NO313962B1 - Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem - Google Patents

Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313962B1
NO313962B1 NO19994509A NO994509A NO313962B1 NO 313962 B1 NO313962 B1 NO 313962B1 NO 19994509 A NO19994509 A NO 19994509A NO 994509 A NO994509 A NO 994509A NO 313962 B1 NO313962 B1 NO 313962B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
pyrrolo
pyrimidin
amino
formula
Prior art date
Application number
NO19994509A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994509L (no
NO994509D0 (no
Inventor
David John Calderwood
David Norman Johnston
Paul Rafferty
Helen Louise Twigger
Rainer Munschauer
Lee Daniel Arnold
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO994509L publication Critical patent/NO994509L/no
Publication of NO994509D0 publication Critical patent/NO994509D0/no
Publication of NO313962B1 publication Critical patent/NO313962B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

TERAPEUTISKE MIDLER
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte 4-amino-7/-/-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiner som har terapeutisk aktivitet som protein-tyrosin-kinase-
inhibitorer, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av dem, og anvendelse av dem.
Bakgrunn for op<p>finnelsen
Protein-tyrosin-kinaser (PTK'er) er enzymer som katalyserer fosforylering av spesifikke tyrosinrester i protein. Den post-translasjonale modifikasjon av disse substratproteiner, ofte enzymer selv, virker som en molekylær bryter som regulerer celleformering og aktivering. Unormal PTK- aktivitet har vært observert i mange sykdomstilstander omfattende benigne og ondartete proliferative lidelser så vel som sykdommer resulterende fra feilaktig aktivering av immunsystemet (autoimmunitet, allograft-awisning og implantat-mot-vert-sykdom). Det er antatt at forbindelser som selektivt hemmer de ansvarlige PTK'er kan være nyttige terapeutiske midler.
Forbindelser med formel A
hvor Ri er aryl, R2 er hydrogen, lavere alkyl eller halogen og R3 er aryl er beskrevet som inhibitorer av protein-tyrosin-kinasen pp60c src i WO96/10028. Forbindelser med formel A hvor R1 er usubstituert eller substituert cyklo-
lavere alkyl eller cyklo-lavere alkenyl, og R2 og R3 er som tidligere definert, er beskrevet i den verserende søknad WO 97/28161. Forbindelser med formel A hvor Ri er lavere alkyl eller substituert lavere alkyl og R2 og R3 er som
tidligere definert, er beskrevet i den verserende søknad WO 97/32879.
Forbindelser med formel B
hvor X er -N eller CR7, hvor R7 er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller -S-lavere alkyl; Y er -N eller -CH; Ri og R2 er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, alkoksy eller acyloksy, eller Ri og R2 er begge hydroksy beskyttet med en individuell hydroksy-beskyttelsesgruppe eller med en eneste dihydroksy-beskyttelsesgruppe, eller Ri og R2 mangler, og det er en dobbeltbinding mellom karbonatomer til hvilke Ri og R2 er knyttet; R3 er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller alkoksy; R4 er inter alia (a) hydrogen, (b) amino, (c) halogen, (d) hydroksy, eller R3 og R4 tilsammen er =0 eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en spirocyklisk ring; R5 er inter alia hydrogen, lavere alkyl eller amino; og Re er inter alia lavere alkyl, aryl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; er beskrevet som adenosin-kinase-inhibitorer i WO 96/40686.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I
omfattende farmasøytisk godtagbare salter derav hvor
Ri representerer 2-fenyl-1,3-dioksen-5-yl, en C1-6 alkylgruppe, en C3.8 cykloalkylgruppe, en C^cykloalkenylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor RA representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORa ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen;
R2 representerer hydrogen eller halogen,; og
R3 representerer en gruppe med formel (a)
hvor fenylringen eventueft i tillegg er substituert og
A representerer O, NHS02, NHCO eller S(0)p hvor p er 0,1 eller 2 eller A mangler, og R5 er knyttet direkte til fenylringen;
og R5 representerer eventuelt substituert fenyl,
hvori betegnelsen eventuelt substituert fenyl betyr fenyl eventuelt substituert med én eller flere av de følgende: a) en Ci.6 alkylgruppe, b) en C1-6 alkoksygruppe, d) hydroksy, f) halogen, g) en gruppe med formel NRi0 Rn hvor Rio og Rn uavhengig representerer hydrogen, en alkylgruppe, h) en gruppe med formel -CORg hvor Rg representerer hydroksy, en Ci^ alkoksygruppe eller k) nitro.
I foretrukne forbindelser med formel I:
representerer Ri en Ci-e alkylgruppe, en C^e cykloalkylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl)Ci-6 alkylgruppe hvor alkyl- og cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor Ra representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORA ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen;
R2 representerer hydrogen eller halogen; og
R3 representerer en gruppe med formel (a)
hvor fenylringen eventuelt i tillegg er substituert, og
A representerer O, NHS02l NHCO, eller S(0)p hvor p er 0,1 eller 2, eller A mangler, og R5 er knyttet direkte til fenylringen;
og R5 representerer eventuelt substituert fenyl,
hvor betegnelsen eventuelt substituert fenyl betyr fenyl eventuelt substituert med én eller flere av de følgende: a) en C,^ alkylgruppe, b) en Ci_e alkoksygruppe, d) hydroksy, f) halogen, g) en gruppe med formel NR10 Rn hvor Rio og Rn uavhengig representerer hydrogen, en C1-6 alkylgruppe, h) en gruppe med formel -CORg hvor Rg representerer hydroksy, en C1-6 alkoksygruppe,
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fortrinnsvis representerer Ri en C3.6 alkylgruppe (for eksempel propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se/c-butyl, fe/t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fert-pentyl eller heksyl), en C3-a cykloalkylgruppe (for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl) eller en C5.7 cykloalkenylgruppe (for eksempel cyklopentiyl, cykloheksenyl eller cykloheptyl) hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper, forutsatt at en hydroksygruppe ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen. Mer foretrukket representerer Ri isopropyl, ferf-butyl, 2-hydroksyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroksycyklopentyl, 4-hydroksycyklopent-2-enyl, 3-hydroksycyklopentyl, 2,3,4-trihydroksycyklopentyl, 1,3-dihydroksyprop-2-yl eller 2,3-dihydroksypropyl.
Fortrinnsvis representerer R2 hydrogen eller klor.
Fortrinnsvis representerer R3 en gruppe med formel (a)
hvor fenylringen i tillegg eventuelt er substituert og
A representerer O, NHS02, NHCO eller S(0)p hvor p er 0, 1 eller 2 og R5 representerer eventuelt substituert fenyl. Mer foretrukket representerer A O eller S. Mest foretrukket representerer A 0.
Mest foretrukket representerer R3 2-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 4-(fenyltio)fenyl, 4-(4-metoksyfenoksy)fenyl, 4-(fenyl-sulfinyl)fenyl, 4-(fenylsulfonyl)fenyl,4-(4-hydroksyfenoksy)fenyl, 4-(benzensulfonamido)fenyl, 4-(benzamido)fenyl, 4-(4-acetamidofenoksy)-fenyl), 4-(2-nitrofenoksy)fenyl,4-(4-aminofenoksy)fenyl, 4-{3-aminofenoksy)-fenyl, 4-(2-aminofenoksy)fenyl, 4-(3-acetamidofenoksy)fenyl, 4-[4-(N-metylacetamido)fenoksy]fenyl, 4-(2-acetamidofenoksy)fenyl, 4-(2-acetamido-4-nitro-fenoksy)fenyl, 4-(3-karboksy-4-nitrofenoksy)fenyl, 4-(2-karboksy-4-nitrofenoksy)-fenyl, 4-(4-trifluormetyl-2-nitrofenoksy)fenyl, 4-benzamido-3-metoksyfenyl, 4-benzamido-3-hydroksyfenyl, 4-benzensulfonamido-3-metoksyfenyl, 4-benzensulfonamido-3-hydroksyfenyl, 3-hydroksy-4-(4-tert-butylbenzensulfon-amido)fenyl, 4-(2-hydroksyfenoksy)fenyl, 4-(4-klorbenzamido)-3-hydroksy-fenyl, 4-(3-metoksy-4-nitrofenoksy)fenyl, 4-(4-metoksykarbonyl-2-nitrofenoksy)-fenyl, 4-(4-karboksy-2-nitrofenoksy)fenyl, 4-(5-klor-2-nitrofenoksy)fenyl eller 4-[4-nitro-2-(2,2-dimetylpropionamido)fenoksy]fenyl.
I én foretrukket gruppe av forbindelser med formel I
representerer Ri metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, ferf-butyl, benzyl eller 2-hydroksyetyl;
R2 representerer hydrogen eller halogen, og
R3 representerer, 2-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 4-(4-klor-N-ftalimido)-3-tolyl, 3-klor-4-(3-klorfenoksy)fenyl, 4-(4-metylaminofenyl amino)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoksyfenyl, 4-{4-metylamino-benzyl)fenyl, 4-anilin0-2-metoksyfenyl, 3-hydroksy-4-(4-metylbenzamido)fenyl, 3-hydroksy-4-(2-metoksybenzamido)fenyl, 4-(4-klorbenzamido)-3-hydroksyfenyl, 3-hydroksy-4-(2-naftalensulfonamido)fenyl, 3-hydroksy-4-[4-(fert-butyl)-benzensulfonamido]fenyl, 4-[N-(5-hydroksy-1-fenylpyrazol-3-yl)amino]fenyl eller 4-fenoksykarbonylamino-3-hydroksyfenyl.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er representert ved formel Ib
og farmasøytisk godtagbare salter derav
hvor
Ri representerer hydrogen, en C1-6 alkylgruppe, en C3-a cykloalkylgruppe, en C5.7cykloalkenylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl)Ci^ alkylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor RA representerer H eller en Ci^ alkylgruppe, forutsatt at en gruppe med formel ORA ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen;
R2 representerer hydrogen eller halogen;
Rx representerer en Ci^ alkylgruppe, en Cm alkoksygruppe, halogen eller hydroksy;
Ry representerer en Ci^ alkylgruppe, en Cm alkoksygruppe, halogen, hydroksy, nitro eller en gruppe med formel NRi0Rn hvor Ri0 og Rn uavhengig representerer hydrogen, en C1-6 alkylgruppe, fenyl, en Ci^ alkanoylgruppe, en (Ci^ alkoksy)karbonylgruppe, eller Ry representerer en gruppe med formel -COR9 hvor R9 representerer hydroksy, en C1-6 alkoksygruppe, fenoksy eller en gruppe med formel NR10Rn hvor Rio og Rn er som tidligere definert;
og m og n uavhengig representerer 0,1 eller 2.
Foretrukne verdier av substituenter i forbindelser med formel Ib er gitt nedenfor.
Fortrinnsvis representerer Ri en Ci.6 alkylgruppe, en C3.8 cykloalkylgruppe, en C5.7 cykloalkenylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORA hvor Ra representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORa ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen. Mer foretrukket representerer Ri isopropyl, tert-butyl, 2-hydroksyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroksycyklopentyl, 4-hydroksycyklopent-2-enyl, 3-hydroksycyklopentyl, 2,3,4-trihydroksycyklopentyl, 1,3-dihydroksyprop-2-yl eller 2,3-dihydroksypropyl.
Fortrinnsvis representerer R2 hydrogen eller klor.
Fortrinnsvis representerer Rx hydroksy eller en Cm alkoksygruppe. Mer foretrukket representerer Rx hydroksy eller metoksy.
Fortrinnsvis representerer Ry en C1.4 alkylgruppe, en Cm alkoksygruppe, nitro, acetamido, amino, N-metylacetamido, karboksy, hydroksy eller halogen.
Fortrinnsvis representerer m 0 eller 1. Mer foretrukket representerer m 0.
Fortrinnsvis representerer n 0 eller 1. Mer foretrukket representerer n 0 eller 1 og Ry representerer hydroksy, amino eller acetamido.
Det vil være klart at hvilken som helst gruppe nevnt heri som inneholderen kjede på tre eller flere atomer betyr en gruppe hvor kjeden kan være lineær eller forgrenet. For eksempel kan en alkylgruppe omfatte propyl, hvilken omfatter n-propyl og isopropyl og butyl, hvilken omfatter n-butyl, sek-butvl. isobutyl og tert-butyl. Betegnelsen 'halogen' slik den er anvendt her angir fluor, klor, brom og jod.
Forbindelser med formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk godtagbare syrer. Foreliggende oppfinnelse omfatter slike salter. Eksempler på slike salter omfatter hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, nitrater, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater [for eksempel (+)-tartrater, (-)-tartrater eller blandinger derav omfattende racemiske blandinger], succinater, benzoater og salter med aminosyrer så som glutaminsyre. Disse salter kan fremstilles ved metoder som er kjent for fagfolk på området.
Visse forbindelser med formel I som har sure substituenter kan foreligge som salter med farmasøytisk godtagbare baser. Foreliggende oppfinnelse omfatter slike salter. Eksempler på slike salter omfatter natriumsalter, kaliumsalter, lysinsalter og argininsalter. Disse salter kan fremstilles ved metoder som er kjente for fagfolk på området.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i flere enn én fysisk form (for eksempel forskjellige krystallformer), og foreliggende oppfinnelse omfatter enhver fysisk form (for eksempel hver krystallform) av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Visse forbindelser med formel I og deres salter kan foreligge i mer enn én krystallform, og foreliggende oppfinnelse omfatter hver krystallform og blandinger derav. Visse forbindelser med formel I og deres salter kan også foreligge i form av solvater, for eksempel hydrater, og foreliggende oppfinnelse omfatter hvert solvat og blandinger derav.
Visse forbindelser med formel I kan inneholde ett eller flere chirale sentre og foreligge i forskjellige optisk aktive former. Når forbindelser med formel I inneholder ett chiralt senter, foreligger forbindelsene i to enantiomer- former, og foreliggende oppfinnelse omfatter begge enantiomerer og blandinger av enantiomerer. Enantiomerene kan oppløses ved metoder som er kjente for fagfolk på området, for eksempel ved dannelse av diastereoisomere salter som kan separeres, for eksempel ved krystallisasjon; dannelse av diastereomere derivater eller komplekser som kan separeres, for eksempel ved krystallisasjon, gass-væske eller væskekromatografi; selektiv omsetning av én enantiomer med et enantiomer-spesifikt reagens, for eksempel enzymatisk forestring; eller gass-væske eller væskekromatografi i et chiral miljø, for eksempel på en chiral bærer, for eksempel silika med en bundet chiral ligande eller i nærvær av et chiralt oppløsningsmiddel. Det vil forstås at når de ønskede enantiomer blir omdannet til en annen kjemisk enhet ved én av separeringsprosedyrene beskrevet ovenfor, er et ytterligere trinn nødvendig for å frigjøre den ønskede enantiomer form. Alternativt kan spesifikke enantiomerer syntetiseres ved asymmetrisk syntese ved anvendelse av optisk aktive reagenser, substrater, katalysatorer eller løsningsmidler eller ved overføring av én enantiomer i den annen ved asymmetrisk transformasjon.
Når en forbindelse med formel I inneholder mer enn ett chiralt senter, kan den foreligge i diastereomert rene former. De diastereomere par kan separeres ved metoder som er kjent for fagfolk på området, for eksempel kromatografi eller krystallisasjon, og de individuelle enantiomerer innen hvert par kan separeres som beskrevet ovenfor. Foreliggende oppfinnelse omfatter hver diastereomer av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Spesifikke forbindelser med formel I er: 4-amino-5-(2-fenoksyfenyl)-7-(^etr-butyl)pyr^olo[2,3-d]py^imidin 4-amino-5-(3-fenoksyfenyl)-7-(^e/t-butyl)pyr^olo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-7-metyl-5-(4-fenoksyfenyl)pyrroio[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-6-fenyl-7-(terf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-6-metyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7-(tert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-6-hydroksy-5-(4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-7-butyl-5-(4-fenoksyfenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[3-klor-4-{3-klorfenoksy)fenyl]-7-{fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(4-metylaminofenylamino)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoksyfenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(4-metylaminobenzyl)fenyl]-7-(fef^butyl)pyrrolo[2l3-d]pyrimidin 4-amino-5-[3-hydroksy-4-(4-metylbenzamido)fenyl]-7-(?ert-butyl)pyrroloE2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-hydroksy-4-(2-metoksybenzamido)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(4-klorbenzamido)-3-hydroksyfenyl]-7-{fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-hydroksy-4-(2-naftalensulfonamido)fenyl]-7-(/e/f-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-{3-hydroksy-4-[4-(fe^butyl)benzensulfonamido]fenyl}-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-{4-[N-(5-hyd^oksy-1-fenylpy^azol-3-yl)amino]fenyl}-7-(^ert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-(4-fenoksykarbonylamino-3-hydroksyfenyl)-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(4-klor-N-ftaiimido)-3-metylfenyl] -7-(terf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(2-metylfenoksy)fenyl]-7-(feff-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(3-metylfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(2-metoksyfenoksy)fenyf]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-7-(tert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(2-klorfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d3pyrimidin 4-amino-5-[4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(2-etoksykarbonylfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[4-(3-etoksykarbonylfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(2-ka^bamoylfenoksy)fenyl]-7-(^ef^butyl)py^^olo[213-d]py^imidin 4-amino-5-[4-(3-karbamoylfenoksy)fenyl]-7-(fe^butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(2-hydroksyfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[4-(3-hydroksyfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(2-metyl-4-fenoksyfenyl)-7-(fe/f-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-{3-metyl-4-fenoksyfenyl)-7-(^erf-butyl)pyr^olo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-{2-metoksy-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[213-d]pyrimidin
4-amino-5-(3-metoksy-4-fenoksyfenyl)-7-(fetr-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrim 4-amino-5-(2-klor-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrroto[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(3-klor-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(2-etoksykarbonyl-4-fenoksyfenyl)-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-(3-etoksykarbonyl-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-am^no-5-(2-ka^bamoyl-4-fenoksyfenyl)-7-(^e/^-butyl)pyrrolo[2,3-d]py^imidin 4-amino-5-(3-karbamoy!-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(2-hydroksy-4-fenoksyfenyl)-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-(3-hydroksy-4-fenoksv^enyl)-7-(te/^butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin 4-amino-5-[2-klor-4-(3-klorfenoksy)fe^ 4-amino-5-[2-metyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pynmidi 4-amino-5-[3-metyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fetr-butyl)pyiTolo[2,3-d]pyrimid 4-amino-5-[2-metoksy-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-metoksy-4-(3-klorferioksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[2-etoksykarbonyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fetr-butyl)pyrrolo[2,3-dtøyrimidin
4-arnino-5-[3-etoksykarbonyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fefr-butyI)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[2-karoamoyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[3-karbarnoyl-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[2-hydroksy-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-hydroksy-4-(3-klorfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[2-klor-4-(2-klorfenoksy)fenyl]-7-(te/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[2-klor-4-{4-klorfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-amino-5-[3-klor^-(3-metylfenoksy)fenyl]-7-(fetr-butyt)pyrrolo[2,3-d]pyrimidi 4-amino-5-[4-(3-karbetoksyfenoksy)-3-klorfenyl]-7-(terf-butyl)pyrrofo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[4-(3-karbamoylfenoksy)-3-klorfenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2l3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-klor-4-(3-hydroksyfenoksy)fenyl]-.7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-metyl-4-(3-metylfenoksy)fenyl]-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-metoksy-4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-7-(rert-butyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[3-hydroksy-4-(3-hydroksyfenoksy)fenyl]-7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin
4-amino-5-[3-metyl-4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-7-{fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[3-metoksy-4-(3-metylfenoksy)fenyl]-7-(fert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-amino-5-[2-metoksy-4-(3-metylfenoksy)fenyt]-7-(fe/t-butyl)pyrro!o[2,3-djpyrimidin
4- amino-5-[2-metyl-4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-7-(/ert-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
7-fe/t-butyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-tert-butyl-6-klor-5-{4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-isopropyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfeny!)-7H-pyrrolo[213Hj]pyrirnidin-4-ylamin 5- (4-bifenylyl)-7-fe/t-butyl-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-4-ylamin 7-neopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^-ylamin 7-fe/t-butyl-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3Hj]pyrimidin-4-ylamin 7-fert-butyl-5-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-ferf-butyl-5-[4-(fenylsulifnyl)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-fert-butyl-5-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 4- [4-(4-amino-7-fe/t-butyl-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol A/-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzen-sulfonamid
W-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzamid W-{4-[4-(4-amino-7-fert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-fenyljacetamid
7-isopropyl-5-[4-(2-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2I3-d]pyrimidin-4-ylamin 5- [4-(4-aminofenoksy)fenyl]-7-tert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 5-[4-(3-aminofenoksy)feny^]-7-^ef^butyl-7H-pyr^olo[2,3^d]pyrimidin-4-ylamin 5-[4-(2-aminofenoksy)fenyt]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin A/-{3-[4-(4-amino-7-ferf-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}acetamid
A/-{4-[4-(4-amino-7-fert-butyl-7H-py^ metylacetamid
W-{2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}acetamid
W-{2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyljacetamid
5- [4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-2-nitrobenzosyre
2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrobenzosyre
2-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanol 2- [4-amino-5-(4-fenoks<y>fen<y>l)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-7-yl]cyklopentanol 4- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol
6- klor-7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7W-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 5- (4-fenoksyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
3- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol 4- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentan-1,2,3-triol
7- cyklopentyl-5-(2-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-cyklopentyl-5-(3-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 2-[4-amino-5-{4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,3-diol 5- K-amino-S^-fenoksyfenylJ^H-pyrrolo^.S-dlpyrimidin^-ylJpropan-l^-diol A/-[4-{4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzamid
W-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyl]benzamid
/V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzensulfonamid
W-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyl]benzensulfonamid
A/-f4-(4-amino-7-cyklopentyl-7W-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyf^ 4-teff-butylbenzensulfonamid
7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]pyrrolo[213-d]pyrimidin-4-ylamin 2-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol 7-isopropyl-5-[4-{3-metoksy-4-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-ylamin
metyl 4-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-3-nitrobenzoat
4-[4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methoxfenyl]-4- ferf-butylbenzensulfonamid
7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksy-fenyl]-4-klorbenzamid
5- (4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
5-[4-(5-klor-2-nitrofenoksy)fenyl]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
og
N-{2-[4-(4-amino-7/-/-pyrrolo[213-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyl}-2,2-dimetylpropionamid
og farmasøytisk godtagbare salter derav i form, hvor det er mulig av de individuelle enantiomerer, racemater eller andre blandinger av enantiomerer.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i forskjellige tautomere former eller som forskjellige geometriske isomere, og foreliggende oppfinnelse omfatter hver tautomer og/eller geometrisk isomer av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i forskjellige stabile konformasjonsformer som kan separeres. Torsjonsasymmetri på grunn av begrenset rotasjon om en asymmetrisk enkeltbinding, for eksempel på grunn av sterisk hindring eller ringspennning, kan muliggjøre separasjon av forskjellige konformere. Foreliggende oppfinnelse omfatter hver konformasjonsisomer av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i zwitterion-form, og foreliggende oppfinnelse omfatter hver zwitterion-form av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et salt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.
Som anvendt nedenfor angir betegnelsen »aktiv forbindelse» en forbindelse med formel I eller et salt derav. Ved terapeutisk anvendelse kan den aktive forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. Således kan de terapeutiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av hvilket som helst av de kjente farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller topisk administrering. Farmasøytisk godtagbare bærere egnet for anvendelse i slike preparater er velkjent på området farmasi. Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde 0,1-99 vekt% aktiv forbindelse. Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt fremstilt i enhetsdoseform. Fortrinnsvis er enhetsdosen av aktiv bestanddel 1-500 mg. Tilsetningensmidler anvendt ved fremstilling av disse preparater er kjente tilsetningensmidler på det farmasøytiske området.
Preparater for oral administrering er de foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, og disse er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, for eksempel tabletter, kapsler, siruper og vandige eller otje-suspensjoner. Tilsetningensmidler anvendt ved fremstilling av disse preparater er tilsetningensmidler kjent på det farmasøytiske området. Tabletter kan fremstilles ved blanding av den aktive forbindelse med et inert fortynningsmiddel så som kalsiumfosfat i nærvær av sprengningsmidler, for eksempel maisstivelse, og smøremidler, foreksempel magnesiumstearatog tablettering av blandingen ved kjente metoder. Tabletter kan formuleres på en måte kjent for fagfolk på området, slik som de som gir forsinket frigjøring av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike tabletter kan, om ønsket, forsynes med enteriske belegg ved kjente metoder, for eksempel ved anvendelse av celluloseacetatftalat. Tilsvarende kan kapsler, for eksempel hard- eller mykgelatinkapsler, inneholdende den aktive forbindelse med eller uten tilsetning av additiver, fremstilles ved konvensjonelle metoder og, om ønsket, forsynes med enteriske belegg på kjent måte. Tabletter og kapsler kan hensiktsmessig hver inneholde 1 til 500 mg av den aktive forbindelse. Andre preparater for oral administrering omfatter for eksempel vandige suspensjoner inneholdende den aktive forbindelse i et vandig medium i nærvær av et ikke-toksisk suspenderingsmiddel så som natriumkarboksymetylcellulose og oljeaktige suspensjoner inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en egnet vegetable olje, for eksempel arachisolje.
Den aktive forbindelse kan formuleres i granuler med eller uten ytterligere tilsetningsmidler. Granulene kan fordøyes direkte av pasientene eller de kan settes til en egnet flytende bærer (for eksempel vann) før inntak. Granulene kan inneholde sprengningsmidler (for eksempel et farmasøytisk godtagbart brusemiddelpar dannet fra en syre og et karbonat- eller bikarbonatsalt) for å lette dispersjon i det flytende medium.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for rektal administrering er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, for eksempel suppositorier med kakaosmør eller polyetylenglykolbaser.
Farmasøytiske preparater kan også administreres parenteralt (for eksempel subkutant, intramuskulært, intradermalt og/eller intravenøst [så som ved injeksjon og/eller infusjon]) i de kjente farmasøytiske doseformer for parenteral administrering (for eksempel sterile suspensjoner i vandige og/eller oljeaktige medier og/eller sterile løsninger i egnede løsningsmidler, fortrinnsvis isotonisk med blodet til den tilsiktede pasient). Parenterale doseformer kan steriliseres (for eksempel ved mikro-filtrering og/eller ved anvendelse av egnete sterilisingsmidler [så som etylenoksyd]). Eventuelt kan ett eller flere av de følgende farmasøytisk godtagbare tilsetningsmidler egnet for parenteral administrering tilsettes til parenterale doseformer: lokal-anaestetika, konserveringsmidler, buffermidler og/eller blandinger derav. Parenterale doseformer kan lagres i egnete sterile lukkede beholdere (for eksempel ampuller og/eller medisinglass) inntil anvendelse. For å forbedre stabilitet under lagring kan den parenterale doseform fryses etter fyllling av beholderen, og fluidum (for eksempel vann) kan fjernes under redusert trykk.
Farmasøytiske preparater kan administreres nasalt i kjente farmasøytiske former for slik administrering (for eksempel spray-preparater, aerosol-preparater, forstøvningsløsninger og/eller -pulvere). Utmålte dose- systemer som er kjent for fagfolk på området (for eksempel aerosol-preparater og/eller inhalatorer) kan anvendes.
Farmasøytiske preparater kan administreres til munnhulen (for eksempel sub-lingualt) i kjente farmasøytiske former for slik administrering (for eksempel langsomt oppløsende tabletter, tyggegummier, trachéer, sukkertøy, pastiller, geler, pastaer, munnvann, rensevann og/eller pulvere).
Preparater for topisk administrering kan omfatte en matriks hvor de farmakologisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er dispergert, slik at forbindelsene holdes i kontakt med huden for å administere forbindelsene transdermalt. Et egnet transdermalt preparat kan fremstilles ved blanding av den farmasøytisk aktive forbindelsen med en topisk konstituent, så som en mineralolje, paraffin og/eller en voks, for eksempel paraffinvoks eller bivoks, sammen med et sterkt transdermalt akselreringsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller propylenglykol. Alternativt kan de aktive forbindelser dispergeres i en farmasøytisk godtagbar krem-eller salvebase. Mengden av aktiv forbindelse i en topisk formulering bør være slik at en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen blir avgitt under det tidsrom som den topiske formulering er tilsiktet å være på huden.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved kontinuerlig infusjon enten fra en ekstern kilde, for eksempel ved intravenøs infusjon eller fra en kilde for forbindelsen plassert inne i legemet. Innvendige kilder omfatter implanterte reservoirer som skal plasseres innvendig inneholdende forbindelsen, hvilken blir kontinuerlig frigjort, for eksempel ved osmose, og implantatater som kan være (a) flytende, så som en suspensjon eller løsning i en farmasøytisk godtagbar olje av forbindelsen som skal plasseres innvendig, for eksempel i form av et meget lite vann-løselig derivat, så som et dodecanoat-salt eller (b) fast stoff i form av en implantert bærer, for eksempel av en syntetisk harpiks eller voksaktig materiale for å plassere forbindelsen innvendig. Bæreren kan være et eneste legeme inneholdende all forbindelse eller en rekke av flere legemer som hver inneholder en del av forbindelsen som skal avgis. Mengden av aktiv forbindelse til stede i en innvnedig indre kilde bør være slik at en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen blir avgitt over et langt tidsrom.
) noen preparater kan det være fordelaktig å anvende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av partikler med meget liten størrelse, for eksempel oppnådd ved fluidenergi-maling.
I preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan den aktive forbindelse, om ønsket, forbindes med andre kompatible farmakologisk aktive bestanddeler.
Forbindelsen med formel I kan anvendes som et medikament.
Både Src- og Syk-familiene av kinaser spiller nøkkel-roller ved reguleringen av immunfunksjon. Src familien omfatter for tiden Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Ja, Hek og Blk. Syk-familien anses for tiden bare å omfatte Zap og Syk. Janus familien av kinaser er involvert i transduksjon av vekstfaktor og proinflammatoriske cytokin-signaler gjennom flere reseptorer. I kraft av deres evne til å hemme én eller flere av disse kinaser, kan forbindelser med formel I fungere som immunomodulerende midler og være nyttige for vedlikeholdet av allografter og behandlingen av autoimmune lidelser. Gjennom deres evne til å regulere T-celle-aktivering eller forsterke en inflammatorisk prosess, kunne disse forbindelser anvendes for å behandle slik autoimmune sykdommer. Transplantater er på grunn av avvisningsfenomener, enten vert mot implantat for faststoff-organer, eller implantat mot benmarg, begrenset ved toksisiteten til nåværende tilgjengelige immunosuprressive midler, og ville få fordeler ved et effektivt medikament med forbedret terapeutisk indeks. Genmålsøkingsforsøk har demonstrert den essentielle rollen til Src i biologien til osteoclaster, cellene som er ansvarlige for benresorpsjon. Forbindelser med formel I kan gjennom deres evne til å regulere Src også være nyttige ved behandling av osteoporose, Pagefs sykdom, tumor-fremkalt hyper-calcaemia og ved behandling av benmetastaser.
Flere tyrosin-kinaser har blitt påvist å være protooncogener. Kromosombrudd (ved Itk-kinase-bruddpunktet på kromosom 5), translokasjon som i tilfellet av Abl-genet med BCR (Philadelphia kromosom) eller avstumpingen av andre så som cKit, fører til dannelse av feilregulerte proteiner ved overføring av dem fra proto- til oncogenprodukter. I andre tumorer drives oncogenese av en autokrin eller eksokrin ligand/vekstfaktor- reseptor-interaksjon. Ved å hemme tyrosin-kinase-aktiviteten til disse proteiner kan sykdomsprosessen avbrytes. Vaskulær restenose er en prosess for PDGF - avhengig endotel-celle proliferasjon. Profylaktisk hemning av PDGFr kinase-aktivitet kan være en' effiktiv strategi for forebygning av dette fenomen. Således kan forbindelser med formel I som hemmer kinase-aktiviteten til c-sett, c-fms, EGFr, BCR, Abl, PDGFr, KDR/Flk-1, Flt-1, tie-1, tie-2 og andre reseptorer være av verdi ved behandling av benigne og neoplastiske proliferative sykdommer.
Forbindelsene med formel I eller et salt derav eller farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde derav kan anvendes ved behandling av benigne og neoplastiske proliferative sykdommer og lidelser i immunsystemet. Slike sykdommer omfatter autoimmune sykdommer, så som revmatoid artritt, thyroidit, type 1 diabetes, multippel sklerose, sarkoidose, inflammatorisk tarmsykdom, myasthenia gravis og systemisk lupus erythematosus; psoriasis, organtransplantansjonsavvisning f.eks. nyre-avvisning, implantat-mot-vert-sykdom, benigne og neoplastiske proliferative sykdommer, human kreft så som lunge-, bryst-, mage-, blære-, tykktarm-, bukspyttkjertel-, eggstokk-, prostata- og rektal kreft og leukemi og sykdommer som medfører feilaktig vaskulærisering, for eksempel diabetisk retinopati, choroidal neovaskulærissering på grunn av alders-relatert makulær degenerasjon og infantil hemangiomas hos mennesker. I tillegg kan slike inhibitorer være nyttige ved behandling av lidelser som medfører VEGF-mediert ødem, ascites og eksudater, omfattende for eksempel maskulært ødem og respiratorisk distress-syndrom hos voksne (ADRS).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige ved forebyggelse av sykdommene ovenfor.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt derav til fremstilling av et medikament for behandling av proliferative sykdommer og/eller lidelser i immunsystemet hos pattedyr, spesielt mennesker.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I vil nå bli beskrevet. Disse fremgangsmåter utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Fremgangsmåtene blir fortrinnsvis utført ved atmosfærisk trykk.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel II
hvor R1t R2 og R3 er som tidligere definert med formamid ved en temperatur i området 50 til 250 °C, eventuelt i nærvær av en katalysator, for eksempel 4-dimetylaminopyridin. Forbindelser med formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel I hvor Ri og R2er som tidligere definert og R3 representerer brom eller jod med en forbindelse med formel III hvor R3 er som tidligere definert, i nærvær av en katalysator, for eksempel palladium (0) forbindelser, f.eks. Pd(PPh3)4. Forbindelser med formel I hvor Ri representerer en alkylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl) C^ alkylgruppe kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel IV hvor R2 og R3 er som tidligere definert, med en forbindelse med formelen RiX hvor Ri representerer en alkylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl) Ci_6 alkylgruppe og X representerer en utgående gruppe, for eksempel halogen eller tosyloksy. Forbindelser med formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen V
hvor Ri, R2 og R3 er som tidligere definert og Y representerer en utgående gruppe, for eksempel halogen eller fenoksy, med ammoniakk eller et ammonium-salt, for eksempel ammonium-acetat, ved en. temperatur i området 15-250 °C, fortrinnsvis i en trykk-kjele.
Forbindelser med formel I hvor R2 representerer klor, brom eller jod kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen VI
hvor Ri og R3er som tidligere definert, med et halogeneringsmiddel, for eksempel et ioderingsmiddel, f.eks. N-jodsuccinimid eller et bromeringsmiddel, f.eks. N-bromsuccinimid eller et kloreringsmiddel, f.eks. N-klorsuccinimid. Forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvor A representerer NHCO kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen VII hvori Ri og R2 er som tidligere definert, og Y representerer amino, med en forbindelse med formelen R5COX hvor X representerer en utgående gruppe, for eksempel klor. Alternativt kan forbindelser med formel VII hvor Y representerer halogen, for eksempel klor, omsettes med en forbindelse med formelen R5COX, og produktet omsettes med ammoniakk, hvilket gir en forbindelse med formel I. Analoge metoder kan anvendes når A representerer NHSO2. Forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvor A representerer O, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen VIII
hvor Ri og R2 er som tidligere definert og X er halogen med en forbindelse med formelen R5OH.
Forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvor A representerer 0 kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX
hvor Ri og R2er som tidligere definert, med en forbindelse med formelen R5X hvor X representerer halogen, fortrinnsvis et halogen aktivert ved tilstedeværelse av en annen substituent, f.eks. nitro. Forbindelser med formel II kan fremstilles som vist i Skjema 1 hvor I PA representerer propan-2-ol,
Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser med formel I ved kjente kjemiske reaksjoner. For eksempel kan en alkoksygruppe spaltes, hvilket gir hydroksy, nitro-grupper kan reduseres til aminer, aminer kan acyleres eller sulfonyleres og N-acylforbindelser kan hydrolyseres til aminer. Forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvori A representerer S, kan oksyderes, hvilket gir forbindelser med formel I hvor A representerer henholdsvis SO og S02 ved metoder kjent for fagfolk på området.
Forbindelser med formel III er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området.
Forbindelser med formel IV hvor R2 representerer hydrogen kan fremstilles som vist i Skjema 2. Aminogruppen kan beskyttes før det endelige trinn og deretter avbeskyttes etter det siste trinn i skjema 2 ved metoder kjent for fagfolk på området. Forbindelser med formel IV hvor R2 er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved analoge metoder.
Alternativt kan i Skjema 2 R3 kobles først før aminering. Alternativt kan en substituent Ri som er definert tidligere være til stede før utførelse av begge fremganggsmåter.
Forbindelser med formel V kan fremstilles som vist i Skjema 3
Forbindelser med formel VI hvor R3 representerer hydrogen, kan fremstilles som vist i Skjema 4. Utgangsmaterialet kan fremstilles som beskrevet i J.Med.Chem., 1988, 3J., 390 og referanser angitt deri. Forbindelser hvor R3 er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved analoge metoder. Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved kobling av en 5-jod-forbindelse på analog måte til den som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel IV.
Det vil forstås av fagfolk på området at i tilfeller hvor en substituent er identisk med eller lignende en funksjonell gruppe som har blitt modifisert i én av de ovenfor nevnte prosesser, at disse substituenter vil kreve beskyttelse før fremgangsmåten utføres, fulgt av avbeskyttelse etter fremgangsmåten. Ellers vil konkurrerende bi-reaksjoner opptre. Alternativt kan en annen av prosessene beskrevet ovenfor, hvor substituentene ikke interferer, anvendes. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper og metoder for deres tilføyelse og fjerning kan finnes i stardardverket »Protective groups in organic synthesis» by T.W. Green, John Wiley og Sons, 1981. For eksempel er egnede beskyttelsesgrupper for aminer formyl eller acetyl.
In vitra styrken av forbindelser ved inhibiting av disse tyrosinkinaser kan bestemmes ved metodene beskrevet detaljert nedenfor.
Styrken av forbindelser kan bestemmes ved graden av hemning av fosforyleringen av et eksogent substrat (f.eks. syntetisk peptid (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) på tyrosin ved enten lek- eller zap70-kinaser med en testforbindelse i forhold til kontroll.
Ekspresjon av ZAP70
Den baculovirale ekspresjons-vektor som ble anvendt var pVL1393.
(Pharmingen, Los Angeles, Ca.) Nukleotidsekvensen som koder for aminosyrer M(H)6 LVPRGS ble plassert 5' til regionen som koder for hele ZAP70 (aminosyrer 1-619). Histidinrestene muliggjorde affinitetsrensning av proteinet (vide infra). LVPRGS-broen utgjør en gjenkjennelsessekvens for
proteolytisk spaltning av trombin, hvilket muliggjør fjerning av affinitetstagen fra enzymet. SF-9 insektceller ble infisert ved flere infeksjoner på 0,5 og høstet 24 timer etter infeksjon.
Ekstraksion og rensning av ZAP70
SF-9-celler ble lyset i en buffer bestående av 20 mM Tris, pH 8,0,137 mM NaCI, 10% glycerol, 1% TritonX-100,1 mM PMSF, 1ug/ml leupeptin, 10 ug/ml aprotinin og 1 mM natrium-ortovanadat. Det oppløselige lysat ble satt på en chelaterings-sepharose HiTrap kolonne (Pharmacia) ekvilibrert i 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCI. Fusjonsproteinet ble eluert med 250 mM imidazol. Enzymet ble lagret i buffer inneholdende 50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCI og 5 mM DTT.
Lek kilde
Lek eller avstumpete former av Lek kan kjøpes (f.eks.fra Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) og Santa Cruz Biotechnology Inc.
(Santa Cruz, Ca.)) eller renses fra kjente naturlige eller rekombinante kilder ved anvendelse av konvensjonelle metoder.
Måling
Protokollen anvendt for målingen av tyrosin-kinase-aktivitet har blitt tidligere beskrevet (Current Protocols i Immunol., John Wiley og Sons, pages 11,4,1-11,5,6.1995). I korthet ble alle reaksjoner utført i en kinase-buffer bestående av 50 mM MOPSO pH6,5, 2 mM MnCI2, 5 mM DTT, 0,1% BSA, 2-200uM ATP, 30-200 uM peptid, 5% DMSO og 33P ATP (8Ci/mM). Forbindelse og enzym ble blandet i reaksjonskaret og reaksjonen satt igang ved tilsetning av ATP og substratblanding. Etter reaksjonen var stoppet ved tilsetning av 2x stoppbuffer (20 mM) EDTA, ble en del av blandingen satt på fosfocellulose-filtere. De påsatte prøver ble vasket 3 ganger i 75 mM fosforsyre ved romtemperatur i 5 til 15 minutter. Innføring av radiomarkør ble bestemt ved væskescintillasjonstelling.
Forbindelsene eksemplifisert i foreliggende oppfinnelse har en IC50 mindre enn 5 pm mot Lek. Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive inhibitorer av Lek.
Forbindelser med formel I kan være terapeutisk anvendelige ved behandling av sykdommer innbefattende både identifiserte, omfattende de som ikke her er nevnt, og fortsatt uidentifiserte PTK'er som hemmes av forbindelser med formel I.
In vitro modeller for T-celle aktivering:
Etter aktivering med mitogen eller antigen, fremkallesT-celler for å utskille IL-2, en vekstfaktor som støtter deres påfølgende proliferative fase. Derfor kan man måle enten produksjon av IL-2 fra eller celleproliferasjon av primære T-celler eller passende T-cellelinjer som et surrogat for T-celleaktivering. Begge disse forsøk er godt beskrevet i litteraturen og deres parameters godt dokumentert (i Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7,10,1-7,11,2).
I korthet kan T-celler aktiveres ved samkultur med allogene stimulatorceller, en fremgangsmåte kalt en-veis blandet lymfofocytreaksjon. Responder- og stimulator mononucleare perifere blodceller blir renset ved Ficoll-Hypaque gradient (Pharmacia) etter fabrikantens anvisning. Stimulatorceller blir mitotisk inaktivert ved behandling med mitomycin c (Sigma) eller gammastråling. Responder- og stimulatorceller blir dyrket sammen i et forhold på to til én i nærvær eller fravær av testforbindelsen. Typisk blir 10<5 >respondere blandet med 5 x 10<4> stimulatorer og utplatet (200ul volum) i en U-bunnet mikrotiterplate (Costar Scientific). Cellene blir dyrket i RPM11640 supplert med enten varme-inaktivert føtalt bovinserum (Hyclon Laboratories) eller sammenslått human AB serum fra hanndonatorer, 5 x 10"<5> M 2-merkaptoetanol og 0,5% DMSO. Kulturene pulses med 0,5uCi of <3>H thymidin (Amersham) én dag før høsting (typisk på dag tre). Kulturene blir høstet (Betaplate harvester, Wallac) og isotopopptak målt ved væske- scintillation (Betaplate, Wallac).
Samme kultursystem kan anvendes for bestemmelse av T-celle-aktivering ved måling av IL-2 produksjon. Atten til femogtyve timer etter begynnelsen av kulturen fjernes supernatantene, og IL-2 konsentrasjonen blir målt med ELISA (R og D Systemer) etter produsentens forskrift.
In vivo effektiviteten av forbindelser kan testes i dyremodeller som er kjente for direkte å måle T-celle-aktivering eller for hvilke T-celler har blitt vist å være effektorene. T-celler kan bli aktivert in vivo ved ligering av den konstante del av T-celle-reseptoren med et monoklonalt anti-CD3 antistoff (Ab). I denne model blir BALB/c mus gitt 10ug anti-CD3 Ab intraperitonealt to timer før blodtapping. Dyr som skal få et testmedikament, blir forbehandlet med en enkelt dose av forbindelsen én time før anti-CD3 Ab administrering. Serum-nivåer av de proinflammatoriske cytokiner interferon-y (IFN-y) og tumornekrosefaktor-a (TNF-a), indikatorer for T-celle-aktivering blir målt ved ELISA. En lignende model anvender in vivo T-celle-priming med et spesifikt antigen så som "keyhole limpet hemocyanin" (KLH) fulgt av et sekundært in vitro angrep av tømming av lymfeknuteceller med samme antigen. Som tidligere blir måling av cytokin-produksjon anvendt for å bedømme aktiveringstilstanden for de dyrkete celler. I korthet blir C57BL/6 mus immunisert subkutant med 100 ug KLH emulgert i fullstendig Freund's adjuvans (CFA) på dag null. Dyr blir forbehandlet med forbindelsen én dag før immunisering og deretter på dag én, to og tre etter immunisering. Tømming av lymfeknuter blir høstet på dag 4, og deres celler blir dyrket ved 6 x 10<6> pr. ml i vevsdyrkningsmedium (RPMI 1640 supplert med varmeinaktivert føtalt bovin serum (Hyclon Laboratories) 5 x 10 *5 M 2-merkaptoetanol og 0,5% DMSO) i både tjuefire og førtiåtte timer. Kultur-supernatanter blir deretter bestemt med hensyn til den autocrine T-celle vekstfaktor lnterleukin-2 (IL-2) og/eller IFN-y nivåer med ELISA.
Lede-forbindelser kan også testes i dyremodeller på human sykdom. Disse er eksemplifisert ved eksperimentell auto-immun encephalogenmyelit (EAE) og kollagen-fremkalt artritt (CIA). EAE modeller som etterlikner aspekter av human multippel sklerose er beskrevet i både rotter og mus (oversikt FASEB J. 5:2560-2566,1991; musemodel: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; rottemodeU. Immunol 146(4): 1163-8, 1991). I korthet blir mus eller rotter immunisert med en emulsjon av myelin-basis-protein (MBP) eller neurogene peptidderivater derav og CFA. Akutt sykdom kan fremkalles ved tilsetning av bakterielle toksiner som Bordetella pertussis. Relapserende/tilbakevendende sykdom blir fremkalt ved adoptiv overføring av T-celler fra MBP/peptid-immuniserte dyr.
CIA kan fremkalles i DBA/1 mus ved immunisering med type II kollagen (J. Immunol: 142(7):2237-2243). Mus vil utvikle tegn på artritt så tidlig som ti dager etter antigenangrep og kan bedømmes så lenge som nitti dager etter immunisering. I begge EAE og CIA modellene kan en forbindelse administreres enten profylaktisk eller på tidspunktet for sykdommens begynnelse. Effektive medikamenter bør redusere graden og/eller forekomsten.
Forbindelser kan også testes i muse-allograft-modeller, enten hud (oversikt Ann.Rev.lmmunol., 10:333-58,1992; Transplantation:57(12):1701-1706, 1994) eller hjerte (Am.J.Anat.:113:273,1963). I korthet blir hudtransplantater med full tykkelse transplantert fra C57BL/6 mus til BALB/c mus. Transplantatene blir undersøkt daglig med begynnelse dag seks, for tegn på avvisning. I muse-neonatal hjertetransplantasjonsmodel blir neonatale hjerter ektopisk transplantert fra C57BL/6 mus i ørebladet til voksne CBA/J mus. Hjerter starter å slå fire til syv dager etter transplantasjon, og avvisning kan bestemmes visuelt ved anvendelse av et disseksjonsmikroskop for å se etter opphør av slag.
Den følgende tabell og medfølgende forskrift viser de fordelaktige data oppnådd for en sentral forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse:
Lck-panel-enzymer HTRF målingsforskrift (96-halv-brønnersplate)
Buffere og reagenser:
1. Reaksjonsbuffer (RB)
50 mM MOPSO pH6,5
2,5 mM DTT
10 mM MgCl2
2 mM MnCU
10X Bufferstamløsning ble laget uten DTT, BSA og Na3V04.
For å lage 1 ml 10X buffer tilsett 25 pl av 1 M DDT, 10 ul av 10% BAS og 20 \ i\ 50 mM NajVCMil 1 ml 10X bufferstamløsning.
Lag IX RB fra 10X buffer
2. Forbindelse- eller DMSO-stamløsning
Lag 4X løsning/seriefortynninger i 20% DMSO/RB. Forbindelsestamløsnings-konsentrasjoner varierte fra 200 til 0,0128 uM.
3. Enzymstamløsning
1 Ml av LckFl (0,42 mg/ml) + 2 ml RB; [Lek] = 0,21 ng/pl
0,9 pl FynCD (0,0335 mg/ml) + 2 ml RB; [FynCDJ = 0,015 ng/pl 1,58 pl Hek (0,19 mg/ml) + 1 ml RB; [Hek] = 0,3 ng/ul
4 pl Src (3U/MI) + 1 ml RB; [Src] = 0,012 U/pl
2,73 Ml BlkCD (0,0055 mg/ml) + 1 ml RB; [BlkCD] = 0,015 ng/pl
1 pl Lyn (0,1 mg/ml) + 2 ml RB; [Lyn] = 0,05 ng/pl
4. ATP-stamløsning
For 1 ml 4X løsning: 8 pl 500 mM ATP + 1 ml IX RB; [ATP] = 4 mM
5. Peptide stamløsning
Biotinylert lek-peptid kons. 2,3 mM
For 1 ml 4X løsning: 7 pl Biotin-lck-peptid + lml IX RB; [Biotin-lck-peptid] = 16 uM
6. SAXL (Fra prozyme, stamløsning kons. 1,6 mg/ml)
7. PT66K (Fra Cis Bio, stamløsning kons. 0,060 mg/ml)
8. Frigjøringsbuffer
50 mM HEPES pH to 7,0
0,4 M KF
Bmrk: rett før bruk tilsett 0,01% Tween-20 og 0,1% BSA.
Fremgangsmåte:
Reaksjon
1. Til en svart 96-brønnerspiate tilsett 10 pl ATP stamløsning. Slutt [ATP] 1 mM 2. Tilsett 10 pl forbindelsestamløsning. For kontrollbrønn (w/o forbindelse) og bakgrunnsbrønn (ikke noe enzym), tilsett 10 pl 20% DMSO/RB i stedet.
3. Tilsett 10 ul biotin-lck-peptid-stamløsning. Slutt [biotin-lck-peptid] = 4 uM
4. Start reaksjonen ved tilsetning av 10 ul enzymstamløsning. For bakgrunnsbrønner, tilsett 10 ul RB I stedet. Slutt [Lek] - 2,1 ng/reaksjon; [FynCD] = 0,15 ng/brønn;
[Hek] = 3 ng/brønn; [Src] = 0,12 U/brønn; [BlkCD] = 0,15 ng/brønn; [Lyn] = 0,5 ng/brønn.
5. Slå platen forsiktig på hver side for å blande brønn.
6. Inkuber ved RT i 1 h, stopp så reaksjonen ved tilsetning av 10 pl 0,5 M ED TA, pH7,5.
Påvisning
1. Tilsett 1 pl 10% Tween-20 og 10 pl 10% BSA til 1 ml frigjøringsbuffer. Behov ~ 8 ml pr. plate. 2. Tilsett 0,65 pl stamløsning SAXL og 13 pl stamløsning PT66K (1:9 fortynning) pr. ml av frigjøringsbuffer. Tilsett 75 pl av denne blanding til hver brønn. 3. La platen stå ved 4 C over natten før avlesning i Discovery plateavleser.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende Eksempler som bare er gitt som eksempler. Sluttproduktet i hvert av disse Eksempler ble karakterisert ved én eller flere av de følgende prosedyrer: high performance væskekromatografi;
> element-analyse, kjernemagnetisk resonans spektroskopi, infrarød spektroskopi og høyoppløsnings-massespektroskopi.
Eksempel 1
a) Tert-butylamin (15 ml) ble under omrøring satt til en løsning av 2-brom-4'-fenoksyacetofenon (12,7 g, fremstilt ved bromering av 4'-
; fenoksyacetofenon i henhold til Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177) i propan-2-ol og blandingen oppvarmet ved 80 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og konsentrert saltsyre (10 ml) tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og det faste stoffet oppsamlet ved
filtrering, hvilket ga 4'-fenoksy-2-(ferf-butylamino)acetofenon hydroklorid
) (3,75 g), sm.p. 210-212 °C.
b) (1) 4'-Fenoksy-2-(ferf-butylamino)acetofenon hydroklorid (3,75 g) ble satt i én porsjon til natriumetoksyd (fremstilt ved løsning av
natrium (93 mg) i etanol (50 ml)) og blandingen ble rørt ved 40 °C i 30 minutter under nitrogen.
> (2) I en separat kolbe ble natrium (331 mg) løst i etanol (50 ml) og malononitril (858 mg) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble det til denne
løsningen satt løsningen av 4'-fenoksy-2-(fe/t-butylamino)acetofenon oppnådd i del (1) i én porsjon unntatt det utfelte natriumklorid. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 50 °C i 3 timer og deretter ved 80 °C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende olje ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble separert, tørket og inndampet, hvilket ga et svart fast stoff. Dette faste stoffet ble løst i varm etanol og gnidd ut med vann, filtrert og tørket, hvilket ga 2-amino-3-cyano-4-(4-fenoksyfenyl)-1-(ferf-butyl)pyrrol.
c) En blanding av 2-amino-3-cyano-4-(4-fenoksyfenyl)-1-(fefr-butyl)pyrrol (1,9 g), formamid (30 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg) ble
oppvarmet ved 180 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og vann ble tilsatt for å utfelle et mørkt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, deretter kokt opp i etanol, og det uløselige materialet oppsamlet ved varm- filtrering og tørket. Det faste stoffet ble renset ved preparativ HPLC på en silika-kolonne ved anvendelse av diklormetan/propan-2-ol/etanol, 98:1:1 som den mobile fase, hvilket ga 7-ferf-butyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin), sm.p. 157-158 °C.
<*>H NMR (d<6> DMSO) 8 8,15 (1H,s), 7,50-7,35 (4H,m), 7,30 (1H,s), 7,15 (1H,t), 7,10 (4H,m), 6,05 (2H,brs), 1,75 (9H,s).
Eksempel 2
a) En løsning av 2-brom-4'-fenoksyacetofenon (20,0 g) i toluen (150 ml) ble satt til en løsning av isopropylamin (8,1 g) i toluen (100 ml) under
omrøring mens temperaturen til reaksjonsblandingen ble holdt under 15 °C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved denne temperatur, deretter
rørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med eter. Oksalsyre (10,0 g) i eter (200 ml) ble satt til det samlede filtrat, og vaskevæskene og blandingen filtrert, hvilket ga 2-isopropylamino-4'-fenoksyacetofenon oksalat. Oksalatsaltet ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med konsentrert saltsyre. Det faste saltet ble oppsamlet ved filtrering og anvendt direkte i neste trinn/stadium. b) Råproduktet (3,07 g) fra a) ovenfor ble suspendert i metanol (60 ml), og malononitril (1,0 g) ble tilsatt under røring. Nitrogen ble boblet
gjennom suspensjonen som ble avkjølt i et is-vann-bad, og deretter ble kaliumhydroksyd (1,75 g) i vann (2 ml) tilsatt. Etter røring i 15 minutter ved denne temperatur ble blandingen oppvarmet til kokepunktet under tilbakeløp og deretter kokt i én time, mens nitrogen ble boblet gjennom blandingen. Blandingen ble avkjølt og satt til vann (200 ml) gjennom hvilket nitrogen ble boblet. Den gummiaktige substans som ble oppnådd, ble løst i eter og skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med eter, og de samlede etersjikt ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga en gummi som stivnet ved henstand under nitrogen natten over, hvilket ga 2-amino-3-cyano-1-isopropyl-4-(4-fenoksy-fenyl)pyrrol.
c) Produktet (2,75 g) fra b) ble løst i formamid (120 ml) og ammoniakk ble boblet gjennom, mens blandingen ble rørt og oppvarmet i et oljebad
ved 200-205 °C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til is-vann, deretter filtrert, hvilket ga et beige, fast stoff som ble vasket med vann. Dette faste stoffet ble funnet å være en blanding av det ønskede produkt og 4-amino-5-[4-(4-bromfenoksy)fenyl]-7-isopropylpyrrolo[2,3-djpyrimidin. Blandingen ble hydrogenert i propan-1-ol, ammoniumformiat og 10% palladium på trekull med røring under nitrogen på lignende måte som den som er beskrevet i Eksempel 5, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (19:1) som den mobile fase, hvilket ga 7-isopropyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7W-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 155-156 °C.
Eksempel 3
a) 4-Fenoksyacetofenon (150,0 g) ble løst i eddiksyre (2 I) og rørt ved 50°C, mens pyridinium-tribromid (251,6 g) ble tilsatt i porsjoner. Den
brune løsningen ble satt til vann (3 I) og blandingen ekstrahert med toluen (1 x 800 ml og deretter 2 x 400 ml). De samlede toluen-ekstrakter ble vasket med vann og deretter med vandig natriumbikarbonat-løsning inntil brusingen opphørte. De samlede toluen-ekstrakter ble separert, tørket og filtrert og anvendt direkte i del
b) nedenfor.
b) Løsningen av 2-brom-4'-fenoksyacetofenon i toluen oppnådd i a) ble satt til en løsning av cyklopentylamin (154 ml) i toluen (1 I) med røring
under nitrogen over 1,5 timer, mens temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen ble deretter rørt i 2,5 timer, mens temperaturen ble holdt under 10 °C, og deretter ble blandingen filtrert. Filtratet ble behandlet dråpevis med konsentrert saltsyre (120 ml) mens temperaturen ble
holdt under 10 °C. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og gnidd ut med propan-2-ol/ether (1:1), hvilket ga et fast stoff som ble tørket under vakuum ved 40 °C i 6,5 timer, hvilket ga 2-cyklopentylamino-4'-fenoksyacetofenon hydroklorid.
c) Produktet fra b) (35,1 g) ble satt til en løsning av malononitril (9,5 g) i metanol (500 ml) under nitrogen, og deretter ble en vandig løsning av
kaliumhydroksyd (17,0 g) i vann (75 ml) tilsatt dråpevis over 30 minutter mens keeping temperaturen ble holdt mellom 0 og 5 °C. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Videre ble malononitril (1,0 g) i metanol (10 ml) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Blandingen ble fikk stå ved omgivelsestemperatur i 18 timer, og deretter ble metanolen fjernet under redusert trykk og residuet holdt under nitrogen. Residuet ble løst i diklormetan (600 ml) og vasket med vann, så saltvann og deretter tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff som ble gnidd ut med dietyleter, hvilket ga 2-amino-3-cyano-1-cyklopentyl-4-(4-fenoksyfenyl)pyrrol som ble anvendt direkte i neste del av dette eksemplet.
d) Produktet fra c) (25,9 g) ble løst i en blanding av formamid (155 ml), N,N-dimetylformamid (52 ml) og maursyre (20,2 ml), og blandingen ble
oppvarmet under nitrogen ved en indre temperatur på 166 °C i fire timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann (3,5 I) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 1500 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble gnidd ut med eter og filtrert, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanoldenaturert sprit, hvilket ga 7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 178-179°C.
Eksempel 4
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 2. 2-Brom-4'-fenylacetofenon (25,0 g) i acetonitril (150 ml) ble omsatt med ferf-butylamin (28,4 ml), hvilket ga 4'-fenyl-2-(ferf-butylamino)acetofenon hydrobromid (5,31 g) sm.p. 234-237°C (under dekomponering). Denne forbindelsen ble omsatt med malononitril (1,7 g) og kaliumhydroksyd (3,0 g) i vann (4 ml) i metanol (100 ml) under nitrogen, hvilket ga 2-amino-4-(4-bifenylyl)-3-cyano-1-(ferf-butyl)pyrrol (3,75 g), som ble suspendert i formamid (200 ml) mettet med ammoniakk, og deretter ble blandingen oppvarmet ved 200-205 °C i to timer mens ammoniakk ble ledet gjennom blandingen. Etter avkjøling ble blandingen satt til is-vann (600 g) under nitrogen og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering, renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (19:1) som den mobile fase, hvilket ga 5-(4-bifenylyl)-7-rert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 212-214°C.
Eksempel 5
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 2. Neopentylamin (18,4 g) i toluen (100 ml) ble omsatt med 2-brom-4'-fenoksyacetofenon (33,0 g) i toluen (150 ml), hvilket ga 2-neopentyl-4'-fenoksyacetofenon hydroklorid (13,6 g), som ble omsatt med kaliumhydroksyd (7,3 g) i vann (10 ml) og malononitril (3,2 g) i metanol (200 ml) under nitrogen, hvilket ga 2-amino-3-cyano-1-neopentyl-4-(4-fenoksyfenyl)pyrrol (6,9 g), som ble løst i formamid (250 ml) mettet med ammoniakk og omsatt, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (19:1) som den mobile fase, hvilket ga en blanding av det ønskede produkt og 4-amino-5-[4-(4-bromfenoksy)fenyl]-7-neopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin. Denne blandingen ble renset ved hydrogenering av råproduktet (1,15 g) i propan-1-ol (40 ml), ammoniumformiat (1,1 g) og 10% palladium på trekull (0,3 g) med røring under nitrogen. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residium som ble tatt opp i varm metanol og deretter avkjølt og vann satt til for å igangsette krystallisasjon. Blandingen ble avkjølt og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 7-neopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 158-158,5 °C.
Eksempel 6
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 2. 2-Brom-4'-fenyltioacetofenon (159,0 g), propan-2-ol (400 ml) og terf-butylamin (100 ml) ble kokt under tilbakeløp i 18 timer under nitrogen, hvilket ga 4'-fenyltio-2-(fert-butylamino)acetofenon hydroklorid (74,0 g) som ble omsatt med malononitril (21,63 g) i metanol (2000 ml) og kaliumhydroksyd (0,668 mol), hvilket ga 2-amino-3-cyano-4-(4-fenyltiofenyl)-1-(fetr-butyl)pyrrol (33,44 g) som ble løst i formamid (1100 ml) og oppvarmet til 170-180 °C i to timer med ammoniakk gass boblende gjennom reaksjonsblandingen, hvilket ga 7-fert-butyl-5-(4-fenyltiofenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 151,5-.152,5 °C.
Eksempel 7
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 3. 4-(4-Metoksyfenoksy)acetofenon (50,8 g) ble omsatt med pyridinium-tribromid (67,0 g) i eddiksyre (650 ml), hvilket ga 2-brom-4'-(4-metoksyfenoksy)acetofenon (80,0 g) som ble omsatt med fert-butylamin (70 ml) i propan-2-ol (250 ml), hvilket ga 2-(tert-butyl)4'-(4-metoksyfenoksy)acetofenon hydroklorid (33,3 g), som ble løst i metanol (475 ml) og omsatt med malononitril (9,5 g) og kaliumhydroksyd (16,6 g), hvilket ga 2-amino-3-cyano-4-(4-metoksyfenoksyfenyl)-1 -(fefr-butyl)pyrrol. Dette materialet (20,0 g) ble løst i formamid (650 ml), og ammoniakk ble boblet gjennom, mens blandingen ble oppvarmet ved 190 °C i to timer, hvilket ved opparbeiding og flashkolonnekromatrografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (19:1) som den mobile fase ga 7-/erf-butyl-5-[4-(4-metoksyfenoksyJfenyll-yH-pyrrolo^.S-dlpyrimidin^-ylamin, sm.p. 171-172°C.
Eksempel 8
a) På lignende måte som Eksempel 10 b) ble 4-klor-5-jod-7-isopropylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (0,57 g), omsatt med 4-nitrofenylborsyre (0,30 g) ved anvendelse av
bis(trifenylfosfin)palladium (ll)klorid (0,126 g), hvilket ga 4-klor-7-isopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som ble redusert ved anvendelse av en blanding av ammoniumklorid (22 mg), jernpulver (0,45 g) i vann (2 ml) og metanoldenaturert sprit (10 ml), hvilket ga 4-klor-5-(4-aminofenyl)-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin som ble omsatt med ammoniakk i 1,4-dioxen i en lukket kjele, hvilket ga 4-amino-5-(4-aminofenyl)-7-isopropyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
b) Benzoylklorid (101 mg) i diklormetan (1,0 ml) ble satt til en blanding av 4-amino-5-(4-aminofenyl)-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (175 mg), i
diklormetan (7 ml) og trietylamin (73 mg) ved 0 °C under nitrogen under røring. Blandingen ble rørt ved 0 °C i fire timer og fikk deretter oppvarmes opp til omgivelsestemperatur over én time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter behandlet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml) med is-avkjøling. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga et blekgult, fast stoff som ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga N-(4-{4-amino-7-isopropyl-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}fenyl)-benzamid, sm.p. 192-195 °C.
Eksempel 9
a) En løsning av terf-butylamin (154 ml) i acetonitril (100 ml) ble tilsatt over 10 minutter til en løsning av 2-klor-4'-jodacetofenon (158,0 g,
fremstilt som beskrevet i Organic Magnetic Resonance 12_(12), 1979 sidene 691-695) i acetonitril (700 ml) med røring under nitrogen ved 20 °C. Blandingen ble oppvarmet til 30 °C hvoretter en løsning oppsto, deretter opptrådde en svak eksoterm og fert-butylamin-hydroklorid ble
utfelt. Blandingen ble holdt under 37 °C ved leilighetsvis kjøling. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, deretter filtrert og residuet vasket med acetonitril. De samlede filtrater og vaskevæsker ble redusert i volum og deretter tatt opp i en blanding av eter (700 ml) og vann (500 ml). Blandingen ble rørt mens pH ble regulert til 9 ved anvendelse av fortynnet saltsyre. Blandingen ble filtrert for å fjerne fert-butylamin-hydroklorid. Filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre, hvilket ga 4'-jod-2-(te/f-butylamino)acetofenon hydroklorid (102,0 g). Dette produktet ble omsatt med malononitril (29,9 g) og kaliumhydroksyd (52,3 g) i metanol (1,5 I) og vann (100 ml) på lignende måte som i Eksempel 2, hvilket ga 2-amino-3-cyano-4-(4-jodfenyl)-1-(tetr-butyl)pyrrol (63,2 g), sm.p. 166,5-167 °C. b) Produktet fra a) ble omsatt med formamid (2 I) mens ammoniakk ble ledet gjennom løsningen på lignende måte som i Eksempel 2, hvilket
ga et rått faststoff som ble omkrystallisert fra toluen, hvilket ga 4-amino-5-(4-jodfenyl)-7-(te/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, sm.p. 188-189 °C.
c) Produktet (600 mg) fra b), 4-acetamidofenol (828 mg), kaliumkarbonat (702 mg), kobber(l)klorid (60 mg), 8-hydroksykinolin (96 mg) og
dimetylacetamid (15 ml) ble rørt og kokt ved tilbakeløp under nitrogen i fire timer. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og etylacetat (50 ml), gjort basisk med 5M natriumhydroksyd-løsning (1 ml) og filtrert. Filtratet ble skilt fra, og det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse a<y> etylacetat som den mobile fase, hvilket ga N-{4-[4-(4-amino-7-ferf-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}- acetamid. Denne struktur ble bekreftet ved <1>H nmr.
Eksempel 10
a) 4-Klor-5-jodpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (10,0 g, se Eksempel 17) ble tilsatt i porsjoner med røring under nitrogen ved 0 °C til en suspensjon av
natriumhydrid (1,6 g av en 60% dispersjon i mineralolje) i N,N-dimetylformamid (250 ml). Når tilsetningen var ferdig, fikk blandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur, og når ingen gassutvikling kunne
observeres lenger, ble en løsning av isopropylbromid (34,0 ml) i N,N-dimetylformamid (20 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur natten over, og deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av vann (300 ml) med utvendig is-avkjøling. Blandingen ble deretter vasket med etylacetat (3 x 300 ml), de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-klor-5-jod-7-isopropylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin som et gult, fast stoff, sm.p. 116-118°C. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr.
b) En blanding av 4-klor-5-jod-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,8 g), 4- metoksybenzenborsyre (1,32 g), bis(trifenylfosfin)palladium (ll)klorid
(625 mg), toluen (85 ml), etanol (11 ml), vann (22 ml) og natriumbikarbonat (2,2 g) ble oppvarmet under nitrogen ved 105 °C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble
deretter fordelt mellom etylacetat (100 ml) og saltvann (100 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en svart olje som stivnet etter avkjøling. Dette materialet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av cykloheksan/etylacetat (7:3) som den mobile fase. De riktige fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul olje som stivnet ved henstand, hvilket ga 4-klor-7-isopropyl-5-(4-metoksyfenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin. Strukturen ble bekreftet ved
1H nmr.
c) En blanding av 4-klor-7-isopropyl-5-(4-metoksyfenyl)pyrrolo-[2,3-djpyrimidin (1,6 g), konsentrert ammoniakk (80 ml, S.G. 0,880) og 1,4-dioksan (80 ml) ble oppvarmet i en trykk-kjele ved 120 °C i 18 timer, Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en fast stoffrest som ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-amino-7-isopropyl-5- (4-metoksyfenyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr. d) En løsning av bortribromid (14,4 ml av en 1M løsning i diklormetan) ble satt dråpevis til en rørt løsning av 4-amino-7-isopropyl-5-(4-metoksyfenyl) pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,35 g) i diklormetan (100 ml) ved -10 °C under nitrogen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0°C og ble rørt ved denne temperatur i én time. Ytterligere bortribromid (9,6 ml av en 1M løsning i diklormetan) ble tilsatt ved -10 °C, og blandingen fikk oppvarmes til 0 °C og ble rørt i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet natriumbikarbonat-løsning (50 ml). Blandingen fikk stå natten over, og diklormetansjiktet ble skilt fra. Uløselig materiale på grenseflaten ble fjernet ved filtrering og tørket, hvilket ga 4-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-7-isopropylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr.
e) En blanding av 4-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (0,29 g), 2-fluornitrobenzen (0,15 g), kaliumkarbonat
(0,149 g) og N,N-dimetylformamid (4,0 ml) ble rystet og oppvarmet ved 120 °C i 5 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann og så med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og deretter med saltvann, så tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble gnidd ut med eter, hvilket ga 7-isopropyl-5-[4-(2-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin. Strukturen ble bekreftet ved 1H nmr.
Eksempel 11
En blanding av 7-isopropyl-5-[4-(2-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamin (0,15 g), ammoniumformiat (3 ekvivalenter), 10% palladium på trekull (15 mg) og etanol (5 ml) ble kokt ved tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Ytterligere ammoniumformiat (100 mg) ble tilsatt etter én time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom silika. Filterkaken ble vasket med metanoldenaturert sprit (2x10 ml). Filtratet ble inndampet, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat som den mobile fase, hvilket ga 5-[4-(2-aminofenoksy)fenyl]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamin. Strukturen ble bekreftet ved 'H nmr.
Eksempel 12
Trietylamin (56 mg) ble satt til en løsning av 4-amino-5-[4-(2-aminofenoksy)fenyl]-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (67 mg) i tørr acetonitril (5,0 ml) fulgt av acetylklorid (14,6 mg). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i én time, og deretter ble ytterligere acetylklorid (7,3 mg) i acetonitril (0,25 ml) tilsatt og blandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann (2 ml) og diklormetan (2 ml). Blandingen ble filtrert gjennom en Empore® patron som ble vasket med diklormetan (2 ml). Diklormetansjiktet ble skilt fra og inndampet, hvilket ga N-{2-[4-(4-amino-(7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}acetamid. Strukturen ble bekreftet ved 1H nmr.
Eksempel 13
En blanding av N-{4-[4-(4-amino-7-fert-butylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-fenyl}acetamid (1,8 g), fremstilt som beskrevet i Eksempel 9, metanoldenaturert sprit (5 ml) og hydrazinhydrat (30 ml) ble kokt under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med vann (100 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), hvilket ga 5-[4-(4-amino-fenoksy)fenyl]-7-terf-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin. Strukturen ble bekreftet ved
'H nmr.
Eksempel 14
På lignende måte som i Eksempel 9 ble 4-amino-5-(4-jodfenyl)-7-fefr-butyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,8 g), 3-acetamidofenol (2,48 g), kaliumkarbonat (2,1 g), kobber (l)klorid (0,09 g), 8-hydroksykinolin (0,15 g) og dimetylacetamid (40 ml) rørt og oppvarmet ved 180 °C under nitrogen i 4 timer, hvilket ga N-{3-[4-(4-amino-(7-tert-butyl-7/-/-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}-acetamid. Denne struktur ble bekreftet ved <1>H nmr.
Eksempel 15
En blanding av N-{3-[4-(4-amino-(7-tert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]-fenyl}acetamid (0,6 g), hydrazinhydrat (5 ml) og metanoldenaturert sprit (2 ml) ble oppvarmet på et dampbad i to dager og deretter opparbeidet som beskrevet i Eksempel 14, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som den mobile fase, hvilket ga 4-amino-5-[4-(3-aminofenoksy)fenyl]-7-fefr-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin. Denne struktur ble bekreftet ved <1>H nmr.
Eksempel 16
På lignende måte som i Eksempel 9 ga en blanding av 4-amino-5-(4-jodfenyl)-7-(fe/t-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (100 mg), kaliumkarbonat (104 mg), N-metyl-(4-acetamido)fenol (120 mg), 8-hydroksykinolin (8 mg), kobber(l)klorid (5 mg) og dimetylacetamid (8 ml) N-{4-[4-(4-amino-7-tert-butylpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}-N-metylacetamid. Denne struktur ble bekreftet ved <1>H nmr.
Eksempel 17
a) Jod (52,9 g) ble satt til en rørt løsning av 4-klor-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (29,1 g, J. Chem. Soc. 1960, 131) i N,N-dimetylformamid (400 ml).
Kaliumhydroksyd pellets (31,9 g) ble satt i porsjoner til den avkjølte blandingen, slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt rundt 20 °C, og denne blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. En løsning av natriumtiosulfat (900 ml av en 10% vandig løsning) ble tilsatt i en jevn strøm, slik at temperaturen ble holdt på 30°C med utvendig kjøling. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble satt til vann (1 L) og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørket og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat. Det faste oppnådde stoffet ble rørt med metanol (800 ml) og filtrert for å fjerne noe uløselig materiale. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga et blekgult, fast stoff, som ble identifisert som 4-klor-5-jod-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin, sm.p. 219-221 °C.
b) 4-Klor-5-jod-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (5,0 g) ble satt under nitrogen til en blanding av natriumhydrid (0,8 g av en 60% dispersjon i mineralolje)
i N,N-dimetylformamid (100 ml) ved 0 °C, og deretter fikk blandingen
oppvarmes til omgivelsestemperatur. Når hydrogen-utviklingen hadde opphørt, ble en løsning av isopropylbromid (17 ml) i N,N-dimetylformamid (50 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur og deretter behandlet med vann (150 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, hvilket ga 4-klor-5-jod-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
c) En blanding av 4-klor-5-jod-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,57 g), 4-nitrofenylborsyre (0,30 g), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid
(0,126 g), toluen (15 ml), etanol (2 ml), vann (4 ml) og natriumbikarbonat (0,45 g) ble oppvarmet under nitrogen ved 105 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter
fordelt mellom saltvann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av cykloheksan med økende mengder etylacetat som den mobile fase, hvilket ga 4-klor-7-isopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin.
d) En blanding av 4-klor-7-isopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrrolo[2,3-djpyrimidin (1,0 g), jern pulver (1,76 g), ammoniumklorid (86 mg), vann
(8 ml) og metanoldenaturert sprit (40 ml) ble kokt under tilbakeløp i én time. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Etylacetat-ekstraktet ble
tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 5-(4-aminofenyl)-4-klor-7-isopropyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin. e) Benzensulfonylklorid (0,27 g) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en løsning av 5-(4-aminofenyl)-4-klor-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,40 g) og trietylamin (155 mg) i diklormetan (15 ml) ved 0l)C under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 0°C for én time og deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt ved denne temperatur i 18 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonat, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga N-[4-(4-klor-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzensulfonamid f) En blanding av N-[4-(4-klor-7-isopropylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]-benzensulfonamid (0,34 g), konsentrert ammoniakk (30 ml,
SG 0,880) og 1,4-dioksan (30 ml) ble oppvarmet under røring ved 120°C i en trykk-kjele for 16 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble fordelt mellom vann (40 ml) og etylacetat (40 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/cykloheksan (8:2) som den mobile fase. De riktige fraksjoner ble oppsamlet, slått sammen og konsentrert, hvilket ga N-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzensulfonamid, sm.p. 238-240 °C.
Eksempel 18
En blanding av 4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7-(ferf-butyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (0,20 g), N-klorsuccinimid (80 mg) og diklormetan (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket og inndampet, hvilket ga en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (95:5) som den mobile fase. De riktige fraksjoner ble oppsamlet, slått sammen og inndampet, hvilket ga 7-(tert-butyl)-6-klor-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 136,8-137,8 °C.
Eksempel 19
En løsning av natriumperiodat (0,60 g) løst i vann (16 ml) ble satt til en løsning av 4-amino-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7-(fent-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 g) i tseddik (30 ml) under røring mens temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen ble rørt i 66 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble satt til vann (300 ml). Denne blandingen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat, filtrert for å fjerne en liten mengde fast stoff, hvilket ble kastet og filtratet ekstrahert med etylacetat, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (9:1) som den mobile fase, hvilket ga et fast stoff som ble rekromatografert under samme betingelser, hvilket ga 7-ferf-butyl-5-(4-fenylsulfinylfenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 180-182 °C.
Eksempel 20
En løsning av kaliumperoksymonosulfat (4,93 g) i vann (10 ml) ble satt dråpevis under røring til en løsning av 4-amino-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7-(terf-butyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 g) i metanol (5 ml) og iseddik (5 ml) mens temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter fortynnet med vann (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (9:1) som den mobile fase. De riktige fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga et fast stoff som ble gnidd ut med petroleter, kokepunkt 60-80 °C, hvilket ga 7-ferf-butyl-5-(4-fenylsulfonylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p. 222-224 °C.
Eksempler 21a og 21b
En blanding av 7-(ferf-butyl)-4-amino-5-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-7/7-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (1,1 g, Eksempel 7), iseddik (25 ml) og vandig bromhydrogensyre (25 mi) of en 48% vekt/volum løsning ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, og deretter satt til is-vann og etylacetat. Denne blandingen ble rørt, mens overskudd av fast natriumbikarbonat ble tilsatt langsomt. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga en fast stoff-rest som blir renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (19:1) som den mobile fase med en økende mengde av metanol. De riktige fraksjoner ble oppsamlet, slått sammen og inndampet, hvilket ga 4-[4-(4-amino-7-terf-butyl-7H-pyrrolopyrimidin-5-yl)-fenoksy]fenol, sm.p. 254-255 °C (Eksempel 21a) og 4-[4-(4-amino-7W-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol, sm.p. 304-305 °C (Eksempel 21b).
Eksempel 22
En blanding av 5-(4-fenoksyfenyl)-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
(0,50 g), etylenkarbonat (0,16 g), N,N-dimetylformamid (20 ml) og en katalytisk mengde av natriumhydroksyd-pulver ble kokt under tilbakeløp i 1
time. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble gnidd ut med vann (30 ml). Blandingen ble filtrert, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 2-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanol, sm.p. 144,5-145 °C.
Eksempel 23
Natriumhydrid (60 mg av en 60% dispersjon i mineralolje) ble satt til en løsning av 5-(4-fenoksyfenyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (302 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml) med røring under nitrogen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter ble cyklopentenoksyd (200 mg) tilsatt, og blandingen oppvarmet ved 150°C i 3 timer og deretter ved 170 °C i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble gnidd ut med vann og filtrert, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 2-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7f/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol, sm.p. 162-162,5 °C (etter omkrystallisasjon fra metanol/vann).
Eksempel 24
En blanding av 5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
(600 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 ml) og tørt dimetylsulfoksyd (30 ml) ble rørt under nitrogen i et is/vannbad og deretter ble en løsning av cyklopentadienmonoepoksyd (200 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt via en sprøyte under nitrogen ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 66 timer, og deretter ble tetrahydrofuranet fjernet under redusert trykk, og vann ble satt til residuet. Blandingen fikk stå i 18 timer og ble deretter ekstrahert med etylacetat, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 4-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol, som en olje. Strukturen ble bekreftet ved <1>Hnmr og massespektrum.
Eksempel 25 4-[4-Amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopen enol (110 mg) ble hydrogenert i etanol (20 ml) med gassformig hydrogen ved atmosfærisk trykk ved anvendelse av 10% palladium på trekull (50 mg) som katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet, hvilket ga 3-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yljcyklopentanol, som en olje. Strukturen ble bekreftet ved * H nmr og massespektrum.
Eksempel 26
En blanding av 4-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol (188 mg), 4-metylmorfolin-N-oksyd (63 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Osmiumtetroksyd (0,42 ml av en 2,5% vekt/volum løsning i ferf-butanol) ble satt til blandingen. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter kromatografert direkte ved anvendelse av flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 4-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentan-1,2,3-triol som en olje. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 27
a) En blanding av 4-klor-7-cyklopentyl-5-jodpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,26 g) og kalium(2-fenoksyfenyl)trifluorborat (1,0 g, fremstilt ved omsetning
av 2-fenoksybrombenzen med butyllitium i tetrahydrofuran ved -70 °C fulgt av triisopropylborat (IV) fulgt av kaliumhydrogenfluorid ved en metode analog til den som er beskrevet i J. Org. Chem. 1995, 60, 3020-3027), i avgasset toluen (40 ml), etanol (10 ml) og vann (10 ml) ble rørt under nitrogen, og 6/s(trifenylfosfin)palladium (ll)klorid (0,25 g) ble tilsatt fulgt av natriumbikarbonat (2,0 g). Blandingen ble rørt og oppvarmet ved 105 °C i 16 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble separert, og det øvre sjikt ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av petroleter/ether (2:1) som mobil fase, hvilket ga 4-klor-7-cyklopentyl-5-(2-fenoksyfenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som ble anvendt direkte i neste del av dette eksemplet.
b) En blanding av produktet fra a) ovenfor (0,79 g), 1,4-dioksan (60 ml) og konsentrert vandig ammoniakkløsning (60 ml, S.G. 0,880 ) ble rørt
og oppvarmet ved 120 °C i 18 timer i en trykkkjele. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket og inndampet, hvilket ga et gummiaktig produkt som ble krystallisert fra metanol, hvilket ga 7-cyklopentyl-5-(2-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ylamin, sm.p. 109-110 °C.
Eksempel 28
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 27, bortsett fra at det første utgangsmateriale var 3-fenoksybrombenzen, hvilket ga 4-cyklopentyl-5-(3-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, sm.p.
127,5-128°C
Eksempel 29
a) 2-Fenyl-1,3-dioksan-3-ol (4,89 g) i tørr pyridin (20 ml) ble rørt ved 0-2 °C mens en løsning av friskt renset 4-toluensulfonylklorid (5,9 g) i tørt
pyridin (80 ml) ble tilsatt dråpevis under røring, idet temperaturen ble holdt under 2 °C. Blandingen ble rørt i 100 minutter ved 2 °C og deretter satt til vann (500 ml). Væsken ble dekantert fra, og den gjenværende gummiaktige rest ble løst i eter, tørket og inndampet, hvilket ga en rest som ble krystallisert fra metanol, hvilket ga 2-fenyl-1,3-dioksan-3-yl-4-toluen-sulfonat, sm.p. 125,3-125,9 °C.
b) En blanding av natriumhydrid 4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7/-/- pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin hydrobromid (0,6 g), natriumhydrid (80 mg av
en 60% dispersjon i mineralolje) og tørt N.N-dimetylformamid (30 ml) ble rørt under nitrogen i 30 minutter. 4-toluensulfonatet fra a) (0,76 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 145 °C i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og vann ble satt til residuet. Blandingen ble filtrert, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 5- (4-fenoksyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidin-4-ylamin. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 30
Fortynnet saltsyre (45 ml 2M løsning) ble satt til 5-(4-fenoksyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (170 mg) og blandingen oppvarmet til koking under tilbakeløp. Propan-1-ol (30 ml) ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i 6 timer, og deretter ble propanolen avdestillert. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble gnidd ut med etylacetat og deretter filtrert, hvilket ga et fast stoff som ble løst i metanol og renset ved kromatografi, hvilket ga 2-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,3-diol. Strukturen ble bekreftet ved <*>H nmr og massespektrum.
Eksempel 31
a) Natriumhydrid (0,28 g 60% dispersjon i mineralolje) ble satt til en løsning av 4-klor-5-jod-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,96 g) i tørt N,N-dimetylformamid (40 ml) med røring under nitrogen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter rørt i 30 minutter, og allylbromid (0,62 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter røring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble mer allylbromid (0,20 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt videre ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble satt til vann under røring, og det faste stoffet som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 4-klor-5-jod-7-(prop-1-en-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin som ble anvendt direkte i b). b) Produktet fra a) (2,05 g) ble løst i tetrahydrofuran (50 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur med 4-metylmorfolin N-oksyd (850 mg), og deretter ble en løsning av osmiumtetroksyd i ferf-butanol (5 ml av en 2,5% vekt/volum løsning) tilsatt. Blandingen fikk stå i 18 timer, ble deretter inndampet under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff som ble løst i toluen/propan-2-ol (2:1) deretter varmfiltrert og filtratet inndampet, hvilket ga 3-[4-klor-5-jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol. c) En blanding av produktet fra b) (1,90 g), 4-fenoksyfenylborsyre (1,14 g), avgasset toluen (100 ml), avgasset etanol (25 ml), avgasset
vann (25 ml) ble rørt under nitrogen, og deretter ble b/s(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid (0,40 g) tilsatt fulgt av natriumbikarbonat (2,0 g). Blandingen ble kokt under tilbakeløp med røring i 18 timer. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 10b), hvilket ga en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 3-[4-klor-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol.
d) 3-[4-Klor-5-(4-fenoksyfenyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol (0,6 g) ble løst i 1,4-dioksan (60 ml), og konsentrert vandig
ammoniakk (60 ml, S.G. 0,880) ble tilsatt. Blandingen ble rørt og oppvarmet ved 120 °C i 18 timer i en trykk-kjele. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga en.rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat/metanoldenaturert sprit (9:1) som den mobile fase, hvilket ga 3-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 32
a) På lignende måte som i Eksempel 17b ble 4-klor-5-jod-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin omsatt med natriumhydrid i N,N-dimetylformamid ved 0 °C
og deretter med bromcyklopentan, hvilket etter opparbeiding ga, 4-klor-7-cyklopentyl-5-jodpyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
b) 2-Metoksyanilin ble bromert med 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cykloheksadien-1-on, hvilket ga 4-brom-2-metoksyanilin som ble
omsatt med dkerf-butyldikarbonat i tetrahydrofuran for å beskytte amingruppen. Produktet ble behandlet med butyllitium ved -78 °C og deretter med trimetyltinklorid, hvilket ga 4-tert-butoksykarbonylamino-3-metoksyfenyl-trimetylstannan.
c) Produktet fra a) (4,91 g) og produktet fra b) (5,45 g) ble omsatt sammen i nærvær av trifenylarsin (1,07 g) og tris(dibenzyliden
aceton)dipalladium (0) (0,65 g) i N.N-dimetylformamid (100 ml) ved 65 °C med røring under nitrogen i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter satt til vann. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat, hvilket ga en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av cykloheksan/etylacetat (19:1) med gradvis økende mengder av etylacetat som den mobile fase, hvilket ga 4-klor-7-cyklopentyl-4-(4-tert-butoksykarbonylamino-3-metoksyfenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som et fast stoff.
d) Produktet fra c) (3,58 g) i diklormetan (150 ml) ble omsatt med trifluoreddiksyre (15 ml) i diklormetan (50 ml) ved 0 °C hvilket etter
opparbeiding ga 5-(4-amino-3-metoksyfenyl)-4-klor-7-cyklopentylpyrrolo[2,3d]-pyrimidin som en olje. e) Produktet fra d) (0,5 g) ble omsatt med benzoylklorid, hvilket ga A/-[4-(4-klor-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]-benzamid etter kromatografi. Strukturen ble bekreftet ved * H nmr og massespektrum. f) Produktet fra e) (0,42 g) ble omsatt med konsentrert vandig ammoniakk (30 ml, S.G. 0,880) i 1,4-dioksan (30 ml) i en trykk-kjele
ved 120 °C, hvilket etter opparbeiding og kromatografi ga A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyljbenzamid. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 33
En løsning av bortribromid i diklormetan (0,9 ml av en 1M løsning) ble tilsatt dråpevis under røring til en løsning av produktet fra Eksempel 32, A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyljbenzamid (130 mg) i diklormetan (6 ml) ved -10 °C under nitrogen, og etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0 °C og ble rørt ved 0 °C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (5 ml) ved 0 °C. Det var en eksoterm, og temperaturen i blandingen steg til 10 °C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble deretter ekstrahert med diklormetan, hvilket ga N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyl]benzamid, sm.p. 173-175 °C (under dekomponering). Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 34
5-(4-Amino-3-metoksyfenyl)-4-klor-7-cyklopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,50 g, fremstilt på lignende måte som Eksempel 32), ble omsatt med benzensulfonylklorid (0,31 g) i pyridin (5 ml) og diklormetan (1 ml) ved 0 °C, og produktet oppnådd etter opparbeiding ble omsatt med ammoniakk på lignende måte som i Eksempel 32, hvilket ga A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzensulfonamid, sm.p. 113-115 °C. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempel 35
På lignende måte som i Eksempel 33 ble A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7/-/- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzensulfonamid omsatt med bortribromid i diklormetan ved -10 °C, hvilket ga A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyl]benzensulfon- amid, sm.p. 265-267 °C. Strukturen ble bekreftet ved <1>H nmr og massespektrum.
Eksempler 36a og 36b
A/-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksy-fenyl]-4-etrf-butylbenzensulfonamid, sm.p. 278-280 °C (Eksempel 36a) ble fremstilt på lignende måte som i Eksempler 34 og 35 fra N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]-4-tert-butylbenzensulfonamid (Eksempel 36b).
Eksempel 37
a) På lignende måte som i Eksempel 17 c) ble 4-klor-5-jod-7-cyklopentylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (1,80 g) omsatt med 4-(2-metoksyfenoksy)fenyl-borsyre, hvilket ga 4-klor-7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
b) Produktet fra a) (1,2 g) ble omsatt med ammoniakk (50 ml, S.G.0,880)
i 1,4-dioksan ved 120 °C i en trykk-kjele, hvilket ga 7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin.
Eksempler 38a og 38b
2-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol, sm.p,107-109 °C, (Eksempel 38a) ble fremstilt fra 7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (Eksempel 38b) på lignende måte som i Eksempel 33.
Eksempel 39
A/-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksy-fenyl]-4-klorbenzamid blir fremstilt på lignende måte som i Eksempel 33.
Eksempel 40
På lignende måte som i Eksempel 18 ble 7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin hemihydrat (2,5 g) omsatt med N-klorsuccinimid (0,90 g) i diklormetan (80 ml), hvilket ga 6-klor-7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin.
Eksempel 41
En blanding av 4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7-(terf-butyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (5,8 g), iseddik (55 ml) og bromhydrogensyre.{55 ml av en 48% løsning) ble kokt under tilbakeløp i 18 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles, og et fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoffet ble vasket med metanol og deretter med eter, hvilket ga 4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin hydrobromid, sm.p. 288-292 °C. Hydrobromidet salt ble omdannet til den frie basen ved oppvarming med fortynnet natriumhydroksyd-løsning (100 ml 5% vekt/volum løsning) og etanol (60 ml) under røring og fjerning av etanolen ved destillasjon. Blandingen ble avkjølt, og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket godt med vann, hvilket ga 5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin.
Eksempler 42- 48 ( Generell metode)
Til en blanding av fluorbenzenet (1,25 molar ekvivalenter) og kaliumkarbonat (2 molar ekvivalenter) i et septum-lukket rør ble det tilsatt gjennom en Gilson 215 auto-væskesamler, 4-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-7-isopropylpyrrolo[2,3-djpyrimidin (1 molar ekvivalent) som en stamløsning i N,N-dimetylformamid (6 g i 240 ml). Reaksjonene ble oppvarmet under rysting ved 120°C i 4 timer og 140°C i en ytterligere 1 time og deretter inndampet til tørrhet i en sentrifugalfordamper.
Reaksjonsrestene ble løst i etylacetat/trietylamin (1 ml) (9:1) og eluert gjennom en silikapute (3 g SiC^: 12 mm diameter x 20 mm høy) med 9:1 etylacetat/trietylamin (4x2 ml). De samlede kolonne-eluenter ble inndampet, hvilket ga produktene som voksaktige faste stoffer, smørjer eller ekspanderte skum.
Forbindelsene fremstilt i Eksempler 42 til 48 var:
Eksempel 42
A/-{2-[4-(amino-7-isopropyl-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyljacetamid;
Eksempel 43
5-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-2-nitrobenzosyre
Eksempel 44
2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrobenzosyre;
Eksempel 45
7-isopropyl-5-[4-{3-metoksy-4-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;
Eksempel 46
metyl 4-[4-(4-amino-7n'sopropyl-7W-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-5-yl)fenoksy]-3-nitrobenzoat;
Eksempel 47
5-[4-{5-klor-2-nitrofenoksy)fenyl]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;
Eksempel 48
A/-{2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyl}-2,2-dimetylpropionamid;
Eksempel A
Anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater er illustrert ved den følgende beskrivelse. I denne beskrivelse angir betegnelsen "aktiv forbindelse" hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, men spesielt enhver forbindelse som er sluttproduktet i et av de foregående Eksempler.
a) Kapsler
Ved fremstilling av kapsler blir 10 vektdeler aktiv forbindelse og 240 vektdeler
laktose de-aggregert og blandet. Blandingen blir fylt i hardgelatinkapsler, hver kapsel inneholdende en enhetsdose eller del av en enhetsdose av aktiv forbindelse.
b) Tabletter
Tabletter blir fremstilt fra de følgende bestanddeler.
Vektdeler
Magnesiumstearat 3
Den aktive forbindelse, laktosen og noe av stivelsen blir de-aggregert, blandet, og den resulterende blanding blir granulert med en løsning av polyvinylpyrrolidonet i etanol. Det tørre granulat blir blandet med magnesiumstearatet og resten av stivelsen. Blandingen blir deretter komprimert i en tabletteringsmaskin, hvilket gir tablettter som hver inneholder en enhetsdose eller en del av en enhetsdose av aktiv forbindelse.
c) Enterisk overtrukne tabletter
Tabletter blir fremstilt ved metoden beskrevet i (b) ovenfor. Tabletten blir
enterisk overtrukket på vanlig måte ved anvendelse av en løsning av 20% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol:diklormetan (1:1).
d) Suppositorier
Ved fremstilling av suppositorier blir 100 vektdeler aktiv forbindelse inntatt i
1300 vektdeler triglycerid-suppositoriumbase og blandingen formet til suppositorier som hver inneholder en terapeutisk effektiv mengde aktiv bestanddel.

Claims (28)

1. Forbindelser karakterisert ved formel I omfattende farmasøytisk godtagbare salter derav hvor Ri representerer 2-fenyl-1,3-dioksen-5-yl, en Ci.6 alkylgruppe, en C3-8 cykloalkylgruppe, en C5-7 cykloalkenylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORA hvor RA representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORA ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen; R2 representerer hydrogen eller halogen,; og R3 representerer en gruppe med formel (a) hvor fenylringen eventuelt i tillegg er substituert og A representerer O, NHS02, NHCO eller S(0)p hvor p er 0, 1 eller 2 eller A mangler, og R5 er knyttet direkte til fenylringen; og R5 representerer eventuelt substituert fenyl, hvori betegnelsen eventuelt substituert fenyl betyr fenyl eventuelt substituert med én eller flere av de følgende: a) en Ci.6 alkylgruppe, b) en Ci.6 alkoksygruppe, d) hydroksy, f) halogen, g) en gruppe med formel NR10 Rn hvor R^ og Rn uavhengig representerer hydrogen, en C-i-e alkylgruppe, h) en gruppe med formel -COR9 hvor Rg representerer hydroksy, en C1-6 alkoksygruppe eller k) nitro.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R-i representerer en C1-6 alkylgruppe, en C3-8 cykloalkylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl)Ci^ alkylgruppe hvor alkyl- og cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor Ra representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORa ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen; R2 representerer hydrogen eller halogen; og R3 representerer en gruppe med formel (a) hvor fenylringen eventuelt i tillegg er substituert, og A representerer O, NHS02) NHCO, eller S(0)p hvor p er 0,1 eller 2, eller A mangler, og R5 er knyttet direkte til fenylringen; og R5 representerer eventuelt substituert fenyl, hvor betegnelsen eventuelt substituert fenyl betyr fenyl eventuelt substituert med én eller flere av de følgende: a) en Ci_6 alkylgruppe, b) en C1-6 alkoksygruppe, d) hydroksy, f) halogen, g) en gruppe med formel NR10R11 hvor R10 og Rn uavhengig representerer hydrogen, en Ci-e alkylgruppe, h) en gruppe med formel -COR9 hvor R9 representerer hydroksy, en Ci^ alkoksygruppe,
3. Forbindelser i henhold til enten krav 1, karakterisert ved at Ri representerer en C3-6 alkylgruppe, en C3.8 cykloalkylgruppe eller en C5.7 cykloalkenylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper, forutsatt at ikke en hydroksygruppe befinner seg på karbonet bundet til nitrogen.
4. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Ri representerer isopropyl, ferf-butyl, 2-hydroksyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroksycyklopentyl, 4-hydroksycyklopent-2-enyl, 3-hydroksycyklopentyl, 2,3,4-trihydroksycyklopentyl, 1,3-dihydroksyprop-2-yl eller 2,3-dihydroksypropyl.
5. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R2 representerer hydrogen eller klor.
6. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 representerer en gruppe med formel (a) hvor fenylringen eventuelt i tillegg er substituert og A representerer O, NHS02, NHCO eller S(0)p hvor p er 0,1 eller 2, og R5 representerer eventuelt substituert fenyl.
7. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A representerer NHS02
8. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A representerer NHCO .'
9. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A representerer O eller S .
10. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A representerer O.
11. Forbindelser i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 representerer 2-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 4-(fenyltio)-fenyl, 4-(4-metoksyfenoksy)fenyl, 4-(fenyl-sulfinyl)fenyl, 4-(fenyl-sulfonyl)fenyl,4-(4-hydroksyfenoksy)fenyl, 4-{benzensulfonamido)fenyl, 4-(benzamido)fenyl, 4-(4-acetamidofenoksy)-fenyl), 4-(2-nitrofenoksy)fenyl,4-(4-aminofenoksy)fenyl, 4-{3-aminofenoksy)-fenyl, 4-(2-aminofenoksy)fenyl, 4-(3-acetamtdofenoksy)fenyl, 4-[4-(N-metyl-acetamido)fenoksy]fenyl, 4-(2-acetamidofenoksy)fenyl, 4-(2-acetamido-4-nitro-fenoksy)fenyl, 4-{3-karboksy-4-nitrofenoksy)fenyl, 4-(2-karboksy-4-nitrofenoksy)-fenyl, 4-(4-trifluormetyl-2-nitrofenoksy)fenyl, 4-benzamido-3-metoksyfenyl, 4-benzamido-3-hydroksyfenyl, 4-benzensulfonamido-3-metoksyfenyl, 4-benzensulfonamido-3- hydroksy-fenyl, 3-hydroksy-4-(4-tert-butylbenzensulfon-amido)fenyl, 4-(2-hydroksyfenoksy)fenyl, 4-(4-klorbenzamido)-3-hydroksy-fenyl, 4-(3-metoksy-4- nitrofenoksy)fenyl, 4-(4-metoksykarbonyl-2-nitrofenoksy)-fenyl, 4-(4-karboksy-2-nitrofenoksy)fenyl, 4-(5-klor-2-nitrofenoksy)fenyl eller 4-[4-nitro-2-(2,2-dimetylpropionamido)fenoksy]fenyl.
12. Forbindelser i henhold til hvert av krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at Ri representerer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, fe/t-butyl, benzyl eller 2-hydroksyetyl; R2 representerer hydrogen eller halogen, og R3 representerer, 2-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 4-(4-klor-N-ftalimido)-3-tolyl, 3-klor-4-(3-klorfenoksy)fenyl, 4-(4-metylaminofenyl amino)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoksyfenyl, 4-(4-metylamino-benzyl)fenyl, 4-enilino-2-metoksyfenyl, 3-hydroksy-4-(4-metylbenzamido)fenyl, 3-hydroksy-4-(2-metoksybenzamido)fenyl, 4-(4-klorbenzamido)-3-hydroksyfenyl, 3-hydroksy-4-(2-naftalensulfonamido)fenyl, 3-hydroksy-4-[4-(etrt-butyl)-benzensulfonamido]fenyl, 4-[N-(5-hydroksy-1-fenylpyrazol-3-yl)amino]fenyl eller 4-fenoksykarbonyl- amino-3-hydroksyfenyl.
13. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelser med formel I er representert ved formel Ib og farmasøytisk godtagbare salter derav hvor Ri representerer hydrogen, en Ci.6 alkylgruppe, en C3.8 cykloalkylgruppe, en C5.7 cykloalkenylgruppe eller en (eventuelt substituert fenyl)Ci_6 alkylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor RA representerer H eller en C1-6 alkylgruppe forutsatt at en gruppe med formel ORA ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen; R2 representerer hydrogen eller halogen; Rx representerer en C1-6 alkylgruppe, en Ci^ alkoksygruppe, halogen eller hydroksy; Ry representerer en Ci.6 alkylgruppe, en Cm alkoksygruppe, halogen, hydroksy, nitro eller en gruppe med formel NR^Rn hvor R10 og Rn uavhengig representerer hydrogen, en alkylgruppe, fenyl, en Ci^ alkenoylgruppe, en (Ci-6 alkoksy)karbonylgruppe, eller Ry representerer en gruppe med formel -COR9 hvor R9 representerer hydroksy, en C1-6 alkoksygruppe, fenoksy eller en gruppe med formel NR10R11 hvor R10 og Rn er som tidligere definert; og m og n uavhengig representerer 0, 1 eller 2.
14. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at Ri representerer en C^e alkylgruppe, en C3-8 cykloalkylgruppe, en C5.7 cykloalkenylgruppe hvor alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene eventuelt er substituert med én eller flere grupper med formel ORa hvor RA representerer H, forutsatt at en gruppe med formel ORa ikke befinner seg på karbonet bundet til nitrogen.
15. Forbindelser i henhold til enten krav 13 eller krav 14, karakterisert ved at Ri representerer isopropyl, fe/t-butyl, 2-hydroksyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroksycyklopentyl, 4-hydroksycyklopent-2-enyl, 3-hydroksycyklopentyl, 2,3,4-tri-hydroksycyklopentyl, 1,3-dihydroksyprop-2-yl eller 2,3-dihydroksypropyl.
16. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 15, karakterisert ved at R2 representerer hydrogen eller klor.
17. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 16, karakterisert vedatRx representerer hydroksy eller en Cm alkoksygruppe.
18. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 17, karakterisert vedatRy representerer en C1.4 alkylgruppe, en C1.4 alkoksygruppe, nitro, acetamido, amino, N-metylacetamido, karboksy, hydroksy eller halogen.
19. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 18, karakterisert ved at m representerer 0 eller 1
20. Forbindelser i henhold til krav 19, karakterisert ved atm representerer 0.
21. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 20, karakterisert ved atn representerer 0 eller 1.
22. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 13 til 21, karakterisert ved atn representerer0eller 1 og Ryrepresenterer hydroksy, amino eller acetamido.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 7-te/f-butyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-tert-butyl-6-klor-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-isopropyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 5-(4-bifenylyl)-7-fert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamtn 7-neopentyl-5-{4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-fe/t-butyl-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-ferf-butyl-5-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-fert-butyl-5-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-tert-butyl-5-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 4-[4-(4-amino-7-re/Y-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol A/-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]ben2en-sulfonamid A/-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzamid /v-{4-[4-(4-amino-7-rerf-bu fenyljacetamid 7-isopropyl-5-[4-(2-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3Hj]pyrtmidin-4-ylamin 5-[4-(4-aminofenoksy)fenyl]-7-fert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylam 5-[4-(3-aminofenoksy)fenyl]-7-fert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 5-[4-(2-aminofenoksy)fenyl]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin W-{3-[4-(4-amino-7-rert-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}acetamid /V-{4-[4-(4-amino-7-terf-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin metylacetamid A/-{2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenyl}acetamid N-{2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyljacetamid
5- [4-(4-amino-7-isopropyl-7W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-2-nitrobenzosyre 2-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yt)fenoksy]-5-nitrobenzosyre 2-[4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3HJ]pyrimidin-7-yl]etenol 2- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentenol 4- [4-amino-5-{4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol
6- kIor-7-cyklopentyl-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-4-ylarnjn 5- (4-fenoksyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioksen-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin
3- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentenol
4- [4-amino-5-{4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopenten-1,2,3-triol
7- cyklopentyl-5-(2-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin 7-cyklopentyl-5-(3-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-4-ylamin 2- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propen-1,3-diol 3- [4-amino-5-(4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2l3-d]pyrimidin-7-yl]propen-1,2-diol /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzamid W-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yf)-2-hydroksyfenyl]benzamid W-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoksyfenyl]benzensulfonamid N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksyfenyl]benzensulfonamid /V-[4-(4-amino-7-cyk1opentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrim^ 4-terf-butylbenzensulfonamid 7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylam 2-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol 7-isopropyl-5-[4-(3-metoksy-4-nitrofenoksy)fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin metyl 4-[4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-3-nitrobenzoat 4-[4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoksy]fenol N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methoxfenyl]-4- terf-butylbenzensulfonamid 7-cyklofentyl-5-[4-(2-metoksy)fenoksyfenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin N-[4-{4-amtno^7-cyklopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroksy-fenyl]-4-klorbenzamid
5- (4-fenoksyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin. 5-[4-(5-klor-2-nitrofenoksy)fenyl]-7-isopropyl-7H-pyrrolo[213-d]pyrimidin-4-ylamin N-{2-[4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoksy]-5-nitrofenyl}-2I2-dimetylpropionamid og farmasøytisk godtagbare salter derav.
24. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et salt derav som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1-23 sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.
25. Forbindelse for anvendelse som et medikament karakterisert ved at den er en forbindelse med formel I som krevet i hvilket som helst av kravene 1-23.
26. Forbindelse for anvendelse ved behandling av benigne og neoplastiske proliferative sykdommer og lidelser i immunsystemet, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel I som krevet i hvilket som helst av kravene 1-23.
27. Anvendelse av en forbindelse med formel I som krevet i hvilket som helst av kravene 1-23 ved fremstilling av et medikament for behandling av proliferative sykdommer og/eller lidelser i immunsystemet.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, karakterisert ved at den omfatter a) kondensering en forbindelse med formel II hvor Rl R2 og R3 er som tidligere definert med formamid ved en temperatur i området 50 til 250 °C, eventuelt i nærvær av en katalysator; eller b) omsetning av en forbindelse med formelen V hvor Ri, R2 og R3 er som tidligere definert, og Y representerer en utgående gruppe, med ammoniakk eller et ammonium-salt ved en temperatur i området 15-250 °C; eller c) omsetning av en forbindelse med formelen VIII hvor Rt og R2 er som tidligere definert, og X er halogen, med en forbindelse med formelen R5OH, hvilket gir forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvor en representerer O; eller d) omsetning av en forbindelse med formel IX hvor Ri og R2 er som tidligere definert, med en forbindelse med formelen R5X hvor X representerer halogen, hvilket gir forbindelser med formel I hvor R3 representerer AR5 hvor en representerer O.
NO19994509A 1997-03-19 1999-09-17 Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem NO313962B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4083697P 1997-03-19 1997-03-19
PCT/EP1998/001357 WO1998041525A1 (en) 1997-03-19 1998-03-09 Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994509L NO994509L (no) 1999-09-17
NO994509D0 NO994509D0 (no) 1999-09-17
NO313962B1 true NO313962B1 (no) 2003-01-06

Family

ID=21913242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994509A NO313962B1 (no) 1997-03-19 1999-09-17 Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6001839A (no)
EP (1) EP0970084B1 (no)
JP (1) JP2001516353A (no)
KR (1) KR20000076426A (no)
CN (1) CN1134439C (no)
AT (1) ATE242245T1 (no)
AU (1) AU748884B2 (no)
BG (1) BG64282B1 (no)
BR (1) BR9808281A (no)
CA (1) CA2283961A1 (no)
DE (1) DE69815317T2 (no)
DK (1) DK0970084T3 (no)
ES (1) ES2202827T3 (no)
HU (1) HUP0001507A3 (no)
ID (1) ID24653A (no)
IL (1) IL131582A0 (no)
NO (1) NO313962B1 (no)
NZ (1) NZ337529A (no)
PL (1) PL335685A1 (no)
PT (1) PT970084E (no)
SK (1) SK125999A3 (no)
TR (1) TR199902301T2 (no)
WO (1) WO1998041525A1 (no)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
EP1109555A4 (en) * 1998-08-31 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENIC INHIBITORS
PL346700A1 (en) * 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US6265403B1 (en) * 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
PL354241A1 (en) * 1999-09-17 2003-12-29 Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
US7369946B2 (en) 2000-03-29 2008-05-06 Abbott Gmbh & Co. Kg Method of identifying inhibitors of Tie-2
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
WO2001072778A2 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Method of identifying inhibitors of tie-2
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
KR100403860B1 (ko) * 2000-12-27 2003-11-01 엘지전자 주식회사 차세대 이동통신 시스템의 접속시도시의 충돌감소를 위한알에이씨에이치 선택방법
AR035885A1 (es) * 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
KR100875380B1 (ko) * 2001-06-23 2008-12-23 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘
WO2003002107A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating multiple sclerosis (ms)
US20040266771A1 (en) * 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
ATE343415T1 (de) * 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
EP1471907B1 (en) * 2001-06-29 2008-07-16 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating autoimmune diseases
PT1401413E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Uso de inibidores da tirosina cinase para tratar doenças alérgicas
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
ATE323702T1 (de) 2002-08-06 2006-05-15 Astrazeneca Ab Kondensierte pyridine und pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US20050008640A1 (en) * 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1620094A4 (en) * 2003-05-06 2010-04-28 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
CA2546192C (en) * 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
JP2007520559A (ja) * 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
GB0403606D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Novartis Ag Organic compounds
CA2566160C (en) * 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
RU2007138264A (ru) * 2005-03-17 2009-09-10 Новартис АГ (CH) N-[3-(1-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,4,4b-ТРИАЗАФЛУОРЕН-9-ИЛ)ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН/ТРЕОНИНКИНАЗ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО КИНАЗ В-RAF
EP2532667A1 (en) * 2005-09-30 2012-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2385053B1 (en) * 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
US20070135387A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Michaelides Michael R Inhibitors of protein kinases
EP1981890A2 (en) * 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
CA2640090A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
EA200870409A1 (ru) * 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
PT2526933E (pt) 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
EP1969934A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG 4-Cycloalkyl-oder 4-arylsubstituierte Phenoxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
IL295053A (en) * 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
MX2010010300A (es) * 2008-03-19 2010-10-26 Osi Pharm Inc Formas de sal de inhibidores del objetivo de rapamicina en mamiferos.
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) * 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US7718662B1 (en) * 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
FR2970967B1 (fr) * 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
BR112013025792A2 (pt) * 2011-04-05 2018-04-24 Pfizer Ltd Inibidores de quinase relacionada à pirrolo[2,3-d] pirimidina tropomisina
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9687488B2 (en) 2012-05-03 2017-06-27 St. Louis College Of Pharmacy Compositions and methods for increasing neurotrophic peptides
CA3015208C (en) 2012-06-04 2024-01-02 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
EP2689778A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
BR112015011171A2 (pt) 2012-11-15 2017-07-11 Pharmacyclics Inc compostos de pirrolopirimidina como inibidores da quinase
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN103333096A (zh) * 2013-06-25 2013-10-02 苏州大学 一种化学选择性制备多功能吡咯衍生物的新方法
CA2925124A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
KR20170122220A (ko) 2015-03-03 2017-11-03 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나제 저해제의 약제학적 제제
US10550124B2 (en) 2015-08-13 2020-02-04 San Diego State University Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3472165T (pt) * 2016-06-21 2023-12-12 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de n-(fenil substituído)-sulfonamida como inibidores da quinase
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
KR102575246B1 (ko) 2017-04-18 2023-09-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물
WO2020038405A1 (zh) * 2018-08-22 2020-02-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体
US20220169642A1 (en) * 2019-04-10 2022-06-02 Cellestia Biotech Ag Compounds for the treatment of oncovirus induced cancer and methods of use thereof
CA3137458A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
CN110483523B (zh) * 2019-08-27 2022-11-22 药雅科技(上海)有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
WO2021041975A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
AU2020436612A1 (en) 2020-03-16 2022-09-01 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
TW202233625A (zh) * 2020-11-18 2022-09-01 美商傳達治療有限公司 Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法
CN118043327A (zh) * 2021-09-23 2024-05-14 思康睿奇(上海)药业有限公司 Fgfr抑制剂及其使用方法
WO2023104035A1 (zh) * 2021-12-06 2023-06-15 英矽智能科技(上海)有限公司 取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途
CN116903628A (zh) * 2022-04-20 2023-10-20 深圳福沃药业有限公司 Fgfr2抑制剂及使用方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10501532A (ja) * 1994-06-09 1998-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗物質
AU694801B2 (en) * 1994-09-29 1998-07-30 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and their use
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5639757A (en) * 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US5665721A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
CH690773A5 (de) * 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
AU1794697A (en) * 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU716383B2 (en) * 1996-03-15 2000-02-24 Novartis Ag Novel N-7-heterocyclyl pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BG103785A (en) 2000-06-30
NO994509L (no) 1999-09-17
ID24653A (id) 2000-07-27
EP0970084B1 (en) 2003-06-04
JP2001516353A (ja) 2001-09-25
SK125999A3 (en) 2000-05-16
CA2283961A1 (en) 1998-09-24
ES2202827T3 (es) 2004-04-01
BG64282B1 (bg) 2004-08-31
DK0970084T3 (da) 2003-09-29
DE69815317T2 (de) 2005-04-07
AU748884B2 (en) 2002-06-13
TR199902301T2 (xx) 1999-12-21
NZ337529A (en) 2000-10-27
ATE242245T1 (de) 2003-06-15
CN1134439C (zh) 2004-01-14
NO994509D0 (no) 1999-09-17
HUP0001507A2 (hu) 2000-10-28
AU6829398A (en) 1998-10-12
PT970084E (pt) 2003-10-31
IL131582A0 (en) 2001-01-28
EP0970084A1 (en) 2000-01-12
CN1259950A (zh) 2000-07-12
US6001839A (en) 1999-12-14
BR9808281A (pt) 2000-05-16
WO1998041525A1 (en) 1998-09-24
DE69815317D1 (de) 2003-07-10
KR20000076426A (ko) 2000-12-26
HUP0001507A3 (en) 2002-01-28
PL335685A1 (en) 2000-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313962B1 (no) Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem
JP6432624B2 (ja) ３環性ヘテロ環化合物及びｊａｋ阻害剤
US7863444B2 (en) 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
US6713474B2 (en) Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
JP4056015B2 (ja) ＰＤＥ−５抑制活性を有する５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
JP2002527359A (ja) キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
WO2001072751A1 (en) Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
MXPA06015223A (es) Furanopirimidinas.
JP2010529182A (ja) チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−３キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用
US6624171B1 (en) Substituted aza-oxindole derivatives
MX2012009059A (es) Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa delta (pi3k) pirido [3,2-d]pirimidina y metodos de uso.
US7071199B1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
TW202204358A (zh) 作為補體抑制劑之吡咯并嘧啶胺
WO2016045598A1 (zh) 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
TW201632526A (zh) 免疫疾病之預防及／或治療劑
WO2021239727A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2017088289A1 (zh) 用作jak激酶抑制剂的4,7-二氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
MXPA99008171A (es) Agentes terapeuticos
CZ328399A3 (cs) Derivát pyrrolo[2,3d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy a jeho použití
CA2940225C (en) 6,7-dihydro-3h-oxazolo[3,4-a]pyrazine-5,8-dione derivative compounds
KR20230168982A (ko) 페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20170046847A (ko) N-아릴-1h-피라졸로피리딘-3-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 melk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees