CN108299311A - 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法 - Google Patents

一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108299311A
CN108299311A CN201810169959.6A CN201810169959A CN108299311A CN 108299311 A CN108299311 A CN 108299311A CN 201810169959 A CN201810169959 A CN 201810169959A CN 108299311 A CN108299311 A CN 108299311A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
amine
chloro
preparation
cyclopenta pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810169959.6A
Other languages
English (en)
Inventor
周永富
凌飞
方璐
钟为慧
邵建平
杨海刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd, Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201810169959.6A priority Critical patent/CN108299311A/zh
Publication of CN108299311A publication Critical patent/CN108299311A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基嘧啶‑4‑胺的制备方法，本发明首次以5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶为原料，经过氨化、烷基化两步制得5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基嘧啶‑4‑胺，副反应少，收率、纯度高，质量稳定。没有使用环戊胺，克服了以环戊胺作为氨基化试剂时容易产生难以分离的副产物的缺点。

Description

一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺是药物帕泊昔利布(Palbociclib)和瑞泊昔利布(Ribociclib)的重要中间体，结构如式I所示。
帕泊昔利布和瑞泊昔利布属于口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，能够对癌细胞的疯狂增殖起到决定性的抑制作用，对绝经后女性的晚期乳腺癌有良好的治疗效果。
专利WO2008032157、WO2014128588、WO2016030439以及文献Org.ProcessRes.Dev.2016，20，1191-1202中报道5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺合成路线如下：以式III所示的5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，经过环戊胺取代得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。
该条路线使用到了环戊胺作为氨基化试剂，而环戊胺的生产过程中会产生大量的污染，目前已经受到管制，且在反应中容易发生2位上的取代，生成较难分离的5-溴-4-氯-N-环戊基嘧啶-2-胺，因此，如何发展一种绿色环保、操作简单、成本低廉的方法替代环戊胺法制备5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺是目前急需实现的难题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，本发明首次以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，经过氨化、烷基化两步制得5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺，副反应少，收率、纯度高，质量稳定。没有使用环戊胺，克服了以环戊胺作为氨基化试剂时容易产生难以分离的副产物的缺点。
本发明的具体技术方案为：一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，于合成路线如下：
其中，solvent A表示有机溶剂A，solvent B表示有机溶剂B，Cu salt表示铜催化剂，Base表示碱性条件。
作为优选，一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将式III所示化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和氨水混溶于有机溶剂A中，于0～40℃反应3～12小时，得到如式II所示4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶。
(2)将式II所示化合物4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶、铜催化剂和卤代环戊烷混溶于有机溶液B中，在碱性条件下，于20～100℃反应6～20小时，反应结束后，反应混合物经后处理得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。
作为优选，步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种，有机溶剂A的质量用量为化合物III的2～20倍。
作为进一步优选，所述有机溶剂A为四氢呋喃，有机溶剂A的质量用量为化合物III的5～10倍。
作为优选，步骤(1)中，反应温度为10～30℃，反应时间为5～8小时。
作为优选，步骤(1)中，化合物III、氨水的物质的量之比为1∶1.0～4.0。
作为进一步优选，步骤(1)中，化合物III、氨水的物质的量之比为1∶2.0～3.0。
作为优选，步骤(2)中，所述有机溶剂B为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或异丙醇中的一种；有机溶剂B的质量用量为化合物II的2～20倍。
作为进一步优选，所述有机溶剂B为二甲亚砜；有机溶剂B的质量用量为化合物II的5～10倍。
作为优选，步骤(2)中，所述卤代环戊烷为氯代环戊烷、溴代环戊烷或碘代环戊烷中的一种；所述铜催化剂为乙酰丙酮酸铜，醋酸铜、三氟乙酸铜、硫酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种；碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺中的一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的一种。
作为进一步优选，卤代环戊烷为溴代环戊烷；铜催化剂为醋酸铜；有机碱N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为50～100℃，反应时间为8～12小时。
作为优选，步骤(2)中，化合物II、卤代环戊烷、铜催化剂和碱的物质的量之比为1∶1.0～4.0∶0.005～0.1∶1.0～4.0。
作为进一步优选，化合物II、卤代环戊烷、铜催化剂和碱的物质的量之比为1∶1.3～2.5∶0.01～0.05∶1.3～2.5。
作为优选，步骤(2)中，所述后处理方式为：反应结束后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液搅拌均匀，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到的固体用异丙醇加热溶解，随后活性炭脱色，过滤，冷却结晶得到式I所述5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
a)首次以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，经过氨化、烷基化两步制得5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺，收率高，质量稳定，为5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的合成提供了新的路线参考。
b)避免使用环戊胺，绿色环保。
c)克服了以环戊胺作为氨基化试剂时容易产生难以分离的副产物的缺点，具有良好的应用价值和潜在的社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
中间体II的制备：
化合物III∶氨水＝1∶1.5。
(1)2L三口烧瓶中依次加入化合物III(227.9g，1mol)，乙酸乙酯(684g)，加入25％氨水(210g，1.5mol)，25℃保温反应3～5小时，反应结束，减压浓缩，加入水(684g)搅拌混合均匀，收集滤饼，40℃真空烘干，得中间体II，白色固体204.3g，收率98％，HPLC纯度99.8％。
化合物II的氢谱、质谱表征：
1H NMR(600MHz，DMSO)：δ8.12(s，1H)，5.56(s，2H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]+209.2.
中间体I的制备：
化合物II∶环戊基溴∶N，N-二异丙基乙胺∶醋酸铜＝1∶1.3∶1.3∶0.01。
(2)2L三口烧瓶中加入化合物II(208.4g，1mol)、醋酸铜(2g，0.01mol)、1，4-二氧六环(833.6g)、N，N-二异丙基乙胺(168g，1.3mol)、环戊基溴(193.7g，1.3mol)，80℃保温反应8小时，反应结束，加入饱和氯化铵溶液(832g)搅拌均匀，乙酸乙酯(300g)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的固体收集在2L的三口烧瓶中，加入异丙醇(832g)，活性炭(10g)，60℃下搅拌1小时，趁热过滤，滤液自然降温至10℃析出固体，过滤，滤饼40℃真空烘干得中间体I，白色固体257g，收率93％，HPLC纯度为99.6％。
化合物I的图谱表征：
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，5.18-5.10(m，1H)，4.50-4.27(m，1H)，2.17-2.07(m，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]+275.9.
实施例2
化合物II的制备：
化合物III∶氨水＝1∶2。
(1)2L三口烧瓶中依次加入化合物III(227.9g，1mol)，四氢呋喃(684g)，加入25％氨水(280g，2mol)，25℃保温反应2～4小时，反应结束，减压浓缩，加入水(684g)搅拌混合均匀，收集滤饼，40℃真空烘干，得化合物II，白色固体206g，收率99％，HPLC纯度99.7％。
化合物I的制备：
化合物II∶环戊基溴∶氢氧化钠∶三氟乙酸铜＝1∶1.5∶1.5∶0.01。
(2)2L三口烧瓶中加入化合物II(208.4g，1mol)、三氟乙酸铜(2.8g，0.01mol)1，4-二氧六环(833.6g)、氢氧化钠(60g，1.5mol)、环戊基溴(223.6g，1.5mol)，80℃保温反应6小时，反应结束，加入饱和氯化铵溶液(832g)搅拌均匀，乙酸乙酯(300g)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的固体收集在2L的三口烧瓶中，加入异丙醇(832g)，活性炭(10g)，60℃下搅拌1小时，趁热过滤，滤液自然降温至10℃析出固体，过滤，滤饼40℃真空烘干得化合物I，白色固体249g，收率90％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3
化合物II的制备：
化合物III∶氨水＝1∶2.5。
(1)2L三口烧瓶中依次加入化合物III(227.9g，1mol)，1，4-二氧六环(912g)，加入25％氨水(350g，2.5mol)，45℃保温反应3～5小时，反应结束，减压浓缩，加入水(684g)搅拌混合均匀，收集滤饼，40℃真空烘干，得化合物II，白色固体185.1g，收率89％，HPLC纯度99.5％。
化合物I的制备：
化合物II∶环戊基氯∶氢氧化钠∶醋酸铜＝1∶2.5∶2.5∶0.01。
(2)2L三口烧瓶中加入化合物II(208.4g，1mol)、醋酸铜(2g，0.01mol)、二氯乙烷(625g)、氢氧化钠(100g，2.5mol)、环戊基氯(261.5g，2.5mol)，80℃保温反应10小时，反应结束，加入饱和氯化铵溶液(832g)搅拌均匀，乙酸乙酯(300g)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的固体收集在2L的三口烧瓶中，加入乙酸乙酯(832g)，活性炭(10g)，60℃下搅拌1小时，趁热过滤，滤液自然降温至10℃析出固体，过滤，滤饼40℃真空烘干得化合物I，白色固体213g，收率77％，HPLC纯度为98.5％。
实施例4
化合物II的制备：
化合物III∶氨水＝1∶2.5。
(1)2L三口烧瓶中依次加入化合物III(227.9g，1mol)，乙酸乙酯(684g)，加入25％氨水(350g，2.5mol)，25℃保温反应2～4小时，反应结束，减压浓缩，加入水(684g)搅拌混合均匀，收集滤饼，40℃真空烘干，得化合物II，白色固体206g，收率99％，HPLC纯度99.9％。
化合物I的制备：
化合物II∶环戊基溴∶N，N-二异丙基乙胺∶硫酸铜＝1∶2.5∶2.5∶0.01。
(2)2L三口烧瓶中加入化合物II(208.4g，1mol)、硫酸铜(1.6g，0.01mol)乙腈(624g)、N，N-二异丙基乙胺(100g，2.5mol)、环戊基溴(193.7g，1.3mol)，84℃保温反应10小时，反应结束，加入饱和氯化铵溶液(832g)搅拌均匀，乙酸乙酯(300g)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的固体收集在2L的三口烧瓶中，加入乙腈(832g)，活性炭(10g)，60℃下搅拌1小时，趁热过滤，滤液自然降温至10℃析出固体，过滤，滤饼40℃真空烘干得中间体I，白色固体132g，收率48％，HPLC纯度为98.9％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于合成路线如下：
其中，solvent A表示有机溶剂A，solvent B表示有机溶剂B，Cu salt表示铜催化剂，Base表示碱性条件。
2.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
(1)将式III所示化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和氨水混溶于有机溶剂A中，于0～40℃反应3～12小时，得到如式II所示4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶；
(2)将式II所示化合物4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶、铜催化剂和卤代环戊烷混溶于有机溶液B中，在碱性条件下，于20～100℃反应6～20小时，反应结束后，反应混合物经后处理得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。
3.如权利要求1或2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种，有机溶剂A的质量用量为化合物III的2～20倍。
4.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为10～30℃，反应时间为5～8小时。
5.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物III、氨水的物质的量之比为1∶1.0～4.0。
6.如权利要求1或2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂B为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或异丙醇中的一种；有机溶剂B的质量用量为化合物II的2～20倍。
7.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述卤代环戊烷为氯代环戊烷、溴代环戊烷或碘代环戊烷中的一种；所述铜催化剂为乙酰丙酮酸铜，醋酸铜、三氟乙酸铜、硫酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种；碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺中的一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的一种。
8.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50～100℃，反应时间为8～12小时。
9.如权利要求2或7所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物II、卤代环戊烷、铜催化剂和碱的物质的量之比为1∶1.0～4.0∶0.005～0.1∶1.0～4.0。
10.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理方式为：反应结束后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液搅拌均匀，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到的固体用异丙醇加热溶解，随后活性炭脱色，过滤，冷却结晶得到式I所述5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。
CN201810169959.6A 2018-02-28 2018-02-28 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法 Pending CN108299311A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810169959.6A CN108299311A (zh) 2018-02-28 2018-02-28 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810169959.6A CN108299311A (zh) 2018-02-28 2018-02-28 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108299311A true CN108299311A (zh) 2018-07-20

Family

ID=62849127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810169959.6A Pending CN108299311A (zh) 2018-02-28 2018-02-28 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108299311A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362939A (zh) * 2020-04-26 2020-07-03 济南磐石医药科技有限公司 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN107567503A (zh) * 2015-04-17 2018-01-09 荷兰转化研究中心有限责任公司 用于ttk抑制剂化疗的预后生物标记

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN107567503A (zh) * 2015-04-17 2018-01-09 荷兰转化研究中心有限责任公司 用于ttk抑制剂化疗的预后生物标记

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATTHEW A. COOPER，ET AL.: "A Convenient Method for the Aromatic Amino-Claisen Rearrangement of N-(1,1-Disubstituted-allyl)anilines", 《SYNTHESIS》 *
ZHIHONG LI，ET AL.: "Discovery of AMG 925, a FLT3 and CDK4 Dual Kinase Inhibitor with Preferential Affinity for the Activated State of FLT3", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362939A (zh) * 2020-04-26 2020-07-03 济南磐石医药科技有限公司 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104024262B (zh) 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体
WO2013026391A1 (zh) 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN113292569A (zh) 一种jak抑制剂的制备方法
EP1781665A2 (en) Olanzapine salts and their conversion to olanzapine free base
CN103373991A (zh) 高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法
CN109836382A (zh) 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法
CN108299311A (zh) 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法
CN103373960B (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN107235943A (zh) 一种高纯度丁苯酞的制备方法
CN105461640B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN115010638B (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN113896732B (zh) 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
CN105153169A (zh) 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN113336761B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法
CN108586452A (zh) 一种帕博西尼中间体的合成方法
CN103373963A (zh) 盐酸帕唑帕尼的中间体及其制备方法
CN111303045A (zh) 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺
EP3356372B1 (en) Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
CN102382053B (zh) 一种制备托伐普坦中间体的方法
CN111454217A (zh) 阿普替尼中间体的制备方法
CN105175400A (zh) 一种阿法替尼中间体的制备方法
CN106916148B (zh) 一种合成依匹哌唑的方法
CN104478863A (zh) 一种阿法替尼的制备方法
KR100911720B1 (ko) 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법
CN105399688A (zh) 一种吉非替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180720

RJ01 Rejection of invention patent application after publication