CN110511225B - 一种伊布替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种伊布替尼中间体(I)的制备方法，以4‑苯氧基苯甲酸(II)和3‑取代‑4‑氨基‑1H‑吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)为原料，进行铜催化的脱羧偶联反应，制得伊布替尼关键中间体3‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氨基‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶(I)。该合成路线新颖，操作简单，原料廉价易得，有利于于规模化放大和工业化生产。

Description

一种伊布替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种伊布替尼中间体的合成方法，具体涉及伊布替尼中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)的合成方法。
背景技术
伊布替尼(Ibrutinib)，化学名1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，是一种由美国Pharmacyclics和强生公司联合开发上市的一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。自2013年11月13日获得FDA批准上市以来，伊布替尼至今已有用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症逐渐在美国获得了批准。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)是伊布替尼的关键中间体，结构如下：
目前主要有两条合成路线制备中间体(I)：
路线一：以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到中间体(I)。
该路线步骤长，总收率低，成本高，不适于工业化大生产。
路线二：WO2013003629和CN103121999等文献先制得3-卤代-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶，然后在贵金属催化下与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应合成得到中间体(I)。
该合成路线较简洁，但需要使用较昂贵的贵金属催化剂和硼酸化合物，且合成条件苛刻，不适用于工业化生产，目前普遍选择反应步骤较长的路线一进行放大生产。
所以，需要进一步对中间体(I)的合成方法进行研究，以满足工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的在于在于克服现有技术中的不足，提供一种伊布替尼中间体的制备方法。该方法使用价廉易得的4-苯氧基苯甲酸为偶联试剂，用铜催化脱羧偶联反应，一步合成伊布替尼关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)。具有路线短，工艺简单，后处理方便，成本低，能同时满足工业化生产及药品质量要求的优势。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种伊布替尼中间体(I)的制备方法，
该方法由4-苯氧基苯甲酸(II)和化合物(III)在碱、催化剂和溶剂的条件下，一步反应生成伊布替尼关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)；
其中X为氯、溴、碘或其他类似卤素的取代基，优选溴。
其他类似卤素的取代基可以但不限于为-OMs、-OTs、-OCO-C1-6烷基、-OTf、-ONO2等。
本发明所用的催化剂为一价铜盐及其配体。
作为优选，一价铜盐为CuI、CuBr、CuOAc、CuCl或CuOTf，更优选为CuI。
铜盐的加入量控制在一定的范围，为化合物(II)用量的1％-30％。
所用的配体为2，2’-联吡啶、1，10-菲咯啉、吡啶、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉或任意上述两种配体混合使用，优选1，10-菲咯啉；配体的加入量为化合物(II)用量的1％-40％。
作为优选，4-苯氧基苯甲酸(II)和化合物(III)的投料摩尔比是0.5-5∶1，更优选为1.1∶1。
作为优选，反应的碱是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，或叔丁醇钾中的任一种。
作为优选，所述的碱为4-苯氧基苯甲酸(II)用量的1-50倍，优选2倍。
作为优选，反应的溶剂是四氢呋喃，1，4-二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，甲苯，二甲苯或N-甲基吡咯烷酮，或任意两种溶剂的混合溶液。
作为优选，所述反应的溶剂体积为4-苯氧基苯甲酸(II)摩尔用量的1-1000倍，优选20倍。
作为优选，所述反应的反应温度为50-200℃。
作为优选，所述反应的反应时间为5-100小时，优选24小时。
与现有技术相比，本反应选择价廉易得的4-苯氧基苯甲酸为偶联试剂，用铜催化脱羧偶联反应一步合成伊布替尼关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)，具有合成步骤短，避免使用贵金属催化剂，操作简单，有利于于规模化放大和工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
本发明所用原料和试剂均可通过常规方法制备得到或市售购得。
实施例一
反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，氮气保护下加入4-苯氧基苯甲酸(II)(4.37g，0.02mol)，3-氯-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(5.19g，0.03mol)，磷酸钾(17.14g，0.08mol)，CuI(0.38g，0.002mol)和吡啶(0.65g，0.008mol)。升温至150℃回流反应12h，HPLC检测反应完全(4-苯氧基苯甲酸含量低于1％)。降温至室温，缓慢加水析出固体，过滤，干燥得到固体产物(3.89g，收率：64.1％)。
实施例二
反应瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(50mL)，氮气保护条件下加入4-苯氧基苯甲酸(II)(4.81g，0.022mol)，3-溴-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(4.37g，0.02mol)，碳酸钠(8.74g，0.1mol)，CuBr(0.43g，0.003mol)，1，10-菲咯啉(0.73g，0.004mol)。升温至150℃反应24h。降温至室温，缓慢加水析出固体，过滤，干燥得固体产物(4.95g，收率：81.5％)。
实施例三
三口瓶中加入二甲基亚砜(50mL)，氮气保护条件下加入4-苯氧基苯甲酸(II)(8.74g，0.04mol)，3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(5.33g，0.02mol)，碳酸铯(7.87g，0.04mol)，CuOAc(0.49g，0.004mol)和2，2’-联吡啶(0.32g，0.002mol)。升温至140℃反应10h。降温至室温，缓慢加水析出固体，过滤，干燥得到固体产物(5.08g，收率：83.7％)。
实施例四
三口瓶中加入1，4-二氧六环(300mL)，氮气保护条件下加入4-苯氧基苯甲酸(II)(13.11g，0.06mol)，3-氯-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(3.46g，0.02mol)，氢氧化钠(40.1g，1mol)，CuOTf(1.28g，0.006mol)和吡啶(0.65g，0.008mol)。升温至110℃回流反应12h。降温至室温，缓慢加水析出固体，过滤，干燥得到固体产物(3.54g，收率58.3％)。
实施例五
三口瓶中加入二甲苯(50mL)，氮气保护条件下依次加入4-苯氧基苯甲酸(II)(4.81g，0.022mol)，3-甲磺酰氧基-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(3.46g，0.02mol)，叔丁醇钾(9.02g，0.08mol)，CuI(0.38g，0.002mol)和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(0.67g，0.002mol)。升温至回流反应48h。减压脱去大部分溶剂，残余液缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用5％的盐酸水溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙醇(20mL)重结晶，得到固体产物(3.71g，收率：61.1％)。
需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种伊布替尼中间体(I)的制备方法，其特征在于：反应式如下所示
4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)在碱、催化剂和溶剂的条件下，一步反应生成伊布替尼关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(I)，所述的催化剂为一价铜盐及其配体；所述的铜盐选自CuI、CuBr、CuOAc、CuCl、CuOTf；用量为4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)用量的1％-30％；所述的配体选自2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、吡啶或4,7-二苯基-1,10-菲咯啉或任意上述两种配体的混合物，配体用量为4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)用量的1％-40％；
其中X为卤素取代基或甲磺酰氧基，所述卤素取代基选自氯、溴、碘中的一种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的投料摩尔比为1.1:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种；碱的用量为4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)用量的2倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，甲苯，二甲苯或N-甲基吡咯烷酮，或任意上述两种溶剂的混合溶液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂的体积为4-苯氧基苯甲酸(Ⅱ)摩尔量的20倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为50-200℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应时间为24小时。
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