JP2013544829A - ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法 - Google Patents

ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】

およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、ならびにその化合物の製造および使用方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１１月２４日出願の米国特許仮出願第６１／４１７，１２２号の優先権の利益を主張する。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列リスト
本出願は、２０１１年１１月２３日作製され、本明細書と共に２０１１年１１月２３日に出願された「１０−０２５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ．ｔｘｔ」のファイル名の配列リスト（１６．２ＫＢ）の全体を参照により組込む。
発明の背景
発明の分野
本発明は、プロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／または哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路阻害剤、ならびにそれらの使用方法および調製方法に関する。
発明の背景
ＰＩ３Ｋ経路は、細胞成長、増殖および生存を調節しているが、ヒト腫瘍では、高頻度で調節不全になっている。腫瘍のＰＩ３Ｋ経路活性化は、複数の機序を介して起こり、それには、主流のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子（ＰＩ３Ｋａのｐ１１０サブユニットをコードする）の変異および増幅、または脂質ホスファターゼＰＴＥＮの発現低下が含まれる。ＰＩ３Ｋの下流のｍＴＯＲは、その２つの異なるシグナル伝達複合体：ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２、を通して細胞成長および増殖を制御する。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の重大な細胞機能に対する役割を考慮すると、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を標的とする阻害剤は、ＰＩＫ３ＣＡもしくはＲａｓの活性化変異、ＰＴＥＮ欠失を有する腫瘍の患者集団に、または腫瘍が増殖因子シグナル伝達を発現上昇している場合に、治療効果を提供できるであろう。
最近の調査では、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達は、癌細胞増殖、生存、運動性、および代謝に大きく影響を与えることが示されている。ＰＩ３Ｋ経路は、主要成分をコードする遺伝子の体細胞変異および増幅を含むいくつかの異なる機序により癌で活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、腫瘍微小環境中の非癌細胞にとって不可欠な機能を果たすことができる。従って、種々の形態の癌を治療する手段として、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、特に、クラスＩＩアイソフォームＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、およびＰＩ３Ｋガンマ、の阻害剤の開発に関し、継続して関心が持たれている。
例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）、二重特異性プロテインキナーゼは、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットから構成される。この遺伝子でコードされるタンパク質は、ＡＴＰを使ってＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４、５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットの代表例である。複数の機序を介して細胞増殖を抑制する腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要産物であるＰＩＰ３を脱リン酸化できる。さらには、ＰＩＰ３は、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への移行に必要で、この場合、ＰＩＰ３は上流キナーゼによりリン酸化され、活性化されている。細胞死に対するＰＴＥＮの影響は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路により媒介される。
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格の再編成、アポトーシス、小胞輸送、増殖および分化プロセスの調節に結びつけられている。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加は、下記のような多くの悪性病変に関与している：卵巣癌（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４、６４、７６７８−７６８１；Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、１１、２８７５−２８７８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５、２５、３２２；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５、９７、２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ、 ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４，３、７７２−７７５；Ｌｅｖｉｎｅ、ｅｔ ａｌ．、前出；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６、９６、９１−９５；Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、６５、２５５４−２５５９；Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４，３、１２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ、ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４、５５４；Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５、４１、１６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５、１０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３、１０４，３１８−３２７；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、前出；Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．、前出；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４、１４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、ｉｄ．）、小および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６、５１、１８１−１９１；Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ２００４、１７０、１０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５、９０、４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ １９９７、１０６、１０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２００６、２８１、２４４１−２４５０）、および神経膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ）２００５、１０９、６３９−６４２；Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．、前出）。
哺乳類の標的であるｍＴＯＲは、細胞外および細胞内の細胞成長、増殖、および生存シグナルの両方を統合するプロテインキナーゼである。細胞表面受容体からの細胞外分裂促進増殖因子シグナル伝達、および低酸素ストレス、エネルギーおよび栄養状態を伝達する細胞内経路は、全てｍＴＯＲで合流する。ｍＴＯＲは、２つの異なる複合体：ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）として存在する。ｍＴＯＲＣ１は、転写および細胞増殖の主要メディエーターであり（その基質であるｐ７０Ｓ６キナーゼおよび４Ｅ−ＢＰ１を経由して）、血清およびグルココルチコイド活性化キナーゼＳＧＫを介して細胞生存を促進する。他方では、ｍＴＯＲＣ２は、生存促進性キナーゼＡＫＴの活性化を促進する。細胞成長、増殖および生存におけるその中心的役割を考慮すると、癌や他の疾患において、ｍＴＯＲのシグナル伝達が調節不全になっていることが多いのは驚くべきことではないのであろう（Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４、４（５）、３３５−４８；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４、２７９、３３９−５９；Ｉｎｏｋｉ、Ｃｏｒｒａｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００５、３７（１）、１９−２４）。
ｍＴＯＲは、非定型キナーゼのＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ）ファミリーのメンバーであり、これにはＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡＰＫが含まれ、また、その触媒ドメインは、ＰＩ３Ｋのものに相同である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の調節不全は、腫瘍細胞の共通の作用である。一般的に、ｍＴＯＲ阻害は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が下記で考察するような事項に結びつけられる腫瘍型の多くに対する戦略と見なすことができる。
ｍＴＯＲの阻害は、下記を含む多数の癌の治療に有用である可能性がある：乳癌（Ｎａｇａｔａ、Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４、６（２）、１１７−２７；Ｐａｎｄｏｌｆｉ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４，３５１（２２）、２３３７−８；Ｎａｈｔａ、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ ２００６、３（５）、２６９−２８０）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）（Ｄａｌ Ｃｏｌ、Ｚａｎｃａｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００８、１１１（１０）、５１４２−５１）；腎細胞癌（Ｔｈｏｍａｓ、Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６、１２（１）、１２２−７；Ａｔｋｉｎｓ、Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００４、２２（５）、９０９−１８；Ｍｏｔｚｅｒ、Ｈｕｄｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７、２５（２５）、３９５８−６４）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ、Ｂａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５、１０６（３）、１０６３−６；Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ、Ｇｒａｎｄａｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００６、２５（５０）、６６４８−６６５９；Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ、Ｅｌｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００７、１１０（３）、１０２５−８）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｓｋｏｒｓｋｉ、Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １９９７、１６（２０）、６１５１−６１；Ｂａｉ、Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０００、９６（１３）、４３１９−２７；Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６、２８１（５）、２４４１−５０）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（Ｕｄｄｉｎ、Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００６、１０８（１３）、４１７８−８６）；肉腫のいくつかのサブタイプ（Ｈｅｒｎａｎｄｏ、Ｃｈａｒｙｔｏｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００７、１３（６）、７４８−５３；Ｗａｎ ａｎｄ Ｈｅｌｍａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７、１２（８）、１００７−１８）；横紋筋肉腫（Ｃａｏ、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８、６８（１９）、８０３９−８０４８；Ｗａｎ、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００６、８（５）、３９４−４０１）；卵巣癌（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ、１９９９、２１（１）、９９−１０２；（Ｌｅｅ、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５、９７（１）２６−３４）；子宮内膜腫瘍（Ｏｂａｔａ、Ｍｏｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８、５８（１０）、２０９５−７；Ｌｕ、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８、１４（９）、２５４３−５０）；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｔａｎｇ、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６、５１（２）、１８１−９１；Ｍａｒｓｉｔ、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２００５、３６（７）、７６８−７６）；小細胞、扁平上皮、大型細胞および腺癌（Ｍａｓｓｉｏｎ、Ｔａｆｌａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４、１７０（１０）、１０８８−９４）；通常肺腫瘍（Ｋｏｋｕｂｏ、Ｇｅｍｍａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５、９２（９）、１７１１−９；Ｐａｏ、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｕｂ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｄ ２００５、２（１）、ｅ１７）；直腸結腸腫瘍（Ｖｅｌｈｏ、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５、４１（１１）、１６４９−５４；Ｆｏｕｋａｓ、Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ、２００６、４４１（７０９１）、３６６−３７０）、特に、マイクロサテライト不安定性を呈するもの（Ｇｏｅｌ、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４、６４（９）、３０１４−２１；Ｎａｓｓｉｆ、Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４、２３（２）、６１７−２８）、ＫＲＡＳ変異直腸結腸腫瘍（Ｂｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８９．４９（１７）、４６８２−９；Ｆｅａｒｏｎ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９５，７６８、１０１−１０）；胃癌 （Ｂｙｕｎ、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３、１０４（３）、３１８−２７）；肝細胞腫瘍（Ｌｅｅ、Ｓｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４（８）、１４７７−８０）；肝臓腫瘍（Ｈｕ、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３、９７（８）、１９２９−４０；Ｗａｎ、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３、１２９（２）、１００−６）；原発性黒色腫および関連腫瘍厚の増加（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ、ｔｈｏｒ Ｓｔｒａｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７、５７（１７）、３６６０−３；Ｔｓａｏ、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００、６０（７）、１８００−４；Ｗｈｉｔｅｍａｎ、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００２、９９（１）、６３−７；Ｇｏｅｌ、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６（１）、２００６、１５４−６０）；膵腫瘍（Ａｓａｎｏ、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４、２３（５３）、８５７１−８０）；前立腺癌（Ｃａｉｒｎｓ、Ｏｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７、５７（２２）、４９９７−５０００；Ｇｒａｙ、Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９８、７８（１０）、１２９６−３００；Ｗａｎｇ、Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８、４（３）、８１１−５；Ｗｈａｎｇ、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９８、９５（９）、５２４６−５０；Ｍａｊｕｍｄｅｒ ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４（５０） ７４６５−７４；Ｗａｎｇ、Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００６、１０３（５）、１４８０−５；（Ｌｕ、Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００６、２８（１）、２４５−５１；Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ、Ｄｅｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５（３）、２００６、３２９−３７；Ｘｉｎ、Ｔｅｉｔｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００６、０３（２０）、７７８９−９４；Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００８、６１７、３９７−４０５；Ｗａｎｇ、Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８、２７（５６）、７１０６−７１１７）；甲状腺癌、特に、未分化サブタイプ（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、６５（２２）、１０１９９−２０７）；濾胞性甲状腺癌 （Ｗｕ、Ｍａｍｂｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５、９０（８）、４６８８−９３）；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；過誤腫、血管骨髄脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連および散発性リンパ脈管筋腫症：カウデン病（多発性過誤腫症候群）（Ｂｉｓｓｌｅｒ、ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８、３５８（２）、１４０−１５１）；硬化性血管腫（Ｒａｎｄａ Ｍ．Ｓ．Ａｍｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００８、５８（１）、３８−４４）；ポイツ・イェガース症候群（ＰＪＳ）；頭頸部癌（Ｇｕｐｔａ、ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２、８（３）、８８５−８９２）；神経線維腫症（Ｆｅｒｎｅｒ Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ ジェネット ２００６、１５（２）、１３１−１３８；Ｓａｂａｔｉｎｉ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，６（９）、７２９−７３４；Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００８、１８（１）、５６−６２）；黄斑変性；黄斑浮腫；骨髄性白血病；全身性ループス；および自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）。
以下は本発明の特定の態様をまとめたものに過ぎず、制限の意図は全くない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態が以下にさらに完全に記載される。本明細書で引用された全ての文献は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の開示と参照によって組み込まれた文献の間に矛盾が生じる場合には、本明細書の開示が優先するものとする。
我々は、生物学的プロセスおよび疾患状態におけるＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの重要な役割に気付き、それ故に、２０１０年５月２５日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３６０３２号で証明されているように、これらのプロテインキナーゼの阻害剤が望ましいであろうことを認識した。この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。従って、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害、調節、および／または調整し、癌、等の哺乳動物の過剰増殖疾患の治療に有用な化合物を提供する。本発明は、また、化合物を調製する方法、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第１の態様は、式Ｉ：

の化合物または単一の立体異性体またはその立体異性体の混合物、ならびに、任意追加で、薬学的に許容可能なそれらの塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；または
Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、もしくは１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；または
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つは、同じ炭素に結合する場合には、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロアリールを形成し、さらに、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基は、独立に、水素、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１もしくは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ベンジル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、独立に、水素、重水素、またはアルキルであり；
Ｒ５ｈは、水素、重水素またはハロであり；
Ｒ５ｂは、重水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルコキシであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは、水素または重水素であり；
Ｒ６が存在する場合、各Ｒ６は、独立に、ニトロ；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；１つまたは２つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；または
２つのＲ６は、結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい３，４，５，もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７が存在する場合、各Ｒ７は、独立に、オキソ；ニトロ；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＳＲ１３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９；アルキルスルホニルアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキル；１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、水素、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１５ａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１、２、または３つの基で置換されたヒドロキシアルキル；１つまたは２つのアミノカルボニルで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１２は、アルキルまたは任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり；さらに
Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４が存在する場合、各Ｒ１４は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または任意に置換されてもよいフェニルであり；
各Ｒ１６は、独立に、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、または−ＯＲ１８であり；さらに
Ｒ２０は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルである。
ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈの内の１つが、重水素である場合は、Ｒ５ｂは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはハロ（Ｃ１−３）アルキルである。
第２の態様では、本発明は、
１）式Ｉの化合物またはその単一立体異性体または立体異性体の混合物、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および
２）薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤、
を含む医薬組成物に関する。
本発明の第３の態様は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲのインビボ活性を阻害する方法であり、この方法は、有効なＰＩ３Ｋ阻害および／またはｍＴＯＲ阻害量の式Ｉの化合物またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物として、患者に投与することを含む。
第４の態様では、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物を（任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物として）、または治療有効量の式Ｉの化合物またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物（任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物として）、および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
第５の態様では、本発明は、式Ｉ（ａ）の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）下記：

（式中Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要のところで定義されている）；またはその塩を、式Ｒ２Ｘ（式中、Ｘはハロであり、およびＲ２は、式Ｉの化合物に対し、発明の概要のところで定義されている）の中間体と反応させ、式Ｉ（ａ）：

の本発明の化合物を得ること、および任意選択で、個別の異性体を分離すること；および任意選択で、Ｒ１およびＲ２基のいずれかを修飾すること；および任意選択でそれらの薬学的に許容可能な塩を形成することを含み；または
（ｂ）下記：

（式中、Ｒは、ハロまたは−Ｂ（ＯＲ’）２（両方のＲ’は水素であるか、または２つのＲ’は、一緒にホウ素エステルを形成する）であり、また、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対し、発明の概要のところで定義されている）；またはその塩を、式Ｒ１Ｙ（式中、Ｒが−Ｂ（ＯＲ’）２の場合、Ｙはハロであり、また、Ｒがハロの場合、Ｙは−Ｂ（ＯＲ’）２であり、さらにＲ２は、式Ｉの化合物に対し、発明の概要のところで定義されている）の中間体と反応させ、式Ｉ（ａ）の本発明の化合物を得ること；および任意選択で、個別の異性体を分離すること；および任意選択で、Ｒ１およびＲ２基のいずれかを修飾すること；および任意選択でそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組み合わせを形成することを含む。
本発明の追加の態様は、ｍＴＯＲのインビボで活性を阻害する方法であり、この方法は、有効なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害量の式Ｉの化合物もしくは表１の化合物またはそれらの単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物として、患者に投与することを含む。本明細書で提供されるこの態様または他の態様および実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋa、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、または他のＰＩ３Ｋアイソフォームもしくはこれらの組み合わせの阻害剤であってもよい。
さらなる態様では、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物を（任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物として）、または治療有効量の式Ｉもしくは表１の化合物またはそれらの単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物（任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物として）、および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、腫瘍の対象を治療する方法を提供し、この方法は：（ａ）前記腫瘍がＰＩ３Ｋ−αキナーゼドメインの変異を含む場合は、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを対象に投与すること；または（ｂ）前記腫瘍がＰＩ３Ｋ−αヘリカルドメインの変異を含む場合、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−b選択的阻害剤を、前記対象に投与することを含み、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせは、式Ｉまたは表１の化合物である。
さらなる態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋアイソザイムの選択的阻害剤を特定する方法を提供し、この方法は：（ａ）ＰＩ３Ｋ−α中に第１の変異を有する第１の細胞を候補阻害剤と接触させること；（ｂ）前記ＰＩ３Ｋ−α中に野性型ＰＩ３Ｋ−α、ＰＴＥＮ無発現変異、またはＰＩ３Ｋ−α中に第２の変異を有する第２の細胞を候補阻害剤と接触させること；および（ｃ）前記第１および前記第２の細胞中のＡＫＴリン酸化を測定することを含み、前記第２の細胞に比べて、前記第１の細胞中のＡＫＴリン酸化が減少していることにより、前記候補阻害剤が選択的ＰＩ３Ｋ−α阻害剤として特定される。ここで、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせは、式Ｉまたは表１の化合物である。
さらなる態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−αを含む腫瘍を有する癌患者に対する治療法を決定する方法を提供し、この方法は、前記ＰＩ３Ｋ−αのアミノ酸１０４７および／または５４５の変異の存在または非存在を判定することを含み；前記ＰＩ３Ｋ−αが位置１０４７に変異を有する場合は、前記方法は、癌患者に治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤化合物、またはＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを癌患者に投与することを含み；または前記ＰＩ３Ｋ−αが、位置５４５に変異を有する場合は、前記方法は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤とＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤の組み合わせ、またはＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを癌患者に投与することを含む。ここで、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせは、式Ｉまたは表１の化合物である。
さらなる態様では、診断、治療、または選別に使われる細胞には、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、癌肉腫、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管種、神経膠芽細胞腫、または頭頸部癌由来の腫瘍または癌から採取された癌または腫瘍細胞が含まれ、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ二重選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせは、式Ｉまたは表１の化合物である。
発明の詳細な説明
省略と定義
以下の省略および用語は、全体を通して示された意味を有する：
記号の「−」は、一重結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」三重結合を意味し、
は、単一または二重結合を意味する。記号の
は、記号が結合する二重結合の末端のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ−またはＺ−、が不明瞭である。その親の式から除去された基を表す場合、記号
が、その基を親構造式から分離するために理論的に切断された結合の末端で使用される。
化学構造を示す、または記載する場合、明示的に別段の定めがなければ、全ての炭素は、原子価４に合わせるために水素置換を有することが想定されている。例えば、下記模式的な左側の構造では、９つの水素が暗に含まれている。９つの水素は、右側の構造で示されている。構造中の特定の原子が水素または複数水素置換（明示的に確定される水素）を持つとして、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−のようにテキスト型の式で記載される場合もある。上述の記述上の技術が化学分野ではよく使われ、別の方法では複雑になる構造を簡潔かつ単純に記述できることは、当業者には理解されよう。
例えば、式：

のように、環系で基「Ｒ」が、「フローティング（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」として示される場合、他に規定がなければ、置換基「Ｒ」は、環系のいずれの原子に属してもよく、安定な構造が形成されることを前提として、１つの環原子に属する示された、暗示された、または明示的に確定される水素の置換を仮定している。
例えば、式：

のように、縮合環系で、基「Ｒ」がフローティングとして示される場合、他に規定がなければ、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいずれの原子に属してもよく、安定な構造が形成されることを前提として、環原子の１つに属する明示された水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、水素が示されていないが、存在すると解る上式のように）、または明示的に確定される水素（例えば、上式で「Ｚ」は＝ＣＨ−に等しい）を想定している。示された例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員環のどちらに属してもよい。
例えば、式：

のように基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系に存在するとして示される場合、この例では、「ｙ」は、２以上であることができ、現在示されている、暗示されている、または明示的に確定されている環上のそれぞれの水素置換を想定し、他に規定がなければ、生じた構造は、安定な２つの「Ｒ」が同じ炭素に結合できる。別の例では、同じ炭素上の２つのＲが、その炭素を含めて、環を形成でき、その結果、例えば、式：

で示されるような環を持つスピロ環構造を形成する。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、または、本明細書で定義されるように、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、もしくは２−メトキシエチルカルボニル、等のヘテロシクロアルキルアルキルである。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ’は、本明細書で定義のアシルである。
「アシルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、本明細書で定義のアシル、例えば、シアノメチルカルボニルオキシ、等である。
本発明の化合物に関連して、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」およびその変形（例えば、化合物の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）は、治療を必要としている動物の系の中にその化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、外科術、照射療法、および化学療法、等）と組み合わせて与えられる場合は、「投与」およびその変形は、それぞれ、化合物またはそのプロドラッグならびに他の薬剤の連続および逐次導入を含むと理解される。
「アルケニル」は、２〜６炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３〜６炭素原子の分岐一価炭化水素基で、ラジカルが少なくとも１つの二重結合を含む、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、および１−ペンタ−３−エニル、等を意味する。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１、２、または３つの、本明細書で定義のアルコキシ基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。代表的例には、メトキシメチル、等が含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルコキシである。
「アルキル」は、１〜６炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３〜６素原子の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、またはペンチル（全ての異性体型を含む）等、を意味する。
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである。
「アルキルアミノアルキル」は、１つまたは２つのアルキルアミノ基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルアミノアルキルである。
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである。
「アルキニル」は、２〜６炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３〜６炭素原子の分岐一価炭化水素基で、ラジカルが、少なくとも１つの三重結合を含む、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル、等を意味する。
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも１つ、具体的には、１、２、または３つのアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアミノアルキルである。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである。
「アリール」は、一価６〜１４員、モノまたはビカルボ環を意味し、単環は、芳香族であり、二環の内の少なくとも１つの環は、芳香族である。別段の規定がなければ、基の結合価は、ラジカル結合価規則の許容するラジカル内のいずれの環のいずれの原子に位置してもよい。代表的例には、フェニル、ナフチル、およびインダニル、等が含まれる。
「アリルアルキル」は、１つまたは２つの本明細書で定義のアリール基で置換された本明細書で定義のアルキルラジカル、例えば、ベンジルおよびフェネチル、等を意味する。
「シアノアルキル」は、１つまたは２つのシアノ基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」は、３〜１０炭素環原子の単環式または縮合二環飽和または部分的不飽和（芳香族ではない）一価炭化水素基を意味する。縮合二環炭化水素基には、スピロおよび架橋環系が含まれる。別段の規定がなければ、この基の結合価は、ラジカル結合価規則の許容するラジカル内のいずれの環のいずれの原子に位置してもよい。１つまたは２つの環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換可能である。さらに具体的には、用語のシクロアルキルには、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、またはシクロヘキサ−３−エニル、等が含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１つまたは２つの、本明細書で定義のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義のアルキル、またはＮ−オキシド誘導体、もしくはその保護誘導体、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−メチルプロピルアミノまたはＮ、Ｎ−メチルエチルアミノ、等である。
「ジアルキルアミノアルキル」は、１つまたは２つの本明細書で定義のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義のジアルキルアミノアルキルである。代表的例には、２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルオキシ、等が含まれる。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義のアルキルである。
「縮合環系」は、架橋または縮合環を含む；すなわち、２つの環が、環構造中に２つ以上の共有原子を有する多環系を意味する。本出願では、縮合環系は、必ずしも、全ての芳香族環系ではない。典型的には、必須ではないが、縮合環系、例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、隣接の原子セットを共有する。本発明の縮合環系は、縮合環系の単環原子を介してそれに結合したスピロ環をそれら自身で有してもよい。一部の例では、当業者には理解されるように、芳香族系の２つの隣接基は、一緒に縮合されて環構造を形成してもよい。縮合環構造は、ヘテロ原子を含んでも、１つまたは複数の基で任意に置換されてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ’基を意味し、Ｒ’は、本明細書で定義のハロアルキル、例えば、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ、等である。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン、具体的には１、２、３，４、５、または６つのハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、および２，２−ジフルオロエチル、等を意味する。
「ハロカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ基を意味し、Ｘは、ハロである。
「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の、具体的には、１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む５〜１４環原子の単環式または縮合二環もしくは三環の一価ラジカルを意味し、各ヘテロ原子は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは、０、１、または２）、−Ｎ＝、−ＮＨ−、またはＮ−オキシドであり、残りの環原子は炭素であり、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、さらに二環ラジカルを含む少なくとも１つの縮合環は芳香族である。二環ラジカルを含むいずれかの非芳香族環の内の１つまたは２つの環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されてもよい。縮合二環ラジカルは、架橋環系を含む。他に規定がなければ、結合価は、結合価規則が許容するヘテロアリール基のいずれの環のいずれの原子に位置してもよい。結合価が窒素上に位置する場合は、Ｒｘは存在しない。さらに具体的には、用語のヘテロアリールには、限定されないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イル、等を含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル、等を含む）、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノキナゾリン−４−イル、および６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］インドリジン−４−イル、ならびにこれらのＮ−オキシドおよびこれらの保護誘導体が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１つまたは２つの本明細書で定義のヘテロアリール基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８環原子の飽和または部分不飽和（芳香族ではない）一価単環基または５〜１２環原子の飽和または部分不飽和（芳香族ではない）一価縮合もしくはスピロ環二環基を意味し、ここで、１つまたは複数、具体的には、１、２、３、または４つの環原子が、環ヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、独立に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは、０、１、または２）、−ＮＨ−、または−Ｎ＝で、残りの環原子は炭素である。１つまたは２つの環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されてもよい。縮合二環ラジカルは、架橋環系を含む。他に規定がなければ、基の結合価は、結合価規則が許容するラジカル内のいずれの環のいずれの原子に位置してもよい。結合価が窒素原子に位置する場合には、Ｒｙは存在しない。さらに具体的には、用語のヘテロシクロアルキルには、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルフォリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジンｙｌ、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン−２−イル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、ならびにこれらの誘導体およびＮ−オキシドまたはこれらの保護誘導体が含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１つまたは２つの本明細書で定義のヘテロシクロアルキル基で置換された本明細書で定義のアルキルラジカル、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、および３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル、等を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１、２、３、または４つのヒドロキシ基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「フェニルアルキル」は、１つまたは２つのフェニル基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「任意の」または「任意で」は、その後に記載のイベントまたは状況が、起こっても起こらなくてもよく、また、記載が前記イベントまたは状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。当業者なら、１つまたは複数の任意の置換基を含むと記載されているいずれかの分子に関して、立体的に現実的な、および／または合成的に可能性のある化合物のみが、含まれることが意図されることを理解するであろう。「任意に置換されてもよい」は、別義の指定がなければ、その後の全ての修飾用語を指す。代表的任意置換のリストは、下記の「置換」の定義のところで示される。
「任意に置換されてもよいアリール」は、１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されてもよい本明細書で定義のアリール基を意味し、置換基は、独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシであり；またはアリールは、ペンタフルオロフェニルである。「アリール」上の任意の置換基の内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）として、独立に、１、２、３、４、または５つのハロで任意に置換されてもよい（例えば、アルコキシカルボニルは、トリフルオロメチルオキシカルボニルを含む）。
「任意に置換されてもよいアリルアルキル」は、任意に置換されてもよい、本明細書で定義のアリールで置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「任意に置換されてもよいシクロアルキル」は、１、２、または３つの基で置換された本明細書で定義のシクロアルキル基を意味し、置換基は、独立に、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、またはシアノである。上記「シクロアルキル」上の任意の置換基の内で、アルキルおよびアルケニルは、単独またはシクロアルキル環上の別の置換基の一部として、１、２、３、４、または５つのハロ、例えば、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニルで独立に任意に置換されてもよい。
「任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１つまたは２つの、任意に置換されてもよい本明細書で定義のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「任意に置換されてもよいヘテロアリール」は、１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されてもよいヘテロアリール基を意味し、置換基は、独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルコキシである。「ヘテロアリール」上の任意の置換基の内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、１、２、３、４、または５つのハロで独立に任意に置換されてもよい（例えば、アルコキシカルボニルは、トリフルオロメチルオキシカルボニルを含む）。
「任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１つまたは２つの、任意に置換されてもよい本明細書で定義のヘテロアリール基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル」は、１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されてもよい本明細書で定義のヘテロシクロアルキル基を意味し、置換基は、独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、またはフェニルアルキルである。「ヘテロシクロアルキル」上の任意の置換基の内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）として、独立に、１、２、３、４、または５つのハロで任意に置換されてもよい（例えば、アルコキシカルボニルは、トリフルオロメチルオキシカルボニルを含む）。
「任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１つの、具体的には、１つまたは２つの、任意に置換されてもよい本明細書で定義のヘテロシクロアルキル基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「任意に置換されてもよいフェニル」は、１、２、または３つの置換基で任意に置換されてもよいフェニル基を意味し、置換基は、独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシである。「任意に置換されてもよいフェニル」は、さらに、ペンタフルオロフェニルを含む。「フェニル」上の任意の置換基の内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）として、独立に、１、２、３、４、または５つのハロで任意に置換されてもよい（例えば、アルコキシカルボニルは、トリフルオロメチルオキシカルボニルを含む）。
「任意に置換されてもよいフェニルアルキル」は、１つまたは２つの任意に置換されてもよい本明細書で定義のフェニル基で置換された本明細書で定義のアルキル基を意味する。
「オキソ」は、二重結合を介して結合した酸素を意味する。
本明細書記載のそれぞれの反応に対する「収率」は、理論的収率のパーセンテージで表現される。
「代謝物」は、動物またはヒトの身体での代謝または生体内変換；例えば、酸化、還元、もしくは加水分解、等によりさらに極性の分子への生体内変換、またはコンジュゲートへの生体内変換（生体内変換の考察については、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」８ｔｈ Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）、１９９０、を参照）により産生される化合物またはその塩の分解または最終生成物を意味する。本明細書で使用される本発明の化合物の代謝物またはその塩は、身体中において化合物の生物学的活性型であってもよい。一例では、生物学的活性型の代謝物がインビボで放出されるようなプロドラッグが使用できる。別の例では、生物学的活性代謝物が思いがけなくも発見され、すなわち、プロドラッグ設計それ自体は、行われなかった。本発明の化合物の代謝物の活性に関するアッセイは、本開示を踏まえると、当業者には既知である。
本発明の目的のための「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に、哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。従って、この方法は、ヒト治療および獣医学の両方に適用可能である。具体的実施形態では、患者は、哺乳動物であり、さらなる具体的実施形態では、患者はヒトである。
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能で、所望の親化合物の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることは理解されよう。適切な薬学的に許容可能な塩に関するさらなる情報は、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１７ｔｈｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、中に、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ ａｌ．、「医薬品用塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９、中に見出すことができる。これら両文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等；ならびに有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸、等と形成される塩が含まれる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性の水素イオンが、金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、等に置換される場合に形成される塩が含まれる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基由来の塩には、限定されないが、天然置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む、１級、２級および３級アミン、置換アミンの塩が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂、等が含まれる。代表的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。「白金」および「白金含有薬剤」には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、インビボで変換され（通常急速に）上記式の親化合物が得られる化合物を意味する。よくある例には、限定されないが、カルボン酸部分を有する活性型を持つエステルおよびアミド型の化合物が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖または分岐鎖のアルキルエステル（例えば、約１〜約６炭素の）が含まれる。許容可能なエステルには、また、シクロアルキルエステルおよびアリルアルキルエステル、例えば、限定されないが、ベンジルが含まれる。薬学的に許容可能な本発明の化合物のアミドの例には、限定されないが、１級アミド、ならびに２級および３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６炭素の）が含まれる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法によって調整できる。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ：Ｖｏｌ．１４、「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、および「薬剤設計における生可逆的キャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、に記載されている。両文献は、あらゆる目的に対し、参照により本明細書に組み込まれる。
「治療有効量」は、患者に投与する場合、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」となる本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、治療される患者の年齢、等に応じて変化する。治療有効量は、彼らの知識および本開示を考慮して当業者により日常的に決定されうる。
疾患、障害、または症候群の「予防（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、ヒトでの疾患発生を抑制すること、すなわち、疾患、障害、または症候群に曝されている、または罹りやすい可能性があるが、まだ、疾患、障害、または症候群の症状を呈していない動物で、疾患、障害、または症候群の臨床的症状が発生しないようにすることを含む。
本明細書で使われる疾患、障害、または症候群の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）疾患、障害、または症候群を抑制する、すなわち、その成長の抑止；および（ｉｉ）疾患、障害、または症候群の軽減、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行をさせることを含む。当技術分野で知られているように、全身性送達と局所的送達の対比、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用および状態の重症度に対する適応が必要な場合があり、当業者による日常的実験で確認できるであろう。
本明細書で開示の化合物は、また、あらゆる薬学的に許容可能な同位体変種を含み、この場合、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが、天然に通常認められる原子質量とは異なる原子質量の原子により置換される。開示化合物への組込みに適する同位体の例には、限定されないが、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ；炭素の同位体、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃ；窒素の同位体、例えば、１５Ｎ；酸素の同位体、例えば、１７Ｏおよび１８Ｏ；リンの同位体、例えば、３１Ｐおよび３２Ｐ；硫黄の同位体、例えば、３５Ｓ；フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ；ならびに塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌが含まれる。同位体変種（例えば、重水素、２Ｈ）の使用により、例えば、インビボ半減期の延長、または投与必要量の低減、等のより大きな代謝安定性、から生ずる特定の治療上の利点が得られる。さらに、特定の開示化合物の同位体変種は、放射性同位元素（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込む事ができ、これは、薬剤および／または基質組織分布調査に有用となる可能性がある。
本発明の実施形態
以下の節では、本発明の化合物のいくつかの実施形態を示す。それぞれの例での実施形態には、列挙された化合物、および単一の立体異性体またはその立体異性体の混合物の両方、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
実施形態（Ａ１）：一実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ａが水素またはアルキルであり、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり；さらに、他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ａがアルキルであり、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ａ２）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂが（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがハロ（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがメチルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがメチルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ａ３）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｃが水素またはアルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｃがアルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ａ４）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈがハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈがフルオロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇが水素であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。
別の本発明の実施形態は、式Ｉ（ａ）：

の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている。
式Ｉ（ａ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、プロピル、またはトリフルオロメチルである。
式Ｉ（ａ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、またはトリフルオロメチルである。
実施形態（１）：別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、
Ｒ１が、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニル；または
Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、独立に、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；シアノアルキル；ＳＲ１２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；カルボキシ；アルコキシカルボニル；ハロカルボニル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−ＯＲ１１ａ；独立に、アルキルまたはハロである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニル；１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；または
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つが、同じ炭素に結合する場合、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；さらにＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの残りが水素であり；
Ｒ６が存在する場合、各Ｒ６が、独立に、ニトロ；シアノ；ハロ；アルキル；ハロ；ハロアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；または１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７が存在する場合、各Ｒ７が、独立に、オキソ；ニトロ；シアノ；アルキル；アルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＳＲ１３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９；アルキルスルホニルアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキル；１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで置換されたアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキルまたはアミノである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；フェニル；フェニルアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ８ａ；Ｒ１１ａ；およびＲ１５ａが、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキル；カルボキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；独立に、ハロ、アルキル、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニル；フェニルアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９が、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１、２、または３つの基で置換されたヒドロキシアルキル；１つまたは２つのアミノカルボニルで置換されたアルキル；フェニル；フェニルアルキル；シクロアルキル；独立に、アミノまたはアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；または独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１２が、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒ１３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり；さらに
Ｒ１３ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４が存在する場合、各Ｒ１４は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはフェニルであり；
各Ｒ１６が、独立に、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−ＯＲ１８であり；
各Ｒ１９が、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；さらに
Ｒ２０が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルである。
実施形態（Ｂ）：別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ７が相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されるか、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、またはチアゾロピリジニルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基は独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｈ１）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい９員ヘテロアリールであり；各Ｒ７は相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基は独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基は独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は相互に独立に（Ｒ７が存在する場合）、および他の全ての基は独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は、Ｒ７が存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７は、Ｒ７が存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキルであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、アルキル、ベンジル、またはハロアルキルであり；さらに他の全ての基は独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｂ１）またはＩ（ｂ２）：

に従い、
Ｒ７は、Ｒ７が存在する場合、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｂ１）またはＩ（ｂ２）に従い、Ｒ７は、Ｒ７が存在する場合、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキルであり；Ｒ８は、水素またはアルキルであり；Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；Ｒ９は、アルキルまたはベンジルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｂ１）またはＩ（ｂ２）に従い、Ｒ７は、Ｒ７が存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、またはジメチルアミノメチル；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ３）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよく；他の全ての基および各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、またはチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよく；他の全ての基および各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ７は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；さらに他の基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；さらに他の基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ７は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；各Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９は、相互に独立に、水素またはアルキルであり；さらに他の基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ４）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）：

に従い、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（存在する場合）、Ｒ２、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、Ｃ１−３アルキル、アミノ、またはＣ１−３アルキルカルボニルアミノであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ４ａ）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、Ｎであり；Ｒ７（存在する場合）、Ｒ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ）に従い、Ｘ１は、Ｎであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、Ｎであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキル、Ｒ９は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＮであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、Ｃ１−３−アルキル、アミノ、またはＣ１−３アルキルカルボニルアミノであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、Ｎであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＮであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ４ｂ）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１は、Ｃであり；Ｒ７（存在する場合）、Ｒ２、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＣであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＣであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＣであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、Ｃ１−３−アルキル、アミノ、またはＣ１−３アルキルカルボニルアミノであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＣであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、Ｘ１はＣであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ５）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ７基で任意に置換されてもよいベンズイミダゾリルであり；他の全ての基は独立に、および各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は相互に独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよいベンズイミダゾリルであり；さらに他の全ての基および各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよいベンズイミダゾリルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ６）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）：

に従い、
Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、アルキル、アルコキシアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１３は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、アルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、アルキルであり；Ｒ１３は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、Ｃ１−３アルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ１３は、Ｃ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、３−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、２−（メトキシ）−エチルオキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピペリジニル、またはピリジニルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ７）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、Ｃ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素またはアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、−ＳＲ１３であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、ハロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、シクロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、Ｒ７が存在し、シクロプロピルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ８）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｆ）：

に従い、
位置２のＲ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、その他のＲ７は、ハロであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｆ）に従い、位置２のＲ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、その他のＲ７は、ハロであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９は、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｆ）に従い、位置２のＲ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、その他のＲ７は、ハロであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９は、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｆ）に従い、位置２のＲ７は、メトキシカルボニルアミノまたはアミノ、その他のＲ７は、フルオロであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ９）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１０）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく；Ｒ７、他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１１）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）は、独立に、アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり（別の実施形態では、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９中の各アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）は、独立に、アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｒ８ａであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、メチル、またはアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イルであり、Ｒ１は、２つのＲ７で置換され；１つのＲ７は、アルキルであり、もう一つのＲ７は、ＮＲ８Ｒ８ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１２）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チエン−４−イル、またはチエン−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チエン−４−イル、またはチエン−５−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１３）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、またはピラゾール−５−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、またはピラゾール−５−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１４）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、６員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１５）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２−アミノ−ピリミジン−５−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１６）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−５−イル、またはピリジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリジニルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく、各Ｒ７は、独立に、ハロ、シアノ、アルキルスルホニルアルキル、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、または１つのアミノで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１６ａ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリジニルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく、各Ｒ７は、独立に、ハロ、シアノ、アルキルスルホニルアルキル、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、１つのアミノで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロアルキル、またはアルキルであり；
各Ｒ８ａは、独立に、水素、アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、フェニルは、独立に、ハロまたはアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ９は、独立に、水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；１、２、または３つのハロで置換されたヒドロキシアルキル、１つのアルキルで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；１つのアルキルで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；１つのアミノで任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；シクロアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１３ａは、アルキル；ヒドロキシアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１６ｂ）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ）：

に従い、
各Ｒ７およびＲ２は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ）に従い、各Ｒ７は、独立に、実施形態Ｂ１６ａで定義され、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１６ｃ）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ１）：

に従い、
各Ｒ７およびＲ２は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ）に従い、各Ｒ７は、独立に、実施形態Ｂ１６ａで定義されており、また、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ１）に従い、位置２のＲ７は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、または−ＮＲ８Ｒ８ａであり、位置３のＲ７は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａであり；さらにＲ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ１）に従い、位置２のＲ７は、ヒドロキシまたは−ＮＲ８Ｒ８ａであり、位置３のＲ７は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；さらにＲ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｅ１）に従い、位置２のＲ７は、ヒドロキシまたは−ＮＲ８Ｒ８ａであり、位置３のＲ７は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ１３は、ヒドロキシアルキルであり；Ｒ１３ａは、アルキルまたはアミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシである１つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、１つのアミノカルボニルで置換されたアルキル、または１つのアミノまたは３つのハロで置換されるヒドロキシアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１７）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく、各Ｒ７は、独立に、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、３−アミノ−ピリダジン−６−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１８）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピラジン−５−イル、またはピラジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピラジン−５−イル、またはピラジン−６−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８ａは、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、５−アミノ−ピラジン−２−イルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ１９）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであり；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、メチルまたはエチルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２０）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよいインダゾリルであり；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく；Ｒ７（存在する場合）は、アルキルまたはアミノであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、またはＮ−メチル−インダゾール−５−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２１）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２つのＲ７基で置換されたベンズイミダゾリルであり、各Ｒ７は、アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２つのＲ７基で置換されたベンズイミダゾリルであり、各Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２２）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−３−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、またはキナゾリン−８−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−３−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、またはキナゾリン−８−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、キノリン−３−イルまたはキナゾリン−６−イルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２４）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、または２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２、３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、または２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２５）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、またはインドール−７−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、またはインドール−７−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は、アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよいインドール−５−イルであり、Ｒ７は、アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２６）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ８ａであり；Ｒ８およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つのＲ７で任意に置換されてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルであり、Ｒ７は、アミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２７）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｇ）：

に従い、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；さらにＲ２およびＲ７は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ７（存在する場合）が、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；さらにＲ２および他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ７（存在する場合）が、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ８およびＲ８ａが、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９が、アルキルまたはハロアルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物（ｇ）は、Ｒ７（存在する場合）が、−ＮＲ８Ｒ８ａまたは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ８およびＲ８ａが、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ９がＣ１−３アルキルまたはハロ−Ｃ１−３アルキルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物（ｇ）は、Ｒ７（存在する場合）が、アミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり；さらにＲ２および他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２８）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよいピリド［２，３−ｂ］ピラジニルであり；Ｒ７および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、未置換ピリド［２，３−ｂ］ピラジニルであり、他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｂ２９）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７基で任意に置換されてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；Ｒ７および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、未置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルであり、他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｃ）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６（Ｒ６が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６（Ｒ６が存在する場合）および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｃ１）：別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６は、独立に、ニトロ、ハロ、アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６は、独立に、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａまたは１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｃ２）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６は、独立に、ニトロ、ハロ、アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ８は、独立に、水素またはアルキルであり；各Ｒ８ａは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ９は、アルキルであり；Ｒ１４（存在する場合）は、ヒドロキシアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１、２、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；各Ｒ６は、独立に、ニトロ、ハロ、アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；各Ｒ８ａは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ１４（存在する場合）は、ヒドロキシアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
実施形態（Ｃ３）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり、各Ｒ６は、独立に、ニトロ、クロロ、メトキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、メチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、２−モノフルオロエチルアミノカルボニル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、イミダゾリル、ヒドロキシメチルで置換されたイミダゾリル、またはピラゾリルであり；さらにＲ２および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、および（１）のいずれかで定義されている基である。
式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ１）、Ｉ（ｂ２）、Ｉ（ｃ１）、Ｉ（ｃ２）、Ｉ（ｄ１）、Ｉ（ｄ２）、Ｉ（ｅ１）、Ｉ（ｅ２）、Ｉ（ｆ）、およびＩ（ｇ）の内のいずれか１つ、または上記実施形態（１）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ｂ）、（Ｈ１）、（Ｈ２）、（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ４ａ）、（Ｂ４ｂ）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ８）、（Ｂ９）、（Ｂ１０）、（Ｂ１１）、（Ｂ１２）、（Ｂ１３）、（Ｂ１４）、（Ｂ１５）、（Ｂ１６）、（Ｂ１６ａ）、（Ｂ１６ｂ）、（Ｂ１６ｃ）、（Ｂ１７）、（Ｂ１８）、（Ｂ１９）、（Ｂ２０）、（Ｂ２１）、（Ｂ２２）、（Ｂ２３）、（Ｂ２４）、（Ｂ２５）、（Ｂ２６）、（Ｂ２７）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、および（Ｃ３）の内のいずれか１つにより記載される化合物では、Ｒ２は、下記の実施形態の内のいずれかに従って記載できる。
実施形態（Ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換された６員ヘテロアリールであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ１）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂで置換されたピリミジニルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ２）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、水素；アルキル；ハロ；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキル；または−ＯＲ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であるか、実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、水素；アルキル；ハロ；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；シクロアルキルアルキル；１つまたは２つのアルキルで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル；１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキル；または−ＯＲ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、水素；アルキル；ハロ；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；シクロアルキルアルキル；１つまたは２つのアルキルで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル；１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキル；または−ＯＲ１１ａであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；各Ｒ１６は、独立に、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７であり；Ｒ１７は、アルキルであり；各Ｒ１１は、独立に、水素、アルキル（別の実施形態では、各アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）、またはシクロアルキル；各Ｒ１１ａは、独立に、水素；アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−３アルキル）であり；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；フェニル；１つのアルコキシで置換されたフェニル；フェニルアルキル；ヘテロシクロアルキル；１つまたは２つのアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；１つまたは２つのアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ２０は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、水素；アルキル（別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）；独立に、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニルアルキル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキル；またはヒドロキシアルキルであり；各Ｒ１１は、独立に、水素またはアルキル（別の実施形態では、各アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）であり；各Ｒ１１ａは、独立に、アルキル（別の実施形態では、各アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）、アルコキシで任意に置換されてもよいフェニル、または１つまたは２つのアルキルで任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ１６は、独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロプロピルアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキルアルキル、または１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、水素、アルキル、ハロ、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−３アルキルである）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、アルキルであり；さらに、他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキルである）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキルである）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、メチルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルは、Ｃ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；またＲ３ｂは、１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；また、Ｒ３ｂは、１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、Ｃ１−２アルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｅ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｆ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｇ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいアルキルまたはフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、またはＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）またはフェニルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）またはＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｈ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、任意に置換されてもよいフェニルオキシであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニルオキシであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、フェニルオキシであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｉ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキルであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｊ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ３ａは、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ａは、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ａは、フェニルアルキルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ３ｋ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、または任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのアルキルで任意に置換されてもよい）、フェニルアルキル、フェニル（独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよい）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ４）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ４ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ４ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；Ｒ１１は水素またはアルキルであり；Ｒ１１ａは、任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ５）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり；Ｒ３ｂは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、またはフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ６）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、水素であり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）または−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ６ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３は、水素であり；Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ６ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３ａは、−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり；Ｒ３およびＲ３ｂは、水素であり；Ｒ１１は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）、または１つのアルコキシで任意に置換されてもよいフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ６ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ６ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、５−（フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−（フェニルメチル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（１−フェニルエチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−５−（フェニルメチル）−ピリミジン−４−イル、５−（フェニルメチル）−６−エチル−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、５−メチル−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリミジン−４−イル、５，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル、５−メチル−６−エチル−ピリミジン−４−イル、５−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−イソアミル−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−エチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル、５−メチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル、５−（フェニルメチル）−６−クロロ−ピリミジン−４−イル、５−（フェニルメチル）−ピリミジン−４−イル、５−フェニルオキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、５−（２−クロロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−クロロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−クロロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（２−フルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−フルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３，４−ジフルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３，５−ジフルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（１−（３−フルオロフェニル）−エチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−５−（４−フルオロ−フェニルメチル）−ピリミジン−４−イル、５−（２−メチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−メチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−メチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（２−メトキシ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−メトキシ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル、６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル、６−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル、５−メチル−６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル、５−（２−トリフルオロメチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、５−（４−トリフルオロメチル−フェニルメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、または５−フェニルメチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ７）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換されたピリジニルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ７ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換されたピリジニルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立に、水素、アルキル、または１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換されたピリジニルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立に、水素、アルキル、フェニルアルキル、または１つまたは２つのハロで置換されたフェニルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ７ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換されたピリジニルであり、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ７ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−３−（フェニルメチル）−ピリジン−４−イル、３−（２−フルオロ−フェニルメチル）−２−メチル−ピリジン−４−イル、３−（３−フルオロ−フェニルメチル）−２−メチル−ピリジン−４−イル、または３−（４−フルオロ−フェニルメチル）−２−メチル−ピリジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｄ７ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｂ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された１０員ヘテロアリールであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、１０員ヘテロアリールであり、１０員ヘテロアリールは、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、または５，６−ジヒドロキナゾリニルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されており；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ１）：別の実施形態では、Ｒ２は、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、またはキナゾリン−８−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されており；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イル；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されてもよいフェニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、または−ＯＲ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、アルキル、ハロ、または−ＯＲ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、アルキル、ハロ、または−ＯＲ１１ａであり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＯＲ１１ａ、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＯＲ１１ａ、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；Ｒ２０は、アルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ１１ａであり、Ｒ３ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ１１ａであり、Ｒ３ａは、水素、アルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１１ａは、水素またはアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、任意に置換されてもよいフェニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＯＲ１１ａであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、フェニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＯＲ１１ａであり；Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；Ｒ１１ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、または任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ１６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソアミル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、フェニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エチルオキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソアミルオキシ、２−アミノ−エチルオキシ、２−（メチルアミノ）−エチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）−エチルオキシ、３−アミノ−プロピルオキシ、３−（メチルアミノ）−プロピルオキシ、３−（ジメチルアミノ）−プロピルオキシ、２−メトキシ−エチルオキシ、シアノメチルオキシ、およびベンジルオキシであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、キナゾリン−４−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−メチル−キナゾリン−４−イル、６−メチル−キナゾリン−４−イル、７−メチル−キナゾリン−４−イル、８−メチル−キナゾリン−４−イル、２−エチル−キナゾリン−４−イル、２−フェニル−キナゾリン−４−イル、７−（キノリン−２−イルメチルオキシ）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−（２−ジメチルアミノ−エチルオキシ）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−（３−ジメチルアミノ−プロピルオキシ）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−（シクロプロピルメチルオキシ）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−（シアノメチルオキシ）−キナゾリン−４−イル、６−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−エトキシ−キナゾリン−４−イル、６−（ｎ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル、６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル、７，８−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル、７−イソアミルオキシ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、５−ブロモ−キナゾリン−４−イル、６−ブロモ−キナゾリン−４−イル、７−ブロモ−キナゾリン−４−イル、８−ブロモ−キナゾリン−４−イル、５−クロロ−キナゾリン−４−イル、６−クロロ−キナゾリン−４−イル、７−クロロ−キナゾリン−４−イル、８−クロロ−キナゾリン−４−イル、５−フルオロ−キナゾリン−４−イル、６−フルオロ−キナゾリン−４−イル、７−フルオロ−キナゾリン−４−イル、８−フルオロ−キナゾリン−４−イル、５−ヨード−キナゾリン−４−イル、６−ヨード−キナゾリン−４−イル、７−ヨード−キナゾリン−４−イル、８−ヨード−キナゾリン−４−イル、６−ブロモ−７−クロロ−キナゾリン−４−イル、６−ヨード−７−クロロ−キナゾリン−４−イル、６，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル、６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル、６、８−ジブロモ−キナゾリン−４−イル、２−メチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、２−エチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、２−メチル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル、６−ヨード−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、２−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−ブロモ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−ブロモ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−ブロモ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−クロロ−７，８−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル、６，７，８−トリメトキシ−キナゾリン−４−イル、６−（２−メトキシ−エチルオキシ）−キナゾリン−４−イル、６−（ベンジオキシ）−キナゾリン−４−イル、６−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル、７−（ベンジオキシ）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−ヒドロキシ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−（ベンジオキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル、６−ヨード−８−メチル−キナゾリン−４−イル、６−メチル−８−ブロモ−キナゾリン−４−イル、２−エトキシカルボニル−キナゾリン−４−イル、２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル、２−エチルアミノ−キナゾリン−４−イル、２−（ジエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル、２−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル、７−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル、８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル、６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル、７−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、またはキナゾリン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ２ｅ）：別の実施形態では、Ｒ２は、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イル、または６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イル、または６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、任意に置換されてもよいフェニル、−ＯＲ１１ａ、１つのＲ１６で置換されたアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、フェニル、−ＯＲ１１ａ、１つのＲ１６で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル（アルコキシカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル、またはアルキルで任意に置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよい）、またはヘテロアリールであり；Ｒ１２は、アルキルまたはフェニルアルキルであり；Ｒ１６は、ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＲ１８、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７であり；Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；各Ｒ１１ａは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＳＲ１２であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フェニル、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＳＲ１２であり；Ｒ１２は、アルキルまたは任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’ −ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、アルキル、ハロ、任意に置換されてもよいフェニル、−ＳＲ１２、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、アルキル、ハロ、フェニル、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＳＲ１２であり；Ｒ１２は、アルキルまたはフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３ａは、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、ハロ、フェニル、１つのＲ１６で置換されたアルキル、または−ＳＲ１２であり；Ｒ１２は、アルキルまたはフェニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、ハロであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３ａは、水素、アルキル、またはＲ１６で置換されたアルキルでであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、Ｒ１６で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよい）；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、Ｒ１６で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよい）であり；Ｒ１６は、ＮＲ１１Ｒ１１ａであり、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、Ｒ１１ａは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはカルボキシアルキルであり；またはＲ１６は、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａであり、Ｒ１５およびＲ１５ａは、独立に、水素またはアルキルであり；またはＲ１６は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、アルキルであり；Ｒ１６は、−ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ｅ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３ｂは、Ｒ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３ｂは、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、または７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり、Ｒ３ｂは、ヘテロシクロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ３ｆ）：別の実施形態では、Ｒ２は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、２−（エチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、２−（フェニルメチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、７−メチル−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、または７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ４）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｃ）：

に従い、
ｍは、０または１であり、Ｒ３、Ｒ３ａおよび他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｃ）に従い、ｍは、０または１であり、Ｒ３およびＲ３ａは、結合している炭素と一緒に任意に置換されてもよいシクロアルキルまたは任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｃ）に従い、ｍは、０または１であり、Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｃ）に従い、ｍは、０または１であり、Ｒ３およびＲ３ａは、ハロであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ４ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｃ）に従い、ｍは、１であり、Ｒ３およびＲ３ａは、実施形態（Ｅ４ｄ）のいずれかで定義のものであり；さらに他の全ての基は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ４ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，６−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、７，７−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］−４’−イル、または６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３ｂで置換され、Ｒ３ｂは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ４ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）：

に従い、
ｍは、０または１であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、０または１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、０または１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、ハロであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、ハロであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル（アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルで任意に置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよい）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル（アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルで任意に置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル（１つまたは２つのハロで任意に置換されてもよい）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ１６は、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−ＯＲ１８であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｄ）に従い、ｍは、１であり；Ｒ３およびＲ３ａは、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；Ｒ３ｂは、水素、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）、シアノアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｅ４ｄ）に従い、さらにＲ１は、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）に従う。
実施形態（Ｅ５ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｅ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、環（ｅ）のいずれの置換可能な炭素の位置にあってもよく；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｅ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの１つは、水素、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基、および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｅ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの１つは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−２アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基は、独立に、水素またはアルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｅ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの１つは、水素、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基は、アルキル、（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｅ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの１つは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−２アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つ目は、水素であり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基は、アルキル（別の実施形態では、各アルキルはＣ１−２アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｅ５ａ）に従い、Ｒ１は、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）に従う。
実施形態（Ｅ５ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｆ）：

に従い、
Ｒ３ｂは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、シアノアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはアルケニルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｅ５ｂ）に従い、さらにＲ１は、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）に従う。
実施形態（Ｅ５ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｇ）：

に従い、
Ｒ３ｂは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、シアノアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ３は、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルで、環の６または７位置にあり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｅ５ｃ）に従い、さらにＲ１は、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）に従う。
実施形態（Ｅ５ｄ）：別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｈ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｈ）に従い、Ｒ３ｂは、水素、アルキル、シアノアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（ｈ）に従い、Ｒ３ｂは、水素、シアノアルキル、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｃは、独立に、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＳＲ１２、任意に置換されてもよいフェニル、−ＯＲ１１ａ、１つのＲ１６で置換されたアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｅ５ｄ）に従い、さらにＲ１は、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）に従う。
実施形態（Ｅ６）：別の実施形態では、Ｒ２は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、またはイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃで置換され、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、キノリン−４−イルまたはイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ６ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、またはイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、水素、シアノ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、フェニル、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、キノリン−４−イルまたはイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３およびＲ３ａは、独立にＲ３およびＲ３ａであり、水素、シアノ、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、フェニル、１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ６ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル、７−シアノ−キノリン−４−イル、５−フルオロ−キノリン−４−イル、６−フルオロ−キノリン−４−イル、７−フルオロ−キノリン−４−イル、８−フルオロ−キノリン−４−イル、２−フェニル−キノリン−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、２−メチル−７−メトキシ−キノリン−４−イル、２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、またはイソキノリン−１−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ７）：別の実施形態では、Ｒ２は、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、またはチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、または７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ８）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ８ａ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ８ｂ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３は、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、または任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ８ｃ）：別の実施形態では、Ｒ２は、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、６−ｐ−トリル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、または６−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ９）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ１０）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３および他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｅ１１）：別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］インドリジン−４−イルであり；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換された６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］インドリジン−４−イルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素であり；Ｒ３は、水素またはシアノであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、Ｒ２は、６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］インドリジン−４−イルまたは１０−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］インドリジン−４−イルであり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ）および（Ｈ１）のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３〜Ｄ３ｋ）、（Ｄ４〜Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７〜Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ）および（Ｈ１）のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１）〜（Ｂ２）のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１）のいずれかに従い、Ｒ２は、（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ４ａ）、および（Ｂ４ｂ）のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ４ａ）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ７）、および（Ｂ８）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ７）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ９）〜（Ｂ１３）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ９）〜（Ｂ１３）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１６）、（Ｂ１６ａ）−（Ｂ１６ｃ）、（Ｂ１７）、および（Ｂ１８）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１６ａ）〜（Ｂ１６ｃ）のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１６ａ）〜（Ｂ１６ｃ）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１９）〜（Ｂ２９）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｂ１９）〜（Ｂ２９）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｃ）〜（Ｃ３）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｃ２）の内のいずれかに従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ）〜（Ｄ２）、（Ｄ３）〜（Ｄ３ｋ）、（Ｄ４）〜（Ｄ４ｂ）、（Ｄ５）、（Ｄ６〜Ｄ６ｄ）、（Ｄ７）〜（Ｄ７ｄ）、（Ｅ）〜（Ｅ２）、（Ｅ２ａ）〜（Ｅ２ｅ）、（Ｅ３）〜（Ｅ３ｆ）、（Ｅ４）〜（Ｅ４ｄ）、（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）、（Ｅ６）〜（Ｅ６ｂ）、（Ｅ７）、（Ｅ８）〜（Ｅ８ｃ）、および（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の内のいずれか１つに従う。別の実施形態では、化合物は、実施形態（Ｃ２）に従い、Ｒ２は、実施形態（Ｄ２）、（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、（Ｄ３ｉ）、（Ｅ２）、（Ｅ２ｂ）、（Ｅ３ｃ）、（Ｅ４ａ）、（Ｅ４ｄ）、および（Ｅ５ａ）〜（Ｅ５ｄ）の内のいずれか１つに従う。
実施形態Ｚ：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾイミダゾール−６−イルであり；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾイミダゾール−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾイミダゾール−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素であり；Ｒ８ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）である化合物である。
実施形態Ｚ１：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）である化合物である。
実施形態Ｚ２：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、または３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ１が、Ｒ７で任意に置換されてもよく；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、または３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、または３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ１が、Ｒ７で任意に置換されてもよく；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）である化合物である。
実施形態Ｚ３：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルまたは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであり；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルまたは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルまたは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）である化合物である。
実施形態Ｚ４：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルであり；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ９が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）である化合物である。
実施形態Ｚ５：別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいピリジン−３−イルであり；Ｒ７が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいピリジン−３−イルであり；各Ｒ７（存在する場合）が、独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ9であり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、２つのＲ７で任意に置換されてもよいピリジン−３−イルであり；１つのＲ７が、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、または−ＮＲ８Ｒ８ａであり、他のＲ７が、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａであり；または１つのＲ７が、ヒドロキシまたは−ＮＲ８Ｒ８ａであり、他のＲ７が、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ9であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、２つのＲ７で任意に置換されてもよいピリジン−３−イルであり；１つのＲ７が、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、または−ＮＲ８Ｒ８ａで、他のＲ７が−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａであり；または１つのＲ７が、ヒドロキシまたは−ＮＲ８Ｒ８ａで、他のＲ７が−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ9であり；Ｒ１３が、ヒドロキシアルキルであり；Ｒ１３ａが、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシである１つの基で任意に置換されてもよいアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ８ａが、独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ９が、水素、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、１つのアミノカルボニルで置換されたアルキル、または１つのアミノまたは３つのハロで置換されたヒドロキシアルキルであり；さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｘ）：別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａまたは１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ１４が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、結合しているフェニル環のパラ位置に配置され；Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａまたは１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ１４が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、結合しているフェニル環のパラ位置に配置され；Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａまたは１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ８が、水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１４が、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）またはアルコキシカルボニルである化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、結合しているフェニル環のパラ位置に配置され；Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、イミダゾリルおよびピラゾリルが、１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよく；Ｒ８が水素であり；Ｒ８ａが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、または任意に置換されてもよいピロリジニルであり；Ｒ１４が、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）またはアルコキシカルボニルである化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、結合しているフェニル環のメタ位置に配置され；Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；Ｒ８が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、結合しているフェニル環のメタ位置に配置され；Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；Ｒ８がアルキルである化合物である。
実施形態（Ｊ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｈ）：

に従い、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉ（ｈ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが、実施形態（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、および（Ｄ３ｉ）中のいずれかに記載の基であり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｊ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｈ）の化合物は、Ｒ１が、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従っており；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｋ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｊ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ６は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが、実施形態（Ｅ２ｂ）で定義されている基であり；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｊ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３が、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロ、−ＯＲ１１ａ、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ３ａが、水素またはアルコキシであり；さらにＲ６が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｊ）の化合物である。
実施形態（Ｋ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｊ）の化合物は、Ｒ６が、実施形態（Ｘ）に従い；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｌ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｋ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ６は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉ（ｈ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが、実施形態（Ｄ３ａ）〜（Ｄ３ｃ）、（Ｄ３ｇ）、および（Ｄ３ｉ）の内のいずれかで記載の基であり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｌ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｋ）の化合物は、Ｒ６が、実施形態（Ｘ）に従い；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｍ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｍ）：

に従い、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ６は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３が、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキル、−ＯＲ１１ａであり；Ｒ３ａが、水素または−ＯＲ１１ａであり；Ｒ３ｂが、水素またはアルキルであり；さらにＲ６が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｍ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが、実施形態（Ｅ６ａ）で定義のものであり；さらにＲ６が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｍ）の化合物である。
実施形態（Ｍ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｍ）の化合物は、Ｒ６が実施形態（Ｘ）に従い；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｎ）の別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｎ）：

に従い、
Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの１つならびに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。実施形態（Ｎ）の別の実施形態では、化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ１が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｎ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが、実施形態（Ｅ２ｂ）で定義されている基であり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｎ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ３が、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロ、−ＯＲ１１ａ、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ３ａが、水素またはアルコキシであり；Ｒ１が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｎ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基であり；さらにＲ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの内の２つが水素であり、他が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｎ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であるか、または実施形態（１）で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの内の３つが水素であり、その他が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である式Ｉ（ｎ）の化合物である。
実施形態（Ｎ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｎ）の化合物は、Ｒ１が実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｐ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｐ）：

に従い、
Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの１つは水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｐ）に従い、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの１つは、水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｐ）に従い、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの内の２つは、水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｐ）に従い、Ｒ３は、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、または１つのＲ１６で置換されたアルキル、−ＯＲ１１ａであり；Ｒ３ａは、水素または−ＯＲ１１ａであり；Ｒ３ｂは、水素またはアルキルであり；さらにＲ６は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｐ）に従い、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、実施形態（Ｅ６ａ）で定義されている基であり；Ｒ６は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である。
実施形態（Ｐ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｐ）の化合物は、Ｒ１が実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態Ｑ：別の実施形態では、化合物は式Ｉ（ｑ）：

に従い、
Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの１つは水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｑ）に従い、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの内の２つは水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｑ）に従い、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基であり；Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの内の３つは水素で、その他は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。
実施形態（Ｑ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｑ）の化合物は、Ｒ１が、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；他の全ての基が式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｆ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｒ）：

に従い、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、式Ｉ（ｒ）の化合物は、Ｒ３およびＲ３ａが、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）であり、Ｒ３ｂが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉ（ｒ）の化合物は、Ｒ３およびＲ３ａが、ハロであり、Ｒ３ｂが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。別の実施形態では、式Ｉ（ｒ）の化合物は、Ｒ３およびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒に任意に置換されてもよいシクロアルキルを形成し、Ｒ３ｂが、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルであり；さらに他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｆ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｒ）の化合物は、Ｒ１が、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｓ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｓ）：

に従い、
Ｒ３は、シアノ、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、ハロ、ハロアルキル、−ＳＲ１２、アルキルスルホニル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、または−ＯＲ１１ａであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ１１、およびＲ１１ａは独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。
実施形態（Ｓ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｓ）の化合物は、Ｒ１が、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｔ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｔ）：

に従い、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。
実施形態（Ｔ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｔ）の化合物は、Ｒ１が、実施形態（Ｚ）〜（Ｚ５）のいずれかに従い；他の全ての基が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基か、または実施形態（１）で定義されている基である化合物である。
実施形態（Ｕ）：別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ７（存在する場合）は、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ７（存在する場合）は、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、さらに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ７（存在する場合）は、独立に、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ８は水素であり；Ｒ８ａは、水素、アルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）、またはハロアルキルであり；Ｒ９は、水素またはアルキル（別の実施形態では、アルキルはＣ１−３アルキル）であり；さらに他の全ての基は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。
別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｄは水素であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは水素であり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ３ａは、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは水素であり；Ｒ１、およびＲ３は、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換され；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは水素であり；Ｒ１は、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＲ２は、任意に置換されてもよいチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。
別の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されてもよいジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、または任意に置換されてもよいジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オンである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＲ２は、任意に置換されてもよいピラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、

である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＲ２は、

であり、式中、
Ｒｑ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロであり；
Ｒｑ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり、
Ｑ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣ−Ｒａであり、Ｒａは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンアリールであり；または
ＲａおよびＲｑ２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、置換５、６、または７員飽和もしくは不飽和の環を形成でき、任意選択で、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２つまでのヘテロ原子を含み；さらに
Ｑ３は、ＮまたはＣ−Ｒｃであり、Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
一部の実施形態では、

は、
である。
一部の実施形態では、

は、

であり、
Ｒｑ１は、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロであり、いずれかのアルキレンが、−ＣＨ２−の場合には、−ＣＨ２−の水素の１つは、 （Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルで任意に置換でき；
Ｒｑ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；さらに
ＲａおよびＲｑ２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、置換５、６、または７員飽和または不飽和環を形成でき、任意選択で、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２つまでのヘテロ原子を含むことができる。
一部の実施形態では、

は、

である。
別の実施形態では、

は、
である。
別の実施形態では、

は、
である。
別の実施形態では、

は、
であり、Ｒｑ１ａおよびＲｑ１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
一部の実施形態では、

は、

であり、
Ｒａは、上記で定義されている基であり；
Ｒｑ１は、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロであり；さらに
Ｒｑ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２である。
一部の実施形態では、

は、
である。
一部の実施形態では、

は、

であり、
Ｒａは、上記で定義されている基であり；
Ｒｑ１は、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロであり；さらに
Ｒｑ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２である。
一部の実施形態では、
は、
、
である。
一部の実施形態では、

は、

であり、
Ｒａは、上記で定義されている基であり；
Ｒｑ１は、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロであり；さらに
Ｒｑ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２である。
一部の実施形態では、

は、
である。
一部の実施形態では、

は、
である。
ある実施形態では、

は、
である。
一部の実施形態では、

は、

である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＮＨ２である。式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルまたはＮＨ２である。これらおよび他の実施形態では、Ｒ２は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。Ｒ２は、さらに限定すれば、

である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＮＨ２である。式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルまたはＮＨ２である。これらおよび他の実施形態では、Ｒ２は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。さらに具体的には、Ｒ２は、
である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）の一部の実施形態では、１つまたは両方のＲ７基は、任意選択で、存在してもよい。特に、両方のＲ７基が存在する場合には、１つのＲ７はＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、その他のＲ７は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２は、
である。
他の実施形態では、式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物は、式ＩＶ（ａ１）またはＩＶ（ｂ１）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
式ＩＶ（ａ１）およびＩＶ（ｂ１）の一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２は、
である。
他の実施形態では、式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物は、式ＩＶ（ａ２）またはＩＶ（ｂ２）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
式ＩＶ（ａ２）およびＩＶ（ｂ２）の一部の実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２は、
である。
他の実施形態では、式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物は、式ＩＶ（ｂ３）の化合物であり、Ｒ７は、結合している炭素と一緒に、５または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ２は、本明細書で与えられている定義のいずれの基であってもよい。
式ＩＶ（ｂ３）の一部の実施形態では、

は、

、であり、Ｒ２は、
である。
式ＩＶ（ａ２）およびＩＶ（ｂ２）の一部の実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２は、
である。
式ＩＶ（ａ２）およびＩＶ（ｂ２）の一部の実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２は、
である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、またはＶ（ｄ）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ（ａ）またはＶＩ（ｂ）の化合物であり、それらの可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ（ａ）またはＶＩ（ａ）の化合物であり、可変基は、本明細書で定義されているいずれの基であってもよい。
別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、ＶＩ（ａ）、またはＶＩ（ａ）の化合物は、式ＶＩＩＩ：

の化合物であるか、またはその単一立体異性体または立体異性体の混合物であり、さらに、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいアリール；または１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキル；または
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つは、同じ炭素に結合している場合は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、または任意に置換されてもよいヘテロアリールを形成し；Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他の基は、独立に、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ベンジル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ５ｈは、水素またはハロであり；
Ｒ５ｂは、（Ｃ１−３）アルキルまたはハロ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは水素であり；
各Ｒ６（Ｒ６が存在する場合）は、独立に、ニトロ；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；１つまたは２つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１、２、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；または
２つのＲ６は、結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい３、４、５、または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、オキソ；ニトロ；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＳＲ１３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９；アルキルスルホニルアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキル；１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、水素、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１５ａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１つ、２つ、または３つの基で置換されたヒドロキシアルキル；１つまたは２つのアミノカルボニルで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；
Ｒ１２は、アルキルまたは任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１４（Ｒ１４が存在する場合）は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または任意に置換されてもよいフェニルであり；
各Ｒ１６は、独立に、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−ＯＲ１８であり；さらに
Ｒ２０は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態は、１）式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ１）、Ｉ（ｂ２）、Ｉ（ｃ１）、Ｉ（ｃ２）、Ｉ（ｄ１）、Ｉ（ｄ２）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｅ１）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、およびＩ（ｔ）のいずれか１つに従う、または上記実施形態のいずれか１つに従う化合物を、その単一の立体異性体または立体異性体の混合物、任意選択で、薬学的に許容可能なそれらの塩として、および２）それらの薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、疾患がＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲにより直接、間接的に影響を受けた無制御で異常な、および／または望ましくない細胞活動に関連している疾患、障害、または症候群を治療する方法であり、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ１）、Ｉ（ｂ２）、Ｉ（ｃ１）、Ｉ（ｃ２）、Ｉ（ｄ１）、Ｉ（ｄ２）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｅ１）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、およびＩ（ｔ）の内のいずれかの化合物、上記実施形態の内のいずれか１つの化合物、または、表１の化合物を、任意選択でそれらの薬学的に許容可能な塩または医薬組成物として、それを必要としているヒトに投与することを含む。別の実施形態では、疾患は、癌である。別の実施形態では、疾患は、癌であり、化合物は、式Ｉ（ａ）に従う化合物であるか、または表１の化合物である。
実施形態（Ｇ）：別の実施形態は、疾患、障害、または症候群の治療方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ１）、Ｉ（ｂ２）、Ｉ（ｃ１）、Ｉ（ｃ２）、Ｉ（ｄ１）、Ｉ（ｄ２）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｅ１）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、およびＩ（ｔ）の内のいずれかの化合物、上記実施形態の内のいずれか１つの化合物、または表１の化合物を、任意選択で、その薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ１）、Ｉ（ｂ２）、Ｉ（ｃ１）、Ｉ（ｃ２）、Ｉ（ｄ１）、Ｉ（ｄ２）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｅ１）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、およびＩ（ｔ）の化合物、上記実施形態の内のいずれか１つの化合物、または表１の化合物、および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として、患者に投与することを含む。別の実施形態では、疾患は、癌である。
実施形態（Ｇ）の実施形態の内の別のいずれかの実施形態では、癌は、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、癌肉腫、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管種、神経膠芽細胞腫、または頭頸部癌である。
表１の全ての化合物は、生物学的実施例１および３で記載のアッセイで試験した。
実施形態（Ｖ）：一実施形態では、本発明の化合物は、約２．０μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対して不活性である（３．０μＭ以上の濃度で試験した場合）か、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性である（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）か、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性である（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）か、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性である（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）か、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．０２５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。別の実施形態では、約０．０１μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲよりもＰＩ３Ｋアルファに対し選択的である。
実施形態（Ｗ）：一実施形態では、本発明の化合物は、約２．０μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約２．０μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、他の標的に対する選択性の３倍を超えない。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約１．０μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、他の標的に対する選択性の３倍を超えない。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、他の標的に対する選択性の３倍を超えない。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．３μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、他の標的に対する選択性の３倍を超えない。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．１５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．１５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、他の標的に対する選択性の２倍を超えない。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．１μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．０５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．０２μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．０２μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．０１μＭ以下のＰＩ３Ｋアルファ阻害活性、および約０．０１μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、また、本明細書記載の疾患を含む生物学的プロセスにおける、ＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲのインビボでの役割を調査するための、インビボでのＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤として有用である。従って、本発明は、また、本発明の化合物または組成物を哺乳動物に投与することを含む、ＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲをインビボで阻害する方法を含む。
実施形態（Ｗ）の実施形態の内の別のいずれかの実施形態では、癌は、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、癌肉腫、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管種、神経膠芽細胞腫、または頭頸部癌である。
別の実施形態は、ＰＩ３Ｋアイソザイムの選択的阻害剤を特定する方法に関し、この方法は、（ａ）ＰＩ３Ｋ−α中に第１の変異を有する第１の細胞を、候補阻害剤と接触させること；（ｂ）野性型ＰＩ３Ｋ−α、ＰＴＥＮ無発現変異、または前記ＰＩ３Ｋ−α中に第２の変異を有する第２の細胞を、候補阻害剤と接触させること；および（ｃ）前記第１の、および前記第２の細胞中のＡＫＴリン酸化を測定することを含み、ここで、前記第２の細胞に比べて、前記第１の細胞中のＡＫＴリン酸化の減少により、前記候補阻害剤が、選択的ＰＩ３Ｋ−α阻害剤として特定される。
上記のように、特定の阻害剤に対する選択的遺伝変異と一部の癌の感受性の増加の間の新規発見の関連性は、他のものよりも特定の１つまたは複数のタイプの阻害剤の影響を受けやすい遺伝的背景を与える。この遺伝的背景と特定の癌への感受性の間の関連性は、ＰＩ３Ｋキナーゼに対する新規選択的阻害剤の特定のための、魅力的で、都合のよい細胞のプラットフォームを提供する（例えば、ＰＩ３Ｋ−α依存方式でリン酸化を阻害する化合物または実体を検出する選別アッセイを介して）。当業者には理解されるように、いずれの種類の化合物または薬剤でも、本発明の選別方法を使って試験できる。候補阻害化合物は、合成化合物であっても、天然化合物であってもよく、また、単一分子でも、異なる分子の混合物でも、または少なくとも２つの分子の複合体でもよい。候補阻害剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含むことができ、典型的には、少なくとも、アミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基、例えば、少なくとも２つの官能性化学基を含む。候補阻害剤は、１つまたは複数の上記官能基で置換された環状炭素またはヘテロシクロアルキル構造および／または芳香族またはヘテロ芳香族構造を含む場合が多い。候補阻害剤は、また、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、またはこれらの組み合わせ、等の生体分子中にも認められる。特定の実施形態では、本発明の方法は、１つまたは複数の候補阻害化合物を試験するために使用される。他の実施形態では、本発明の方法は、候補阻害化合物のコレクションまたはライブラリーの選別に使用される。本明細書に使用される用語の「コレクション」は、化合物、分子または薬剤のいずれかのセットを意味し、他方、用語「ライブラリー」は、構造類似体である化合物、分子または薬剤のいずれかのセットを意味する。
本発明の方法を使って選別できる候補阻害化合物のライブラリーは、調製しても、またはいくつかの会社から購入してもよい。合成化合物ライブラリーは、例えば、Ｃｏｍｇｅｎｅｘ（ＰｒｉｎｃｅｔｏＮ，Ｎ．Ｊ．）、Ｂｒａｎｄｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ、Ｎ．Ｈ．）、Ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ（Ｎｅｗ Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）、およびＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から市販されている。候補阻害化合物のライブラリーは、また、大手化学企業で開発され、市販されている。さらに、天然コレクション、合成により作れたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的、および生化学的手段により容易に改変される。
本明細書記載の選別方法の実施で使用される細胞は、一次細胞、二次細胞、または不死化細胞（例えば、樹立細胞株）であってもよい。これらは、当技術分野でよく知られた技術で調製でき（例えば、細胞は、患者または健康なドナーから細針生検により得ることができる）、または免疫学的および微生物学的市販ソースから（例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．から）から購入できる。あるいは、または、さらに、細胞は、例えば、目的の遺伝子を含むように遺伝的に操作できる。第１のセットの細胞では、細胞は、ＰＩ３Ｋ−αキナーゼドメイン、例えば、Ｈ１０４７Ｒに遺伝子変異を有する。選別アッセイで使われる第２のセットの細胞では、第２のセットの細胞は、異なるキナーゼ触媒サブユニットに遺伝子変異（例えば、ヘリカルドメインに、例えば、Ｅ５４５Ｋ、または異なる調節タンパク質、例えば、ホスファターゼおよびテンシン相同体（ＰＴＥＮ）に変異）を有する。候補阻害剤が、異なるキナーゼ触媒サブユニットに遺伝子変異を有する（例えば、ヘリカルドメイン、例えば、Ｅ５４５Ｋに変異、または異なる調節タンパク質に変異を有する）細胞に比べて、ＰＩ３Ｋ−αキナーゼドメイン遺伝子変異を有する細胞中でリン酸化（例えば、ＡＫＴリン酸化）を高度に阻害する場合、候補阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−α中に活性化変異を有する癌または腫瘍に対し選択的阻害剤である。逆の言い方をすれば、ＰＩ３Ｋ−α選択的化合物は、ＰＴＥＮ陰性の、ＰＩ３Ｋ−α野性型、およびＰＩ３Ｋ−α−Ｅ５４５Ｋの基礎環境に比べて、ＰＩ３Ｋ−α−Ｈ１０４７Ｒ変異を有する腫瘍細胞中でより大きな効力でＡＫＴリン酸化、ＰＩ３Ｋ経路活性化、および細胞増殖を阻害する。ＰＴＥＮ不活性化およびＫＲＡＳ活性化の両方は、ＰＩ３Ｋ−α選択的化合物の増殖阻害効果に対し細胞を不感性にする。野性型ＰＩ３Ｋ−αは、配列番号１で実例として提供されており、配列番号２のｍＲＮＡによりコードされる。
一部の実施形態では、選別アッセイで使われる第１と第２の細胞は、異なる遺伝的背景を有する。一実施形態では、第１の細胞群は、ＰＩ３Ｋ−αキナーゼドメインに遺伝子変異を有する。例示的実施形態では、第１の細胞群の遺伝子変異は、ｍＲＮＡ中に変異を含む（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ００６２１８、バージョンＮＭ００６２１８．２ＧＩ：５４７９２０８１；本明細書では、配列番号２として開示され、キナーゼドメインに変異を有する完全長ＰＩ３Ｋ−αをコードする）。一実施形態では、代表的変異は、配列番号２のキナーゼドメイン中のコドン（３２９６、３２９７および３２９８）の位置にあり、ここでは、コドンは、変異されて配列番号１中のＰＩ３Ｋ−αの位置１０４７でヒスチジン以外のアミノ酸を与える。１つの代表的変異では、１０４７の位置のヒスチジンは、アルギニン（Ｈ１０４７Ｒ）に変異されている。この変異は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路において、特に、発癌性変異であると以前に報告されている。第２の細胞群は、第１の試験細胞群の変異を欠いている。一実施形態では、代表的変異は、配列番号２のヘリカルドメイン中のコドン（１７９０、１７９１および１７９２）の位置にあり、ここでは、コドンは、変異されて、配列番号１中のＰＩ３Ｋ−αの位置５４２または５４５でグルタミン酸以外のアミノ酸を与える。１つの代表的変異では、位置５４５のグルタミン酸は、リシンに変異されている（例えば、Ｅ５４２ＫまたはＥ５４５Ｋ）。この変異は、同様に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路において、特に、発癌性変異であると以前に報告されている。
一部の実施形態では、第２の細胞群は、ＰＴＥＮ中に変異を有してもよい。
一部の実施形態では、第１の細胞群には、癌細胞株、例えば、ＰＩ３Ｋ−αのＨ１０４７Ｒｈｅｔ遺伝子変異を有する、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（（ＡＴＣＣ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ．）から市販されている乳癌細胞株等の、種々の細胞株を含めることができる。一部の実施形態では、第１の細胞は、ＨＣＴ−１１６、Ｔ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＳＩＧＯＶ−３、ＢＴ−２０またはＬＳＨ７４Ｔ細胞株を含むことができる。一部の実施形態では、第２の細胞は、ＭＣＦ−７、ＰＣ３ＭＣＩ−Ｈ４６０、ＳＫ−ＢＲ−３、ＰＣ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｔ、またはＡ５４９を含むことができる。それぞれの特定の細胞株は、購入時に提供されたインストラクションに従って維持でき、また、通常、ＡＴＣＣを介して入手可能である。
一部の実施形態では、第１の細胞群および第２の細胞群には、また、変異体ＰＩ３Ｋ−α触媒サブユニット、例えば、Ｈ１０４７ＲｈｅｔまたはＥ５４５ＫＰＩ３Ｋ−α触媒サブユニット、で形質転換されている非腫瘍細胞株を含めることができる。核酸およびベクターを単離細胞中へ導入する方法、ならびに形質転換宿主細胞をインビトロで培養および選択する方法は、当技術分野で既知であり、カルシウムクロリド媒介形質転換、形質導入、コンジュゲーション、三親接合、ＤＥＡＥ、デキストラン媒介形質移入、感染、リポソームを使った膜融合、高速ＤＮＡコート微粒子銃、単一細胞への直接微量注入、および電気穿孔の使用を含む（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、前出；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．、分子生物学における基礎的方法（Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２ｎｄ ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、１９９５；およびＮｅｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、ＥＭＢＯ Ｊ．、１：８４１（１９８２）を参照）。種々の発現ベクターを使っていくつかの真核細胞を一時的に、または長期的に形質転換する方法が存在する。目的の変異されたＰＩ３Ｋ−α触媒サブユニットをコードするＤＮＡ配列を増幅することにより、細胞株、例えば、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞を変異させる。増幅されたＰＣＲ変異体ＰＩ３Ｋ−α構築物は、ウイルス発現ベクター、例えば、シミアンウイルス４０早期プロモーター−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子をｐＳＸ２中に挿入して作られたＭｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）長末端反復配列促進発現ベクターであり、高レベルの１０Ａ１ ＭＬＶ Ｅｎｖを発現するように設計されたｐＳＸ２ｎｅｏ中に、挿入することができる。ＮＩＨ ３Ｔ３細胞の形質転換は、種々のＣａＰＯ４共沈技術を使って形質移入により行うことができる。集密に到達後、細胞を５％ＦＢＳを含むデキサメタゾン不含培地に移すことができる。形態学的に形質転換された細胞は、形質転換対象物を小口径ピペット（引き伸ばして細い先端を形成したパスツールピペット）を使って細胞層から切り取り、ピペットに取り付けられているゴムバルブを使ってその対象物を吸引することにより、形質転換および非形質転換Ｅｎｖ−プラスミド形質移入細胞の混合物から分離および単離できる。
一部の実施形態では、本明細書記載の方法は、細胞が候補阻害剤の存在下で試験されることが必要であり、この場合、候補阻害剤は、別々の代表となるアッセイウエルに添加され、各ウエルは、第１または第２の細胞のいずれかを含む。その候補阻害剤に対するＩＣ５０の測定を目的として、一連の阻害活性を決定できるように候補阻害剤の量を変えることができる。これは、適切な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中および第１および第２の細胞がインキュベートされている培地中で化合物を系列希釈することにより、容易に実現できる。一部の実施形態では、候補阻害剤の濃度は、約１ｐＭ〜約１ｍＭ濃度の範囲にすることができる。一部の実施形態では、候補阻害剤は、約０．５ｎＭ〜約１０μＭの範囲の量で添加される。候補阻害剤の第１および第２の細胞群とのインキュベーションは、典型的には、約３０分〜約６０時間の間で、変わってもよい。
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ−α媒介活性では特に、細胞は、増殖因子で刺激される。増殖因子の選択は、細胞株の要求に依存し、例えば、増殖因子の例には、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、インスリンおよびヘレグリンが含まれうる。
一部の実施形態では、候補化合物の阻害活性は、種々の細胞活性を使って測定できる。癌細胞株を使う場合は、ＰＩ３Ｋ媒介活性、例えば、細胞のＡＫＴリン酸化（Ｓ４７３およびＴ３０８両残基の）、ＡＫＴ活性化、細胞増殖、およびアポトーシス抵抗性の阻害を全て測定できる。一部の実施形態では、第１および第２の細胞群のＡＫＴリン酸化の量は、ＡｂＣａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから市販されているリン酸化部位特異的抗体（例えば、ＡＫＴ１（ｐｈｏｓｐｈｏ Ｓ４７３、Ｃａｔ．Ｎｏ．ａｂ８９３２、ＡＫＴ１（ｐｈｏｓｐｈｏ Ｔ３０８）Ｃａｔ．Ｎｏ．ａｂ６６１３４）を使って測定できる。第１および第２の細胞群中のＰＩ３Ｋ−α活性阻害を測定する他の方法は、Ｄｏｎａｈｕｅ、Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．、一次リンパ球中のリン酸化Ａｋｔおよび他のフォスフォイノシチド−３−キナーゼ調節リンタンパク質の測定（Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ａｋｔ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７（４３４）：１３１−１５４、に記載されている。この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−αを含む腫瘍を有する癌患者の治療計画を決定する方法を提供し、この方法は、
ＰＩ３Ｋ−α中のアミノ酸１０４７および／または５４５の変異の存在または非存在を判定することを含み；
ＰＩ３Ｋ−αが位置１０４７に変異を有する場合は、この方法は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害化合物を癌患者に投与することを含み；または
ＰＩ３Ｋ−αが位置５４５に変異を有する場合は、この方法は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤の組み合わせ、二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを、癌患者に投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−αを含む腫瘍を有する癌患者の治療計画を決定する方法を提供し、この方法は：
ＰＩ３Ｋ−α中のアミノ酸１０４７および／または５４５の変異の存在または非存在を判定することを含み；
ＰＩ３Ｋ−αが位置１０４７に変異を有する場合は、この方法は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害化合物、二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを癌患者に投与することを含み；または
ＰＩ３Ｋ−αが位置５４５に変異を有する場合は、この方法は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤の組み合わせ、二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを癌患者に投与することを含む。
本発明の方法は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤による治療により利益を得られる可能性がより高い癌患者集団、ならびに利益の得られる可能性のより少ない患者集団を特定するために使用できる。
本発明は、さらに、広範なインビトロ細胞株プロファイリングならびにインビボ薬力学的および有効性調査により、ＰＩ３Ｋα阻害剤感受性腫瘍サブタイプを特定する遺伝子マーカーまたは遺伝子発現サインを決定するのに使用できる。
一部の実施形態では、本明細書に例示の癌を有する患者の治療計画を決定する方法は、本明細書記載のＰＩ３Ｋ−α変異の基礎環境を有する癌でのＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤の他と異なる活性に基づいて容易に実行できる。腫瘍細胞が分析され、アッセイされて、腫瘍が、キナーゼドメイン中にＰＩ３Ｋα変異、例えば、Ｈ１０４７Ｒを生ずる変異を有するかどうかが判定されている患者では、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤を含む治療を適合させることにより、より大きな効力および治療の改善が達成できる。ＰＩ３Ｋαキナーゼドメインに変異を持たない腫瘍を有する患者に対しては、治療は、異なる治療法、例えば、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤の組み合わせ、二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせの送達に焦点を絞った治療法を採用することが必要になる可能性がある。上記のように、ＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤、ｍＴＯＲ選択的阻害剤および二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、表１、または２、または３、および本明細書の詳細説明で例示されている。
一部の実施形態では、治療計画を決定する方法は、対象の腫瘍中のＰＩ３Ｋ−α中のアミノ酸１０４７および／または５４５の変異の存在を判定することを含む。このステップは、核酸を使った手法、タンパク質分離手法または変異特異的抗体を使った直接的免疫学的手法を使って、種々の方法で実現できる。一部の実施形態では、対象の腫瘍中のＰＩ３Ｋ−α中のアミノ酸１０４７および／または５４５の変異の存在は、アミノ酸のシーケンシング用のいずれかの適切な方法を使って、判定できる。適切な技術の例には、限定されないが、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が含まれる。
本発明では、ＰＩ３Ｋαのアミノ酸配列内の位置への参照は、配列番号１を基準にして行われる。ＰＩ３Ｋαのヌクレオチド配列内の位置への参照は、配列番号２を基準にして行われる。野性型タンパク質配列中の特定のアミノ酸は、単一文字アミノ酸名称に続くタンパク質配列中の位置を使って記述され、例えば、Ｅ５４５は、位置５４５がグルタミン酸であることを示す。特定の位置での置換を示すために、位置の後に置換アミノ酸を続けて記述し、例えば、Ｅ５４５Ｋは、位置５４５のグルタミン酸がリシンで置換されていることを示す。
ＰＩ３Ｋ−αペプチド配列中の変異の存在または非存在の判定は、通常、インビトロ法を使って決定され、患者の身体から取り出された腫瘍試料が使われる。
ＰＩ３Ｋαのアミノ酸配列またはその一部中の変異の存在または非存在の判定は、適切ないずれかの方法を使って行うことができる。例えば、ＰＩ３Ｋαまたはその一部のヌクレオチド配列が決定でき、アミノ酸配列をヌクレオチド配列から推定でき、またはＰＩ３Ｋ−αタンパク質を直接調査できる。
ＰＩ３Ｋ−α、またはその一部のヌクレオチド配列は、核酸のシーケンシング方法のいずれかを使って決定できる。遺伝子中の配列変異を特定する方法は、当技術分野でよく知られており、ＰＩ３Ｋα中の変異は、いずれかの適切な方法で特定できる。これらの方法には、限定されないが、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション法；分子標識の使用；例えば、ＤＮＡリガーゼ、ＤＮＡポリメラーゼまたはまたはヌクレアーゼを使った酵素に基づく方法；ＰＣＲに基づく方法、全ゲノムシーケンシング；部分ゲノムシーケンシング；エキソームシーケンシング；核酸プローブハイブリダイゼーション；および制限酵素消化解析、が含まれる。
直接ＤＮＡシーケンシング法は、当技術分野でよく知られている（例えば：分子生物学の最新プロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｒｅｄ Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｒｏｇｅｒ Ｂｒｅｎｔ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｄ．Ｍｏｏｒｅ、Ｊ．Ｇ．Ｓｅｉｄｍａｎ、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｓｍｉｔｈ、Ｋｅｖｉｎ Ｓｔｒｕｈｌ、および分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、Ｊｏｅ Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｄａｖｉｄ Ｗ Ｒｕｓｓｅｌ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）。これらのシーケンシングプロトコルには、例えば、放射活性標識ヌクレオチド、および蛍光染料標識ヌクレオチドの使用が含まれる。
例えば、Ｂａｒｂｉ、Ｓ．等は、下記のプロトコルを使って、ＰＩ３Ｋ−αのヘリカルドメイン（エキソン９）およびキナーゼドメイン（エキソン２０）の配列決定を行った。正常および腫瘍ＤＮＡをパラフィン包埋組織から抽出し、蛍光染料標識プライマーを使って増幅した。プライマー配列は、ＤＮＡの領域を一意的に選定するように選ばれ、近くの類似の配列に間違ってハイブリダイズする可能性を避ける必要がある。よく使われる方法は、ＢＬＡＳＴ探索であり、これにより、プライマーが結合できる全ての可能な領域を知ることができきる。ヌクレオチド配列ならびにプライマーそれ自体の両方が、ＢＬＡＳＴでサーチできる。市販のソフトウェア製品、例えば、Ｂｅａｃｏｎ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ、（Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｉｏｓｏｆｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）と同様に、無料のＮＣＢＩツールのＰｒｉｍｅｒ−ＢＬＡＳＴは、プライマー設計ツールおよびＢＬＡＳＴ探索を１つのアプリケーションに統合している。モノヌクレオチド反復は、ループ形成が発生する可能性があり、誤ハイブリダイゼーションの原因となるために、避けるべきである。さらに、コンピュータプログラムは、容易に利用でき、適切なプライマーの設計を支援できる。特定の実施形態では、核酸プローブは、サザンハイブリダイゼーションアッセイに使うために標識される。核酸プローブは、放射活性標識、蛍光標識可能であり、または免疫学的に検出可能であり、特に、ジゴキシゲニン（ｄｉｇｏｘｙｇｅｎｉｎ）標識（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）される。
一部の実施形態では、エキソン９中のヘリカルドメイン変異の存在の判定には、順方向プライマーおよび逆方向プライマー：ＧＧＧＡＡＡＡＡＴＡＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＧＣ（配列番号３）およびＣＴＧＡＧＡＴＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＡＧＴＴ（配列番号４）の使用を含むことができ、また、シーケンシングプライマーには、ＴＡＧＣＴＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＡＡＴＴＡＡＧＧＧＡＡＡ（配列番号５）を含むことができる。
エキソン２０中のキナーゼドメインの変異を判定するための、代表的プライマーセットには、順方向および逆方向プライマー：ＣＴＣＡＡＴＧＡＴＧＣＴＴＧＧＣＴＣＴＧ（配列番号６）およびＴＧＧＡＡＴＣＣＡＧＡＧＴＧＡＧＣＴＴＴＣ（配列番号７）を含むことができ、また、シーケンシングプライマーには、ＴＴＧＡＴＧＡＣＡＴＴＧＣＡＴＡＣＡＴＴＣＧ（配列番号８）を含むことができる。その後、増幅産物を配列決定できる（Ｂａｒｂｉ、Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０、２９：３２）。次に、配列が比較され、野性型ＰＩ３Ｋ−α配列および腫瘍ＰＩ３Ｋ−αの配列の間の差異が求められる。また、腫瘍ＤＮＡを増幅し、腫瘍中のＰＩ３Ｋ−α配列を配列番号１の配列と比較することのみによりアッセイすることも可能である。
一部の実施形態では、本発明は、高厳密性の条件下でＰＩ３Ｋ−αのヘリカル領域、またはキナーゼドメインにハイブリダイズできる配列番号２の全部または一部由来のポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を提供する。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＰＩ３Ｋ−α、または本明細書記載の特定の変異を有するＰＩ３Ｋ−αの全部もしくは一部をコードする核酸配列に相補的な配列を含むことができる。用語の「相補的な」および「相補性」は、塩基対形成規則により関連付けられるポリヌクレオチド（すなわち、ヌクレオチドの配列）を意味する。例えば、配列「Ａ−Ｇ−Ｔ」は、配列「Ｔ−Ｃ−Ａ」に相補的である。相補性は、「部分的（ｐａｒｔｉａｌ）」であってもよく、その場合、核酸の塩基の一部のみが塩基対形成規則に従ってマッチする。あるいは、核酸の間で「完全（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）」または「全体（ｔｏｔａｌ）」相補性であってもよい。核酸鎖間の相補性の程度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率と強さに大きく影響する。これは、核酸間の結合に依存する増幅反応、ならびに検出法において特に重要である。
一部の実施形態では、本発明は、高厳密性の条件下でＰＩ３Ｋ−αのヘリカル領域、またはキナーゼドメインにハイブリダイズできる配列番号２の全部または一部由来のポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を提供する。一部の実施形態では、本方法は、アッセイで配列番号１の位置１０４７、５４２、または５４５にアミノ酸変異があるか否かを判定するために、対象の腫瘍由来単離ＲＮＡを使うことを含み、アッセイは：（ａ）前記ＲＮＡ試料を等価なｃＤＮＡに逆転写すること；（ｂ）ＰＩ３Ｋ−α遺伝子の所定の領域を標的にした一対の核酸プローブを使ってｃＤＮＡの所定の領域を増幅すること；（ｃ）前記増幅ｃＤＮＡ領域を配列解析して、前記増幅ｃＤＮＡ領域のポリヌクレオチド配列を得ること；および（ｄ）前記増幅ｃＤＮＡ領域が、配列番号１の位置１０４７、５４２、または５４５のアミノ酸をコードするコドン中に遺伝子変異を含むか否かを判定すること、をさらに含む。
一部の実施形態では、本方法は、一対の核酸プライマー、すなわち、配列番号１のアミノ酸１０４７または５４２または５４５のいずれかの位置のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ上流のＤＮＡコドンに厳密にハイブリダイズできる第１のプライマー、および配列番号１のアミノ酸１０４７または５４２または５４５のいずれかの位置のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ下流のＤＮＡコドンに厳密にハイブリダイズするように機能する第２の核酸プライマー、を使用してｃＤＮＡを増幅することによるｃＤＮＡの所定の領域の増幅を利用できる。
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＰＩ３Ｋ−αまたは本明細書記載の特定の変異を有するＰＩ３Ｋ−αの全部または一部をコードする核酸配列に相補的な配列を含むことができる。用語の「相補的な」および「相補性」は、塩基対形成規則により関連付けられるポリヌクレオチド（すなわち、ヌクレオチドの配列）を意味する。例えば、配列「Ａ−Ｇ−Ｔ」は、配列「Ｔ−Ｃ−Ａ」に相補的である。相補性は、「部分的（ｐａｒｔｉａｌ）」であってもよく、その場合、核酸の塩基の一部のみが塩基対形成規則に従ってマッチする。あるいは、核酸の間で「完全（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）」または「全体（ｔｏｔａｌ）」相補性であってもよい。核酸鎖間の相補性の程度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率と強さに大きく影響する。これは、核酸間の結合に依存する増幅反応、ならびに検出法において特に重要である。
核酸ハイブリダイゼーションに関連して使用される場合、「高厳密性条件」は、約５００ヌクレオチド長さのプローブを採用する場合で、５ｘＳＳＰＥ（４３．８ｇ／ｌ ＮａＣｌ、６．９ｇ／ｌ ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏおよび１．８５ｇ／ｌ ＥＤＴＡ、ｐＨ：ＮａＯＨで７．４に調節）、０．５％ＳＤＳ、５ｘデンハルト試薬および１００μｇ／ｍＬ変性サケ精子ＤＮＡを含む溶液中、４２℃での結合またはハイブリダイゼーションに続く、０．１ｘＳＳＰＥ、１．０％ＳＤＳを含む溶液を用いて４２℃での洗浄に等価な条件を含む。
核酸に関連して使用される場合の用語の「相同性」は、ある程度の相補性を意味する。部分相同性または完全相同性（すなわち、同一性）があってもよい。「配列同一性」は、２つ以上の核酸またはタンパク質間の関連性の尺度を意味し、合計比較長さを基準としてパーセンテージで与られる。同一性の計算は、同一であり、また、それぞれのより大きな配列中での同じ相対的位置であるヌクレオチドまたはアミノ酸残基を勘定に入れる。同一性の計算は、コンピュータプログラムに含まれるアルゴリズム、例えば、「ＧＡＰ」（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）および「ＡＬＩＧＮ」（ＤＮＡＳｔａｒ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）により行うことができる。部分相補的配列は、標的核酸に対するハイブリダイゼーションで、少なくとも部分的に完全な相補的配列を妨げる（またはそれと競合する）配列であり、実用的用語の「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）相同」を使って呼ばれる。標的配列に対する完全な相補的配列のハイブリダイゼーションの妨害は、ハイブリダイゼーションアッセイ（サザンまたはノーザン法、溶液ハイブリダイゼーション、等）を使って、低厳密性の条件下で試験できる。実質的に相同配列またはプローブは、低厳密性の条件下で標的に完全に相同である配列の結合（すなわち、ハイブリダイゼーション）と競合し、抑制するであろう。低厳密性の条件が、非特異的結合が許容されるものであるこということではない；低厳密性条件は、２つの配列の相互の結合が特異的（すなわち、選択的）相互作用であることを要求する。非特異的結合の非存在は、部分的程度の相補性（例えば、約３０％未満の同一性）すらない第２の標的を使って試験できる；非特異的結合がない場合は、プローブは、第２の非相補的な標的にハイブリダイズしないであろう。
好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーション条件は、核酸結合複合体の融解温度（Ｔｍ）に基づいて、明確な「厳密性］を与える。用語の「ハイブリダイゼーション」は、相補的な核酸の対形成を意味する。ハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションの強さ（すなわち、核酸間の会合の強さ）は、核酸間の相補性の程度、使用される条件の厳密性、形成されたハイブリッドのＴｍ、および核酸内のＧ：Ｃ比率、等の因子に影響される。構造内に相補的な核酸の対形成を含む単一分子は、「自己ハイブリダイズ（ｓｅｌｆ−ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）」と呼ばれる。
用語の「Ｔｍ」は、核酸の「融解温度」を意味する。融解温度は、二重鎖核酸分子の集団が、半分解離して単鎖になる温度である。核酸のＴｍを計算する式は、当技術分野でよく知られている。標準的文献に示されるように、Ｔｍの単純な推定値は、核酸が１Ｍ ＮａＣｌ水溶液である場合、式：Ｔｍ＝８１．５＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）で計算できる。用語の「厳密性」は、温度、イオン強度、および他の化合物、例えば、有機溶剤の存在等の、核酸ハイブリダイゼーションが行われる条件を意味する。「高厳密性」条件では、核酸塩基対形成は、高頻度の相補的塩基配列を有する核酸断片間でのみ起こる。
さらに、ＰＩ３Ｋα中の配列変異は、単一ヌクレオチド変異の検出を可能とするいずれかの配列特異的核酸検出法、特に、相補的な塩基対形成を伴ういずれかのこのような方法を使って判定できる。例えば、ＰＩ３Ｋ−αがＥ５４５変異を含むか否かを判定するために、位置１７９０のヌクレオチドがＧの場合に限り、オリゴヌクレオチドプライマーが、ＰＩ３Ｋαの増幅を許容する場合、配列番号２のヌクレオチド１７９０、１７９１および１７９２（アミノ酸配列の位置５４５に対応するコドン）を含むＰＩ３Ｋ−αペプチドまたはその一部の配列がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で使用される。反応産物が形成されない場合は、位置５４５のアミノ酸は変異されている。別の例では、オリゴヌクレオチドプライマーが、位置３２９７のヌクレオチドがＡ（アミノ酸配列の位置１０４７に対応するヌクレオチド３２９６、３２９７および３２９８を含むコドン）である場合に、増幅を許容するように設計されている。これらのプライマーを使って反応産物が形成されなければ、位置５４５のアミノ酸は変異されている。ＰＣＲを行う方法は、当技術分野で既知である（分子生物学の最新プロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｒｅｄ Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｒｏｇｅｒ Ｂｒｅｎｔ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｄ．Ｍｏｏｒｅ、Ｊ．Ｇ．Ｓｅｉｄｍａｎ、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｓｍｉｔｈ、Ｋｅｖｉｎ Ｓｔｒｕｈｌ．および；分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、Ｊｏｅ Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｄａｖｉｄ Ｗ Ｒｕｓｓｅｌ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、を参照）。
動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション法（ＤＡＳＨ）遺伝子型解析は、ミスマッチ塩基対の不安定性に由来するＤＮＡの融解温度の差異を利用する。この技術は、オートメーションによく適合する。第１のステップでは、ＤＮＡセグメントを増幅して、ビオチン化されたプライマーを含むＰＣＲ反応によりビーズに結合させる。第２のステップでは、増幅産物を、ストレプトアビジンカラムに結合させ、ＮａＯＨで洗浄し、非ビオチン化鎖を除去する。次に、配列特異的オリゴヌクレオチドが、二重鎖ＤＮＡに結合すると蛍光を発する分子の存在下で、添加される。温度を増加させながら、Ｔｍが測定できるまで蛍光強度が測定される。１つのヌクレオチドの変化でも、予測より低いＴｍを生ずる（Ｈｏｗｅｌｌ Ｗ．、Ｊｏｂｓ Ｍ．、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎ Ｕ．、Ｂｒｏｏｋｅｓ Ａ．（１９９９）、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション法。新規単一ヌクレオチド多型スコアリング法（Ｄｙｎａｍｉｃ ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（１）：８７−８）。ＤＡＳＨ遺伝子型解析は、Ｔｍの定量可能な変化を測定しているので、ＳＮＰのみではなく、全ての型の変異の測定が可能である。ＤＡＳＨの他の利点には、標識不含プローブで機能する能力およびその単純な設計およびパフォーマンス条件が含まれる。
また、分子標識を使用して、ＤＮＡ配列中の変異の検出も可能である。分子標識は、特異的に操作された単鎖オリゴヌクレオチドプローブを利用する。オリゴヌクレオチドは、各末端および中間に位置するプローブ配列に相補的な領域が存在するように設計される。この設計により、プローブが、その天然の単離状態でヘアピン、またはステムループ構造を取ることが可能となる。フルオロフォアをプローブの１つの末端に結合させ、他端に蛍光消光剤を結合させる。プローブのステムループ構造のために、フルオロフォアが消光剤に近接近状態にあり、これにより、蛍光の発光が妨げられる。分子は、また、プローブ配列のみが、アッセイで使われるゲノムＤＮＡに対し相補的であるように操作されている（Ａｂｒａｖａｙａ Ｋ．、Ｈｕｆｆ Ｊ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｒ．、Ｍｅｒｃｈａｎｔ Ｂ．、Ｍｕｌｌｅｎ Ｃ．、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｇ．、ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｊ．（２００３）診断ツールとしての分子標識：技術と応用（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｅａｃｏｎｓ ａｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｏｏｌｓ：ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）．ＣｌｉｎＣｈｅｍＬａｂＭｅｄ．４１：４６８−４７４）。分子標識のプローブ配列がアッセイ中に標的ゲノムＤＮＡに出会うと、アニールおよびハイブリダイズする。プローブ配列の長さのために、プローブのヘアピンセグメントは、より長い、より安定なプローブ−標的ハイブリッド形成に有利なように変性する。この立体構造の変化が、フルオロフォアと消光剤の、ヘアピン会合による隙間のない接近からの解放を可能とし、分子に蛍光発光させる。一方で、プローブ配列が、わずか１つでも非相補的ヌクレオチドを有する標的配列に出会う場合には、分子標識は、選択的に、天然のヘアピン状態に留まり、フルオロフォアは消光されたままなので、蛍光は観察されない。これらの分子標識のユニークな設計により、所与の部位でのＳＮＰを特定する単純な診断アッセイが可能となる。分子標識が野性型対立遺伝子にマッチするように、および別の分子標識が対立遺伝子の変異体にマッチするように設計されている場合、２つの分子標識は、個体の遺伝子型を特定するのに使用できる。第１のプローブのフルオロフォア波長のみが、アッセイ中に検出される場合は、個体は、野性型に対しホモ接合である。第２のプローブの波長のみが検出される場合は、個体は、変異体対立遺伝子にホモ接合である。最後に、両方の波長が検出される場合は、両方の分子標識は、それらの相補配列にハイブリダイゼーションしなければならないので、個体は、両対立遺伝子を含み、ヘテロ接合でなければならない。
酵素に基づく核酸法も適切であり、ＰＩ３Ｋ−αヌクレオチド配列中の変異を測定するために意図されている。例えば、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）（以下でさらに詳細に考察）は、単一ヌクレオチド差を検出するのに使用できる。ＳＮＰ−ＲＦＬＰは、多くの異なる制限エンドヌクレアーゼ、およびそれらの特有の特異的制限酵素部位への高親和性を利用する。ゲノム試料上で消化を行い、ゲルアッセイにより断片長さを測定することにより、酵素が予測制限酵素部位で切断したか否かを確認することができる。ゲノム試料の切断の失敗は、予測より大きな確認可能な断片を生じ、制限酵素部位の位置に変異があることを示唆し、この変異が、試料をヌクレアーゼ活性から保護している。
用語の「機能的に等価なコドン」は、本明細書では、同じアミノ酸をコードするコドン、例えば、アルギニンに対する６つのコドン、を意味するように使われる。
本発明の一実施形態では、方法は、アミノ酸１０４７をコードするコドンの配列を決定するための少なくとも１つの核酸プローブまたはオリゴヌクレオチドを含む。別の実施形態では、方法は、アミノ酸５４５をコードするコドンの配列を決定するための少なくとも１つの核酸プローブまたはオリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、アミノ酸１０４７をコードするコドンが、ヒスチジンをコードする場合にのみ、ＰＩ３Ｋα核酸配列断片の増幅を許容するＰＣＲプライマー、好ましくは、ＰＣＲプライマーのセットである。別の方法では、ＰＣＲプライマーまたはＰＣＲプライマーセットは、アミノ酸５４５をコードするコドンがグルタミン酸をコードする場合にのみ、核酸配列断片の増幅を許容する。適切なＰＣＲプライマーの決定は、当技術分野の定型作業である（分子生物学の最新プロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｒｅｄ Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｒｏｇｅｒ Ｂｒｅｎｔ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｄ．Ｍｏｏｒｅ、Ｊ．Ｇ．Ｓｅｉｄｍａｎ、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｓｍｉｔｈ、Ｋｅｖｉｎ Ｓｔｒｕｈｌ；Ｌｏｏｓｅｌｅａｆ：０−４７１−６５０３３８−Ｘ；ＣＤ−ＲＯＭ：０−４７１−３０６６１−４）。さらに、コンピュータプログラムを簡単に利用可能でき、適切なプライマーを設計を支援できる。特定の実施形態では、核酸プローブは、サザンハイブリダイゼーションアッセイに使用するため標識される。核酸プローブは、放射活性標識、蛍光標識であってもよく、または免疫的に検出可能であり、特に、ジゴキシゲニン標識される（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）。
米国特許公開第２００１００１６３２３号は、蛍光標識オリゴヌクレオチドプローブおよび蛍光共鳴エネルギー転移を使って点変異を検出する方法を開示している。プローブおよび標的ＤＮＡ鎖間の塩基ミスマッチに繋がる点変異が、プローブと標的が完全にマッチした場合のプローブおよび標的の融解温度よりも、それらの間の複合体の融解温度を低下させる。
単一の点変異を検出する他の適切な方法は、例えば、アレイフォーマットのオリゴヌクレオチドプローブの使用を含む米国特許公開第２００２０１０６６５号に開示されているものを含む。このようなアレイは、配列番号３〜８の内の１つまたは複数を含んでもよい。米国特許公開第２００２０１７７１５７号は、点変異検出用の追加の方法を開示している。
ＰＩ３Ｋ−αキナーゼドメインの変異に繋がる点変異、例えば、本発明の対象であるＨ１０４７Ｒを有するポリヌクレオチドは、いくつかの利用可能な技術の内の１つまたは複数を使って特定できる。しかし、検出は、本明細書記載の技術に限定されるものではなく、また、本発明の方法と組成物は、これらの方法に限定されるものではなく、これらは、例示的目的のみのために提供されている。ポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドプローブは、また、本明細書に開示され、本発明の範囲内にあり、また、これらのプローブは、以下に記載の１つまたは複数の技術に適する。これらは、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション（ＡＳＯ）を含み、これは、一実施形態では、診断上の変異検出方法であり、既知の変異の対立遺伝子に対応する一対のオリゴヌクレオチドを含むハイブリダイゼーションを使用して、変異を検出する。別の適切な方法は、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）で、これは、ミスマッチヌクレオチド間でのヘテロ二本鎖形成の検出に基づいて変異および多型を特定するように設計された液体クロマトグラフィー法である。特定条件下で、ヘテロ二本鎖は、低下した融解温度のために、ホモ二重鎖よりもカラムから早く溶出する。分析は、個別試料について行うことができる。
変異または野性型配列を含むＤＮＡの増幅領域は、ＤＨＰＬＣで分析できる。ＤＨＰＬＣの使用は、米国特許第５，７９５，９７６号および同６，４５３，２４４号に記載されている。これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。適切な方法は、ＴｒａｎｓｇｅｎｏｍｉｃＷＡＶＥ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍを使ったＴｒａｎｓｇｅｎｏｍｉｃ、Ｉｎｃ．（Ｏｍａｈａ、Ｎｅｂｒ．）により提供されている方法である。
ＡＳＯに対しては、ＰＩ３Ｋ−α変異（Ｈ１０４７Ｒおよび／またはＥ５４５Ｋ）を含むゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡの領域が、ＰＣＲにより増幅され、複製膜上に移される。これは、ドット／スロットブロッティング、手によるスポッティング、または消化およびサザンブロッティングにより行った。膜は、プレハイブリダイズされ、その後、放射標識またはジゴキシゲニン（ＤＩＧ）標識オリゴヌクレオチドを使って変異体または野性型配列にハイブリダイズした。ＤＩＧ標識に対しては、化学発光または比色法を使って検出を行う。膜は、その後、厳密性を高めて、ＡＳＯが非特異的配列から洗浄されるまで洗浄した。オートラジオグラフィーへの暴露後、産物を各オリゴヌクレオチドへのハイブリダイゼーションに応じてスコア化する。好ましくは、正常および変異体配列対照を各フィルターに含め、正確な厳密性が確認され、陰性ＰＣＲ対照を使って、ＰＣＲ中の混入物がチェックされる。
ＡＳＯプローブのサイズは、当技術分野の技術的パラメータによるもの以外は、限定されない。通常、あまりに短いプローブは、部位固有にならないであろうし、あまりに長いプローブは、感受性を失う原因になりうる。オリゴヌクレオチドは、好ましくは、１５〜２１ヌクレオチド長さであり、オリゴヌクレオチドの中心に向かってミスマッチを含む。
ＡＳＯハイブリダイゼーションを行って本発明の変異を検出する試料ＤＮＡの領域は、好ましくは、順方向プライマーを使ってＰＣＲにより増幅される。エキソン９に対しては、順方向プライマーおよび逆方向プライマーは、それぞれ、ＧＧＧＡＡＡＡＡＴＡＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＧＣ（配列番号３）およびＣＴＧＡＧＡＴＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＡＧＴＴ（配列番号４）であり、シーケンシングプライマーは、ＴＡＧＣＴＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＡＡＴＴＡＡＧＧＧＡＡＡ（配列番号５）であった。エキソン２０に対しては、順方向および逆方向プライマーは、それぞれ、ＣＴＣＡＡＴＧＡＴＧＣＴＴＧＧＣＴＣＴＧ（配列番号６）およびＴＧＧＡＡＴＣＣＡＧＡＧＴＧＡＧＣＴＴＴＣ（配列番号７）であった。このケースでは、ＰＣＲまたは匹敵する方法による増幅は、必要でないが、任意で行うことができる。
任意選択で、１つまたは複数の増幅領域（配列番号３〜８のプライマーを使って生成された３０６ヌクレオチド領域またはこれらのいずれかの領域のより短い部分を含む）を、シーケンシングにより解析して、変異を検出できる。シーケンシングは、当技術分野の定型作業として行うことができる。変異の存在を特定するために配列決定される領域の選択に対する唯一の制限は、シーケンシング用に選択される領域は、変異の対象であるヌクレオチドを含まなければならないことである。シーケンシング用に選択される領域のサイズは、当技術分野で既知の技術パラメータ以外は限定されず、本明細書で開示のプライマー配列番号３と４および６と７を使って選択された増幅領域の間のＤＮＡまたはＲＮＡの一部または全部を含むより長い領域の配列決定ができる。
上記開示の方法の変形法もまた、変異の検出に適切である。例えば、ＡＳＯの変形法では、ＡＳＯは、ターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼを有する所与のホモポリマーテイルであり、ナイロン膜上にスポットし、ＵＶ照射で共有結合させた。標的ＤＮＡをビオチン化されたプライマーを使って増幅し、固定化オリゴヌクレオチドを含む膜にハイブリダイズし、続けて、検出した。この逆ドットブロット技術の例は、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）のＩＮＮＯ−ＬＩＰＡキットである。
変異遺伝子および遺伝子産物、すなわち、Ｅ５４５ＫおよびＨ１０４７Ｒの変異を有する配列番号１の特定とシーケンシングを使って、遺伝子産物に対して産生させたプローブおよび抗体は、正常なまたは変異遺伝子または遺伝子産物の存在を選別および検出する種々のハイブリダイゼーションおよび疫学的アッセイで使用できる。
異種の細胞系での変異遺伝子発現を使って、構造と機能の相関を示すことができる。ＤＮＡ配列をプラスミド発現ベクター中に連結して細胞を形質移入することは、種々の細胞の生化学的パラメータに与える変異の影響を試験するのに有用な方法である。正常なまたは変異体ヒトまたはマウス配列の全体または一部を含むプラスミド発現ベクターを使って、調節機能に不可欠のタンパク質の一部を特定するインビトロ変異誘発実験で使用できる。
調査でＤＮＡ配列を操作して、遺伝子の発現およびその産物を知り、機能分析、抗体産生、および患者治療のために大量のタンパク質の産生を実現することができる。配列の変化により、相対量、組織特異性および機能的特性の観点で発現パターンを変えることができる場合もあり、またはできない場合もある。
多くの方法が変異体（例えば、変異体または多形）核酸配列の分析に利用可能である。多型または変異検出アッセイは、いくつかのカテゴリーに分類され、これらには、限定されないが、直接シーケンシングアッセイ、断片多型アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、およびコンピュータベースデータ分析が含まれる。複数の種類のこれらのアッセイを行うためのプロトコルおよびキットまたはサービスが市販され、また、当業者には既知である。一部の実施形態では、アッセイを組み合わせて、または部分を組み合わせて（例えば、いくつかのアッセイの異なる試薬または技術を組み合わせて１つのアッセイにする）行われる。以下の例示アッセイは、目的のＰＩ３Ｋ−α変異を含む核酸分子を選別および特定するために使用できる。
断片長多型アッセイ
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、断片長多型アッセイを使って検出される。断片長多型アッセイでは、酵素（例えば、制限酵素またはＣＬＥＡＶＡＳＥ Ｉ［Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．］酵素）を使って一連の位置でのＤＮＡ切断に基づく独特なＤＮＡバンドパターンが生成される。試料由来のＳＮＰまたは変異を含むＤＮＡ断片は、野性型とは異なるバンドパターンを有するであろう。
ＰＣＲアッセイ
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、ＰＣＲベースアッセイを使って検出される。一部の実施形態では、ＰＣＲアッセイは、ＰＩ３Ｋαの変異体または野性型対立遺伝子のみに（例えば、変異または複数の変異領域に）ハイブリダイズするオリゴヌクレオチド核酸プライマーの使用を含む。両セットのプライマーは、ＤＮＡ試料を増幅するのに使用される。変異体プライマーのみが、ＰＣＲ産物を生ずる場合は、対象の腫瘍または癌は、ＰＩ３Ｋ−α変異対立遺伝子中に体細胞変異を発現する。ＰＣＲ増幅条件は、使用される特定のオリゴヌクレオチドプライマーまたはオリゴヌクレオチドプローブ、選別されるＤＮＡまたはＲＮＡの質と型、および当業者に既知の適切な試薬および／またはＰＣＲサイクリング条件を使って制御可能な他のよく知られた変量、に合わせられる。
ＲＦＬＰアッセイ
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、制限断片長多型アッセイ（ＲＦＬＰ）を使って検出される。関心領域は、最初にＰＣＲを使って単離される。ＰＣＲ産物は、次に、所与の多型用の固有の長さの断片を与えることが解っている制限酵素を使って切断される。制限酵素消化ＰＣＲ産物は、アガロースゲル電気泳動法により分離され、臭化エチジウム染色により可視化される。断片長は、分子量マーカー、ならびに野性型および変異体対照から生成された断片と比較される。
直接シーケンシングアッセイ
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、直接シーケンシング技術を使って検出される。これらのアッセイでは、ＤＮＡ試料は、最初に、いずれの適切な方法を使って対象から単離される。一部の実施形態では、関心領域は、適切なベクターに挿入され、宿主細胞（例えば、細菌）中での増殖により増幅される。他の実施形態では、関心領域中のＤＮＡは、ＰＣＲを使って増幅される。
増幅後、関心領域（例えば、ＳＮＰまたは目的の変異を含む領域）中のＤＮＡは、限定されないが、放射性マーカーヌクレオチドを使ったマニュアルシーケンシング、または自動化シーケンシングを含む、いずれかの適切な方法を使って配列決定される。シーケンシングの結果は、任意の適切な方法を使って表示される。配列は、検査され、所与のＳＮＰまたは変異の存在または非存在が判定される。
ＣＦＬＰアッセイ
他の実施形態では、変異体配列は、ＣＬＥＡＶＡＳＥ断片長多型アッセイ（ＣＦＬＰ；Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．；例えば、米国特許第５，８４３，６５４号；同５，８４３，６６９号；同５，７１９，２０８号；および同５，８８８，７８０号を参照；これらの特許は、参照により本明細書に組み込まれる）を使って検出される。このアッセイは、自己内で折り畳まれたＤＮＡ単一鎖の場合、ＤＮＡ分子の詳細な配列に関し高度に独自性を持つ高次構造を呈するという観察に基づいている。これらの二次構造は、ＤＮＡの部分的二重鎖領域を含み、単鎖領域が二重鎖ＤＮＡヘアピンと並置される。ＣＬＥＡＶＡＳＥ Ｉ酵素は、構造特異的、耐熱ヌクレアーゼであり、これらの単鎖および二重鎖領域の間の接合部を認識し、切断する。関心領域は、最初に、例えば、ＰＣＲを使って単離される。その後、ＤＮＡ鎖は、加熱により分離される。次に、反応を冷却し、鎖内二次構造を形成させる。さらに、ＰＣＲ産物が、ＣＬＥＡＶＡＳＥ Ｉ酵素で処理されて所与の固有のＳＮＰまたは変異である一連の断片を生成する。ＣＬＥＡＶＡＳＥ酵素処理ＰＣＲ産物は、分離され、検出されて（例えば、アガロースゲル電気泳動法により）、可視化される（例えば、臭化エチジウム染色により）。断片長は、分子量マーカー、ならびに野性型および変異体対照から生成された断片と比較される。
ハイブリダイゼーションアッセイ
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、ハイブリダイゼーションアッセイのハイブリダイゼーション分析により検出される。ハイブリダイゼーションアッセイでは、所与の変異の存在または非存在は、試料由来のＤＮＡの、相補的なＤＮＡ分子（例えば、オリゴヌクレオチドプローブまたは本明細書に例示のプローブ）にハイブリダイズする能力に基づいて判定される。ハイブリダイゼーションおよび検出用の種々の技術を使った種々のハイブリダイゼーションアッセイが利用可能である。本発明の方法を実施するための、関連する、有用なハイブリダイゼーションアッセイは、以下に提供される。
ハイブリダイゼーションの直接検出
一部の実施形態では、プローブの目的の配列（例えば、ＳＮＰまたは変異）へのハイブリダイゼーションは、結合プローブを可視化することにより直接検出される（例えば、ノーザンまたはサザンアッセイ；例えば、Ａｕｓａｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）（１９９１）分子生物学の最新プロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、を参照）。これらのアッセイでは、ゲノムＤＮＡ（サザン）またはＲＮＡ（ノーザン）は、対象から単離される。ＤＮＡまたはＲＮＡは、次に、ゲノム中では希にしか切断せず、アッセイされるどのマーカーの近くでも切断しない一連の制限酵素で切断される。その後、ＤＮＡまたはＲＮＡは、分離され（例えば、アガロースゲルで）、膜に移される。標識された（例えば、放射性ヌクレオチドを組み込んで）プローブまたは検出されるＳＮＰまたは変異に特異的なプローブを、ある条件または低、中、または高厳密性条件下で膜に接触させる。非結合プローブを除去し、標識プローブを可視化することにより結合の存在が検出される。
「ＤＮＡチップ」アッセイを使ったハイブリダイゼーションの検出
本発明の一部の実施形態では、変異体配列は、ＤＮＡチップハイブリダイゼーションアッセイを使って検出される。このアッセイでは、一連のオリゴヌクレオチドプローブは、固体支持に結合される。オリゴヌクレオチドプローブは、所与のＳＮＰまたは変異に対し固有であるように設計される。目的のＤＮＡ試料は、ＤＮＡ「チップ」と接触させられ、ハイブリダイゼーションが検出される。
一部の実施形態では、例としての市販のＤＮＡチップアッセイには、ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ、から市販されている；例えば、米国特許第６，０４５，９９６号；同５，９２５，５２５号；および同５，８５８，６５９号を参照；これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる）アッセイを含めることができる。ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）技術は、「チップ」に結合された小型化、高密度オリゴヌクレオチドプローブアレイを使用する。プローブアレイは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘの光誘導化学合成プロセスにより製造されており、このプロセスは、固相化学合成と半導体産業で採用されているフォトリソグラフィー製造技術を組み合わせている。一連のチップ露出部位を規定するフォトリソグラフィーマスクに続けて、特定の化学合成ステップを使ったプロセスにより、アレイ中の所定の位置に各プローブを有するオリゴヌクレオチドの高密度アレイを構築する。複数のプローブアレイが、大きなガラスウエハー上に同時に合成される。次に、このウエハーをさいの目に切り出し、個別プローブアレイを射出成形プラスチックカートリッジ中に入れ、環境から保護し、また、ハイブリダイゼーション用のチャンバーとして使用する。
分析される核酸は、単離され、ＰＣＲで増幅され、蛍光レポーター基で標識される。その後、標識ＤＮＡは、ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｓｔａｔｉｏｎを使ってアレイと共にインキュベーションされる。アレイをスキャナーに挿入し、ハイブリダイゼーションパターンが検出される。標的に既に組み込まれてプローブアレイに結合されている蛍光レポーター基からの放射光として、ハイブリダイゼーションデータを集める。標的に完全にマッチするプローブは、通常、ミスマッチのあるものより強力なシグナルを生成する。アレイ上の各プローブの配列と位置が既知であるため、相補性により、プローブアレイにアプライされた標的核酸の同一性が決定できる。
ハイブリダイゼーションの酵素検出
本発明の一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、特異的構造の酵素切断により検出できる（ＩＮＶＡＤＥＲ ａｓｓａｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；例えば、米国特許第５，８４６，７１７号、同６，０９０，５４３号；同６，００１，５６７号；同５，９８５，５５７号；および同５，９９４，０６９号を参照；これらの特許は、参照により本明細書に組み込まれる）。ＩＮＶＡＤＥＲアッセイは、重畳オリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションにより形成された複合体を切断する構造特異的酵素を使って特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ配列を検出する。高温度および過剰な１つのプローブにより、温度サイクルがなくても存在するそれぞれの標的配列に対し複数のプローブが切断されるようになる。これらの切断されたプローブが、次に、二次標識プローブの切断を指示する。二次プローブオリゴヌクレオチドは、内部染料により消光されるフルオレセインで５’末端標識できる。切断時に、脱消光フルオレセイン標識産物は、標準的蛍光プレートリーダーを使って検出できる。ＩＮＶＡＤＥＲアッセイは、非増幅ゲノムＤＮＡ中の特定の変異を検出する。単離ＤＮＡ試料は、本発明の変異または野性型ＰＩ３Ｋ−α配列に特異的な一次プローブに特異的に接触し、ハイブリダイズする。その後、一次プローブに特異的でフルオレセイン標識を含む二次プローブが、ハイブリダイズされ、酵素が加えられる。結合は、蛍光のプレートリーダーを使って検出され、試験試料のシグナルが既知の陽性および陰性対照と比較される。
一部の実施形態では、結合プローブのハイブリダイゼーションは、ＴａｑＭａｎアッセイを使って検出される（ＰＥＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．；例えば、米国特許第５，９６２，２３３号および同５，５３８，８４８号を参照。これらの特許は、参照によって本明細書に組み込まれる）。アッセイは、ＰＣＲ反応の間に行われる。ＴａｑＭａｎアッセイは、ＡＭＰＬＩＴＡＱ ＧＯＬＤ ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’エキソヌクレアーゼ活性を利用する。所与の対立遺伝子または変異に特異的なプローブが、ＰＣＲ反応で加えられる。プローブは、５’−レポーター染料（例えば、蛍光染料）を有するオリゴヌクレオチドおよび３’−消光剤染料を有するオリゴヌクレオチドから構成される。ＰＣＲ中、プローブが標的に結合すると、ＡＭＰＬＩＴＡＱ ＧＯＬＤポリメラーゼの５’−３’核酸分解活性により、レポーターおよび消光剤染料間のプローブが切断される。消光剤染料からのレポーター染料の分離は、蛍光の増加を生ずる。シグナルが、ＰＣＲサイクル毎に蓄積され、蛍光光度計でモニターできる。
本発明では、診断キットも提供され、これは、上記診断選別に必要な試薬を含む。例えば、変異体ＰＩ３Ｋ−α、および対応する野性型ＰＩ３Ｋ−α−関連ヌクレオチド配列の検出および／または増幅のために存在するオリゴヌクレオチドプローブまたはＰＣＲプライマーを含むキットを提供できる。再度、このようなプローブは、特異的ハイブリダイゼーションのより容易な検出のために標識できる。上述の種々の診断実施形態の必要に応じて、このようなキット中のオリゴヌクレオチドプローブは、基材に固定化でき、適切な対照を提供できる、このようなオリゴヌクレオチドプローブの例は、少なくとも１つの配列番号３と４および６と７を含む、またはこれらから構成されるオリゴヌクレオチドを含む。
ＰＩ３Ｋα中のアミノ酸配列の変異の存在または非存在の判定は、アミノ酸シーケンシングのいずれかの方法を使って決定できる。非制限的例には、対象の腫瘍中のＰＩ３Ｋαのウェスタンブロット分析もしくはＥＬＩＳＡアッセイ、または直接タンパク質シーケンシングが含まれる。一部の実施形態では、特に有用な抗体は、変異体ＰＩ３Ｋαに対し、野性型ＰＩ３Ｋ−αの選択性を有する。例えば、アッセイに有用な抗体は、野性型ＰＩ３Ｋ−α、または部分野性型ＰＩ３Ｋαの一部に結合するが、目的のアミノ酸に変異のあるＰＩ３Ｋαには結合しない。特に有用な抗体には、位置１０４７にヒスチジンを持つ野性型ＰＩ３Ｋαに結合するが、アルギニン等のヒスチジン以外のアミノ酸を有する変異体ＰＩ３Ｋαには結合しない抗体を含む。換言すれば、この抗体は、位置１０４７にヒスチジンを含むエピトープに特異的に結合する。同様に、特に有用なのは、位置５４５にグルタミン酸を持つ野性型ＰＩ３Ｋαには結合するが、位置５４５にリシン等のグルタミン酸以外のアミノ酸を有する変異体ＰＩ３Ｋαには結合しない抗体である。
別の本発明の実施形態は、変異型のＰＩ３Ｋαに対する結合に比べて、野性型ＰＩ３Ｋαタンパク質に選択的に結合する少なくとも１つの抗体の使用を含む方法を提供する。あるいは、その抗体は、野性型ＰＩ３Ｋαタンパク質に対する結合に比較して、変異型のＰＩ３Ｋαに選択的に結合し、野性型ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋα−Ｈ１０４７Ｒの間、または野性型ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋα−Ｅ５４５Ｋの間で識別することができる。相対的に少量（１ｍｇ未満）の複合体混合物から適切な量の標的タンパク質を単離する方法は、当業者によく知られている。例示的一実施形態では、対象の腫瘍または癌由来の腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞を、プロテアーゼ阻害剤の存在下でよく利用される溶解試薬を使って溶解する。ライセートを、清澄させ、上清を電気泳動にかけ、変異特異的抗体を使ってウェスタンブロットに供するか、または、その代わりに、変異ＰＩ３Ｋα−Ｈ１０４７ＲもしくはＰＩ３Ｋα−Ｅ５４５Ｋを選択的に免疫沈降し、さらに、捕獲抗体から解離させ、ウェスタンブロッティングに供するかまたは直接タンパク質配列決定を行う。
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、等を認識し、特異的に結合するいずれかの免疫グロブリン分子を含む。本明細書で使われるように、この用語は、最も広い意味で使われ、インタクトポリクローナル抗体、インタクトモノクローナル抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多選択性抗体、例えば、少なくとも２つのインタクト抗体から生成される二重特異的抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、および所望の生物活性を示す範囲で、他のいずれかの抗原認識部位を含む修飾免疫グロブリン分子、を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ（それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる）、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のいずれであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なった、よく知られたサブユニット構造および３次元配置を有する。抗体は、単独でも、または他の分子、例えば、毒素、放射性同位体、等にコンジュゲートしてもよい。
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部を意味する。抗体断片の例には、限定されないが、直鎖抗体；単鎖抗体分子；ＦｃまたはＦｃ’ペプチド、ＦａｂおよびＦａｂ断片、ならびに抗体断片から形成された多選択性の抗体が含まれる。
「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種由来である抗体を意味する。典型的には、軽鎖と重鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性、および能力を持った１つの種の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、等）由来の抗体の可変領域に対応し、他方、定常領域は、その種での免疫応答の誘発を避けるために、別の哺乳動物（通常、ヒト）由来の抗体中の配列に相同である。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、ウサギ）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むか、またはその配列を含まないキメラ抗体を含む。大抵のヒト化抗体は、レシピエントの高頻度可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類の高頻度可変領域由来の残基により置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基により置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中に、またはドナー抗体中に認められない残基を含むことができる。最も多いのは、ヒト化抗体は、実質的に全ての、少なくとも１つの、典型的には、２つの可変ドメインを含むことができ、この場合、全ての、または実質的に全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全ての、または実質的に全てのＦＲ残基が、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、また、少なくとも一部の免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域を含むこともできる。ヒト化抗体を生成するために使用する方法は、免疫学および分子生物学の分野でよく知られている。
「ハイブリッド抗体」は、２つの異なる異なるエピトープまたは２つの異なる抗原が認識でき、生じたテトラマーにより結合されうるように、異なる抗原決定基領域を有する抗体由来重鎖と軽鎖の対が一緒に構築されている免疫グロブリン分子を含むことができる。
用語の「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書では同義に使用され、特異的抗体により認識されうる、具体的には、結合されうる抗原の一部を指す。抗原がポリペプチドの場合には、エピトープは、タンパク質の３次折り畳み構造により並置された近接アミノ酸および非近接アミノ酸の両方から形成されうる。近接アミノ酸から形成されたエピトープは、通常、タンパク質変性時に保持され、他方、３次折り畳み構造により形成されたエピトープは、通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは、固有の空間高次構造中に、通常は、少なくとも３〜５アミノ酸を含むが、より多くの場合、少なくとも５または８〜１０アミノ酸を含む。
エピトープに対する「特異的結合」またはエピトープが示す「特異的結合」は、代わりの物質との場合よりも、そのエピトープと、より高頻度で、および／または、より高速に、および／または、より長い持続期間、および／または、より大きな親和性で、抗体が反応または会合することを意味する。
抗体の調製
ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、関連抗原およびアジュバントの複数の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射により動物中で産生されるのが好ましい。あるいは、抗原は、動物のリンパ節に直接注入できる（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、１６：３８１−３８９、１９９７、を参照）。改善された抗体応答は、二官能性薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲーション）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介した）、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物または当技術分野で既知の他の薬剤を使って、関連抗原を、免役される種中の免疫原性であるタンパク質、例えば、スカシ貝ヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤とコンジュゲートさせることにより得ることができる。
例えば、１００μｇのタンパク質またはコンジュゲート（マウスに対し）を、３倍量のフロイント完全アジュバントと結合させ、溶液を皮内の複数部位に注入することにより、動物は、抗原、免疫原性コンジュゲートまたは誘導体に対し免役される。一ヶ月後、動物は、フロイント完全アジュバント中の元の１／５〜１／１０の量のペプチドまたは複合体による複数部位の皮下注入により追加免疫される。追加免疫後７〜１４日目に、動物から採血し、血清の抗体力価をアッセイする。動物は、力価がプラトーになるまで追加免疫される。動物は、同じ抗原のコンジュゲートで追加免疫されるのが好ましいが、異なる架橋結合試薬を使ってコンジュゲートさせてもよい。コンジュゲートは、また、タンパク質融合体として組換え体細胞培養で作ることもできる。また、ミョウバン等の凝集剤を適切に使用して、免疫応答を促進できる。
モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５（１９７５）に最初に記載されたハイブリドーマ法を使って、または組換えＤＮＡ法により作ることができる。ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えば、ラット、ハムスターまたはマカクザル、が免役され、免疫化に使われるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生する、または抗体を産生できるリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球が、インビトロで免役されうる。次に、リンパ球は、適切な融合剤、例えば、ポリエチレングリコール、を使って、骨髄腫細胞に融合され、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ、モノクローナル抗体：原理と実践（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８６））。このようにして調製されたハイブリドーマ細胞は、好ましくは、非融合の親骨髄腫細胞の増殖または生存を抑制する１つまたは複数の物質を含む適切な培地中に播種される。例えば、親骨髄腫細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている場合、ハイブリドーマ用培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防ぐ物質である、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択抗体産生細胞による抗体の安定な高レベル産生を助け、培地に感受性のある細胞である。ヒト骨髄腫およびマウスヒトヘテロミエローマ細胞株も、また、ヒトモノクローナル抗体の産生用として記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．、モノクローナル抗体の産生技術および応用（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７））。代表的マウス骨髄腫株には、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡから入手可能なＭＯＰ−２１およびＭ．Ｃ．−１１マウス腫瘍、ならびにアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．ＵＳＡから入手可能なＳＰ−２またはＸ６３−Ａｇ８−６５３細胞由来の細胞株が含まれる。ハイブリドーマ細胞が成長している培地は、抗原に対し誘導されたモノクローナル抗体の産生に関しアッセイされる。ハイブリドーマ細胞により産生されたモノクローナル抗体の結合特異性が、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定されるのが好ましい。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅまたはＳｃａｔｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓにより測定できる（Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０７：２２０（１９８０））。
所望の特異性、親和性、および／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定された後で、クローンは、限界希釈法によりサブクローニングでき、標準的方法により増殖できる（Ｇｏｄｉｎｇ、モノクローナル抗体：原理と実践（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８６））。この目的のための適切な培地には、例えば、Ｄ−ＭＥＭＯまたはＲＰＭＩ１６４０培地が含まれる。さらに、ハイブリドーマ細胞は、腹水腫瘍として動物でインビボ増殖させることもできる。サブクローニングにより分泌されたモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製方法、例えば、タンパク質Ａセファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、透析、または親和性クロマトグラフィーにより、培地、腹水、または血清から適宜分離される。
抗体組換え体産生
目的の免疫グロブリンのアミノ酸配列は、直接タンパク質シーケンシングにより決定でき、適切なコードヌクレオチド配列が、ユニバーサルコドン表に従い設計できる。
あるいは、モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の方法を使ってハイブリドーマ細胞から単離され、配列決定できる（例えば、モノクローナル抗体の重鎖と軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使って）。配列決定は、通常、目的の遺伝子またはｃＤＮＡの少なくとも一部の単離が必要となる。通常、これには、モノクローナル抗体をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡのクローニングが必要である。クローニングは、標準的な方法を使って行われる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）分子クローニング：研究室ガイド（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ）、Ｖｏｌｓ １−３、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、ｃＤＮＡライブラリーが、ポリＡ＋ｍＲＮＡ、好ましくは、膜結合性ｍＲＮＡの逆転写により構築でき、このライブラリーは、ヒト免疫グロブリンポリペプチド遺伝子配列に特異的なプローブを使って選別できる。好ましい実施形態では、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使って、目的の免疫グロブリン遺伝子セグメント（例えば、軽鎖可変セグメント）をコードするｃＤＮＡ（または完全長ｃＤＮＡの一部）を増幅する。増幅された配列は、適切ないずれかのベクター、例えば、発現ベクター、ミニ遺伝子ベクター、またはファージディスプレイベクター中に容易に挿入できる。目的の免疫グロブリンポリペプチドの一部の配列を決定できる限り、使われるクローニングの具体的な方法は重要ではないことは理解されよう。
クローニングおよびシーケンシング用に使われるＲＮＡの１つのソースは、遺伝子導入マウスからＢ細胞を得て、Ｂ細胞を不死細胞に融合することにより産生されたハイブリドーマである。ハイブリドーマを使う利点は、それらが容易に選別でき、目的の選択されたヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマである事である。あるいは、ＲＮＡは、免疫された動物のＢ細胞（または全脾臓）から単離できる。ハイブリドーマ以外のソースが使用される場合は、特異的結合特性を有する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンポリペプチドをコードする配列を選別することが望ましいであろう。このような選別の１つの方法は、ファージディスプレイ技術の使用である。ファージディスプレイは、例えば、Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．、国際公開第９１／１７２７１号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．、国際公開第９２／０１０４７号、およびＣａｔｏｎ ａｎｄ Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７：６４５０−６４５４（１９９０）、に記載されている。これらは、参照により本明細書に組み込まれる。ファージディスプレイ技術を使う一実施形態では、免疫された遺伝子導入マウス由来のｃＤＮＡ（例えば、全脾臓ｃＤＮＡ）が単離され、ＰＣＲを使って、免疫グロブリンポリペプチドの一部、例えば、ＣＤＲ領域、をコードするｃＤＮＡ配列が増幅され、増幅された配列がファージベクター中に挿入される。目的のペプチド、例えば、所望の結合特性を有する可変領域ペプチド、をコードするｃＤＮＡが標準的な方法、例えば、パニングにより特定される。次に、増幅またはクローン化された核酸の配列が決定される。通常、免疫グロブリンポリペプチドの全可変領域をコードする配列が決定されるが、可変領域の一部、例えば、ＣＤＲをコードする部分、のみが配列決定される必要がある場合もある。通常、配列決定された部分は、少なくとも３０塩基長であり、さらに多くの場合には、可変領域長の少なくとも約１／３または少なくとも約１／２をコードする塩基が配列決定される。シーケンシングは、ｃＤＮＡライブラリーから単離されたクローンで、もしくはＰＣＲが使われる場合には、増幅配列のサブクローニングの後で行うことができ、または増幅セグメントの直接ＰＣＲシーケンシングにより、標準的な方法を使ってシーケンシングが行われる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）分子クローニング：研究室ガイド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ）、Ｖｏｌｓ １−３、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、および Ｓａｎｇｅｒ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４：５４６３−５４６７、を参照。本文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。クローン化核酸の配列を、ヒト免疫グロブリン遺伝子およびｃＤＮＡの報告された配列と比較することにより、専門家なら、配列決定される領域に応じ、（ｉ）ハイブリドーマ免疫グロブリンポリペプチド（重鎖のアイソタイプを含む）の生殖系列セグメントの使用頻度、および（ｉｉ）Ｎ領域付加および体細胞変異プロセスから生じた配列を含む重鎖および軽鎖可変領域の配列、を容易に決定できる。免疫グロブリン遺伝子配列情報源の１つは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏＮ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ、である。
単離されるとすぐに、ＤＮＡは、発現制御配列に機能的に連結されるか、または発現ベクター中に挿入でき、次に、別の方法では免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞、例えば、大腸菌細胞、サルコス細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞中に形質移入されて、組換え体宿主細胞中でのモノクローナル抗体の合成を指示する。
発現制御配列は、特定の宿主生物体中で、機能的に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を意味する。原核生物に適した制御配列には、例えば、プロモーター、任意選択のオペレーター配列、およびリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞は、プロモータ、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを利用することが解っている。
他の核酸配列と機能的関係に配置される場合に、核酸は、機能的に連結されている。例えば、プレ配列または分泌リーダー用のＤＮＡは、それがポリペプチドの分泌に関与するタンパク質前駆体として発現する場合は、ポリペプチド用のＤＮＡに機能的に連結されている；プロモーターまたはエンハンサーは、それが配列の転写に影響する場合は、コード配列に機能的に連結されている；またはリボソーム結合部位は、翻訳を促進するように配置されている場合は、コード配列に機能的に連結されている。一般的に、機能的に連結は、連結されているＤＮＡ配列が近接していることを意味し、分泌リーダーの場合には、近接し、読み相（ｒｅａｄｉｎｇ ｐｈａｓｅ）にあることを意味する。しかし、エンハンサーは、近接している必要はない。連結は、都合のよい制限酵素部位での連結反応により行うことができる。このような部位が存在しない場合は、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを、通例に従って使用できる。
細胞、細胞株、および細胞培養は、同義に使われる場合が多く、このような名称のすべてが子孫を含む。形質転換体および形質転換細胞は、初代対象細胞および継代の数を考慮せずに、それ由来の培養物を含む。意図的または偶発的変異に起因して、全ての子孫のＤＮＡ内容が正確に同じでない可能性があることも、理解されよう。元の形質転換細胞と同じ機能または生物活性を有する変異子孫が含まれる。
特異的抗体をコードし、任意選択で、宿主細胞、核酸を含むベクターおよび宿主細胞により認識される制御配列に機能的に連結された単離核酸、ならびに、宿主細胞を培養して核酸を発現させ、さらに、任意選択で、宿主細胞培養物または培地から抗体を回収することを含む抗体の産生用組換え技術も、提供される。
種々のベクターが、当技術分野で既知である。ベクター構成要素は、１つまたは複数の次のものを含むことができる：シグナル配列（例えば、抗体の分泌を指示できるもの）、複製起点、１つまたは複数の選択マーカー遺伝子（例えば、抗生物質または他の薬剤耐性、補体影響要求欠損の付与ができる、または培地中で利用できない重要な栄養素を提供できるもの）、エンハンサー配列、プロモーター、および転写終止配列。これらは全て、当技術分野でよく知られている。
適切な宿主細胞には、原核生物、酵母、または高等真核生物細胞が含まれる。適切な原核生物には、真正細菌、例えば、グラム陰性またはグラム陽性菌、例えば、腸内細菌科、例えば、大腸菌類、例えば、大腸菌、エンテロバクター属、エルウィニア属、クレブシエラ属、プロテウス属、サルモネラ属、例えば、ネズミチフス菌、セラチア属、例えば、セラチア菌、および赤痢菌属、ならびにバチルス属、例えば、枯草菌およびバチルスリケニホルミス、シュードモナス属、およびストレプトマイセス属。原核生物に加えて、真核生物の微生物、例えば、糸状菌類または酵母菌は、ベクターをコードする抗体用の適切なクローニングまたは発現宿主用がある。出芽酵母、または通常のパン酵母は、低級真核生物宿主微生物の中で最もよく使われる。しかし、いくつかの他の属、種、および株が、通常、利用可能で、これには次記がある：ピキア属（例えば、メタノール資化酵母、分裂酵母類；クリベロマイセス属、ヤロウイア属；カンジダ属；トリコデルマ・リージア；アカパンカビ；シュワニオミセス属、例えば、シュワニオミセスオキシデンタリス；および糸状菌類、例えば、パンカビ、アオカビ類、トリポクラジウム、およびアスペルギルス属宿主、例えば、偽巣性コウジ菌およびクロコウジカビ。
グリコシル化抗体の発現用の適切な宿主細胞は、多細胞生物から誘導される。無脊椎動物細胞の例には、植物および昆虫細胞が含まれる。下記宿主等由来の多くのバキュロウイルス株および変異体ならびに対応する生化学作用の生じうる昆虫宿主細胞が特定されている：ヨトウガ（毛虫）、ネッタイシマカ（蚊）、ヒトスジシマカ（蚊）、キイロショウジョウバエ（ショウジョウバエ）、およびカイコ。このような細胞の形質移入用の種々のウイルス株、例えば、オートグラファ・カリフォルニカＮＰＶおよびカイコＮＰＶのＢｍ−５株のＬ−Ｉ変異体が、公的に利用可能である。
しかし、関心は、脊椎動物細胞において最も高く、培養（組織培養）による脊椎動物細胞の増殖は定型作業になっている。有用な哺乳類宿主細胞株の例は、以下の通り：ＣＨＯＫＩ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ６１）およびチャイニーズハムスター卵巣細胞／−ＤＨＦＲを含むチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＤＸＢ−１１、ＤＧ−４４；Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）；ヒト胎児腎臓株（浮遊培養で増殖用にサブクローンされた２９３または２９３細胞、［Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）］；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５８７）；ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；ＢＵＦラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（ＷＩ３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝細胞腫細胞（ＨｅｐＧ２、ＨＢ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２））；ＭＲＣ５細胞およびＦＳ４細胞。
宿主細胞は、種々の培地中で培養できる。市販の培地、例えば、ハムＦ１０培地（Ｓｉｇｍａ）、基礎培地（（ＭＥＭ）、（Ｓｉｇｍａ）、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ）、およびダルベッコ変法イーグル培地（（ＤＭＥＭ）、Ｓｉｇｍａ）は、宿主細胞の培養に適する。さらに、Ｈａｍ． ｅｔａｌ．、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．５８：４４（１９７９）、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０２：２５５（１９８０）、米国特許第４，７６７，７０４号；同４，６５７，８６６号；同４，９２７，７６２号；同４，５６０，６５５号；または同５，１２２，４６９号；国際公開第９０１０３４３０号；同８７／００１９５号；または米国再発行特許第３０，９８５号、に記載のいずれかの培地は、宿主細胞用の培地として使用できる。これらの培地のいずれかは、必要に応じ、ホルモンおよび／または他の増殖因子（例えば、インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子）、塩（例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩）、緩衝剤（例えば、ＨＥＰＥＳ）、ヌクレオチド（例えば、アデノシンおよびチミジン）、抗生物質（例えば、ゲンタマイシン（登録商標））、微量成分（ミクロモル範囲で最終濃度時に通常存在する無機化合物と定義されている）、およびブドウ糖または等価のエネルギーソースで補充できる。他のいずれかの必要な補充剤もまた、当業者に既知の適切な濃度で含めることができる。培養条件、例えば、温度、ｐＨ、等は、以前発現用に選択された、その宿主細胞で使われた条件であり、専門家には明らかであろう。
抗体組成物は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、陽イオンもしくは陰イオン交換クロマトグラフィーを使って、または好ましくは親和性クロマトグラフィーを使って、目的の抗原またはタンパク質Ａまたはタンパク質Ｇを親和性リガンドとして用い、精製できる。タンパク質Ａは、ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖に基づく抗体を精製するのに使用できる（Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６２：１−１３（１９８３））。タンパク質Ｇは、全マウスアイソタイプおよびヒトγ３用として推奨される（Ｇｕｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０ ＥＭＢＯ Ｊ．５：１５６７１５７５（１９８６））。親和性リガンドが結合するマトリックスとしては、最もよく使われるのがアガロースであるが、他のマトリックスの利用も可能である。機械的に安定なマトリックス、例えば、気孔制御ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンは、アガロースの場合に比べ、より高速流量およびより短い処理時間を可能とする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合には、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢＸ（登録商標）樹脂（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、２５ ＮＪ．）が精製に有用である。他のタンパク質精製技術、例えば、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、等電点電気泳動、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿法、もまた、回収される特定の結合剤または抗体に応じて、利用可能である。
用語の「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書では、同義に使用され、特定の抗体に認識され、特異的に結合されうる抗原の一部を意味する。抗原がポリペプチドの場合には、エピトープは、タンパク質の３次折り畳み構造により並置された近接アミノ酸および非近接アミノ酸の両方から形成されうる。近接アミノ酸から形成されたエピトープは、通常、タンパク質変性時に保持されるが、他方、ターシャリ折り畳み構造により形成されたエピトープは、通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは、典型的には、固有の空間高次構造中に、少なくとも３〜５アミノ酸を含むが、より多くの場合、少なくとも５または８〜１０アミノ酸を含む。
エピトープに対し「特異的に結合する」、または「特異的結合］を示すは、抗体が、他の選択可能な物質よりも、より高い頻度で、および／または、より高速で、および／または、より長い持続期間、および／または、より大きな親和性で、エピトープに反応または会合することを意味する。
一部の実施形態では、対象の腫瘍が解析され、１つまたは複数のアッセイおよび上述の方法のいずれかを使って、腫瘍が変異体ＰＩ３Ｋ−α、例えば、ＰＩ３Ｋ−αＥ５４５ＫまたはＰＩ３Ｋ−αＨ１０４７Ｒに対し野性型ＰＩ３Ｋ−αを持つかどうかの判定が完了するとすぐに、対象に対する治療計画が作られる。対象の腫瘍が、位置１０４７に変異があるＰＩ３Ｋ−α（例えば、Ｈ１０４７Ｒ）を有する場合、治療計画は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害化合物、または二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを対象に投与することを含む。対象の腫瘍が、位置５４５に変異のあるＰＩ３Ｋ−α（例えば、Ｅ５４５Ｋ）を有する場合には、治療計画は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびＰＩ３Ｋ−β選択的阻害剤の組み合わせ、二重ＰＩ３Ｋ−α／ｍＴＯＲ選択的阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−α選択的阻害剤およびｍＴＯＲ選択的阻害剤の組み合わせを対照に投与すること含む。
別の実施形態では、本発明は、本発明の方法を実行するのに有用な材料を含むキットを提供する。本明細書記載の診断／選別方法は、診断実験室で、実験室で、または開業医により行うことができる。本発明は、これらの異なる設定で使用できるキットを提供する。
本発明の方法に従って対象の腫瘍または癌中のＰＩ３Ｋ−α変異を特定するために必要な基本材料および試薬を、キット中に一緒に組み込むことができる。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示の対象の腫瘍から入手した核酸またはタンパク質中の変異を特異的に検出する少なくとも１つのＰＩ３Ｋ−αアミノ酸配列決定試薬、および本発明の１つまたは複数の方法に従ってキットを使用するためのインストラクションを含む。各キットは特異的手続きを与える試薬を必ず含む。従って、ＰＩ３Ｋ−αＨ１０４７ＲまたはＥ５４５Ｋ変異を有するｍＲＮＡを検出するために、試薬は、ｍＲＮＡに相補的な核酸プローブ、例えば、例えば、ｃＤＮＡまたはオリゴヌクレオチドを含む。核酸プローブは、基材表面（例えば、マイクロアレイ）上に固定しても、しなくてもよい。少なくとも１つのＰＩ３Ｋ−α変異遺伝子によりコードされたポリペプチド産物を検出するために、試薬は、変異ＰＩ３Ｋ−αまたは野性型ＰＩ３Ｋ−αに特異的に結合する抗体を含む。
方法に応じて、キットは、１つまたは複数の：抽出緩衝液および／または試薬、増幅緩衝液および／または試薬、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または試薬、免疫検出緩衝液および／または試薬、標識緩衝液および／または試薬、および検出手法、をさらに含んでもよい。異なるステップの方法を行うためのこれらの緩衝液および試薬を使うためのプロトコルも、また、キットに含めることができる。
試薬は、固体（例えば、凍結乾燥した）または液体形態で提供できる。本発明のキットは、任意選択で、それぞれの緩衝液および／または試薬用に、混合試料および／または試薬の混合用の１つまたは複数の容器（例えば、バイアル、アンプル、試験管、ＥＬＩＳＡプレート、培養プレート、フラスコまたはボトル）を含んでもよい。各成分は、通常、それぞれの容器中に分注するのに適切であるか、または濃縮形態で提供される。開示方法の特定のステップを行うために適する他の容器も、提供できる。キットのそれぞれの容器は、市販用としては、密閉状態に維持するのが好ましい。
特定の実施形態では、本発明のキットは、対照試料をさらに含む。例えば、キットは、対照として使用される、種々の生理的状態の組織、例えば、野性型ＰＩ３Ｋ−α、ＰＩ３Ｋ−αＨ１０４７Ｒ ｍＲＮＡまたはＰＩ３Ｋ−αＥ５４５Ｋ ｍＲＮＡ由来の全ｍＲＮＡの試料を含むことができる。他の実施形態では、本発明のキットは、比較テンプレートとして使用するために、本明細書記載の少なくとも１つの前立腺疾患発現プロファイルマップを含む。発現プロファイルマップは、コンピュータで読み取り可能な媒体に保存されたディジタル情報が好ましい。
本発明の１つまたは複数の方法に従ってキットを使用するためのインストラクションは、前立腺組織試料を処理するための、および／または試験を実行するためのインストラクション、結果を解釈するためのインストラクション、ならびに医薬品または生物由来物質の製造、使用または販売を規制する政府機関（例えば、ＦＤＡ）により規定された形式の通知を含むことができる。
代表的化合物
代表的な式Ｉの化合物を下表に示す。例は説明のための提示に過ぎず、何ら本発明の範囲を制限するものではない。本発明の化合物は、国際純正および応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ））、国際生化学分子生物学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ））、および化学情報検索サービス機関（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ））により取り決められた命名規則の系統的な適用により命名されている。具体的には、下表の名称は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８以降、を使って作成された。
一実施形態では、本発明の化合物が、下記にリストされる。
一実施形態では、本発明の化合物が、表１にリストされる。





























他の実施形態では、本発明の化合物は、下記に示す化合物を含む：











有用な中間体：４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン；４−｛４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−ニトロアニリン；４−｛４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ベンゼン−１，２−ジアミン；Ｎ−［５−（４−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；７−ブロモ−４−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン；４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン；７−ブロモ−４−［６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン。
全身投与
一態様では、本発明は、本発明によるＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の他の具体的実施形態では、投与は、経口経路によるものである。純粋な形態または適切な医薬組成物として、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与を、許容可能な投与方法または類似の効用を果たす手段のいずれかを介して行うことができる。従って、投与は、例えば、経口、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、腟内、膀胱内、大槽内、または直腸性、固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、またはアエロゾル、等の形で、特に、正確な投与量の簡易投与に適した単位剤形であってもよい。
組成物は、従来の医薬品キャリアまたは賦形剤および活性薬剤として本発明の化合物を含み、さらに、キャリアおよびアジュバント、等を含んでもよい。
アジュバントには、保存、湿潤、懸濁、スイートニング、調味、芳香、乳化、および分散剤が含まれる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等により実現できる。また、等張性剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含めることが望ましい。注射可能剤型の持続的吸収は、遅延吸収薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により実現できる。
所望により、本発明の医薬組成物は、また、少量の補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエン、等を含んでもよい。
処方の選択は、種々の因子、例えば、薬剤投与方式（例えば、経口投与に対しては、錠剤、丸薬またはカプセル剤の形の処方）および医薬品有効成分のバイオアベイラビリティに依存する。最近、特にバイオアベイラビリティの低い薬剤に対する製剤処方が、バイオアベイラビリティが表面積の増加、すなわち、粒径の減少により、増加させることができるという原理に基づいて、開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は，内部で活性材料が架橋高分子マトリックス上で保持されている、１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する製剤処方を記述している。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬品有効成分が、表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径：４００ｎｍ）に粉砕され、その後液体媒質中で分散され、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す製剤を与える製剤作製法について記載している。
非経口の注射に適する組成物は、無菌の注射可能溶液または分散液の再構成のための、生理学的に受容可能な無菌の水性の、または非水性の溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、および無菌の粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤またはビークルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、等）、適切なそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル、例えば、エチルオレアート、が含まれる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動度が維持できる。
１つの具体的な投与経路は、治療される疾患状態の重症の程度に応じて調節できる通常の毎日投与治療計画を使う、経口である。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の通常の賦形剤（またはキャリア）、例えば、ナトリウムクエン酸塩またはジリン酸カルシウムまたは（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセリンモノステアラート、ステアリン酸マグネシウム、等（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、および（ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。
上述のような固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび当技術分野でよく知られた他のものを使って調製できる。それらは、鎮静化剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含んでもよく、また、腸管の特定の部分で、遅延方式で活性化合物または化合物を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、高分子物質およびろうである。また、活性化合物は、適切な場合、１つまたは複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化剤形中に入れてもよい。
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤、が含まれる。このような剤形は、本発明の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、および任意選択のキャリア中の医薬品アジュバント、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール、等；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；オイル、特に、綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物を、例えば、溶解、分散、等を行い、それにより、溶液または懸濁液を形成することにより調製される。
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの混合物、等を含んでもよい。
直腸の投与用組成物、例えば、坐剤は、本発明の化合物を、例えば、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう（これらは、常温で固体であるが、体温では液体であり、従って、適切な体腔中にある間に溶融し、その中の活性成分を放出する）と混合することにより調製できる。
本発明の化合物の局所的の投与用剤形には、軟膏、粉剤、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で生理学的に受容可能なキャリアおよび必要に応じ防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤のいずれかと混合される。眼製剤、眼軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内にあることが意図されている。
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾルの形態で分散できる。この目的に適した不活性のガスは、窒素、二酸化炭素、等である。
意図された投与方法に応じて、一般的に、薬学的に許容可能な組成物は、約１％〜約９９重量％の本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および９９％〜１重量％の適切な医薬品賦形剤を含む。一例では、組成物は、約５％〜約７５重量％の本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、残りは、適切な医薬品賦形剤である。
このような剤形を調製する実際の方法は既知であるか、または当業者には明らかで、例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１８ｔｈ Ｅｄ．、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に沿った疾患状態の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、下記を含む種々の因子に応じて変化する治療有効量で投与される：採用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与方式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および治療を受けている受給者。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の投与量レベルで患者に投与できる。約７０キログラムの体重の正常なヒト成人に対し、約０．０１〜約１００ｍｇ／キログラム体重・日の範囲の投与量が、一例である。しかし、使用される特定の投与量は、変わってよい。例えば、投与量は、患者の要求、治療される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的作用、等のいくつかの因子に依存しうる。特定の患者に対する最適投与量の決定は、当業者にはよく知られている。
固定用量として処方する場合は、組み合わせ製剤には、上述の投与量範囲内の本発明の化合物および認可投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を採用する。本発明の化合物は、組み合わせ処方が不適切な場合には、その代わりに、既知の薬学的に許容可能な薬剤と逐次的に使用することができる。
一般的合成
本発明の化合物は、下記の合成方法により調製できる。これらの化合物の調製に使用する出発材料および試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）またはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）等の市販品供給業者から入手するか、または、例えば、下記の文献に記述された方法に従って当業者に既知の方法により調製できる：Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒの有機合成用試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈの最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋの総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９）。これらのスキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の例示に過ぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、また、その改変が本開示を参照した当業者に想起されるであろう。出発材料および反応中間体は、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等の従来技術、を使って、所望に応じ、単離および精製してもよい。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータ、等の従来の手段を使って、特徴付けすることができる。
別段の規定がなければ、本明細書記載の反応は、大気圧で行われ、また、約−７８℃〜約１５０℃、さらに厳密にいえば、約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、さらに厳密にいえば、約室温（または外気温）、例えば、約２０℃で行われる。別段の規定（水素添加の場合のように）がなければ、全ての反応は、窒素雰囲気下で行われる。
プロドラッグは、当業者に既知の技術で調製できる。これらの技術は、通常、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、定型操作またはインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製できる。プロドラッグの全般的考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、および薬剤設計における生可逆的キャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、中で記載されている。これらの文献は、あらゆる目的に対し、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、構造中に不斉炭素原子または四級窒素原子を持つ場合がある。本発明の化合物は、単一立体異性体、ラセミ体、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として存在できる。化合物は、また、幾何異性体としても存在できる。全てのこのような単一立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
一部の本発明の化合物は、活性ケトン−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３を含み、部分的に、または全体に、−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型として存在してもよい。化合物が、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３として書かれるか、または−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型として書かれるかにかかわらず、両方が本発明の範囲に含まれる。個別の化合物は、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３型で書くことができるが、当業者なら、化合物は、部分的に、または全体で、−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型で存在できること、および、２つの型の比率は、化合物と存在する条件に応じて、変化する可能性があることを、理解するであろう。
一部の本発明の化合物は、互変異性体として存在できる。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子は、エノール形で存在でき；アミドが存在する場合、分子は、イミド酸で存在でき；また、エナミンが存在する場合、分子は、イミンとして存在できる。全てのこのような互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、例えば、本出願で、Ｒ１は、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルであってもよく、これは、構造としては、
として示される。５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルおよび構造１００の両方は、３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イルを含み、また、この化合物に等価である。この構造は、
である。別の例では、本発明出願では、Ｒ１は、２−イミノ−１（２Ｈ）−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イルであってもよく、構造は、
として示される。２−イミノ−１（２Ｈ）−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イルおよび構造１０１の両方は、２−アミノ−ピリミジン−５−イルのＮ−オキシドを含み、また、この化合物に等価である。この構造２０１は：
である。どちらの構造またはどちらの用語が使われるかに関わらず、それぞれの互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、また、本発明の化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、本発明の化合物が酸化可能窒素原子を含む場合は、窒素原子は当技術分野でよく知られた方法によりＮ−オキシドに変換できる。本発明の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含むいずれかの基、等の基を含む場合は、これらの基は、適切な「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」で保護できる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９１、で見出すことができる。本文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られた方法で調製できる。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製、および／または、分離および単離方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使って調製、または従来の技術を使って分離できる。鏡像異性体（ＲおよびＳ異性体）は、当業者に既知の方法：例えば、結晶化による分離可能なジアステレオマー塩または錯体の形成により；例えば、結晶化による分離可能なジアステレオマー誘導体の形成により；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化または還元に続く、修飾および被修飾鏡像異性体の分離により；または例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上、またはキラル溶媒存在下、等のキラル環境下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーにより、分離できる。所望の鏡像異性体が、上述の分離方法の１つにより別の化学実体に変換される場合、所望の鏡像異性体型を遊離させるために、さらなるステップが必要となる可能性があることは理解されよう。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶剤を使った不斉合成により、または不斉変換により鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成できる。特定の鏡像異性体の富化された鏡像異性体の混合物に対しては、主要鏡像異性体成分は、再結晶によりさらに富化できる（収率の減少を伴う）。
さらに、本発明の化合物は、水、エタノール、等の薬学的に許容可能な溶剤との非溶媒和型ならびに溶媒和型として存在できる。一般的に、本発明の目的に対しては、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であると見なされる。
本発明の化合物の調製用化学反応は、当業者に既知である。実際、本発明の化合物を調製する複数の方法がありうる。以下の例は、本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。本明細書で引用される全ての文献は、参照によってその全体が組み込まれる。
ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが、水素またはハロであり、Ｒ５ｂが、（Ｃ１−３）アルキルであり、さらにＲ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素である式４の中間体は、スキーム１に従って調製できる。
特に、式４ａの中間体は、スキーム１ａに従って調製できる。
Ｒ５ａが水素またはメチルである式２ａの中間体は、市販されている。式１ａの中間体を、ナトリウムボロヒドリド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフランおよび／またはメタノール等の溶媒中で、式２ａの中間体で処理し、約４０℃の温度で約４時間反応させる。次に、溶媒を除去し、反応物を酢酸エチルおよび／または飽和炭酸水素ナトリウム等の溶媒中に取り込む。この懸濁液に、窒素保護基前駆物質、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加え、この混合物を室温で一晩攪拌し、ＰＧが窒素保護基である式３ａの中間体を得る。
中間体３ａを、次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート等の脱水剤の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中で、トリフェニルホスフィン等の触媒で処理する。室温で約１２時間反応を進行させ、得られた生成物を、任意選択でカラムクロマトグラフィーで精製し、式４ａの中間体を得る。あるいは、式４ａの中間体は、式３ａの中間体をバージェス試薬で処理することにより調製できる。
各Ｒが水素であるか、または両方のＲが、一緒に、環状ボロン酸エステルを形成し、ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが、水素またはハロであり、Ｒ５ｂが（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり、さらに、Ｒ１が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である、式５の中間体がスキーム２に従って調製できる。

ここで、式４の中間体は、スキーム１に記載のように調製される。
特に、Ｒ５ａが、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが、水素またはハロであり、Ｒ５ｂが（Ｃ１−３）アルキルであり、さらにＲ１が、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式５ａの中間体は、スキーム２ａに従って調製できる。
スキーム１ａに記載のように調製された式４ａの中間体は、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸、または市販されている
で処理されるか、または当業者に既知の方法で調製できる。この反応をＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等の触媒、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の溶媒中で、約８０℃で約２時間行う。次に、生成物をクロマトグラフィーで精製し、式５ａの中間体を得ることができる。
あるいは、上記で定義の式５の中間体をスキーム４で記載のように調製できる。
特に、ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ１およびＲ５ｂが式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式５ｂの中間体をスキーム４ａに従って調製できる。

ＰＧが窒素保護基である式１３の中間体は、スキーム１ａで記載のように調製される。１３を、ＴＨＦ等の溶媒中、約−６０℃の温度下、トリイソプロピルボラートで処理し、続けて、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム等の塩基を滴下する。反応を約３０分進行させ、塩酸等の酸で処理し、室温まで暖めて、式１４ａの中間体を得た。次に、中間体１４ａを、炭酸カリウム等の塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒の存在下、１，２−ジメトキシエタンおよび／または水等の溶媒中で式Ｒ１Ｘの中間体（Ｘはハロゲン化物。市販されているか、または当業者に既知の方法で調製可能である）で処理する。反応を窒素下で進行させ、還流下約３時間攪拌して式５ｂ中間体を得る。
特に、Ｙが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり；Ｒ１が、２位置で１つのＲ７で置換されたベンゾイミダゾール−６−イルであり；Ｒ７がアルキルであり；Ｒ２およびＲ５ｂならびに他の全ての基が、独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である本発明の化合物は、スキーム６ａに従って調製できる。

スキーム４で上述のように調製された式１７ａの中間体のニトロを、Ｈ２およびパラジウム炭素の存在下、メタノールおよび／または酢酸等の溶媒中で還元して、式１８ａの中間体を得る。次に、式１８ａの中間体を、ＨＡＴＵ等のカップリング剤およびＤＩＥＡ等の塩基存在下、ＤＭＦおよび／または酢酸等の溶媒中で式Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＨの中間体で処理する。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、式Ｉ（ｘ）の化合物を得ることができる。
Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり、さらにＲ１およびＲ２が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である本発明の式Ｉの化合物をスキーム５に記載のように調製できる。

式中、Ｘはハロまたはヒドロキシである。
特に、Ｒ５ａが、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが、水素またはハロであり、Ｒ５ｂが（Ｃ１−３）アルキルであり、さらにＲ１およびＲ２が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ｗ）の化合物をスキーム５ａに記載のように調製できる。

式５ａの中間体の保護基を除去する。保護基がＢｏｃの場合、ＨＣｌで除去でき、式６ａの中間体を得る。式Ｒ２Ｘ（Ｘは脱離基、例えば、ハロである）の中間体は、市販品を使うか、または本明細書記載の方法もしくは当業者に既知の方法を使って調製できる。式６ａの中間体を、次に、ヒューニッヒ塩基またはＮＭＰ等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、約５０℃の温度下、Ｒ２Ｘで処理する。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して式Ｉ（ｗ）の中間体を得ることができる。
特に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５ｂが独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ａ）の化合物を、スキーム５ｂに従って調製できる。

スキーム４ａに記載のように調製された式５ｂの中間体の保護基を除去する。保護基がＢｏｃの場合には、ＨＣｌで除去でき、式６ｂの中間体を得る。中間体６ｂは、次に、アルキル化条件を使って、Ｘがハロ等の脱離基である式Ｒ２Ｘの中間体で処理し、式Ｉ（ａ）の化合物を得る。
Ｙ１およびＹ２の内の１つが＝ＣＨ−で、他の１つが＝Ｎ−であり、Ｒ１が、２位置で１つのＲ７により置換されたベンゾイミダゾール−６−イルであり；Ｒ５ｂ、Ｒ７およびＲ２が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ａａ）の化合物を、当業者に既知の条件を使ってスキーム６ａに従って調製できる。
式１７の中間体は、１）スキーム４ａに記載のように調製された式１４ａの中間体を、標準的鈴木カップリング条件を使って、式

（式中、Ｘはハロ）の中間体で処理し；続いて、２）標準的アルキル化条件を使って、式Ｒ２Ｘの中間体で処理することにより調製できる。次に、１７を、パラジウム炭素の存在下、酢酸等の溶媒中で水素化して式１８の中間体を得る。次いで、１８を式Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸で処理し、式Ｉ（ａａ）の化合物を得る。
あるいは、式Ｉ（ａａ）の化合物をスキーム６ｂに従って調製できる。

式１８の中間体を氷酢酸の存在下、任意選択で、トリエチルオルトホルマートの存在下、式２３の中間体で処理し、加熱して、式Ｉ（ａａ）の化合物を得る。
Ｒ２およびＲ５ｂが式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ｖ）の化合物をスキーム７ａに従って調製できる。

スキーム５ｂに従った方法を使って調製された、Ｒがアルキルである式Ｉ（ｕ）の化合物を、ＴＨＦおよび／または水等の溶媒中、ＬｉＯＨ等の塩基で処理し、加水分解された式Ｉ（ｖ）の化合物を得る。
Ｒ２、Ｒ５ｂ、Ｒ８、およびＲ８ａが独立に式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ｚ）の化合物をスキーム７ｂに従って調製できる。

Ｘがハロまたはヒドロキシである式Ｉ（ｖ１）の化合物をスキーム７ａに従って、式Ｉ（ｖ）の化合物から酸塩化物を作ることにより、調製できる。その後、式Ｉ（ｖ１）の化合物を、任意選択でＤＩＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、式ＮＨＲ８Ｒ８ａのアミンで処理し、式Ｉ（ｚ）の化合物を得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが上記で定義の基である式Ｉの化合物を当業者に既知の鈴木カップリング法を使って、下記のスキーム（Ｒが−Ｂ（ＯＨ）２、Ｙがハロであるか、またはＲがハロ、Ｙが−Ｂ（ＯＨ）２である）に従って調製できる。
特に、Ｒ１、Ｒ５ｂ、およびＲ２が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ａ）の化合物をスキーム８ａに記載のように調製できる。

式１９（各Ｒは水素であるか、またはＲが一緒にボロン酸エステルを形成）の中間体（下記のスキーム４ａのステップ１およびその後の脱保護により調製できる）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、式Ｒ２Ｘの中間体で処理する。得られた混合物を約９０℃に加熱し、式２０の中間体を得る。２０を、ＤＭＦ／水等の溶媒中、ＤＩＥＡ等の塩基、および［１、１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の触媒の存在下、Ｘがハロで、Ｒ１が式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｒ１Ｘの中間体で処理する。反応系を約９５℃に加熱する。次に、２０を、任意選択で精製して、式Ｉ（ａ）の化合物を得る。
あるいは、Ｒ１、Ｒ５ｂ、およびＲ２が独立に、式Ｉの化合物に対し発明の概要で定義されている基である式Ｉ（ａ）の化合物を、スキーム８ｂに記載のように調製できる。

１−ブタノール等の溶媒中、Ｙがハロである式２１の中間体（以下のスキーム１ａの後に脱保護することにより調製できる）を、式Ｒ２Ｘの中間体（Ｘはハロ）、ＤＩＥＡ等の塩基で処理し、加熱して、式２２の中間体を得る。次に、炭酸カリウム等の塩基、およびジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン付加物、等の触媒の存在下、ジメトキシエタン／水等の溶媒中、２２を、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２の中間体（各Ｒは水素であるか、または２つのＲが一緒にボロン酸エステルを形成する）で処理する。反応系を加熱し式Ｉ（ａ）の化合物を得る。
合成の実施例
試薬調製１

ステップ１：メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾアート（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルマート（３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のフォルムアミド（１ｍＬ）中溶液を、１６５℃で１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却後、過剰の水で希釈した。生成した固形物を濾過により集め、水に続けて酢酸エチルで洗浄し、乾燥して６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５３ｍｇ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２５５、２５７（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（１．５ｍＬ）中に入れ、続けて、触媒のＤＭＦを添加した。混合物を８０℃で２ｈ加熱後、濃縮した。酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで残渣を分配した。有機相をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、濃縮して６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（３６ｍｇ、収率６２％）を褐色固体として得た。Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２７５（ＭＨ＋）。
類似の合成技術使い、ステップ１で別の出発原料に置き替えて、下記の試薬を調製した。
４−クロロ−７−（メチルスルホニル）キナゾリン。ステップ２で７−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを使って、試薬調製１の方法に従って、合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。
４，７−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン。ステップ１でメチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアートを使って、試薬調製１の方法に従って、合成した。Ｃ８Ｈ３Ｃｌ２ＩＮ２のＭＳ（ＥＩ）：３２５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−ヨード−８−メチルキナゾリン。ステップ１で２−アミノ−５−ヨード−３−メチル安息香酸を使って、試薬調製１の方法に従って、合成した。Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２のＭＳ（ＥＩ）：３０５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−（フェニルメトキシ）−キナゾリン。ステップ１で２−アミノ−５−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６（８）、２７８４−２７８８）を使って、試薬調製１の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２７１（ＭＨ＋）。
４，６−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン。ステップ１で５−クロロ−４−メトキシアントラニル酸（ＵＳ８０−１２６８３８）を使って、試薬調製１の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２７１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−７，８−ジメトキシキナゾリン。ステップ１で２−アミノ−３，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（ＵＳ４２８７３４１）を使って、試薬調製１の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２２５ ＭＨ＋）。
７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−８−メトキシキナゾリン。ステップ１で２−アミノ−３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）安息香酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５（１４）、２７０３−１０）を使って、試薬調製１の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３０１ ＭＨ＋）。
４，６−ジクロロ−７，８−ジメトキシキナゾリン。ステップ１で２−アミノ−５−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸（ＵＳ４２８７３４１）を使って、試薬調製１の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２６０ ＭＨ＋）。
６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン。ステップ１で２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸を使って、試薬調製１の方法に従って合成した。Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２７７ ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−ヨード−７−メトキシキナゾリン。メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアートのＮ−ヨードスクシンイミドヨウ素化により、メチル５−ヨード−２−アミノ−４−メトキシベンゾアートを得た後、ステップ１で反応を続行し、試薬調製１の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９７、（ｓ、１Ｈ）、８．７５、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）．Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２ＯのＧＣ−ＭＳ：３１９（Ｍ＋）。
７−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシキナゾリンおよび７−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン。メチル４−ブロモ−３−メトキシベンゾアートのニトロ化および水素添加によりメチル４−ブロモ−３−メトキシ−２−アミノベンゾアートおよびメチル４−ブロモ−５−メトキシ−２−アミノベンゾアートの分離可能混合物を得た後、ステップ１の反応をそれぞれに続行し、試薬調製１の方法に従って合成した。７−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシキナゾリン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．０９、（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）．Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２ＯのＧＣ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋）。７−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９５、（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２ＯのＧＣ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋）。
８−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−キナゾリン。ステップ１で２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸を使って、試薬調製１の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２のＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２５７（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キナゾリン。ステップ２で６−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを使って、試薬調製１の方法に従って合成した。６−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、６−（メチルチオ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一段階酸化により得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６（３）、４２０−５）。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ＋）。
試薬調製２
４−クロロ−５−メチル−６−（フェニルメチル）ピリミジン
国際公開第２００７／１４６８２４号に記載の方法に従い、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびベンジル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を無色オイルとして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１９（ＭＨ＋）。
試薬調製３：４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン

ステップ１：４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２１ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびジメチルカルボナート（４５ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％ｗｔ／ｗｔ、１７ｇ、０．４３ｍｏｌ）を何度かに分けて３０分かけて添加した。得られたスラリーを室温で３０分間攪拌し、続けて２時間還流した。反応混合物を冷却し（０℃）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。得られたスラリーを１０％の水性クエン酸と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。減圧蒸留による乾燥により、メチル２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（２２．５ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：１８４（Ｍ＋）。
ステップ２：メチル２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびアンモニウムアセタート（１０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を２時間加熱還流した。反応物を元の容量の１／３に濃縮後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：８）で精製し、メチル２−アミノ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（７．４２ｇ、７５％収率）を黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ）：１８４（ＭＨ＋）。
ステップ３：２−アミノ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（７．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮して、メチル２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（９．５ｇ、９８％収率）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２３９（ＭＨ＋）。
ステップ４：メチル２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（９．５ｇ、４０ｍｏｌ）のメタノール中７．０Ｍアンモニア（３５ｍＬ）中溶液を、２５℃で９０分間攪拌し、次いで、濃縮しオイルを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：８）で精製し、６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６．４１ｇ、９０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９６（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：１７９（ＭＨ＋）。
ステップ５：クロロホルム（１０ｍＬ）中６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６．４１ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、リンオキシクロリド（１０ｍＬ）を添加し、２時間還流した。混合物をオイルに濃縮した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：８）で精製して４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５．３ｇ、７５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１または２で別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品として入手可能である。
４−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン。ステップ２で４−メチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ１ １９８７、７、１４８５−８）を使って、試薬調製３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．７８（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）．Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２のＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：１６８（Ｍ＋）、
４−クロロ−６−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン。ステップ２で、１−シクロプロピル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９、５０（２）、８６７−８７４）を使って、試薬調製３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５４（ｍ、２Ｈ）．Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２１０（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン。ステップ２で、１−シクロプロピル−４−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを使って、試薬調製３の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１９６（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−ｐ−トリル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン。ステップ２で、１−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３−ピロリジンカルボキシル酸エチルエステルを使って、試薬調製３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２４６（ＭＨ＋）。
４−クロロ−７−メチル−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で、４−メチル−２−オキソ−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６（２１）、６１９９−２０５）を使って、試薬調製３の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２５９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン：ステップ２で、エチル２−オキソ−５−フェニルシクロペンタンカルボキシラートを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：ステップ２で、エチル４，４−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔｒ、２Ｈ）、１．７３（ｔｒ、２Ｈ）、１、０７（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
４’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−キナゾリン］。ステップ１で、スピロ［２．５］オクタン−６−オンを使って、試薬調製３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｔ、２Ｈ）、０．５２（ｓ、４Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９４（Ｍ＋）。
４−クロロ−６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で、４，４−ジフルオロシクロヘキサノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ８Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２０４（Ｍ＋）。
（Ｒ）−４−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で、（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８２（Ｍ＋）。
４−クロロ−２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で４−メチルシクロヘキサノンを使い、ステップ３で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９６（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−エチル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で４−エチルシクロヘキサノンを使い、ステップ３で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１０（Ｍ＋）。
４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でメチル２−ヒドロキシ−４−（トリフルオルメチル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシラートを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋）。
（トランス）−４−クロロ−６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で（トランス）３，４−ジメチルシクロヘキサノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９６（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で４−（トリフルオルメチル）シクロヘキサノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋）。
（Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で（Ｓ）−３−メチルシクロヘキサノン（ＵＳ２００６０２９３３６４）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８２（Ｍ＋）。
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でメチル２−ヒドロキシ−６−（トリフルオルメチル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシラートを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋）。
４−クロロ−７−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で３−ビニルシクロヘキサノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１１７７−１１８６）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９４（Ｍ＋）。
４−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で２，２−ジメチルシクロヘキサノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９６（Ｍ＋）。
４−クロロ−６，６，７−トリメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン。ステップ１で３，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、２９０２−２９１３）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２０８（Ｍ＋）。
（Ｓ）−４−クロロ−８−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン。ステップ１で（Ｓ）−３−ビニルシクロヘプタノン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、９７−９９、の（Ｓ）−３−ビニルシクロヘキサノン調製方法で、（Ｚ）−シクロヘプタ−２−エノンを出発原料に使って調製）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２０８（Ｍ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン。ステップ１で４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノンを使い、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＳ）：１９５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６，８−トリメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン。ステップ１で２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エノンを使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２０９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６，７，８−テトラメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン。ステップ１で２，３，４，４−テトラメチルシクロヘキサ−２−エノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、１５１５−１５２１）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２２３（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−４−クロロ−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１で（Ｓ）−３−エチルシクロヘキサノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、１２５３−１２５７）を使って、試薬調製３の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
試薬調製４

ステップ１：メチル４−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（０．４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素スルファート（１．１０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）中溶液を、２５℃で３０分間攪拌し、その後、４時間加熱還流した。氷を添加して反応系を０℃に冷却し、沈殿物を生成させた。固形生成物を濾過により除去し、フィルターケーキを乾燥して６−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１９ｇ、４３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
ステップ２：６−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（５．０ｍＬ）中溶液を、９５℃で１時間加熱した。反応物を冷却後、濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、冷水（２５ｍＬ）、０．１Ｍ水性水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ジエチルエーテル／ヘキサン、１：１０）クロマトグラフにかけ、画分含有生成物を濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％水性アンモニウムアセタート−アセトニトリル）によりさらに精製し、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、１２％収率）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２１５（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、別の出発原料に置き換えて、次の試薬を調製した。
４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン。ステップ１を、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オンのヨードメタンによるＳ−アルキル化で置換し、ステップ２へ続けることにより試薬調製４の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．００（ｔｒ、２Ｈ）、２．９２（ｔｒ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）。
２−（ベンジルチオ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン。ステップ１を、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オンのベンジルブロミドによるＳ−アルキル化で置換し、ステップ２へ続けることにより試薬調製４の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔｒ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔｒ、２Ｈ）、２．８６（ｔｒ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）。
４−クロロ−２−（エチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン。ステップ１を、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オンのヨードエタンによるＳ−アルキル化で置換して、ステップ２へ続けることにより試薬調製４の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０８（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｔｒ、２Ｈ）、２．８６（ｔｒ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔｒ、３Ｈ）。
試薬調製５

ステップ１：エチル４−メチル−３−オキソペンタノアート（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．８６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、メチルヨージド（３．２３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温に暖め、１６時間攪拌した。その後の濾過および濃縮により、エチル２，４−ジメチル−３−オキソペンタノアート（２．８９ｇ、８９％収率）を透明黄色オイルとして得て、これをさらなる精製をせずに使用した。Ｃ９Ｈ１６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：１７２（ＭＨ＋）。
ステップ２：無水エタノール（１１０ｍＬ）に、ナトリウム金属（１．１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を溶解が完了するまで攪拌した。この溶液に、チオ尿素（１．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびエチル２，４−ジメチル−３−オキソペンタノアート（２．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２０時間攪拌後、冷却、濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨを１Ｎ塩酸で４に調節し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、６−イソプロピル−５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２．４０ｇ、７８％収率）を黄褐色固体として得て、これをさらに精製しないで使用した。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳ：１８５（ＭＨ＋）。
ステップ３：３０％過酸化水素（１２ｍＬ）および水（２３ｍＬ）の溶液に、６−イソプロピル−５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸ナトリウムをｐＨが１０になるまでゆっくり加えた。この混合物に、残りの過酸化物の反応が停止するまで、ナトリウムチオスルファートの１Ｍ溶液をゆっくり添加し、その後、水溶液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過して、無機塩類を除去し、濾液を濃縮して６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−オール（０．２５ｇ、３０％収率）を白色固体として得て、これをさらに精製しないで使用した。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：１５３（ＭＨ＋）。
ステップ４：６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−オール（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、無水亜リン酸オキシクロリド（５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、水で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム溶液を何度かに分けて添加することにより中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮により、４−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン（３０ｍｇ、１１％収率）を褐色オイルとして得て、これをさらに精製しないで使用した。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１７０（ＭＨ＋）。
ステップ１に類似の合成技術を使い、別の試薬で置き換えて、次の試薬を調製した。
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび（ブロモメチル）シクロプロパンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８２（ＭＨ）。
４−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２５４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２５５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２８７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナートを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２５１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−フルオロベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２７２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（２−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７９（１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮ２のＧＣ−ＭＳ：２３６（Ｍ＋）。
４−クロロ−５−エチル−６−イソプロピルピリミジン。ステップ１でエチルイソブチリルアセタートおよびヨードエタンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８４（Ｍ＋）。
５−ベンジル−４−クロロ−６−メチルピリミジン。ステップ２でエチル２−ベンジルアセトアセタートを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソペンタノアートを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１５８（ＭＨ＋）。
4−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でエチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．７（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１６９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５，６−ジエチル−ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソペンタノアートおよびヨードエタンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。
４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）−ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび２−ヨードプロパンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｈ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１７１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−イソブチル−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−ヨード−２−メチルプロパンを使って試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８４（Ｍ＋）。
５−ベンジル−４−クロロ−６−エチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソペンタノアートおよびベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３−フルオロベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（３−クロロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３−クロロベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２５３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−フェノキシピリミジン。ステップ２でエチル３−オキソ−２フェノキシブタノアートを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２２１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび（１−ブロモエチル）ベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（２−クロロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび２−クロロベンジルブロミドを使って試薬調製５の方法に従って調製した。
４−クロロ−６−メチル−５−（４−メチルベンジル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび４−メチルベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび４−メトキシベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２４９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（３−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３−メトキシベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２４９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−（３−メチルベンジル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３−メチルベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２３３（ＭＨ＋）。
５−ベンジル−４−クロロピリミジン。ステップ２でエチル２−ベンジル−３−ヒドロキシアクリラート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４、９６、２１２１−２１２９）を使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１１Ｈ９３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２０５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２７１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび２−メトキシルベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
４−クロロ−６−メチル−５−（２−メチルベンジル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび２−メチルベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
４−クロロ−５−（３、４−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび３、４−ジフルオロベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２５５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン。ステップ１でメチル３−オキソブタノアートおよび１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２８７（ＭＨ＋）。
５−ベンジル−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン。ステップ１でエチル４、４，４−トリフルオロアセトアセタートおよびベンジルブロミドを使って、試薬調製５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２７２（Ｍ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン。ステップ２でエチル４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボキシラートを使って、試薬調製５の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８３（ＭＨ＋）。
試薬調製６
６−クロロ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン
ステップ１：４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．２７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）中混合物に、濃塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。次に、この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：イソプロパノール４：１でトリチュレートした。濾過により固形物を集め、追加の酢酸エチル：イソプロパノール４：１で洗浄し、乾燥して６−クロロ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔｒ、２Ｈ）、７．１１（ｔｒ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２２０（ＭＨ＋）。
試薬調製８

ステップ１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中懸濁液に、メチルアセトアセタート（１０．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．８３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、１時間攪拌し、４−フルオロベンジルブロミド（１１．２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、水と酢酸エチルの間で分配した。水性層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣のシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％酢酸エチル）により、メチル２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノアート（１４．５ｇ、７５％収率）を無色オイルとして得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：アセトアミジン塩酸塩（０．５４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中３０％溶液（１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４５分間攪拌した。次に、メチル２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノアート（０．８０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して５−（４−フルオロベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（０．７４ｇ、８９％収率）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２３３（ＭＨ＋）。
ステップ３：５−（４−フルオロベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（７３０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃で９０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣のシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により、４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン（５２７ｍｇ、６７％収率）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２５０（Ｍ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、次の試薬を調製した。
４−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でエチル４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートおよびホルムアミジンホルマートを使って、試薬調製８の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＧＣ−ＭＳ：１８２（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でメチル５−エチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートおよびホルムアミジンホルマートを使って、試薬調製８の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＧＣ−ＭＳ：１９６（Ｍ＋）。
４−クロロ−５−エチル−２，６−ジメチルピリミジン。ステップ１でエチルヨージドを使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１７１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルピリミジン。ステップ１でシクロプロピルメチルブロミドを使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−２，６，６−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でメチル５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートを使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２で２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラートおよびピコリンイミドアミド塩酸塩を使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２７４（ＭＨ＋）。
２−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）プロパン−２−オール。ステップ２で２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラートおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩を使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＳ）：２５５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−２，６−ジメチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン。ステップ１で２−ヨードプロパンを使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１８５（ＭＨ＋）。
（７Ｓ）−４−クロロ−７−エチル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でメチル（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（試薬調製３）を使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２で１−ピロリジンプロパンイミドアミドを使って、試薬調製８の方法に従って合成した。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
試薬調製９

ステップ１：フェニルメチル２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１１０６−１１１６）（２．４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）を−７８℃で滴下した。この溶液を０℃に暖め、この温度で１時間攪拌後、再度−７８℃に冷却した。３−フルオロベンズアルデヒド（１．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を０℃にゆっくり暖めながら４時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（勾配２０〜１００％ヘキサン中酢酸エチル）により、フェニルメチル３−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）−メチル］−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．４ｇ、６６％収率）をジアステレオマー混合物として得た。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ４のＭＳ（ＥＩ）：３７０．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：メシルクロリド（０．３１ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル３−［（３−フルオロフェニル）−（ヒドロキシ）メチル］−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．７３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で一度に添加した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、層を分離させ、水性層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、フェニルメチル３−｛（３−フルオロフェニル）［メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４８．１（ＭＨ＋）。
ステップ３：ステップ２からのェニルメチル３−｛（３−フルオロフェニル）［メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応停止させた。層を分離させ、水性層を５：１クロロホルム／イソプロパノール（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により、３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．２３０ｇ、２段階合わせて５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯのＭＳ（ＥＩ）：２１８．１（ＭＨ＋）。
ステップ４：３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（３ｍＬ）中溶液を、５５℃で１６時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。残った残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ５ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して４−クロロ−３−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチルピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ．１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦのＭＳ（ＥＩ）：２３６．０（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、次の試薬を調製した。
３−ベンジル−４−クロロ−２−メチルピリジン。ステップ１でベンズアルデヒドを使って、試薬調製９の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮのＭＳ（ＥＩ）：２１８（ＭＨ＋）。
４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリジン。ステップ１で４−フルオロベンズアルデヒドを使って、試薬調製９の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦＮのＭＳ（ＥＩ）：２３６（ＭＨ＋）。
試薬調製１０
ステップ１：エチル３−ブロモブタノアート（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ピペリジン（８．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に暖めた後、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインおよび２．０Ｍ水性の水酸化ナトリウム（４：１ｖ／ｖ）の溶液で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過、濃縮して、エチル４−ピペリジン−１−イルブタノアート（６．８ｇ、８１％収率）を褐色オイルとして得た。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ）：２００（ＭＨ＋）。
ステップ２：水酸化カリウム（１１ｇ、０．２０ｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液に、エチル４−ピペリジン−１−イルブタノアート（６．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を３５℃で２時間攪拌した。３７％塩酸水溶液（１５ｍＬ）を滴下して反応を停止させ、混合物を濃縮した後、減圧乾燥した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に懸濁し、続けて、触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加し、次いで、オキサリルクロリド（１５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製４−ピペリジン−１−イルブタノイルクロリド塩酸塩を得た。４−ピペリン−１−イルブタノイルクロリド塩酸塩（ｃａ．４０ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−チオプソイド尿素スルファート（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中懸濁液に、氷浴で冷却しながら、トリエチルアミン（２０ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を一度に加えた。次に、反応物を１時間かけて２５℃に暖めた。反応混合物をアセトニトリル洗浄液（１００ｍＬ）を使って、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、メチルＮ，Ｎ’−ビス−（４−ピペリジン−１−イルブタノイル）イミドチオカルバマート（１０．６ｇ、７９％収率）を褐色オイルとして得て、これをさらなる精製せずに使用した。Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ２で別の出発原料；２−メトキシエチルクロロホルマートに置き換えて、試薬調製１０の方法に従って、ビス−［２−（メトキシ）エトキシ］［（メチルチオ）メチリデン］ビスカルバマートを調製した。Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９５（ＭＨ＋）。
試薬調製１１
ステップ１：６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、イソブチルクロロホルマート（２．５１ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで暖めた。１時間後、反応物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、１０％水性のクエン酸（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮してスラリーとした。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過により単離し、イソブチル６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、４６％収率）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３１３（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料；２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾールおよびイソブチルクロロホルマートに置き換えて、試薬調製１１の方法に従って、イソブチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートを調製した。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３２４（ＭＨ＋）。
イソブチル６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ１で５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使って、試薬調製１１の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２９７／２９９（ＭＨ＋）。
試薬調製１２
５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、２４８５−２４８８）に記載の方法に従って、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンから、３ステップで５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを調製した。Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２２６（ＭＨ＋）。
試薬調製１３
Ｎ−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：アンモニウムチオシアナート（０．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルクロリド（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、懸濁液を１０分間加熱還流した。６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１時間還流した。室温に冷却後、混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２ｘ、１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過後、懸濁液が形成されるまで濃縮した。濾過により白色固形物を集めて、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（１．６ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： １２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．００（２ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ３ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３７０（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、混合物を水中に注ぎ込んだ。得られた固形物を濾過により集め、水およびジエチルエーテルで順に洗浄した。フィルターケーキを乾燥して、Ｎ−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．０２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： １３．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ３ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３３６（ＭＨ＋）。
試薬調製１４
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルでトリチュレートした。固形物を濾過により集め、乾燥して、エチル｛［（５−ブロモピリジン−２イル）アミノ］カルボノチオイル｝カルバマート（６．２ｇ、６９％）を無色の固体として得た。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０５（ＭＨ＋）。
ステップ２：文献の方法に従って、｛［（５−ブロモピリジン−２イル）アミノ］カルボノチオイル｝カルバマートを６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンに変換した。１）Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１９８３、１１４（６−７）、７８９−９８、および２）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３、１１、１６４９−１６５２、を参照されたい。すなわち、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６０ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール：エタノール（８ｍＬ）中の混合物を、室温で１０分間攪拌し、続けて、｛［（５−ブロモピリジン−２イル）アミノ］カルボノチオイル｝カルバマート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌後、さらに６０℃で２時間追加攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３４０ｍｇ、９８％収率）を無色結晶質固体として得た。Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ４のＭＳ（ＥＩ）：２１４（ＭＨ＋）。
ステップ３：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰの溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３５℃で１８時間攪拌した。追加の当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加え、攪拌を４８時間継続した。次に、溶液を酢酸エチルと水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に加え、不溶性出発材料を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ビス−（１，１−ジメチルエチル）（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）イミドジカルボナート（２８４ｍｇ、４３％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）。
類似の合成技術を使い、ステップ３で別の出発原料；５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−アミンに置き換えて、また、還流温度で保護ステップを導入し、試薬調製１４の方法に従って、ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミドジカルボナートを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、１８Ｈ）。
試薬調製１５
６−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、および６−ブロモ−３−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップ１：２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（３．０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍＬ）中懸濁液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮し、残渣をトルエン中５０％酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れ、濃縮し、このプロセスをもう一度繰り返し過剰ギ酸を除去した。得られた固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、固形物残渣を濾過により集めて、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．７ｇ、９５％）を得た。Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３のＧＣＭＳ（ＥＩ）：１９８（Ｍ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液に、０℃でミネラルオイル中６０％ナトリウムヒドリド（０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分攪拌し、続けて、トリフェニルメチルクロリド（３．２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌後、水を注意深く添加して反応を停止させ、次に、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分配した。有機相を１０％水性クエン酸（２ｘ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン酢酸エチル９：１〜４：１）により、６−ブロモ−３−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、１０Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、５Ｈ）および６−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．９ｇ、６０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）。
試薬調製１６
Ｎ−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
ステップ１：７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（国際公開第２００６０３８１１６号の方法を使って調製）（０．１５０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、触媒ＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（０．２１６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２（ｇ）下、５０℃で２２時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮に続けて、残渣のシリカカラムクロマトグラフィー（９５：５ ジクロルメタン／メタノール）により、Ｎ−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１７０ｇ、９５％収率）を褐色オイルとして得た。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：２５６（ＭＨ＋）。
試薬調製１７：１−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

ステップ１：メチル５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトイミドアミド塩酸塩（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中４．４Ｍ、９．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使った精製により、２−（クロロメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（４．２ｇ、５７％収率）を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２２７（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−（クロロメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱し（６０℃）、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オールを得て、これをさらに精製せずに、ステップ３で使用した。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＳ）：２３６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ステップ２の最終残渣のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱し（９０℃）、濃縮した。この残渣をジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムの間で分配し、得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。クロロホルム中でのシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中５〜１０％濃アンモニア水）を使った精製により、１−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．３ｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｔ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２５４（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、別の出発原料で置き換えて、次の本発明の化合物を調製した。別の出発原料は、特に指定されていない場合は、市販品を入手した。
（Ｓ）−４−クロロ−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２で（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＦＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２９８（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２で（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＦＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２９８（ＭＨ＋）。
４−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２で３，３−ジフルオロピロリジンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３のＭＳ（ＥＳ）：３１６（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン。ステップ２でＮ−メチルエタンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２６８（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でピペリジンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２９４（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン。ステップ２でＮ−メチルプロパン−２−アミンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２８２（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン。ステップ２でＮ−メチルシクロプロパンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２８０（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（イソプロピル）カルバマート。ステップ２でプロパン−２−アミンを使い、続けて、Ｃｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４０２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でピロリジンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２８０（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−１−（４−クロロ−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１で（Ｓ）−メチル４−エチル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシラートを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２５４（ＭＨ＋）。
｛４−クロロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチルアセタート。ステップ２で２−（クロロメチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−オールおよび酢酸中酢酸ナトリウムを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：３０９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−２−（メトキシメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でナトリウムメトキシドを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２４１（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（エチル）−カルバマート。ステップ２でエチルアミンを使い、続けて、Ｃｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３８８（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（２−フルオロエチル）カルバマート。ステップ２でフルオロエチルアミンを使い、続けてＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
Ｎ−［（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］シクロプロパンアミン。ステップ２でシクロプロパンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２６６（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（シクロブチル）−カルバマート。ステップ２でシクロブチルアミンを使う、続けてＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４１４（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソブタノアート（試薬調製８）を使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２４０（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルエタンアミン。ステップ２でジエチルアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２８２（ＭＨ＋）。
４−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）モルホリン。ステップ２でモルホリンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２９６（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルプロパン−２−アミン。ステップ２でエチルイソプロピルアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２９６（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−アミン。ステップ２でｔｅｒｔ−ブチルアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２８２（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン。ステップ２でイソブチルアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２８２（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（２，２−ジフルオロエチル）カルバマート。ステップ２で２，２−ジフルオロエチルアミンを使い、続けてＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン。ステップ２で２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３のＭＳ（ＥＩ）：３０８（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピルエタンアミン。ステップ２で１−シクロプロピルエタンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアセタート。ステップ２で酢酸カリウムを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２６９（ＭＨ＋）。
ベンジル（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル（シクロペンチル）カルバマート。ステップ２でシクロペンチルアミンを使い、続けてＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２８（ＭＨ＋）。
エチル２−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート。ステップ２でアラニンエチルエステルを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３２６（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−メチル−３−オキソブタノアートを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２００（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノアートを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）。
１−（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−アセチル−３−メチルブタノアートを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２２８、２３０（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体パターン）。
（Ｓ）−ベンジルｓｅｃ−ブチル（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバマート。ステップ２で（Ｓ）−ブタン−２−アミンを使い、続けて、ステップ３の前にＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４１６（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−ベンジルｓｅｃ−ブチル（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバマート。ステップ２で（Ｒ）−ブタン−２−アミンを使い、続けて、ステップ３の前にＣｂｚ保護を行い、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４１６（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−６−エチル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−メチル−３−オキソペンタノアートを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２１４（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（Ｅｌａｒｉｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００５、１６（７）、１３０９−１３１９）を使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド。ステップ２でメチルアミンを使い、続けて、ステップ３の前に、２−ニトロベンゼンスルホンアミドとして保護を行い、試薬調製１７の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド。ステップ２でアンモニアを使い、続けて、ステップ３の前にメシル化を行い、試薬調製１７の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳ）：３０４（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でエチル２−エチル−３−オキソブタノアートを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＳ）：２１４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ２でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムヒドリドおよび２−メトキシエタノールを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：２８５（ＭＨ＋）。
Ｎ−［（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（メチルオキシ）エタンアミン。ステップ２で２−メトキシエタンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＳ）：２８４（ＭＨ＋）。
Ｎ−（（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル）シクロプロパンアミン。ステップ１でメチル２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノアート、およびステップ２でシクロプロパンアミンを使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ３のＭＳ（ＥＩ）：３０６（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−７−メトキシ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ１でメチル５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エンカルボキシラート（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、５９、６０１−６０８）を使って、試薬調製１７の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＳ）：２８４（ＭＨ＋）。
試薬調製１８：フェニルメチル（２Ｒ）−２−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ナトリウムメトキシド（メタノール中３０ｗｔ％、８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）ベンジル２−シアノピロリジン−１−カルボキシラート（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を室温で添加し、反応混合物を１時間攪拌した。アンモニウムクロリド（４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに２時間継続し、続けて、メチル５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中３０ｗｔ％、２９３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をさらに２時間継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜９５％酢酸エチル）で精製して、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１８６ｍｇ、９０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：３８１（ＭＨ＋）。
ステップ２：フェニルメチル（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および亜リン酸オキシクロリド（１ｍＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。混合物を１５分間攪拌し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを７超に維持した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１７ｍｇ、７４％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４００（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、次の本発明の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指定がなければ、市販品から入手した。
フェニルメチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｓ）−ベンジル２−シアノピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製１８の方法に従って調製した（１１８ｍｇ、７５％）。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４００（ＭＨ＋）。
フェニルメチル２−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｒ、Ｓ）ベンジル２−シアノピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製１８の方法に従って調製した（１１８ｍｇ、７５％）。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４００（ＭＨ＋）。
試薬調製１９：フェニルメチル｛［６−ブロモ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝メチルカルバマート
ステップ１：２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（０．４２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続けて、５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌した。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性リチウムクロリド（２ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％〜８５％酢酸エチル）により、フェニルメチル｛２−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバマート（０．７０ｇ、９６％）を得た。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
ステップ２：フェニルメチル｛２−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバマート（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（７．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置（２５０Ｗ）中、１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８に調節した。沈殿した固形物を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥して、フェニルメチル［（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバマート（０．２２ｇ、７６％）を得た。Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
ステップ３：フェニルメチル［（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバマート（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に、ミネラルオイル中６０％ナトリウムヒドリド（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続けて、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加して反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離させ、１０％水性クエン酸（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、フェニルメチル｛［６−ブロモ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝メチルカルバマート（０．２８ｇ、９３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３ＳｉのＭＳ（ＥＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１またはステップ２およびステップ３で別の出発原料に置き換えて、次の本発明の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
フェニルメチル｛（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル｝（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）カルバマート。ステップ１で５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンおよびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニンおよびステップ３で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを使って、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ２８Ｈ４３ＢｒＮ３４Ｏ４Ｓｉ２のＭＳ（ＥＩ）：６３６（ＭＨ＋）。
フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［６−ブロモ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル｝（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）カルバマート。ステップ１で５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンおよびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、およびステップ３で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを使って、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ２８Ｈ４３ＢｒＮ３４Ｏ４Ｓｉ２のＭＳ（ＥＩ）：６３６（ＭＨ＋）。
７−ブロモ−２−メチル−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび７−ブロモ−２−メチル−１−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。ステップ２で５−ブロモピリジン−３，４−ジアミンおよびトリエチルオルトアセタート、およびステップ３でメトキシエトキシメチルクロリドを使って、試薬調製１９の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３、３６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３０１（ＭＨ＋）。
１−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール。ステップ１でＤ、Ｌ−乳酸を使って、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２４１（ＭＨ−）。
Ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ１で４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンおよびジフルオロ酢酸を使い、さらにステップ３でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使ってＢＯＣ保護を行って、試薬調製１９の方法に従って合成した。６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ステップ２）Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２４７、２４９（ＭＨ＋、Ｂｒ同位体パターン）。
１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ１で５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使い、テトラヒドロフラン中のアセチルクロリドを使ってアセチル化し、ステップ３でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使ってＢＯＣ保護を行い、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２６７、２６９（Ｍ−Ｂｏｃ、Ｂｒ同位体パターン）。
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ２で４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンおよびトリエチルオルトアセタートを使い、ステップ３でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使ってＢＯＣ保護を行い、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２７１、２７３（Ｍ−ＢＢｏｃ、Ｂｒ同位体パターン）。
２−メチルプロピル５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ１で５４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使い、テトラヒドロフラン中の無水酢酸でアセチル化し、その後、ステップ３でイソブチルクロロホルマートで処理して、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３２８、３３０（ＭＨ＋、Ｂｒ同位体パターン）。
６−ブロモ−２−エチル−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。ステップ２で５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンおよびトリメチルオルトプロピオナートを使い、また、ステップ３で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを使って、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ３ＯＳｉのＭＳ（ＥＩ）：３５７（ＭＨ＋）。
２−メチルプロピル６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート。ステップ１で５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンを使い、シクロプロピルカルボニルクロリドでアシル化して、さらに、ステップ３でイソブチルクロロホルマートで処理して、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３３９（ＭＨ＋）。
２−メチルプロピル５−ブロモ−２−（フルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシラート。ステップ１で４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンおよびフルオロ酢酸を使い、その後、ステップ３でイソブチルクロロホルマート処理して、試薬調製１９の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３３０（ＭＨ＋）。
試薬調製２０

ステップ１：４−メトキシアントラニル酸（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１０％メタノール（１００ｍＬ）の混合物中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液、１８．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、氷酢酸（０．１ｍＬ）に添加により反応を停止した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアートをオイルとして得た（５．４ｇ、定量）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）：１８２（ＭＨ＋）。
ステップ２：メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート（５．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（２．８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、得られたスラリーをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、攪拌をさらに３０分間続けた。灰色がかった白色沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して２−（クロロメチル）−７−（メチルオキシ）キナゾリン−４−オール塩酸塩（７．５ｇ、９６％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２２５（ＭＨ＋）。
ステップ３：ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（クロロメチル）−７−（メチルオキシ）キナゾリン−４−オール塩酸塩（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で９０分間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（メチルオキシ）キナゾリン−４−オール（６．６ｇ、９７％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２３４（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（メチルオキシ）キナゾリン−４−オール（６．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．０ｍＬ）と亜リン酸オキシクロリド（１５．０ｍＬ）の混合物中溶液を、９０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分配し、混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。０．５％トリエチルアミン含有酢酸エチル中１５％メタノールを使って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−［４−クロロ−７−（メチルオキシ）キナゾリン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７．０ｇ、定量）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２５２（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ２で、別の出発原料に置き換えて、以下の本発明の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指定がなければ、市販品を入手した。
１−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。ステップ２でメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾアートを使って、試薬調製２０の方法に従って調製した。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２４０（ＭＨ＋）。
試薬調製２１：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムヒドリド（２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（１６４ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で注意深く反応停止させた後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２０９、２１１（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で、別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指定がなければ、市販品を入手した。
５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ヨードエタンを使って、試薬調製２１の方法に従って合成した。Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２２３、２２５（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
試薬調製２２：（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル）メタノール
ステップ１：エチルチオオキサマート（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３．１ｇ、８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、エチル２−イミノ−２−（メチルチオ）アセタート（１２．０ｇ、６６．６％）をテトラフルオロボラート塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ２：２−アミノ−４−ブロモアセトフェノン塩酸塩（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）およびエチル２−イミノ−２−（メチルチオ）アセタート（７．７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、９５℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、エチル４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（３．５３ｇ、７５．０％）を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２９６（ＭＨ＋）。
ステップ３：エチル４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１．３０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５ｗｔ％、２．０ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を−２５℃でゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌し、１時間かけてゆっくり０℃に暖め、２０％ナトリウム酒石酸塩溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出し、有機層を室温で３時間放置した。固形物を分離し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル）メタノール（７７８ｍｇ、７１．０％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２５４．１（ＭＨ＋）。
試薬調製２５
ステップ１：（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（４００ｕＬ）中溶液に、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、国際公開第２００８１４４４６３号の方法に従って調製）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、（Ｒ）−１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−オール（８７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６−ｄ６）δ ８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄｔ、１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、１Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２２、３２４（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、下記の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−メトキシエタンアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２，２，２−トリフルオロエタンアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−（メチルアミノ）エタノールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で１−アミノプロパン−２−オールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０、３１２（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２、３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で３−アミノプロパン−１，２−ジオールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２６、３２８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−３−オール。ステップ１でピペリジン−３−オールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３６、３３８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３７、３３９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３８、３４０（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２４、３２６（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３９３、３９５（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６３、３６５（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）シクロプロピルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル１−（アミノメチル）シクロプロピルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６５、３６７（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）ヘキシルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−アミノヘキシルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
ベンジル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）プロパン−２−イルカルバマート。ステップ１でベンジル１−アミノプロパン−２−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でエチルアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８０、２８２（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でイソプロピルアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９４、２９６（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２３、３２５（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−アミノエタノールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、３Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９６、２９８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−オール。ステップ１で３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−オール（国際公開第Ｏ２００７０４４５１５号に記載の方法に従って調製）を使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３８、３４０（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）アセトアミド。ステップ１で２−アミノアセトアミド塩酸塩を使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０９、３１１（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６９、３７１（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
５−ブロモ−３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ステップ１でＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３５、３３７（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−スルホニルクロリド（国際公開第Ｏ２００８１４４４６３号に記載のものに類似の条件を使った５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンから調製）および２−アミノエタノールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、２Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、５Ｈ）；Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０、３１２（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド。ステップ１でＮ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：５０６、５０８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６７、３６５（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
３−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン。ステップ１で３−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（国際公開第２００７００７０５７号に記載の方法に続いて、ベンジリデン脱保護を行い調製）を使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２１、３２３（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）−２−メチルプロピルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロピルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０４（ｔ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６７、３６９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート。試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（国際公開第２００４００６８４６号に記載の基質から調製）を使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０９−０．９８（ｍ、２Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４１９、４２１（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル１−アミノブタン−２−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６７、３６９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）−２−メチルブタン−２−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルブタン−２−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３８１、３８３（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２３、３２５（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．；Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４０７、４０９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバマートスルホンアミド。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でジメチルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８０（ＭＨ＋）。
５−ブロモ−３−（モルホリノスルホニルル）ピリジン−２−アミン。ステップ１でモルホリンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２２（ＭＨ＋）。
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ステップ１でＮ−メチルピペラジンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３５（ＭＨ＋）。
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン。ステップ１でＮ−メチルピペラジンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でメチルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２６６（ＭＨ＋）。
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−オール。ステップ１でアゼチジノールを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０８（ＭＨ＋）。
５−ブロモ−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ステップ１でピロリジンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０６（ＭＨ＋）。
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−オール。ステップ１で３−ピロリジノールを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２２（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でシクロブチルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０６（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でアンモニウムヒドロキシドを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２５２（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１でＮ−メチルエチルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
５−ブロモ−３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ステップ１で３，３−ジフルオロアゼチジンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２８（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−アミノプロパン−１−オールを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で２−フルオロエチルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ７Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９８（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６５（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−オール。ステップ１で４−ヒドロキシピペリジンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３６（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−３−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７９（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）エチルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３９（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で３−ヒドロキシプロピルアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）プロピルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３５３（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ８Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６４（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３９１（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−ピロリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７９（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
（１Ｓ、４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシラート。ステップ１で（１Ｓ、４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７７（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３５（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３５（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
（１Ｒ、４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシラート。ステップ１で（１Ｒ、４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７７（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジンｅ−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７９（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
５−ブロモ−３−（（１Ｓ、４Ｓ）−５−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ステップ１で（１Ｓ、４Ｓ）−２−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３４７（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イルカルバマート。ステップ１で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イルカルバマート。ステップ１で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバマート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバマート（国際公開第２００９０５５０７７号）を使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６１（ＭＨ＋）。
２，２，２−トリクロロエチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシラート。ステップ１で２，２，２−トリクロロエチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（国際公開第２００９０５５０７７号）を使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＣｌ３Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ステップ１で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンアミンを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）、４５（３）、７２１−７３９、の方法に従って合成）を使って、試薬調製２５の方法に従って合成した。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３４、３３６（ＭＨ＋、Ｂｒ同位体パターン）。
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−スルホンアミド。ステップ１で（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンヒドロブロミド（（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジンを出発原料として使用して、ベンジル［［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバマートの合成に対しては国際公開第２００６０２８９０４号、（Ｓ）−ベンジルピロリジン−３−イルメチルカルバマートの合成に対しては国際公開第２００６００２０４７号、さらに（Ｒ）−ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）メチルカルバマートの合成に対しては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）、４５（３）、７２１−７３９、の方法に従って合成）を使って、試薬調製２５の方法に従って合成した。Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３４８、３５０（ＭＨ＋、Ｂｒ同位体パターン）。
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートを使って、試薬調製２５の方法に従って調製した。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３７７（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イルカルバマート。ステップ１で５−ブロモ−２−クロロピリジンｅ−３−スルホニルクロリドおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＳ）：４４０、４４２（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート。ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使って、試薬調製２５に記載の方法に従って調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＳ）：４２１、４２３（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製２６：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２３ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１５５ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で８分間攪拌した後、室温まで暖めた。１時間攪拌後、揮発性物質を減圧下除去した。次に、残渣をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間４０分攪拌した。その後、混合物に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水性クエン酸（１０％）で抽出した。有機相を廃棄し、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）を用いて水相をｐＨを約７．５に塩基化した。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２６５、２６７（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で、別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−クロロアニリンを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８２、２８４、２８６（Ｂｒ＋Ｃｌ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミンを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８１、２８３（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１で３−アミノ−５−ブロモピコリノニトリルを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２７６、２７８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１で５−ブロモピリジン−３−アミンを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２５１、２５３（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンおよび２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。Ｃ１２Ｈ９ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３９３、３９５、３９７（Ｂｒ＋Ｃｌ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−アミンを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。Ｃ６Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２６９、２７１（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド。ステップ１で５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンおよびアセチルクロリドを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。
メチル５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバマート。ステップ１で５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンおよびメチルクロロホルマートを使って、試薬調製２６で記載の方法に従って調製した。
試薬調製２７：５−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルスルホニルメチル）ピリジン
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン（１２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンスルフィナート（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、その後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルスルホニルメチル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８４、２８６、２８８（Ｂｒ＋Ｃｌ同位体、ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
５−ブロモ−３−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−アミン。ステップ１で５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩を使って、試薬調製２７に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２６５、２６７（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製２８：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、試薬調製２４）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、室温で、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３３ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。次に、水を添加し、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水性リチウムクロリド（１０％）、続けて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（９１．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９９、３０１、３０３（Ｂｒ＋Ｃｌ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製２９：５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、ブロモジフルオロメタンを３分間バブリングした。室温に冷却後、水を加え、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水性リチウムクロリド（１０％）、続けて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、１Ｈ）；Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＦ２ＮＯのＭＳ（ＥＩ）：２５８（Ｍ＋）。
試薬調製３０：Ｎ−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３１５ｕＬ、２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で５０分加熱し、その後、室温に冷却した。水を加えて、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜９０％ヘキサン：１０％酢酸エチル）で精製し、５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン（５２．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：２４６、２４８（Ｍ）。
ステップ２：５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン（７５．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液に、スズ（ＩＩ）クロリド（２８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、を加え、混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、粘着性褐色固体が完全に形成されるまで５０％水性水酸化ナトリウムを滴下した。次に、硫酸ナトリウムを加え、混合物を数分間攪拌した。その後固形物を濾過して取り除いた。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して、５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％収率）を濃青色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４０（ｄｄ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２１７、２１９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
ステップ３：５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９６ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３９ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間かけて室温に暖め、水を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（５００ｕＬ）中に溶解し、ジオキサン（５００ｕＬ）、次に水酸化ナトリウム（２Ｍ、１９０ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３滴の水性水酸化ナトリウム（５０％）を加えた。さらに３０分攪拌後、混合物を室温に冷却した。水で希釈後、水性クエン酸（１０％）で酸性化し、酢酸エチルで抽出を２回行った。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（３２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４３％収率）を無色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９５、２９７（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１でベンジルアルコールを使って、試薬調製３０に記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３５７、３５９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製３１：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。４０分攪拌後、揮発性物質を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル）で精製した。単離材料は、１Ｈ ＮＭＲにより、２つのＢｏｃ基の付加を示した。この材料を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、過剰Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理した。室温で１７時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水性クエン酸（１０％）、続けて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルカルバマート（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８５％収率）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３１６、３１８（Ｂｒ同位体、Ｍ−Ｈ）。
ステップ２：鉄粉末（２９３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルカルバマート（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で１時間２０分攪拌し、その後室温に冷却した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、固形物をセライトを通す濾過により除去した。濾液を水に続けて飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルカルバマート（９６．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６４％収率）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２３２、２３４（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルカルバマート（９６．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２８ｕＬ、０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５２ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間かけて室温に暖めた。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性クエン酸（１０％）に続けて水で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルカルバマート（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５２％収率）を無色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：３８８、３９０（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルカルバマート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１６９ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、室温で７０分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、混合物を水性クエン酸（１０％）に続けて水で洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。分配後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルカルバマート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、定量収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０、３１２（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルカルバマート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で９０分加熱した。揮発性物質を減圧下除去し、Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを、その塩酸塩として定量収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２６６、２６８（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製３２：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（３．３ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、（±）ショウノウスルホン酸（２５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）により５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、９０％）を得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２８３（ＭＨ＋）。
試薬調製３３：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（０．３５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液の０．８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホリルシアニド（０．２９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌後、室温で４時間攪拌した。濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）で精製して、標記化合物を白色固体として得た。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２４４（ＭＨ＋）。
試薬調製３４：５−ブロモ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、続けて、無水ヒドラジン（４０ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホノヒドラジドを白色固体として得て、これをエタノール（２ｍＬ）中に加え、続けて、酢酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびエチルヨージド（１４０ｕＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、５−ブロモ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（６７ｍｇ、７２％）を黄色オイルとして得た。Ｃ７Ｈ９Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２６５、２６７（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、下記の試薬を調製した。
５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン。ヨードメタンを使って、試薬調製３４の方法に従って合成した。Ｃ６Ｈ７Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＧＣＭＳ（ＥＩ）：２５０、２５２（Ｍ＋）。
３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール。３−ブロモプロパン−１，２−ジオールを使用し、続けて、エチルエーテルの後で酢酸エチルを溶出剤として使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、試薬調製３４の方法に従って合成した。Ｃ７Ｈ９Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：３１１、３１３（ＭＨ＋）。
３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）プロパン−１−オール。３−ブロモプロパン−１−オールを使用し、続けて、エチルエーテルを溶出剤として使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、試薬調製３４の方法に従って合成した。Ｃ７Ｈ９Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２９５、２９７（ＭＨ＋）。
（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール。（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールを使用し、続けて、４：１ エチルエーテル：ヘキサンを溶出剤として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、試薬調製３４の方法に従って合成した。Ｃ７Ｈ９Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：３０９、３１１（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール。（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールを使用し、続けて、４：１エチルエーテル：ヘキサンを溶出剤として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、試薬調製３４の方法に従って合成した。Ｃ７Ｈ９Ｎ２ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：３０９、３１１（ＭＨ＋）。
試薬調製３５：６−ブロモ−２−メチル−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ、２：１）の混合物中溶液に、０℃で、ミネラルオイル（０．６８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）中６０％ナトリウムヒドリドを加え、反応混合物を３０分攪拌し、続けて、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、水を注意深く添加して反応を停止させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）により、６−ブロモ−２−メチル−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．４ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．のＭＳ（ＥＩ）Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ３ＯＳｉ：３４２、３４４（ＭＨ＋、Ｂｒ同位体パターン）。
試薬調製３６：６−ブロモ−Ｎ−エチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、および６−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ、３−ビス（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
ステップ１：５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、イソチオシアナトエタン（２．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４時間加熱（６５℃）し、室温に冷却した後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌後、水で希釈し、得られた懸濁液を濾過により集めた。酢酸エチルでトリチュレートして、６−ブロモ−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４．８ｇ、７５％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ４のＭＳ（ＥＳ）：２４１（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散液、０．０６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を何度かに分けて１５分かけて加えた。反応混合物を１５分攪拌し、クロロ（メトキシ）メタン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。得られたスラリーを室温に暖め、２時間攪拌し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、６−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ、３−ビス（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０９１ｇ、１８％）および６−ブロモ−Ｎ−エチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、３５％収率）の両方を得た。２箇所保護生成物：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）。１箇所保護生成物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４ＯのＭＳ（ＥＳ）：２８５（ＭＨ＋）。
試薬調製３７：７−ブロモ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（試薬調製２５）（９５．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン中０．５Ｍアンモニア溶液（７ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に濃アンモニア水（２ｍＬ）を加え、さらに１２時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾過して集め、乾燥して、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（５５．７ｍｇ、８９％）を得た。
ステップ２：上記で得た２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に加え、続けて、ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。ホスゲン（トルエン中２０Ｗ％、１２０ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと０．５Ｍ水性塩酸で分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回抽出した。有機層を破棄し、水相を濃塩酸水溶液でｐＨ１〜２に注意深く酸性化した。次に、水性混合物を酢酸エチルで１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、７−ブロモ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（１７．３ｍｇ、２８％）を固体として得た。Ｃ６Ｈ４Ｎ３Ｏ３ＳＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２７７、２７９（Ｍ−）。
試薬調製３８：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホン酸
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１：１水性ジオキサン（３ｍＬ）中に加え、混合物に５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１４に塩基化した。混合物を７５℃で０．５時間暖めた後、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）中に入れ、濃塩酸水溶液を注意深く添加してｐＨ１〜２に酸性化し、０℃に冷却した。０℃で１時間後、得られた結晶性固形物を濾過して集め、乾燥して、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホン酸を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）．Ｃ５Ｈ５Ｎ２ＳＯ３ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２５３、２５５（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
試薬調製３９：Ｎ−（５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００３、４０、２６１）（１２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に入れ、続いて、４０Ｗ％水性ジメチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次に、混合物をエチルエーテルおよび１Ｍ水性塩酸で分配した。有機溶液を追加の１Ｍ水性塩酸（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを得た。Ｃ７Ｈ８Ｎ３Ｏ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２４６、２４８（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
ステップ２：ステップ１で得られた５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に加え、続けて、スズ（ＩＩ）クロリド（５２２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間加熱還流後、室温に冷却した。５０Ｗ％水性水酸化ナトリウムを沈殿物が形成されるまで混合物に滴下し、その後、固形硫酸ナトリウムを添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を濃縮して、５−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（５３ｍｇ、４５％）を無定形残渣として得た。Ｃ７Ｈ１０Ｎ３ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２１６、２１８（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、続けて、ジイソプロピルエチルアミン（２１３ｕＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９５ｕｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌後、酢酸エチルと水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に加え、続けて、最小限の水中の水酸化カリウム（１０８ｍｇ、１０当量）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌後、酢酸エチルと１０％水性クエン酸で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２７．９ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｎ３ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２９４、２９６（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、次の試薬を調製した。
Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１でベンジルアミンを使って、試薬調製３９の方法に従って合成した。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：３５６、３５８（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１で無水アニリンを７５℃で使って、試薬調製３９の方法に従って合成した。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：３４２、３４４（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。ステップ１でメチルアミンを使って、試薬調製３９の方法に従って合成した。Ｃ７Ｈ１０Ｎ３ＳＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：２８０、２８２（ＭＨ＋、Ｂｒパターン）。
試薬調製４０：１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、および１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（｛５−ブロモ−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート
ステップ１：３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中溶液に、−１５℃で亜硝酸ナトリウム（０．０９１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水（１．２０ｍＬ）中溶液を加え、続けて、濃塩酸（１．８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。酢酸中硫黄ジオキシドの３０ｗｔ％溶液（３．０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を調製し、反応混合物に導入し、続けて、銅（ＩＩ）クロリド（０．０９１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）中溶液を添加した。−５℃で攪拌をさらに３時間続けた。カリウムヒドロゲンホスファートおよび２Ｍ水性水酸化ナトリウムの溶液を加えて混合物のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離させ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．２０ｇ、６３％）を得た。
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ．）の間で分配した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をブライン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチル、続けてジクロロメタン中１０％メタノール）により、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（｛５−ブロモ−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート（８０ｍｇ、２１％）；Ｃ２３Ｈ３６ＢｒＮ５Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：５９１（ＭＨ＋）；および１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート（３５ｍｇ、１３％）；Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：４２３（ＭＨ＋）、を得た。
試薬調製４１：４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−２−メチルブタン−２−オール、および４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルフィニル］−２−メチルブタン−２−オール
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（試薬調製２５、ステップ１）（０．４０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５０分間攪拌した。炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、続けて、４−ブロモ−２−メチル−２−ブタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００、４１（３８）、７３３７−７３４０）（０．３１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をブライン（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチル）により、４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）チオ］−２−メチルブタン−２−オール（０．１８ｇ、４２％）を得た。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
ステップ２Ａ：４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）チオ］−２−メチルブタン−２−オール（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０μＬ）、アセトン（７５０μＬ）および水（４５０μＬ）の混合物中溶液に、カリウムペルオキシモノスルファート（２８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％〜８０％酢酸エチル）で精製して、４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−２−メチルブタン−２−オール（４８ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２３（ＭＨ＋）。
ステップ２Ｂ：４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）チオ］−２−メチルブタン−２−オール（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０μＬ）、アセトン（７５０μＬ）および水（４５０μＬ）の混合物中溶液に、カリウムペルオキシモノスルファート（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％〜８０％酢酸エチル）により精製し、４−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルフィニル］−２−メチルブタン−２−オール（５２ｍｇ、６０％）を得た。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０８（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、以下の本発明の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
（２Ｓ）−３−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−２−メチルプロパン−１−オール。ステップ１で（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールを使って、試薬調製４１の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
（２Ｓ）−３−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）スルフィニル］−２−メチルプロパン−１−オール。ステップ１で（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールを使って、試薬調製４１の方法に従って調製した。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
試薬調製４２：（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）メタノール
４−クロロ−７−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（試薬調製３、０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液中に、青色が持続するまでオゾンをバブリングした。次に、溶液をＮ２で１０分間スパージし、ナトリウムボロヒドリド（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を何度かに分け添加した。３０分後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）メタノール（０．３２ｇ、９０％収率）をワックス状固体として得た。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：１９９（ＭＨ＋）。
試薬実施例４３：１−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）エタノール
ステップ１：４−クロロ−７−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（試薬調製３、０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液中に、青色が持続するまでオゾンをバブリングした。次に、この溶液をＮ２で１０分間スパージし、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−カルバルデヒド（０．３３ｇ、８５％収率）を粘稠オイルとして得た。Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：１９７（ＭＨ＋）。
ステップ２：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液にＭｅＭｇＢｒ（エチルエーテル中３．０Ｍ、０．４０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）エタノール（０．０９ｇ、８３％収率）をワックス状固体として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２１３（ＭＨ＋）。
試薬実施例４４：４−クロロ−７−（メトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）メタノール（試薬調製４２、０．８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）のスラリーに、ヨードメタン（０．０９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した後、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−７−（メトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．０３ｇ、３５％収率）をワックス状固体として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２１３（ＭＨ＋）。
試薬調製４５：２−（アジドメチル）−４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
ステップ１：２−（クロロメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、試薬調製１７）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ナトリウムアジ化物（２１５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３５分間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水性のリチウムクロリド（１０％）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、２−（アジドメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、９８％収率）をワックス状黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ：２３４（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−（アジドメチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．２ｍＬ）中溶液を、リンオキシクロリド（６００ｕＬ）で６０℃で１時間２０分間処理した。室温に冷却後、揮発性物質を減圧下除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して。２−（アジドメチル）−４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８３％収率）をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｔ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５のＭＳ（ＥＩ）：２５２（ＭＨ＋）。
試薬調製４６：１−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ステップ１：ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１−クロロエチル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（ステップ１で２−クロロプロピオニトリルを使って試薬調製１８の方法に従って合成した）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をシールしたチューブに入れて８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をブライン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、（２０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、２−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、９６％）を得た。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２５０（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）および亜リン酸オキシクロリド（０．５ｍＬ）の混合物中溶液を、９０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。混合物を１５分間攪拌し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを７超に維持した。有機層を分離させ、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、１−（４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４６ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２６８（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。別の出発原料は、特に指示がなければ、市販品から入手した。
４−クロロ−６，６−ジメチル−２−（１−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。ステップ１でピロリジンを使って、試薬調製４６の方法に従って調製した。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
試薬調製４７：メチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−２−イル−カルバマート
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を、７５℃の酢酸（２０ｍＬ）中の鉄粉末懸濁液（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）に少しずつ分けて添加した。反応混合物を７５℃で２時間攪拌し、室温に冷却して、セライトを介して濾過した。濾液に、１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で６０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。固形物残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、乾燥して、標記化合物（１．８ｇ、定量収率）をオレンジ色固体として得た。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２７１／２７３（ＭＨ＋）。
試薬調製４８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．４４ｇ、６１％）をワックス状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、１８Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５１２（ＭＨ＋）。
試薬調製４９：６−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン
ステップ１：ジエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−オール（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、アニリン（４２０μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を１２０℃に加熱し、８時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、アセトン：ジエチルエーテル溶液（１：１、１５ｍｌ）で希釈し、沈殿物を得た。固形物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、乾燥して、６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−オール（２５５ｍｇ、３５．５％）を得た。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：１８８．２（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−オール（２５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水亜リン酸オキシクロリド（５ｍＬ）に溶解し、９５℃で３時間攪拌後、室温に冷却し、濃縮した。残渣を氷水スラリー中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去し、６−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン（２２０ｍｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
類似の合成技術を使い、ステップ１で別の出発原料に置き換えて、以下の試薬を調製した。
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。ステップ１で４−メトキシアニリンを使って、試薬調製４９の方法に従って合成した。
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。ステップ１で３−メトキシアニリンを使って、試薬調製４９の方法に従って合成した。
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−アミン。ステップ１で６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−オールおよび４−メトキシアニリンを使って、試薬調製４９の方法に従って合成した。
６−クロロ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン。ステップ１で６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−オールおよびアニリンを使って、試薬調製４９の方法に従って合成した。
試薬調製５０：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
ステップ１：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中懸濁液を、室温で１５時間攪拌した。混合物を５％リチウムクロリドおよび酢酸エチルの間で分配し、水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、７０％収率）をオレンジ色固体として得た。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１２（ＭＨ＋）。
ステップ２：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラト）二ホウ素（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニル¬ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン付加物（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中懸濁液を、窒素で脱ガスし、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルの間で分配した。混合物をセライトを通して濾過し、相分離させた。水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１５８ｍｇ、８６％収率）を黄色オイルとして得た。Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２５９（ＭＨ＋）。
試薬調製５１：１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート

ステップ１：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（６４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を、機械的攪拌装置を備えた１Ｌの三つ口フラスコ中のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合物に加え、均質溶液が得られるまで混合物を穏やかに暖めた。室温に冷却時に、エタノールアミン（２３ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を５分かけて加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌後、０℃に冷却した。ナトリウムボロヒドリド（４．２６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＨＦ（６５ｍＬ）を少しずつ加え、混合物を１時間攪拌した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８２ｇ、０．３７５ｍｏｌ）をＴＨＦ中濃縮液として、３０分かけて添加した。得られた混合物を室温に暖め、さらに２時間攪拌した。混合物を濃厚残渣に濃縮し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を１Ｍ水性塩酸で２回、水に続けてブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣を最小量の温ヘキサンに添加し、静置させた。生じた結晶性固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、乾燥し、１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）］（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４０ｇ）を得た。母液を濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によりさらに精製して、生成物画分を合わせ、濃縮した。残渣を最小量の温ヘキサンから結晶化し、前の生成物と合わせて、１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）］（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（６１．８７ｇ、５７％収率）を無色結晶性固体として得た。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）］（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、続けて、トシルクロリド（５．３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温に暖め、１２時間攪拌した。得られたスラリーを濃縮し、エチルエーテルおよび１Ｍ水性塩酸で分配した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、無色無定形残渣を得た。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続し、この時点で、追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．３ｇ）を加え、混合物を室温に暖め、１２時間攪拌した。得られたスラリーをエチルエーテルおよび１Ｍ水性塩酸で分配し、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、無色無定形残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（６．９ｇ、７３％収率）を無色オイルとして得た。このオイルはゆっくり結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｓ、１．５Ｈ）、７．１９（ｓ、０．５Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ、０．６Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ、１．４Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ、０．６Ｈ）、４．３２（ｓ、１．４Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）３４３（ＭＨ＋）。
試薬調製１の方法に従って進め、ステップ１で５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを別の試薬で置換して、以下を調製した：
１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｍ、１．５Ｈ）、７．１０（ｓ、０．５Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ、０．６Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ、１．４Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋−ＢＯＣ）。
１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯ３のＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）。
１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３のＭＳ（ＥＳ）：３５６、３５８（ＭＨ＋）。
１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−メチルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｂｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
試薬調製５２：４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミン

ステップ１：エチル２−イソプロピルアセトアセタート（２２．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）および塩酸グアニジン（１８．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３８ｍｏｌ、８６．４ｍＬ、２５％メタノール溶液）を０℃で滴下漏斗を使って３０分かけて添加した。反応混合物を室温にした後、５０℃１８時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ水性塩酸を使ってｐＨ６〜７に調節した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、濾過を繰り返し、第２の固形生成物を得た。合わせた固形物を真空乾燥して、２−アミノ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体（１６．８ｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１３Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：１６８．２（ＭＨ＋）。
ステップ２：２−アミノ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４．９３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（５０ｍＬ）中溶液を、１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（各１０ｍＬ）の混合物で分配した。２相性混合物に水相ｐＨが６〜７になるまで固形炭酸水素ナトリウムを添加して、反応停止させた。水性の層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミンを淡褐色固体（４．９２ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７１（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１８６．１（ＭＨ＋）。
試薬調製２の方法に従って進め、ステップ１でエチル２−イソプロピルアセトアセタートを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
４−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ６．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）； Ｃ６Ｈ８Ｎ３ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１５８．２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−２−アミン。Ｃ８Ｈ１２Ｎ３ＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２０２．１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−エチル−５−イソプロピルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ４．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｑ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。
４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ６．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ１０Ｎ３ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１７２．１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−２−アミン。Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１７２．１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メチル−５−プロピルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８２（ｓ、２Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、２Ｈ、オーバーラップ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄｔ、３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１８６．１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１９８．１（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン。Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２１２（ＭＨ＋）。
５−アリル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン。Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１８４（ＭＨ＋）。
４，６−ジクロロ−５−エチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｑ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）。
試薬調製５３：１−（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

ステップ１：圧力容器にメチルアセトアセタート（４０．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。その不均一混合物を室温で４５分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（３６．６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、シールして、８０℃で７２時間、混合しながら加熱した。次に、反応系を室温に冷却した。全固形物が溶解して均質の２相混合物になるまで水を少しずつ分けて加えた。混合物を分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、黄色オイルを得た。真空下蒸留して、メチル２−アセチル−３−メチルブタノアートを透明無色オイル（２０．０ｇ、メチル２−アセチル−３−メチルブタノアート：メチルアセトアセタートの８：２混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：１５９．２（ＭＨ＋）。
ステップ２：丸底フラスコにステップ１で得られたメチル２−アセチル−３−メチルブタノアート（１４．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、および２−クロロアセトアミジン塩酸塩（１２．８ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、続けて、メタノール中２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド（４８．８ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応系を室温に暖め、一晩攪拌した後、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を合わせて、濃縮してスラリーとし、残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、純粋な２−（クロロメチル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オールを黄色固体（３．１７ｇ、２２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２０１．１（ＭＨ＋）。
ステップ３：丸底フラスコに２−（クロロメチル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、およびＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮して粗製２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オールを褐色オイルとして得た。無水亜リン酸オキシクロリド（３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応系を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に氷冷水を加え、６Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ７に塩基化した。水性混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ濾過により、９５：５酢酸エチル：メタノール、次いで、９０：１０酢酸エチル：メタノールで溶出して精製し、純粋な１−（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを褐色オイル（４５９ｍｇ、８０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２２８．２（ＭＨ＋）。
試薬調製３の方法に従って進め、ステップ２で第２の溶出化合物を単離して、２−（メトキシメチル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オールを得て、次に、ステップ３に進み、４−クロロ−５−イソプロピル−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジンを調製した。
試薬調製３の方法に従って進め、ステップ２でメチル２−アセチル−３−メチルブタノアートを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
１−（４，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ、６Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２１４、２１６（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
１−（４−クロロ−５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２００、２０２（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
１−（４−クロロ−５，６−ジエチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｑ、２Ｈ）、２．７７（ｑ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２２８、２３０（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
１−（４−クロロ−６−エチル−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄｔ、１Ｈ）、２．８８（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）、１．２０（ｑ、３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２４２．１（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３のＭＳ（ＥＩ）：２５４（ＭＨ＋）。
１−（４，６−ジクロロ−５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４のＭＳ（ＥＩ）：２３４（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２１４．１（ＭＨ＋）。
１−（４−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２２８．２（ＭＨ＋）。
試薬調製３の方法に従って進め、ステップ３のジメチルアミンを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
４−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３ＣｌＦ２のＭＳ（ＥＩ）：２７２．２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．３４（ｍ、１１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２３ＣｌＮ４のＭＳ（ＥＩ）：２８３、２８５（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
４−［（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル］モルホリン。Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：２７０．０（ＭＨ＋）。
４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン。Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２５４（ＭＨ＋）。
Ｎ−［（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルエタンアミン。Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２５６（ＭＨ＋）。
Ｎ−［（４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２５６（ＭＨ＋）。
試薬調製３の方法に従って進め、ステップ２のメチル２−アセチル−３−メチルブタノアート、およびステップ３のジメチルアミンを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
４−クロロ−５−イソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：２４０、２４２（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
試薬調製３の方法に従って進め、ステップ２のメチル２−アセチル−３−メチルブタノアートおよび２−クロロアセトアミジン塩酸塩を、別の試薬に置き換え、下記を調製した：
４−クロロ−２，６，６−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：２１１（ＭＨ＋）。
試薬調製５４：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（７５０ｕＬ、９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１５分攪拌した後、室温に暖めた。２時間攪拌後、水を加え、２相性混合物を分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。次に、残渣をジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、水を加え、混合物を水性クエン酸（１０％）で酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル中１００％ヘキサン〜５０％ヘキサン）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３８％収率）を紅梅色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ６Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：２８５、２８７、２８９（Ｂｒ、Ｃｌ同位体パターン、ＭＨ＋）。
試薬調製４の方法に従って進め、メタンスルホニルクロリドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で置き換え、下記を調製した：
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：３３８．９（ＭＨ＋）。
試薬調製５５：４−クロロ−６−メチル−５−ビニルピリミジン−２−アミン

ステップ１：５０ｍＬ圧力容器に、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニル）−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）ならびに２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、９５℃で１２時間加熱した。次に、反応系を室温に冷却し、酢酸エチルおよび濃縮溶出剤を使ってシリカゲルパッドを通し濾過した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０〜７０：３０）で精製し、６２８ｍｇの４−クロロ−６−メチル−５−ビニルピリミジン−２−アミン（５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１７０．０（ＭＨ＋）。
試薬調製５の方法に従って進め、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミンを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
４，６−ジクロロ−５−ビニルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．５９（ｂｒｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、２Ｈ）。
４−クロロ−５−ビニルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、３Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ）；Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３のＭＳ（ＥＩ）：１５６．１（ＭＨ＋）。
試薬調製５の方法に従って進め、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを別の試薬に置き換えて、下記を調製した：
４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．５４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．０１（ｍ、５Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ９Ｎ３ＦＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２３８．１（ＭＨ＋）。
試薬調製５６：（Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン

ステップ１：（Ｓ）−３−メチルシクロヘキサノン（ＵＳ２００６０２９３３６４）（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびジメチルカルボナート（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０％ｗｔ／ｗｔ、１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を何度かに分けて３０分かけて添加した。得られたスラリーを室温で３０分攪拌し、続けて、２時間還流した。反応混合物を冷却し（０℃）、メタノール（３０ｍＬ）を２０分をかけて滴下した。得られたスラリーを１０％水性クエン酸および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（４Ｓ）−メチル４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３．０ｇ、１００％収率）を得た。Ｃ９Ｈ１４Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）：１７１（Ｍ＋）。
ステップ２：（４Ｓ）−メチル４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびアンモニウムアセタート（３．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。反応物を元の容積の１／３に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、および濃縮後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮して、（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（３．０ｇ、８８％収率）をオイルとして得た。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２：２２４（Ｍ＋）。
ステップ３：（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシラート（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール中７．０Ｍアンモニア（３５ｍＬ）中溶液を、２５℃で９０分間攪拌後、濃縮した。得られたオイルをクロロホルム（５ｍＬ）およびリンオキシクロリド（５ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。混合物を濃縮してオイルとし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：８）で精製して、（Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．２５ｇ、８％収率）を黄色オイルとして得た。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＳ）：１８３（ＭＨ＋）。
類似の合成技術を使い、ステップ１の（Ｓ）−３−メチルシクロヘキサノンを４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノンで置換して、４−クロロ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロキナゾリンを調製した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＳ）：１９５（ＭＨ＋）。
試薬調製５７：４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン

ステップ１：５−イソプロピル−２−メルカプト−６−メチルピリミジン−４−オール（０．３７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、実施例５、ステップ１）を少しずつ分けて７０℃で、１２％水性過酸化水素（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物中に添加し、得られた溶液をこの温度で３０分攪拌した。室温に冷却後、ｐＨを飽和水性炭酸ナトリウムで９に調節し、得られた混合物を室温で３０分攪拌した。ヨウ素デンプン紙の反応が陰性になるまで、１０％ナトリウムチオスルファート水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（０．３２ｇ、定量収率）を無色固体として得た。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：１５３（ＭＨ＋）。
ステップ２：５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（０．３２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣のシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により、４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン（４６ｍｇ、１３％収率）を無色オイルとして得た。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ）：１７１（Ｍ＋）。
試薬調製５８：１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール

ステップ１：デス・マーチン・ペルヨージナン（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）の冷却溶液に加えた。反応混合物を１時間かけて室温に暖め、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタンで分配した。次に、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−カルバルデヒド（０．１５ｇ、７５％収率）をワックス状固体として得た。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４０４、４０６（ＭＨ＋）。
ステップ２：４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、メタノール（１ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを減圧下濃縮し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（２５ｍｇ、２８％収率）を透明なワックス状固体として得た。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４７４、４７６（ＭＨ＋）。
試薬調製５９：１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］エタノール
ステップ１：４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２００μＬ、ヘキサン中３．０Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーをジクロロメタンおよび水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］エタノール（３０ｍｇ、３８％収率）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：４２０、４２２（ＭＨ＋）。
実施例１：６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
ステップ１：１００ｍＬの圧力容器に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（９．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ビスピナコラト（二ホウ素）（８．２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．６ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加えた。ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニル）−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）を加え、窒素を反応混合物中に５分間バブリングした。反応混合物を９５℃で１２時間加熱し、室温に冷却後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）パッドを酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０〜７０：３０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１０．３１ｇ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３６−１．２６（ｓ、１２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ５のＭＳ（ＥＩ）：２８８．２、２９０．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
ステップ２：ガラス圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１２．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（８．３５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７５ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３１．２ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、続けて、ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニル）−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．２７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、８０℃で２３時間加熱した。その後、容器を室温に冷却し、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を、濃縮して、褐色の残渣を得て、これをエタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に加え、微細沈殿物が形成されるまで、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して、純粋な生成物を淡褐色固体（５．９ｇ）として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、追加のｔｅｒｔ−ブチル７−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（０．７４ｇ）を得た。合わせた収率（６．６７ｇ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）； Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５５５．１（ＭＨ＋）。
ステップ３：５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（６．６７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）、および濃水性塩酸（３７ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温で２０分攪拌した後で、一晩攪拌しながら加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１／３の用量に濃縮した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、微細沈殿物を生成させ、これを濾過により集めて、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥して、純粋な６−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（５．６５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）； Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３１３．１（ＭＨ＋）。
ステップ４：６−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジヒドロクロリド（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中混合物を、３０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、これにより形成された沈殿物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した。勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５〜８５：１５）により、６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１６ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４６２（ＭＨ＋）。
実施例１の方法に従って進め、ステップ４の４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミンを別の試薬で置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
６−［４−（２−アミノ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、２Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３４．２（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−５−エチル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（埋没ピークｑ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４８．２（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−５−エテニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＡｃ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４６．１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｄｔ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４８．２（ＭＨ＋）。
４−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３１．１（ＭＨ＋）。
４−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、４Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．０８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４９．１（ＭＨ＋）。
６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．９３−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１５．１（ＭＨ＋）。
６−［４−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ、ＯＡｃ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４２０．１（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−６−メチル−５−プロピルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６１．９（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｄ、２Ｈ、ＯＡｃ）、０．８８（ｓ、１Ｈ）、０．４７−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｑ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７３．９（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５１８．３（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−５−エテニルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、２Ｈ、ＯＡｃ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３１．９（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ、ＯＡｃ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５４６．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−アミノ−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．９３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ−ＯＡｃピーク）； Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４７８．２（ＭＨ＋）。
６−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｄ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ−ＯＡｃピーク）； Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４０６．１（ＭＨ＋）。
３−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２１Ｈ１７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１６．１（ＭＨ＋）。
６−［４−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ７ＯＳＦのＭＳ（ＥＩ）：４２４．１（ＭＨ＋）。
２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３９−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１５．１（ＭＨ＋）。
２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４３３．１（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−６−クロロ−５−エテニルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９１−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ７ＯＳＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４６６．１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２７Ｈ２４Ｎ７ＯＳＦのＭＳ（ＥＩ）：５１４．１（ＭＨ＋）。
６−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３０．１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−エチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ−ＯＡｃピーク）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７６．２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−クロロ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）； Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７ＯＳＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４８２．１（ＭＨ＋）。
６−（４−｛６−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２５（埋没ピークｓ、２Ｈ）、３．２３−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７ＯＳＣｌのＭＳ（ＥＩ）：５２４．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．４７（埋没ピークｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ−ＯＡｃピーク）、１．２９（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７ＯＳＦ２のＭＳ（ＥＩ）：５６６．２（ＭＨ＋）。
４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｔ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４８８（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
６−｛４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、４Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
６−［９−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−６−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６０（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−６−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６８（ＭＨ＋）。
６−（４−｛６−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３２（ＭＨ＋）。
６−［９−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｔ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）； Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４８７（ＭＨ＋）。
６−［４−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）； Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３０１（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）； Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３０（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｑ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３１（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｑ、４Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、６Ｈ）； Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３２（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）； Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４９０（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｑ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６−ジエチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ、６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５０４（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５１６（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．１４（ｍ、１１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５５９（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−６−メチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｄ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）５０４（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４５９（ＭＨ＋）。
２−アミノ−６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４５５（ＭＨ＋）。
２−アミノ−６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｂｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｂｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２０Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４６９（ＭＨ＋）。
実施例１の方法に従って進め、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラートを、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラートで置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４７６（ＭＨ＋）。
実施例１の方法に従って進め、ステップ２の出発試薬を、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート、およびＮ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミドで置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＥＸＥＬ−０４６１９２８９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４８２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５４６（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。 Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５４０（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５５８．２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２，６−ジメチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．３１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６１（ＭＨ＋）。
｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝アセトニトリル。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４８６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４５４（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
６−｛４−［６−クロロ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−６ＤＭＳＯ）：８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６７．１（ＭＨ＋）。
６−［４−（５−エテニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３２（ｄｄ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３１．１（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４３３．２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン−ｄ４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７ＯＳＤ４のＭＳ（ＥＩ）：４５２．２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン−ｄ６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ７ＯＳＤ６のＭＳ（ＥＩ）：４５４．２（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエテニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４５．２（ＭＨ＋）。
１−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−５−イル｝エタノン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４４７．１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）アミン］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｄｔ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：５２２（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５５４（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。 Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエテニル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４６０．２（ＭＨ＋）。
２−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−クロロピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）。 Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４８３（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アゼチジン−３−イル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−（アミノメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ−ＯＡｃピーク）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７６．２（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４９０（ＭＨ＋）。
６−［４−（２，６−ジメチル−５−プロパ−２−イン−１−イルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
６−［４−（５−ブタ−２−イン−１−イル−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７１．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［１−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、２Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４７７．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６３．２（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４９７（ＭＨ＋）。
６−［４−（２−アミノ−５−エチニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−ピロリジン−２−イルピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｄｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５１６（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔｒ、１Ｈ）、３．８４（ｔｒ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｑ、１Ｈ）、２．９６（ｑ、１Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄｄ．６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄｄ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−シクロプロピル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４８７（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（２Ｓ、４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｄｔ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：５３４（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３４（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、５Ｈ、オーバーラップ）、３．２５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４７７．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、４．３４−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、４Ｈ、オーバーラップ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５２１．２（ＭＨ＋）。
６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔｒ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔｒ、１Ｈ）、４．３４（ｔｒ、２Ｈ）、３．８２（ｔｒ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
６−［４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５２０．２（ＭＨ＋）。
６−（４−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５０４（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−｛［エチル（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔｒ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔｒ、１Ｈ）、４．３４（ｔｒ、２Ｈ）、３．８１（ｔｒ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｔｒ、１Ｈ）、２．９１（ｔｒ、１Ｈ）、２．７２（ｑ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、１．０４（ｔｒ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
Ｎ−［２−クロロ−５−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５６０（ＭＨ＋）。
実施例２：｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メタノール
ステップ１：Ｎ−（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスし、マイクロ波装置中、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過して集めた。粗製フィルターケーキを水中に懸濁し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミドを淡褐色固体（２．８ｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、１７（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２０（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ａ２−（クロロメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−オール（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、セシウムアセタート（１１．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置中、１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、［４−ヒドロキシ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを得て（１．３ｇ、定量収率）、これをさらに精製しないで次のステップで使用した。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：２２５（ＭＨ＋）。
ステップ３：［４−ヒドロキシ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタート（ステップ２で調製）（１．３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（８．０ｍＬ、８５．８４ｍｍｏｌ）中溶液を、１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜１：１）で精製し、［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを得た。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２４３（ＭＨ＋）。
ステップ４：１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（９．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）と４Ｎ水素クロリドの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物中溶液を、３０分還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮して容量を減らし、生成した沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルとヘキサンで数回洗浄後、減圧乾燥して、７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（５．７ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯのＭＳ（ＥＩ）：２４３（ＭＨ＋）。
ステップ５：７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（０．８２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタート（ステップ３で調製）（０．７０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣の勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜１：１）により、［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタート（０．６５ｇ、５０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
ステップ６：［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタート（ステップ５で調製）（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（ステップ１で調製）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）の混合物中の混合物を、マイクロ波装置を使って、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール９５：５）により｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メタノール（２４ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例２の方法に従って進め、ステップ６の［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］エタノールで置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
１−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝エタノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄｄ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）４９１（ＭＨ＋）。
実施例２の方法に従って進め、ステップ６の［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノールで置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
１−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）５４３（ＭＨ＋）。
１−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝エタノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４７８．２（ＭＨ＋）。
実施例３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝メタンアミン
ステップ１：７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、１−［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離させ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣の勾配シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール９５：５〜９：１）により、１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６４ｇ、４１％）を得た。Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＮ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
ステップ２：１−［４−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物中の混合物を、マイクロ波装置を使って、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．５ｍＬ）をその溶液に加えた。反応混合物を５分間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％水性アンモニウムアセタート緩衝水性アセトニトリル移動相）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝メタンアミン（４２ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
実施例３の方法に従って進め、ステップ１の１−［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを、４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミンで置き換え、また、ステップ２の（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ボロン酸を、別の試薬で置き換えて、下記の本発明の化合物を調製した：
メチル４−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−（メチルオキシ）ベンゾアート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４７７．１１（ＭＨ＋）。
４−［７−（３−アミノフェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０４．１３（ＭＨ＋）。
３−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝フェノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４０５．０８（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：３９１．１０（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：３７９．０８（ＭＨ＋）。
４−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４３３．０９（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６０（ｄｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：実測値３９０．０９（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｑ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：実測値３９０．０９（ＭＨ＋）。
３−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ）、７．４６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：実測値４３２．０９（ＭＨ＋）。
４−｛７−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：実測値４４９．０９（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［５−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｑ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：実測値４２０．１２（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：実測値３７９．１４（ＭＨ＋）。
４−［７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＩ）：実測値４０６．０８（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８６（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：実測値４２０．５１（ＭＨ＋）。
４−［７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：実測値４０８．５１（ＭＨ＋）。
４−［７−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）；のＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６ＯＳ：実測値４１１．５０（ＭＨ＋）。
４−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）； Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２０．１２（ＭＨ＋）。
実施例３の方法に従って進め、ステップ１の１−［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを、４−クロロ−５−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミンで置き換えて、以下の本発明の化合物を調製した：
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）。
４−［７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
４−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
４−［７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔｒ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４２６（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒｔｒ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１１（ＭＨ＋）。
Ｎ−（｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳ）：５１８（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−（フルオロメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４７９（ＭＨ＋）。
６−［４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５２０．２（ＭＨ＋）。
４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．６１（ｔ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）。のＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ：４３０．１（ＭＨ＋）。Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＳ）：５９６（ＭＨ＋）。
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＳ）：５０８（ＭＨ＋）。
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｔｄ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＳ）：５２２（ＭＨ＋）。
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｔｔ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｔｄ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＩ）：５２２（ＭＨ＋）。
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｄｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｑ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）、１．１１（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）。
６−｛４−［２−（１−アミノエチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４９０（ＭＨ＋）。
実施例４：４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド
ステップ１：１，１−ジメチルエチル９−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（７３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、および１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）および水（６００ｕＬ）中混合物を、１１０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。その後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル）で精製し、１，１−ジメチルエチル７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（７１２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、６１％収率）を淡褐色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．１６−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、１１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：４６８、４７０（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（７１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、３．７５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を減圧下除去し、Ｎ−［２−クロロ−５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩を定量収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、４．５１−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６８、３７０（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ３：Ｎ−［２−クロロ−５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（４１４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタート（２１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４９１ｕＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９４０ｕＬ）中混合物を、１２０℃で１６時間加熱後、室温に冷却した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中１００％ヘキサン〜２５％ヘキサン）で精製し、｛４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチルアセタート（２９８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、５５％収率）を褐色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：５７４、５７６（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ４：｛４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチルアセタート（２９８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水性水酸化カリウム（１Ｍ、１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５０分攪拌後、酢酸エチルで希釈した。ブラインと飽和水性塩化アンモニウムを添加し、相を分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２２２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄橙色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、７Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５３２、５３４（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ５：Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１，１，１−トリ（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で、３０分間、室温で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重硫酸ナトリウムで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｕＬ）に溶解した。この溶液に、２−メチル−２−ブテン（約１ｍＬ）、および亜塩素酸ナトリウム（１７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（２１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水と酢酸エチルを加えた。不溶性の白色沈殿を濾過により除去し、廃棄した。濾液を分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１００％ジクロロメタン〜２０％メタノール）で精製して、４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：５４６、５４８（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ６：４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｕＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水性アンモニア（２８〜３０％、３５ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分攪拌後、追加のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水性アンモニア（２８〜３０％、３５ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに１．５時間攪拌し、水性リチウムクロリド（１０％）で希釈した。水性溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（２５．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３５％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５４５、５４７（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
実施例４の方法に従って進め、ステップ６のアンモニアを、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで置き換えて、以下の本発明の化合物を調製した：
４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｔ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：６１６、６１８（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
実施例４の方法に従って進め、ステップ３の［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを、別の試薬で置き換え、ステップ４〜６を省略して、以下の本発明の化合物を調製した：
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５１７、５１９（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１１−６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−｛４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
２−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：５５０．１（ＭＨ＋）。
２−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−エチル−４−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：５６４．１（ＭＨ＋）。
Ｎ−｛５−［４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−クロロピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、３Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４８６．１（ＭＨ＋）。
実施例４の方法に従って進め、ステップ１のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを別の試薬で置き換え、また、ステップ３の［４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアセタートを別の試薬で置き換え、さらに、ステップ４〜６を省略して、下記の本発明の化合物を調製した：
２−アミノ−５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４８３．２（ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｂｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９９．２（ＭＨ＋）。
Ｎ−［５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５１３．２（ＭＨ＋）。
４−｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｂｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｂｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ）、２．９９（ｄｔ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５７１．１（ＭＨ＋）。
４−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）； Ｃ２６Ｈ２２ＩＮ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：５４７（ＭＨ＋）。
４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。 Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＳ）：５７７（ＭＨ＋）。
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＳ）：５９６（ＭＨ＋）。
実施例５：６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
ステップ１：ナトリウム金属（６４０ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に添加し、完全に反応してナトリウムエトキシド溶液を形成するまで、室温攪拌した。エチル２−アセチル−３−メチルブタノアート（２．０８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、６時間攪拌後、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下除去した。残渣を水に溶解した後、酢酸を添加して酸性化した。形成された白色沈殿物を濾過により単離し、減圧乾燥して、６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．１９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、５６％収率）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９−１１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：１８５（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．１９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（８１１ｕＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。次に、混合物を１０％水性リチウムクロリドで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、１０％水性リチウムクロリドで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、８６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１４Ｎ２ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：１９９（ＭＨ＋）。
ステップ３：６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（８ｍＬ）およびリンオキシクロリド（８ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後減圧下濃縮し、４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：２１７、２１９（ＭＨ＋、Ｃｌ同位体）。
ステップ４：６−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７２４ｕＬ、４．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１８時間加熱後、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中１０％メタノールで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製し、７０％純粋な６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、４６％収率）を粘稠な褐色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
ステップ５：６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌後、ジクロロメタンで希釈した。有機混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣の一部を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製し、６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：５２５（ＭＨ＋）。
実施例５の方法に従って進め、下記の本発明の化合物を調製した：
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、６Ｈ）。 Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
実施例６：Ｎ’−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ステップ１：６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を減圧除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ’−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３５％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２４−６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ、５Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５３３（ＭＨ＋）。
実施例６の方法に従って進め、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをメチルアミンで置き換えて、以下の本発明の化合物を調製した：
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−２−（メチルアミノ）−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｑ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ８ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５４５（ＭＨ＋）。
１−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳ）：５１８（ＭＨ＋）。
実施例７：４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：１，１−ジメチルエチル−７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート、（４．９０ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）および亜鉛シアニド（１．７６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、窒素を用いて脱ガス後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、８５℃で２．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９９：１〜９：１）により、１，１−ジメチルエチル−７−シアノ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（４．０２ｇ、９３％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：２３２（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル−７−シアノ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２．３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．７６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、１，４−ジオキサン中に入れ、濃縮（３ｘ５０ｍＬ）して、粗製５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：２６３（ＭＨ＋）。上記で得た５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの水（７０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物中の溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、続けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、水（２５０ｍＬ）とブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜３：２）を使って、１，１−ジメチルエチル−７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１．２２ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２ｂｒｓ（２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
ステップ３：１，１−ジメチルエチル−７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１．２０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸の混合物中の溶液を、３０分間還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルとヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンジヒドロクロリド塩（１．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：２６３（ＭＨ＋）。
ステップ４：５−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンジヒドロクロリド塩（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１８時加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノール（６ｍＬ）と水（４ｍＬ）で希釈し、氷酢酸を添加してｐＨを５に調節し分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％水性アンモニウムアセタートとアセトニトリル移動相）で精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を２Ｍ水性の水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃水性塩酸（１．０ｍＬ）を加え、溶媒を少し濃縮した。固形沈殿物を濾過して集め、酢酸エチルとヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（７８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１２（ＭＨ＋）。
実施例７の方法に従って進め、４−クロロ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミンを別の試薬で置換して、下記の本発明の化合物を調製した：
５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｔｔ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔｄ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：５０４（ＭＨ＋）。
５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：４９０（ＭＨ＋）。
５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｔ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ２Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＳ）：５１８（ＭＨ＋）。
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｄｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｑ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）、１．１１（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）。
５−｛４−［２，６−ジメチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４１１（ＭＨ＋）。
５−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
５−［４−（２、５−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３６９（ＭＨ＋）。
５−｛９−メチル−４−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
５−［４−（５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３６９（ＭＨ＋）。
５−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）。 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３８３（ＭＨ＋）。
４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−メチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３７０（ＭＨ＋）。
４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３９８（ＭＨ＋）。
４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−エテニル−６−メチルピリミジン−２−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｔｒ、２Ｈ）、４．１９（ｔｒ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：３９６（ＭＨ＋）。
生物学的実施例１
ｍＴＯＲ／ＧｂＬ／Ｒａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲＣ１）ＥＬＩＳＡアッセイ
ｍＴＯＲＣ１酵素活性の測定を、４Ｅ−ＢＰ１タンパク質のリン酸化後、ＥＬＩＳＡアッセイフォーマットで行った。全ての実験を、３８４ウエルフォーマットで行った。一般的には、可変濃度の試験化合物を含む０．５μＬ ＤＭＳＯを１５μＬの酵素溶液と混合した。１５μＬの基質含有溶液を添加して、キナーゼ反応を開始した。アッセイ条件は、以下の通り；２０ｍＭヘペス中の０．２ｎＭ ｍＴＯＲＣ１、１０μＭ ＡＴＰおよび５０ｎＭ ＮＨｉｓタグ４Ｅ−ＢＰ１、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、５０ｍＭ β−グリセロホスファート。室温で１２０分のインキュベーション後、２０μＬの反応物をＮｉ−キレートコート３８４ウエルプレートに移した。４Ｅ−ＢＰ１タンパク質の結合ステップを６０分間進行させ、続けて、各５０μＬのトリス緩衝食塩水溶液（ＴＢＳ）で４回洗浄した。５％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ（ＴＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）中Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰ１ウサギ−ＩｇＧ（２０μＬ、１：５０００）を加え、さらに６０分間、インキュベートした。一次抗体の洗浄除去（５０μＬで４回洗浄）後、２次ＨＲＰタグ抗ＩｇＧを使ったインキュベーションを同様に行った。ＴＢＳＴによる最終洗浄ステップ後、２０μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使って発光を測定した。
表１に示した番号で表して、化合物２〜３，５〜６、８〜１２、１４、１６、１７、１９〜２３、２８、３０〜３２、３４、４０〜４４、４６、４９〜５９、６１〜６７、８０、８４、８５〜９４、９８〜９９、１０４〜１０８、１１３、１１５〜１１６、１１９〜１３０、１３２〜１３９、１４１〜１４７、１４９〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜１６９、１７２〜１８１は、このアッセイで、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
表１に示した番号で表して、化合物７、１３、１５、１８、２４〜２７、３３、３５〜３９、４５、４７〜４８、６０、６８〜７９、８１〜８３、１００、１０３、１０９〜１１２、１１４、１１７〜１１８、１３１、１４０、１４８、１５７、１６７、１７０〜１７１は、このアッセイで、１００ｎＭを越え、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
生物学的実施例２
免疫複合体ｍＴＯＲＣ２キナーゼ（ｍＴＯＲＣ２ ＩＰ−キナーゼ）アッセイ
ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ）細胞を浮遊培養で増殖し、以下を含む氷冷溶解緩衝液に溶解した：４０ｍＭヘペスｐＨ ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭナトリウムピロ燐酸塩、１０ｍＭ β−グリセロホスファート、１０ｍＭ ＮａＦ、１０ｍＭ ＮａＮ３、１錠のプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ−Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含、Ｒｏｃｈｅ）、０．３％コールアミドプロピルジメチルアンモニオプロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）、１ｍＭ ＡＥＢＳＦ、０．５ｍＭベンズアミジンＨＣｌ、２０μｇ／ｍＬヘパリン、および１．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４。ｍＴＯＲＣ２複合体を抗ＲＩＣＴＯＲ抗体で２時間、免疫沈降した。免疫複合体をタンパク質Ａセファロース（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７−５２８０−０１）上に固定し、洗浄緩衝液（４０ｍＭヘペスｐＨ ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ β−グリセロホスファート、０．３％ＣＨＡＰＳ、１ ｍＭ ＡＥＢＳＦ、２０ μｇ／ｍＬヘパリン、１．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ−Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含）で３回、順次洗浄し、キナーゼ緩衝液（４０ｍＭヘペス、ｐＨ ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、０．３％ＣＨＡＰＳ、２０ μｇ／ｍＬヘパリン、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０％グリセリン、および１０ｍＭ ＤＴＴ）中に再懸濁した。免疫複合体（１ｘ１０７細胞に等価）を試験化合物または０．６％ＤＭＳＯと、３７℃で５分間プレインキュベートした後、キナーゼ緩衝液、５０μＭＡＴＰ、および０．７５μｇ完全長脱リン酸化ＡＫＴ１を含む３３ μＬの最終容量（５μＬのベッド容積を含む）中で８分間キナーゼ反応に供した。キナーゼ反応を２０％β−メルカプトエタノール含有１１μＬの４ｘＳＤＳ試料緩衝液の添加により停止させ、１０％トリスグリシンゲル中に溶解した。ゲルを４℃、５０Ｖで２０時間ＰＶＤＦ膜に移した。膜をＴＢＳＴ中５％脱脂乳中で１時間ブロッキングし、１／１０００希釈したウサギ抗ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、４０６０）と共に、３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴ中、４℃で一晩、インキュベートした。膜をＴＢＳＴで３ 回洗浄し、１／１００００希釈の２次ヤギ抗ウサギＨＲＰ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２１２５）と共に５％脱脂乳／ＴＢＳＴ中で１時間インキュベートした。シグナルは、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ−ｐｌｕｓを使って検出される。スキャンデータは、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを使って解析される。試験化合物のＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェアを使ってＤＭＳＯ処理試料と比較して測定される。
生物学的実施例３
ＰＩ３Ｋ生化学的アッセイ
ＰＩ３Ｋα活性を、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を使ってキナーゼ反応後に消費されたＡＴＰのパーセントとして測定した。反応を３８４ウエル白色中結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で行った。試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、およびキナーゼを２０μＬ容量で緩衝液中で混合することによりキナーゼ反応を開始した。標準的ＰＩ３Ｋαアッセイ緩衝液を、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．０３％ＣＨＡＰＳで構成した。酵素、ＡＴＰ、および基質の標準的アッセイ濃度は、それぞれ、３ｎＭ、１μＭ、および１０μＭとした。反応混合物を、室温で約２時間、インキュベートした。キナーゼ反応後、１０μＬの一定分量のルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）を加え、化学発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ２またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使って測定した。合計ＡＴＰ消費を４０〜６０％に制限し、対照化合物のＩＣ５０値を文献基準値によく相関させた。ＰＩ３ＫαをＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδに置換して、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対する化合物の阻害活性を測定した。ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδアッセイでは、酵素濃度は、それぞれ１０ｎＭおよび４ｎＭであった。ＰＩ３Ｋγアッセイに対では、酵素濃度は、４０ｎＭ、インキュベーション時間は、１時間で、ＭｇＣｌ２のアッセイ緩衝液中の濃度は５ｍＭであった。
表１に示した番号で表して、化合物２、３，５〜１２、１４〜１６、１８、２０、２１、２３、２６、２８、３０〜３２、３５、４０、４１、４３〜５９、６１〜６７、７０、７２〜７６、７８〜９４、９８〜１０５、１０７〜１０９、１１３、１１５〜１１６、１１９〜１３０、１３２〜１４７、１４９〜１７３、１７５〜１８２は、ＰＩ３Ｋαアッセイでは、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
表１に示した番号で表して、化合物１３、２２、２４−２５、２７、３４、３６−３９、４２、６０、７１、７７、１０６、１１１〜１１２、１１４、１１７〜１１８、１３１、１４８、１７４は、ＰＩ３Ｋαアッセイでは、１００ｎＭを越え、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
表１に示した番号で表して、化合物１７、１９、３３、６８〜６９、１０９〜１１０は、ＰＩ３Ｋαアッセイでは、５００ｎＭを越え、２５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
実施形態１：一実施形態では、本発明は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）であるか、または、約５倍以上、約７倍以上、もしくは約１０倍以上、ｍＴＯＲよりＰＩ３Ｋαに対し選択的である本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．３５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）であるか、または、約５倍以上、約７倍以上、もしくは約１０倍以上、ｍＴＯＲよりＰＩ３Ｋαに対し選択的である本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．２５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）であるか、または、約５倍以上、約７倍以上、もしくは約１０倍以上、ｍＴＯＲよりＰＩ３Ｋαに対し選択的である本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性を有し、ｍＴＯＲに対し不活性（２．０μＭ以上の濃度で試験した場合）であるか、または、約５倍以上、約７倍以上、もしくは約１０倍以上、ｍＴＯＲよりＰＩ３Ｋαに対し選択的である本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、もしくは約１０倍以上、ｍＴＯＲよりＰＩ３Ｋαに対し選択的である本発明の化合物を含む。
実施形態２：一実施形態では、本発明は、約２．０μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約２．０μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、３倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約１．０μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約１．０μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、３倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．５μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、３倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．３μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、３倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．２μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、２倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．１５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．１５μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有し、さらに、１つの標的に対する選択性が、その他に対する選択性に比較して、２倍を超えない本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．１μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．０５μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．０２μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．０２μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、約０．０１μＭ以下のＰＩ３Ｋα阻害活性、および約０．０１μＭ以下のｍＴＯＲ−阻害活性を有する本発明の化合物を含む。
生物学的実施例５
ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）ＥＬＩＳＡアッセイ
９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０４）を使って、１０％ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中、２４０００細胞／ウエルでＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）を播種した。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で４８時間、インキュベートし、成長培地を無血清ＤＭＥＭで、または０．４％ＢＳＡ含有培地に置換した。０．３％ＤＭＳＯ（ビークル）中の系列希釈試験化合物を細胞に加え、３時間インキュベートした。細胞を固定するため、培地を取り除き、１００μＬ／ウエルのＴＢＳ（２０ｍＭトリス、５００ｍＭ ＮａＣｌ）中４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆ８７７５）を室温で３０分間、各ウエルに加えた。細胞を、０．１％トリトンＸ−１００含有２００μＬのＴＢＳ（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔａｌｏｇ＃Ｔ９２８４）で４回洗浄した。プレートを１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、９２７−４００００）を使って室温で１時間ブロッキングした。抗ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２２１５）および抗ａｎｔｉ−ｔｏｔａｌ−Ｓ６抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ５４３６）をＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液で１：４００に希釈し、５０μＬの両抗体含有抗体溶液を１つのプレートに添加し、ｐＳ６および合計Ｓ６を検出した。４℃で一晩インキュベーション後、プレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有２００μＬ ＴＢＳ（ＴＢＳＴ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ｃａｔａｌｏｇ＃１７０−６３５１）（ＴＢＳＴ）で４回洗浄した。ＩＲＤｙｅにコンジュゲートさせたヤギ抗ウサギおよびヤギ抗マウス二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｃａｔａｌｏｇ＃９２６−３２２２１および９２６−３２２１０）を、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液で１：４００に希釈した。５０μＬの両抗体含有抗体溶液を各ウエルに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、２００μＬ ＴＢＳＴで３回、２００μＬ ＴＢＳで２回洗浄した。蛍光をＯｄｙｓｓｅｙプレートリーダーで読み取った。ＤＭＳＯ処理対照ウエルで正規化された化合物処理ウエルに対し、ｐＳ６の合計Ｓ６シグナルに対する比率に基づきＩＣ５０値を決定した。
一実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、１．５μＭ以下の阻害活性があった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、１．０μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、０．５μＭ以下の阻害活性であった。一実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、０．３μＭ以下の阻害活性であった。一実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、０．１μＭ以下の阻害活性であった。一実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、０．０３μＭ以下の阻害活性であった。
一実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約１．７μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．５５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．５５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．３μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．１μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．０５μＭ以下の阻害活性であった。
生物学的実施例６
ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）細胞を、９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０４）を使い、１０％ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中で、２４０００細胞／ウエルで播種した。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で４８時間インキュベートし、成長培地を無血清ＤＭＥＭと、または０．４％ＢＳＡ含有培地で置換した。０．３％ＤＭＳＯ（ビークル）中の系列希釈試験化合物を細胞に加え、３時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬ−ＩＧＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｉ−１２７１）を添加して細胞を１０分間刺激した。その後、細胞プレートから培地を破棄し、１１０μｌ／ウエルの冷溶解緩衝液（下表参照）を加えた。細胞プレートを氷上でインキュベートした後、４℃の低温室で１時間振盪機に入れた。各細胞プレート毎に、使用した２つのサンドイッチＥＬＩＳＡ抗体ペア由来のキャプチャーＡｋｔ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７１４２および７１４４）でプレコーティングした２つのキャプチャープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｅａｃｔｉ−ｂｉｎｄ ｐｌａｔｅ、１５０４２）を用意した。Ａｋｔキャプチャー抗体をＰＢＳで１：１００に希釈し、１００μｌの希釈キャプチャー抗体を各ウエルに添加した。キャプチャープレートを４℃で一晩インキュベートした。使用前に、キャプチャープレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＴＢＳ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１７０−６３５１）（ＴＢＳＴ）で３回洗浄し、ブロッキング緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ Ｔ２０、３７５４３）を使って室温で１〜２時間ブロッキングした。細胞溶解の１時間後、ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）の検出のために、８５μｌの細胞ライセート／ウエルを捕獲プレートに移した。全Ａｋｔ１の検出のために、１５μｌの細胞ライセートを同じウエルから、第２の捕獲プレートに移した。４℃で一晩インキュベーション後、プレートを２００μＬ ＴＢＳＴで３回洗浄した。ブロッキング緩衝液で１：１００に希釈した一次抗体を、ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７１４４）および全Ａｋｔ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７１４２）検出用の対応するキャプチャープレートに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬのＴＢＳＴで３回洗浄した。ＨＲＰにコンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７６）をブロッキング緩衝液で１：１０００に希釈し、その１００μｌを各ウエルに加え、室温で３０分間インキュベートした。プレートを２００μＬのＴＢＳＴで３回洗浄した。１００μＬのＳｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ ｓｔａｂｌｅペルオキシダーゼ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３７０７５）を各ウエルに加えた。１分インキュベーション後、化学発光をＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ ２１４２０ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒで読み取った。ＤＭＳＯ処理対照ウエルで正規化した化合物処理ウエルに対し、ＩＣ５０値をｐＡｋｔ（Ｔ３０８）の全Ａｋｔ１シグナルの比率に基づいて決定した。
一実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約２．０μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約１．０μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．３μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＰＣ−３細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．２μＭ以下の阻害活性であった。
一実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約３．０μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約３．０μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約１．５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．７５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．２５μＭ以下の阻害活性であった。別の実施形態では、ＭＣＦ−７細胞を使ってこのアッセイで試験した本発明の化合物は、約０．１μＭ以下の阻害活性であった。
生物学的実施例７−１３
薬力学的異種移植腫瘍モデル
約２０〜２５ｇ体重、５〜８週齢の雌および雄無胸腺ヌードマウス（ＮＣｒ）を次のモデルに使った。調査開始に先立ち、動物を少なくとも４８時間順化させた。これらの調査中、動物には、食物と水を自由に与え、７０〜７５°Ｆおよび６０％相対湿度に調節された部屋に居住させた。自動タイマーで１２時間明、１２時間暗サイクルが維持された。全動物は、化合物誘導または腫瘍関連死に関し、毎日調査された。
ＭＣＦ−７乳腺癌モデル
ＭＣＦ７ヒト乳腺癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、１００μＬの５０％グロースファクターリデューストマトリゲル（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｄ ｍａｔｒｉｇｅｌ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と５０％冷ハンクス液からなる溶液中の５ｘ１０６細胞を雌ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別およびデータ追跡用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。
腫瘍を雌無胸腺のヌードマウスで樹立し、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達すると、病期分類した。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣＬを含む）中の溶液／微細懸濁液として、１０、２５、５０および１００ ｍｇ／ｋｇを、毎日１回（ｑｄ）または毎日２回（ｂｉｄ）、１４日間、経口投与した。１４〜１９日の投薬期間中、腫瘍重量を週２回測定し、体重を毎日記録した。
Ｃｏｌｏ−２０５結腸モデル
Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸直腸癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の３ｘ１０６細胞（継代１０〜１５、＞９５％生存率）を５〜８週齢雌無胸腺のヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。
腫瘍を雌無胸腺のヌードマウスで樹立し、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達すると、病期分類した。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣＬを含む）中の溶液／微細懸濁液として、１０、２５、５０および１００ ｍｇ／ｋｇを、毎日１回（ｑｄ）または毎日２回（ｂｉｄ）、１４日間、経口投与した。１４日の投薬期間中、腫瘍重量を週２回測定し、体重を毎日記録した。
ＰＣ−３前立腺癌モデル
ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞を、２０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の３ｘ１０６細胞（継代１０〜１４、＞９５％生存率）を５〜８週齢雄ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。
腫瘍を雄無胸腺ヌードマウスで樹立し、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達すると、病期分類した。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣＬを含む）中の溶液／微細懸濁液として、１０、２５、５０または１００ ｍｇ／ｋｇを、毎日１回（ｑｄ）または毎日２回（ｂｉｄ）、１９日間、経口投与した。１４〜１９の投薬期間中、腫瘍重量を週２回測定し、体重を毎日記録した。
Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫モデル
Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の２ｘ１０６細胞（継代５、９６％生存率）を５〜８週齢雌ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。体重を毎日記録した。
Ａ５４９ヒト肺癌モデル
Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の１０ｘ１０６細胞（継代１２、９９％生存率）を５〜８週齢雌ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。体重を毎日記録した。
Ａ２０５８ヒト黒色腫モデル
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の３ｘ１０６細胞（継代３、９５％生存率）を５〜８週齢雌無胸腺ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。体重を毎日記録した。
ＷＭ−２６６−４ヒト黒色腫モデル
ＷＭ−２６６−４ヒト黒色腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。ｄａｙ０に、トリプシン処理により細胞を採取し、０．１ｍＬ氷冷ハンクス平衡塩類溶液中の３ｘ１０６細胞（継代５、９９％生存率）を５〜８週齢雌無胸腺ヌードマウスの後側腹部に皮下移植した。各マウスの識別用にトランスポンダーを移植し、動物の臨床的症状および生存を毎日モニターした。体重を毎日記録した。
上記モデルの腫瘍重量（ＴＷ）が、測定キャリパーで垂直径を測定し、下記の式を使って求められる：
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍容量＝長さ（ｍｍ）ｘ幅２（ｍｍ２）］／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量ｖｓ移植後日数の線グラフをプロットして、腫瘍速度の指標として図示した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセントは、下式により求められる：

ここで、Ｘ０＝全群、ｄａｙの腫瘍の平均ＴＷ
Ｘｆ＝Ｄａｙ ｆの処理群のＴＷ
Ｙｆ＝Ｄａｙ ｆのビークル対照群のＴＷ
腫瘍が最初のサイズより退行する場合は、パーセント腫瘍退行は、下記式で求められる：

腫瘍サイズは、各腫瘍に対しそれぞれ計算され、各実験群に対し平均±ＳＥＭ値が得られる。統計的有意性は、両側スチューデントｔ−検定により求められる（有意性は、Ｐ＜０．０５として定義される）。
前述の発明は、明確にし、理解を得ることを目的として、図および例を用いて幾分詳細に記載されてきた。本発明は、種々の具体的実施形態および技術について説明されている。しかし、本発明の趣旨および範囲のままで、多くの変形と修正をなし得ることは理解されよう。添付請求項の範囲内で変更と修正を行いうることは当業者には明らかであろう。従って、上記説明は、例示的であり、制限的ではないことが意図されていることは理解されよう。本発明の範囲は、従って、上記記載を基準として判断されるべきではなく、次に添付の請求項により権利が与えられる等価物の全範囲と一緒に、これら請求項を基準として判断されるべきである。本出願で引用された全ての特許、特許出願および出版物は、それぞれの特許、特許出願または出版物それぞれが、そこで示されているかのように、それら全体が、あらゆる目的において、参照によって組み込まれる。

Claims (53)

  1. 式Ｉの化合物：

    またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；または
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；または
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つは、同じ炭素に結合する場合は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは任意に置換されてもよいヘテロアリールを形成し、さらにＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の他のものは、独立に、水素、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ハロカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ハロカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；
    Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ベンジル、または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、独立に、水素、重水素、またはアルキルであり；
    Ｒ５ｈは、水素、重水素またはハロであり；
    Ｒ５ｂは、重水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルコキシであり；
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは、水素または重水素であり；
    各Ｒ６（Ｒ６が存在する場合）は、独立に、ニトロ；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；１つまたは２つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つ、２つ、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルでであり；または
    ２つのＲ６は、結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい３、４、５、もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、オキソ；ニトロ；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＳＲ１３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；アルキルカルボニル；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８；アルキルスルホニルアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキル；１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
    各Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、水素、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
    各Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１５ａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいフェニルアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、または任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ９は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１つ、２つ、または３つの基で置換されたヒドロキシアルキル；１つまたは２つのアミノカルボニルで置換されたアルキル；任意に置換されてもよいフェニル；任意に置換されてもよいフェニルアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキル；任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；任意に置換されてもよいヘテロアリール；任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキル；任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；または任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ１２は、アルキルまたは任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；
    Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり；さらに
    Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ１４（Ｒ１４が存在する場合）は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または任意に置換されてもよいフェニルであり；
    各Ｒ１６は、独立に、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、または−ＯＲ１８であり；および
    Ｒ２０は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルであり；
    ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈの内の１つが重水素の場合、Ｒ５ｂは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはハロ（Ｃ１−３）アルキルである。
  2. 式Ｉ（ａ）：

    で表される請求項１に記載の化合物、またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物、またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルであり；または
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；シアノアルキル；−ＳＲ１２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；カルボキシ；アルコキシカルボニル；ハロカルボニル；−ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−ＯＲ１１ａ；独立に、アルキルまたはハロである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニル；１つまたは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルであり；または
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内の２つは、同じ炭素に結合する場合、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；さらに、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄの内のその他のものは、水素であり；
    各Ｒ６（Ｒ６が存在する場合）は、独立に、ニトロ；シアノ；ハロ；アルキル；ハロ；ハロアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；カルボキシ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；または１つ、２つ、または３つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；
    各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）は、独立に、オキソ；ニトロ；シアノ；アルキル；アルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；−ＯＲ８ａ；−ＳＲ１３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ハロカルボニル；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８；アルキルスルホニルアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されたアルキル；１つまたは２つの−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたアルキル；１つまたは２つの−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで置換されたアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキルまたはアミノである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；フェニル；フェニルアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ８ａ；Ｒ１１ａ；およびＲ１５ａは、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキル；カルボキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；独立に、ハロ、アルキル、またはアルコキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいフェニル；フェニルアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ９は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；ハロアルキル；独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである１つ、２つ、または３つの基で置換されたヒドロキシアルキル；１つまたは２つのアミノカルボニルで置換されたアルキル；フェニル；フェニルアルキル；シクロアルキル；独立に、アミノまたはアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいシクロアルキルアルキル；独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル；または独立に、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ１２は、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
    Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり；さらに
    Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または独立に、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ１４（Ｒ１４が存在する場合）は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはフェニルであり；
    各Ｒ１６は、独立に、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−ＯＲ１８であり；
    各Ｒ１９は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり；さらに
    Ｒ２０は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルである。
  4. Ｒ１が、１つ、２つ、または３つのＲ６基で任意に置換されてもよいフェニルである請求項１、２、または３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１が、独立に、ニトロ、ハロ、アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールである１つまたは２つのＲ６基で置換されたフェニルである請求項１、２、３、または４に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１が１つのＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａまたは１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されてもよいヘテロアリールである請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１が１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールである請求項１、２、または３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ１が１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい９員ヘテロアリールである請求項１、２、３、または７に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ１が９員ヘテロアリールであり、９員ヘテロアリールが、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４、５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５、４−ｃ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、Ｒ１が、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい請求項１、２、３、７、または８に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１が、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい５員ヘテロアリールであり；任意選択で、５員ヘテロアリールが、チアゾリルまたはピラゾリルであり、および、５員ヘテロアリールが、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい請求項１、２、３、または７に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１が、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい６員ヘテロアリールであり；任意選択で、６員ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、および６員ヘテロアリールが、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよい請求項１、２、３、または７に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ１が、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである請求項１、２、３、７、または１１に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ１が、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されてもよく、各Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）が、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ８Ｒ８ａ、または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である請求項７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ２が、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキナゾリン−４−イルであり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ２が、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたキノリン−４−イルであり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ２が、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換されたイソキノリン−４−イルであり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ２が、式（ａ）：

    で表される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ３が、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキルアルキル、または１つもしくは２つのＲ１９で任意に置換されてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３ａが、水素、アルキル、ハロ、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ１１Ｒ１１ａであり、さらにＲ３ｂが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または１つまたは２つのＲ１６で置換されたアルキルである請求項１７に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ２が、５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−イル、５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル、７’、８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１、６’−キナゾリン］−４’−イル、または６’、８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１、７’−キナゾリン］−４’−イルであり、Ｒ２が、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄで置換される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｒ２が、式（ｇ）：

    で表される請求項１９に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ２が、式（ｄ）：

    で表され、m が 1である請求項１９に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ３およびＲ３ａが、結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよいシクロアルキルを形成する請求項２１に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  23. Ｒ３およびＲ３ａがハロであるか、またはＲ３およびＲ３ａがアルキルである請求項２１に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｒ３ｂが、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、または１つのＲ１６で置換されたアルキルである請求項２０、２１、２２、または２３に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ２が、式（ｅ）：
    で表され、
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、式（ｅ）の環上のいずれかの置換可能な炭素の位置にある請求項１９に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  26. 式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ａ）、またはＶＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物。



  27. Ｒ７が、メチルまたはＮＨ２である請求項２６に記載の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の化合物。
  28. Ｒ２が：

    である請求項２７に記載の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の化合物。
  29. Ｒ７が、メチルまははＮＨ２である請求項２６に記載の式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の化合物。
  30. Ｒ２が、
    および

    である請求項２９に記載の式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の化合物。
  31. １つまたは両方のＲ７基が、任意選択で存在してもよい請求項２６に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  32. 両方のＲ７基が存在する場合は、１つのＲ７が、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、残りのＲ７が、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはメトキシである請求項２６に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  33. Ｒ２が、
    または

    である請求項３２に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  34. 式ＩＶ（ａ１）またはＩＶ（ｂ１）で表される請求項２６に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  35. Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはメトキシである請求項３４に記載の式ＩＶ（ａ１）またはＩＶ（ｂ１）の化合物。
  36. Ｒ２が、
    または

    である請求項３５に記載の式ＩＶ（ａ１）またはＩＶ（ｂ１）の化合物。
  37. 式ＩＶ（ａ２）またはＩＶ（ｂ２）で表される請求項２６に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  38. Ｒ７が、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシである請求項３７に記載の式ＩＶ（ａ２）またはＩＶ（ｂ２）の化合物。
  39. Ｒ７が、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシであり、Ｒ２が、
    または

    である請求項３８に記載の式ＩＶ（ａ２）またはＩＶ（ｂ２）の化合物。
  40. 式ＩＶ（ｂ３）で表される請求項２６に記載の式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物。
  41. 式：
    で表される請求項４０に記載の式ＩＶ（ｂ３）の化合物。
  42. Ｒ２が、
    または

    である請求項４１に記載の式ＩＶ（ｂ３）の化合物。
  43. Ｒ７が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシである請求項２６に記載の式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、またはＶ（ｄ）の化合物。
  44. Ｒ２が、
    または

    である請求項４３に記載の式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、またはＶ（ｄ）の化合物。
  45. Ｒ７が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、クロロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、またはメトキシである請求項２６に記載の式ＶＩ（ａ）またはＶＩ（ｂ）の化合物。
  46. Ｒ２が、
    または

    である請求項４５に記載の式ＶＩ（ａ）またはＶＩ（ｂ）の化合物。
  47. ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ２−アミノ−５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ６−［４−（２−アミノ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−５−エチル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−５−エテニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−｛４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ６−（４−｛２−アミノ−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ６−［９−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−［５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    ２−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
    ６−［４−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ６−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛５−［４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−クロロピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    ６−｛９−メチル−４−［（７Ｓ）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ２−アミノ−６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
    ２−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−エチル−４−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ６−［４−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−［４−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ６−［４−（２−アミノ−６−クロロ−５−エテニルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−６−メチル−５−プロピルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
    ４−［７−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝メタンアミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン；
    ６−［９−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ’−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
    ６−［４−（２−アミノ−６−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−クロロピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−２−（メチルアミノ）−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−６−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−アミノ−２−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−エチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ２−アミノ−６−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−４−メチルピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛６−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−クロロ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛６−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メタノール；
    ６−（４−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−６−メチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    メチル４−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−２−（メチルオキシ）ベンゾアート；
    ４−［７−（３−アミノフェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ３−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝フェノール；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−（９−メチル−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ３−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ベンズアミド；
    ４−｛７−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［５−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６−ジエチルピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−５−エテニルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    １−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；

    １−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝エタノール；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝アセトニトリル；
    Ｎ−（５−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ６−｛９−メチル−４−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［６−クロロ−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−［７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−｛９−メチル−７−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−エチル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
    ２−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール；
    ６−［４−（５−エテニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）アセトアミド；
    ６−｛４−［２−（フルオロメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；−ｄ４
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；−ｄ６
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエテニル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    １−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−５−イル｝エタノン；
    ６−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエテニル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ２−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−クロロピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール；
    ６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−アゼチジン−３−イル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−（アミノメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛６−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ６−［４−（２，６−ジメチル−５−プロパ−２−イン−１−イルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    １−｛４−［７−（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
    ６−｛４−［２−アミノ−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（５−ブタ−２−イン−１−イル−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［１−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−（２−アミノ−５−エチニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−ピロリジン−２−イルピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−シクロプロピル−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（２Ｓ、４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−（メチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２，６−ジメチル−５−［１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−［４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−（４−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ６−｛４−［２−｛［エチル（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−［２−クロロ−５−（９−メチル−４−｛６−メチル−５−（１−メチルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン；
    ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−５−（１−メチルエチル）−６−［９−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン；
    ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
    ５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−｛４−［２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル｝メチル）エタンアミン；
    ５−｛４−［２，６−ジメチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−｛９−メチル−４−［６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−［４−（２、５−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−｛９−メチル−４−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−［４−（５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−｛９−メチル−４−［５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−メチルピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］−５−エテニル−６−メチルピリミジン−２−アミン；および
    ６−｛４−［２−（１−アミノエチル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    である請求項１に記載の化合物；またはその単一立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および、任意選択で、それらの薬学的に許容可能な塩。
  48. 化合物が表１から選択される請求項１に記載の化合物。
  49. 請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、任意選択で、その薬学的に許容可能な塩としての化合物、および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
  50. 請求項１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    （ａ）下記、またはその塩：

    （式中、Ｒ１は請求項１〜４８のいずれか１項で定義される）を、式Ｒ２Ｘの中間体（式中、Ｘはハロであり、Ｒ２は、請求項１〜４８のいずれか１項で定義される）と反応させて本発明の式Ｉの化合物を得ること；および任意選択で、個別異性体を分離すること；および任意選択で、Ｒ１およびＲ２基のいずれかを修飾すること；および任意選択で、薬学的に許容可能なその塩を形成すること；または
    （ｂ）以下の中間体、またはその塩：

    （式中、Ｒは、ハロまたは−Ｂ（ＯＲ’）２（両方のＲ’は水素であるか、または２つのＲ’が一緒にボロン酸エステルを形成する）であり、Ｒ２は、請求項１〜４７のいずれか１項で定義される）を、式Ｒ１Ｙの中間体（式中、Ｒが−Ｂ（ＯＲ’）２の場合、Ｙはハロであり、また、Ｒがハロの場合、Ｙは−Ｂ（ＯＲ’）２であり、Ｒ２は、請求項１〜４８のいずれか１項で定義される）と反応させ、本発明の式Ｉの化合物を得ること；および任意選択で、個別異性体を分離すること；および任意選択で、Ｒ１およびＲ２基のいずれかを修飾すること；および任意選択で、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または個それらの組み合わせを形成すること、
    を含む方法。
  51. 疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、
    請求項１〜４８のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、任意選択で、薬学的に許容可能なその塩として、または請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む方法。
  52. 疾患が癌である請求項５１に記載の方法。
  53. 癌が、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、癌肉腫、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管種、神経膠芽細胞腫、または頭頸部癌、である請求項５２に記載の方法。
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