할로이고, R5b는 (C1-3)알킬이고, 그리고 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 2a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2a]
Figure pct00711
반응식 1a에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 4a의 중간물질은 화학식 R1B(OH)2의 보론산 또는
Figure pct00712
로 처리되고, 이들은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 촉매, 예를 들면, Pd(dppf)2Cl2, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재에서, 그리고 용매, 예를 들면, DME에서 대략 80℃에서 대략 2시간 동안 수행된다. 산물은 이후, 크로마토그래피에 의해 정제되어 화학식 5a의 중간물질이 산출될 수 있다.
대안으로, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 5의 중간물질은 반응식 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00713
특히, 화학식 5b의 중간물질 (여기서 PG는 질소-보호 기이고, 그리고 R1과 R5b는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 4a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4a]
Figure pct00714

화학식 13의 중간물질 (여기서 PG는 질소-보호 기이다)은 반응식 1a에서 기술된 바와 같이 제조된다. 13은 용매, 예를 들면, THF에서 약 -60℃의 온도에서, 트리이소프로필보레이트로 처리되고, 그 이후에 테트라히드로푸란에서 염기, 예를 들면, n-부틸리튬이 방울방울 첨가되었다. 반응은 약 30분 동안 진행되고, 산, 예를 들면, 염산으로 처리되고, 그리고 실온으로 가온되어 화학식 14a의 중간물질이 산출되었다. 중간물질 14a는 이후, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재에서, 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서, 그리고 용매, 예(들), 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 및/또는 물에서 화학식 R1X의 중간물질 (여기서 X는 할로겐 화합물이고, 그리고 이것은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다)로 처리된다. 반응은 질소 하에 진행되고 환류에서 약 3시간 동안 교반되어 화학식 5b의 중간물질이 산출된다.
특히, 본 발명의 화합물 (여기서 Y는 =CH- 또는 =N-이고, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h는 수소이고; R1은 2-위치에서 1개의 R7로 치환된 벤즈이미다졸-6-일이고; R7은 알킬이고; R2와 R5b 및 모든 다른 기는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 6a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6a]
Figure pct00715

반응식 4에서 앞서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 17a의 중간물질의 니트로는 H2 및 탄소 상에 팔라듐의 존재에서 용매(들), 예를 들면, 메탄올 및/또는 아세트산에서 환원되어 화학식 18a의 중간물질이 산출된다. 화학식 18a의 중간물질은 이후, 결합제, 예를 들면, HATU의 존재에서, 염기, 예를 들면, DIEA의 존재에서, 용매(들), 예를 들면, DMF 및/또는 아세트산에서 화학식 R7C(O)OH의 중간물질로 처리된다. 산물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화학식 I(x)의 화합물이 산출될 수 있다.
화학식 I의 발명 화합물 (여기서 R5a와 R5c는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h는 수소 또는 할로이고, R5b는 (C1-3)알킬이고, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소이고, 그리고 R1과 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 5에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00716
여기서 X는 할로 또는 히드록시이다.
특히, 화학식 I(w)의 화합물 (여기서 R5a는 수소 또는 알킬이고, R5h는 수소 또는 할로이고, R5b는 (C1-3)알킬이고, 그리고 R1과 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 5a에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5a]
Figure pct00717
화학식 5a의 중간물질 상에 보호 기가 제거된다. 보호 기가 Boc일 때, 이것은 HCl로 제거되어 화학식 6a의 중간물질이 산출될 수 있다. 화학식 R2X의 중간물질 (여기서 X는 이탈 기, 예를 들면, 할로이다)은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 본원에서 기술된 절차 또는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 6a의 중간물질은 이후, 염기, 예를 들면, Hunig 염기 또는 NMP의 존재에서, 용매, 예를 들면, DMF에서, 약 50℃의 온도에서 R2X로 처리된다. 산물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화학식 I(w)의 중간물질이 산출될 수 있다.
특히, 화학식 I(a)의 화합물 (여기서 R1, R2, 그리고 R5b는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 5b에 따라 조제될 수 있다.
[반응식 5b]
Figure pct00718
반응식 4a에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 5b의 중간물질 상에 보호 기는 제거된다. 보호 기가 Boc일 때, 이것은 HCl로 제거되어 화학식 6b의 중간물질이 산출될 수 있다. 중간물질 6b는 이후, 표준 알킬화 조건을 이용하여 화학식 R2X의 중간물질 (여기서 X는 이탈 기, 예를 들면, 할로이다)로 처리되어 화학식 I(a)의 화합물이 산출되었다.
화학식 I(aa)의 화합물 (여기서 Y1과 Y2 중에서 하나는 =CH-이고, 다른 하나는 =N-이고, R1은 2-위치에서 1개의 R7로 치환된 벤즈이미다졸-6-일이고; R5b, R7과 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 반응식 6a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6a]
Figure pct00719
화학식 17의 중간물질은 1) 반응식 4a에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 14a의 중간물질을 표준 Suzuki 결합 조건을 이용하여, 화학식
Figure pct00720
의 중간물질 (여기서 X는 할로이다)로 처리하고; 그 이후에, 2) 표준 알킬화 조건을 이용하여 화학식 R2X의 중간물질로 처리함으로써 제조된다. 17은 이후, 탄소 상에 팔라듐의 존재에서 용매, 예를 들면, 아세트산에서 수소처리되어 화학식 18의 중간물질이 산출된다. 18은 이후, 화학식 R7C(O)OH의 산으로 처리되어 화학식 I(aa)의 화합물이 산출된다.
대안으로, 화학식 I(aa)의 화합물은 반응식 6b에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6b]
Figure pct00721
화학식 18의 중간물질은 빙초산의 존재에서, 선택적으로 트리에틸 오르토포름산염의 존재에서 화학식 23의 중간물질로 처리되고, 그리고 가열되어 화학식 I(aa)의 화합물이 산출된다.
화학식 I(v)의 화합물 (여기서 R2와 R5b는 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 7a에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7a]
Figure pct00722
반응식 5b에 따른 절차를 이용하여 제조된 화학식 I(u)의 화합물 (여기서 R은 알킬이다)은 용매(들), 예를 들면, THF 및/또는 물에서 염기, 예를 들면, LiOH로 처리되어 화학식 I(y)의 가수분해된 화합물이 산출된다.
화학식 I(z)의 화합물 (여기서 R2, R5b, R8, 그리고 R8a는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 7b에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7b]
Figure pct00723
화학식 I(v1)의 화합물 (여기서 X는 할로 또는 히드록시이다)은 반응식 7a에 따라 제조되거나, 또는 화학식 I(v)의 화합물로부터 산 염화물을 만듦으로써 제조될 수 있다. 화학식 I(v1)의 화합물은 이후, 선택적으로 염기, 예를 들면, DIEA의 존재에서 용매, 예를 들면, THF에서 화학식 NHR8R8a의 아민으로 처리되어 화학식 I(z)의 화합물이 산출된다.
화학식 I의 화합물 (여기서 R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h는 앞서 정의된 바와 같다)은 당업자에게 공지된 Suzuki 결합 절차를 이용하여 하기 반응식 (여기서 R은 -B(OH)2이고 Y는 할로이거나, 또는 R은 할로이고 Y는 -B(OH)2이다)에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00724
특히, 화학식 I(a)의 화합물 (여기서 R1, R5b, 그리고 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 8a에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 8a]
Figure pct00725

반응식 4a의 단계 1 및 차후 탈보호를 추종함으로써 제조될 수 있는 화학식 19의 중간물질 (여기서 각 R은 수소이고, 또는 2개의 R'는 서로 합쳐 붕소산 에스테르를 형성한다)은 용매, 예를 들면, 디옥산/H2O에서, 그리고 염기, 예를 들면, DIPEA의 존재에서 화학식 R2X의 중간물질로 처리된다. 결과의 혼합물은 약 90℃로 가열되어 화학식 20의 중간물질이 산출된다. 20은 용매, 예를 들면, DMF/물에서, 염기, 예를 들면, DIEA의 존재에서, 촉매, 예를 들면, [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재에서 화학식 R1X의 중간물질 (여기서 X는 할로이고, 그리고 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)로 처리된다. 반응물은 약 95℃로 가열된다. 20은 이후, 선택적으로 정제되어 화학식 I(a)의 화합물이 산출된다.
대안으로, 화학식 I(a)의 화합물 (여기서 R1, R5b, 그리고 R2는 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 반응식 8b에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 8b]
Figure pct00726

반응식 1a, 그 이후에 탈보호를 추종함으로써 제조될 수 있는 화학식 21의 중간물질 (여기서 Y는 할로이다)은 염기, 예를 들면, DIEA의 존재에서 용매, 예를 들면, 1-부탄올에서 화학식 R2X의 중간물질 (여기서 X는 할로이다)로 처리되고 가열되어 화학식 22의 중간물질이 산출된다. 22는 이후, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재에서, 촉매, 예를 들면, 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물의 존재에서 용매, 예를 들면, 디메톡시에탄/물에서 화학식 R1B(OR)2의 중간물질 (여기서 각 R은 수소이고, 또는 2개의 R은 서로 합쳐 붕소산 에스테르를 형성한다)로 처리된다. 반응물은 가열되어 화학식 I(a)의 화합물이 산출되었다.
합성 실시예
시약 제조 1
Figure pct00727
단계 1: 포름아미드 (1 mL)에서 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조에이트 (75 mg, 0.29 mmol)와 포름산암모늄 (38 mg, 0.8 mmol)의 용액은 165℃에서 18시간 동안 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 이후 과잉의 물로 희석되었다. 형성된 고체는 여과에 의해 수집되고 물, 이후 에틸 아세테이트로 세척되고, 그리고 건조되어 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (53 mg, 72% 수율)이 엷은 황색 고체로서 제공되었다. C9H7BrN2O2에 대한 MS (EI): 255, 257 (MH+).
단계 2: 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (53 mg, 0.21 mmol)은 티오닐 염화물 (1.5 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 촉매성 DMF가 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 80℃로 가열되고, 이후 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨으로 분할되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 이후 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (36 mg, 62 % 수율)이 갈색 고체로서 제공되었다. C9H6BrClN2O에 대한 MS (EI): 275 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다.
4-클로로-7-(메틸설포닐)퀴나졸린. 단계 2에서 7-(메틸설포닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H).
4,7-디클로로-6-요오드퀴나졸린. 단계 1에서 메틸 2-아미노-4-클로로-5-요오드벤조에이트를 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. C8H3Cl2IN2에 대한 MS (EI): 325 (MH+).
4-클로로-6-요오드-8-메틸퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-5-요오드-3-메틸벤조산을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. C9H6ClIN2에 대한 MS (EI): 305 (MH+).
4-클로로-6-(페닐메톡시)-퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-5-벤질옥시벤조산 메틸 에스테르 (J. Org. Chem. 2001, 66(8), 2784-2788)를 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 제조됨. C15H11ClN2O에 대한 MS (EI): 271 (MH+).
4,6-디클로로-7-메톡시-퀴나졸린. 단계 1에서 5-클로로-4-메톡시안트라닐산 (US 80-126838)을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 제조됨. C9H6Cl2N2O에 대한 MS (EI): 271 (MH+).
4-클로로-7,8-디메톡시-퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-3,4-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (US 4287341)를 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 제조됨. C10H9ClN2O2에 대한 MS (EI): 225 MH+).
7-(벤질옥시)-4-클로로-8-메톡시퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-3-메톡시-4-(페닐메톡시)벤조산 (J. Med. Chem.1992, 35(14), 2703-10)을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 제조됨. C16H13ClN2O2에 대한 MS (EI): 301 MH+).
4,6-디클로로-7,8-디메톡시퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-5-클로로-3,4-디메톡시벤조산 (US 4287341)을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 제조됨. C10H8Cl2N2O2에 대한 MS (EI): 260 MH+).
6-브로모-4,7-디클로로퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조산을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. C8H3BrCl2N2에 대한 MS (EI): 277 (MH+).
4-클로로-6-요오드-7-메톡시퀴나졸린. 메틸 5-요오드-2-아미노-4-메톡시벤조에이트를 제공하기 위한 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트의 N-요오드숙신이미드 요오드화, 이후 단계 1의 진행에 의해 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97, (s, 1H), 8.75, 7.31 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). C9H6ClIN2O에 대한 GC-MS: 319 (M+).
7-브로모-4-클로로-8-메톡시퀴나졸린 및 7-브로모-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린. 메틸 4-브로모-3-메톡시-2-아미노벤조에이트 및 메틸 4-브로모-5-메톡시-2-아미노벤조에이트의 분리가능 혼합물을 제공하기 위해 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트의 질화와 수소첨가, 이후 개별적으로 단계 1의 진행에 의해 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. 7-브로모-4-클로로-8-메톡시퀴나졸린: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.09, (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.21 (s, 3H). C9H6BrClN2O에 대한 GC-MS: 272 (M+). 7-브로모-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.95, (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.18 (s, 3H), C9H6BrClN2O에 대한 GC-MS: 272 (M+).
8-브로모-4-클로로-6-메틸-퀴나졸린. 단계 1에서 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. C9H6BrClN2에 대한 GC-MS (EI): 257 (M+).
4-클로로-6-(메틸설포닐)퀴나졸린. 단계 2에서 6-(메틸설포닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 이용한, 시약 제조 1의 방법에 따라 합성됨. 6-(메틸설포닐)퀴나졸린-4(3H)-온은 6-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온 (J. Med. Chem. 1983, 26(3), 420-5)의 1 단계 산화에 의해 수득되었다. C9H7ClN2O2에 대한 MS (EI): 242 (M+).
시약 제조 2
4-클로로-5-메틸-6-(페닐메틸)피리미딘
WO 2007/146824에서 기술된 절차에 따라, 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 및 벤질 아연 브롬화물 (테트라히드로푸란에서 0.5 M 용액)로부터 무색 오일로서 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); C12H11ClN2에 대한 MS (EI): 219 (MH+).
시약 제조 3: 4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린
Figure pct00728
단계 1: THF (400 mL)에서 4,4-디메틸시클로헥사논 (21 g, 0.17 mol)과 디메틸 탄산염 (45 g, 0.50 mol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaH (광유에서 60% wt/wt, 17 g, 0.43 mol)가 30분에 걸쳐 분비 첨가되었다. 결과의 슬러리는 주위 온도에서 30분 동안, 그 이후에 환류에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 (0℃) MeOH (30 mL)가 20분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 결과의 슬러리는 10% 수성 구연산과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 진공 증류에 의한 정제는 메틸 2-히드록시-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (22.5 g, 75% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.96 (s, 6H); C10H16O3에 대한 MS (EI): 184 (M+).
단계 2: 에탄올 (50 mL)에서 메틸 2-히드록시-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (10.0 g, 54 mmol)와 암모늄 아세테이트 (10 g, 130 mmol)의 용액은 2시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물은 최초 부피의 1/3로 농축되고, 이후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었다. 유기 용액은 물 (100 mL)과 염수 (50 mL)로 세척되고, 이후 무수성 황산나트륨 위에서 건조되었다. 여과와 농축 후, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:8)에 의해 정제되어 메틸 2-아미노-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (7.42 g, 75% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. C10H17NO2에 대한 MS (EI): 184 (MH+).
단계 3: 2-아미노-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (7.42 g, 40 mmol)는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (50 mL)에 용해되고 18시간 동안 110℃로 가열되었다. 결과의 용액은 실온으로 냉각되고 농축되어 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (9.5 g, 98% 수율)가 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H); C13H22N2O2에 대한 MS (EI): 239 (MH+).
단계 4: 메탄올 내에 7.0M 암모니아에서 (35 mL)에서 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (9.5 g, 40 mol)의 용액은 25℃에서 90분동안 교반되고, 이후 오일로 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:8)에 의해 정제되어 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (6.41 g, 90% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.96 (s, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.48 (t, 2H), 0.93 (s, 6H); C10H14N2O에 대한 MS (EI): 179 (MH+).
단계 5: 클로로포름 (10 mL)에서 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (6.41 g, 36 mmol)에 옥시염화 인 (10 mL)이 첨가되고 2시간 동안 환류되었다. 혼합물은 오일로 농축되고, 이후 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석되고 포화된 탄산나트륨 (50 mL)과 염수 (25 mL)로 세척되었다. 용액은 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되고, 이후 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:8)에 의해 정제되어 4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (5.3 g, 75% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.72 (s, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.48 (t 2H), 0.93 (s, 6H); C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 197 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1 또는 2에서 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입가능하였다.
4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘. 단계 2에서 4-메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1987, 7, 1485-8)를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 1.22 (d, 3H). C8H9ClN2에 대한 GC/MS (EI): 168 (M+).
4-클로로-6-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘. 단계 2에서 1-시클로프로필-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 (Heterocycles, 1999, 50(2), 867-874)를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.54 (m, 2H). C10H12ClN3에 대한 MS (EI): 210 (MH+).
4-클로로-6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘. 단계 2에서 1-시클로프로필-4-옥소-3-피롤리딘카르복실산 메틸 에스테르를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. C9H10ClN3에 대한 MS (EI): 196 (MH+).
4-클로로-6-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘. 단계 2에서 1-(4-메틸페닐)-4-옥소-3-피롤리딘카르복실산 에틸 에스테르를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.92 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.70 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). C13H12ClN3에 대한 MS (EI): 246 (MH+).
4-클로로-7-메틸-7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4-메틸-2-옥소-4-페닐 시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6199-205)를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. C15H15ClN2에 대한 MS (EI): 259 (MH+).
4-클로로-5-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘: 단계 2에서 에틸 2-옥소-5-페닐시클로펜탄카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C13H11ClN2에 대한 MS (EI): 231 (MH+).
4-클로로-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린: 단계 2에서 에틸 4,4-디메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.91 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.88 (tr, 2H), 1.73 (tr, 2H), 1,07 (s, 6H); C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 197 (MH+).
4'-클로로-7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]. 단계 1에서 스피로[2.5]옥탄-6-온을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.69 (t, 2H), 0.52 (s, 4H); C10H11ClN2에 대한 MS (EI): 194 (M+).
4-클로로-6,6-디플루오르-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4,4-디플루오르시클로헥사논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C8H7ClF2N2에 대한 MS (EI): 204 (M+).
(R)-4-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 (R)-3-메틸시클로헥사논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C9H11ClN2에 대한 MS (EI): 182 (M+).
4-클로로-2,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4-메틸시클로헥사논 및 단계 3에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 196 (M+).
4-클로로-6-에틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4-에틸시클로헥사논 및 단계 3에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C11H15ClN2에 대한 MS (EI): 210 (M+).
4-클로로-7-(트리플루오르메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 메틸 2-히드록시-4-(트리플루오르메틸)시클로헥스-1-엔카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C9H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 236 (M+).
(트랜스)-4-클로로-6,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 (트랜스) 3,4-디메틸시클로헥사논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 196 (M+).
4-클로로-6-(트리플루오르메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4-(트리플루오르메틸)시클로헥사논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C9H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 236 (M+).
(S)-4-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 (S)-3-메틸시클로헥사논 (US20060293364)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C9H11ClN2에 대한 MS (EI): 182 (M+).
4-클로로-5-(트리플루오르메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 메틸 2-히드록시-6-(트리플루오르메틸)시클로헥스-1-엔카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C9H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 236 (M+).
4-클로로-7-비닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 3-비닐시클로헥사논 (J. Med. Chem. 1987, 30, 1177-1186)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H11ClN2에 대한 MS (EI): 194 (M+).
4-클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 2,2-디메틸시클로헥사논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 196 (M+).
4-클로로-6,6,7-트리메틸-5,6-디히드로퀴나졸린. 단계 1에서 3,4,4-트리메틸시클로헥스-2-에논 (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2902-2913)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C11H13ClN2에 대한 MS (EI): 208 (M+).
(S)-4-클로로-8-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘. 단계 1에서 (S)-3-비닐시클로헵타논 ((Z)-시클로헵트-2-에논을 출발 물질로 하는 점을 제외하고, Org. Lett. 2003, 5, 97-99에서 (S)-3-비닐시클로헥사논에 대한 절차를 이용하여 제조됨)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C11H13ClN2에 대한 MS (EI): 208 (M+).
4-클로로-6,6-디메틸-5,6-디히드로퀴나졸린. 단계 1에서 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H11ClN2에 대한 MS (ES): 195 (MH+).
4-클로로-6,6,8-트리메틸-5,6-디히드로퀴나졸린. 단계 1에서 2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-에논을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C11H13ClN2에 대한 MS (EI): 209 (MH+).
4-클로로-6,6,7,8-테트라메틸-5,6-디히드로퀴나졸린. 단계 1에서 2,3,4,4-테트라메틸시클로헥스-2-에논 (J. Org. Chem. 1981, 46, 1515-1521)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C12H15ClN2에 대한 MS (EI): 223 (MH+).
(S)-4-클로로-7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 (S)-3-에틸시클로헥사논 (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 1253-1257)을 이용한, 시약 제조 3의 방법에 따라 합성됨. C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 197 (MH+).
시약 제조 4
Figure pct00729
단계 1: 물 (12 mL)에서 메틸 4-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (0.42 g, 2.69 mmol), 2-메틸-2-티오슈도우레아 황산염 (1.10 g, 7.9 mmol) 및 수산화칼륨 (0.50 g, 8.9 mmol)의 용액은 25℃에서 30분 동안 교반되고, 이후 4시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물은 얼음을 첨가함으로써 0℃로 냉각되고, 그리고 침전물이 형성되었다. 고체 산물은 여과에 의해 제거되고, 그리고 필터 덩어리는 건조되어 6-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온 (0.19 g, 43% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.02 (d, 3H).
단계 2: 옥시염화 인 (5.0 mL)에서 6-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온 (0.19 g, 0.97 mmol)의 용액은 1시간 동안 95℃로 가열되었다. 냉각 후, 반응물은 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해되고 차가운 물 (25 mL), 0.1 M 수성 수산화나트륨 (25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척되었다. 유기 상은 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 (디에틸 에테르/헥산, 1:10)에서 색층 분석되고, 그리고 산물 내포 분획물은 농축되었다. 이렇게 수득된 잔류물은 예비 역상 HPLC (0.1% 수성 암모늄 아세테이트-아세토니트릴에 의해 더욱 정제되어 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (25 mg, 12% 수율)이 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3.12 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.18 (d, 3H); C9H11ClN2S에 대한 MS (EI): 215 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다.
4-클로로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘. 요오드메탄을 이용한 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-2-티옥소-4H-시클로펜타피리미딘-4-온 S-알킬화로 단계 1의 대체, 그리고 단계 2로 진행에 의해 시약 제조 4의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.00 (tr, 2H), 2.92 (tr, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (m, 2H).
2-(벤질티오)-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘. 벤질 브롬화물을 이용한 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-2-티옥소-4H-시클로펜타피리미딘-4-온 S-알킬화로 단계 1의 대체, 그리고 단계 2로 진행에 의해 시약 제조 4의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.43 (d, 2H), 7.27 (tr, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.95 (tr, 2H), 2.86 (tr, 2H), 2.08 (m, 2H).
4-클로로-2-(에틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘. 요오드에탄을 이용한 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-2-티옥소-4H-시클로펜타피리미딘-4-온 S-알킬화로 단계 1의 대체, 그리고 단계 2로 진행에 의해 시약 제조 4의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.08 (q, 2H), 2.93 (tr, 2H), 2.86 (tr, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.32 (tr, 3H).
시약 제조 5
Figure pct00730
단계 1: THF (40 mL)에서 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (3.0 g, 19.0 mmol)와 탄산칼륨 (7.86 g, 56.9 mmol)의 용액은 실온에서 N2 (g) 하에 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되고 염화메틸 (3.23 g, 22.8 mmol)이 5분 동안 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 16시간 동안 교반되었다. 차후 여과와 농축은 에틸 2,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트 (2.89 g, 89% 수율)를 투명한 황색 오일로서 제공하고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C9H16O3에 대한 MS (EI): 172 (MH+).
단계 2: 무수성 에탄올 (110 mL)에 나트륨 금속 (1.16 g, 50.4 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 용해가 완결될 때까지 교반되었다. 생성된 용액에 티오우레아 (1.79 g, 23.5 mmol)와 에틸 2,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트 (2.89 g, 16.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 85℃에서 20시간 동안 교반되고, 이후 냉각되고 농축되었다. 잔류물은 물로 희석되고, pH가 1 N 염산으로 4로 조정되고, 이후 에틸 아세테이트 (3x 80 mL)로 추출되었다. 모아진 유기 층은 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 6-이소프로필-5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (2.40 g, 78% 수율)이 황갈색 고체가 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C8H12N2OS: 185 (MH+).
단계 3: 30% 과산화수소 (12 mL)와 물 (23 mL)의 용액에 6-이소프로필-5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (1.0 g, 5.4 mmol)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 70℃에서 3시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, pH가 10에 도달할 때까지, 포화된 탄산나트륨이 천천히 첨가되었다. 생성된 혼합물에, 잔여 과산화물이 진정될 때까지 티오황산나트륨의 1 M 용액이 천천히 첨가되고, 여기서 수성 용액은 농축 건조되었다. 잔류물은 클로로포름 (100 mL)에서 현탁되고, 무기 염을 제거하기 위해 여과되고, 그리고 여과액은 농축되어 6-이소프로필-5-메틸피리미딘-4-올 (0.25 g, 30% 수율)이 백색 고체로서 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C8H12N2O에 대한 MS (EI): 153 (MH+).
단계 4: 6-이소프로필-5-메틸피리미딘-4-올 (0.25 g, 1.6 mmol)에 순수한 옥시염화 인 (5 mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 70℃에서 3시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 용액은 농축되고, 물로 희석되고, 이후 포화된 탄산나트륨 용액의 분비 첨가에 의해 중화되었다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되고, 그리고 유기 용액은 염수로 세척되고, 이후 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고. 여과되고, 농축되어 4-클로로-6-이소프로필-5-메틸피리미딘 (30 mg, 11% 수율)이 갈색 오일로서 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C8H11ClN2에 대한 MS (EI): 170 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다.
4-클로로-5-(시클로프로필메틸)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 (브로모메틸)시클로프로판을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C9H11ClN2에 대한 MS (EI): 182 (MH).
4-클로로-5-(4-클로로벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C12H10Cl2N2에 대한 MS (EI): 254 (MH+).
4-클로로-5-(3,5-디플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오르벤젠을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C12H9ClF2N2에 대한 MS (EI): 255 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-(3-(트리플루오르메틸)벤질)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오르메틸)벤젠을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C13H10ClF3N2에 대한 MS (EI): 287 (MH+).
4-클로로-5-(1-(3-플루오르페닐)에틸)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(3-플루오르페닐)에틸 메탄술포네이트를 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C13H12ClFN2에 대한 MS (EI): 251 (MH+).
4-클로로-5-(4-클로로-3-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오르벤젠을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C12H9Cl2FN2에 대한 MS (EI): 272 (MH+).
4-클로로-5-(4-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(브로모메틸)-4-플루오르벤젠을 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C12H10ClFN2에 대한 MS (EI): 237 (MH+).
4-클로로-5-(2-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(브로모메틸)-2-플루오르벤젠을 이용함으로써 시약 제조 5의 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.79 (1H), 7.28 내지 7.12 (m, 1H), 7.14 내지 6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), C12H10ClFN2에 대한 GC-MS: 236 (M+).
4-클로로-5-에틸-6-이소프로필피리미딘. 단계 1에서 에틸 이소부티릴아세테이트와 요오드에탄을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C9H13ClN2에 대한 MS (EI): 184 (M+).
5-벤질-4-클로로-6-메틸피리미딘. 단계 2에서 에틸 2-벤질아세토아세테이트를 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H11ClN2에 대한 MS (EI): 219 (MH+).
4-클로로-6-에틸-5-메틸-피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소펜타노에이트를 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.74 (s, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (t, 3H); C7H9ClN2에 대한 MS (EI): 158 (MH+).
4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.7 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.88 (m, 4H). C8H9ClN2에 대한 MS (EI): 169 (MH+).
4-클로로-5,6-디에틸-피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소펜타노에이트와 요오드에탄을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨.
4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)-피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 2-요오드프로판을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 3.49 (h, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (d, 6H); C8H11ClN2에 대한 MS (EI): 171 (MH+).
4-클로로-5-이소부틸-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-요오드-2-메틸프로판을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C9H13ClN2에 대한 MS (EI): 184 (M+).
5-벤질-4-클로로-6-에틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소펜타노에이트와 벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.83 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 1.20 (t, 3H); C13H13ClN2에 대한 MS (EI): 234 (MH+).
4-클로로-5-(3-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3-플루오르벤질브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H10ClFN2에 대한 MS (EI): 237 (MH+).
4-클로로-5-(3-클로로벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3-클로로벤질브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H10Cl2N2에 대한 MS (EI): 253 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-페녹시-피리미딘. 단계 2에서 에틸 3-옥소-2페녹시부타노에이트를 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C11H9ClN2O에 대한 MS (EI): 221 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-(1-페닐에틸)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 (1-브로모에틸)벤젠을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C13H13ClN2에 대한 MS (EI): 233 (MH+).
4-클로로-5-(2-클로로벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 2-클로로벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨.
4-클로로-6-메틸-5-(4-메틸벤질)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 4-메틸벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.76 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); C13H13ClN2에 대한 MS (EI): 233 (MH+).
4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 4-메톡시벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.76 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); C13H13ClN2O에 대한 MS (EI): 249 (MH+).
4-클로로-5-(3-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3-메톡시벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); C13H13ClN2O에 대한 MS (EI): 249 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-(3-메틸벤질)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3-메틸벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.77 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); C13H13ClN2에 대한 MS (EI): 233 (MH+).
5-벤질-4-클로로피리미딘. 단계 2에서 에틸 2-벤질-3-히드록시아크릴레이트 (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2121-2129)를 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C11H93ClN2에 대한 MS (EI): 205 (MH+).
4-클로로-5-(3-클로로-5-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3-클로로-5-플루오르벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H9Cl2FN2에 대한 MS (EI): 271 (MH+).
4-클로로-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 2-메톡실벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.71 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
4-클로로-6-메틸-5-(2-메틸벤질)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 2-메틸벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.77 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
4-클로로-5-(3,4-디플루오르벤질)-6-메틸피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 3,4-디플루오르벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H9ClF2N2에 대한 MS (EI): 255 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-(4-(트리플루오르메틸)벤질)피리미딘. 단계 1에서 메틸 3-옥소부타노에이트와 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오르메틸)벤젠을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C13H10ClF3N2에 대한 MS (EI): 287 (MH+).
5-벤질-4-클로로-6-(트리플루오르메틸)피리미딘. 단계 1에서 에틸 4,4,4-트리플루오르아세토아세테이트와 벤질 브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 5에 따라 제조됨. C12H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 272 (M+).
4-클로로-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘. 단계 2에서 에틸 4,4-디메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 5의 방법에 따라 합성됨. C9H11ClN2에 대한 MS (EI): 183 (MH+).
시약 제조 6
6-클로로-5-메틸-N-페닐피리미딘-4-아민
단계 1: 이소프로판올 (15 mL)에서 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (2.27 g, 13.9 mmol)과 아닐린 (1.0 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 농축된 수성 염산 (1.5 mL)이 첨가되고 2.5시간 동안 환류로 가열되었다. 혼합물은 이후, 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트:이소프로판올 4:1로 분쇄되었다. 생성된 고체는 여과에 의해 수집되고 추가의 에틸 아세테이트:이소프로판올 4:1로 세척되고, 이후 건조되어 6-클로로-5-메틸-N-페닐피리미딘-4-아민 (2.0 g, 67% 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (tr, 2H), 7.11 (tr, 1H), 2.31 (s, 3H). C11H10ClN3에 대한 MS (EI): 220 (MH+).
시약 제조 8
Figure pct00731
단계 1: 테트라히드로푸란 (100 mL)에서 칼륨 tert-부톡시드 (10.6 g, 95.0 mmol)의 현탁액에 실온에서, 메틸 아세토아세테이트 (10.0 g, 86.0 mmol)와 tert-부탄올 (0.83 mL, 8.6 mmol)이 첨가되었다. 결과의 용액은 1시간 동안 교반되고, 이후 4-플루오르벤질브롬화물 (11.2 mL, 90 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되고, 이후 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출되고, 모아진 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산에서 520% 에틸 아세테이트)에서 잔류물의 칼럼 크로마토그래피는 메틸 2-(4-플루오르벤질)-3-옥소부타노에이트 (14.5 g, 75% 수율)를 무색 오일로서 제공하고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 2: 메탄올 (8 mL)에서 아세트아미딘 염산염 (0.54 g, 5.71 mmol)의 현탁액에 메탄올에서 나트륨 메톡시드의 30% 용액 (1.1 mL, 5.7 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 실온에서 45분 동안 교반되었다. 이후, 메탄올 (3 mL)에서 메틸 2-(4-플루오르벤질)-3-옥소부타노에이트 (0.80 g, 3.57 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 22시간 동안 교반되었다. 물 (100 mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 클로로포름 (4 x 50 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 5-(4-플루오르벤질)-2,6-디메틸피리미딘-4-올 (0.74 g, 89% 수율)이 무색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.21 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); C13H13FN2O에 대한 MS (EI): 233 (MH+).
단계 3: 옥시염화 인 (10 mL)에서 5-(4-플루오르벤질)-2,6-디메틸피리미딘-4-올 (730 mg, 3.14 mmol)의 용액은 60℃에서 90분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 에틸 아세테이트 (50 mL)가 잔류물에 첨가되었다. 유기 용액은 포화된 중탄산나트륨 (50 mL), 물 (50 mL), 그리고 염수 (50 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산에서 5-40% 에틸 아세테이트)에서 잔류물의 칼럼 크로마토그래피는 4-클로로-5-(4-플루오르벤질)-2,6-디메틸피리미딘 (527 mg, 67% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.21 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); C13H12ClFN2에 대한 MS (EI): 250 (M+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다.
4-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 에틸 4-메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트와 포름아미딘 포름산염을 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 제조됨. C9H11ClN2에 대한 GC-MS: 182 (M+).
4-클로로-6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 메틸 5-에틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트와 포름아미딘 포름산염을 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 제조됨. C10H13ClN2에 대한 GC-MS: 196 (M+).
4-클로로-5-에틸-2,6-디메틸피리미딘. 단계 1에서 에틸요오드를 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C8H11ClN2에 대한 MS (EI): 171 (MH+).
4-클로로-5-(시클로프로필메틸)-2,6-디메틸피리미딘. 단계 1에서 시클로프로필메틸브롬화물을 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C10H13ClN2에 대한 MS (EI): 197 (MH+).
4-클로로-2,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 메틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C11H15ClN2에 대한 MS (EI): 211 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 2-히드록시-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트와 피콜리니미드아미드 염산염을 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C15H16ClN3에 대한 MS (ES): 274 (MH+).
2-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)프로판-2-올. 단계 2에서 2-히드록시-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트와 2-히드록시-2-메틸프로파니미드아미드 염산염을 이용한, 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C13H19ClN2에 대한 MS (ES): 255 (MH+).
4-클로로-2,6-디메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘. 단계 1에서 2-요오드프로판을 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C9H13ClN2에 대한 MS (EI): 185 (MH+).
(7S)-4-클로로-7-에틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 메틸 (4S)-4-에틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (시약 제조 3)를 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C11H15ClN2에 대한 MS (EI): 211 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 1-피롤리딘프로파니미드아미드를 이용함으로써 시약 제조 8의 방법에 따라 합성됨. C16H24ClN3에 대한 MS (EI): 294 (MH+).
시약 제조 9
Figure pct00732
단계 1: THF (35 mL)에서 페닐메틸 2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (J. Bioorg. Med. Chem. 2007, 1106-1116) (2.4 g, 9.78 mmol)의 용액에 -78℃에서, THF (11 mL)에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액이 방울방울 첨가되었다. 용액은 0℃로 가온되고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반되고, 이후 -78℃로 다시 냉각되었다. 3-플루오르벤즈알데히드 (1.3 mL, 12.7 mmol)가 한 번에 첨가되었다. 반응물은 0℃로 천천히 가온되면서 4시간 동안 교반되었다. 이후, 포화된 염화암모늄 (20 mL)이 첨가되고, 그리고 층이 분리되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되고, 그리고 모아진 유기 층은 포화된 염화나트륨 (50 mL)으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산에서 구배 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에서 칼럼 크로마토그래피는 페닐메틸 3-[(3-플루오르페닐)(히드록시)메틸]-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.4 g, 66% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. C21H20FNO4에 대한 MS (EI): 370.1 (MH+).
단계 2: 메실 염화물 (0.31 mL, 3.97 mmol)이 0℃에서, 무수성 피리딘 (5 mL)에서 페닐메틸 3-[(3-플루오르페닐)(히드록시)메틸]-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.73 g, 1.98 mmol)의 용액에 한 번에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 1시간 동안 교반되었다. 물 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고, 그리고 수성 층은 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출되었다. 모아진 유기 층은 포화된 염화나트륨 (15 mL)으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 페닐메틸 3-{(3-플루오르페닐)[메틸설포닐)옥시]메틸}-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트가 제공되었다. C22H22FNO6S에 대한 MS (EI): 448.1 (MH+).
단계 3: 단계 2로부터 페닐메틸 3-{(3-플루오르페닐)[메틸설포닐)옥시]메틸}-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트는 THF (30 mL)에 용해되고 칼륨 tert-부톡시드 (1.11 g, 9.9 mmol)가 한 번에 첨가되었다. 15분 후, 반응 혼합물은 포화된 염화암모늄 (20 mL)로 진정되었다. 층이 분리되고, 그리고 수성 층은 5:1 클로로포름/이소프로판올 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 모아진 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (디클로로메탄에서 10% 메탄올)에서 칼럼 크로마토그래피는 3-[(3-플루오르페닐)메틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온 (0.230 g, 2 단계에 대한 53%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). C13H12FNO에 대한 MS (EI): 218.1 (MH+).
단계 4: 옥시염화 인 (3 mL)에서 3-[(3-플루오르페닐)메틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온 (0.07 g, 0.32 mmol)의 용액은 16시간 동안 55℃로 가열되었다. 이후, 용액은 실온으로 냉각되고 농축되었다. 남아있는 잔류물은 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해되고, 5% 중탄산나트륨 (2 x 5 mL)과 포화된 염화나트륨 (5 mL)으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 4-클로로-3-[(3-플루오르페닐)메틸]-2-메틸피리딘이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.33 (d. 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). C13H11ClF에 대한 MS (EI): 236.0 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여 하기 시약이 제조되었다.
3-벤질-4-클로로-2-메틸피리딘. 단계 1에서 벤즈알데히드를 이용한, 시약 제조 9의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (d, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); C13H12ClN에 대한 MS (EI): 218 (MH+).
4-클로로-3-(4-플루오르벤질)-2-메틸피리딘. 단계 1에서 4-플루오르벤즈알데히드를 이용한, 시약 제조 9의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); C13H11ClFN에 대한 MS (EI): 236 (MH+).
시약 제조 10
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에서 에틸 3-브로모부타노에이트 (6.0 mL, 42 mmol)의 용액에 0℃에서, 피페리딘 (8.0 mL, 80 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온으로 가온되고, 이후 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되고 염수와 2.0M 수성 수산화나트륨의 용액 (4:1 v/v)으로 세척되었다. 유기 상은 이후, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 에틸 4-피페리딘-1-일부타노에이트 (6.8 g, 81% 수율)가 갈색 오일로서 제공되었다. C11H21NO2에 대한 MS (EI): 200 (MH+)
단계 2: 물 (40 mL)에서 수산화칼륨 (11 g, 0.20 mol)의 용액에 에탄올 (30 mL)에서 에틸 4-피페리딘-1-일부타노에이트 (6.8 g, 34 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 혼합물은 35℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응물은 37% 수성 염산 (15 mL)의 방울방울 첨가에 의해 진정되고, 그리고 혼합물은 농축되고, 이후 진공 하에 건조되었다. 잔류물은 클로로포름 (100 mL)에서 현탁되고, 그 이후에 촉매성 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL)의 첨가, 이후 옥살릴 염화물 (15 mL, 170 mmol)의 방울방울 첨가가 수행되고, 그리고 혼합물은 25℃에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 천연 그대로의 4-피페리딘-1-일부타노일 염화물 염산염이 제공되었다. 아세토니트릴 (100 mL)에서 4-피페린-1-일부타노일 염화물 염산염 (ca. 40 mmol)과 2-메틸-2-티오슈도우레아 황산염 (5.6 g, 20 mmol)의 현탁액에, 얼음 용액조에서 냉각하면서 트리에틸아민 (20 mL, 0.27 mol)이 분비 첨가되었다. 반응물은 이후, 1시간에 걸쳐 25℃로 가온되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여, 아세토니트릴 세척액 (100 mL)으로 여과되었다. 여과액은 농축되어 메틸 N,N'-비스-(4-피페리딘-1-일부타노일)이미도티오카바메이트 (10.6 g, 79% 수율)가 갈색 오일로서 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C20H36N4O2S에 대한 MS (EI): 397 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 대안적 출발 시약으로 대체하여, 비스-[2-(메톡시)에톡시][(메틸티오)메틸리덴]비스카바메이트는 단계 2에서 2-메톡시에틸 클로로포름산염을 이용한, 시약 제조 10의 방법에 따라 제조되었다. C10H18N2O6S에 대한 MS (EI): 295 (MH+).
시약 제조 11
단계 1: 얼음 용액조에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3.40 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (6.5 mL, 65 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포름산염 (2.51 mL, 19.2 mmol)이 방울방울 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온으로 가온되었다. 1시간 후, 반응물은 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석되고, 그리고 물 (60 mL), 10% 수성 구연산 (40 mL)과 염수 (20 mL)로 세척되었다. 유기 상은 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 슬러리로 농축되었다. 잔류물은 디에틸 에테르 (100 mL)로 분쇄되고, 그리고 고체는 여과에 의해 분리되어 이소부틸 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 46% 수율)가 제공되었다. C12H14BrN3O2에 대한 MS (EI): 313 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 이소부틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트는 단계 1에서 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸과 이소부틸 클로로포름산염을 이용한, 시약 제조 11의 방법에 따라 제조되었다. C14H15BrN2O2에 대한 MS (EI): 324 (MH+).
이소부틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 1에서 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 이용한, 시약 제조 11의 방법에 따라 제조됨. C12H13BrN2O2에 대한 MS (EI): 297/299 (MH+).
시약 제조 12
5-브로모-1-에틸-1H-벤즈이미다졸
5-브로모-1-에틸-1H-벤즈이미다졸은 (Bioorg. and Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2485-2488)에서 기술된 방법에 따라 1,4-디브로모-2-니트로벤젠으로부터 3 단계에서 제조되었다. C9H9BrN2에 대한 MS (EI): 226 (MH+).
시약 제조 13
N-(5-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤즈아미드
단계 1: 아세톤 (5 mL)에서 암모늄 티오시아네이트 (0.4 g, 5.0 mmol)의 용액에 벤조일 염화물 (0.6 mL, 5.0 mmol)이 천천히 첨가되고, 그리고 현탁액은 10분 동안 환류로 가열되었다. 이후, 아세톤 (10 mL)에서 6-브로모-2-클로로-3-피리딘아민 (1.0 g, 4.8 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 물에 부어 넣어지고 에틸 아세테이트 (250 mL)로 분할되었다. 층이 분리되고, 그리고 수성 층은 에틸 아세테이트 (2x, 100 mL)로 더욱 추출되었다. 모아진 유기 층은 염수 (2x, 100 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 현탁액이 형성될 때까지 농축되었다. 백색 고체는 여과에 의해 수집되어 N-(6-브로모-2-클로로피리딘-3-일카르바모티오일)벤즈아미드 (1.6 g, 89%)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.62 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (2d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.57 (t, 2H). C13H9BrClN3OS에 대한 MS (EI): 370 (MH+).
단계 2: 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)에서 N-(6-브로모-2-클로로피리딘-3-일카르바모티오일)벤즈아미드 (1.5 g, 4.0 mmol)와 나트륨 에톡시드 (0.54 g, 8.0 mmol)의 용액은 8시간 동안 120℃로 가열되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물은 물 내로 부어 넣어졌다. 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고, 이후 물과 디에틸 에테르로 차후 세척되었다. 필터 덩어리는 건조되어 N-(5-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤즈아미드 (1.02 g, 76%)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.2 (br s, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (t, 2H). C13H8BrN3OS에 대한 MS (EI): 336 (MH+).
시약 제조 14
단계 1: 디옥산 (60 mL)에서 2-아미노-5-브로모피리딘 (5.0 g, 29 mmol)의 용액에 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (3.4 mL, 29 mmol)가 방울방울 방식으로 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, 농축되고, 그리고 잔류물은 헥산에서 10% 에틸 아세테이트로 분쇄되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 건조되어 에틸 {[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트 (6.2 g, 69%)가 무색 고체로서 제공되었다. C9H10BrN3O2S에 대한 MS (EI): 305 (MH+).
단계 2: {[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트는 기존 문헌의 방법에 따라 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로 전환되었다 (1) Monatshefte fuer Chemie, 1983, 114(6-7), 789-98 및 2) Synthesis, 2003, 11, 1649-1652를 참조한다). 따라서 1:1 메탄올:에탄올 (8 mL)에서 히드록실아민 염산염 (375 mg, 5.4 mmol)과 DIPEA (560 uL, 3.2 mmol)의 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반되고, 그 이후에 {[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트 (500 mg, 1.62 mmol)가 첨가되고, 그리고 결과의 현탁액은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 이후 추가의 2시간 동안 60℃로 되었다. 결과의 용액은 이후, 실온으로 냉각되고 농축되었다. 잔류물은 이후, 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨으로 분할되었다. 유기 용액은 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 이후 여과되고 농축되어 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (340 mg, 98 % 수율)이 무색 결정성 고체로서 제공되었다. C6H5BrN4에 대한 MS (EI): 214 (MH+).
단계 3: 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (340 mg, 1.6 mmol), 디-tert-부틸 디탄산염 (370 mg, 1.6 mmol) 및 촉매성 DMAP의 용액은 35℃에서 THF (5 mL)에서 18시간 동안 교반되었다. 이후, 추가의 당량의 디-tert-부틸 디탄산염이 첨가되고, 그리고 48시간 동안 교반이 지속되었다. 용액은 이후, 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 이후 여과되고 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄 내로 넣어지고, 그리고 불용성 출발 물질은 여과에 의해 제거되었다. 여과액은 농축되고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 비스-(1,1-디메틸에틸) (6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)이미도디탄산염 (284 mg, 43% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.45 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 1.41 (s, 18H).
유사한 합성 기술을 이용하고 대안적 출발 시약으로 대체하여, 비스 (1,1-디메틸에틸) (5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)이미도디탄산염이 단계 3에서 5-브로모-4-메틸티아졸-2-아민을 이용하고 환류 온도에서 보호 단계를 수행하는 시약 제조 14의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 18H).
시약 제조 15
6-브로모-1-트리틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-브로모-3-트리틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 1: 포름산 (30 mL)에서 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 (3.0 g, 16.00 mmol)의 현탁액은 3시간 환류로 가열되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이것은 농축되고, 그리고 잔류물은 톨루엔에서 50% 에틸 아세테이트 (100 mL) 내로 넣어지고, 이후 농축되고, 그리고 상기 과정은 과잉의 포름산을 제거하기 위해 한 번 더 반복되었다. 결과의 고체는 에틸 아세테이트로 분쇄되고, 그리고 고체 잔류물은 여과에 의해 수집되어 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3.7 g, 95%)이 제공되었다. C6H4BrN3에 대한 GCMS (EI): 198 (M+).
단계 2: 디메틸포름아미드 (30 mL)에서 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.7 g, 11.0 mmol)의 용액에 0℃에서, 광유에서 60% 수소화나트륨 (0.53 g, 13.2 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되고, 그 이후에 디메틸포름아미드 (5 mL)에서 트리페닐메틸 염화물 (3.2 g, 11.55 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되고, 이후 물의 조심스러운 첨가에 의해 진정되고, 이후 에틸 아세테이트 (250 mL)로 분할되었다. 유기 상은 10% 수성 구연산 (2x, 100 mL), 염수 (100 mL), 포화된 중탄산나트륨 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척되고, 이후 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 에틸 아세테이트 9:1 내지 4:1)는 6-브로모-3-트리틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.8 g, 37%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 10H), 7.18-7.14 (m, 5H), 그리고 6-브로모-1-트리틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.9 g, 60%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 10H), 7.16-7.12 (m, 5H), 6.84 (d, 1H)를 제공하였다.
시약 제조 16
N-(7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드
단계 1: 무수성 THF (4 mL)에서 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 (WO2006038116의 절차를 이용하여 제조됨) (0.150 g, 0.704 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.363 g, 2.81 mmol), 촉매성 DMAP (0.09 g, 0.07 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.216 g, 2.11 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 (g) 하에 50℃에서 22시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 농축되고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석되고, 포화된 중탄산나트륨 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척되고, 그리고 무수성 황산나트륨 위에서 건조되었다. 잔류물의 여과와 농축, 그 이후에 실리카 (95:5 디클로로메탄/메탄올)에서 칼럼 크로마토그래피는 N-(7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.170 g, 95% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. C8H7BrN4O에 대한 MS (EI): 256 (MH+).
시약 제조 17: 1-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00733
단계 1: 메탄올 (30 mL)에서 메틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (6.0 g, 33 mmol)와 2-클로로아세트이미다미드 염산염 (4.6 g, 36 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH에서 4.4 M, 9.0 mL, 40 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반되고, 이후 농축되었다. 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트와 수성 나트륨 중탄산염 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 2-(클로로메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (4.2 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. C11H15ClN2O에 대한 MS (ES): 227 (MH+).
단계 2: THF (10 mL)에서 2-(클로로메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (2.5 g, 11 mmol)의 용액에 디메틸 아민 (THF에서 2M, 16.5 mL, 33 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 가열되고 (60℃), 이후 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 2-((디메틸아미노)메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올이 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 단계 3에서 이용되었다. C13H21N3O에 대한 MS (ES): 236 (MH+).
단계 3: CHCl3에서 단계 2로부터 최종 잔류물 (10 mL)의 용액에 POCl3 (10 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 가열되고 (90℃) 농축되었다. 생성된 잔류물은 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분할되고, 그리고 결과의 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되었다. 클로로포름에서 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올에서 5-10% 농축된 수성 암모니아)에 의한 정제는 1-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (1.3 g, 48% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.98 (t, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.71 (t, 2H), 1.06 (s, 6H); C13H20ClN3에 대한 MS (ES): 254 (MH+)
유사한 합성 기술을 이용하고 대안적 출발 시약으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
(S)-4-클로로-2-((3-플루오르피롤리딘-1-일)메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 (S)-3-플루오르피롤리딘을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H21ClFN3에 대한 MS (ES): 298 (MH+).
(R)-4-클로로-2-((3-플루오르피롤리딘-1-일)메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 (R)-3-플루오르피롤리딘을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H21ClFN3에 대한 MS (ES): 298 (MH+).
4-클로로-2-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 3,3-디플루오르피롤리딘을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H20ClF2N3에 대한 MS (ES): 316 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-메틸에탄아민. 단계 2에서 N-메틸에탄아민을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C14H22ClN3에 대한 MS (ES): 268 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 피페리딘을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C16H24ClN3에 대한 MS (ES): 294 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-메틸프로판-2-아민. 단계 2에서 N-메틸프로판-2-아민을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H24ClN3에 대한 MS (ES): 282 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-메틸시클로프로판아민. 단계 2에서 N-메틸시클로프로판아민을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H22ClN3에 대한 MS (ES): 280 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(이소프로필)카바메이트. 단계 2에서 프로판-2-아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C22H28ClN3O2에 대한 MS (ES): 402 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 피롤리딘을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H22ClN3에 대한 MS (ES): 280 (MH+).
(S)-1-(4-클로로-7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 (S)-메틸 4-에틸-2-히드록시시클로헥스-1-엔카르복실레이트를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C13H20ClN3에 대한 MS (ES): 254 (MH+).
{4-클로로-5-[(4-플루오르페닐)메틸]-6-메틸피리미딘-2-일}메틸 아세테이트. 단계 2에서 2-(클로로메틸)-5-[(4-플루오르페닐)메틸]-6-메틸피리미딘-4-올 및 아세트산에서 나트륨 아세테이트를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C15H14ClFN2O2에 대한 MS (ES): 309 (MH+).
4-클로로-2-(메톡시메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 나트륨 메톡시드를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C12H17ClN2O에 대한 MS (ES): 241 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(에틸)카바메이트. 단계 2에서 에틸아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C21H26ClN3O2에 대한 MS (EI): 388 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(2-플루오르에틸)카바메이트. 단계 2에서 플루오르에틸아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C21H25ClFN3O2에 대한 MS (EI): 406 (MH+).
N-[(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸]시클로프로판아민. 단계 2에서 시클로프로필아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C14H20ClN3에 대한 MS (EI): 266 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(시클로부틸)카바메이트. 단계 2에서 시클로부틸아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C23H28ClN3O2에 대한 MS (EI): 414 (MH+).
1-(4-클로로-5-(시클로프로필메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-(시클로프로필메틸)-3-옥소부타노에이트 (시약 제조 8)를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C12H18ClN3에 대한 MS (EI): 240 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-에틸에탄아민. 단계 2에서 디에틸아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C15H24ClN3에 대한 MS (EI): 282 (MH+).
4-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)모르폴린. 단계 2에서 모르폴린을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C15H22ClN3O에 대한 MS (EI): 296 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-에틸프로판-2-아민. 단계 2에서 에틸이소프로필아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C16H26ClN3에 대한 MS (EI): 296 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-아민. 단계 2에서 tert-부틸아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C15H24ClN3에 대한 MS (EI): 282 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민. 단계 2에서 이소-부틸아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C15H24ClN3에 대한 MS (EI): 282 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(2,2-디플루오르에틸)카바메이트. 단계 2에서 2,2-디플루오르에틸아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C21H24ClF2N3O2에 대한 MS (EI): 424 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-2,2,2-트리플루오르에탄아민. 단계 2에서 2,2,2-트리플루오르에틸아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C13H17ClF3N3에 대한 MS (EI): 308 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-1-시클로프로필에탄아민. 단계 2에서 1-시클로프로필에탄아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C16H24ClN3에 대한 MS (EI): 294 (MH+).
(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸 아세테이트. 단계 2에서 칼륨 아세테이트를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C13H17ClN2O2에 대한 MS (EI): 269 (MH+).
벤질 (4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸(시클로펜틸)카바메이트. 단계 2에서 시클로펜틸아민, 그 이후에 Cbz 보호를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C24H30ClN3O2에 대한 MS (EI): 428 (MH+).
에틸 2-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸아미노)프로파노에이트. 단계 2에서 알라닌 에틸 에스테르를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C16H24ClN3O2에 대한 MS (EI): 326 (MH+).
1-(4-클로로-5,6-디메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C9H14ClN3에 대한 MS (EI): 200 (MH+).
1-(4-클로로-5-(4-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-(4-플루오르벤질)-3-옥소부타노에이트를 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.08-7.05 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 6H).
1-(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C11H18N3Cl에 대한 MS (EI): 228, 230 (MH+, Cl 동위원소 패턴).
(S)-벤질 sec-부틸((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카바메이트. 단계 2에서 (S)-부탄-2-아민, 그 이후에 단계 3에 앞서 Cbz-보호를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C23H30ClN3O2에 대한 MS (ES): 416 (MH+).
(R)-벤질 sec-부틸((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카바메이트. 단계 2에서 (R)-부탄-2-아민, 그 이후에 단계 3에 앞서 Cbz-보호를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C23H30ClN3O2에 대한 MS (ES): 416 (MH+).
1-(4-클로로-6-에틸-5-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C10H16ClN3에 대한 MS (ES): 214 (MH+).
1-(4-클로로-5-이소프로필피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트 (Elaridi et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16(7), 1309-1319)를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨.
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드. 단계 2에서 메틸아민, 그 이후에 단계 3에 앞서 2-니트로벤젠술폰아미드로서 보호를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.13 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.08 (d, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.01 (s, 6H); C18H21ClN4O4S에 대한 MS (ES): 425 (MH+).
N-((4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸)메탄술폰아미드. 단계 2에서 암모니아, 그 이후에 단계 3에 앞서 메실화를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.67 (t, 2H), 1.05 (s, 6H); C12H18ClN3O2S에 대한 MS (ES): 304 (MH+).
1-(4-클로로-5-에틸-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 에틸 2-에틸-3-옥소부타노에이트를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.19 (t, 3H); C10H16ClN3에 대한 MS (ES): 214 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-2-({[2-(메틸옥시)에틸]옥시}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 2에서 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드에서 2-메톡시에탄올을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C14H21ClN2O2에 대한 MS (ES): 285 (MH+).
N-[(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)메틸]-2-(메틸옥시)에탄아민. 단계 2에서 2-메톡시에탄아민을 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 합성됨. C14H22ClN3O에 대한 MS (ES): 284 (MH+).
N-((4-클로로-5-(4-플루오르벤질)-6-메틸피리미딘-2-일)메틸)시클로프로판아민. 단계 1에서 메틸 2-(4-플루오르벤질)-3-옥소부타노에이트 및 단계 2에서 시클로프로필아민을 이용함으로써 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C16H17ClFN3에 대한 MS (EI): 306 (MH+).
1-(4-클로로-7-메톡시-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 1에서 메틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (Can. J. Chem., 1981, 59, 601-608)를 이용한, 시약 제조 17의 방법에 따라 제조됨. C14H22ClN3O에 대한 MS (ES): 284 (MH+).
시약 제조 18: 페닐메틸 (2R)-2-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
단계 1: 나트륨 메톡시드 (메탄올에서 30wt%, 8 mg, 0.05 mmol)에 메탄올 (1 mL)에서 (R)-벤질 2-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (189 mg, 0.82 mmol)의 용액이 실온에서 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 염화암모늄 (44 mg, 0.82 mmol)이 도입되고, 그리고 추가로 2시간 동안 교반이 지속되고, 그 이후에 메틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 0.54 mmol)와 나트륨 메톡시드 (메탄올에서 30wt%, 293 mg, 1.63 mmol)가 첨가되었다. 추가로 2시간 동안 교반이 지속되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 진정되고, 1 N 염산으로 중화되고, 에틸 아세테이트 (3x 10 mL)로 추출되었다. 모아진 추출물은 물 (20 mL)과 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되고, 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 25% 내지 95% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 페닐메틸 (2R)-2-(4-히드록시-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (186 mg, 90%)가 제공되었다. C22H27N3O3에 대한 MS (EI): 381 (MH+).
단계 2: 클로로포름 (3 mL)에서 페닐메틸 (2R)-2-(4-히드록시-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.39 mmol)와 옥시염화 인 (1 mL)의 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 포화된 중탄산나트륨 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분할되었다. 혼합물은 15분 동안 교반되고, 그리고 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH가 7 이상으로 유지되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (10 mL)과 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 페닐메틸 (2R)-2-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 74%)가 제공되었다. C22H26ClN3O2에 대한 MS (EI): 400 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 물질로 대체하여 본 발명의 하기 시약이 제조되었다. 대안적인 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
페닐메틸 (2S)-2-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (S)-벤질 2-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 75%)를 이용함으로써 시약 제조 18의 방법에 따라 제조됨. C22H26ClN3O2에 대한 MS (EI): 400 (MH+).
페닐메틸 2-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (R,S)-벤질 2-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 75%)를 이용함으로써 시약 제조 18의 방법에 따라 제조됨. C22H26ClN3O2에 대한 MS (EI): 400 (MH+).
시약 제조 19: 페닐메틸 {[6-브로모-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}메틸카바메이트.
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)에서 2-[(벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (0.42 g, 1.88 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 (0.75 g, 1.97 mmol)의 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.12 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 그 이후에 5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.35 g, 1.86 mmol)이 첨가되고, 이후 16시간 동안 교반되었다. 이것은 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석되고, 수성 염화리튬 (2 x 20 mL)과 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 35% 내지 85% 에틸 아세테이트)는 페닐메틸 {2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}메틸카바메이트 (0.70 g, 96%)를 제공하였다. C16H17BrN4O3에 대한 MS (EI): 394 (MH+).
단계 2: 아세트산 (7.5 mL)에서 페닐메틸 {2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}메틸카바메이트 (0.30 g, 0.76 mmol)의 용액은 마이크로파 기구 (250 W)에서 120℃에서 30분 동안 가열되었다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 포화된 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH가 8로 조정되었다. 침전 고체는 여과에 의해 수집되고, 물로 세척되고, 진공에서 건조되어 페닐메틸 [(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸]메틸카바메이트 (0.22 g, 76%)가 제공되었다. C16H15BrN4O2에 대한 MS (EI): 376 (MH+).
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)에서 페닐메틸 [(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸]메틸카바메이트 (0.22 g, 0.59 mmol)의 용액에 광유에서 60% 수소화나트륨 (56 mg, 1.48 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 그 이후에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물 (0.11 mL, 0.62 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되고, 이후 이것은 포화된 수성 염화암모늄의 조심스러운 첨가에 의해 진정되고 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL)로 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 10% 수성 구연산 (2x 20 mL)과 염수 (20 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 15% 내지 35% 에틸 아세테이트)는 페닐메틸 {[6-브로모-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}메틸카바메이트 (0.28 g, 93%)를 제공하였다. C22H29BrN4O3Si에 대한 MS (EI): 506 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1 또는 단계 2 및 단계 3에서 대안적 출발 물질과 시약으로 대체하여, 본 발명의 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
페닐메틸 {(1R)-1-[6-브로모-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)카바메이트. 단계 1에서 5-브로모-2,3-디아미노피리딘과 N(벤질옥시카르보닐)-D-알라닌 및 단계 3에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물을 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C28H43BrN34O4Si2에 대한 MS (EI): 636 (MH+).
페닐메틸 {(1S)-1-[6-브로모-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸}({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)카바메이트. 단계 1에서 5-브로모-2,3-디아미노피리딘과 N-(벤질옥시카르보닐)-L-알라닌 및 단계 3에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물을 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C28H43BrN34O4Si2에 대한 MS (EI): 636 (MH+).
7-브로모-2-메틸-3-({[2-(메틸옥시)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 7-브로모-2-메틸-1-({[2-(메틸옥시)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. 단계 2에서 5-브로모피리딘-3,4-디아민과 트리에틸 오르토아세테이트 및 단계 3에서 메톡시에톡시메틸 염화물을 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.83 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); C11H14BrN3O2에 대한 MS (EI): 301 (MH+).
1-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에탄올. 단계 1에서 D,L-젖산을 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C8H8BrN3O에 대한 MS (EI): 241 (MH-).
Tert-부틸 6-브로모-2-(디플루오르메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 1에서 4-브로모벤젠-1,2-디아민과 디플루오르아세트산 및 단계 3에서 디-tert-부틸 디탄산염으로 BOC 보호를 이용한, 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. 6-브로모-2-(디플루오르메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (단계 2) C8H5BrF2N2에 대한 MS (EI): 247, 249 (MH+, Br 동위원소 패턴).
1,1-디메틸에틸 6-브로모-2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 1에서 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민 및 테트라히드로푸란에서 아세틸 염화물을 이용한 아세틸화, 그리고 단계 3에서 디-tert-부틸 디탄산염으로 BOC 보호를 이용한, 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C14H17BrN2O2에 대한 MS (EI): 267, 269 (M-Boc, Br 동위원소 패턴).
1,1-디메틸에틸 5-브로모-6-플루오르-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 2에서 4-브로모-5-플루오르벤젠-1,2-디아민과 트리에틸 오르토아세테이트 및 단계 3에서 디-tert-부틸 디탄산염으로 BOC 보호를 이용한, 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C13H14BrFN2O2에 대한 MS (EI): 271, 273 (M-Boc, Br 동위원소 패턴).
2-메틸프로필 5-브로모-4-플루오르-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 1에서 5 4-브로모-3-플루오르벤젠-1,2-디아민 및 테트라히드로푸란에서 아세트산 무수물로 아세틸화, 이후 단계 3에서 이소부틸 클로로포름산염으로 처리를 이용한, 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C13H14BrN2O2에 대한 MS (EI): 328, 330 (MH+, Br 동위원소 패턴).
6-브로모-2-에틸-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. 단계 2에서 5-브로모-2,3-디아미노피리딘과 트리메틸 오르토프로피오네이트 및 단계 3에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물을 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C14H22BrN3OSi에 대한 MS (EI): 357 (MH+).
2-메틸프로필 6-브로모-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트. 단계 1에서 5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 시클로프로필카르보닐 염화물로 아실화, 그리고 단계 3에서 이소부틸 클로로포름산염으로 처리를 이용함으로써 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C14H16BrN3O2에 대한 MS (EI): 339 (MH+).
2-메틸프로필 5-브로모-2-(플루오르메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트. 단계 1에서 4-브로모벤젠-1,2-디아민과 플루오르아세트산, 이후 단계 3에서 이소부틸 클로로포름산염으로 처리를 이용한, 시약 제조 19의 방법에 따라 합성됨. C13H14BrFN2O2에 대한 MS (EI): 330 (MH+).
시약 제조 20
Figure pct00734
단계 1: 테트라히드로푸란에서 10% 메탄올 (100 mL)의 혼합물에서 4-메톡시안트라닐산 (5.0 g, 30.0 mmol)의 용액에 0℃에서, (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르에서 2.0 M 용액, 18.0 mL, 36.0 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되고, 이후 빙초산 (0.1 mL)의 첨가에 의해 진정되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (50 mL), 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트가 오일 (5.4 g, 정량적)로서 제공되었다. C9H11NO3에 대한 MS (EI): 182 (MH+).
단계 2: 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트 (5.4 g, 30.0 mmol)와 클로로아세토니트릴 (2.8 mL, 45.0 mmol)의 혼합물에 무수성 수소 염화물 (1,4-디옥산에서 4M 용액, 20.0 mL, 80 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 50℃에서 30분 동안 교반되었다. 이를 실온으로 냉각한 후, 결과의 슬러리는 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석되고 추가의 30분 동안 교반이 지속되었다. 회백색 침전물은 여과에 의해 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고, 진공에서 건조되어 2-(클로로메틸)-7-(메틸옥시)퀴나졸린-4-올 염산염 (7.5 g, 96%)이 제공되었다. C10H9ClN2O2에 대한 MS (EI): 225 (MH+).
단계 3: 디메틸아민 (테트라히드로푸란에서 2M 용액, 40.0 mL, 80.0 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)-7-(메틸옥시)퀴나졸린-4-올 염산염 (7.5 g, 29 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 50℃에서 90분 동안 교반되었다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (100 mL), 포화된 중탄산나트륨 (100 mL)과 염수 (100 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 2-[(디메틸아미노)메틸]-7-(메틸옥시)퀴나졸린-4-올 (6.6 g, 97%)이 제공되었다. C12H15N3O2에 대한 MS (EI): 234 (MH+).
단계 4: 클로로포름 (15.0 mL)과 옥시염화 인 (15.0 mL)의 혼합물에서 2-[(디메틸아미노)메틸]-7-(메틸옥시)퀴나졸린-4-올 (6.6 g, 28.0 mmol)의 용액은 90분 동안 환류로 가열되었다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 포화된 중탄산나트륨 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분할되고, 그리고 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 유기 층은 분리되고, 포화된 중탄산나트륨 (2x 100 mL)과 염수 (200 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 에틸 아세테이트에서 0.5% 트리에틸아민을 내포하는 15% 메탄올을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 1-[4-클로로-7-(메틸옥시)퀴나졸린-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (7.0 g, 정량적)을 제공하였다. C12H14ClN3O에 대한 MS (EI): 252 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 2에서 대안적 출발 물질로 대체하여, 본 발명의 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
1-(4-클로로-6-플루오르퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 단계 2에서 메틸 2-아미노-5-플루오르벤조에이트를 이용함으로써 시약 제조 20의 방법에 따라 제조됨. C11H11ClFN3에 대한 MS (EI): 240 (MH+).
시약 제조 21: 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
단계 1: 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (207 mg, 1.05 mmol), 수소화나트륨 (29 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 요오드메탄 (164 mg, 1.15 mol)이 첨가되고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 조심스럽게 진정되고, 이후 에틸 아세테이트 (3x)로 추출되었다. 모아진 유기 층은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 천연 그대로의 산물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 제공되었다. C8H7BrN2에 대한 MS (EI): 209, 211 (MH+, Br 패턴).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 5-브로모-1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 요오드에탄을 이용한, 시약 제조 21의 방법에 따라 합성됨. C9H9BrN2에 대한 MS (EI): 223, 225 (MH+, Br 패턴).
시약 제조 22: (4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메탄올
단계 1: 디클로로메탄 (400 mL)에서 에틸 티오옥사메이트 (10.0 g, 75 mmol)의 용액에 0℃에서, 트리메틸옥소늄 테트라플루오르보레이트 (13.1 g, 89 mmol)가 천천히 첨가되었다. 10분 후, 얼음 용액조는 제거되고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되어 에틸 2-이미노-2-(메틸티오)아세테이트 (12.0g, 66.6%)가 테트라플루오르보레이트 염으로서 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다.
단계 2: 디옥산 (40 mL)에서 2-아미노-4-브로모아세토페논 염산염 (4.0 g, 16.0 mmol), 나트륨 아세테이트 (6.1g, 90.0 mmol), 아세트산 (4.6 mL, 80.0 mmol) 및 에틸 2-이미노-2-(메틸티오)아세테이트 (7.7g, 32.0 mmol)의 혼합물은 95℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중화되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 용액은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 의한 정제는 에틸 4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (3.53 g, 75.0%)를 제공하였다. C12H11BrN2O2에 대한 MS (EI): 296 (MH+).
단계 3: THF (30 mL)에서 에틸 4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (1.30g, 4.40 mmol)의 용액에 -25℃에서 Red-Al(톨루엔에서 65 wt%, 2.0 mL, 6.16 mmol)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 4시간 동안 교반되고, 이후 1시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온되고, 20 % 나트륨 타르트레이트 용액 (30 mL)으로 진정되었다. 반응물은 에틸 아세테이트 (70 mL)로 추출되고, 그리고 유기 층은 실온에서 3시간 동안 방치되었다. 고체는 분리되고, 여과에 의해 수집되고, 에틸 아세테이트로 세척되고, 건조되어 (4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (778 mg, 71.0 %)이 제공되었다. C10H9BrN2O에 대한 MS (EI): 254.1 (MH+).
시약 제조 25
Figure pct00735
단계 1: 디옥산 (2 mL)과 물 (400 uL)에서 (R)-피롤리딘-3-올 (32 mg, 0.37 mmol)과 탄산칼륨 (102 mg, 0.74 mmol)의 용액에 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 염화물 (100 mg, 0.37 mmol, WO2008144463에서 방법에 따라 제조됨)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후, 포화된 중탄산나트륨이 첨가되고, 그리고 수성 용액은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 (R)-1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-올 (87.3 mg, 0.27 mmol, 73% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d6) δ 8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.85 (br s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.23 (dt, 1H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H); C9H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 322, 324 (Br 동위원소, MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
2-아미노-5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-메톡시에탄아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2,2,2-트리플루오르에탄아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-(메틸아미노)에탄올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-(2-히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 1-아미노프로판-2-올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C8H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 310, 312 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-브로모피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-(2,3-디히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 3-아미노프로판-1,2-디올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C8H12BrN3O4S에 대한 MS (EI): 326, 328 (Br 동위원소, MH+).
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피페리딘-3-올. 단계 1에서 피페리딘-3-올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C10H14BrN3O3S에 대한 MS (EI): 336, 338 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-브로모피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2,2-디메틸프로판-1,3-디아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C10H17BrN4O2S에 대한 MS (EI): 337, 339 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C10H16BrN3O3S에 대한 MS (EI): 338, 340 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C9H14BrN3O3S에 대한 MS (EI): 324, 326 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 4-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C16H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 393, 395 (Br 동위원소, MH+-t-부틸).
2-아미노-5-브로모-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C12H19BrN4O2S에 대한 MS (EI): 363, 365 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 1-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)시클로프로필카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 1-(아미노메틸)시클로프로필카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 365, 367 (Br 동위원소, MH+-t-부틸).
tert-부틸 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)시클로헥실카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 트랜스-4-아미노시클로헥실카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
벤질 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)프로판-2-일카바메이트. 단계 1에서 벤질 1-아미노프로판-2-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-에틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 에틸아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.61 (t, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.14 (t, 3H); C7H10BrN3O2S에 대한 MS (EI): 280, 282 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-5-브로모-N-이소프로필피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 이소프로필아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 5.59 (br s, 2H), 4.52 (d, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 1.11 (d, 6H); C8H12BrN3O2S에 대한 MS (EI): 294, 296 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 5.66 (br s, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 6H); C9H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 323, 325 (Br 동위원소, MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(2-히드록시에틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-아미노에탄올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 5.65 (br s, 3H), 5.23 (br s, 1H), 3.76-3.67 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 3H); C7H10BrN3O5S에 대한 MS (EI): 296, 298 (Br 동위원소, MH+).
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올. 단계 1에서 3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올 (WO2007044515에서 기술된 절차에 따라 제조됨)을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H); C9H12BrN3O4S에 대한 MS (EI): 338, 340 (Br 동위원소, MH+).
2-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)아세트아미드. 단계 1에서 2-아미노아세트아미드 염산염을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.84 (br s, 2H), 3.45 (s, 2H); C7H9BrN4O3S에 대한 MS (EI): 309, 311 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)-2-히드록시프로필카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 3-아미노-2-히드록시프로필카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.82 (br s, 2H), 6.74 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H); C13H21BrN4O5S에 대한 MS (EI): 369, 371 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
5-브로모-3-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 염산염을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.90 (br s, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 1.96 (s, 6H); C10H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 335, 337 (Br 동위원소, MH+).
5-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-(메틸아미노)피리딘-3-설포닐 염화물 (WO2008144463에서 기술된 것들과 유사한 조건을 이용하여 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민으로부터 제조됨) 및 2-아미노에탄올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.04-2.96 (m, 5H); C8H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 310, 312 (Br 동위원소, MH+).
N-(1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-일)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드. 단계 1에서 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 5.78 (br s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H); C15H16BrN5O6S에 대한 MS (EI): 506, 508 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 6.90 (br s, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 367, 365 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
3-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일설포닐)-5-브로모피리딘-2-아민. 단계 1에서 3-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (WO2007007057에서 기술된 절차, 그 이후에 벤질리덴 탈보호에 의해 제조됨)을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.86 (br s, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 2.06 (br s, 2H), 1.22 (s, 3H); C9H13BrN4O2S에 대한 MS (EI): 321, 323 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 2-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)-2-메틸프로필카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로필카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.04 (t, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 6H); C14H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 367, 369 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
tert-부틸 5-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 5-(아미노메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (WO2004006846에서 기술된 기질로부터 제조됨)를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.65 (br s, 2H), 5.03 (t, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.09-0.98 (m, 2H); C18H27BrN4O4S에 대한 MS (EI): 419, 421 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)부탄-2-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 1-아미노부탄-2-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.78 (br s, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.76 (t, 3H); C14H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 367, 369 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)-2-메틸부탄-2-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 4-아미노-2-메틸부탄-2-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.64 (br s, 2H), 5.07 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 2.98 (q, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 6H); C15H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 381, 383 (Br 동위원소, MH+-t-Bu).
2-아미노-N-(2-아미노-2-메틸프로필)-5-브로모피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-메틸프로판-1,2-디아민을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.12 (s, 6H); C9H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 323, 325 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 5.76 (br s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).; C13H19BrN4O4S에 대한 MS (EI): 407, 409 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-일카바메이트 술폰아미드. 단계 1에서 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
2-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 디메틸아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C7H10BrN3O2S에 대한 MS (EI): 280 (MH+).
5-브로모-3-(모르폴리노설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 모르폴린을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C9H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 322 (MH+).
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 N-메틸피페라진을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C10H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 335 (MH+).
3-(아제티딘-1-일설포닐)-5-브로모피리딘-2-아민. 단계 1에서 N-메틸피페라진을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H10BrN3O2S에 대한 MS (EI): 292 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-메틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 메틸아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C6H8BrN3O2S에 대한 MS (EI): 266 (MH+).
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-올. 단계 1에서 아제티디놀을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H10BrN3O3S에 대한 MS (EI): 308 (MH+).
5-브로모-3-(피롤리딘-1-일설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 피롤리딘을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C9H12BrN3O2S에 대한 MS (EI): 306 (MH+).
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-올. 단계 1에서 3-피롤리디놀을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C9H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 322 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-시클로부틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 시클로부틸아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C9H12BrN3O2S에 대한 MS (EI): 306 (MH+).
2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 암모늄수산화물을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C5H6BrN3O2S에 대한 MS (EI): 252 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-에틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 N-메틸에틸아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H12BrN3O2S에 대한 MS (EI): 294 (MH+).
5-브로모-3-(3,3-디플루오르아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 3,3-디플루오르아제티딘을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H8BrF2N3O2S에 대한 MS (EI): 328 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(1-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-아미노프로판-1-올을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 310 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오르에틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 2-플루오르에틸아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C7H9BrFN3O2S에 대한 MS (EI): 298 (MH+).
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 365 (MH+-tBu).
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-올. 단계 1에서 4-히드록시피페리딘을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C10H14BrN3O3S에 대한 MS (EI): 336 (MH+)
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피페리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 379 (MH+-tBu).
tert-부틸 2-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)에틸카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C12H19BrN4O4S에 대한 MS (EI): 339 (MH+-tBu).
2-아미노-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 3-히드록시프로필아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H12BrN3O3S에 대한 MS (EI): 310 (MH+).
tert-부틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)프로필카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 2-아미노프로필카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C13H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 353 (MH+-tBu).
2-아미노-5-브로모-N-(3,3,3-트리플루오르-2-히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 3-아미노-1,1,1-트리플루오르프로판-2-올을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C8H9BrF3N3O3S에 대한 MS (EI): 364 (MH+).
tert-부틸 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C16H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 391 (MH+-tBu)
tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 3-메틸피롤리딘-3-일카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 379 (MH+-tBu).
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 단계 1에서 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 377 (MH+-tBu).
(R)-tert-부틸 2-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 335 (MH+-Boc).
(S)-tert-부틸 2-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 335 (MH+-Boc).
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 단계 1에서 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 377 (MH+-Boc).
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 379 (MH+-Boc).
5-브로모-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일설포닐)피리딘-2-아민. 단계 1에서 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C11H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 347 (MH+).
(S)-tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 421 (MH+).
(R)-tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 421 (MH+).
tert-부틸 8-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카바메이트. 단계 1에서 tert-부틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카바메이트 (WO 2009055077)를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C17H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 461 (MH+).
2,2,2-트리클로로에틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트. 단계 1에서 2,2,2-트리클로로에틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (WO 2009055077)를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H18BrCl3N4O4S에 대한 MS (EI): 535 (MH+).
(R)-tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 435 (MH+).
(S)-tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H23BrN4O4S에 대한 MS (EI): 435 (MH+).
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 421 (MH+).
(S)-tert-부틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 421 (MH+).
tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C16H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 449 (MH+).
tert-부틸 2-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C16H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 449 (MH+).
(R)-tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C16H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 449 (MH+).
(S)-tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C16H25BrN4O4S에 대한 MS (EI): 449 (MH+).
(S)-2-아미노-5-브로모-N-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 (R)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄아민을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C12H19BrN4O2S에 대한 MS (EI): 363 (MH+).
2-아미노-5-브로모-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 (R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 염산염 (Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(3), 721-739의 방법에 따라 합성됨)을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 합성됨. C10H15BrN4O2S에 대한 MS (EI): 334, 336 (MH+, Br 동위원소 패턴).
2-아미노-5-브로모-N-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸}피리딘-3-술폰아미드. 단계 1에서 (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민 브롬화수소산염 ((R)-3-(아미노메틸)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘을 출발 물질로서 이용하여, 벤질 [[(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트의 합성의 경우에 WO 2006028904, (S)-벤질 피롤리딘-3-일메틸카바메이트의 합성의 경우에 WO 2006002047, 그리고 (R)-벤질 (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸카바메이트의 합성의 경우에 Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(3), 721-739의 방법에 따라 합성됨)을 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 합성됨. C11H17BrN4O2S에 대한 MS (EI): 348, 350 (MH+, Br 동위원소 패턴).
tert-부틸 6-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 이용함으로써 시약 제조 25의 방법에 따라 제조됨. C15H21BrN4O4S에 대한 MS (EI): 377 (MH+-tBu).
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 염화물과 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); C14H19BrClN3O4S에 대한 MS (ES): 440, 442 (Br 동위원소, MH+).
tert-부틸 3-((2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트. 단계 1에서 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 이용하여 시약 제조 25에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C14H21BrN4O4S에 대한 MS (ES): 421, 423 (Br 동위원소, MH+).
시약 제조 26: N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄술폰아미드
단계 1: 디클로로메탄 (5 mL)에서 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (187 mg, 1.0 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (523 uL, 3.0 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고, 이후 메탄설포닐 염화물 (155 uL, 2.0 mmol)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 8분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되었다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류물은 이후, 메탄올 (2.5 mL)에 용해되고 수성 수산화나트륨 (2 M, 1.5 mL, 3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 40분 동안 교반되었다. 이후, 혼합물에 물이 첨가되고, 이것은 디클로로메탄으로 2회 차후 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 수성 구연산 (10%)으로 추출되었다. 유기 상은 폐기되고, 그리고 수성 상은 수성 수산화나트륨 (1 M)으로 pH ~ 7.5까지 염기화되었다. 수성 혼합물은 디클로로메탄으로 3회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (50% 헥산 : 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (111 mg, 0.42 mmol, 42% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); C7H9BrN2O2S에 대한 MS (EI): 265, 267 (Br 동위원소, MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
N-(5-브로모-2-클로로페닐)메탄술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-클로로아닐린을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H); C7H7BrClNO2S에 대한 MS (EI): 282, 284, 286 (Br + Cl 동위원소, MH+).
N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); C7H9BrN2O3S에 대한 MS (EI): 281, 283 (Br 동위원소, MH+).
N-(5-브로모-2-시아노피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 3-아미노-5-브로모피콜리노니트릴을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.00 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H); C7H6BrN3O2S에 대한 MS (EI): 276, 278 (Br 동위원소, MH+).
N-(5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모피리딘-3-아민을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C6H7BrN2O2S에 대한 MS (EI): 251, 253 (Br 동위원소, MH+).
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민과 2-클로로-6-메틸벤젠-1-설포닐 염화물을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C12H9BrCl2N2O2S에 대한 MS (EI): 393, 395, 397 (Br + Cl 동위원소, MH+).
N-(5-브로모-2-플루오르피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-플루오르피리딘-3-아민을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨. C6H6BrFN2O2S에 대한 MS (EI): 269, 271 (Br 동위원소, MH+).
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드. 단계 1에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민과 아세틸 염화물을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
메틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-일카바메이트. 단계 1에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민과 메틸 클로로포름산염을 이용한, 시약 제조 26에서 기술된 방법에 따라 제조됨.
시약 제조 27: 5-브로모-2-클로로-3-(메틸설포닐메틸)피리딘
단계 1: 디옥산 (1.4 mL)과 물 (1.4 mL)에서 5-브로모-2-클로로-3-(클로로메틸)피리딘 (124 mg, 0.52 mmol)과 나트륨 메탄설피네이트 (52 mg, 0.52 mmol)의 혼합물은 마이크로파 반응기에서 15분 동안 110℃로 가열되었다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물이 첨가되고, 이것은 에틸 아세테이트로 차후 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 5-브로모-2-클로로-3-(메틸설포닐메틸)피리딘 (140 mg, 0.49 mmol, 94% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); C7H7BrClNO2S에 대한 MS (EI): 284, 286, 288 (Br + Cl 동위원소, MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
5-브로모-3-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-아민. 단계 1에서 5-브로모-3-(브로모메틸)피리딘-2-아민 염산염을 이용한, 시약 제조 27에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.95 (s, 3H); C7H9BrN2O2S에 대한 MS (EI): 265, 267 (Br 동위원소, MH+).
시약 제조 28: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드
단계 1: DMF (1 mL)에서 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (96 mg, 0.34 mmol, 시약 제조 24)의 용액은 실온에서 18시간 동안 탄산칼륨 (93 mg, 0.68 mmol)과 요오드메탄 (33 uL, 0.51 mmol)으로 처리되었다. 이후, 물이 첨가되고, 그리고 결과의 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 수성 염화리튬 (10%), 그 이후에 물로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (91.2 mg, 0.304 mmol, 90% 수율)가 밝은 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H); C7H8BrClN2O2S에 대한 MS (EI): 299, 301, 303 (Br + Cl 동위원소, MH+).
시약 제조 29: 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오르메톡시)피리딘
DMF (5 mL)에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올 (150 mg, 0.72 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (298 mg, 2.2 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 70℃로 가열되고 브로모디플루오르메탄이 3분 동안 발포되었다. 실온으로 냉각한 후, 물이 첨가되고, 그리고 결과의 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 유기 추출물은 수성 염화리튬 (10%), 그 이후에 물로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오르메톡시)피리딘 (159 mg, 0.61 mmol, 85% 수율)이 갈색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H); C6H3BrClF2NO에 대한 MS (EI): 258 (M+).
시약 제조 30: N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드
단계 1: 에탄올 (1 mL)에서 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.42 mmol)과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (315 uL, 2.11 mmol)의 용액은 50분 동안 50℃로 가열되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 물이 첨가되고, 그리고 결과의 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 1 N HCl로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (구배, 100% 헥산 내지 90% 헥산 : 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘 (52.2 mg, 0.211 mmol, 50% 수율)이 황색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 1.45 (t, 3H); C7H7BrN2O3에 대한 MS (EI): 246, 248 (M).
단계 2: 에틸 아세테이트 (3 mL)에서 5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘 (75.2 mg, 0.304 mmol)의 용액에 주석(II) 염화물 (289 mg, 1.52 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 2시간 동안 환류로 가열되었다. 실온으로 냉각한 후, 점착성 갈색 고체가 완전히 형성될 때까지 50% 수성 수산화나트륨이 방울방울 첨가되었다. 이후, 황산나트륨이 첨가되고, 그리고 혼합물은 수분 동안 교반되었다. 고체는 이후, 여과에 의해 제거되었다. 여과액은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민 (53 mg, 0.25 mmol, 80% 수율)이 감색 필름으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.40 (dd, 3H); C7H9BrN2O에 대한 MS (EI): 217, 219 (Br 동위원소, MH+).
단계 3: 디클로로메탄 (1 mL)에서 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민 (53 mg, 0.25 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (96 uL, 0.55 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고 메탄설포닐 염화물 (39 uL, 0.5 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 15시간에 걸쳐 실온으로 가온되고, 이후 물이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 메탄올 (500 uL)과 디옥산 (500 uL)에 용해되고, 이후 수산화나트륨 (2 M, 190 uL, 0.38 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 60℃로 가열되고 3 방울의 수성 수산화나트륨 (50%)이 첨가되었다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 물로 희석은 수성 구연산 (10%)으로 산성화, 이후 에틸 아세테이트로 2회 추출이 뒤따른다. 모아진 유기 추출물은 물로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (구배 100% 헥산 내지 70% 헥산 : 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (32.1 mg, 0.11 mmol, 43% 수율)가 무색 필름으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.41 (t, 3H); C8H11BrN2O3S에 대한 MS (EI): 295, 297 (Br 동위원소, MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
N-(2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 벤질 알코올을 이용한, 시약 제조 30에서 기술된 방법에 따라 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.71 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.99 (s, 3H); C13H13BrN2O3S에 대한 MS (EI): 357, 359 (Br 동위원소, MH+).
시약 제조 31: N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드
단계 1: THF (5 mL)에서 5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (218 mg, 1 mmol)의 용액에 DMAP (183 mg, 1.5 mmol)와 디-tert-부틸 디탄산염 (655 mg, 3 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 휘발성 물질은 진공에서 제거되고, 그리고 결과의 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (구배, 100% 헥산 내지 70% 헥산 : 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되었다. 분리된 물질은 1H NMR에 의한 2개의 Boc 기의 추가를 지시하였다. 상기 물질은 에틸 아세테이트 (8 mL)에 용해되고 과잉의 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 처리되었다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었다. 결과의 용액은 수성 구연산 (10%), 그 이후에 물로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 tert-부틸 5-브로모-3-니트로피리딘-2-일카바메이트 (270 mg, 0.85 mmol, 85% 수율)가 오렌지색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 1.56 (s, 9H); C10H12BrN3O4에 대한 MS (EI): 316, 318 (Br 동위원소, M-H).
단계 2: 철 분말 (293 mg, 5.2 mmol)이 아세트산 (2.5 mL)에서 tert-부틸 5-브로모-3-니트로피리딘-2-일카바메이트 (167 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 냉각하기 20분 전에, 60℃에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 이후 에틸 아세테이트로 희석되고, 그리고 고체는 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거되었다. 여과액은 물, 그 이후에 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척되었다. 유기 상은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 tert-부틸 3-아미노-5-브로모피리딘-2-일카바메이트 (96.3 mg, 0.33 mmol, 64% 수율)가 회색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H); C10H14BrN3O2에 대한 MS (EI): 232, 234 (Br 동위원소, MH+-t-부틸).
단계 3: 디클로로메탄 (2 mL)에서 tert-부틸 3-아미노-5-브로모피리딘-2-일카바메이트 (96.3 mg, 0.33 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (128 uL, 074 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고, 그리고 여기에 메탄설포닐 염화물 (52 uL, 0.67 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되었다. 혼합물은 이후, 디클로로메탄으로 희석되고 수성 구연산 (10%), 그 이후에 물로 세척되었다. 유기 상은 이후, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (구배, 100% 헥산 내지 70% 헥산 : 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 tert-부틸 5-브로모-3-(N-(메틸설포닐)메틸술폰아미도)피리딘-2-일카바메이트 (77 mg, 0.17 mmol, 52% 수율)가 무색 필름으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.44 (s, 6H), 1.52 (s, 9H); C12H18BrN3O6S2에 대한 MS (EI): 388, 390 (Br 동위원소, MH+-t-부틸).
단계 4: 디옥산 (1 mL)에서 tert-부틸 5-브로모-3-(N-(메틸설포닐)메틸술폰아미도)피리딘-2-일카바메이트 (68 mg, 0.15 mmol)와 N,N-디메틸에틸렌디아민 (169 uL, 1.5 mmol)의 용액은 실온에서 70분 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물은 수성 구연산 (10%), 그 이후에 물로 세척되었다. 유기 상은 이후, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 이후, 디클로로메탄으로 희석되고, 이것은 이후, 1 N HCl로 세척되었다. 분할 후, 유기 상은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 tert-부틸 5-브로모-3-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일카바메이트 (57 mg, 0.15 mmol, 정량적 수율)가 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); C10H16BrN3O4S에 대한 MS (EI): 310, 312 (Br 동위원소, MH+-t-부틸).
단계 5: 메탄올 (1 mL)에서 tert-부틸 5-브로모-3-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일카바메이트 (57 mg, 0.15 mmol) 및 HCl (디옥산에서 4 M, 375 uL, 1.5 mmol)의 용액은 90분 동안 60℃로 가열되었다. 이후, 휘발성 물질이 진공에서 제거되어 N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드가 정량적 수율에서 염산염으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.02 (s, 3H); C6H8BrN3O2S에 대한 MS (EI): 266, 268 (Br 동위원소, MH+).
시약 제조 32: 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
테트라히드로푸란 (20 mL)에서 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.4 g, 7.2 mmol)와 디히드로피란 (3.3 mL, 36.0 mmol)의 용액에 (±)-캄포르술폰산 (250 mg)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 65℃에서 16시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 이것은 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석되고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 x 100 mL)과 염수 (100 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 구배 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.8 g, 90%)을 제공하였다. C11H12BrN3O에 대한 MS (EI): 283 (MH+).
시약 제조 33: 2-아미노-5-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드
테트라히드로푸란 (5 mL)에서 2-아미노-5-브로모니코틴산 (0.35 g, 1.61 mmol)의 현탁액에 0℃에서, 디메틸아민 (테트라히드로푸란에서 0.8 mL 2M 용액, 1.60 mmol), 디에틸포스포릴 시아니드 (0.29 g, 1.77 mmol), 그리고 트리에틸아민 (0.34 g, 3.38 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 이후 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 농축 및 실리카 (디클로로메탄에서 5-10% 메탄올)에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. C8H10BrN3O에 대한 MS (EI): 244 (MH+).
시약 제조 34: 5-브로모-3-(에틸설포닐)피리딘-2-아민
단계 1: 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 염화물 (94 mg, 0.35 mmol)이 THF (2 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 무수성 히드라진 (40 uL, 1.4 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 건조되어 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰히드라지드가 백색 고체로서 제공되고, 이것은 이후, 에탄올 (2 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 나트륨 아세테이트 (320 mg, 3.9 mmol)와 에틸 요오드 (140 uL, 1.75 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 12시간 동안 환류되고, 이후 실온으로 냉각되고 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되고, 그리고 유기 상은 염수로 세척되고, 이후 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 5-브로모-3-(에틸설포닐)피리딘-2-아민 (67 mg, 72%)이 황색 오일로서 제공되었다. C7H9N2SO2Br에 대한 MS (EI): 265, 267 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다.
5-브로모-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민. 요오드메탄을 이용한 시약 제조 34의 방법에 따라 합성됨. C6H7N2SO2Br에 대한 GCMS (EI): 250, 252 (M+).
3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)프로판-1,2-디올. 3-브로모프로판-1,2-디올을 이용한 시약 제조 34의 방법, 그 이후에 에틸 에테르, 그 다음 에틸 아세테이트를 용리제로서 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 따라 합성됨. C7H9N2SO2Br에 대한 MS (EI): 311, 313 (MH+).
3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)프로판-1-올. 3-브로모프로판-1-올을 이용한 시약 제조 34의 방법, 그 이후에 에틸 에테르를 용리제로서 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 따라 합성됨. C7H9N2SO2Br에 대한 MS (EI): 295, 297 (MH+).
(S)-3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-2-메틸프로판-1-올. (S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올을 이용한 시약 제조 34의 방법, 그 이후에 4:1 에틸 에테르:헥산을 용리제로서 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 따라 합성됨. C7H9N2SO2Br에 대한 MS (EI): 309, 311 (MH+).
(R)-3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)-2-메틸프로판-1-올. (R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올을 이용한 시약 제조 34의 방법, 그 이후에 4:1 에틸 에테르:헥산을 용리제로서 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 따라 합성됨. C7H9N2SO2Br에 대한 MS (EI): 309, 311 (MH+).
시약 제조 35: 6-브로모-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘.
N,N-디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란 (30 mL, 2:1)의 혼합물에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3.0 g, 14.1 mmol)의 용액에 0℃에서, 광유에서 60% 수소화나트륨 (0.68 g, 17.0 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되고, 그 이후에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물 (2.7 mL, 14.9 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되고, 이후 물의 조심스러운 첨가에 의해 진정되고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석되고, 염수 (3x 150 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 구배 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 6-브로모-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4.4 g, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). C13H20BrN3OSi에 대한 MS (EI): 342, 344 (MH+, Br 동위원소 패턴).
시약 제조 36: 6-브로모-N-에틸-3-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 및 6-브로모-N-에틸-N,3-비스(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민.
단계 1: NMP (20 mL)에서 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (5.0 g, 27 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 이소티오시아나토에탄 (2.3 mL, 26 mmol)이 첨가되었다. 결과의 용액은 4시간 동안 가열되고 (65℃), 이후 1,3-디이소프로필카보디이미드 (4.2 mL, 27 mmol)가 첨가되기에 앞서 주위 온도로 냉각되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 교반되고, 물로 희석되고, 그리고 결과의 현탁액은 여과에 의해 수집되었다. 에틸 아세테이트로 분쇄는 6-브로모-N-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (4.8 g, 75% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.41 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 1.17 (t, 3H); C8H9BrN4에 대한 MS (ES): 241 (MH+).
단계 2: DMF에서 6-브로모-N-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.36 g, 1.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 15분에 걸쳐 NaH (광유에서 60% 분산, 0.060 g, 1.5 mmol)가 분비 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 교반되고, 이후 클로로(메톡시)메탄 (0.12 mL, 1.5 mmol)이 15분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 결과의 슬러리는 주위 온도로 가온되고, 2시간 동안 교반되고, 그리고 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 6-브로모-N-에틸-N,3-비스(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.091 g, 18%) 및 6-브로모-N-에틸-3-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.15 g, 35% 수율) 둘 모두를 제공하였다. 비스보호된 산물: C12H17BrN4O2에 대한 MS (ES): 329 (MH+). 모노보호된 산물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); C10H13BrN4O에 대한 MS (ES): 285 (MH+).
시약 제조 37: 7-브로모-2H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥시드
단계 1: 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 염화물 (시약 제조 25) (95.5 mg, 0.35 mmol)은 디옥산 용액 (7 mL)에서 0.5M 암모니아로 처리되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이후, 농축된 수성 암모니아 (2 mL)가 혼합물에 첨가되고, 이후 추가의 12시간 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, 농축되고, 그리고 잔류물은 물 (5 mL)에서 현탁되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 건조되어 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미드 (55.7 mg, 89%)가 제공되었다.
단계 2: 상기와 같이 획득된 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰아미드 (0.22 mmol)는 THF (2 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 디이소프로필에틸아민 (115 uL, 0.66 mmol)이 첨가되었다. 포스겐 (톨루엔에서 20W%, 120uL, 0.22 mmol)이 조심스럽게 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 0.5M 수성 염산으로 분할되었다. 유기 상은 이후, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 1회 추출되었다. 유기 층은 폐기되고, 그리고 수성 상은 농축된 수성 염산으로 pH 1-2로 조심스럽게 산성화되었다. 수성 혼합물은 이후, 에틸 아세테이트로 1회 추출되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 7-브로모-2H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1디옥시드 (17.3 mg, 28%)가 고체로서 제공되었다. C6H4N3O3SBr에 대한 MS (EI): 277, 279 (M-).
시약 제조 38: 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰산
단계 1: 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 염화물 (100 mg, 0.37 mmol)은 1:1 수성 디옥산 (3 mL) 내로 넣어지고, 그리고 혼합물은 50% 수성 수산화나트륨 용액의 방울방울 첨가에 의해 pH 14로 염기화되었다. 혼합물은 0.5시간 동안 75℃로 가온되고, 이후 실온으로 냉각되고 농축되었다. 잔류물은 물 (2 mL) 내로 넣어지고, 농축된 수성 염산 첨가에 의해 pH 1-2로 조심스럽게 산성화되고, 그리고 0℃로 냉각되었다. 0℃에서 1시간 후, 수득된 결정성 고체는 여과에 의해 수집되고 건조되어 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰산이 고체로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). C5H5N2SO3Br에 대한 MS (EI): 253, 255 (MH+, Br 패턴).
시약 제조 39: N-(5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 261) (128 mg, 0.54 mmol)은 THF (0.25 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 40W% 수성 디메틸아민 (0.25 mL)이 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, 에틸 에테르와 1 M 수성 염산으로 분할되었다. 유기 용액은 이후, 추가의 1 M 수성 염산 (3x)으로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 5-브로모-N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민이 제공되었다. C7H8N3O2Br에 대한 MS (EI): 246, 248 (MH+, Br 패턴).
단계 2: 단계 1에서 수득된 바와 같은 5-브로모-N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (0.54 mmol)은 에틸 아세테이트 (10 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 주석 (II) 염화물 (522 mg, 2.8 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 15분 동안 환류로 가열되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 침전물이 형성될 때까지 50W% 수성 수산화나트륨이 혼합물에 방울방울 첨가되고, 이후 고체 황산나트륨이 첨가되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 필터 덩어리는 에틸 아세테이트로 세척되었다. 유기 여과액은 농축되어 5-브로모-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (53 mg, 45%)이 무정형 잔류물로서 제공되었다. C7H10N3Br에 대한 MS (EI): 216, 218 (MH+, Br 패턴).
단계 3: 5-브로모-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (53 mg, 0.25 mmol)은 THF (2 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 디이소프로필에틸아민 (213 uL, 1.25 mmol)과 메탄설포닐 염화물 (95 ul, 1.25 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반되고, 이후 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 이후 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 메탄올 (3 mL) 내로 넣어지고, 그 이후에 최소의 물에서 수산화칼륨 (108 mg, 10 eq)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되고, 이후 에틸 아세테이트와 10% 수성 구연산으로 분할되었다. 유기 용액은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-(5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (27.9 mg, 39%)가 제공되었다. C8H12N3SO2Br에 대한 MS (EI): 294, 296 (MH+, Br 패턴).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다.
N-(2-(벤질아미노)-5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 벤질아민을 이용한 시약 제조 39의 방법에 따라 합성됨. C13H14N3SO2Br에 대한 MS (EI): 356, 358 (MH+, Br 패턴).
N-(5-브로모-2-(페닐아미노)피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 75℃에서 순수한 아닐린을 이용한 시약 제조 39의 방법에 따라 합성됨. C12H12N3SO2Br에 대한 MS (EI): 342, 344 (MH+, Br 패턴).
N-(5-브로모-2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 단계 1에서 메틸아민을 이용한 시약 제조 39의 방법에 따라 합성됨. C7H10N3SO2Br에 대한 MS (EI): 280, 282 (MH+, Br 패턴).
시약 제조 40: 1,1-디메틸에틸 {(3S)-1-[(5-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)설포닐]피롤리딘-3-일}카바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [(3S)-1-({5-브로모-2-[(3S)-3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}설포닐)피롤리딘-3-일]카바메이트.
단계 1: 아세토니트릴 (3.0 mL)에서 3-아미노-5-브로모-2-클로로피리딘 (0.23 g, 1.1 mmol)의 용액에 -15℃에서, 물 (1.20 mL)에서 아질산나트륨 (0.091 g, 1.3 mmol)의 용액이 첨가되고, 그 이후에 농축된 염산 (1.8 mL, 21.3 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 5분 동안 교반되었다. 아세트산에서 황 디옥시드 (3.0 mL, 1.3 mmol)의 30 wt% 용액이 제조되고 반응 혼합물 내로 도입되고, 그 이후에 물 (1.2 mL)에서 구리(II) 염화물 (0.091 g, 0.68 mmol)의 용액이 첨가되었다. -5℃에서 추가의 3시간 동안 교반이 지속되었다. 혼합물의 pH는 인산수소칼륨과 2M 수성 수산화나트륨의 용액의 첨가에 의해 8로 조정되고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 5-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 염화물 (0.20 g, 63%)이 제공되었다.
단계 2: 디클로로메탄 (1.5 mL)에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 염화물 (0.19 g, 0.65 mmol), (3S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (0.18 g, 0.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.95 mmol)의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 (50 mL)과 염수 (10 mL.) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 결과의 천연 그대로의 산물은 1,4-디옥산 (1.5 mL)과 2M 수성 수산화나트륨 (1.5 mL)의 혼합물에 용해되고 100℃에서 2시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 염수 (20 mL)와 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수 (20 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 25% 내지 50% 에틸 아세테이트), 그 이후에 디클로로메탄에서 10% 메탄올은 1,1-디메틸에틸 [(3S)-1-({5-브로모-2-[(3S)-3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}설포닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (80 mg, 21%), C23H36BrN5O6S에 대한 MS (EI): 591 (MH+); 그리고 1,1-디메틸에틸 {(3S)-1-[(5-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)설포닐]피롤리딘-3-일}카바메이트 (35 mg, 13%), C14H20BrN3O5S에 대한 MS (EI): 423 (MH+)를 제공하였다.
시약 제조 41: 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)설포닐]-2-메틸부탄-2-올 및 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)술피닐]-2-메틸부탄-2-올.
단계 1: 1,4-디옥산 (8.0 mL)과 물 (1.0 mL)의 혼합물에서 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 염화물 (시약 제조 25, 단계 1) (0.40 g, (1.47 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.64 g, 6.25 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 50분 동안 교반되었다. 탄산칼륨 (0.35 g, 2.50 mmol), 그 이후에 4-브로모-2-메틸-2-부탄올 (Tetrahedron Letters 2000, 41(38), 7337-7340) (0.31 g, 1.86 mmol)이 도입되고, 그리고 반응 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 염수 (50 mL)와 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고 (50 mL), 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 25% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)티오]-2-메틸부탄-2-올 (0.18 g, 42%)을 제공하였다; C10H15BrN2OS에 대한 MS (EI): 292 (MH+).
단계 2A: 메탄올 (750 μL), 아세톤 (750 μL)과 물 (450 μL)의 혼합물에서 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)티오]-2-메틸부탄-2-올 (90 mg, 0.31 mmol)의 용액에 칼륨 퍼옥시모노황산염 (285 mg, 0.46 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (20 mL)과 염수 (20 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 35% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제는 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)설포닐]-2-메틸부탄-2-올 (48 mg, 48%)을 제공하였다; C10H15BrN2O3S에 대한 MS (EI): 323 (MH+).
단계 2B: 메탄올 (750 μL), 아세톤 (750 μL)과 물 (450 μL)의 혼합물에서 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)티오]-2-메틸부탄-2-올 (83 mg, 0.28 mmol)의 용액에 칼륨 퍼옥시모노황산염 (131 mg, 0.21 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 0℃에서 90분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (20 mL)과 염수 (20 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 35% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제는 4-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)술피닐]-2-메틸부탄-2-올 (52 mg, 60%)을 제공하였다; C10H15BrN2O2S에 대한 MS (EI): 308 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 물질로 대체하여, 본 발명의 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
(2S)-3-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)설포닐]-2-메틸프로판-1-올. 단계 1에서 (S)-(+)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올을 이용함으로써 시약 제조 41의 방법에 따라 제조됨. C9H13BrN2O3S에 대한 MS (EI): 310 (MH+).
(2S)-3-[(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)술피닐]-2-메틸프로판-1-올. 단계 1에서 (S)-(+)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올을 이용함으로써 시약 제조 41의 방법에 따라 제조됨. C9H13BrN2O2S에 대한 MS (EI): 294 (MH+).
시약 제조 42: (4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일)메탄올.
푸른색이 지속될 때까지, 메탄올 (5 mL)과 디클로로메탄 (30 mL)에서 4-클로로-7-비닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (시약 제조 3, 0.35 g, 1.8 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액을 통해 오존이 발포되었다. 용액은 이후, 10분 동안 N2가 살포되고 수소화붕소나트륨 (0.14 g, 3.6 mmol)이 분비 첨가되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 이후 진공에서 농축되어 (4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일)메탄올 (0.32 g, 90% 수율)이 왁스성 고체로서 제공되었다. C9H11ClN2O에 대한 MS (ES): 199 (MH+).
시약 실시예 43: 1-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일)에탄올
단계 1: 푸른색이 지속될 때까지, 디클로로메탄 (45 mL)에서 4-클로로-7-비닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (시약 제조 3, 0.38 g, 2.0 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액을 통해 오존이 발포되었다. 용액은 이후, 10분 동안 N2가 살포되고 트리페닐포스핀 (0.52 g, 2.0 mmol)이 분비 첨가되었다. 1시간 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 이후 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-카브알데히드 (0.33 g, 85% 수율)를 점성 오일로서 제공하였다. C9H9ClN2O에 대한 MS (ES): 197 (MH+).
단계 2: THF (5 mL)에서 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-카브알데히드 (0.10 g, 0.51 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 MeMgBr (에틸 에테르에서 3.0 M, 0.40 mL, 1.2 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되고, 이후 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 1-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일)에탄올 (0.09 g, 83% 수율)을 왁스성 고체로서 제공하였다. C10H13ClN2O에 대한 MS (ES): 213 (MH+).
시약 실시예 44: 4-클로로-7-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린.
(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일)메탄올 (시약 제조 42, 0.80 g, 0.40 mmol), 탄산칼륨 (0.11 g, 0.81 mmol) 및 THF (15 mL)의 슬러리에 요오드메탄 (0.09 mL, 0.60 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 교반되고, 이후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 4-클로로-7-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (0.03 g, 35% 수율)을 왁스성 고체로서 제공하였다. C10H13ClN2O에 대한 MS (ES): 213 (MH+).
시약 제조 45: 2-(아지도메틸)-4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린
단계 1: DMF (3 mL)에서 2-(클로로메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (150 mg, 0.66 mmol, 시약 제조 17)의 용액에 나트륨 아지드 (215 mg, 3.3 mmol)가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 35분 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 수성 염화리튬 (10%)으로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 2-(아지도메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (151 mg, 0.65 mmol, 98% 수율)이 왁스성 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.58 (t, 3H), 1.00 (s, 6H); C11H15N5O에 대한 MS (EI): 234 (MH+).
단계 2: 클로로포름 (1.2 mL)에서 2-(아지도메틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (151 mg, 0.65 mmol)의 용액은 60℃에서 1시간 20분 동안 옥시염화 인 (600 uL)으로 처리되었다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질은 진공에서 제거되고, 그리고 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 유기 용액은 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척되고, 그리고 수성 상은 에틸 아세테이트로 역추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 2-(아지도메틸)-4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (136 mg, 0.54 mmol, 83% 수율)이 오렌지색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.68 (t, 2H), 1.05 (s, 6H); C11H14ClN5에 대한 MS (EI): 252 (MH+).
시약 제조 46: 1-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸에탄아민.
단계 1: 디메틸아민 (테트라히드로푸란에서 2M 용액, 4.0 mL, 8.0 mmol)의 용액에 2-(1-클로로에틸)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (단계 1에서 2-클로로프로피오니트릴을 이용한 시약 제조 18의 방법에 따라 합성됨) (50 mg, 0.21 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 16시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 염수 (50 mL)와 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수 (20 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되고 2-[1-(디메틸아미노)에틸]-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (50 mg, 96%)이 제공되었다. C14H23N3O에 대한 MS (EI): 250 (MH+).
단계 2: 클로로포름 (1.5 mL)과 옥시염화 인 (0.5 mL)의 혼합물에서 2-[1-(디메틸아미노)에틸]-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (50 mg, 0.20 mmol)의 용액은 90분 동안 환류로 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분할되었다. 혼합물은 15분 동안 교반되고 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH가 7 이상으로 유지되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (10 mL)과 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 1-(4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸에탄아민 (46 mg, 85%)이 제공되었다. C14H22ClN3에 대한 MS (EI): 268 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 물질로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다. 대안적 출발 물질은 달리 지시되지 않으면 상업적으로 구입되었다.
4-클로로-6,6-디메틸-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. 단계 1에서 피롤리딘을 이용함으로써 시약 제조 46의 방법에 따라 제조됨. C16H24ClN3에 대한 MS (EI): 294 (MH+).
시약 제조 47: 메틸 6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일카바메이트
아세트산 (20 mL)에서 2-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (1.5 g, 6.9 mmol)의 용액은 아세트산 (20 mL)에서 철 분말 (1.5 g, 27 mmol)의 75℃ 현탁액 내로 분비 첨가되었다. 반응 혼합물은 75℃에서 2시간 동안 교반되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액에 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 (1.4 g, 6.9 mmol)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 65℃에서 60시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 농축되었다. 고체 잔류물은 디클로로메탄으로 분쇄되고 건조되어 표제 화합물 (1.8 g, 정량적 수율)이 오렌지색 고체로서 제공되었다. C8H7BrN4O2에 대한 MS (EI): 271/273 (MH+).
시약 제조 48: tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트.
THF (15 mL)에서 5-브로모-1H-인다졸-3-아민 (0.30 g, 1.4 mmol), DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) 및 디-tert-부틸 디탄산염 (1.5 g, 7.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DMAP (0.09 g, 0.70 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후, 주위 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 결과의 용액은 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석되고 포화된 수성 염화암모늄 (2 x 50 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (0.44 g, 61%)를 왁스성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.43 (s, 9H); C22H30BrN3O6에 대한 MS (EI): 512 (MH+).
시약 제조 49: 6-클로로-N-페닐피리미딘-4-아민
단계 1: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL)에서 6-클로로피리미딘-4-올 (500mg, 3.85 mmol), 아닐린 (420 μL, 4.62 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (1mL)은 120℃로 가열되고 8시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 이후 아세톤:디에틸 에테르 용액 (1:1, 15 ml)으로 희석되어 침전물이 제공되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 아세톤으로 세척되고, 이후 건조되어 6-(페닐아미노)피리미딘-4-올 (255 mg, 35.5 %)이 제공되었다. C10H9N3O에 대한 MS (EI): 188.2 (MH+).
단계 2: 6-(페닐아미노)피리미딘-4-올 (253 mg, 1.35 mmol)은 순수한 옥시염화 인 (5 mL)에 용해되고, 95℃에서 3시간 동안 교반되고, 이후 실온으로 냉각되고 농축되었다. 잔류물은 얼음 물 슬러리 내로 부어 넣어지고 디클로로메탄으로 추출되었다. 추출물은 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 상기 용매가 증발되어 6-클로로-N-페닐피리미딘-4-아민 (220 mg)이 제공되고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다.
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 대안적 출발 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다.
6-클로로-N-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-아민. 단계 1에서 4-메톡시아닐린을 이용한 시약 제조 49의 방법에 따라 합성됨.
6-클로로-N-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-아민. 단계 1에서 3-메톡시아닐린을 이용한 시약 제조 49의 방법에 따라 합성됨.
6-클로로-N-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민. 단계 1에서 6-클로로-5-메틸피리미딘-4-올 및 4-메톡시아닐린을 이용한 시약 제조 49의 방법에 따라 합성됨.
6-클로로-5-메틸-N-페닐피리미딘-4-아민. 단계 1에서 6-클로로-5-메틸피리미딘-4-올 및 아닐린을 이용한 시약 제조 49의 방법에 따라 합성됨.
시약 제조 50: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-메틸-1H-인다졸
단계 1: 5-브로모-1H-인다졸 (200 mg, 1.02 mmol), 탄산세슘 (661 mg, 2.00 mmol), 그리고 디메틸포름아미드 (3 mL)에서 요오드메탄 (156 mg, 1.10 mmol)의 현탁액은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 혼합물은 5% 염화리튬과 에틸 아세테이트 사이에 분할되고, 수성 층은 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출되고, 모아진 유기 추출물은 1 N 수산화나트륨과 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 칼럼 크로마토그래피는 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (150 mg, 70% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. C8H7BrN2에 대한 MS (EI): 212 (MH+).
단계 2: 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (150 mg, 0.71 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (200 mg, 0.78 mmol), 칼륨 아세테이트 (206 mg, 2.10 mmol), 그리고 디메틸 술폭시드 (4 mL)에서 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (36 mg, 0.04 mmol)의 현탁액은 질소로 탈기되고, 이후 80℃에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 이후 층이 분리되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출되고, 모아진 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)에서 칼럼 크로마토그래피는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-메틸-1H-인다졸 (158 mg, 86% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. C14H19BN2O2에 대한 MS (EI): 259 (MH+).
시약 제조 51: 1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00736
단계 1: 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (64.6 g, 0.3 mol)는 기계적 교반 기구가 구비된 1L 3구 플라스크 내에서 THF (80 mL)와 메탄올 (80mL)의 혼합물 내로 넣어지고, 그리고 혼합물은 균질한 용액이 수득될 때까지 부드럽게 가온되었다. 실온으로 냉각 직후, 에탄올아민 (23 mL, 0.38 mol)이 5분에 걸쳐 첨가되었다. 결과의 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 이후 0℃로 냉각되었다. 수소화붕소나트륨 (4.26 g, 112 mmol), 그 이후에 THF (65 mL)가 분비 첨가되고, 그리고 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 이후, 디-tert-부틸 디탄산염 (82 g, 0.375 mol)이 30분에 걸쳐, THF에서 농축된 용액으로서 첨가되었다. 결과의 혼합물은 이후, 실온으로 가온되고 추가의 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진한 잔류물로 농축되고 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 유기 상은 1M 수성 염산으로 2회, 물로 1회, 이후 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 이후 여과되고 농축되었다. 잔류물은 최소의 따뜻한 헥산 내로 넣어지고 방치되었다. 수득된 결정성 고체는 여과에 의해 수집되고, 헥산으로 세척되고, 건조되어 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-히드록시-3-메틸페닐)](2-히드록시에틸)카바메이트 (40 g)가 제공되었다. 모액은 농축되고 3:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 구배 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 더욱 정제되고, 그리고 모아진 산물 분획물은 합쳐지고 농축되었다. 잔류물은 최소의 따뜻한 헥산으로부터 결정화되고 이전의 수확물과 합쳐져 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-히드록시-3-메틸페닐)](2-히드록시에틸)카바메이트 (61.87g, 57% 수율)가 무색 결정성 고체로서 제공된다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-히드록시-3-메틸페닐)](2-히드록시에틸)카바메이트 (10.0 g, 27.8 mmol)는 디클로로메탄 (50 ml) 내로 넣어지고, 그리고 결과의 용액은 0℃로 냉각되었다. 디이소프로필에틸아민 (5.8 mL, 33.4 mmol), 그 이후에 토실 염화물 (5.3 g, 27.8 mmol)이 상기 용액에 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온으로 가온되고, 이후 12시간 동안 교반되었다. 결과의 슬러리는 농축되고 에틸 에테르와 1M 수성 염산으로 분할되었다. 유기 용액은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 무색 무정형 잔류물로 농축되었다. 수득된 잔류물은 THF (50 mL) 내로 넣어지고 0℃로 냉각되었다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.3 g, 28.9 mmol)가 첨가되고 1시간 동안 교반이 지속되고, 이 시점에서 추가의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.3 g)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온으로 가온되고 12시간 동안 교반되었다. 결과의 슬러리는 에틸 에테르와 1M 수성 염산으로 분할되고, 그리고 유기 용액은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 무색 무정형 잔류물로 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (6.9 g, 73 % 수율)가 무색 오일로서 제공되고, 이것은 천천히 결정화되었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.22 (s, 1.5H), 7.19 (s, 0.5H), 4.41 (br.s, 0.6H), 4.34 (br. s, 1.4H), 3.99 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (br. s, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 4.38 (br. s, 0.6H), 4.32 (s, 1.4H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); C15H20BrNO3에 대한 MS (EI): 343 (MH+).
시약 제조 1의 방법에 따라 진행하고 단계 1에서 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드를 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-플루오르-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.19 (m, 1.5H), 7.10 (s, 0.5H), 4.46 (br. s, 0.6H), 4.39 (br.s, 1.4H), 4.09 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.92 (br.s, 2H), 1.29 (s, 9H); C14H17BrFNO3에 대한 MS (EI): 290 (M+-BOC).
1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); C14H17BrClNO3에 대한 MS (ES): 362 (MH+).
1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트. C16H22BrNO3에 대한 MS (ES): 356, 358 (MH+).
1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-메틸옥시-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.06-6.94 (m, 2H), 4.44 (bs, 2H), 4.04 (dd, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
시약 제조 52: 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민
Figure pct00737
단계 1: 메탄올 (100 mL)에서 에틸 2-이소프로필아세토아세테이트 (22.0 g, 0.18 mol)와 구아니딘 염산염 (18.0 g, 0.19 mol)의 용액에 30분 동안 적하 깔때기를 거쳐, 0℃에서 나트륨 메톡시드 (0.38 mol, 86.4 mL, 25 % 메탄올 용액)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온이 되고, 이후 18시간 동안 50℃로 가열되었다. 혼합물은 농축되고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석되고, 그리고 6N 수성 염산으로 pH 6-7로 조정되었다. 결과의 고체는 여과되고 물로 세척되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 반복된 여과는 고체의 이차 수확물을 제공하였다. 모아진 고체는 진공 하에 건조되어 2-아미노-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4(1H)-온이 엷은 황색 고체 (16.8 g, 56 %)로서 제공되었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.15 (d, 6H); C8H13N3O에 대한 MS (EI): 168.2 (MH+).
단계 2: 옥시염화 인 (50 mL)에서 2-아미노-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4(1H)-온 (4.93 g, 29.5 mmol)의 용액은 18시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 (각각 10 mL)의 혼합물로 분할되었다. 이상 혼합물은 수성 상 pH가 6-7일 때까지, 고체 중탄산나트륨 첨가로 진정되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되고, 그리고 모아진 유기 용액은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민이 엷은 갈색 고체 (4.92 g, 90 %)로서 제공되었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.71 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.21 (d, 6H); C8H12ClN3에 대한 MS (EI): 186.1 (MH+).
시약 제조 2의 방법에 따라 진행하고 단계 1에서 에틸 2-이소프로필아세토아세테이트를 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4-클로로-5,6-디메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); C6H8N3Cl에 대한 MS (EI): 158.2 (MH+).
4-클로로-5-(2-메톡시에틸)-6-메틸피리미딘-2-아민. C8H12N3OCl에 대한 MS (EI): 202.1 (MH+).
4-클로로-6-에틸-5-이소프로필피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.98 (br s, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.34 (d, 6H), 1.27 (t, 3H).
4-클로로-5-에틸-6-메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.73 (br s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.04 (t, 3H); C7H10N3Cl에 대한 MS (EI): 172.1 (MH+).
4-클로로-5-이소프로필피리미딘-2-아민. C7H10ClN3에 대한 MS (EI): 172.1 (MH+).
4-클로로-6-메틸-5-프로필피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.82 (s, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 2H, 중첩), 2.32 (s, 3H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 0.93 (dt, 3H); C8H12ClN3에 대한 MS (EI): 186.1 (MH+).
4-클로로-5-(시클로프로필메틸)-6-메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.03 (br s, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 1H), 0.49 - 0.34 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); C9H12ClN3에 대한 MS (EI): 198.1 (MH+).
4-클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민. C10H14ClN3에 대한 MS (EI): 212 (MH+).
5-알릴-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민. C8H10ClN3에 대한 MS (EI): 184 (MH+).
4,6-디클로로-5-에틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.33 (q, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.96 (t, 3H).
시약 제조 53: 1-(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00738
단계 1: 압력 용기는 메틸 아세토아세테이트 (40.0 g, 34.4 mmol), 탄산칼륨 (48.0 g, 34.7 mmol), 그리고 THF (200 mL)로 채워졌다. 불균질 혼합물은 2-요오드프로판 (36.6 mL, 36.6 mmol)을 첨가하기에 앞서 45분 동안 실온에서 교반되고, 밀봉되고, 그리고 혼합하면서 72시간 동안 80℃로 가열되었다. 반응물은 이후, 실온으로 냉각되었다. 모든 고체가 용해되어 균질한 이상 혼합물이 제공될 때까지, 물이 분비 첨가되었다. 혼합물은 분할되고, 그리고 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 진공 하에 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 진공 하에 증류는 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트를 투명한 무색 오일 (20.0 g, 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트: 메틸 아세토아세테이트의 8:2 혼합물)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.95 (dd, 6H); C8H14O3에 대한 MS (EI): 159.2 (MH+).
단계 2: 원형 바닥 플라스크는 단계 1에서 수득된 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트 (14.3 g, 72.4 mmol), 메탄올 (30 mL), 그리고 2-클로로아세트아미딘 염산염 (12.8 g, 99.5 mmol)으로 채워졌다. 혼합물은 0℃로 냉각되고, 그 이후에 메탄올에서 25 wt% 나트륨 메톡시드 (48.8 mL, 181 mmol, 2.5 eq.)가 첨가되었다. 반응물은 실온으로 가온되고, 하룻밤 동안 교반되고, 이후 여과되었다. 필터 덩어리는 에틸 아세테이트로 헹굼되고, 그리고 유기 용액은 합쳐지고 슬러리로 농축되고, 그리고 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (60:40 헥산 : 에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산 : 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 순수한 2-(클로로메틸)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올이 황색 고체 (3.17 g, 22 % 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.43 (s, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (d, 6H); C9H13N2OCl에 대한 MS (EI): 201.1 (MH+).
단계 3: 원형-바닥 플라스크는 2-(클로로메틸)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올 (500 mg, 2.5 mmol), THF (7 mL), 그리고 THF에서 2.0M 디메틸아민 (2.5 mL, 5.0 mmol)으로 채워졌다. 반응물은 하룻밤 동안 60℃로 가열되고, 실온으로 냉각되고, 진공 하에 농축되어 천연 그대로의 2-[(디메틸아미노)메틸]-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올이 갈색 오일로서 제공되었다. 순수한 옥시염화 인 (3 mL)이 첨가되고 2시간 동안 60℃로 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 그리고 진공 하에 농축되었다. 얼음같이 차가운 물이 잔류물에 첨가되고, 이후 6N 수성 수산화나트륨으로 pH 7로 염기화되었다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 4회 추출되었다. 유기 층은 합쳐지고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 95:5 에틸 아세테이트 : 메탄올, 이후 90:10 에틸 아세테이트 : 메탄올로 용리하는 실리카 겔 플러그 여과에 의해 정제되어 순수한 1-(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민이 갈색 오일 (459 mg, 80 % 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (s, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.35 (d, 6H); C11H18N3Cl에 대한 MS (EI): 228.2 (MH+).
시약 제조 3의 방법에 따라 진행하고, 그리고 단계 2에서 이차 용리 화합물을 분리하여 2-(메톡시메틸)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올을 제공하고, 이후 단계 3을 진행하여, 4-클로로-5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-6-메틸피리미딘이 제조되었다.
시약 제조 3의 방법에 따라 진행하고 단계 2에서 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트를 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
1-(4,6-디클로로-5-이소프로필피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. C10H15N3Cl2에 대한 MS (EI): 248.1 (MH+).
1-(4-클로로-5-이소프로필피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.40-1.23 (m, 6H); C10H16ClN3에 대한 MS (EI): 214, 216 (MH+, Cl 동위원소).
1-(4-클로로-5-에틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.28 (t, 3H); C9H14ClN3에 대한 MS (EI): 200, 202 (MH+, Cl 동위원소).
1-(4-클로로-5,6-디에틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 2H), 2.84 (q, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (t, 3H); C11H18ClN3에 대한 MS (EI): 228, 230 (MH+, Cl 동위원소).
1-(4-클로로-6-에틸-5-이소프로필피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.68 (s, 2H), 3.48 (dt, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.35 (d, 6H), 1.20 (q, 3H); C12H20ClN3에 대한 MS (EI): 242.1 (MH+).
1-(4-클로로-5-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. C9H11ClF3N3에 대한 MS (EI): 254 (MH+).
1-(4,6-디클로로-5-에틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.58 (s, 2H), 2.82 (q, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.16 (t, 3H); C9H13Cl2N4에 대한 MS (EI): 234 (MH+).
1-(4-클로로-5-에틸-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. C10H16ClN3에 대한 MS (EI): 214.1(MH+)
1-(4-클로로-6-이소프로필-5-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민. C11H18ClN3에 대한 MS (EI): 228.2 (MH+)
시약 제조 3의 방법에 따라 진행하고 단계 3에서 디메틸아민을 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4-클로로-2-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘. C13H18N3ClF2에 대한 MS (EI): 272.2 (MH+).
4-클로로-5-이소프로필-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 2H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.78-2.34 (m, 11H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, 6H); C14H23ClN4에 대한 MS (EI): 283, 285 (MH+, Cl 동위원소).
4-[(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)메틸]모르폴린. C13H20ClN3O에 대한 MS (EI): 270.0 (MH+).
4-클로로-5-이소프로필-6-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘. C13H20ClN3에 대한 MS (EI): 254 (MH+).
N-[(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)메틸]-N-에틸에탄아민. C13H22ClN3에 대한 MS (EI): 256 (MH+).
N-[(4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.76 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.32 (d, 6H), 1.06 (s, 9H); C13H22ClN3에 대한 MS (EI): 256 (MH+).
시약 제조 3의 방법에 따라 진행하고 단계 2에서 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트 및 단계 3에서 디메틸아민을 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4-클로로-5-이소프로필-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.40-3.15 (m, 1H), 2.82-2.54 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.31 (d, 6H); C12H18ClN3에 대한 MS (EI): 240, 242 (MH+, Cl 동위원소).
시약 제조 3의 방법에 따라 진행하고 단계 2에서 메틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트와 2-클로로아세트아미딘 염산염을 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4-클로로-2,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린. C11H15ClN2에 대한 MS (EI): 211 (MH+).
시약 제조 54: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure pct00739
단계 1: 디클로로메탄 (25 mL)에서 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.0 g, 4.8 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.6 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고, 이후 메탄설포닐 염화물 (750 uL, 9.6 mmol)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되었다. 2시간 동안 교반한 후, 물이 첨가되고, 그리고 이상 혼합물은 분할되었다. 유기 상은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 이후, 디옥산 (10 mL)과 물 (10 mL)에 용해되었다. 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 이후, 물이 혼합물에 첨가되고, 이것은 수성 구연산 (10%)으로 차후 산성화되었다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (구배, 100% 헥산 내지 에틸 아세테이트에서 50% 헥산)에 의해 정제되어 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (520 mg, 1.82 mmol, 38% 수율)가 밝은 핑크색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 6.83 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H); C6H6BrClN2O2S에 대한 MS (EI): 285, 287, 289 (Br, Cl 동위원소 패턴, MH+).
시약 제조 4의 방법에 따라 진행하고 메탄설포닐 염화물을 트리플루오르메탄술폰산 무수물로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
N-(5-B브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오르메탄술폰아미드. C6H3BrClF3N2O2S에 대한 MS (EI): 338.9 (MH+).
시약 제조 55: 4-클로로-6-메틸-5-비닐피리미딘-2-아민
Figure pct00740
단계 1: 50 mL 압력 용기에 4-클로로-5-요오드-6-메틸피리미딘-2-아민 (2.0 g, 7.43 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (1.37 g, 8.17 mmol), 디클로로[1,1-비스(디페닐)포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (285 mg, 0.37 mmol, 5 mol %) 및 2M 탄산나트륨 용액 (7 mL)과 1,2-디메톡시에탄 (20 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 질소로 정화되고 12시간 동안 95℃로 가열되었다. 반응물은 이후, 실온으로 냉각되고 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔의 패드를 통해 여과되고, 그리고 용리액은 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 80:20 내지 70:30)에 의해 정제되어 628 mg의 4-클로로-6-메틸-5-비닐피리미딘-2-아민 (53% 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.60 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); C7H8ClN3에 대한 MS (EI): 170.0 (MH+).
시약 제조 5의 방법에 따라 진행하고 4-클로로-5-요오드-6-메틸피리미딘-2-아민을 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4,6-디클로로-5-비닐피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (br m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 5.66 (dd, 2H).
4-클로로-5-비닐피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (s, 1H), 7.25 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.23 (d, 1H); C6H6ClN3에 대한 MS (EI): 156.1 (MH+).
시약 제조 5의 방법에 따라 진행하고 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란을 대안적 시약으로 대체하여, 하기 시약이 제조되었다:
4-클로로-5-(3-플루오르페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 5H), 2.02 (s, 3H); C11H9N3FCl에 대한 MS (EI): 238.1 (MH+).
시약 제조 56: (S)-4-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린
Figure pct00741
단계 1: 디에틸에테르 (40 mL)에서 (S)-3-메틸시클로헥사논 (US20060293364) (2.0 g, 18 mmol)과 디메틸 탄산염 (2.0 mL, 22 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 30분에 걸쳐 수소화나트륨 (광유에서 60% wt/wt, 1.0 g, 25 mmol)이 분비 첨가되었다. 결과의 슬러리는 주위 온도에서 30분 동안, 그 이후에 환류에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 (0℃) 메탄올 (30 mL)이 20분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 결과의 슬러리는 10% 수성 구연산과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 (4S)-메틸 4-메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (3.0 g, 100% 수율)를 제공하였다. C9H14O3에 대한 MS (ES): 171 (M+).
단계 2: 에탄올 (50 mL)에서 (4S)-메틸 4-메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (3.0 g, 18 mmol)와 암모늄 아세테이트 (3.4 g, 45 mmol)의 용액은 2시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물은 최초 부피의 1/3로 농축되고, 이후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었다. 유기 용액은 물 (100 mL)과 염수 (50 mL)로 세척되고, 이후 무수성 황산나트륨 위에서 건조되었다. 여과와 농축 후, 잔류물은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (50 mL)에 용해되고 18시간 동안 110℃로 가열되었다. 결과의 용액은 실온으로 냉각되고 농축되어 (S,Z)-메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-4-메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (3.0 g, 88% 수율)가 오일로서 제공되었다. C12H20N2O2에 대한 MS (EI): 224 (M+).
단계 3: 메탄올 내에 7.0M 암모니아 (35 mL)에서 (S,Z)-메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-4-메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (3.5 g, 16 mmol)의 용액은 25℃에서 90분 동안 교반되고, 이후 농축되었다. 결과의 오일은 클로로포름 (5 mL)과 옥시염화 인 (5 mL)에 용해되고 2시간 동안 환류되었다. 혼합물은 오일로 농축되고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석되고, 그리고 포화된 탄산나트륨 (50 mL)과 염수 (25 mL)로 세척되었다. 용액은 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:8)에 의해 정제되어 (S)-4-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (0.25 g, 8% 수율)이 황색 오일로서 제공되었다. C9H11ClN2에 대한 MS (ES): 183 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고 단계 1에서 (S)-3-메틸시클로헥사논을 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논으로 치환하여, 4-클로로-6,6-디메틸-5,6-디히드로퀴나졸린이 제조되었다. C10H11ClN2에 대한 MS (ES): 195 (MH+).
시약 제조 57: 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘
Figure pct00742
단계 1: 5-이소프로필-2-메르캅토-6-메틸피리미딘-4-올 (0.37 g, 2.01 mmol, 실시예 5, 단계 1)은 70℃에서, 12% 수성 과산화수소 (6 mL)와 테트라히드로푸란 (5 mL)의 혼합물 내로 분비 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 상기 온도에서 30분 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 포화된 수성 탄산나트륨으로 pH가 9로 조정되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 옥소 전분 종이와의 반응이 음성일 때까지, 티오황산나트륨의 10% 수성 용액이 첨가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 그리고 모아진 유기 층은 염수 (50 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올 (0.32 g, 정량적 수율)이 무색 고체로서 제공되었다. C8H12N2O에 대한 MS (EI): 153 (MH+).
단계 2: 옥시염화 인 (5 mL)에서 5-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-올 (0.32 g, 2.01 mmol)의 용액은 60℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 에틸 아세테이트 (10 mL)와 포화된 중탄산나트륨 (10 mL)이 잔류물에 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고, 그리고 유기 층은 포화된 중탄산나트륨 (5 mL)과 염수 (5 mL)로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 실리카 (헥산에서 0-30% 에틸 아세테이트)에서 잔류물의 칼럼 크로마토그래피는 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘 (46 mg, 13% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. C8H11ClN2에 대한 MS (EI): 171 (M+).
시약 제조 58: 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]-2,2,2-트리플루오르에탄올
Figure pct00743
단계 1: 데스마틴 퍼아이오디난 (0.31 g, 0.74 mmol)이 [4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]메탄올 (0.20 g, 0.49 mmol)과 클로로포름 (10 mL)의 냉각된 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되고 포화된 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분할되었다. 유기 상은 이후, 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-카브알데히드 (0.15 g, 75% 수율)를 왁스성 고체로서 제공하였다. MS (ES) C19H22BrN3O2: 404, 406 (MH+).
단계 2: THF (5 mL)에서 4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-카브알데히드 (0.09 g, 0.20 mmol)와 탄산세슘 (0.19g, 0.57 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리플루오르메틸트리메틸실란 (0.08 mL, 0.54 mmol)이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 주위 온도에서 24시간 동안 교반되고 메탄올 (1 mL)이 첨가되었다. 결과의 슬러리는 진공에서 농축되고 디클로로메탄과 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, MgSO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]-2,2,2-트리플루오르에탄올 (25 mg, 28% 수율)을 투명한 왁스성 고체로서 제공하였다. MS (ES) C20H23BrF3N3O2: 474, 476 (MH+).
시약 제조 59: 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]에탄올
단계 1: THF (5 mL)에서 4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-카브알데히드 (0.09 g, 0.20 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 메틸마그네슘 브롬화물 (200 μL, 헥산에서 3.0 M 용액)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고 포화된 수성 염화암모늄 (5 mL)이 첨가되었다. 결과의 슬러리는 디클로로메탄과 물 사이에 분할되고, 그리고 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]에탄올 (30 mg, 38% 수율)을 제공하였다. MS (ES) C20H26BrN3O2: 420, 422 (MH+).
실시예 1: 6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
단계 1: 100 mL 압력 용기에 디옥산 (50 mL)에서 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (9.2 g, 0.026 mol), 비스피나콜라토(디보론) (8.2 g, 0.032 mol) 및 칼륨 아세테이트 (7.6 g, 0.078 mol)가 첨가되었다. 디클로로[1,1-비스(디페닐)포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (530 mg, 0.65 mmol, 2.5 mol %)이 첨가되고 5분 반응 혼합물을 통해 질소가 발포되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 95℃로 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 셀라이트®의 패드를 통해 여과되었다. 셀라이트® 패드는 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척되고, 그리고 모아진 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 80:20 내지 70:30)에 의해 정제되어 tert-부틸 9-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (10.31 g, 정량적 수율)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.43 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 - 1.26 (s, 12H); C21H32BNO5에 대한 MS (EI): 288.2, 290.2 (MH+-Boc).
Figure pct00744
단계 2: 유리 압력 용기는 tert-부틸 9-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (12.0 g, 30.8 mmol), N-(6-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아세트아미드 (8.35 g, 30.8 mmol), DME (75 mL), 그리고 2M Na2CO3 (수성) (31.2 mL, 61.6 mmol)으로 채워졌다. 반응 혼합물은 질소로 정화되고, 그 이후에 디클로로[1,1-비스(디페닐)포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (1.27 g, 5 mol%)이 첨가되고, 이후 23시간 동안 80℃로 가열되었다. 용기는 이후, 실온으로 냉각되고, 그리고 반응 혼합물은 셀라이트®를 통해 여과되고, 그리고 필터 덩어리는 에틸 아세테이트로 헹굼되었다. 모아진 유기 여과액은 갈색 잔류물로 농축되고, 이것은 에탄올 (30 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 내로 넣어지고, 그리고 최종 침전물이 형성될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되고, 에탄올로 헹굼되고, 그리고 진공 하에 건조되어 순수한 산물이 밝은 황갈색 고체 (5.9g)로서 제공되었다. 여과액은 농축되고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 추가의 tert-부틸 7-(2-아세트아미도티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.74 g)가 제공되고, 합동 수율은 (6.67 g, 48% 수율)이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); C23H26N4O4S에 대한 MS (EI): 555.1 (MH+).
Figure pct00745
단계 3: 500 mL 원형 바닥 플라스크는 tert-부틸 7-(2-아세트아미도티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (6.67 g, 14.7 mmol), 에탄올 (8 mL), 그리고 농축된 수성 염산 (37 mL)으로 채워졌다. 결과의 슬러리는 실온에서 20분 동안 교반되고, 이후 교반하면서 하룻밤 동안 환류로 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 그리고 최초 부피의 1/3로 농축되었다. 아세토니트릴 (20 mL)이 첨가되어 미세 침전물이 생산되고, 이것은 여과에 의해 수집되고, 아세토니트릴로 헹굼되고, 진공 하에 건조되어 순수한 6-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 염산염 (5.65 g, 14.7 mmol, 정량적 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br s, 2H), 8.47 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.70 (dd, 2H), 4.36 (br s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H); C16H16N4O에 대한 MS (EI)S: 313.1 (MH+).
단계 4: N,N-디메틸아세트아미드 (3.0 mL)에서 6-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 디히드로염화물 (0.26 g, 0.67 mmol), 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민 (0.12 g, 0.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.35 mmol)의 혼합물은 환류에서 30분 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물 (75 mL)로 희석되고, 그리고 이렇게 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 헥산으로 세척되고, 진공에서 건조되었다. 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 95:5 내지 85:15)는 6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (0.16 g, 52%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, 6H); C24H27N7OS에 대한 MS (ES): 462 (MH+).
실시예 1의 방법에 따라 진행하고 단계 4에서 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민을 대안적 시약으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
6-[4-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.50 (dd, 2H), 6.51 (br s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); C22H23N7OS에 대한 MS (EI): 434.2 (MH+).
6-[4-(2-아미노-5-에틸-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.40 (매몰 q, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.08 (t, 3H); C23H25N7OS에 대한 MS (EI): 448.2 (MH+).
6-[4-(2-아미노-5-에테닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.37 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (s, 3H, OAc); C23H23N7OS에 대한 MS (EI): 446.1 (MH+).
6-{4-[2-아미노-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.02 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 (dt, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (d, 6H); C23H25N7OS에 대한 MS (EI): 448.2 (MH+).
4-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-5-카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.14 (t, 4H), 2.23 (s, 3H); C21H18N8OS에 대한 MS (EI): 431.1 (MH+).
4-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-5-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, 3H), 7.84 (d, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.08 - 6.84 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (d, 4H), 2.23 (s, 3H); C21H20N8O2S에 대한 MS (EI): 449.1 (MH+).
6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); C22H18N6OS에 대한 MS (EI): 415.1 (MH+).
6-[4-(4-아미노-5-메틸피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (d, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H, OAc), 1.79 (s, 3H); C21H21N7OS에 대한 MS (EI): 420.1 (MH+).
6-[4-(2-아미노-6-메틸-5-프로필피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 0.73 (t, 3H); C24H27N7OS에 대한 MS (EI): 461.9 (MH+).
6-{4-[2-아미노-5-(시클로프로필메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (d, 2H, OAc), 0.88 (s, 1H), 0.47 - 0.27 (m, 2H), 0.00 (q, 2H); C25H27N7OS에 대한 MS (EI): 473.9 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-에틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.34 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.31 (d, 6H), 1.20 (t, 3H); C28H35N7OS에 대한 MS (EI): 518.3 (MH+).
6-[4-(2-아미노-5-에테닐피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.34 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.43 (dd, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, OAc); C22H21N7OS에 대한 MS (EI): 431.9 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.34 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.27 (dd, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 1.91 (s, 2H, OAc), 1.31 (d, 6H); C29H35N7O2S에 대한 MS (EI): 546.2 (MH+).
6-(4-{2-아미노-6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 2H-OAc 피크); C24H27N7O2S에 대한 MS (EI): 478.2 (MH+).
6-[4-(4-아미노피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01 (br d, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (s, 2H-OAc 피크); C20H19N7OS에 대한 MS (EI): 406.1 (MH+).
3-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피라진-2-카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); C21H17N7OS에 대한 MS (EI): 416.1 (MH+).
6-[4-(4-아미노-5-플루오르피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (br s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.06 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H); C20H18N7OSF에 대한 MS (EI): 424.1 (MH+).
2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); C22H18N6OS에 대한 MS (EI): 415.1 (MH+).
2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); C22H20N6O2S에 대한 MS (EI): 433.1 (MH+).
6-[4-(2-아미노-6-클로로-5-에테닐피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 6.61 (br s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.29 - 4.11 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); C22H20N7OSCl에 대한 MS (EI): 466.1 (MH+).
6-{4-[2-아미노-5-(3-플루오르페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); C27H24N7OSF에 대한 MS (EI): 514.1 (MH+).
6-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.81 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); C22H19N7OS에 대한 MS (EI): 430.1 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-에틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.02 (br s, 2H), 4.23 (br s, 4H), 3.53 (br s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (s, 2H-OAc 피크), 1.31 (d, 6H), 1.16 (t, 3H); C25H29N7OS에 대한 MS (EI): 476.2 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-클로로-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, 6H); C23H24N7OSCl에 대한 MS (EI): 482.1 (MH+).
6-(4-{6-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.25 (매몰 s, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.35 (d, 6H); C26H30N7OSCl에 대한 MS (EI): 524.2 (MH+).
6-(4-{2-[(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.47 (매몰 s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.88 (s, 1H-OAc 피크), 1.29 (d, 6H); C29H33N7OSF2에 대한 MS (EI): 566.2 (MH+).
4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.54 (t, 2H), 0.86 (s, 6H); C26H29N7OS에 대한 MS (EI): 488 (MH+).
6-{4-[2-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); C21H18F3N7OS에 대한 MS (EI): 474 (MH+).
6-{4-[4-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-2-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 2.23 (s, 3H); C21H18F3N7OS에 대한 MS (EI): 474 (MH+).
6-[9-메틸-4-(3-메틸피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); C22H21N5OS에 대한 MS (EI): 404 (MH+).
6-[4-(2-아미노-6-메틸-5-프로프-2-엔-1-일피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.00 (m, 3H), 5.20 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); C24H25N7OS에 대한 MS (EI): 460 (MH+).
6-[4-(2-아미노-6-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.14 (t, 3H); C22H22ClN7OS에 대한 MS (EI): 468 (MH+).
6-(4-{6-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.24 (d, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.21 (t, 3H); C25H28ClN7OS에 대한 MS (EI): 510 (MH+).
6-{4-[2-{[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, 6H), 0.94 (s, 9H); C29H37N7OS에 대한 MS (EI): 532 (MH+).
6-[9-메틸-4-(2,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.34 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (t, 2H), 0.91 (s, 6H); C27H30N6OS에 대한 MS (EI): 487 (MH+).
6-[4-(6,6-디메틸-5,6-디히드로퀴나졸린-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); C26H26N6OS에 대한 MS (EI): 471 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.35 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 301 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.39 (d, 6H); C29H35N7OS에 대한 MS (EI): 530 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.44 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); C25H26F3N7OS에 대한 MS (EI): 531 (MH+).
6-(4-{2-[(디에틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.33 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.90 (q, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (d, 6H), 1.13 (t, 6H); C29H37N7OS에 대한 MS (EI): 532 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.66 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.43 (d, 6H); C24H26N6OS에 대한 MS (EI): 447 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.23 (d, 6H); C26H31N7OS에 대한 MS (EI): 490 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.14 (t, 3H); C25H29N7OS에 대한 MS (EI): 476 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5,6-디에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.19-1.09 (m, 6H); C27H33N7OS에 대한 MS (EI): 504 (MH+).
6-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, 6H); C28H33N7OS에 대한 MS (EI): 516 (MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.14 (m, 11H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, 6H); C30H38N8OS에 대한 MS (EI): 559 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸-6-메틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.77(m, 1H), 7.44 (t, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 1.11 (m, 3H); C26H31N7OS에 대한 MS (EI): 490.2 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-이소프로필-5-메틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (d, 6H), 1.14 (t, 6H); C27H33N7OS에 대한 MS (EI): 490.2 (MH+).
6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (d, 1H), 7.88 (br. s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.30 (d, 6H); C27H33N7OS에 대한 MS (EI): 504 (MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[(메틸옥시)메틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, 6H); C26H30N6O2S에 대한 MS (EI): 491 (MH+).
6-{9-메틸-4-[(7S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ES) C25H26N6OS: 459 (MH+).
2-아미노-6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.48 (bs, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.27 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); MS (ES) C23H18N8OS: 455 (MH+).
2-아미노-6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.16 (bs, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (bs, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.28 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS (ES) C24H20N8OS: 469 (MH+).
실시예 1의 방법에 따라 진행하고 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트를 tert-부틸 7-브로모-9-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.20 (t, 3H); C25H29N7OS에 대한 MS (ES): 476 (MH+).
실시예 1의 방법에 따라 진행하고 단계 2에서 출발 시약을 tert-부틸 7-브로모-9-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트와 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아세트아미드로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (EXEL-04619289). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (d, 6H); C23H24ClN7OS에 대한 MS (ES): 482 (MH+).
6-{4-[2-{[(1,1-디메틸에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (d, 6H), 0.98 (s, 9H). C30H39N7OS에 대한 MS (EI): 546 (MH+).
6-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.70 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (d, 6H). C27H31F2N7OS에 대한 MS (EI): 540 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-{[(2,2,2-트리플루오르에틸)아미노]메틸}피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.17 (d, 3H), 2.70 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.34 (s, 1H), 1.31 (d, 6H). C27H30F3N7OS에 대한 MS (EI): 558.2 (MH+).
6-{4-[2,6-디메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). C25H28N6OS에 대한 MS (EI): 461 (MH+).
{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}아세토니트릴. C26H27N7OS에 대한 MS (ES): 486 (MH+) 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (d, 6H).
N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.19 (br tr, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.49 (br tr, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.22 (d, 6H). C23H28N6O2S에 대한 MS (EI): 454 (MH+).
6-{9-메틸-4-[2-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.21 (d, 6H). C24H26N6OS에 대한 MS (EI): 447 (MH+).
6-{4-[6-클로로-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO): 8.33 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, 6H). C23H23ClN6OS에 대한 MS (EI): 467.1 (MH+).
6-[4-(5-에테닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.32 (dd, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). C23H22N6OS에 대한 MS (EI): 431.1 (MH+).
6-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (t, 6H). C23H24N6OS에 대한 MS (EI): 433.2 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민-d4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (t, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (d, 6H). C23H21N7OSD4에 대한 MS (EI): 452.2 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민-d6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). C23H19N7OSD6에 대한 MS (EI): 454.2 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에테닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.32 (d, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.28 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 2H). C24H24N6OS에 대한 MS (EI): 445.2 (MH+).
1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸피리미딘-5-일}에타논. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). C23H22N6O2S에 대한 MS (EI): 447.1 (MH+).
6-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)아민]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.50 (dt, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 6H). C27H32FN7OS에 대한 MS (ES): 522 (MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 4H). C29H35N7O2S에 대한 MS (EI): 554 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.24 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (d, 3H), 1.34 (d, 6H). C25H25F3N6OS에 대한 MS (EI): 515(MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.38 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). C24H26N6O2S에 대한 MS (EI): 463 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에테닐)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.34 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.87 (s, 3H). C24H25N7OS에 대한 MS (EI): 460.2 (MH+).
2-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-클로로피리미딘-5-일}프로판-2-올. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.33 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (s, 6H). C23H23ClN6O2S에 대한 MS (EI): 483 (MH+).
6-(4-{2,6-디메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.38 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). C25H28N6O2S에 대한 MS (EI): 477 (MH+)
6-{4-[2-아제티딘-3-일-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, 6H). C27H31N7OS에 대한 MS (EI): 502 (MH+).
6-{4-[2-(아미노메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (br d, 1H), 7.45 (br d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.29 (br t, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86 (s, 6H-OAc 피크), 1.31 (d, 6H). C25H29N7OS에 대한 MS (EI): 476.2 (MH+).
6-(9-메틸-4-{2-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). C24H26N6O2S에 대한 MS (EI): 463 (MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, 6H). C26H31N7OS에 대한 MS (EI): 490(MH+).
6-[4-(2,6-디메틸-5-프로프-2-인-1-일피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 -4.29 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). C25H24N6OS에 대한 MS (EI): 457 (MH+).
6-[4-(5-부트-2-인-1-일-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (t, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). C26H26N7OS에 대한 MS (EI): 471.2 (MH+).
6-(4-{2,6-디메틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (dd, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 1.58 (d, 3H). C25H28N6O2S에 대한 MS (EI): 477.2 (MH+).
6-(4-{2,6-디메틸-5-[(메틸옥시)메틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (d, 6H), 2.24 (s, 3H). C24H26N6O2S에 대한 MS (EI): 463.2 (MH+).
6-{4-[2-(디플루오르메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). C25H26F2N6OS에 대한 MS (ES): 497 (MH+).
6-[4-(2-아미노-5-에티닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). C23H21N7OS에 대한 MS (EI): 444(MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-피롤리딘-2-일피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.30 (dd, 6H). C28H33N7OS에 대한 MS (EI): 516 (MH+).
6-(4-{2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H-NMR (400MHz, d4-MeOH): 8.36 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.21 (tr, 1H), 3.84 (tr, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.10 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.35 (dd. 6H). C28H31F2N7OS에 대한 MS (EI): 553 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.98 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). C21H20N8O3S에 대한 MS (EI): 465 (MH+). C21H20N8O3S에 대한 MS (EI): 465 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.98 (m 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.30 (dd, 6H). C29H35N7OS에 대한 MS (EI): 531 (MH+). C29H35N7OS에 대한 MS (EI): 531 (MH+).
6-{4-[2-시클로프로필-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.42 (t, 6H), 1.01 (d, 2H), 0.82 (d, 2H). C27H30N6OS에 대한 MS (ES): 487 (MH+).
6-(4-{2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 5.17 (dt, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, 6H). C28H32FN7OS에 대한 MS (ES): 534 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸옥시)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.34 (t, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 5H, 중첩), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (t, 6H). C25H28N6O2S에 대한 MS (EI): 477.2 (MH+).
6-(4-{2,6-디메틸-5-[1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.34 -4.10 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). C26H30N6O2S에 대한 MS (EI): 491 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H, 중첩), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, 6H). C27H32N6O3S에 대한 MS (EI): 521.2 (MH+).
6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.28 (d, 6H). C27H32N6O2S에 대한 MS (EI): 505 (MH+).
6-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H-NMR (400MHz, d4-MeOH): 8.33 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.57 (tr, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (tr, 1H), 4.34 (tr, 2H), 3.82 (tr, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (d, 6H). C28H34FN7OS에 대한 MS (EI): 537 (MH+).
6-[4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-(메틸옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.16 (dt, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.30 (t, 6H). C27H33N7O2S에 대한 MS (EI): 520.2 (MH+).
6-(4-{2-[(에틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.35 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.31 (d, 6H), 0.90 (t, 3H). C27H33N7OS에 대한 MS (EI): 504 (MH+).
6-{4-[2-{[에틸(2-플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H-NMR (400MHz, d4-MeOH): 8.32 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.54 (tr, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (tr, 1H), 4.34 (tr, 2H), 3.81 (tr, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.98 (tr, 1H), 2.91 (tr, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.38 (d, 6H), 1.04 (tr, 3H). C29H36FN7OS에 대한 MS (EI): 551 (MH+).
N-[2-클로로-5-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.89 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (d, 6H). C27H34ClN5O4S에 대한 MS (EI): 560 (MH+).
실시예 2: {4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메탄올.
단계 1: 1,4-디옥산 (50 mL)에서 N-(6-브로모[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아세트아미드 (4.6 g, 17.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (8.6 g, 39.0 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.2 g, 1.75 mmol), 그리고 칼륨 아세테이트 (0.25 g, 0.75 mmol)의 혼합물은 질소로 탈기되고 마이크로파 기구 내에서 130℃에서 1시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었다. 천연 그대로의 필터 덩어리는 물에서 현탁되고, 여과되고, 헥산으로 세척되어 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아세트아미드가 밝은 갈색 고체 (2.8 g, 52%)로서 제공되었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.60 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 17 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (s, 12H); C14H18BrN3O3S에 대한 MS (EI): 320 (MH+).
단계 2: 빙초산 (20 mL)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-올 (1.20 g, 6.00 mmol), 세슘 아세테이트 (11.46 g, 60 mmol)의 혼합물은 마이크로파 기구 내에서 130℃에서 1시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 포화된 수성 나트륨 수소 탄산염, 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 [4-히드록시-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트가 제공되고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. (1.3 g, 정량적), C11H16N2O3에 대한 MS (EI): 225 (MH+).
단계 3: 옥시염화 인 (8.0 mL, 85.84 mmol)에서 단계 2에서 제조된 [4-히드록시-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트 (1.3 g, 6.00 mmol)의 용액은 1시간 동안 환류로 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 결과의 잔류물은 포화된 수성 나트륨 수소 탄산염과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 9:1 내지 1:1)에 의해 정제되어 [4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트가 제공되었다. C11H15ClN2O2에 대한 MS (EI): 243 (MH+).
단계 4: 1,4-디옥산 (10 mL)에서 메탄올 (30 mL)과 4N 수소 염화물의 혼합물에서 1,1-디메틸에틸 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (9.0 g, 26.3 mmol)의 용액은 30분 동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 감소된 부피로 농축되고, 그리고 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 에틸 아세테이트와 헥산으로 수회 세척되고, 이후 진공에서 건조되어 7-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 염산염 (5.7 g, 78%)이 백색 고체로서 제공되었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br.s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.19 (s, 3H); C10H12BrNO에 대한 MS (EI): 243 (MH+).
단계 5: N,N-디메틸아세트아미드 (3.0 mL)에서 7-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 염산염 (0.82 g, 2.90 mmol), 단계 3에서 제조된 [4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트 (0.70 g, 2.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 10.9 mmol)의 혼합물은 130℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물과 디클로로메탄 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물 (헥산 : 에틸 아세테이트 9:1 내지 1:1)의 구배 실리카 겔 크로마토그래피는 [4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트 (0.65 g, 50%)를 제공하였다. C21H26BrN3O3에 대한 MS (EI): 448 (MH+).
단계 6: 1,4-디옥산 (2.6 mL)과 물 (0.4 mL)의 혼합물에서 단계 5에서 제조된 [4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트 (68 mg, 0.15 mmol), 단계 1에서 제조된 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아세트아미드 (48 mg, 0.15 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (48 mg, 0.075 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.75 mmol)의 혼합물은 130℃에서 마이크로파 기구를 이용하여 2시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 에틸 아세테이트와 포화된 수성 나트륨 수소 탄산염 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물 (클로로포름 : 메탄올 95:5)의 실리카 겔 크로마토그래피는 {4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메탄올 (24 mg, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.43 (d, 6H); C25H28N6O2S에 대한 MS (ES): 477 (MH+).
실시예 2의 방법에 따라 진행하고 단계 6에서 [4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트를 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]에탄올로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}에탄올. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.70 (br.s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (dd, 3H), 1.26 (d, 6H). C26H30N6O2S에 대한 MS (EI): 491 (MH+).
실시예 2의 방법에 따라 진행하고 단계 6에서 [4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트를 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일]-2,2,2-트리플루오르에탄올로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}-2,2,2-트리플루오르에탄올. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (t, 6H); C26H27F3N6O2S에 대한 MS (EI): 543 (MH+).
1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}에탄올. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (dd, 3H), 1.24 (d, 6H). C26H30N6O2S에 대한 MS (EI): 491 (MH+).
6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-(메틸옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.24 (bs, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (d, 6H). C24H27N7O2S에 대한 MS (EI): 478.2 (MH+).
실시예 3
N,N-디메틸-1-{4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-일}메탄아민.
단계 1: 7-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 염산염 (1.0 g, 3.61 mmol), 1-[4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (0.82 g, 3.61 mmol), 그리고 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.1 mL, 18.1 mmol)의 혼합물은 130℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척되고, 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔류물 (클로로포름 : 메탄올 95:5 내지 9:1)의 구배 실리카 겔 크로마토그래피는 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (0.64 g, 41%)을 제공하였다. C21H29BrN4O에 대한 MS (EI): 433 (MH+).
단계 2: 1,4-디옥산 (2.7 mL)과 물 (0.3 mL)의 혼합물에서 1-[4-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (90 mg, 0.21 mmol), (1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)보론산 (60 mg, 0.22 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (32 mg, 0.042 mmol) 및 탄산세슘 (0.36 g, 1.10 mmol)의 혼합물은 130℃에서 마이크로파 기구를 이용하여 1시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 결과의 잔류물은 메탄올 (5.0 mL)에 용해되고 농축된 염산 (0.5 mL)이 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 환류로 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 예비 역상 HPLC (0.1% 수성 암모늄 아세테이트 완충된 수성 아세토니트릴 이동 상)에 의해 정제되어 N,N-디메틸-1-{4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-일}메탄아민 (42 mg, 42%)이 제공되었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (br.s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); C29H36N6O에 대한 MS (EI): 485 (MH+).
실시예 3의 방법에 따라 진행하고, 단계 1에서 1-[4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민을 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민으로 대체하고, 그리고 단계 2에서 (1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)보론산을 대안적 시약으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
메틸 4-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-(메틸옥시)벤조에이트. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 2.29 (d, 6H), 1.24 (d, 6H). C27H32N4O4에 대한 MS (EI): 477.11 (MH+).
4-[7-(3-아미노페닐)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (d, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.24 - 3.16 (m,1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (d, 6H). C24H29N5O에 대한 MS (EI): 404.13 (MH+).
3-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}페놀. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.35 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.21 (d, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, 6H). C24H28N4O2에 대한 MS (EI): 405.08 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리미딘-5-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.28 (d, 6H), 1.23 (d, 6H). C22H26N6O에 대한 MS (EI): 391.10 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). C21H26N6O에 대한 MS (EI): 379.08 (MH+).
4-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). C25H28N4O3에 대한 MS (EI): 433.09 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.60 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.23 (d, 6H); C23H27N5O에 대한 MS (EI), 관찰 390.09 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.84 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.20 (q, 1H), 2.29 (m, 6H), 1.24 (d, 6H); C23H27N5O에 대한 MS (EI), 관찰 390.09 (MH+).
3-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.09 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.46 - 7.25 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (q, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.24 (d, 6H); C25H29N5O2에 대한 MS (EI), 관찰 432.09 (MH+).
4-{7-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, 6H); C26H32N4O3에 대한 MS (EI), 관찰 449.09 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[5-(메틸옥시)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.43 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.20 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.24 (d, 6H); C24H29N5O2에 대한 MS (EI), 관찰 420.12 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (d, 6H); C21H26N6O에 대한 MS (EI), 관찰 379.14 (MH+).
4-[7-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.50 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.19 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.23 (d, 6H); C22H27N7O에 대한 MS (EI), 관찰 406.08 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[2-(메틸옥시)피리미딘-5-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.86 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.23 (d, 6H); C23H28N6O2에 대한 MS (EI), 관찰 420.51 (MH+).
4-[7-(2-플루오르피리딘-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 8.27 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (q, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.22 (d, 6H); C23H26FN5O에 대한 MS (EI), 관찰 408.51 (MH+).
4-[7-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.19 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (d, 6H); C21H26N6OS에 대한 MS (EI), 관찰 411.50 (MH+).
4-[7-(6-아미노피리딘-3-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.09 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); C23H28N6O에 대한 MS (EI): 405 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[6-(메틸옥시)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (dd, 1H), 2.28 (d, 6H), 1.24 (d, 6H). C24H29N5O2에 대한 MS (EI): 420.12 (MH+).
실시예 3의 방법에 따라 진행하고 단계 1에서 1-[4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민을 4-클로로-5-이소프로필-6-메틸피리미딘-2-아민으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); C26H30N6O에 대한 MS (ES): 443 (MH+).
4-[7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.76 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.19 (br tr, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (br tr, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.25 (d, 6H). C23H30N6O에 대한 MS (EI): 408 (MH+).
4-[7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.20 (br tr, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (br tr, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d, 6H). C23H30N6O에 대한 MS (EI): 408 (MH+).
4-[7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.17 (br s, 4H), 4.13 (q, 2H), 3.49 (br tr, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (tr, 3H), 1.24 (d, 6H). C23H30N6O에 대한 MS (EI): 408 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.52 (br tr, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). C22H28N6OS에 대한 MS (EI): 426 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H), 4.20 (br s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (br s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). C22H28N6O에 대한 MS (EI): 394 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.90 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.22 (br tr, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). C22H27N5OS에 대한 MS (EI): 411 (MH+).
N-({4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)아세트아미드. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.31 (d, 6H). C27H31N7O2S에 대한 MS (ES): 518 (MH+).
6-{4-[2-(플루오르메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.40 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.44 (d, 6H). C25H27FN6OS에 대한 MS (ES): 479 (MH+).
6-[4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-(메틸옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.16 (dt, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.30 (t, 6H). C27H33N7O2S에 대한 MS (EI): 520.2 (MH+).
4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.48 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, 6H). C25H29N7O에 대한 MS (EI): 444 (MH+).
4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.61 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). C24H27N7O에 대한 MS (EI): 430.1 (MH+). N-(2-클로로-5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 6H). C27H33ClF2N6O3S에 대한 MS (ES): 596 (MH+).
2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)에탄아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (d, 6H). C27H31F2N7O에 대한 MS (ES): 508 (MH+).
2,2-디플루오르-N-({4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-일}메틸)에탄아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (td, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (d, 6H). C28H33F2N7O에 대한 MS (ES): 522 (MH+).
2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)-N-메틸에탄아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.03 (tt, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38-3.23 (m, 3H), 2.92 (td, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). C28H33F2N7O에 대한 MS (EI): 522 (MH+).
N-에틸-2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)에탄아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.31 (dt, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, 6H), 1.11 (m, 3H). C29H35F2N7O에 대한 MS (ES): 536 (MH+).
6-{4-[2-(1-아미노에틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.18 (d, 3H). C26H31N7OS에 대한 MS (ES):490 (MH+).
실시예 4: 4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드
단계 1: 디옥산 (2.4 mL)과 물 (600 uL)에서 1,1-디메틸에틸 9-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.0 g, 2.5 mmol), N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (733 mg, 2.5 mmol), 탄산세슘 (2.4 g, 7.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)2염화물 디클로로메탄 복합체 (204 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 110℃에서 2시간 동안 교반되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 혼합물은 이후, 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐지고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 헥산 내지 50% 헥산에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 1,1-디메틸에틸 7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (712 mg, 1.52 mmol, 61% 수율)가 밝은 갈색 필름으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.33 (d, 3H), 1.44 (d, 11H); C21H26ClN3O5S에 대한 MS (EI): 468, 470 (MH+, Cl 동위원소).
단계 2: 메탄올 (5 mL)에서 1,1-디메틸에틸 7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (712 mg, 1.5 mmol)의 용액에 디옥산에서 수소 염화물 (4 M, 3.75 mL, 15 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 30분 동안 60℃로 가열되었다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질은 진공에서 제거되어 정량적 수율로 N-[2-클로로-5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드 염산염이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.39 (br s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 4.51-4.01 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); C16H18ClN3O3S에 대한 MS (EI): 368, 370 (MH+, Cl 동위원소).
단계 3: N-[2-클로로-5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드 (414 mg, 0.94 mmol), [4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트 (211 mg, 0.94 mmol), 그리고 NMP (940 uL)에서 디이소프로필에틸아민 (491 uL, 2.8 mmol)의 혼합물은 실온으로 냉각하기에 앞서 16시간 동안 120℃로 가열되었다. 혼합물은 이후, 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐지고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 헥산 내지 에틸 아세테이트에서 25% 헥산)에 의해 정제되어 {4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸 아세테이트 (298 mg, 0.519 mmol, 55% 수율)가 갈색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (d, 6H); C27H32ClN5O5S에 대한 (EI): 574, 576 (MH+, Cl 동위원소).
단계 4: 메탄올 (2 mL)에서 {4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸 아세테이트 (298 mg, 0.519 mmol)의 용액에 수성 수산화칼륨 (1 M, 1.56 mL, 1.56 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 50분 동안 교반되고, 이후 에틸 아세테이트로 희석되었다. 이후, 염수와 포화된 수성 염화암모늄이 첨가되고, 그리고 상이 분할되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 N-(2-클로로-5-{4-[2-(히드록시메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (222 mg, 0.417 mmol, 80% 수율)가 황색-오렌지색 필름으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 1.29-1.20 (m, 7H); C25H30ClN5O4S에 대한 (EI): 532, 534 (MH+, Cl 동위원소).
단계 5: 디클로로메탄 (2 mL)에서 N-(2-클로로-5-{4-[2-(히드록시메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (210 mg, 0.39 mmol)의 용액은 실온에서 30분 동안 1,1,1-트리(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (251 mg, 0.59 mmol)으로 처리되었다. 혼합물은 디클로로메탄로 희석되고 수성 중황산나트륨으로 세척되었다. 수성 상은 디클로로메탄으로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 tert-부탄올 (1.5 mL)과 아세토니트릴 (500 uL)에 용해되었다. 생성된 용액에 2-메틸-2-부텐 (대략 1 mL), 그리고 물 (1.5 mL)에서 아염소산나트륨 (176 mg, 1.95 mmol)과 칼륨 2수소 포스페이트 (212 mg, 1.56 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 이후 물과 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 불용성 백색 침전물은 여과에 의해 제거되고 폐기되었다. 여과액은 분할되고, 그리고 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄에서 20% 메탄올)에 의해 정제되어 4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복실산 (136 mg, 0.25 mmol, 64% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.34 (d, 6H); C25H28ClN5O5S에 대한 (EI): 546, 548 (MH+, Cl 동위원소).
단계 6: DMF (400 uL)에서 4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복실산 (73 mg, 0.13 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 (103 mg, 0.27 mmol)와 수성 암모니아 (28-30%, 35 uL, 0.67 mmol)가 첨가되었다. 40분 동안 교반한 후, 추가의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 (103 mg, 0.27 mmol)와 수성 암모니아 (28-30%, 35 uL, 0.67 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반되고, 이후 수성 염화리튬 (10%)으로 희석되었다. 수성 용액은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 예비 역상 HPLC에 의해 정제되어 4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드 (25.3 mg, 0.046 mmol, 35% 수율)가 엷은 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (d, 6H); C25H29ClN6O4S에 대한 MS (EI): 545, 547 (MH+, Cl 동위원소).
실시예 4의 방법에 따라 진행하고 단계 6에서 암모니아를 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (d, 6H); C29H38ClN7O4S에 대한 MS (EI): 616, 618 (MH+, Cl 동위원소).
실시예 4의 방법에 따라 진행하고, 단계 3에서 [4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트를 대안적 시약으로 대체하고, 그리고 단계 4-6을 생략하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.08 (br s, 2H), 4.32-4.19 (m, 4H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (d, 6H); C24H29ClN6O3S에 대한 MS (EI): 517, 519 (MH+, Cl 동위원소).
N-(5-{4-[2-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 - 6.62 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); C21H20ClF3N6O3S에 대한 MS (EI): 529 (MH+).
N-(5-{4-[4-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-2-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 - 6.71 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.12 (d, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); C21H20ClF3N6O3S에 대한 MS (EI): 529 (MH+).
2-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-메틸-4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.47 (dd, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.62 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.08 (d, 6H); C24H28ClN5O4S2에 대한 MS (EI): 550.1 (MH+).
2-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-에틸-4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (t, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.09 (d, 6H), 1.01 (t, 3H); C25H30ClN5O4S2에 대한 MS (EI): 564.1 (MH+).
N-{5-[4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-2-클로로피리딘-3-일}메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.82 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 3H), 4.87 (d, 2H), 4.13 (d, 4H), 3.15 (d, 3H), 2.23 (s, 3H); C21H20ClN7O3S에 대한 MS (EI): 486.1 (MH+).
실시예 4의 방법에 따라 진행하고, 단계 1에서 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드를 대안적 시약으로 대체하고, 단계 3에서 [4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]메틸 아세테이트를 대안적 시약으로 대체하고, 그리고 단계 4-6을 생략하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
2-아미노-5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.61 (br s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (d, 6H); C23H29N7O3S에 대한 MS (EI): 484 (MH+).
N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.52 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.29 (d, 6H), 1.26 (d, 6H); C24H30N6O3S에 대한 MS (EI): 483.2 (MH+).
N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-히드록시피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.20 (bs, 2H), 4.24 (d, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, 6H); C24H30N6O4S에 대한 MS (EI): 499.2 (MH+).
N-[5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-(메틸옥시)피리딘-3-일]메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); C25H32N6O4S에 대한 MS (EI): 513.2 (MH+).
4-{7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (bs, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.26 (t, 6H), 1.23 (d, 6H); C27H30N6O에 대한 MS (EI): 455.2 (MH+).
N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오르메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 2.99 (dt, 1H), 2.37 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, 6H); C24H26ClF3N6O3S에 대한 MS (EI): 571.1 (MH+).
4-(6-요오드퀴나졸린-4-일)-9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); C26H22IN5O에 대한 MS (EI): 547 (MH+).
4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-에틸-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (d, 6H), 0.93 (t, 3H). C27H31N7O2S에 대한 MS (EI): 518 (MH+).
N-(2-클로로-5-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (dt, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (d, 6H). C27H34ClFN6O3S에 대한 MS (ES): 577 (MH+).
N-(2-클로로-5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 6H). C27H33ClF2N6O3S에 대한 MS (ES): 596 (MH+).
실시예 5: 6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
단계 1: 나트륨 금속 (640 mg, 27.8 mmol)이 에탄올 (40 mL)에 첨가되고, 그리고 완전하게 반응하여 나트륨 에톡시드 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반되었다. 이후, 에틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트 (2.08 mL, 11.6 mmol)와 티오우레아 (1.06 g, 14 mmol)가 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 80℃로 가열되고, 그리고 실온으로 냉각되기에 앞서 6시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류물은 물에 용해되고, 이것은 아세트산의 첨가에 의해 차후 산성화되었다. 형성된 백색 침전물은 여과에 의해 분리되고, 이후 진공에서 건조되어 6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (1.19 g, 6.46 mmol, 56% 수율)이 백색 결정성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29-11.88 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.16 (d, 6H); C8H12N2OS에 대한 (EI): 185 (MH+).
단계 2: DMF (7 mL)에서 6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (1.19 g, 6.46 mmol)의 용액에 요오드메탄 (811 uL, 13 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 90분 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, 10% 수성 염화리튬으로 희석되고 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐지고, 10% 수성 염화리튬으로 1회 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (1.11 g, 5.6 mmol, 86% 수율)이 엷은 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (d, 6H); C9H14N2OS에 대한 (EI): 199 (MH+).
단계 3: 6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (1.11 g, 5.6 mmol)에 클로로포름 (8 mL)과 옥시염화 인 (8 mL)이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 45분 동안 70℃로 가열되었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄으로 희석되고, 이후 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척되었다. 수성 세척액은 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐지고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (1.20 g, 5.55 mmol, 99% 수율)이 황색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51-3.39 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 6H), 1.36 (d, 6H); C9H13ClN2OS에 대한 (EI): 217, 219 (MH+, Cl 동위원소).
단계 4: 6-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 염산염 (400 mg, 1.04 mmol), 4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (226 mg, 1.04 mmol), 그리고 NMP (2 mL)에서 디이소프로필에틸아민 (724 uL, 4.16 mmol)의 혼합물은 18시간 동안 120℃로 가열되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 혼합물은 이후, 물로 희석되고 에틸 아세테이트에서 10% 메탄올로 수회 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐지고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄에서 10% 메탄올)에 의해 정제되어 70% 순수한 6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (235 mg, 0.476 mmol, 46% 수율)이 점성 갈색 시럽으로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.36 (d, 6H); C25H28N6O5S2에 대한 (EI): 493 (MH+).
단계 5: 디클로로메탄 (5 mL)에서 6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (235 mg, 0.476 mmol)의 용액에 3-클로로과벤조산 (207 mg, 1.2 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 이후 디클로로메탄으로 희석되었다. 유기 혼합물은 수성 포화된 중탄산나트륨으로 세척되었다. 수성 세척액은 디클로로메탄으로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 잔류물의 분량은 구배 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.35 (d, 6H); C25H28N6O3S2에 대한 MS (EI): 525 (MH+).
실시예 5의 방법에 따라 진행하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (m, 6H). C25H28N6O2S2에 대한 MS (EI): 509 (MH+).
실시예 6: N'-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민
단계 1: N,N-디메틸에틸렌디아민 (1 mL)에서 6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액은 2시간 동안 100℃로 가열되었다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류물은 예비 역상 HPLC에 의해 정제되어 N'-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (35.0 mg, 0.066 mmol, 35% 수율)이 백색 분말로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 5H), 2.09 (s, 6H), 1.26 (d, 6H); C28H36N8OS에 대한 MS (EI): 533 (MH+).
실시예 6의 방법에 따라 진행하고 N,N-디메틸에틸렌디아민을 메틸아민으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
6-{9-메틸-4-[6-메틸-2-(메틸아미노)-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.40 (q, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, 6H); C25H29N7OS에 대한 MS (EI): 476 (MH+).
6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.34 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (d, 6H). C29H36N8OS에 대한 MS (EI): 545 (MH+).
1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}아제티딘-3-올. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, 6H). C27H31N7O2S에 대한 MS (ES): 518 (MH+).
실시예 7: 4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에서 1,1-디메틸에틸-7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (4.90 g, 14.92 mmol)와 아연 시아니드 (1.76 g, 14.92 mmol)의 혼합물은 질소로 탈기되고, 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.86 g, 0.75 mmol)이 혼합물에 첨가되고, 그리고 이것은 85℃에서 2.5시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (2x 150 mL)과 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 이후 여과되고 농축되었다. 구배 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 99:1 내지 9:1)는 1,1-디메틸에틸-7-시아노-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (4.02 g, 93%)를 제공하였다. C16H20N2O3에 대한 MS (EI): 232 (M-tBu+).
단계 2: 트리플루오르아세트산 (20 mL)에서 1,1-디메틸에틸-7-시아노-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (2.3 g, 7.98 mmol)와 티오세미카르바지드 (0.76 g, 8.38 mmol)의 혼합물은 6시간 동안 환류로 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 이후 1,4-디옥산 내로 넣어지고 농축되어 (3x 50 mL) 천연 그대로의 5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민이 제공되었다. C12H14N4OS에 대한 MS (EI): 263 (MH+). 물 (70 mL)과 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에서 상기 획득된 5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 용액에 2M 수성 수산화나트륨 (20 mL, 40 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 그 이후에 디-tert-부틸디탄산염 (1.92 g, 8.78 mmol)이 첨가되고, 그 다음 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 물 (250 mL)과 염수로 세척되고, 이후 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 구배 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 9:1 내지 3:2)는 1,1-디메틸에틸-7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.22 g, 41%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.42 brs (2H), 7.33 (s, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); C17H22N4O3S에 대한 MS (EI): 363 (MH+).
단계 3: 메탄올 (25 mL) 및 1,4-디옥산 내에 4N 염산 (5 mL)의 혼합물에서 1,1-디메틸에틸-7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.20 g, 3.31 mmol)의 용액은 30분 동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축되고, 그리고 침전물은 여과에 의해 수집되고, 에틸 아세테이트와 헥산으로 세척되고, 이후 진공에서 건조되어 5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 디히드로염화물 염 (1.0 g, 94%)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.45 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H); C12H14N4OS에 대한 MS (EI): 263 (MH+).
단계 4: 1-메틸-2-피롤리디논 (2 mL)에서 5-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 디히드로염화물 염 (0.22 g, 0.70 mmol), 4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민 (0.12 g, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.60 mL, 3.5 mmol)의 혼합물은 110℃에서 18시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 메탄올 (6 mL)과 물 (4 mL)로 희석되고, 빙초산의 첨가에 의해 pH가 5로 조정되고, 이후 예비 역상 HPLC (0.1% 수성 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴 이동 상)에 의해 정제되었다. 산물 분획물은 농축되고, 그리고 잔류물은 2M 수성 수산화나트륨 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 2M 수성 수산화나트륨 (100 mL)과 염수로 세척되고, 무수성 황산마그네슘 위에서 건조되고, 이후 여과되고 농축되었다. 잔류물은 에탄올 (20 mL)에 용해되고, 농축된 수성 염산 (1.0 mL)이 첨가되고, 그리고 상기 용매가 부분적으로 농축되었다. 고체 침전물은 여과에 의해 수집되고, 에틸 아세테이트와 헥산으로 세척되고, 이후 진공에서 건조되어 4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민 염산염 (78 mg, 27%)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (d, 6H). C20H25N7OS에 대한 MS (EI): 412 (MH+).
실시예 7의 방법에 따라 진행하고 4-클로로-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민을 대안적 시약으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물이 제조되었다:
5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.03 (tt, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.91 (td, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (d, 6H). C24H31F2N7OS에 대한 MS (EI): 504 (MH+).
5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (d, 6H). C23H29F2N7OS에 대한 MS (ES): 490 (MH+).
5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)(에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.11 (t, 3H). C25H33F2N7OS에 대한 MS (ES): 518 (MH+).
N-에틸-2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)에탄아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.31 (dt, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, 6H), 1.11 (m, 3H). C29H35F2N7O에 대한 MS (ES): 536 (MH+).
5-{4-[2,6-디메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.53 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (d, 6H). C21H26N6OS에 대한 MS (EI): 411 (MH+).
5-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.35 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, 6H). C20H24N6OS에 대한 MS (EI): 397 (MH+).
5-[4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.42 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). C18H20N6OS에 대한 MS (EI): 369 (MH+).
5-{9-메틸-4-[2-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, 6H). C20H24N6OS에 대한 MS (EI): 397 (MH+).
5-[4-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). C18H20N6OS에 대한 MS (EI): 369 (MH+).
5-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). C19H22N6OS에 대한 MS (EI): 383 (MH+).
4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). C17H19N7OS에 대한 MS (EI): 370 (MH+).
4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5,6-디메틸피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). C18H21N7OS에 대한 MS (EI): 384 (MH+).
4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (d, 6H). C19H23N7OS에 대한 MS (EI): 398 (MH+).
4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-에테닐-6-메틸피리미딘-2-아민. 1H-NMR (400MHz, d4-MeOH): 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.41 (tr, 2H), 4.19 (tr, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). C19H21N7OS에 대한 MS (EI): 396 (MH+).
생물학적 실시예 1
mTOR/GbL/Raptor (mTORC1) ELISA 검정
mTORC1 효소 활성의 측정은 4E-BP1 단백질의 포스포릴화 이후에, ELISA 검정 형식에서 수행되었다. 모든 실험은 384-웰 형식에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 내포하는 0.5 μL DMSO는 15 μL 효소 용액과 함께 혼합되었다. 키나아제 반응은 15 μL의 기질-내포 용액의 첨가로 시작되었다. 검정 조건은 하기와 같았다; 0.2 nM mTORC1, 20 mM Hepes, pH 7.2에서 10 μM ATP와 50 nM NHis-표식된 4E-BP1, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.01% CHAPS, 50 mM β-글리세로포스페이트. 주위 온도에서 120분의 배양 이후에, 20 μL의 반응 부피가 Ni-킬레이트-코팅된 384-웰 평판으로 이전되었다. 4E-BP1 단백질의 결합 단계가 60분 동안 진행되고, 그 이후에 각각 50 μL의 Tris-완충된 염수 용액 (TBS)으로 4회 세척되었다. 5% BSA-TBST (TBS에서 0.2% Tween-20)에서 항-포스포-4E-BP1 토끼-IgG (20 μL, 1:5000)가 첨가되고 60분 동안 더욱 배양되었다. 이차 HRP-표식된 항-IgG와 함께 배양은 일차 항체를 세척 (50 μL의 4회 세척)한 이후, 유사하게 수행되었다. TBST로 최종 세척 단계 이후에, 20 μL의 SuperSignal ELISA Femto (Pierce Biotechnology)가 첨가되고, 그리고 EnVision 평판 판독기를 이용하여 발광이 측정되었다.
표 1에서 열거된 바와 같이, 화합물 2-3, 5-6, 8-12, 14, 16, 17, 19-23, 28, 30-32, 34, 40-44, 46, 49-59, 61-67, 80, 84, 85-94, 98-99, 104-108, 113, 115-116, 119-130, 132-139, 141-147, 149-156, 158-166, 168-169, 172-181은 이러한 검정에서, 100 nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
표 1에서 열거된 바와 같이, 화합물 7, 13, 15, 18, 24-27, 33, 35-39, 45, 47-48, 60, 68-79, 81-83, 100, 103, 109-112, 114, 117-118, 131, 140, 148, 157, 167, 170-171은 이러한 검정에서, 100 nM 이상 하지만, 500 nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
생물학적 실시예 2
면역-복합체 mTORC2 키나아제 (mTORC2 IPKinase) 검정
HeLa (ATCC) 세포는 현탁 배양액에서 성장되고, 그리고 40 mM HEPES pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM 나트륨 피로포스페이트, 10 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM NaF, 10 mM NaN3, 1 태블릿 (tablet)의 프로테아제 저해물질 (Complete-Mini, EDTA-없음, Roche), 0.3% 콜라미도프로필디메틸암모니오프로판술포네이트 (CHAPS), 1 mM AEBSF, 0.5 mM 벤즈아미딘 HCl, 20 μg/mL 헤파린, 그리고 1.5 mM Na3VO4를 내포하는 얼음같이 차가운 용해 완충액에서 용해된다. mTORC2 복합체는 항-RICTOR 항체로 2시간 동안 면역침전된다. 면역 복합체는 단백질 A 세파로오스 (GE Healthcare, 17-5280-01)에서 고정되고, 세척 완충액 (40 mM HEPES pH 7.5, 120 mM NaCl, 10 mM β-글리세로포스페이트, 0.3% CHAPS, 1 mM AEBSF, 20 μg/mL 헤파린, 1.5 mM Na3VO4, 그리고 Complete-Mini, EDTA-없음)으로 3회 순차적으로 세척되고, 그리고 키나아제 완충액 (40 mM HEPES, pH 7.5, 120 mM NaCl, 0.3% CHAPS, 20 μg/mL 헤파린, 4 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 10% 글리세롤, 그리고 10 mM DTT)에서 재현탁된다. 면역 복합체 (1x107 세포에 상당함)는 37℃에서 검사 화합물 또는 0.6% DMSO와 함께 5분 동안 미리-배양되고, 이후 키나아제 완충액, 50 μM ATP, 그리고 0.75 μg 전장 탈인산화된 AKT1을 내포하는 33 μL의 최종 부피 (5 μL 충진 부피 포함)에서 8분 동안 키나아제 반응에 종속된다. 키나아제 반응은 20% β-메르캅토에탄올을 내포하는 11 μL 4x SDS 시료 완충액의 첨가에 의해 종결되고 10% 트리스 글리신 겔에서 분해된다. 이들 겔은 50 V에서 4℃에서 20시간 동안 PVDF 막 위에 이전된다. 이들 막은 TBST 내에 5% 무지유에서 1시간 동안 차단되고 3% BSA/TBST에서 1/1000 희석도의 토끼 항-pAKT (S473) (Cell Signaling Technology, 4060)와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양된다. 이들 막은 TBST에서 3회 세척되고 5% 무지유/TBST에서 1/10000 희석도의 이차 염소 항-토끼 HRP 항체 (Cell Signaling Technology, 2125)와 함께 1시간 동안 배양된다. 신호는 Amersham ECL-plus를 이용하여 검출된다. 스캐닝된 데이터는 ImageQuant 소프트웨어를 이용하여 분석된다. 검사 화합물에 대한 IC50은 XLfit4 소프트웨어를 이용하여 DMSO 처리된 시료와 비교하여 결정된다.
생물학적 실시예 3
PI3K 생화학적 검정
PI3Kα 활성은 루시페라아제-루시페린-결합된 화학발광을 이용하여, 키나아제 반응 이후에 소비된 ATP의 퍼센트로서 측정되었다. 반응은 384-웰 백색, 중간 결합 마이크로역가 평판 (Greiner)에서 수행되었다. 키나아제 반응은 완충 용액에서 20 μL 부피에서 검사 화합물, ATP, 기질 (PIP2), 그리고 키나아제를 합동함으로써 시작되었다. 표준 PI3K알파 검정 완충액은 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.03% CHAPS로 구성되었다. 효소, ATP, 그리고 기질에 대한 표준 검정 농도는 각각, 3 nM, 1μM, 그리고 10 μM이었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 대략 2시간 동안 배양되었다. 키나아제 반응 이후에, 루시페라아제-루시페린 혼합물 (Promega Kinase-Glo)의 10 μL 분취량이 첨가되고, 그리고 Victor2 또는 EnVision (Perkin Elmer)을 이용하여 화학발광 신호가 측정되었다. 총 ATP 소비는 40-60%로 제한되고, 그리고 대조 화합물의 IC50 값은 참고문헌과 상당히 상관한다. PI3Kα를 PI3Kβ, PI3Kγ, 또는 PI3Kδ로 치환하여, PI3K의 다른 아형에 대한 이들 화합물의 저해 활성이 측정되었다. PI3Kβ와 PI3Kδ 검정의 경우에, 효소 농도는 각각, 10 nM와 4 nM이었다. PI3Kγ 검정의 경우에, 효소 농도는 40nM이고, 배양 시간은 1시간이고, 그리고 검정 완충액에서 MgCl2의 농도는 5 mM이었다.
표 1에서 열거된 바와 같이, 화합물 2, 3, 5-12, 14-16, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 30-32, 35, 40, 41, 43-59, 61-67, 70, 72-76, 78-94, 98-105, 107-109, 113, 115-116, 119-130, 132-147, 149-173, 175-182는 PI3K-알파 검정에서 100 nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
표 1에서 열거된 바와 같이, 화합물 13, 22, 24-25, 27, 34, 36-39, 42, 60, 71, 77, 106, 111-112, 114, 117-118, 131, 148, 174는 PI3K-알파 검정에서 100 nM 이상, 하지만 500 nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
표 1에서 열거된 바와 같이, 화합물 17, 19, 33, 68-69, 109-110은 PI3K-알파 검정에서 500 nM 이상, 하지만 2500 nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
구체예 1: 한 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 갖고, 그리고 mTOR (2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 조사될 때)에 대해 비활성이거나, 또는 mTOR에 비하여 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상 선별적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.35 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 갖고, 그리고 mTOR (2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 조사될 때)에 대해 비활성이거나, 또는 mTOR에 비하여 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상 선별적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.25 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 갖고, 그리고 mTOR (2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 조사될 때)에 대해 비활성이거나, 또는 mTOR에 비하여 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상 선별적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 갖고, 그리고 mTOR (2.0 μM 또는 그 이상의 농도에서 조사될 때)에 대해 비활성이거나, 또는 mTOR에 비하여 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상 선별적이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.05 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 갖고, 그리고 mTOR에 비하여 PI3K-알파에 대해 약 5-배 또는 그 이상, 약 7-배 또는 그 이상, 또는 약 10-배 또는 그 이상 선별적인 본 발명의 화합물을 포함한다.
구체예 2: 한 구체예에서, 본 발명은 약 2.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 2.0 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 3-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 1.0 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 1.0 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 3-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.5 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 3-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.3 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.3 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 3-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.2 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.2 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 2-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.15 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.15 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함하고, 그리고 이들 표적 중에서 다른 표적에 비하여 한 표적의 선별성은 2-배를 초과하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.1 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.05 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.05 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.02 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.02 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.01 μM 또는 그 이하의 PI3K-알파-저해 활성 및 약 0.01 μM 또는 그 이하의 mTOR-저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다.
생물학적 실시예 5
pS6 (S240/244) ELISA 검정
MCF-7 세포 (ATCC)는 96-웰 평판 (Corning, 3904) 내에, 10% FBS (Cellgro), 1% NEAA (Cellgro) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro)을 내포하는 DMEM (Cellgro)에서 웰당 24000 세포로 파종되었다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양되고, 그리고 성장 배지가 혈청-없는 DMEM 또는 0.4% BSA를 내포하는 배지로 대체되었다. 0.3% DMSO (운반제)에서 검사 화합물의 연속 희석액이 이들 세포에 첨가되고 3시간 동안 배양되었다. 세포를 고정하기 위해, 배지가 제거되고 TBS (20 mM Tris, 500 mM NaCl)에서 100μL/웰의 4% 포름알데히드 (Sigma Aldrich, F8775)가 실온에서 30분 동안 각 웰에 첨가되었다. 세포는 0.1% Triton X-100 (Sigma, 카탈로그 # T9284)을 내포하는 200μL TBS로 4회 세척되었다. 평판은 실온에서 1시간 동안 100μL Odyssey 차단 완충액 (Li-Cor Biosciences, 927-40000)으로 차단되었다. 항-pS6 (S240/244) 항체 (Cell Signaling Technology, 2215) 및 항-전체-S6 항체 (R&D systems, MAB5436)는 Odyssey 차단 완충액에서 1:400 희석되고, 그리고 양쪽 항체를 내포하는 50μL의 항체 용액이 pS6 및 전체 S6을 검출하기 위해 한 평판에 첨가되었다. 4℃에서 하룻밤동안 배양 후, 평판은 0.1% Tween20 (Bio-Rad, 카탈로그 # 170-6351)을 내포하는 200μL TBS (TBST)로 4회 세척되었다. IRDye에 콘쥬게이션된 염소 항-토끼와 염소 항-마우스 이차 항체 (Li-Cor Biosciences, 카탈로그 # 926-32221과 926-32210)는 0.1% Tween20을 내포하는 Odyssey 차단 완충액에서 1:400 희석되었다. 양쪽 항체를 내포하는 50μL의 항체 용액은 각 웰에 첨가되고 실온에서 1시간 동안 배양되었다. 평판은 200μL TBST로 3회 및 200μL TBS로 2회 세척되었다. 형광은 Odyssey 평판 판독기에서 판독되었다. IC50 값은 DMSO-처리된 대조 웰에 정규화된, 화합물 처리된 웰에 대한 pS6 대 전체 S6 신호의 비율에 기초하여 결정되었다.
한 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 1.5 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 1.0 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 0.5 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 한 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 0.3 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 한 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 0.1 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 한 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 0.03 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다.
한 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 1.7 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.55 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.55 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.3 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.05 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다.
생물학적 실시예 6
pAKT (T308) ELISA 검정
MCF-7 세포 (ATCC)는 96-웰 평판 (Corning, 3904) 내에, 10% FBS (Cellgro), 1% NEAA (Cellgro) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro)을 내포하는 DMEM (Cellgro)에서 웰당 24000 세포로 파종되었다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양되고, 그리고 성장 배지가 혈청-없는 DMEM 또는 0.4% BSA를 내포하는 배지로 대체되었다. 0.3% DMSO (운반제)에서 검사 화합물의 연속 희석액이 이들 세포에 첨가되고 3시간 동안 배양되었다. 배양 기간의 종결 시점에서, 세포는 100ng/ml의 최종 농도에서 L-IGF (Sigma, I-1271)의 첨가에 의해 10분 동안 자극되었다. 그 이후, 배지가 세포 평판으로부터 폐기되고, 그리고 110 μl/웰의 차가운 용해 완충액 (하기 표 참조)이 첨가되었다. 세포 평판은 얼음 위에서 배양되고, 이후 4℃ 차가운 공간에서 교반기 위에 1시간 동안 놓여졌다. 2개의 포획 평판 (Thermo Scientific, Reacti-bind plate, 15042)은 이용된 2개의 샌드위치 ELISA 항체 쌍 (Cell Signaling Technology 7142와 7144)으로부터 포획 Akt 항체로 미리-코팅함으로써 각 세포 평판에 대해 준비되었다. Akt 포획 항체는 PBS에서 1:100 희석되고, 그리고 100μl의 희석된 포획 항체가 웰마다 첨가되었다. 포획 평판은 4℃에서 하룻밤동안 배양되었다. 사용에 앞서, 포획 평판은 0.1% Tween20 (Bio-Rad, 170-6351)을 내포하는 TBS (TBST)에서 3회 세척되고 차단 완충액 (Thermo Scientific, Starting Block T20, 37543)에서 실온에서 1 - 2시간 동안 차단되었다. 1시간의 세포 용해 후, 85 μl의 세포 용해물/웰이 pAkt(T308)의 검출을 위한 포획 평판으로 이전되었다. 15 μl의 세포 용해물은 전체 Akt1의 검출을 위해, 동일한 웰로부터 두 번째 포획 평판으로 이전되었다. 4℃에서 하룻밤동안 배양 후, 평판은 200μL TBST로 3회 세척되었다. 차단 완충액에서 1:100 희석된 일차 항체는 pAkt(T308) (Cell Signaling Technology, 7144)와 전체 Akt1 (Cell Signaling Technology, 7142) 검출을 위해 상응하는 포획 평판에 첨가되고 실온에서 1시간 동안 배양되었다. 평판은 200μL의 TBST로 3회 세척되었다. HRP에 콘쥬게이션된 염소 항-마우스 이차 항체 (Cell Signaling Technology, 7076)는 차단 완충액에서 1:1000 희석되고, 100μl가 각 웰에 첨가되고, 그리고 실온에서 30분 동안 배양되었다. 평판은 이후, 200μL의 TBST로 3회 세척되었다. 100μL의 SuperSignal ELISA Femto 안정한 페록시다아제 용액 (Thermo Scientific, 37075)이 각 웰에 첨가되었다. 1분 배양 후, 화학발광이 Wallac Victor2 1420 multilabel 계수기에서 판독되었다. IC50 값은 DMSO-처리된 대조 웰에 정규화된, 화합물 처리된 웰에 대한 pAkt(T308) 대 전체 Akt1 신호의 비율에 기초하여 결정되었다.
Figure pct00746
한 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 2.0 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.3 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, PC-3 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.2 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다
한 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 3.0 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 3.0 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 1.5 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.75 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.5 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.25 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포를 이용한 이러한 검정에서 조사된 본 발명의 화합물은 약 0.1 μM 또는 그 이하의 저해 활성을 가졌다
생물학적 실시예 7-13
약역학적 이종이식 종양 모델
대략 20-25 g 체중을 갖는 5-8주령의 암컷과 수컷 무흉선 누드 마우스 (NCr)가 하기 모델에서 이용된다. 연구의 시작에 앞서, 이들 동물은 최소 48시간 동안 순치된다. 이들 연구 동안, 동물은 사료와 물이 무제한으로 제공되고 70-75℉ 및 60% 상대 습도에서 조건화된 공간에서 사육된다. 자동 타이머로 12시간 밝음 및 12시간 어둠 사이클이 유지된다. 모든 동물은 화합물-유도된 또는 종양-관련된 폐사에 대해 매일 조사된다.
MCF-7 유방 선암 모델
MCF7 인간 유방 선암 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Cellgro), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Cellgro)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 50% 성장 인자 감소된 마트리겔 (Becton Dickinson)을 포함하는 50% 차가운 Hanks 균형 염 용액으로 만들어진 100 μL 용액에서 5x106 세포가 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피하 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별과 데이터 추적을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다.
종양은 암컷 무흉선 누드 마우스에서 확립되고, 그리고 평균 종양 중량이 100-200 mg에 도달할 때, 무대에 오른다. 본 발명의 화합물은 14일 동안 10, 25, 50 및 100mg/kg에서 하루 1회 (qd) 또는 하루 2회 (bid), 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCl 포함)에서 용액/미세 현탁액으로서 경구 투여된다. 14-19일의 투약 기간 동안, 종양 중량이 주 2회 측정되고, 그리고 체중이 매일 기록된다.
Colo-205 결장 모델
Colo-205 인간 결장직장 암종 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 3x106 세포 (계대 10-15, >95% 생존능)가 5-8주령 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피내 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다.
종양은 암컷 무흉선 누드 마우스에서 확립되고, 그리고 평균 종양 중량이 100-200 mg에 도달할 때, 무대에 오른다. 본 발명의 화합물은 14일 동안 10, 25, 50 및 100mg/kg에서 하루 1회 (qd) 또는 하루 2회 (bid), 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCl 포함)에서 용액/미세 현탁액으로서 경구 투여된다. 14일의 투약 기간 동안, 종양 중량이 주 2회 측정되고, 그리고 체중이 매일 기록된다.
PC-3 전립선 선암 모델
PC-3 인간 전립선 선암 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 20% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 3x106 세포 (계대 10-14, >95% 생존능)가 5-8주령 수컷 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피하 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다.
종양은 수컷 무흉선 누드 마우스에서 확립되고, 그리고 평균 종양 중량이 100-200 mg에 도달할 때, 무대에 오른다. 본 발명의 화합물은 19일 동안 10, 25, 50, 또는 100mg/kg에서 하루 1회 (qd) 또는 하루 2회 (bid), 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCl 포함)에서 용액/미세 현탁액으로서 경구 투여된다. 14-19일의 투약 기간 동안, 종양 중량이 주 2회 측정되고, 그리고 체중이 매일 기록된다.
U-87 MG 인간 교아종 모델
U-87 MG 인간 교아종 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 2x106 세포 (계대 5, 96% 생존능)가 5-8주령 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피내 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다. 체중은 매일 기록된다.
A549 인간 폐암 모델
A549 인간 폐암 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 10x106 세포 (계대 12, 99% 생존능)가 5-8주령 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피내 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다. 체중은 매일 기록된다.
A2058 인간 흑색종 모델
A2058 인간 흑색종 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 3x106 세포 (계대 3, 95% 생존능)가 5-8주령 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피내 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다. 체중은 매일 기록된다.
WM-266-4 인간 흑색종 모델
WM-266-4 인간 흑색종 세포는 37℃에서 가습된 5% CO2 공기 하에 10% 우 태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비-필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)에서 시험관내 배양된다. 0일자에, 세포가 트립신처리에 의해 수확되고, 그리고 0.1 mL 얼음같이 차가운 Hank 균형 염 용액에서 3x106 세포 (계대 5, 99% 생존능)가 5-8주령 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷옆구리에서 피내 이식된다. 트랜스폰더 (transponder)가 식별을 위해 각 마우스에 이식되고, 그리고 동물들이 임상적 증상과 생존에 대해 매일 모니터링된다. 체중은 매일 기록된다.
상기 모델에서 종양 중량 (TW)은 하기 공식을 이용하여, 캘리퍼스로 직각 지름 (perpendicular diameter)을 측정함으로써 결정된다:
종양 중량 (mg) = [종양 체적 = 길이 (mm) x 너비2 (mm2)]/2
이들 데이터는 기록되고, 종양 중량 대 이식후 일자 선 그래프 상에 플롯팅되고, 그리고 종양 성장률의 시도로서 그래프로 제공되었다. 종양 성장의 저해 퍼센트 (TGI)는 하기 공식으로 결정된다:
Figure pct00747
여기서 X0 = 0일자에 모든 종양의 평균 TW
Xf = f일자에 치료된 군의 TW
Yf = f일자에 운반제 대조 군의 TW
종양이 그들의 출발 크기 미만으로 퇴행하면, 종양 퇴행 퍼센트는 하기 공식으로 결정된다:
Figure pct00748
종양 크기는 각 실험 군에 대한 평균 ± SEM 값을 획득하기 위해 각 종양에 대해 개별적으로 계산된다. 통계학적 유의성은 양방향 스튜던트 t-검증을 이용하여 결정된다 (유의성은 P<0.05로서 정의됨).
상기 발명은 명료함과 이해를 위해, 예시와 실례의 방식으로 매우 상세하게 기술되었다. 본 발명은 다양한 특정 구체예와 기술을 참조하여 기술되었다. 하지만, 본 발명의 기술적 사상과 범위 내에서 많은 개변이 만들어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구항의 범위 내에서 변화와 변형이 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 이유로, 상기 설명은 예시이며 제한의 의도가 없는 것으로 이해되어야 한다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하는 것이 아닌, 하기의 첨부된 청구항 및 이들 청구항에 부여되는 등가물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 본 출원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 마치 각 개별 특허, 특허 출원 또는 간행물이 개별적으로 그렇게 표시되는 것처럼 동일한 정도로 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> Exelixis, Inc. <120> Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture <130> 224990/10-025C-PC/318770 <150> 61/417,122 <151> 2010-11-24 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1068 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Human phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha polypeptide (PIK3CA) encoded by mRNA polynucleotide sequence ID: NCBI Accession Reference No: NM_006218; GI:54792081 (3724 nucleotides) <400> 1 Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met 1 5 10 15 Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val 20 25 30 Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu 35 40 45 Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp 50 55 60 Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu 65 70 75 80 Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln 85 90 95 Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile 100 105 110 Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe 115 120 125 Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu 130 135 140 Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His 145 150 155 160 Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu 165 170 175 Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val 180 185 190 Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr 195 200 205 Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala 210 215 220 Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys 225 230 235 240 Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly 245 250 255 Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr 260 265 270 Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met 275 280 285 Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met 290 295 300 Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly 305 310 315 320 Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile 325 330 335 Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp 340 345 350 Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys 355 360 365 Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn 370 375 380 Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala 385 390 395 400 Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys 405 410 415 Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr 420 425 430 Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val 435 440 445 Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser 450 455 460 Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe 465 470 475 480 Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala 485 490 495 Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly 500 505 510 Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys 515 520 525 Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr 530 535 540 Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr 545 550 555 560 Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser 565 570 575 Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro 580 585 590 Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp 595 600 605 Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr 610 615 620 Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys 625 630 635 640 Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys 645 650 655 Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys 660 665 670 Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu 675 680 685 Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg 690 695 700 Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys 705 710 715 720 Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val 725 730 735 Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu 740 745 750 Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu 755 760 765 Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu 770 775 780 Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile 785 790 795 800 Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile 805 810 815 Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg 820 825 830 Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile 835 840 845 Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly 850 855 860 Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp 865 870 875 880 Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu 885 890 895 Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly 900 905 910 Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln 915 920 925 Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys 930 935 940 Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe 945 950 955 960 Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu 965 970 975 Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg 980 985 990 Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser 995 1000 1005 Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg 1010 1015 1020 Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr 1025 1030 1035 Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr 1040 1045 1050 Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn 1055 1060 1065 <210> 2 <211> 3724 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Human phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha mRNA polynucleotide sequence ID: NCBI Accession Reference No: NM_006218; GI:54792081 (3724 nucleotides) <400> 2 tctccctcgg cgccgccgcc gccgcccgcg gggctgggac ccgatgcggt tagagccgcg 60 gagcctggaa gagccccgag cgtttctgct ttgggacaac catacatcta attccttaaa 120 gtagttttat atgtaaaact tgcaaagaat cagaacaatg cctccacgac catcatcagg 180 tgaactgtgg ggcatccact tgatgccccc aagaatccta gtagaatgtt tactaccaaa 240 tggaatgata gtgactttag aatgcctccg tgaggctaca ttaataacca taaagcatga 300 actatttaaa gaagcaagaa aataccccct ccatcaactt cttcaagatg aatcttctta 360 cattttcgta agtgttactc aagaagcaga aagggaagaa ttttttgatg aaacaagacg 420 actttgtgac cttcggcttt ttcaaccctt tttaaaagta attgaaccag taggcaaccg 480 tgaagaaaag atcctcaatc gagaaattgg ttttgctatc ggcatgccag tgtgtgaatt 540 tgatatggtt aaagatccag aagtacagga cttccgaaga aatattctga acgtttgtaa 600 agaagctgtg gatcttaggg acctcaattc acctcatagt agagcaatgt atgtctatcc 660 tccaaatgta gaatcttcac cagaattgcc aaagcacata tataataaat tagataaagg 720 gcaaataata gtggtgatct gggtaatagt ttctccaaat aatgacaagc agaagtatac 780 tctgaaaatc aaccatgact gtgtaccaga acaagtaatt gctgaagcaa tcaggaaaaa 840 aactcgaagt atgttgctat cctctgaaca actaaaactc tgtgttttag aatatcaggg 900 caagtatatt ttaaaagtgt gtggatgtga tgaatacttc ctagaaaaat atcctctgag 960 tcagtataag tatataagaa gctgtataat gcttgggagg atgcccaatt tgatgttgat 1020 ggctaaagaa agcctttatt ctcaactgcc aatggactgt tttacaatgc catcttattc 1080 cagacgcatt tccacagcta caccatatat gaatggagaa acatctacaa aatccctttg 1140 ggttataaat agtgcactca gaataaaaat tctttgtgca acctacgtga atgtaaatat 1200 tcgagacatt gataagatct atgttcgaac aggtatctac catggaggag aacccttatg 1260 tgacaatgtg aacactcaaa gagtaccttg ttccaatccc aggtggaatg aatggctgaa 1320 ttatgatata tacattcctg atcttcctcg tgctgctcga ctttgccttt ccatttgctc 1380 tgttaaaggc cgaaagggtg ctaaagagga acactgtcca ttggcatggg gaaatataaa 1440 cttgtttgat tacacagaca ctctagtatc tggaaaaatg gctttgaatc tttggccagt 1500 acctcatgga ttagaagatt tgctgaaccc tattggtgtt actggatcaa atccaaataa 1560 agaaactcca tgcttagagt tggagtttga ctggttcagc agtgtggtaa agttcccaga 1620 tatgtcagtg attgaagagc atgccaattg gtctgtatcc cgagaagcag gatttagcta 1680 ttcccacgca ggactgagta acagactagc tagagacaat gaattaaggg aaaatgacaa 1740 agaacagctc aaagcaattt ctacacgaga tcctctctct gaaatcactg agcaggagaa 1800 agattttcta tggagtcaca gacactattg tgtaactatc cccgaaattc tacccaaatt 1860 gcttctgtct gttaaatgga attctagaga tgaagtagcc cagatgtatt gcttggtaaa 1920 agattggcct ccaatcaaac ctgaacaggc tatggaactt ctggactgta attacccaga 1980 tcctatggtt cgaggttttg ctgttcggtg cttggaaaaa tatttaacag atgacaaact 2040 ttctcagtat ttaattcagc tagtacaggt cctaaaatat gaacaatatt tggataactt 2100 gcttgtgaga tttttactga agaaagcatt gactaatcaa aggattgggc actttttctt 2160 ttggcattta aaatctgaga tgcacaataa aacagttagc cagaggtttg gcctgctttt 2220 ggagtcctat tgtcgtgcat gtgggatgta tttgaagcac ctgaataggc aagtcgaggc 2280 aatggaaaag ctcattaact taactgacat tctcaaacag gagaagaagg atgaaacaca 2340 aaaggtacag atgaagtttt tagttgagca aatgaggcga ccagatttca tggatgctct 2400 acagggcttt ctgtctcctc taaaccctgc tcatcaacta ggaaacctca ggcttgaaga 2460 gtgtcgaatt atgtcctctg caaaaaggcc actgtggttg aattgggaga acccagacat 2520 catgtcagag ttactgtttc agaacaatga gatcatcttt aaaaatgggg atgatttacg 2580 gcaagatatg ctaacacttc aaattattcg tattatggaa aatatctggc aaaatcaagg 2640 tcttgatctt cgaatgttac cttatggttg tctgtcaatc ggtgactgtg tgggacttat 2700 tgaggtggtg cgaaattctc acactattat gcaaattcag tgcaaaggcg gcttgaaagg 2760 tgcactgcag ttcaacagcc acacactaca tcagtggctc aaagacaaga acaaaggaga 2820 aatatatgat gcagccattg acctgtttac acgttcatgt gctggatact gtgtagctac 2880 cttcattttg ggaattggag atcgtcacaa tagtaacatc atggtgaaag acgatggaca 2940 actgtttcat atagattttg gacacttttt ggatcacaag aagaaaaaat ttggttataa 3000 acgagaacgt gtgccatttg ttttgacaca ggatttctta atagtgatta gtaaaggagc 3060 ccaagaatgc acaaagacaa gagaatttga gaggtttcag gagatgtgtt acaaggctta 3120 tctagctatt cgacagcatg ccaatctctt cataaatctt ttctcaatga tgcttggctc 3180 tggaatgcca gaactacaat cttttgatga cattgcatac attcgaaaga ccctagcctt 3240 agataaaact gagcaagagg ctttggagta tttcatgaaa caaatgaatg atgcacatca 3300 tggtggctgg acaacaaaaa tggattggat cttccacaca attaaacagc atgcattgaa 3360 ctgaaaagat aactgagaaa atgaaagctc actctggatt ccacactgca ctgttaataa 3420 ctctcagcag gcaaagaccg attgcatagg aattgcacaa tccatgaaca gcattagaat 3480 ttacagcaag aacagaaata aaatactata taatttaaat aatgtaaacg caaacagggt 3540 ttgatagcac ttaaactagt tcatttcaaa attaagcttt agaataatgc gcaatttcat 3600 gttatgcctt aagtccaaaa aggtaaactt tgaagattgt ttgtatcttt ttttaaaaaa 3660 caaaacaaaa caaaaatccc caaaatatat agaaatgatg gagaaggaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaa 3724 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 9 forward primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(23) <223> human exon 9 forward primer <400> 3 gggaaaaata tgacaaagaa agc 23 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 9 reverse primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(22) <223> human exon 9 reverse primer <400> 4 ctgagatcag ccaaattcag tt 22 <210> 5 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 9 sequencing primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(27) <223> human exon 9 sequencing primer <400> 5 tagctagaga caatgaatta agggaaa 27 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 20 forward primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> human exon 20 forward primer <400> 6 ctcaatgatg cttggctctg 20 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 20 reverse primers <220> <221> misc_feature <222> (1)..(21) <223> human exon 20 reverse primers <400> 7 tggaatccag agtgagcttt c 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human exon 20 sequencing primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(22) <223> human exon 20 sequencing primer <400> 8 ttgatgacat tgcatacatt cg 22

Claims (53)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00749

    또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서
    R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
    R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고; 또는
    R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 2개는 동일한 탄소에 부착될 때, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 나머지는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고;
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 벤질, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R5a와 R5c는 독립적으로 수소, 중수소, 또는 알킬이고;
    R5h는 수소, 중수소 또는 할로이고;
    R5b는 중수소, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 또는 (C1-3)할로알콕시이고;
    R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소 또는 중수소이고;
    각 R6은 R6이 존재할 때, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; 1개 또는 2개의 -C(O)NR8R8a로 치환된 알킬; 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 또는
    2개의 R6은 그들이 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각 R7은 R7이 존재할 때, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 각각 독립적으로 수소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이고;
    R8a, R11a, 그리고 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R12는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;
    R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 그리고
    R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각 R14는 R14가 존재할 때, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 카르복시, 알콕시카르보닐, -NHC(O)R15a, 또는 -OR18이고; 그리고
    R20은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고
    단서로서, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h 중에서 하나가 중수소이면, R5b는 H, (C1-3)알킬 또는 할로(C1-3)알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 I(a)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I(a)]
    Figure pct00750
    .
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
    R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소; 시아노; 알킬; 알케닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 시아노알킬; -SR12; -S(O)2R20; 카르복시; 알콕시카르보닐; 할로카르보닐; -NR11R11a; -OR11a; 독립적으로 알킬 또는 할로인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고; 또는
    R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 2개는 동일한 탄소에 부착될 때, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 나머지는 수소이고;
    각 R6은 R6이 존재할 때, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NHC(O)NHR9; 카르복시, -C(O)OR9; 또는 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    각 R7은 R7이 존재할 때, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬 또는 아미노인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 페닐; 페닐알킬; 헤테로시클로알킬알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이고;
    R8a; R11a; 그리고 R15a는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 히드록시알킬; 시아노알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 알콕시알킬; 카르복시알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 독립적으로 할로, 알킬, 또는 알콕시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 페닐; 페닐알킬; 시클로알킬; 독립적으로 아미노 또는 알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 독립적으로 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R12는 알킬 또는 페닐알킬이고;
    R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 그리고
    R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각 R14는 R14가 존재할 때, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 페닐이고;
    각 R16은 독립적으로 -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 또는 -OR18이고;
    각 R19는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시이고; 그리고
    R20은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1, 2, 또는 3에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1, 2, 3, 또는 4에 있어서, R1은 독립적으로 니트로, 할로, 알콕시, -OR8a, -S(O)2R8; -NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)NR8aR9, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 1개 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1, 2, 3, 4, 또는 5에 있어서, R1은 1개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 R6은 -S(O)2R8, -C(O)NR8R8a 또는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1, 2, 또는 3에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1, 2, 3, 또는 7에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 9-원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1, 2, 3, 7, 또는 8에 있어서, R1은 9-원 헤테로아릴이고, 그리고 9-원 헤테로아릴은 벤즈이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐이고, 여기서 R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1, 2, 3, 또는 7에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고; 선택적으로, 여기서 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴 또는 피라졸릴이고, 그리고 5-원 헤테로아릴은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1, 2, 3, 또는 7에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이고; 선택적으로, 여기서 6-원 헤테로아릴은 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐이고, 그리고 6-원 헤테로아릴은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 1, 2, 3, 7, 또는 11에 있어서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12에 있어서, R1은 1개 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 R7은 R7이 존재할 때, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴나졸린-4-일이고; 여기서 R3c와 R3d는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 퀴놀린-4-일이고; 여기서 R3c와 R3d는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 이소퀴놀린-4-일이고; 여기서 R3c와 R3d는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, R2는 화학식 (a)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (a)]
    Figure pct00751
    .
  18. 청구항 17에 있어서, R3은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 1개 또는 2개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐알킬이고; R3a는 수소, 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 -NR11R11a이고; 그리고 R3b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일, 5,6-디히드로퀴나졸린-4-일, 7',8'디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,6'-퀴나졸린]-4'-일, 또는 6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로프로판-1,7'-퀴나졸린]-4'-일이고, 여기서 R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 청구항 19에 있어서, R2는 화학식 (g)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (g)]
    Figure pct00752
    .
  21. 청구항 19에 있어서, R2는 화학식 (d)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (d)]
    Figure pct00753

    여기서 m은 1이다.
  22. 청구항 21에 있어서, R3과 R3a는 그들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  23. 청구항 21에 있어서, R3과 R3a는 할로이거나, 또는 R3과 R3a는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 청구항 20, 21, 22, 또는 23에 있어서, R3b는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 1개의 R16으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 청구항 19에 있어서, R2는 화학식 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (e)]
    Figure pct00754

    여기서 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 화학식 (e)의 고리 상에서 임의의 적절한 탄소에 위치된다.
  26. 청구항 1에 있어서, 화학식 II(a), II(b), III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), V(c), V(d), VI(a), VI(a), 또는 VII의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 II(a)] [화학식 II(b)]
    Figure pct00755
    Figure pct00756


    [화학식 III(a)] [화학식 III(b)]
    Figure pct00757
    Figure pct00758


    [화학식 IV(a)] [화학식 IV(b)]
    Figure pct00759
    Figure pct00760


    [화학식 V(a)] [화학식 V(b)]
    Figure pct00761
    Figure pct00762


    [화학식 V(c)] [화학식 V(d)]
    Figure pct00763
    Figure pct00764


    [화학식 VI(a)] [화학식 VI(b)]
    Figure pct00765
    Figure pct00766


    [화학식 VII]
    Figure pct00767
  27. 청구항 26에서 기술된 화학식 II(a) 또는 II(b)의 화합물, 여기서 R7은 메틸 또는 NH2이다.
  28. 청구항 27에 있어서, R2는
    Figure pct00768
    인 것을 특징으로 하는 화학식 II(a) 또는 II(b)의 화합물.
  29. 청구항 26에서 기술된 화학식 III(a) 또는 III(b)의 화합물, 여기서 R7은 메틸 또는 NH2이다.
  30. 청구항 29에 있어서, R2는
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    ,
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791
    ,
    Figure pct00792
    ,
    Figure pct00793
    ,
    Figure pct00794
    ,
    Figure pct00795
    ,
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    , 그리고
    Figure pct00845
    인 것을 특징으로 하는 화학식 III(a) 또는 III(b)의 화합물.
  31. 청구항 26에서 기술된 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물, 여기서 한쪽 또는 양쪽 R7 기는 선택적으로 존재한다.
  32. 청구항 26에서 기술된 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물, 여기서 양쪽 R7 기가 존재할 때, 한쪽 R7은 NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이고, 그리고 다른 R7은 -SO2NH2, -NHSO2Me, 또는 메톡시이다.
  33. 청구항 32에 있어서, R2는
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    , 또는
    Figure pct00852
    인 것을 특징으로 하는 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물.
  34. 청구항 26에서 기술된 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물, 여기서 상기 화합물은 화학식 IV(a1) 또는 IV(b1)의 화합물이다:
    [화학식 IV(a1)] [화학식 IV(b1)]
    Figure pct00853
    Figure pct00854
  35. 청구항 34에서 기술된 화학식 IV(a1) 또는 IV(b1)의 화합물, 여기서 R7은 -OH, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, 또는 메톡시이다.
  36. 청구항 35에 있어서, R2는
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    , 또는
    Figure pct00861
    인 것을 특징으로 하는 화학식 IV(a1) 또는 IV(b1)의 화합물.
  37. 청구항 26에서 기술된 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물, 여기서 상기 화합물은 화학식 IV(a2) 또는 IV(b2)의 화합물이다:
    [화학식 IV(a2)] [화학식 IV(b2)]
    Figure pct00862
    Figure pct00863
  38. 청구항 37에서 기술된 화학식 IV(a2) 또는 IV(b2)의 화합물, 여기서 R7은 NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이다.
  39. 청구항 38에 있어서, R7은 NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이고, 그리고 R2는
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    , 또는
    Figure pct00870
    인 것을 특징으로 하는 화학식 IV(a2) 또는 IV(b2)의 화합물.
  40. 청구항 26에서 기술된 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물, 여기서 상기 화합물은 화학식 IV(b3)의 화합물이다:
    [화학식 IV(b3)]
    Figure pct00871
  41. 청구항 40에서 기술된 화학식 IV(b3)의 화합물, 여기서 상기 화합물은
    Figure pct00872
    이다.
  42. 청구항 41에 있어서, R2는
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    , 또는
    Figure pct00879
    인 것을 특징으로 하는 화학식 IV(b3)의 화합물.
  43. 청구항 26의 화학식 V(a), V(b), V(c), 또는 V(d)의 화합물, 여기서 R7은 플루오르, 클로로, 메톡시, NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이다.
  44. 청구항 43에 있어서, R2는
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    , 또는
    Figure pct00886
    인 것을 특징으로 하는 화학식 V(a), V(b), V(c), 또는 V(d)의 화합물.
  45. 청구항 26의 화학식 VI(a) 또는 VI(b)의 화합물, 여기서 R7은 플루오르, 클로로, 메톡시, NH2, 클로로, 히드록시, -CO2Me, 또는 메톡시이다.
  46. 청구항 45에 있어서, R2는
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    , 또는
    Figure pct00893
    인 것을 특징으로 하는 화학식 VI(a) 또는 VI(b)의 화합물.
  47. 청구항 1에 있어서,
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-아미노-5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-술폰아미드;
    N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    6-[4-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-5-에틸-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-5-에테닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[4-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-2-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-(5-{4-[2-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-{4-[4-아미노-5-(트리플루오르메틸)피리미딘-2-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    6-(4-{2-아미노-6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-히드록시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    6-[9-메틸-4-(2,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-[5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-(메틸옥시)피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    2-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-메틸-4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
    6-[4-(6,6-디메틸-5,6-디히드로퀴나졸린-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-[7-(6-아미노피리딘-3-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    6-[4-(4-아미노피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-{5-[4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-2-클로로피리딘-3-일}메탄술폰아미드;
    6-{9-메틸-4-[(7S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-아미노-6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
    2-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-에틸-4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
    3-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피라진-2-카르보니트릴;
    6-[4-(4-아미노-5-플루오르피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[4-(4-아미노-5-메틸피리미딘-2-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[4-(2-아미노-6-클로로-5-에테닐피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-6-메틸-5-프로필피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-{7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드;
    4-[7-{6-클로로-5-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드;
    N,N-디메틸-1-{4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-일}메탄아민;
    6-{4-[2-아미노-5-(시클로프로필메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-(6-요오드퀴나졸린-4-일)-9-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀;
    6-[9-메틸-4-(3-메틸피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-5-(3-플루오르페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N'-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민;
    6-[4-(2-아미노-6-메틸-5-프로프-2-엔-1-일피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-클로로피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오르메탄술폰아미드;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-2-(메틸아미노)-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-6-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-아미노-2-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    6-{4-[2-아미노-6-에틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-아미노-6-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-4-메틸피리딘-3,5-디카르보니트릴;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{6-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-6-클로로-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{6-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    {4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메탄올;
    6-(4-{2-[(디에틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-에틸-6-메틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    메틸 4-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-2-(메틸옥시)벤조에이트;
    4-[7-(3-아미노페닐)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    3-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}페놀;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리미딘-5-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[6-(메틸옥시)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-(9-메틸-7-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)피리미딘-2-아민;
    3-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}벤즈아미드;
    4-{7-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[5-(메틸옥시)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[7-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[2-(메틸옥시)피리미딘-5-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민;
    4-[7-(2-플루오르피리딘-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[7-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5,6-디에틸피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-에틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-5-에테닐피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-{[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[(메틸옥시)메틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}-2,2,2-트리플루오르에탄올;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    Figure pct00894
    ;
    Figure pct00895
    ;
    1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}에탄올;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-{[(1,1-디메틸에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-{[(2,2,2-트리플루오르에틸)아미노]메틸}피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2,6-디메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    {4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}아세토니트릴;
    N-(5-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    6-{9-메틸-4-[2-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[6-클로로-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-[7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-{9-메틸-7-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일}피리미딘-2-아민;
    4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-N-에틸-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-카르복스아미드;
    2-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일}프로판-2-올;
    6-[4-(5-에테닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    N-({4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)아세트아미드;
    6-{4-[2-(플루오르메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(시클로프로필아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;-d4
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;-d6
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에테닐)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸피리미딘-5-일}에타논;
    6-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에테닐)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-클로로피리미딘-5-일}프로판-2-올;
    6-(4-{2,6-디메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-아제티딘-3-일-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-(아미노메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{2-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{6-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    6-[4-(2,6-디메틸-5-프로프-2-인-1-일피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    1-{4-[7-(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}아제티딘-3-올;
    6-{4-[2-아미노-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-(메틸옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(5-부트-2-인-1-일-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2,6-디메틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2,6-디메틸-5-[(메틸옥시)메틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-(디플루오르메틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-(2-아미노-5-에티닐-6-메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-피롤리딘-2-일피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-시클로프로필-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-(메틸옥시)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2,6-디메틸-5-[1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-[4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-(메틸옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(4-{2-[(에틸아미노)메틸]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일}-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-{4-[2-{[에틸(2-플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-[2-클로로-5-(9-메틸-4-{6-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-[2-(메틸옥시)에틸]피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    N-(2-클로로-5-{4-[2-{[(2-플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    N-(2-클로로-5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)에탄아민;
    2,2-디플루오르-N-({4-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[9-메틸-7-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]피리미딘-2-일}메틸)에탄아민;
    2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)-N-메틸에탄아민;
    5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{4-[2-{[(2,2-디플루오르에틸)(에틸)아미노]메틸}-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    N-에틸-2,2-디플루오르-N-({4-[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일}메틸)에탄아민;
    5-{4-[2,6-디메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{9-메틸-4-[6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-[4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{9-메틸-4-[2-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-[4-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{9-메틸-4-[5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-메틸피리미딘-2-아민;
    4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5,6-디메틸피리미딘-2-아민;
    4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[7-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일]-5-에테닐-6-메틸피리미딘-2-아민; 그리고
    6-{4-[2-(1-아미노에틸)-6-메틸-5-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  48. 청구항 1에 있어서, 화합물은 표 1에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  49. 청구항 1 내지 48중 어느 한 항의 화합물, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
  50. 청구항 1 내지 48중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
    (a) 하기 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00896

    (여기서 R1은 청구항 1 내지 48중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다)을 화학식 R2X의 중간물질 (여기서 X는 할로이고, 그리고 R2는 청구항 1 내지 48중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 발명 화합물을 산출하는 단계; 그리고 개별 이성질체를 선택적으로 분리하는 단계; 그리고 R1과 R2 기 중에서 임의의 한 가지를 선택적으로 변형하는 단계; 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 형성하는 단계; 또는
    (b) 하기 중간물질, 또는 이의 염:
    Figure pct00897

    (여기서 R은 할로 또는 -B(OR')2이고, 양쪽 R'은 수소이거나, 또는 이들 2개의 R'은 서로 합쳐 붕소산 에스테르를 형성하고, 그리고 R2는 청구항 1 내지 47중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다)을 화학식 R1Y의 중간물질 (여기서 Y는 R이 -B(OR')2일 때 할로이고, 그리고 Y는 R이 할로일 때 -B(OR')2이고, 그리고 R2는 청구항 1 내지 48중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 발명 화합물을 산출하고; 그리고 개별 이성질체를 선택적으로 분리하는 단계; 그리고 R1과 R2 기 중에서 임의의 한 가지를 선택적으로 변형하는 단계; 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 조합을 선택적으로 형성하는 단계.
  51. 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 48중 어느 한 항의 화합물, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 1 내지 48중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 암은 유방암, 외투세포림프종, 신세포암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-형질전환된 역행성 대세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포형 폐암, 소세포형 폐암, 선암, 대장암, 직장암, 위암, 간세포암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 역행성 대세포 림프종, 혈관종, 교아종, 또는 두경부암인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020137016291A 2010-11-24 2011-11-23 PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들 KR20130119950A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41712210P 2010-11-24 2010-11-24
US61/417,122 2010-11-24
PCT/US2011/062052 WO2012071519A1 (en) 2010-11-24 2011-11-23 Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130119950A true KR20130119950A (ko) 2013-11-01

Family

ID=45464079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016291A KR20130119950A (ko) 2010-11-24 2011-11-23 PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20140107100A1 (ko)
EP (1) EP2643317A1 (ko)
JP (1) JP2013544829A (ko)
KR (1) KR20130119950A (ko)
CN (1) CN103459384A (ko)
AU (1) AU2011332867A1 (ko)
BR (1) BR112013012953A2 (ko)
CA (1) CA2818889A1 (ko)
EA (1) EA201390766A1 (ko)
MX (1) MX2013005826A (ko)
WO (1) WO2012071519A1 (ko)
ZA (1) ZA201303858B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ613219A (en) 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US9670212B2 (en) 2010-09-14 2017-06-06 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
CN103402999A (zh) * 2010-11-24 2013-11-20 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂卓及其使用和生产方法
CA2818885A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of mtor and methods of their use and manufacture
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
SG11201401961UA (en) 2011-11-01 2014-05-29 Exelixis Inc N- (3- { [ (3- { [2-chloro-5- (methoxy) phenyl] amino} quinoxalin- 2 -yl) amino] sulfonyl} phe nyl) - 2 -methylalaninamide as phosphatidylinositol 3 - kinase inhibitor for the treatment of lymphoproliferative malignancies
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR101794321B1 (ko) * 2012-08-14 2017-12-01 수안주 파마 코포레이션 리미티드 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
CA2886895C (en) 2012-10-02 2021-10-19 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
GB201515391D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
GB201515387D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
KR20190033526A (ko) 2016-06-24 2019-03-29 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 병용 요법
CN106432004B (zh) * 2016-09-28 2018-08-28 济南大学 一种3-砜基醇类化合物的合成方法
EP3555104B1 (en) * 2016-12-15 2021-11-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 compounds
MD3448859T2 (ro) 2017-03-20 2020-03-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții de pirolopirol în calitate de activatori ai piruvatkinazei (PKR)
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
WO2024050433A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Allosteric modulators of androgen receptor coactivator recruitment for crpc therapy
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2016068A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
KR20100083170A (ko) * 2007-10-16 2010-07-21 와이어쓰 엘엘씨 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도
WO2010118208A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Exelixis, Inc. Benzoxazepin-4- (5h) -yl derivatives and their use to treat cancer
WO2010135568A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of mtor and their use to treat cancer
AU2010249790A1 (en) * 2009-05-22 2011-12-08 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based P13K/mT0R inhibitors against proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20140107100A1 (en) 2014-04-17
CA2818889A1 (en) 2012-05-31
EA201390766A1 (ru) 2013-11-29
EP2643317A1 (en) 2013-10-02
WO2012071519A1 (en) 2012-05-31
CN103459384A (zh) 2013-12-18
AU2011332867A1 (en) 2013-06-20
ZA201303858B (en) 2014-04-30
MX2013005826A (es) 2013-08-27
BR112013012953A2 (pt) 2019-09-24
JP2013544829A (ja) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130119950A (ko) PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들
US20140080810A1 (en) Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
US8648066B2 (en) Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture
US20140066431A1 (en) Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
US20140378436A9 (en) Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their use and Manufacture
KR20140000706A (ko) PI3K/mTOR의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 그의 이용 방법 및 제법
KR20130119951A (ko) PI3K/mTOR의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 그의 이용 방법 및 제법
KR20140004661A (ko) mTOR의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 그의 이용 방법 및 제법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid