CN118043327A - Fgfr抑制剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型的式(I)所示化合物及其药物组合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体及其异构体，可用作FGFR抑制剂以调节或抑制FGFR酶的活性。进一步地，本发明还涉及，但不限于，与本发明化合物和药物组合物相关的用于治疗与FGFR信号传导相关的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及某些作为FGFR抑制剂的新型的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II所示的稠合杂环衍生化合物及其盐和药物组合物。本发明描述了用于治疗FGFR介导的疾病和癌症及抑制FGFR活性的方法，以及治疗FGFR相关疾病和癌症的方法，同时描述了制备式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II所示化合物的方法。特别地，本发明涉及了可作为FGFR抑制剂的稠合杂环衍生物、以及制备此类化合物的方法和治疗FGFR介导的疾病的方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)是由胞外配体结合结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成的受体酪氨酸激酶。FGF配体的结合导致受体二聚化和胞内结构域的构象改变，从而导致激酶结构域和胞内尾部发生分子间转磷酸化。磷酸化残基作为适配器蛋白的对接位点，促进下游信号通路，导致包括增殖、存活、分化、迁移和血管生成等一系列细胞行为的发生。FGFR基因扩增或融合、FGFR错义突变、表观遗传和/或转录调节因子失调导致的受体过表达，或者肿瘤微环境中FGF配体上调均有可能导致FGFR信号通路失调。FGFR在多种细胞类型上均有表达，故FGFR信号转导异常与肿瘤发生、肿瘤进展和多种肿瘤的治疗耐药性有关。(关于FGFR信号传导的综述，请参阅N.Turner and R.Grose，Nat.Rev.Cancer 2010，10：116-129；以及其中引用的参考文献。)
FGFR1-3的泛抑制剂在许多存在FGFR异常的癌症中产生了临床应答，但靶向毒性限制了这些抑制剂的使用剂量。FGFR泛抑制剂最常见的不良反应之一是高磷血症。FGFR1介导磷酸盐重吸收的调节，因此，需要一种能将FGFR1排除在外的FGFR选择性抑制剂(J.Gattineni et al.,Am.J Physiol.Renal Physiol 2014,306:F351-F358；X.Han etal.,PLoS One 2016,l l:e0147845)。携带FGFR2基因融合、FGFR2扩增和/或FGFR2激活突变导致的癌症均对FGFR泛抑制剂产生应答，但较低的应答率和较短的应答持续时间表明其受到药物毒性的限制。因此，迫切需要能作为FGFR2选择性抑制剂的化合物，以及用这些化合物治疗癌症和其他疾病的方法。
发明内容
本发明提供了可用作FGFR2抑制剂的通式(I)化合物，包括其药物组合物、可药用的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。
本发明提供的式(I)所代表的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
环A选自于： 其中，/>代表与环D相连的化学键；/>代表与环B相连的化学键；
每个Ra各自独立地任选地选自H，D，CN，NH2，OH，卤素，C1-6烷烃，C3-6环烷烃，C1-6烷氧基，-(CH2)0-2-NHR′，-(CH2)0-2N(R′)2或含有1或2个各自独立任选自N、O或S杂原子的3-6元的饱和杂环；且上述每个基团且所述的每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；
Ra′是D，CN，OH，C1-6烷氧基，-CONH2，-COR′，-CONHR′或-CON(R′)2，且所述的每个基团且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代。
或者Ra和Ra'连同它们之间间隔的原子一起形成具有至少一个氮原子的5至7元的杂环，且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个C1-3烷氧基，C1-3烷基，D或卤素所取代。
环B选自亚苯基；二价的饱和或部分不饱和的3-10元碳环；具有1-5个独立选自N、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)或S(O)(NC1-3alky)杂原子的二价的饱和或部分不饱和的3-10元杂环；或具有1-5个独立选自N、O或S杂原子的5-10元亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团还各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被r个RB取代基取代；r是0、1、2、3或4；
环D是亚苯基；二价的饱和或部分不饱和的3-10元碳环；具有1-5个独立选自N、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)或S(O)(NC1-3alky)杂原子的二价的饱和或部分不饱和的3-10元杂环；或具有1-5个独立选自N、O或S杂原子的5-10元亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团还各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被u个RD取代基取代；u是0、1、2、3或4；
每个RB或RD各自独立地任选自-D，oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(CH2)0-2NHR′、-(CH2)0-2N(R′)2、-(CH2)0-2OR′、R、-SO2R或-COR；
每个Lb或Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-NHS(O)2-、-S(O)-、S(O)2-、-CO-、-NH-、-(CH2)1-3、-CONH-、-NHCO-、-CONH(CH2)1-3-、-NHCO(CH2)1-3-或-NHCONH-；其中每个CH2各自独立任选地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；其中每个NH各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被C1-3烷基取代；
Rb选自卤素、CN、
每个Rb1,Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-2NHR′、-(CH2)0-2N(R′)2或-(CH2)0-2OR′；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个卤素或D取代；或
Rb1和Rb2，Rb2和Rb3，Rb1和Lb连同它们之间间隔的原子一起形成具有选自N、O、S、S(O)或S(O)2的0-2个杂原子或基团的4-7元的饱和部分不饱和的环。
Rd选自H，D，C1-6烷基，苯基，饱和或部分不饱和的3-10元碳环，具有1-5个各自独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环，或含有1-5个各自独立地选自N、O或S杂原子或基团的杂芳环；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个R取代；
每个R各自独立的选自卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基-SC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基、-NHC3-6环烷基、-C1-6烷氧基或-OC3-6环烷基；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个卤素或D取代；
R′各自独立的选自C1-6烷基或C3-6环烷基；或
两个R′与其共同相连的N原子一起形成含有额外1或2个各自独立任选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子或基团的4-6元的杂环。
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(II)表示：
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(III)表示：
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(IV)表示：
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(V)表示：
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(VI)表示：
在一些实施例中，本发明提供的式(I)所示的化合物由式(VII)表示：
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra各自地任选自H、D、CN、NH2、OH、F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHR'、-CH2NHR'、-(CH2)2NHR'、-N(R')2、-CH2N(R')2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N、O或S的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra各自地任选自H、D、CN、NH2、OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N或O的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra各自任选自H、D、CN、NH2、OH、F、甲基、环丙基、环丁基、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N或O的杂原子；；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH或F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra各自任选自
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra′各自任选自D、CN、OH、C1-3烷氧基、-CONH2、-COR′、-CONHR′或-CON(R′)2；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra′各自任选自D、CN、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CONH2、-COR′、-CONHR′或-CON(R′)2；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Ra′各自任选自D、CN或-CONH2。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Ra和Ra′连同他们之间的原子一起形成5元杂环，6元杂环或7元杂环；此外，每个杂环任选地还另外含有一个选自N或S的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、D、F或Cl取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Ra和Ra′连同他们之间的原子一起形成还另外含有一个N原子的6元杂环或还另外含有一个N原子和一个O原子的6元杂环；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环B任选自亚苯基，二价饱和或部分不饱和的5-9元碳环，具有1-4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的二价饱和或部分不饱和的5-9元杂环，或具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-9元亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环B任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的碳环，具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的杂环，或具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的5、6、7、8或9元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环B任选自亚苯基，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的二价的饱和5、6或7元的杂环，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的5、6或7元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环B任选自亚苯基、具有1或2个独立选自N原子的二价的饱和的5或6元杂环、具有1或2个独立选自N杂原子的5或6元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环B任选自亚苯基、
且/>可以各自选择连接到环A或-Lb-Rb；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环D任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5-9元碳环，具有1-4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子的二价饱和或部分不饱和的5-9元的杂环，或具有1-4个独立选自N、O或S杂原子的5-9元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环D任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的碳环，具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的杂环，或具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的5、6、7、8或9元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环D任选自亚苯基，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的二价的饱和5、6或7元的杂环；具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的5、6或7元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任还另外选被u个RD取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环D任选自亚苯基，具有1或2个独立选自N原子的二价的饱和5或6元的杂环，或具有1或2个独立选自N杂原子的5或6元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，环D任选自亚苯基、
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个RB或RD各自独立地任选自-D、oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、R、-SO2R或-COR。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个RB或RD各自独立地任选自-D、oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、R、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2或-(CH2)2N(R′)2。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，RB各自独立地任选自
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，RD各自独立地任选自H、D、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、丙基、环丙基、-SMe、-OMe、-OEt、-CFH2、-CF2H或-CF3；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CH2-、-(CH2)2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONH(CH2)2-、-NHCOCH2-、-NHCO(CH2)2-或-NHCONH-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被w个RL取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CONH-或-NHCO-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，F或Cl取代的甲基，F或Cl取代的乙基，F或Cl取代的丙基，F或Cl取代的甲氧基，F或Cl取代的乙氧基，或者F或Cl取代的丙氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CONH-或-NHCO-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，F，Cl，甲基，甲氧基，F或Cl取代的甲基，或者F或Cl取代的甲氧基取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rb各自独立地任选自卤素、CN、
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rb各自独立地任选自
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、Br、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OCR′-CH2OCR′或-(CH2)2OCR′；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl、Br或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基或乙炔基；上述各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、-CN或甲基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Rd选自H，D，C1-3烷基，苯基，饱和的或部分不饱和的3、4、5、6或7元碳环，饱和的或部分不饱和的5、6、7、8或9元的双环碳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的5或6元的杂芳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7元的单杂环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的双杂环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Rd选自H，D，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，具有1或2个各自独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，饱和的3、4、5、6或7元的单环碳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和的4、5或6元的单环杂环，或者5、6或7元的饱和的双环碳环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Rd选自H，D，甲基，乙基，苯基，具有1或2个各自独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，饱和的3、4、5或6元的单环碳环，具有1或2个各自独立选自N原子的4、5、6元的饱和单杂环，或者5、6或7元的饱和的双环碳环，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Rd选自 且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R各自独立地选自F、Cl、Br、-C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-SC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC1-3烷基、-NH环丙基、-NH环丁基、-NH环戊基、-NH-环己基、-C1-3烷氧基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-O-环己基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-NH环丁基、-C1-3烷氧基、-O-环丙基或-O-环丁基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、或Cl取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R各自独立地选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R′各自独立地选自-C1-3烷基、环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R′各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物由式(I-I)或式(I-II)表示：
R21选自H，D，CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3环烷基，-(CH2)0-2-NHC1-3烷基，-(CH2)0-2N(C1-3烷基)2或具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的3-6元的饱和杂环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3环烷基取代；
每个R22各自独立地选自H、D、CN、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3环烷基、-(CH2)0-2-NHC1-3烷基或-(CH2)0-2N(C1-3烷基)2；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个RZ取代；或者
R21与R22连同他们之间的原子一起形成包含至少一个氮原子的5-7元的杂环；
每个R22各自独立地选自H、D、卤素、CN、OH、R″、N(R″)2、OR″、或-SR″；
y选自0、1、2、3或4；
X和L各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、-NHS(O)2-、-S(O)2-、-CO-、-NH-,-CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、NHCONH-、-NHCOCH2-或-NHCO(CH2)2-；其中每个CH2各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；其中的每个NH各自独立任选未被取代或各自独立地任选被C1-3烷基取代；
是双键或者三键；
1)当是三键时，R23缺失，且每个R24各自独立地任选自H、D、-C0-3亚烷基-N(R”)2、-C0-3亚烷基-OR”或R”，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或卤素取代；
2)当是双键时，R23，R24各自独立地任选自H、D、卤素、-C0-3亚烷基-N(R”)2、-C0-3亚烷基-OR”或R”；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或卤素取代；
每个W各自独立地任选自C1-3烷基，苯基，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的4-6元的杂环，含有1-3个各自独立地选自N、O或S杂原子的5或6元的杂芳环，或者饱和或部分不饱和的3-6元碳环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rw取代；
Rw各自独立地任选自D、卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基或者C2-3炔基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代；
RZ各自独立地任选自H、D、卤素、CN、-N(R″)2、-OR″或R″；
每个R″各自独立地任选自C1-3烷基或C3-6环烷基，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个卤素或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R21选自H、D、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)0-2-NHCH3、-(CH2)0-2-NHCH2CH3、-(CH2)0-2N(CH3)2、-(CH2)0-2N(CH2CH3)2、-(CH2)0-2N(CH3)(CH2CH3)、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环，且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；所述R22选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)0-2-NHCH3、-(CH2)0-2-NHCH2CH3、-(CH2)0-2N(CH3)2、-(CH2)0-2N(CH2CH3)2或-(CH2)0-2N(CH3CH2CH3)，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R21选自H、D、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、环丙基、环己基、或者具有1或2个各自独立地任选自N或O原子的四元或五元的饱和杂环，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F或Cl取代；所述每个R22各自地任选自H、D、F、Cl、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、-NHCH3、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3CH2CH3)、-CH2N(CH3CH2CH3)或-(CH2)2N(CH3CH2CH3)，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R21选自 所述R22选自/>
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R21选自 所述的R22选自
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，R21和R22连同它们之间的原子一起形成5元杂环、6元杂环、7元杂环、5元碳环、6元碳环或7元碳环。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，所述杂环还额外具有一个任选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，所述杂环为额外具有一个氧原子的6元杂环，所述碳环为6元碳环。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R25各自任选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R25各自任选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R25各自任选自H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、甲氧基或乙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个X或L各自任选自共价键、-O-、-CO-、-NH-、-CH2-、-CONH-或-NHCO-。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个X各自任选自-NH-；所述每个L各自任选自-O-、-NH-、-CONH-或-NHCO-。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，是双键，且所述的每个R23和R24各自独立地任选自H、D、F、Cl、Br、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-(CH2)2N(R″)2、-(CH2)3N(R″)2或R”；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，是双键，且所述的每个R23和R24各自独立地任选自H、D、F、Cl、甲基、乙基、异丙基或环烷基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，是双键，所述R23和R24各自独立地任选自H、D、F或甲基；且所述甲基独立任选未被取代或独立地任选被1、2或3个D或F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，是三键，所述R23缺失，所述每个R24各自独立地任选自H、D、甲基、乙基、丙基、异丙基或环烷基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，是三键，所述R23缺失，所述每个R24各自独立地任选自H、D或甲基；且所述甲基独立任选未被取代或独立地任选被1、2或3个D或F取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，W各自独立地选自甲基，苯基，具有1或2个独立选自N、O或S杂原子的饱和的4、5或6元的杂环，具有1或2个独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，或者饱和的3、4、5或6元的碳环。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，W独立地任选自具有1个N原子的饱和的5或6元的杂环，具有1个氮原子和另外任选的1个硫原子的5元的杂芳基，具有1或2个氮原子的6元的杂芳基，3元饱和碳环，4元饱和碳环，5元饱和碳环或6元饱和碳环。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个Rw独立地任选自D、F、Cl、Br、OH、OMe、CN、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、F或Cl取代的甲基、F或Cl取代的乙基、F或Cl取代的丙基、F或Cl取代的异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基或乙炔基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，Rw独立地任选自D，F，Cl，甲基，被1、2或3个F或D取代的甲基，甲氧基或环丙基。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个RZ独立地任选自D、F、Cl、Br、CN、-N(R″)2、-OR″或R″。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个RZ独立地任选自D、F、Cl、Br、CN、NH2、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，RZ各自独立地任选自D、F、Cl或甲基。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R″各自独立地任选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
在本发明提供的式(I)所示化合物的一些实施方案中，每个R″各自独立地任选自甲基、乙基或环丙基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F或D取代。
在本发明提供的式(I)的一些实施例中，所述化合物独立选自：
N-(4-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(9-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(7-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(5-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-环丙基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氰基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((5-(甲氨基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-羧酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(二氟甲氧基)-N-((1r，3r)-3-氟环丁基)苯甲酰胺；
(S)-4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-氟-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-氟苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(环丁基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氰基环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基环己-3-烯-1-甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环己基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1s，3s)-3-甲氧基环丁基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-6-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)恶唑-2-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-7-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂环丁烷-8-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(6-丙烯酰胺并吡啶-3-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(二氟甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环己基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氰基环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)烟酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-2-氨基-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)甲基丙烯酰胺；
1-(3-((4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-2-氨基-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(4-氨基-2-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氰基-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氯-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-环丁氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-异丁氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)-3-氟苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-7-羧酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(6-(环己基氧基)吡啶-3-基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基(甲基)氨基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基硫)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环戊基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(环丙基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊基(甲基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-乙炔基吡啶-3-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-环丙氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3-氟环戊基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3-甲基环己基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲哚-5-基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氯苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-氨基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
1-(4-丙烯酰胺基苯基)-3-氨基-5-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丙基甲氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丙氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基硫)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3-甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4,4-二甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-(二甲基氨基)环丁氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-(2-氟丙烯酰氨基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(3-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(双环[3.1.0]己-3-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3-氟环戊基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺
N-(5-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环丁酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环戊酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)环丁酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-甲氧基环丁氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(螺[2.3]己-5-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-丙酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丁基氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-异丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-环丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(3-环丙基脲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-环丙基脲基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环丁基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-异丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2，2-二氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(苯并噻吩-2-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(苯并噻吩-2-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)环丙烷甲酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢-5H-苯并[c]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-a]氮杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)硫代)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)硫代)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(丁-2-ynamido)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-丙酰氨基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(-4-氟苯甲酰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]乙磺酰胺；
(E)-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
1-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-烯酰胺
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-苯甲酰基-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(4,4-二氟环己烷-1-羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
1-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-(-4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氯乙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氯丙烯酰胺；
(Z)-4-((4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]氨基)-4-氧代丁-2-烯酸；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己烷羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲酯)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(1-甲基环丙基)苯并[d]噻唑-6-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((1-甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基-4-(4-氨基-4-(2-氯4-(2-氟丙烯酰氨基)苯基)哌唑并[5，1-f][1,2,4]三嗪5-基)-2-甲基-N-(-1-(三氟甲酯)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-炔酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己烷羰基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(噻唑-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(四氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯硫酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-乙基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丁-2-酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)-2-氟丙烯酰胺；或
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体。
在本发明提供的包含式(I)所示化合物的药物组合物的一些实施方案中，该药物组合物包含实施例所示的化合物和药学上可接受的载体。
在本发明提供的包含式(I)化合物的药物组合物的一些实施方案中，该药物组合物包含表1所示的化合物和药学上可接受的载体。
在本发明提供的包含式(I)化合物的药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物包含表2所示的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种在受试者中抑制FGFR2信号传导活性的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物及其药物组合物。
本发明还提供一种治疗受试者中FGFR2介导的病症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物及其药物组合物。
本发明还提供一种治疗受试者病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物及其药物组合物，其中，所述病症为胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，所述疾病是胆管癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，胆管癌是肝内胆管癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，所述疾病是肝癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，所述疾病是肺癌。
在治疗受试者疾病的方法中的一些实施方案中，肺癌是肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。
上述式I所示化合物中的代表性化合物见实施例、表1和表2。
发明提供的化合物在酶学实验和细胞实验中对FGFR2具有强效抑制作用，并且对同一家族的FGFR1和FGFR3具有很强的选择性。另外，本发明中的许多化合物在大鼠PK实验中表现出良好至极佳的暴露。
定义
下面的描述是在理解本发明将被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并不准备将所附的权利要求限制到所示的特定实施例。在发明开中使用的标题是为了方便而提供的，不应被视为以任何方式限制权利要求。并且不旨在将所附权利要求限制于所示的特定实施例。本公开中使用的标题是为了方便而提供的，不应被视为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施例可以与任何其他说明的标题实施例组合。
除非另有定义，否则本发明所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。必须注意的是，在本发明中使用的单数形式“一个”、“和”和“这个”包括复数指代物，除非上下文明确另有规定。因此，“这种化合物”包括多个同类化合物，且“这种分析”包括一或多种分析，等等。
除非上下文另有说明，本发明中的以下词语、短语和符号，通常旨在具有如下所述的含义。
除本发明中另有说明，为了方便起见，在化学基团的前端或末端用破折号“-”表示取代基的连接点。例如，-OH表明通过碳原子连接；化学基团可以用或不用一个或多个破折号进行描述，而不失去它们的通常意义。在结构中通过一条线画出的波浪线表示一组的附着点。除非化学或结构上有要求，化学基团的书写或命名顺序不表明或暗示方向性。从环的中心出来的实线表示环上取代基的附着点可以在任何一个环原子上。
除本发明中另有说明，前缀“Cm-n”表示下列基团具有m到n的碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。类似地，术语“m-n元”环，其中m和n表示m到n的整数范围，如“3-7元杂环”表示含有3-7个原子的环，其中高达80％可能是杂原子，如氮、氧或硫，其余原子为碳。
除本发明中另有说明，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”表示完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链的烃链，其可以被取代或未被取代；或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本发明中也称为“碳环”或“环脂肪族环”)，并且其与分子的其余部分只有一个连接点。除本发明中另有说明，脂肪族包含1-6个脂肪族碳原子；在一些实例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子；在另一些实例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子；在其他实例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子；在另外其他的实例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实例中，“环脂肪族”(“碳环”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单点连接。合适的脂肪族基团，包括但不限于，直链或支链、取代或未被取代的烷基、烯基、炔基及其组合，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
此外，一些常用的替代化学名称可能会被使用或不被使用。例如，二价基团、二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等，也可分别称为“亚烷基”、“亚烷基”基团或烷基基团；“亚芳基”基团、“芳基”基团、或芳基基团；“苯基”基团或“亚苯基”基团。
“本发明提供的化合物”或“本发明描述的化合物”或“本发明公开的化合物”或“本发明的化合物”是指式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II的化合物。
在某些实例中，针对该值或参数本身的术语“大约”所指示的量包括±10％、±5％或±1％。此外，术语“关于X”包括对“X”的描述。
本发明中所用的“邻接原子”指的是彼此紧邻的原子。例如，在“C1-C2-C3-C4”中，C1原子与C2原子相邻，C2原子与C1和C3原子相邻，以此类推。
“可选的”(“option”)或“任选地”(“optionally”)是指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。此外，术语“任选取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以或不可以被氢以外的部分取代。
“取代的”(“substituted”)是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氢以外的取代基取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。例如，烷基、亚烷基、烯基、炔基、OH或NH2等的一个或多个氢可以被一个或多个取代基取代。取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸盐、硫醇、硫酮或其组合。通过用附加到无穷远的进一步定义取代基取代取代基而得到的类似不定结构不打算包含在本文中(例如，具有取代烷基的取代芳基，该取代烷基本身被一个取代芳基取代，这个取代芳基进一步被取代的杂烷基取代，等等)。除非另有说明，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义无意包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的替代模式是本领域技术人员众所周知的。每当用于修饰化学基团时，“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则如果一个基团被描述为任选取代的，则该基团的任何取代基本身都是未被取代的。
如本发明中所用，术语“C1-6(或C1-4或C1-3)二价饱和或不饱和直链或支链烃链”指如本发明中所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和炔基链。
本发明中所使用的术语“亚烷基”，除非另有说明，是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代亚烷基链是指其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括以下所述的取代脂肪族基团。
本发明中所使用的术语“烯基”，除另有说明，是指二价烯基。取代烯基链是含有至少一个双键的多亚甲基基团，其中一个或多个氢原子被取代基取代。合适的取代基包括以下所述的取代脂肪酸基团。
本发明中所使用的术语“亚烷基”、“亚芳基”、“环烷基”、“杂亚芳基”、“杂环亚烷基”及其他具有后缀“-烯”的类似术语，除另有说明，是指后缀修饰的基团的二价键合版本。例如，“亚烷基”是连接其所连接基团的二价烷基。
术语“烷基”，除非另有说明，如本文所述，是指具有直链、支链、单环部分、多环部分或其组合的单价脂肪烃基团，并且该基团任选地被直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的一个或多个碳被一个或多个取代基取代，其中一个或多个取代基独立地为C1-C6烷基。“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2)2CH3)等。“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH2)和异丙基(即-CH(CH3)2)，戊基包括2-戊基、异戊基或新戊基。
本发明中所使用的术语“烯基”，除另有说明，是指含有至少一个碳-碳双键(C＝C)且具有2至15个碳原子(即C2-15链烯基)或2至4个碳原子(即C2-4链烯基)的脂肪族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
本发明中所使用的术语“炔基”，除另有说明，是指含有至少一个碳-碳三键(C≡C)，并且具有2至10个碳原子(即C2-10炔基)或2-4个碳原子(即C2-4炔基)等的脂肪族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的基团。
本发明中所使用的术语“烷氧基”是指“-O-烷基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。术语“卤代烷氧基”是指如上所述的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。
本发明中所使用的术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。典型的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
本发明中所使用的术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
本发明中所使用的术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如吡咯烷基)或NR+(如N取代吡咯烷基))。
这里所用的术语“不饱和”是指一个部分具有一个或多个不饱和单位。
本发明中所使用的术语“部分不饱和”在对于环的描述中，除另有定义，是指单环环或多环(例如双环、三环等)环体系中的组分环，其中组分环除了环本身提供的不饱和度之外，还包含至少一个不饱和度，但不是芳香族的。部分不饱和环的例子包括但不限于3，4-二氢-2H-吡喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。其中，部分不饱和环是多环体系的一部分，多环体系中的其他组分环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，但多环体系的连接点在部分不饱和组分环上。例如，除非另有定义，1，2，3，4-四氢喹啉是部分不饱和环，如果它的连接点是通过哌啶环，例如：
本发明中所使用的术语“饱和”在对于环的描述中，除另有定义，是指3-10元的单环或7-14元的多环(例如双环、三环等)环体系，其中单环或作为多环环体系连接点的组分环，除了环本身提供的不饱和度之外不包含额外的不饱和度。单环饱和环的例子包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环烷、环己烷等。当饱和环是多环体系的一部分时，多环体系中的其他组分环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，但多环体系的连接点在饱和组分环上。例如，除另有定义，2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯是一个饱和环，如果它的连接点是通过氮杂二氨基环，例如：
本发明中所使用的术语“桥联双环”在对于环的描述中，除另有定义，是指任何双环体系，即饱和或部分不饱和且具有至少一个桥的碳环或杂环。按照IUPAC的定义，“桥”是连接两个桥头的数个原子或一个原子亦或价键的非支链，其中“桥头”是环系统中与三个或更多骨架原子(不包括氢)键合的任何骨架原子。在一些实例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。这种桥联双环基团在本领域中是众所周知的，并且包括以下所述的基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子上连接到分子的其余部分。除另有说明，桥联双环基团可随机被一个或多个取代基取代，如脂肪族基团所示。桥接双环基团的任何可取代氮任选地被取代。典型的桥联双环包括：
本发明中所用术语“酰基”是指基团-C(＝O)R，这里R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基，其中的每一个都可以任选地被取代。酰基包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基和苯甲酰基等。
本发明中所用术语“酰胺”指的是指基团-C(＝O)NRaRb的“C-酰胺”基团和指基团-NRaC(＝O)Rb的“N-酰胺”基团，其中Ra和Rb分别独立选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、环烷基和杂环基；且其中的每一个都可任意选择并替换。
本发明中所用术语“氨基”指基团-NRaRb，这里Ra和Rb分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；且其中的每一个都可任意选择并替换。
本发明中所用术语“芳基”是指具有一个孤立环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)，包括稠合体系的芳香碳环基团。如本发明中的实例，芳基具有6-20个环碳原子(即C6-20芳基)、6-12个碳环原子(即C6-12芳基)等。一些芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。本发明中，芳基不包含且不以任何方式与下文定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与一个杂芳环稠合，则所得环系为杂芳基。
本发明中所用术语“氰基”或“甲腈”基团表示-CN。
本发明中所用术语“环烷基”是指具有单环或多环的饱和或部分饱和环状烷基，包括稠环、桥环和螺环体系。术语“环烷基”还包括环烯基(即具有至少一个双键的环状基团)。其中环烷基具有3-20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3-8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3-5个环碳原子(即C3-5环烷基)等。本发明中“环烷基”实例还包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明中所用术语“桥环”是指环的稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基连接，例如烷基(含有一个或两个杂原子的烷基或单个杂原子)。桥环体系的例子包括奎宁基团和金刚烷基团。
本发明中所用术语“稠环”指的是与相邻环结合在一起的环。
本发明中所用术语“螺环”是指在同一碳原子上由两个键连接的环取代基。螺环基团的一些例子包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基二氧戊烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺环取代基。
“卤素”(“halogen”or“halo”)包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“氘”(“deuterium”)、“D”均指氘。
“N”可能代表一个氮原子，或者一个含氮的键，或者-NH，具体指代取决于上下文。“S”可能代表一个硫原子或一个含硫的键，“O”可能代表一个氧原子或一个含氧的键。
本发明中所用术语“卤代烷基”包括如上所述的无支链或有支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。如果一个残基被一个以上的卤素取代，可以用与所附卤素部分的数目相对应的前缀来表示。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“di”)或三个(“tri”)卤代基团取代的烷基，这些基团可以是，但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
本发明中所用术语“杂芳基”是指各自独立地从N、O和S中选择一个或多个环杂原子的单环、多环或多个稠环的芳香族基团。本发明中的实例有：杂芳基包括1至20个碳环原子(C1-20杂芳基)、3至12个碳环原子(C3-12杂芳基)等，以及其中独立选自N、O或S的环杂原子的数目。杂芳基包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。“杂芳基”一词不包括或与上文定义的“芳基”重叠。
本发明中所用术语“杂环化合物”或“杂环”是指从硼(B)、氮(N)、氧(O)、磷(P)和硫(S)中选择至少一个作为杂环原子的非芳香族环状烷基。如本文所述，除非另有说明，“杂环化合物”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环。“杂环化合物”或“杂环”包括杂环烯基(具有至少一个双键的杂环基)。杂环可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥的或螺环的。如本文所述，杂环基具有2至20个碳环原子(即C2-20杂环基)、3至8个碳环原子(即C3-8杂环基)或3至6个碳环原子(即C3-6杂环基)；具有从B、N、O、P或S中选择1至5个环杂原子的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环基、二氧杂环基、氮杂环基和吗啉基。术语“桥杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子处与一个或多个(例如，1或2)具有至少一个杂原子的4-10元环部分连接的4-10元环部分，其中每个杂原子独立地选自B、N、O、P和S。本文所述的“桥-杂环基”包括双环和三环环体系。同样如本文所述，术语“螺杂环基”是指一个环体系，这个环体系中的三至十元的杂环具有一个或多个附加环，其中所述一个或多个附加环是三至十元的环烷基或三至十元的杂环基，其中一个或多个附加环中的单个原子也是三元至十元杂环基中的一个原子。同样如本文所述，术语“稠杂环基”是指在杂环基的两个相邻原子处与一个或多个(例如，1或2个)三至十元的环状部分连接的三至十元环状部分具有至少一个杂原子，其中每个杂原子独立地选自B、N、O、P和S。如本文所述，“稠杂环基”包括双环和三环环系统。如本文所述，术语“杂环基”和“杂环”可互换使用，并且包括单-、桥-、螺-或稠合-碳环及其组合。在一些实施方案中，杂环基被羰基取代。
术语“碳环基”或“碳环”是指非芳族环脂肪族基团，不含任何环杂原子，其中，除非另有说明，“碳环基”或“碳环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施例中，“碳环基”或“碳环”是指在特定情况下部分饱和的环。“碳环基”或“碳环”包括碳环烯基(即具有至少一个双键的碳环基)。碳环可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥的或螺环的。本文所述的碳环具有3至14个碳环原子(即C3-14碳环或C3-14碳环)、3至8个碳环原子(即C3-8碳环)或3至6个碳环原子(即C3-6碳环)；碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。术语“桥碳环”是指在碳环基的两个非相邻碳原子处与一个或多个(例如，1或2个)三至十元环状部分连接的三至十元环状部分。如本文所述，“桥接碳环基”或“桥接碳环”包括双环和三环环系统。同样如本文所述，术语“螺碳环基”或“螺碳环”包括双环和三环环系，指其中三至十元碳环基具有一个或多个附加环的环系，其中所述一个或多个附加环是三元至十元碳环基，其中一个或多个附加环的单个原子也是三元至十元碳环基的原子。同样如本文所述，术语“稠碳环基”或“合碳环环”包括双环和三环环系统，是指在碳环基的两个相邻碳原子处与一个或多个连接的三至十元环状部分(例如，1或2)三至十元环状部分。如本文所述，术语“碳环基”和“碳环”可互换使用，并且包括单碳环、桥碳环、螺碳环或稠合碳环及其组合。
“羟基”(hydroxy)或“羟基”(hydroxyl)是指基团-OH。
“氧代”(“oxo”)是指基团(＝O)或(O)。
术语“磺酰基”是指基团-S(O)2Ra，其中Ra是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的一些实例是甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
只要基团终止于单独键合的氮原子，除非另有说明，否则该基团代表-NH基团。类似地，除非另有说明，根据本领域技术人员的知识，在必要时暗示并认为存在氢原子以完成化合价或提供稳定性。
“可选的”“任意地”(“optional”)或“任选地”(“optionally”)是指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以或不可以被氢以外的合适取代基取代。取代基在每个位置可以相同或不同。本发明设想的取代基组合优选是那些导致形成稳定或化学上可行的化合物。如本文所述，在此披露的术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测以及在某些实施例中其回收、纯化和用于一个或多个目的的使用的条件时基本上没有改变的化合物。
“取代的”(“substituted”)是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氢以外的取代基取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸盐、硫醇、硫酮或其组合。
通过用附加到无穷远的进一步定义取代基取代取代基而得到的类似不定结构不打算包含在本文中(例如，具有取代烷基的取代芳基，其本身被取代芳基取代，其进一步被取代杂烷基取代，等等)。除非另有说明，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义无意包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的替代模式是本领域技术人员众所周知的。每当用于修饰化学基团时，“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则如果一个基团被描述为任选被取代的，则该基团的任何取代基本身都是未被取代的。
在一些情况下，“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在另外的情况下，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基，包括烷基、氨基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；术语“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，包括卤素、烷基、氨基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；术语“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基，包括卤素、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，术语“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，此处R被一个或多个取代基取代，包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他情况下，一个或多个取代基可以进一步被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中每一个都被取代。在其他情况下，取代基可以进一步被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，它们各自是未被取代的。
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基，包括环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，且所述环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基连接到化合物的其余部分。例如，在以下部分中，苯环被间氯基团取代：
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可能包含一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者，作为氨基酸的(D)-或(L)-。当前公开内容包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或通过常规技术拆分，例如，层析和分级结晶。用于制备、分离单个对映体的传统技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文公开的化合物含有烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则这些化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也意在包括在内。化合物以其手性形式表示的地方，应理解为，实施方案包括但不限于特定的非对映异构体或对映异构体富集形式。在手性未指定但存在的情况下，应理解为，该实施例旨在包括特定的非对映异构体或对映异构体富集形式或此类化合物的外消旋或比例混合物。“比例混合物”不是特指比例1:1的立体异构体的混合物，而是任意“比例”的混合物。
术语“立体异构体”是指包含通过相同键键合的相同原子但具有不同的三维结构的化合物，其不可互换。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其指的是两种立体异构体，其分子是彼此不可重叠的镜像。
术语“对映异构体”代表一对互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。比例不是1:1的对映异构体混合物是“比例”混合物。
术语“非对映异构体”表示具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
“互变异构体”是指质子从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本公开包括本文提供的任何化合物的互变异构体。
如本文所述，“有效量”、“足量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，有效量可能足以例如降低或改善与FGFR2信号传导相关的病痛的严重性和/或持续时间或其一种或多种症状，防止与FGFR2信号传导相关的病痛相关的病症或症状的进展，或增强或以其他方式改善另一种疗法的预防或治疗效果。有效量也包括避免或本质上减轻不良副作用的化合物的量
如本文所述和本领域所熟知的，“治疗”是一种用于获得有益或期望的结果，包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可能包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病或病痛的程度、稳定(即不恶化)疾病或病痛状态、防止疾病传播疾病或痛苦、疾病或痛苦进展的延迟或减缓、疾病或痛苦状态的改善或缓解和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测到还是不可检测。“治疗”还可以表示与不接受治疗的预期存活相比延长存活。在一些实施例中，可以在一种或多种症状出现后进行治疗。在其他实施例中，可以在没有症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状出现之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状消失后也可以继续治疗，例如预防或延缓其复发。
短语“需要”是指需要从与FGFR2信号活性相关的病症中缓解症状或无症状，或者可以通过本公开的化合物和/或组合物以其他方式缓解。
本文公开的一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间平衡的性质如何，本领域的普通技术人员都理解这些化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。同样地，含亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂化物”。在本文中，溶剂化物还包括所公开的化合物的盐的溶剂化物和本文提供的化合物的水合物。
本文提供的任何式或结构也代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有与本文给出的式所描绘的相同结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。同位素的例子包括同位素，例如碳(11C、13C、14C)、氮(15N)、氧(17O、18O)、磷(31P、32P)、氟(18F)、氯(36Cl)和碘的同位素(125I)。同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如药物或底物组织分布分析中的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或患者的放射性治疗。
在许多情况下，当前公开的化合物由于存在氨基和/或与其类似的基团而能够形成酸式盐。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备的盐。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。由于式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II的化合物旨在用于药物用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合于至少75％的纯度，尤其是至少98％的纯度(％以重量计)。
本发明的药物组合物包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。针对活性成分的服用方式，包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主以及所针对的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，本发明的由式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II表示的化合物，或其前药或代谢产物或其药学上可接受的盐，可以根据常规的药物配合技术与药物载体紧密混合作为活性成分组合。载体可以采用多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以作为适合口服给药的离散剂，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以以粉末、颗粒、溶液、水溶液中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水液体乳液的形式呈现。除了上述常用剂型外，式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控制给药释放装置和/或传送装置。组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成型为所需的外观。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II的化合物或药学上可接受的盐。式I、II、III、IV、V、VI、VII、I-I或I-II的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以是如固体、液体或气体等。固体载体的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子有糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂。由于它们易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。
含有本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。例如，用于向人口服给药的制剂可含有约0.5mg至约5g活性成分，与适当和方便量的载体材料复合，其占总组合物百分比的变化范围可从约0.05％至约95％。单位剂型通常含有约0.0l mg至约2g的活性成分。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备这样的无菌可注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效流动以便于注射。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定；因此，优选以免受微生物如细菌和真菌的污染作用的方式保存。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适合局部给药的形式使用，例如，气雾剂、乳膏、软膏、化妆水、除尘粉剂等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过常规加工方法，利用由本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐来制备。例如，通过混合亲水性材料和水以及约0.05wt％至约10wt％的化合物来制备乳膏或软膏，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合然后冷却并在模具中成型来方便地形成。
除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包含其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每个患者每天约0.05mg至约7g。例如，免疫系统的癌症、疾病和病症可以通过每天每千克体重施用约0.001至50mg化合物或每位患者每天约0.05mg至约3.5g化合物得到有效治疗。
然而，可以理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重程度等。
术语“疾病”“病症”(“disease”)是指任何疾病、不适、疾病、症状或适应症，并且可以与术语“紊乱”(“disorder”)或“状况”(“condition”)互换使用。
术语“癌症”(“cancer”)涵盖所有形式的癌症，包括但不限于所有形式的癌、黑素瘤、母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。实例包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、膀胱癌、子宫癌、脑瘤、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、子宫内膜癌、肝癌(包括HCC)、喉癌、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾癌(包括RCC)、甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、室管膜瘤、尤文氏肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌样癌、肾母细胞瘤(Wilm瘤)。
在一些这样的实施方案中，本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物也可以与另外的疗法组合使用。附加疗法可以任选地包括一种或多种治疗剂、放射疗法、手术(例如，乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法，或上述疗法的组合。
化学反应通式
本发明的化合物可以由有机化学领域的技术人员通过多种方法合成，本文描述了用于制备本发明的化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员制备本文公开的化合物的可能方法。制备当前公开的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。制备本发明化合物的一般方案在下文列出的实施例部分中给出。纯手性实例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术来实现。例如，纯手性化合物可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备。或者，示例化合物可以通过已知的方法制备以产生对映异构或非对映异构富集的产物。
本节中以下公开的反应和技术是在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行的，并且适合于进行的转化。此外，应当理解，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，都被选择为该反应的条件标准，这应该很容易被一名本领域的技术人员所认可。有机合成领域的技术人员还理解存在于分子的不同部分上的官能团必须与所选的试剂和反应相容。与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，如果存在不相容的取代基则需要替代。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定路线而不是另一种路线以获得所需的本发明化合物。还应理解，该领域中任何合成路线的规划将包括明智地选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基团(Wuts and Greene,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,Fourth Edition,Wiley and Sons(2007))。
本发明所公开的化合物可以使用本文所述的合成方法和反应方案，或使用本领域技术人员熟知的其他试剂和常规方法，从市售试剂制备。例如，本发明的化合物可使用一般反应方案I或II制备，其后可进行脱保护步骤以使保护基脱保护以获得所公开的化合物。
在一些实施方案中，式(II)的化合物根据下面方案I中描述的一般程序制备。
方案I
在一些实施方案中，步骤8包括将式10化合物与包含有合适反应基团的B-Lb-Rb合成子偶联，形成式12化合物。在一些实施方案中，合适反应基团是硼酸酯。在一些实施方式中，合适反应基团是频哪醇硼酸酯。
在一些实施方案中，步骤9包括式12化合物的溴化。在一些实施方案中，所用试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，步骤10包括将式13化合物与包含有合适反应基团的D-Ld-Rd合成子偶联，形成式II化合物。在一些实施方案中，合适反应基团是硼酸酯或硼酸。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物根据下面方案II中描述的一般程序制备。
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方案II
第一步：3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺
在10℃下，向2-甲氧基吡啶-4-胺(B1为市售化合物，500.0g，4.0mol，1.0eq)的ACN(5.0L，10.0V)溶液中一次性加入NBS(783.1g，4.4mol，1.1eq)，后将混合物升温至20℃并搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物倒入H2O(7.5L，15.0V)和MTBE(5.0L，10.0V)中，然后分液。水相用MTBE(5.0L，10.0V)萃取一次，合并有机相，用10wt％NaCl水溶液(5.0L，10.0V)洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化，正庚烷/EtOAc＝10/1(2.5L，5.0V)洗脱，得到3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(706.7g，含量:93％，产率:81％)为棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝5.6Hz,1H),6.37(d,J＝5.6Hz,1H),6.20(s,2H),3.81(s,3H)。
第二步：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺
在0℃下，向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(706.7g，含量:93％，3.3mol，1.0eq)的ACN(7.1L，10V)溶液中加入HOAc(19.8g，0.33mol，0.1eq)和NIS(1124.9g，5.0mol，1.5eq)，将混合物升温至20℃搅拌2小时。反应完成后，将H2O(35.5L，50V)缓慢加入反应混合物中，加入过程中有固体析出。将混合物搅拌30分钟后过滤，滤饼用H2O(2V)洗涤，收集滤饼并干燥，得到3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(918.7g，含量:94％，产率:81％)为粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),6.08(s,2H),3.82(s,3H)。
第三步：4-氨基-5-溴-6-甲氧基烟腈
在25℃，N2保护下，将Zn(CN)2(82.2g，0.7mol，0.55eq)，Pd2(dba)3(91.6g，0.1mol，0.1eq)和dppf(110.9g，0.2mol，0.2eq)加入至3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(410.0g，含量:94％，1.2mol，1.0eq)的DMF(4.1L，10V)溶液中。N2保护下，将混合物加热至80℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，将H2O(20.5L，50V)缓慢加入混合物中，加入过程中有固体析出，过滤混合物，滤饼用H2O(0.8L，2V)洗涤。后将滤饼用DCM(8.2L，20V)溶解后，用10wt％EDTA水溶液(4.1L，10V)和10wt％NaCl水溶液(4.1L，10V)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。合并2批(410.0g×2)粗品，经硅胶柱层析纯化，正庚烷/EtOAc＝5/1洗脱，得到4-氨基-5-溴-6-甲氧基烟腈(342.9g，含量:93％，产率:59％)为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),6.95(s,2H),3.91(s,3H)。
第四步：(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基烟腈
在25℃，N2保护下，向4-氨基-5-溴-6-甲氧基烟腈(342.9g，含量:93％，1.4mol，1.0eq)的1,4-二氧六环(5.1L，15V)溶液中加入H2O(0.3L，1V)，4-氨基-5-溴-6-甲氧基烟腈(554.6g，2.8mol，2.0eq)，SPhos(41.1g，0.1mol，0.075eq)，K2CO3(386.4g，2.8mmol，2.0eq)和Pd(OAc)2(9.0g，0.04mol，0.03eq)。N2保护下，将混合物升温至80℃并搅拌反应16小时。反应结束后，将混合物冷却至25℃，然后加入EA(6.9L，20V)和H2O(6.9L，20V)。分液后用EA(3.5L，10V)萃取水相，合并有机相用10wt％NaCl水溶液(6.9L，20V)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，正庚烷/EtOAc＝5/1洗脱，得到(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基烟腈(278.6g，含量:97％，产率:89％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.15(d,J＝12.7Hz,1H),6.46(s,2H),5.57(d,J＝12.7Hz,1H),3.96–3.88(m,2H),3.86(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
第五步：4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
将(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基烟腈(200.0g，含量：97％，885.8mmol，1.0eq)的AcOH(2.0L，10.0V)溶液加热至100℃，搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物浓缩，并将MTBE(2.0L，10.0V)加入到残余物中。将混合物搅拌30分钟并过滤，收集滤饼，50℃烘干，得到4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(151.2g，纯度：95％，含量：93％，产率：92％)为淡粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.31(s,1H),7.47(d,J＝13.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.05(s,3H)。
第六步：4-羟基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
在25℃下，向4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(150.0g，含量：93％，803.8mmol，1.0eq)的ACN(1.5L，10.0V)溶液中加入三甲基碘硅烷(160.8g，803.8mmol，1.0eq)。将混合物升温至80℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应混合物浓缩，向残余物中加入正庚烷(1.5L，10.0V)。再次浓缩混合物，向残余物中加入MTBE/庚烷＝1/1(750.0mL，5.0V)。将混合物搅拌30分钟并过滤，收集滤饼并干燥，得到4-羟基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(120.5g，纯度:97％，含量:92％，产率:86％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.61(s,1H),7.90(d,J＝20.6Hz,1H),7.19–7.05(m,1H),6.55(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H)。
第七步：4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
在25℃下，向4-羟基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(100.0g，含量:92％，576.2mmol，1.0eq)的ACN(0.3L，3V)溶液中加入POCl3(265.0g，1728.6mmol，3.0eq)。将混合物升温至80℃搅拌反应4小时。反应结束后，将反应混合物冷却至20℃，缓慢倒入H2O(2.0L，20V)中。用5wt％的NaHCO3水溶液将混合物调节至pH 7～8。混合物用EA(1.5L，15V)萃取两次，合并有机层，用10wt％NaCl水溶液(1.0L，10V)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物用正庚烷(0.5L，5V)打浆，过滤烘干后得到4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(105.4g，纯度:93％，含量:79％，产率:81％)为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.53(s,1H),7.79–7.64(m,1H),6.81–6.68(m,1H)。
第八步：3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈
在0℃下，向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(50.0g，含量:79％，221.0mmol，1.0eq)的DMF(350.0mL，7.0V)溶液中，加入NBS(39.3g，221.0mmol，1.0eq)，并将混合物在0℃下搅拌反应4小时。反应结束后，将混合物倒入H2O(1050.0mL，35.0V)中，加入过程中有固体析出。过滤混合物，滤饼用MTBE(250.0mL，5V)打浆2小时。过滤混合物，收集滤饼并干燥，得到3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(50.1g，纯度:98％，含量:96％，产率:85％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.58(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H)。
第九步：3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
在0℃下，向3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(45.0g，含量:96％，169.1mmol，1.0eq)的DMF(450.0mL，10.0V)溶液中，加入K2CO3(46.7g，338.2mmol，2.0eq)和碘甲烷(48.0g，338.2mmol，2.0eq)。将反应混合物加热至25℃搅拌反应3小时。反应结束后，将混合物倒入H2O(1.8L，40.0V)中，有固体析出。过滤混合物，收集滤饼，干燥得到3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(42.5g，纯度:98％，含量:97％，产率:90％)为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(s,1H),4.07(s,3H)。
第十步：4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
在25℃下，向3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(40.0g，含量:97％，143.6mmol，1.0eq)的1,4-二氧六环(200.0mL，5.0V)溶液中，加入氨水(200.0mL，5.0V)。将反应混合物升温至100℃，并在密闭系统下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应混合物浓缩，并将残余物用水(400.0mL，10V)打浆30分钟。过滤混合物，滤饼用MTBE(200.0mL，5V)打浆2小时。过滤混合物，收集滤饼，干燥得到4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(30.8g，纯度:98％，含量:97％，产率:83％)为黄色固体。
第十一步：4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈
在0℃下，向4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(25g，含量:97％，96.3mmol，1.0eq)的DMF(250.0mL，10.0V)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.8g，9.6mmol，0.1eq)和NIS(32.1g，142.7mmol，1.5eq)，并将混合物在0℃下搅拌反应3小时。反应结束后，将混合物倒入H2O(1.0L，40.0V)中，倾倒过程中有固体析出。过滤混合物，滤饼用MTBE(250.0mL，10V)打浆4小时。过滤混合物，收集滤饼并干燥得到4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(28.0g，纯度:98％，含量:92％，收率:71％)为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),6.99(s,2H),3.97(d,J＝4.6Hz,3H)。
第十二步：制备B15
步骤12包括将化合物B13与包含合适反应基团的B-Lb-Rb的合成子偶联，从而形成化合物B15。
在一些实施例中，合适的反应基团是硼酸酯。在一些实施例中，合适的反应基团是频哪醇硼酸酯。
第十三步：制备式(IV)所示化合物
步骤13包括将化合物B15与包含合适反应基团的D-Ld-Rd的合成子偶联，从而形成式(IV)化合物。
在一些实施例中，合适的反应性基团是硼酸酯或硼酸。
本发明的其他式(I)类化合物可参照方案I制备。
具体实施方式
本文提供的实施例描述了本文公开的化合物的合成以及用于制备化合物的中间体。应当理解，这里描述的各个步骤可以合并。还应理解的是，可以合并单独批次的化合物，然后在下一个合成步骤中使用。
在以下实施例的描述中，描述了具体的实施例。这些实施例被充分详细地描述，以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施例。在不脱离本公开范围的情况下，可以有逻辑的应用于其他实施例并且可以进行其他改变。因此，以下描述并非旨在限制本申请的范围，其是由所附的权利要求书指定的。
表一:展示本发明的部分缩写
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实施例1
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺(“化合物1”)
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第一步:3-溴-1H-吡唑-5-羧酸
向圆底烧瓶中加入3-溴-5-甲基-1H-吡唑(2.5g,15.5mmol)，KMnO4(4.9g,30.1mmol),H2O(100mL)和搅拌子。将反应混合物在95℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后过滤。收集滤液并用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗品通过硅胶色谱法进行纯化，真空浓缩得到3-溴-1H-吡唑-5-羧酸(2.30g,78％)为白色固体。MS(ESI):C4H3BrN2O2:190；m/z比为191[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.15(s,1H),13.59(s,1H),6.87(s,1H).
第二步：3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
向圆底烧瓶中加入3-溴-1H-吡唑-5-羧酸(2.3g,12mmol)，MeOH(20mL)和搅拌子。将反应混合物冷却至0℃，并滴加SOCl2(1.56g,13.2mmol)。将反应混合物加热至60℃反应2小时后，冷却至室温并倒入冰水中。水相用EtOAc(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过硅胶色谱法进行纯化，真空浓缩得到的3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.20g，93％)为白色固体。MS(ESI):C5H5BrN2O2:204；m/z比为205[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.36(s,1H),6.97(s,1H),3.85(s,3H).
第三步：1-氨基-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
向圆底烧瓶中加入3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.2g,10.7mmol)，NMP(10ml)和搅拌子。向反应混合物中加入t-BuOK(1.32g,11.8mmol)的NMP(5mL)溶液，然后在20℃下搅拌反应20分钟。向反应混合物中加入O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺溶液(2.15g,11.8mmol)，并将反应混合物在低于25℃下搅拌反应2小时。将反应混合物用10％的NaCl水溶液(25mL)和EtOAc水溶液(25mL)稀释。水相用EtOAc(25mL)萃取三次，将合并的有机层用5％ NaHCO3(15mL)，H2O(15mL)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗品，真空浓缩后得到1-氨基-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.00g,84％)为白色固体。MS(ESI):C5H6BrN3O2:219；m/z比为220[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.96(s,2H),6.89(s,1H),3.83(s,3H).
第四步：6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向圆底烧瓶中加入1-氨基-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.00g,9.1mmol)，酰胺(5.0mL)和搅拌子。反应混合物在150℃的微波中辐射反应2h。将反应混合物冷却至室温后倒入水中淬灭。水相用EtOAc(20mL)萃取三次,合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过硅胶色谱法进行纯化，真空浓缩得到的6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.00g,51％)为白色固体。MS(ESI):C5H3BrN4O:214；m/z比为215[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.12(s,1H),7.24(s,1H).
第五步：6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮
向圆底烧瓶中加入6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.46mmol)、劳森试剂(93mg,0.23mmol)，甲苯(5mL)和搅拌子。反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，在真空中浓缩。所得粗品通过制备TLC进行纯化，真空浓缩得到的6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮(80mg,74％)为黄色固体。MS(ESI):C5H3BrN4S:230；m/z比为231[M+1]+.
第六步：6-溴-4-(甲硫基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪
向圆底烧瓶中加入6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮(80mg,0.38mmol)，K2CO3(53mg,0.38mmol),CH3I(60mg,0.42mmol)和DMF(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物倒入水(15mL)中。将水溶液用DCM(10mL)萃取三次。粗品通过硅胶色谱法进行纯化，真空浓缩得到的6-溴-4-(甲硫基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(60mg,71％)为白色固体。MS(ESI):C6H5BrN4S:244；m/z比为245[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.37(s,1H),2.72(s,1H).
第七步：6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
向圆底烧瓶中加入6-溴-4-(甲硫基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(60mg,0.24mmol)，NH3-CH3OH(3mL)。将反应混合物在50psi，100℃，50mL高压釜中搅拌反应12小时。混合物真空浓缩得到6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺粗品(50mg)为黄色固体。MS(ESI):C5H4BrN5:213；m/z比为214[M+1]+.
第八步：(4-(4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中加入6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg,0.14mmol)，XPhos-Pd-G2(11mg,0.014mmol)，K3PO4(60mg,0.28mmol)，叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(38mg,0.15mmol)，1,4-二氧六环(5mL),H2O(1mL)和搅拌子。在N2保护下，将反应混合物在100℃下搅拌反应3h。反应混合物冷却至室温后，用EtOAc(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过制备TLC(PE:EA＝3:1)进行纯化，真空浓缩得到的(4-(4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,50％)为黄色固体。MS(ESI):C16H18N6O2:326；m/z比为327[M+1]+.
第九步：叔丁基(4-(4-氨基-5-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)氨基甲酸酯
在圆底烧瓶中加入叔丁基(4-(4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)氨基甲酸酯(10mg，0.03mmol)，NBS(5mg，0.03mol)，乙腈(3mL)和搅拌子。将反应混合物在室温下搅拌10分钟后，倒入水中淬灭并过滤。收集滤饼得到叔丁基(4-(4-氨基-5-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)氨基甲酸酯(10mg,80％)为白色固体。MS(ESI):C16H17BrN6O2:404；m/z比为405[M+1]+.
第十步：叔丁基(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基氨基甲酸酯
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入(4-(4-氨基-5-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)，2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(19mg，0.05 5mmol)，Pd(PPh3)4(0.6mg,0.005mmol),K2CO3(14mg,0.1mmol),1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)。氮气保护下，将反应混合物在100℃下搅拌反应3h。反应混合物冷却至室温后，倒入水(15mL)淬灭。水相用EtOAc(5mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过制备TLC(PE:EA＝1:1)进行纯化，真空浓缩得到的叔丁基(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基氨基甲酸酯(22mg,82％)为白色固体。MS(ESI):C28H28N8O4 540；m/z比为541[M+1]+.
第十一步：6-(4-氨基苯基)-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
向圆底烧瓶中的HCl/EtOAc中加入叔丁基(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基氨基甲酸酯(22mg,0.04mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，真空下浓干得到6-(4-氨基苯基)-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺粗品(18mg,100％)为白色固体。MS(ESI):C23H20N8O2:440；m/z比为441[M+1]+.
第十二步：N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺
在圆底烧瓶中加入6-(4-氨基苯基)-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，DCM和搅拌子。将反应混合物冷却至0℃，然后在氮气保护下加入TEA(1滴)和丙烯酰氯(3.6mg,0.04mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，然后倒入冰水中淬灭。水相用DCM(5mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过制备HPLC进行纯化，得到化合物1(1.2mg,6％)为白色固体。MS(ESI):C26H22N8O3:494；m/z比为495[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.39(dd,J＝13.7,5.9Hz,2H),5.77(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.52(s,3H).
实施例28
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(化合物28)
第一步：N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(300mg，0.80mmol)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(240mg，0.88mmol)和K3PO4(504mg，2.4mmol)的二氧六环/H2O(10ml/1.0mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物用Biotage Smith反应器在80℃下微波反应1小时。将反应混合物在真空中浓缩。残留物用EtOAc(20mL)和H2O(20ml)洗涤，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺粗品(226mg)为黄色固体，直接投入下一步使用。MS(ESI):C18H14BrN5O:395；m/z比为396[M+1]+。
第二步：4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(100mg，0.25mmol)，2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(136mg，0.38mmol)，CsF(114mg，0.75mmol)的DMF(1ml)/H2O(0.1ml)溶液中，加入Pd(DtBPF)Cl2(33mg，0.05mmol)，反应系统用氮气吹扫3次。将混合物在50℃下搅拌反应10分钟。反应结束后，用水(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩得到残余物。残余物经制备HPLC(NH3)纯化以获得化合物28(5.78mg)为白色固体。MS(ESI):mass calcd.For C28H23F3N6O3:548；m/z比为549[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.64(t,J＝6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.72–7.64(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(m,1H),6.30–6.24(m,1H),6.09(s,1H),5.81–5.75(m,1H),4.15–4.01(m,2H),3.81(s,3H),3.73(s,3H)。
实施例71
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(“化合物71”)
第一步：4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸(800mg,3.5mmol)，2,2,2-三氟乙烷-1-胺(412mg,4.2mmol)，T3P(6.6g,10.4mmol)和DIPEA(1.8g,13.8mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用H2O(10ml)稀释，溶液用EtOAc(30ml)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗品通过FCC(PE:EA＝4:1)进行纯化，真空浓缩得到的4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(800mg,74％)为白色固体。MS(ESI):C10H9BrF3NO2:311；m/z比为312[M+H]+。
第二步：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(800mg,2.6mmol)，B2Pin2(0.98g,3.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(187mg,0.26mmol)和KOAc(754mg,7.7mmol)在1,4-二氧六环(10mL)的溶液在80℃下在氮气下搅拌16h。反应混合物在真空下浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化得2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(900mg,98％)为棕色固体。MS(ESI):C16H21BF3NO4 359；m/z比为360[M+H]+。
第三步：2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.00g,4.6mmol)，2-氟丙烯酸(493mg,5.5mmol)，T3P(8.7g,13.7mmol)和DIPEA(2.36g,18.2mmol)在THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。残留物用EtOAc提取，收集有机层，然后真空浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化得2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(1.27g,96％)为白色固体。MS(ESI):C15H19BFNO3:291；m/z比为292[M+H]+.
第四步：4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(148mg,0.41mmol),6-溴-5-碘代吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,0.59mmol)，Pd Pd(PPh3)4(68mg,0.04mmol)和K2CO3(245mg,1.77mmol)在1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的溶液加热至100℃搅拌反应2小时。反应混合物用H2O(15ml)稀释，溶液用EtOAc(20ml)萃取三次，将合并的有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物通过快速硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg,55％)为黄色油状物。MS(ESI):C15H12BrF3N6O2 444；m/z比为445[M+H]+。
第五步：4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg,0.22mmol)，2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(98mg,0.34mmol),Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol)和K2CO3(91mg,0.66mmol)在1,4-二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在100℃下搅拌反应16h。反应混合物浓缩后通过制备HPLC分离纯化，得到化合物71(22.2mg,19％)为白色固体。MS(ESI):C24H19F4N7O3:529；m/z比为530[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.73(t,J＝6.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(s,1H),7.04(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.82–5.39(m,3H),4.21–4.07(m,2H),3.84(s,3H)。
实施例96
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(“化合物96”)
第一步:2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.00g，4.56mmol)，2-氟丙烯酸(493mg，5.5mmol)，T3P(8.70g，13.7mmol)，DIPEA(2.36g，18.2mmol)的THF(20mL)溶液在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，将混合物用水(10ml)稀释淬灭，用EtOAc萃取水相。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过FCC(PE/EA＝10/1)纯化，得到2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(1.27g，产率:96％)为白色固体。MS(ESI):C15H19BFNO3 291；m/z比为292[M+H]+。
第二步：N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-甲腈(200mg，0.53mmol)和2-氟-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(154mg，0.53mmol)的DMF/H2O(5mL/1mL)溶液中加入K2CO3(220mg，1.59mmol)，Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。在N2保护下，将反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将混合物浓缩，残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(200mg，产率:91％)为白色固体。MS(ESI):C18H13BrFN5O:413；m/z比为414[M+H]+。
第三步：4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(100mg，0.24mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己烷-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(129mg，0.36mmol)的DMF/H2O(5mL/1mL)溶液中加入CsF(109mg，0.72mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(28mg，0.024mmol)。在N2保护下，将混合物在50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将混合物浓缩，残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物96(31.42mg)为白色固体。MS(ESI):C28H22F4N6O3:566；m/z比为567[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝0.8Hz,1H),6.89(m,1H),6.10(s,2H),5.72(m,1H),5.45(m,1H),4.09(m,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)。
实施例100
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(“化合物100”)
第一步：4-(4-氨基-6-(4-氨基-2-氟苯基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
N2保护下，将4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(80mg，0.34mmol)，K2CO3(61mg,0.44mmol)和Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)在1,4-二氧六环(2.5mL)和H2O(0.7mL)的溶液加热至100℃反应16h。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝95:5to 10:1)纯化，得到4-(4-氨基-6-(4-氨基-2-氟苯基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(60mg,60％yield)为黄色固体。MS(ESI):C21H17F4N7O2:476；m/z比为476[M+H]+。
第二步：4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-6-(4-氨基-2-氟苯基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(60mg,0.13mmol)，2-氟丙烯酸(27mg,0.20mmol)，DIPEA(32mg,0.26mmol)和T3P(26mg,0.65mmol)的THF(0.8mL)溶液在0℃下反应5h。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝95:5to 10:1)纯化后，再经由制备HPLC纯化，得到化合物100(8mg,20％)为白色固体。MS(ESI):C24H18F5N7O3:547；m/z比为548[M+H]+.1H NMR(400Hz,DMSO,ppm)10.56(s,1H),8.67(m,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.92(m,1H),5.74(m,1H),5.48(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.79(s,3H)。
实施例338
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺(“化合物338”)
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第一步：N-(3,3-二氟环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯甲酰胺向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸(500mg，2.0mmol)和3,3-二氟环丁烷-1-胺(281mg，2.6mmol)以及DIPEA(780mg，6.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入T3P(1.93g,3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应混合物加水淬灭后用EtOAc萃取，合并有机相，真空下浓缩。所得粗品用快速硅胶柱色谱(PE/EA＝5/1)分离纯化，得到N-(3,3-二氟环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯甲酰胺(585mg,86％)为白色固体。MS(ESI):C17H22BF2NO3:337；m/z比为338[M+1]+。
第二步：4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺向N-(3,3-二氟环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(250mg，0.74mmol)，6-溴-5-碘代吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.59mmol)，K2CO3(205mg,1.48mmol)的1,4-二氧六环(5ml)和H2O(1ml)的溶液中加入Pd(PPh3)4(86mg,0.07mmol)并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16h。反应液真空浓干后，将粗品用快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化，得到4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺(146mg,47％yield)为黄色固体。MS(ESI):C16H13BrF2N6O 422；m/z比为423[M+1]+。
第三步：4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺
向4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺(90mg,0.21mmol)，6-溴-5-碘吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(93mg,0.32mmol)和K2CO3(59mg,0.43mmol)的1,4-二氧六环(5ml)和H2O(1ml)的溶液中加入Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16h。反应液真空浓干后，将粗品用快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化后，再经过半制备HPLC纯化得到化合物338(26.51mg,25％)为白色固体。MS(ESI):C25H20F3N7O2 507；m/z比为508[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.98(s,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.78-5.65(m,1H),5.46-5.41(m,1H),4.35–4.25(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.86–2.72(m,2H)。
实施例339
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(“化合物339”)
第一步：N-(4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
向2,2-二氟-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(187mg,0.53mmol)，6-溴-5-碘代吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg,0.44mmol)和K2CO3(116mg,0.84mmol)在1,4-二氧六环(10ml)和H2O(3ml)的溶液中加入Pd(PPh3)4(48mg,0.04mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16h。反应液真空浓干后，将粗品用快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化，得到N-(4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(100mg,54％)为黄色固体。MS(ESI):C16H13BrF2N6O2:439；m/z比为440[M+1]+。
第二步：N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
向N-(4-(4-氨基-6-溴吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(100mg,0.23mmol)，N-(-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(124mg,0.46mmol)，K2CO3(63mg,0.46mmol)在1,4-二氧六环(5ml)和H2O(2ml)的溶液中，加入Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16h。反应液真空浓缩后，将粗品用制备HPLC分离纯化，得到化合物339(24.65mg,21％)为白色固体。MS(ESI):C25H21F2N7O3:505；m/z比为506[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.86(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝1.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.24(m,1H),2.06–1.93(m,2H)。
实施例343
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯酰胺(“化合物343”)
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(70mg，0.17mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(113mg，0.34mmol)的DMF/H2O(3mL/0.3mL)溶液中加入Pd(DtBPF)Cl2(7mg，0.01mmol)和CsF(52mg，0.34mmol)。在N2保护下，将混合物在50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将混合物浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物343(14.5mg，产率:17％)为白色固体。MS(ESI):C30H24FN7O2 533.57；m/z比为534[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(dd,J＝11.3,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),5.79(s,1H),5.54(s,1H),3.80(s,3H),2.41(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例344
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺(“化合物344”)
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(70mg，0.17mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(112mg，0.34mmol)的DMF/H2O(3mL/0.3mL)溶液中，加入Pd(DtBPPF)Cl2(7mg，0.01mmol)和CsF(52mg，0.34mmol)。在N2保护下，将混合物在50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将混合物浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物344(15mg，产率:16％)为白色固体。MS(ESI):C29H21F2N7O2:537；m/z比为538[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,3H),7.25(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.14–7.11(m,1H),5.79(d,J＝3.7Hz,0.5H),5.67(d,J＝3.7Hz,0.5H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例346
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺(“化合物346”)
第一步:6-溴-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(293mg,0.89mmol)，6-溴-5-碘代吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,0.59mmol)和K2CO3(163mg,1.2mmol)在1,4-二氧六环(8ml)和H2O(2ml)的溶液中，加入Pd(PPh3)4(68mg,0.06mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16小时。反应液真空浓干后，将粗品用快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化，得到6-溴-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,82％)为黄色固体。MS(ESI):C16H11BrFN7O:415；m/z比为416[M+1]+。
第二步:N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺
向6-溴-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,0.482mmol)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯)甲基丙烯酰胺(208mg,0.723mmol)和K2CO3(134mg,0.048mmol)在1,4-二氧六环(8ml)和H2O(2ml)的溶液中，加入Pd(PPh3)4(56mg,0.05mmol)，并用氮气吹扫反应体系三次。将反应混合物加热至100℃反应16h。反应液真空浓缩后，将粗品用快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化后，再用制备HPLC分离纯化，得到化合物346(10.75mg,4.5％)为白色固体。MS(ESI):C26H21FN8O2:496；m/z比为497[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,2H),7.48(m,2H),7.39(d,J＝12.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),5.79(s,1H),5.52(s,1H),2.45(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例355
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(“化合物355”)
第一步:3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-碳腈
N2保护下，将3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(1g，3.8mmol)和NaH(273mg，11.4mmol)在DMF(7mL)中的混合物在0℃下搅拌反应0.5小时，然后加入CD3I(1.1g，7.6mmol)。在N2保护下，将反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加H2O(15mL)淬灭反应，用EtOAc(10mL×3)萃取反应混合物。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物通过FCC(PE/EtOAc＝1:1)纯化，得到3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-碳腈(800mg，收率:80％)为黄色固体。MS(ESI):C9H2D3BrClN3:273；m/z比为274[M+1]+。
第二步:4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-碳腈
将3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(800mg，2.9mmol)，NH3·H2O(5mL)的1,4-二氧六环(5mL)溶液在封管中加热至100℃，搅拌反应16小时。反应结束后，将反应物浓缩，得到4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-碳腈粗品(600mg，收率:80％)为黄色固体，直接投入下一步反应使用。MS(ESI):C9H4D3BrN4:254；m/z比为255[M+1]+。
第三步:4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈
25℃下，向4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-碳腈(650mg，2.56mmol)，NIS(632mg，2.81mmol)的DMF(7mL)溶液中加入TFA(3滴)，搅拌反应16小时。反应结束后，加H2O(15mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取反应混合物。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩，得到4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈粗品(600mg，收率:62％)为黄色固体，直接投入下一步反应使用。MS(ESI):C9H3D3BrIN4:380；m/z比为381[M+1]+。
第四步:N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
N2保护下，将4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(600mg，1.57mmol)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(431mg，1.57mmol)，Pd(PPh3)4(181mg，0.15mmol)和K3PO4(450mg，3.14mmol)的DMF/H2O(6mL/2mL)溶液在80℃下，微波反应1小时。反应结束后，加H2O(10mL)淬灭反应液，用EtOAc(5mL×3)萃取反应混合物。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩，残余物通过制备TLC(PE/EtOAc＝30/70)纯化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(400mg，收率:64％)为黄色固体。MS(ESI):C18H11D3BrN5O:399；m/z比为400[M+1]+。
第五步:4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
N2保护下，将N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(80mg，0.2mmol)，2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(144mg，0.4mmol)，Pd(DtBPF)Cl2(13mg，0.02mmol)和CsF(61mg，0.4mmol)的DMF/H2O(3mL/0.3mL)溶液，在50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加H2O(10mL)淬灭反应液，用EtOAc(5mL×3)萃取反应混合物。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩，残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物355(29.64mg，收率:27％)为白色固体。MS(ESI):C28H20D3F3N6O3:551；m/z比为552[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.71–7.67(m,3H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.98–6.88(m,2H),6.41(d,J＝10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.6,6.5Hz,2H),3.73(s,3H)。
实施例398
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物398”)
第一步:N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
0℃下，向3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(3.0g)，甲基丙烯酰氯(1.45g)的DCM(20mL)中溶液中加入TEA(1.92g)，维持0℃下搅拌反应2小时，后升温至20℃搅拌1小时。反应结束后，浓缩反应混合物。残留物通过FCC(60g硅胶，PE/EtOAc＝80/20)纯化，得到N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(3.1g)为白色固体。MS(ESI):C16H21BFNO3 305；m/z比为306[M+1]+。
第二步:N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，将N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,5-四甲基1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(3.5g)，4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(3.1g)，Pd(PPh3)4(861mg)和K3PO4(6.0g)的DMF/H2O(50mL/5mL)溶液升温至70℃下反应10小时。反应结束后，加H2O(130mL)淬灭反应液，后过滤，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺粗品(2.5g)为浅棕色固体。MS(ESI):C19H15BrFN5O 427；m/z比为428[M+1]+。
第三步:N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，将N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-吡啶-2-基)-3-氟苯基甲基丙烯酰胺(1.0g)，2-(2-氟-4-(4,4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(1.16g)，Pd(DtBPF)Cl2(55mg)和CsF(1.06g)的DMF/H2O(10mL/1mL)溶液，在50℃下搅拌反应6小时。反应结束后，加H2O(50mL)淬灭反应液，后过滤，得到浅棕色固体粗品。粗品通过FCC(60g硅胶，DCM/MeOH＝90/10)纯化后，通过制备HPLC再次纯化，得到化合物398(508.63mg)为白色固体.MS(ESI):C30H23F2N7O2 551；m/z比为552[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,4.7Hz,2H),7.23(d,J＝11.5Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,1H),5.58(s,1H),3.75(s,3H),2.40(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例459
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物459”)
第一步:2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶
向2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(300mg，2.1mmol)和4-溴苯酚(355mg，3.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Cs2CO3(1.0g，3.075mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌反应4小时。反应结束后，浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱(PE:EA＝20:1)纯化，得到2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶(400mg，收率:69％)为白色油状物.MS(ESI):C11H8BrFN2O:282；m/z比为283[M+H]+。
第二步:5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶
N2保护下，向2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶(420mg，1.5mmol)，B2Pin2(568mg，2.2mmol)和AcOK(294mg，3.0mmol)的二氧六环/H2O(20mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(54mg，0.075mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌反应16小时。反应结束后，浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1)纯化，得到5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶(200mg，收率:43％)为白色固体。MS(ESI):C17H20BFN2O3:330；m/z比为331[M+H]+。
第三步:N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺(70mg，0.16mmol)，5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶(89mg，0.27mmol)的DMF/H2O(2.0mL/0.2mL)中，加入CsF(50mg，0.33mmol)，Pd(DtBPF)Cl2(11mg，0.016mmol)。将反应混合物升温至50℃，搅拌反应2小时。反应结束后，浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到化合物459(10.80mg收率:8％)。MS(ESI):C30H23F2N7O2，551；m/z比为552[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.77(m,1H),7.51(m,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),5.81(s,1H),5.58(s,1H),3.75(s,3H),2.40(d,J＝2.8Hz,3H),1.94(s,3H)。
实施例474
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物474”)
第一步:N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
在0℃下，向3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.0g，4mmol)和TEA(0.81g，8mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入甲基丙烯酰氯(0.40g，4mmol)，将反应混合物升至室温下搅拌反应1小时。反应结束后，浓缩以获得粗品。粗产物通过快速色谱法纯化，得到N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(1.1g)。MS(ESI):C16H21BClNO3:321；m/z比为322[M+H]+。
第二步:N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，向N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(1.1g，3mmol)，4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(1.13g，3mmol)的DMF/H2O(20.0mL/4.0mL)溶液中，加入K3PO4(1.27g，6mmol)。反应混合物升温至80℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中淬灭后过滤，收集滤饼得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺粗品(800mg)为浅黄色固体，直接投入下一步反应使用。MS(ESI):C19H15BrClN5O:443；m/z比为444[M+H]+。
第三步:N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺(100mg,0.22mmol),4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶(69mg,0.22mmol)的DMF/H2O(5mL/1mL)溶液中，加入CsF(67mg,0.44mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(14mg,0.022mmol)。反应混合物升温至50℃下搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物倒入水中并过滤，收集滤饼以获得粗品。粗品通过制备HPLC纯化，得到化合物474(15.56mg)为白色固体。MS(ESI):mass calcd.for C30H24ClN7O2:549；m/z found 550[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝5.0Hz,1H),5.82(s,1H),5.57(s,1H),3.69(s,3H),2.39(s,3H),1.94(s,3H).
实施例488
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物488”)
第一步:N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，在0℃向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.6g，6.9mmol)和TEA(1.0g，10.3mmol)的DCM(20mL)溶液中，逐滴加入甲基丙烯酰氯(789.0mg，7.5mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌反应3小时。反应结束后，向反应混合物中加水(200ml)淬灭反应，用DCM(10ml x 3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩，残留物通过快速层析柱(DCM:PE＝0:100～100:0)纯化，得到N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(1.7g，收率:93％)为黄色固体。MS(ESI):C17H24BNO3:301；m/z比为302[M+H]+。
第二步:N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(500.0mg，1.3mmol)和N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(479.5mg，1.6mmol)的DMF/H2O(5mL/0.5mL)溶液中，加入Pd(PPh3)4(153.7mg，0.13mmol)和K3PO4(844.5mg，4.0mmol)。在N2保护下，将反应混合物在微波80℃下搅拌反应70分钟。反应结束后，加入水(50ml)淬灭反应混合物，并用EA(20ml x 3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩。残余物经快速柱层析(MeOH:DCM＝0:100～5:95)纯化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(250mg，收率:45％)为黄色固体。MS(ESI):C20H18BrN5O:423；m/z比为424[M+H]+。
第三步:N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(250.0mg，0.59mmol)和4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶(183.9mg，0.59mmol)的DMF/H2O(2mL/0.2mL)溶液中，加入Pd(dtbpf)Cl2(38.1mg，0.059mmol)和CsF(178.9mg，1.18mmol)。将反应混合物升温至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入水(20ml)淬灭反应，并用EA(10mL x 3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物488(22.5mg)为白色固体。MS(ESI):C31H27N7O2:529；m/z比为530[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30–7.23(m,3H),7.18(d,J＝8.8Hz,3H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.79(s,1H),5.53(s,1H),3.69(s,3H),2.39(s,3H),1.98(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例499
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物499”)
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺(80mg，0.19mmol)，3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑(89mg，0.29mmol)的二氧六环/H2O(8ml/2mL)溶液中，加入CsF(90mg，0.57mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(24mg，0.02mmol)。将反应混合物加热至50℃下搅拌反应1小时。反应结束后浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到粗产物，粗品通过制备HPLC进一步纯化得到化合物499(27.91mg，收率:34％)为白色固体。MS(ESI):
C25H20FN9O:539；m/z比为540[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.21(s,1H),7.76(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.88–5.80(m,2H),5.58(s,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例501
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物501”)
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(190.0mg，0.45mmol)和2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(147.9mg，0.45mmol)的DMF/H2O(2mL/0.2mL)溶液中，加入Pd(dtbpf)Cl2(29.1mg，0.045mmol)和CsF(136.1mg，0.90mmol)，将反应混合物升温至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入水(20ml)淬灭反应，并用EA(10mL x 3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物501(26.0mg)为白色固体。MS(ESI):C31H26FN7O2:547；m/z比为548[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(s,1H),7.67(s,1H),7.65–7.58(m,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),5.80(s,1H),5.53(s,1H),3.70(s,3H),2.40(s,4H),1.98(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例513
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺(“化合物513”)
N2保护下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺(100mg，0.22mmol)，1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-1H-吡唑(98mg，0.22mmol)的DMF/H2O(10mL/1.0mL)溶液中，加入CsF(71mg，0.44mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(14g，0.022mmol)，将反应混合物升温至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，浓缩反应混合物。残留物通过制备HPLC纯化，得到化合物513(12.31mg)为白色固体。MS(ESI):C29H24ClN7O2:537；m/z比为538[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝6.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),5.88(d,J＝2.3Hz,1H),5.82(s,1H),5.58(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例507
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(“化合物507”)
第一步:2,5-二氯-4-甲基嘧啶
N2保护下，向2,4,5-三氯嘧啶(3.0g，16.5mmol)和Fe(acac)3(1.16g，3.3mmol)的NMP/THF(3ml/18mL)溶液中加入甲基碘化镁(5.5mL，33.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌反应12小时。反应结束后，加H2O淬灭，并用EA萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物通过硅胶层析法(PE/EA＝20/1)纯化，得到2,5-二氯-4-甲基嘧啶(1.1g，收率:41％)为淡黄色油状物。MS(ESI):C5H4Cl2N2:162；m/z比为163[M+1]+。
第二步:2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶
向2,5-二氯-4-甲基嘧啶(1.1g，6.9mmol)和Cs2CO3(4.43g，13.6mmol)的DMF(25ml)溶液中，加入4-溴-2-氟苯酚(1.42g，7.5mmol)。将反应混合物升温至100℃，搅拌反应12小时。反应结束后，通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1)纯化，得到2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶(1.3g，收率:61％)为黄色油状物。MS(ESI):C11H7BrClFN2O 316；m/z比为317
[M+1]+。
第三步:5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶
向2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶(1.3g，4.1mmol)，B2Pin2(1.57g，6.2mmol)和KOAc(806mg，8.2mmol)的二氧六环(25mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(343mg，0.42mmol)，并用氮气吹扫三次。将反应混合物升温至80℃，搅拌反应16小时。反应结束后，残留物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝20/1)，得到5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(1.25g，收率:84％)为浅绿色固体。MS(ESI):
C17H19BClFN2O3:364；m/z比为365[M+1]+。
第四步:N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
N2保护下，向5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(150mg，0.40mmol)，N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(80mg，0.20mmol)和CsF(61mg，0.40mmol)的DMF/H2O(5ml/0.5mL)溶液中加入Pd(DtBPF)Cl2(13mg，0.02mmol)。将反应混合物升温至50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到粗产物，然后通过制备HPLC进一步纯化得到化合物507(23.36mg，收率:21％)为白色固体。MS(ESI):C29H21ClFN7O2:553；m/z比为554[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),7.76-7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.48-6.41(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.81-5.78(m,1H),3.85(s,3H),2.47(s,3H)。
实施例532
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(“化合物532”)
第一步:(2-(2-溴-5-硝基苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃，N2保护下，向2-溴-5-硝基苯酚(2g,9.17mmol,1.0eq)，2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-醇(1.94g,11mmol,1.2eq)和PPh3(3.6g,13.8mmol,1.5eq)的THF(40mL)溶液中加入DIAD(2.78g,13.8mmol,1.5eq)。将混合物在室温下搅拌反应16h。反应结束后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱柱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到(2-(2-溴-5-硝基苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3g,收率:80％)为黄色油状物。LCMS(ESI)calcd.forC14H22BrNO4Si:375；found 376[M+1]+。
第二步:4-溴-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯胺
向(2-(2-溴-5-硝基苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.0g,7.98mmol,1.0eq)的AcOH(40mL)溶液中加入Fe(4.5g,79.8mmol,10eq)。将反应混合物在室温下搅拌反应2h。反应结束后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱柱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到4-溴-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯胺粗品(2g)为黄色油状物，直接投入下一步反应使用。LCMS(ESI)calcd.for C14H24BrNO2Si:345；found 346[M+1]+。
第三步:3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
N2保护下，向4-溴-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯胺(1.80g,5.2mmol,1.0eq),B2Pin2(1.98g,7.8mmol,1.5eq),KOAc(1.02g,0.54mmol,2.0eq)的DMSO(15mL)溶液中加入Pd(OAc)2(238mg,1.04mmol,0.2eq)和PCy3(582mg,2.08mmol,0.4eq)。将反应混合物升温至50℃搅拌反应16h。反应结束后，将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后，真空浓缩，残留物通过FCC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(800mg)为黑色固体。LCMS(ESI)calcd.forC20H36BNO4Si:393；found 394[M+1]+。
第四步:4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺
N2保护下，向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.3g,3.3mmol,1.35eq)，4-氨基-3-溴-2-碘-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-腈(1.22g,2.47mmol,1.0eq)的DMF/H2O(15/1.5mL)溶液中，添加K2CO3(680mg,4.94mmol,2eq.)和Pd(PPh3)4(285mg,0.25mmol,0.05eq.)。将反应混合物升温至100℃搅拌反应16h。将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取，合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na 2SO4干燥后，真空浓缩，残留物通过FCC纯化得到4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺粗品(1g,80％纯度)，直接投入下一步反应使用。LCMS(ESI)calcd.for C28H42BrN5O3Si2 631,found 632[M+1]+。
第五步:4-氨基-2-(-4-氨基-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-溴-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-7-腈向4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰氨基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(1g,1.58mmol,1.0eq)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(4mL)。将反应混合物在25℃下搅拌反应4h。反应结束后，浓缩混合物。将残余物再溶于MeOH/NH4OH(10mL/2mL)中，在室温下搅拌1h。反应结束后，向反应混合物中加入H2O(50mL)淬灭反应并过滤，得到4-氨基-2-(-4-氨基-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-溴-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-7-腈粗品(260mg)为灰色固体，直接投入下一步反应使用。LCMS(ESI)calcd.forC16H14BrN5O2 387,found 388[M+1]+。
第六步:3,12-二氨基-13-溴-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂氮茚-9-碳腈
在0℃，N2保护下，向4-氨基-2-(-4-氨基-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-溴-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-7-腈(120mg,0.31mmol,1.0eq)和PPh3(240mg,0.92mmol)的THF(20mL)溶液中，加入DIAD(280mg,1.39mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌反应24h。反应结束后，将反应混合物浓缩。残余物通过FCC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到3,12-二氨基-13-溴-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂氮茚-9-碳腈粗品(200mg)为黄色油状物，直接投入下一步反应使用。
第七步:N-(12-氨基-13-溴-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂环丙烷-3-基)丙烯酰胺
在-20℃，N2保护下，向3,12-二氨基-13-溴-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂氮茚-9-碳腈(100mg,0.27mmol,1.0eq)的DCM(8mL)溶液中，缓慢加入丙烯酰氯(74mg,0.81mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌反应30min。反应结束后，浓缩反应混合物。残余物通过FCC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到N-(12-氨基-13-溴-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂环丙烷-3-基)丙烯酰胺粗品(50mg)为白色固体。LCMS(ESI)calcd.for C19H14BrN5O2:423；found 424[M+1]+。
第八步:4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺
N2保护下，向N-(12-氨基-13-溴-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]氧杂环丙烷-3-基)丙烯酰胺(45mg,0.11mmol,1.0eq)和N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯甲酰胺(60mg,0.16mmol,1.5eq)的DMF/H2O(5.0/0.5mL)中，加入CsF(32mg,0.22mmol,2.0eq)和Pd(DtBPF)Cl2(7mg,0.01mmol,0.1eq)。将反应混合物升温至50℃搅拌反应2h。反应结束后，将混合物浓缩。残余物通过FCC(DCM:MeOH＝20:1)和制备HPLC纯化，得到化合物532(5mg)为白色固体。LCMS(ESI)calcd.for C31H26F2N6O4:584；found 585[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.69(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.07(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.44-6.38(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.80-5.77(m,1H),4.59(s,4H),4.30–4.26(m,1H),3.79(s,3H),3.00–2.89(m,2H),2.82–2.70(m,2H).
本发明的化合物的实例包括表2中所列的化合物和本文的示例，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。这些化合物中的一些可以根据实施例1、71、100、338、339或346的类似方法制备；其中一些化合物可以根据实施例28、343、344、355、398、459、474、488、499、501或513的类似方法制备。这些化合物中的一些也可以参考实施例以上示例或其组合。
表2:
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本发明的一些化合物列于表3中。
表3
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生化和细胞活性
实施例A：酶学实验
测试本发明化合物对FGFR1、FGFR2和FGFR3酶活性的影响。
按照操作手册，使用KinEASE-TK试剂盒(CisBio,Cat.No.62TK0PEC)测试本本发明化合物的酶学活性。实验所需蛋白购自Carna公司(FGFR1,cat.08-133；FGFR2,cat.no.08-134；FGFR3 cat.no.08-135)。FGFR1、FGFR2和FGFR3在实验过程中使用的终浓度分别为0.2nM、0.07nM和0.2nM。化合物储存液浓度为10mM，使用时以3倍梯度稀释成10个浓度点。化合物与蛋白在室温条件下共孵育10分钟，而后加入底物与ATP混合物，室温反应45分钟。然后，加入TK-antibody-Cryptate与Sa-XL665混合物，室温孵育60分钟。最后，利用酶标仪(Molecular Devices,i3x)在激发波长为320nm处，读取发射波长分别在615nm和665nm处的信号值。利用Prism 7分析原始数据并计算IC50值。
FGFR2酶学实验IC50值及对FGFR1,FGFR3的选择性结果见表4。
化合物在FGFR2上的IC50值小于或等于5nM用“A+”标示，大于5nM但小于或等于10nM用“A”标示，大于10nM用“B”标示。
化合物在FGFR1上的选择性大于或等于500用“A+”标示，小于500但大于或等于300用“A”标示，小于300但大于或等于200用“B”标示，小于200但大于或等于100用“C”标示。
化合物在FGFR3上的选择性大于或等于150用“A+”标示，小于150但大于或等于100用“A”标示，小于100但大于或等于25用“B”标示。
实施例B：细胞增殖实验
测试本发明化合物对SNU16细胞增殖的影响。
按照每孔5000个细胞的密度将SNU16细胞接种于96孔底透明的白板(Costar,Cat.No.3610)中，每孔培养基体积为100μl。化合物储存液浓度为10mM，使用时以3倍梯度稀释成9个浓度点。每孔加入0.5μl，对照孔加入0.5ul DMSO。细胞在37℃，5％ CO2培养箱中孵育72小时。检测时，每孔加入50μl CellTiter-Glo试剂(Promega，G7572)，室温下振荡10分钟。利用酶标仪(Molecular Devices，i3x)读取化学发光，并使用Prism 7计算IC50值。
SNU16细胞增殖实验结果见表4。
IC50小于或等于10nM的化合物用“A+”标示，IC50大于10nM但小于或等于50nM的化合物用“A”标示，IC50大于50nM的化合物用“B”标示。
表4：
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0*ID为0的化合物公布在国际公开号为WO 2020/231990A1的PCT申请中，其化学名称为：N-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺。
实施例C:大鼠药代动力学实验
动物实验所采用的研究方案均经英崴沃生物科技有限公司IACUC委员会审核通过。
实验动物信息:Sprague-Dawley(SD)大鼠，SPF级，6-8周龄，雄性，体重200-250g，购自维通利华。
制剂制备：分别用溶媒配方5％DMSO+10％Solutol+85％HPβCD(20％HPβCD)制备化合物终浓度为1.5mg/ml和0.6mg/ml的口服和静脉注射用溶液.
给药途径：口服灌胃和静脉注射；
剂量：口服灌胃剂量15mg/kg，静脉注射剂量3mg/kg；
分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时收集血浆，通过LC-MS/MS方法和WinNonlin软件检测和计算药代动力学参数(T1/2,Cmax，AUC0-∞,Cl).
药代动力学实验结果如表5所示。
表5:
| 化合物ID | Cl(mL/min/kg) | T1/2(小时) | Cmax(ng/mL) | AUC0-∞(hr*ng/mL) |
| 0* | 49 | 1.5 | 244 | 614 |
| 28 | 19 | 0.98 | 509 | 1238 |
| 71 | 18 | 1.8 | 1297 | 3234 |
| 96 | 3.1 | 6 | 621 | 2703 |
| 99 | 18 | 1.4 | 2362 | 3080 |
| 185 | 26 | 3 | 507 | 1546 |
| 193 | 8.4 | 3.6 | 1390 | 4570 |
| 235 | 5.4 | 1.3 | 442 | 2068 |
| 270 | 18 | 2 | 978 | 3384 |
| 302 | 3.4 | 2.7 | 615 | 1511 |
| 308 | 17 | 2.4 | 1183 | 3760 |
| 309 | 11 | 2.6 | 957 | 3099 |
| 310 | 16 | 1.1 | 1188 | 2968 |
| 330 | 6.1 | 2.4 | 509 | 1823 |
0*ID为0的化合物公布在国际公开号为WO 2020/231990A1的PCT申请中，其化学名称为：N-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺。
通过引用而并入的说明
为所有目的，本申请文件提及的所有出版物和专利特此通过引用全文并入，如同每个单独的出版物或专利都是通过专门引用并单独并入一样。在发生冲突的情况下，以本申请文件(包括本申请文件中的任何定义)为准。
等同物替换
尽管已经讨论、公开了一些具体实施例，但上述说明书是说明性的，而不是限制性的。到审查本说明书时，本发明公开的许多变化对于本领域技术人员来说可能变得显而易见。公开的全部范围应参考全部的权利要求及其等同物的全部范围，及说明书以及可能的变化一起确定。
除非另有说明，说明书和权利要求中使用的表示成分数量、反应条件等的所有数字，均应理解为在所有情况下均被术语“大约”修改。因此，除非有相反的说明，否则本说明书及其所附的权利要求书中规定的数值参数是近似值，其可以根据本发明想要获得的性质而变化。
Claims (89)
1.式(I)所代表的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，
其特征在于：
环A选自于：
其中，/>代表与环D相连的化学键；/>代表与环B相连的化学键；
每个Ra各自独立地任选地选自H，D，CN，NH2，OH，卤素，C1-6烷烃，C3-6环烷烃，C1-6烷氧基，-(CH2)0-2-NHR′，-(CH2)0-2N(R′)2或含有1或2个各自独立任选自N、O或S杂原子的3-6元的饱和杂环；且上述每个基团且所述的每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；
Ra′是D，CN，OH，C1-6烷氧基，-CONH2，-COR′，-CONHR′或-CON(R′)2，且所述的每个基团且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代。
或者Ra和Ra'连同它们之间间隔的原子一起形成具有至少一个氮原子的5至7元的杂环，且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个C1-3烷氧基，C1-3烷基，D或卤素所取代。
环B选自亚苯基；二价的饱和或部分不饱和的3-10元碳环；具有1-5个独立选自N、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)或S(O)(NC1-3alky)杂原子的二价的饱和或部分不饱和的3-10元杂环；或具有1-5个独立选自N、O或S杂原子的5-10元亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团还各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被r个RB取代基取代；r是0、1、2、3或4；
环D是亚苯基；二价的饱和或部分不饱和的3-10元碳环；具有1-5个独立选自N、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)或S(O)(NC1-3alky)杂原子的二价的饱和或部分不饱和的3-10元杂环；或具有1-5个独立选自N、O或S杂原子的5-10元亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团还各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被u个RD取代基取代；u是0、1、2、3或4；
每个RB或RD各自独立地任选自-D，oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(CH2)0-2NHR′、-(CH2)0-2N(R′)2、-(CH2)0-2OR′、R、-SO2R或-COR；
每个Lb或Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-NHS(O)2-、-S(O)-、S(O)2-、-CO-、-NH-、-(CH2)1-3、-CONH-、-NHCO-、-CONH(CH2)1-3-、-NHCO(CH2)1-3-或-NHCONH-；其中每个CH2各自独立任选地未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；其中每个NH各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被C1-3烷基取代；
Rb选自卤素、CN、
每个Rb1,Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-2NHR′、-(CH2)0-2N(R′)2或-(CH2)0-2OR′；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个卤素或D取代；或
Rb1和Rb2，Rb2和Rb3，Rb1和Lb连同它们之间间隔的原子一起形成具有选自N、O、S、S(O)或S(O)2的0-2个杂原子或基团的4-7元的饱和部分不饱和的环。
Rd选自H，D，C1-6烷基，苯基，饱和或部分不饱和的3-10元碳环，具有1-5个各自独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环，或含有1-5个各自独立地选自N、O或S杂原子或基团的杂芳环；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选地被1、2或3个R取代；
每个R各自独立的选自卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基-SC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基、-NHC3-6环烷基、-C1-6烷氧基或-OC3-6环烷基；上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个卤素或D取代；
R′各自独立的选自C1-6烷基或C3-6环烷基；或
两个R′与其共同相连的N原子一起形成含有额外1或2个各自独立任选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子或基团的4-6元的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(II)表示：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(III)表示：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(IV)表示：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(V)表示：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(VI)表示：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物由式(VII)表示：
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra各自地任选自H、D、CN、NH2、OH、F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHR'、-CH2NHR'、-(CH2)2NHR'、-N(R')2、-CH2N(R')2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N、O或S的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基取代。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra各自地任选自H、D、CN、NH2、OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N或O的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra各自任选自H、D、CN、NH2、OH、F、甲基、环丙基、环丁基、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环；此外，每个杂环具有1或2个各自独立地任选自N或O的杂原子；；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH或F取代。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra各自任选自
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra′各自任选自D、CN、OH、C1-3烷氧基、-CONH2、-COR′、-CONHR′或-CON(R′)2；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra′各自任选自D、CN、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CONH2、-COR′、-CONHR′或-CON(R′)2；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Ra′各自任选自D、CN或-CONH2。
15.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Ra和Ra′连同他们之间的原子一起形成5元杂环，6元杂环或7元杂环；此外，每个杂环任选地还另外含有一个选自N或S的杂原子；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、D、F或Cl取代。
16.根据权利要求1-7或16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Ra和Ra′连同他们之间的原子一起形成还另外含有一个N原子的6元杂环或还另外含有一个N原子和一个O原子的6元杂环；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B任选自亚苯基，二价饱和或部分不饱和的5-9元碳环，具有1-4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的二价饱和或部分不饱和的5-9元杂环，或具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-9元亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
18.根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的碳环，具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的杂环，或具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的5、6、7、8或9元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
19.根据权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B任选自亚苯基，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的二价的饱和5、6或7元的杂环，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的5、6或7元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
20.根据权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B任选自亚苯基、具有1或2个独立选自N原子的二价的饱和的5或6元杂环、具有1或2个独立选自N杂原子的5或6元的亚杂芳基；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B任选自亚苯基、
且/>或/>可以各自选择连接到环A或-Lb-Rb；除了-Lb-Rb之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被r个RB取代基取代。
22.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环D任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5-9元碳环，具有1-4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2杂原子的二价饱和或部分不饱和的5-9元的杂环，或具有1-4个独立选自N、O或S杂原子的5-9元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
23.根据权利要求1-23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环D任选自亚苯基，二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的碳环，具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的二价的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的杂环，或具有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的5、6、7、8或9元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
24.根据权利要求1-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环D任选自亚苯基，具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的二价的饱和5、6或7元的杂环；具有1、2或3个独立选自N或O杂原子的5、6或7元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任还另外选被u个RD取代基取代。
25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环D任选自亚苯基，具有1或2个独立选自N原子的二价的饱和5或6元的杂环，或具有1或2个独立选自N杂原子的5或6元的亚杂芳基；除了-Ld-Rd之外，上述每个基团各自独立未被取代或各自独立地任选还另外被u个RD取代基取代。
26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环D任选自亚苯基、
27.根据权利要求1-26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个RB或RD各自独立地任选自-D、oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、R、-SO2R或-COR。
28.根据权利要求1-27任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个RB或RD各自独立地任选自-D、oxo、-OH、-NH2、-CN、-NO2、R、-NHR′、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2或-(CH2)2N(R′)2。
29.根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的RB各自独立地任选自
30.根据权利要求1-29任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的RD各自独立地任选自H、D、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、丙基、环丙基、-SMe、-OMe、-OEt、-CFH2、-CF2H或-CF3；且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
31.根据权利要求1-30任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CH2-、-(CH2)2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONH(CH2)2-、-NHCOCH2-、-NHCO(CH2)2-或-NHCONH-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被w个RL取代。
32.根据权利要求1-31任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CONH-或-NHCO-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，F或Cl取代的甲基，F或Cl取代的乙基，F或Cl取代的丙基，F或Cl取代的甲氧基，F或Cl取代的乙氧基，或者F或Cl取代的丙氧基取代。
33.根据权利要求1-32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Lb和Ld各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-CONH-或-NHCO-；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，F，Cl，甲基，甲氧基，F或Cl取代的甲基，或者F或Cl取代的甲氧基取代。
34.根据权利要求1-33任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rb各自独立地任选自卤素、CN、
35.根据权利要求1-34任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rb各自独立地任选自
36.根据权利要求1-35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、Br、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2NHR′、-(CH2)2NHR′、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OCR′-
CH2OCR′或-(CH2)2OCR′；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl、Br或D取代。
37.根据权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基或乙炔基；上述各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rb1、Rb2和Rb3各自独立地任选自H、D、F、Cl、-CN或甲基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F或D取代。
39.根据权利要求1-38任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Rd选自H，D，C1-3烷基，苯基，饱和的或部分不饱和的3、4、5、6或7元碳环，饱和的或部分不饱和的5、6、7、8或9元的双环碳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的5或6元的杂芳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7元的单杂环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的5、6、7、8或9元的双杂环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
40.根据权利要求1-39任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Rd选自H，D，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，具有1或2个各自独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，饱和的3、4、5、6或7元的单环碳环，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和的4、5或6元的单环杂环，或者5、6或7元的饱和的双环碳环；且
上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
41.根据权利要求1-40任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Rd选自H，D，甲基，乙基，苯基，具有1或2个各自独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，饱和的3、4、5或6元的单环碳环，具有1或2个各自独立选自N原子的4、5、6元的饱和单杂环，或者5、6或7元的饱和的双环碳环，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
42.根据权利要求1-41任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Rd选自 且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个R取代。
43.根据权利要求1-42任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R各自独立地选自F、Cl、Br、-C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-SC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC1-3烷基、-NH环丙基、-NH环丁基、-NH环戊基、-NH-环己基、-C1-3烷氧基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-O-环己基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
44.根据权利要求1-43任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-NH环丁基、-C1-3烷氧基、-O-环丙基或-O-环丁基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、或Cl取代。
45.根据权利要求1-44任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R
各自独立地选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或F取代。
46.根据权利要求1-45任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R′各自独立地选自-C1-3烷基、环丙基、环丁基或环戊基。
47.根据权利要求1-45任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R′各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基。
48.由式(I-I)或式(I-II)表示的化合物：
R21选自H，D，CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3环烷基，-(CH2)0-2-NHC1-3烷基，-(CH2)0-2N(C1-3烷基)2或具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的3-6元的饱和杂环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D，OH，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3环烷基取代；
每个R22各自独立地选自H、D、CN、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3环烷基、-(CH2)0-2-NHC1-3烷基或-(CH2)0-2N(C1-3烷基)2；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个RZ取代；或者
R21与R22连同他们之间的原子一起形成包含至少一个氮原子的5-7元的杂环；
每个R22各自独立地选自H、D、卤素、CN、OH、R″、N(R″)2、OR″、或-SR″；
y选自0、1、2、3或4；
X和L各自独立地任选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、-NHS(O)2-、-S(O)2-、-CO-、-NH-,-CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、NHCONH-、-NHCOCH2-或-NHCO(CH2)2-；其中每个CH2各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；其中的每个NH各自独立任选未被取代或各自独立地任选被C1-3烷基取代；
是双键或者三键；
1)当是三键时，R23缺失，且每个R24各自独立地任选自H、D、-C0-3亚烷基-N(R”)2、-C0-3亚烷基-OR”或R”，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或卤素取代；
2)当是双键时，R23，R24各自独立地任选自H、D、卤素、-C0-3亚烷基-N(R”)2、-C0-3亚烷基-OR”或R”；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或卤素取代；
每个W各自独立地任选自C1-3烷基，苯基，具有1或2个各自独立选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和的4-6元的杂环，含有1-3个各自独立地选自N、O或S杂原子的5或6元的杂芳环，或者饱和或部分不饱和的3-6元碳环；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rw取代；
Rw各自独立地任选自D、卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基或者C2-3炔基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代；
RZ各自独立地任选自H、D、卤素、CN、-N(R″)2、-OR″或R″；
每个R″各自独立地任选自C1-3烷基或C3-6环烷基，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个卤素或D取代。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R21选自H、D、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)0-2-NHCH3、-(CH2)0-2-NHCH2CH3、-(CH2)0-2N(CH3)2、-(CH2)0-2N(CH2CH3)2、-(CH2)0-2N(CH3)(CH2CH3)、4元饱和杂环、5元饱和杂环或6元饱和杂环，且上述每个基团各自独立地未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；所述R22选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)0-2-NHCH3、-(CH2)0-2-NHCH2CH3、-(CH2)0-2N(CH3)2、-(CH2)0-2N(CH2CH3)2或-(CH2)0-2N(CH3CH2CH3)，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
50.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R21选自H、D、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、环丙基、环己基、或者具有1或2个各自独立地任选自N或O原子的四元或五元的饱和杂环，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、OH、F或Cl取代；所述每个R22各自地任选自H、D、F、Cl、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、-NHCH3、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3CH2CH3)、-CH2N(CH3CH2CH3)或-(CH2)2N(CH3CH2CH3)，且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
51.根据权利要求48-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R21选自 所述R22选自/>
52.根据权利要求48-51任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R21选自所述的R22选自/>/>
53.根据权利要求48-52任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R21和R22连同它们之间的原子一起形成5元杂环、6元杂环、7元杂环、5元碳环、6元碳环或7元碳环。
54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环还额外具有一个任选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子。
55.根据权利要求53或54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环为额外具有一个氧原子的6元杂环，所述碳环为6元碳环。
56.根据权利要求48-55任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R25各自任选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
57.根据权利要求48-56任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R25各自任选自H、D、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D或F取代。
58.根据权利要求48-57任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R25各自任选自H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、甲氧基或乙氧基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F取代。
59.根据权利要求48-58任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个X或L各自任选自共价键、-O-、-CO-、-NH-、-CH2-、-CONH-或-NHCO-。
60.根据权利要求48-49任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个X各自任选自-NH-；所述每个L各自任选自-O-、-NH-、-CONH-或-NHCO-。
61.根据权利要求48-60任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的是双键，且所述的每个R23和R24各自独立地任选自H、D、F、Cl、Br、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-(CH2)2N(R″)2、-(CH2)3N(R″)2或R”；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F、Cl或Br取代。
62.根据权利要求48-61任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的是双键，且所述的每个R23和R24各自独立地任选自H、D、F、Cl、甲基、乙基、异丙基或环烷基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
63.根据权利要求48-62任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的是双键，所述R23和R24各自独立地任选自H、D、F或甲基；且所述甲基独立任选未被取代或独立地任选被1、2或3个D或F取代。
64.根据权利要求48-63任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的是三键，所述R23缺失，所述每个R24各自独立地任选自H、D、甲基、乙基、丙基、异丙基或环烷基；且上述每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个D、F或Cl取代。
65.根据权利要求48-64任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的是三键，所述R23缺失，所述每个R24各自独立地任选自H、D或甲基；且所述甲基独立任选未被取代或独立地任选被1、2或3个D或F取代。
66.根据权利要求48-65任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的W各自独立地选自甲基，苯基，具有1或2个独立选自N、O或S杂原子的饱和的4、5或6元的杂环，具有1或2个独立选自N或S杂原子的5或6元的杂芳环，或者饱和的3、4、5或6元的碳环。
67.根据权利要求48-66任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的W独立地任选自具有1个N原子的饱和的5或6元的杂环，具有1个氮原子和另外任选的1个硫原子的5元的杂芳基，具有1或2个氮原子的6元的杂芳基，3元饱和碳环，4元饱和碳环，5元饱和碳环或6元饱和碳环。
68.根据权利要求48-67任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个Rw独立地任选自D、F、Cl、Br、OH、OMe、CN、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、F或Cl取代的甲基、F或Cl取代的乙基、F或Cl取代的丙基、F或Cl取代的异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基或乙炔基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个Rz取代。
69.根据权利要求48-68任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Rw独立地任选自D，F，Cl，甲基，被1、2或3个F或D取代的甲基，甲氧基或环丙基。
70.根据权利要求48-69任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个RZ独立地任选自D、F、Cl、Br、CN、-N(R″)2、-OR″或R″。
71.根据权利要求48-70任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个RZ独立地任选自D、F、Cl、Br、CN、NH2、甲基、乙基、丙基或异丙基。
72.根据权利要求48-71任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的RZ各自独立地任选自D、F、Cl或甲基。
73.根据权利要求48-71任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R″各自独立地任选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F、Cl或D取代。
74.根据权利要求48-71任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的每个R″各自独立地任选自甲基、乙基或环丙基；且所述的每个基团各自独立任选未被取代或各自独立地任选被1、2或3个F或D取代。
75.独立选自如下的化合物：
N-(4-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；N-(4-(9-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(7-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(5-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-环丙基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氰基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((5-(甲氨基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-羧酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(二氟甲氧基)-N-((1r，3r)-3-氟环丁基)苯甲酰胺；
(S)-4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-氟-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-氟苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(环丁基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氰基环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基环己-3-烯-1-甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环己基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1s，3s)-3-甲氧基环丁基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-6-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)恶唑-2-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-7-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂环丁烷-8-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(6-丙烯酰胺并吡啶-3-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(二氟甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环己基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氰基环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)烟酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-2-氨基-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)甲基丙烯酰胺；
1-(3-((4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-2-氨基-4-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(4-氨基-2-(4-甲基丙烯酰胺基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氰基-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氯-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-异丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)-N-环丁基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-环丁氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-异丁氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)-3-氟苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
5-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-7-羧酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(6-(环己基氧基)吡啶-3-基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基(甲基)氨基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环己基硫)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环戊基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环戊氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(环丙基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊基(甲基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-乙炔基吡啶-3-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-环丙氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3-氟环戊基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((3-甲基环己基)氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲哚-5-基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-氯苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-氨基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(6-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
1-(4-丙烯酰胺基苯基)-3-氨基-5-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丙基甲氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丙氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基硫)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3-甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4,4-二甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-环丁氧基-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(1-(环丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-(二甲基氨基)环丁氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(6-(2-氟丙烯酰氨基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(3-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟环丁基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(双环[3.1.0]己-3-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((3-氟环戊基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺
N-(5-(4-氨基-5-(4-环丁氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环丁酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)环戊酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)环丁酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-甲氧基环丁氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(螺[2.3]己-5-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-丙酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丁基氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-异丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-环丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(3-环丙基脲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(3-环丙基脲基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环丁基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(6-(4-丙烯酰胺-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环丁基氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-异丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2，2-二氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(苯并噻吩-2-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(苯并噻吩-2-基)吡唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)环丙烷甲酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢-5H-苯并[c]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-a]氮杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2,2-二氟丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉-5-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-((1-氟环丙基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)硫代)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)硫代)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(丁-2-ynamido)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-丙酰氨基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(-4-氟苯甲酰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]乙磺酰胺；
(E)-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
1-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-烯酰胺
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-苯甲酰基-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(4,4-二氟环己烷-1-羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
1-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-(-4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氯乙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]-2-氯丙烯酰胺；
(Z)-4-((4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]氨基)-4-氧代丁-2-烯酸；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己烷羰基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲酯)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-(4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(2-(1-甲基环丙基)苯并[d]噻唑-6-基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((1-甲基环己基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)-2-甲基苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基-4-(4-氨基-4-(2-氯4-(2-氟丙烯酰氨基)苯基)哌唑并[5，1-f][1,2,4]三嗪5-基)-2-甲基-N-(-1-(三氟甲酯)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]丁-2-炔酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)苯基]丙酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己烷羰基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(噻唑-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(四氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(环己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯)丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-6-(4-(2-氟丙烯酰胺基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺；
N-(4-(6-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯基]甲基丙烯酰胺；
4-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
4-(3-丙烯酰胺基-12-氨基-9-氰基-6,7-二氢苯并[f]吡啶并[3'，4'：4,5]吡咯并[1，2-d][1,4]氧杂环丙烷-13-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯硫酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-乙基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丁-2-酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)-2-氟丙烯酰胺；或
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺。
76.一种药物组合物，包含权利要求1-75任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
77.一种药物组合物，包含权利要求75所述的化合物和药学上可接受的载体。
78.一种在受试者中抑制FGFR2信号传导活性的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-75任一项所述的化合物或权利要求76-77任一项所述的药物组合物。
79.一种在受试者中抑制FGFR2信号传导活性的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求75所述的化合物或权利要求76-77任一项所述的药物组合物。
80.一种治疗由FGFR2介导的疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-75任一项所述的化合物或权利要求76-77任一项所述的药物组合物。
81.一种治疗由FGFR2介导的疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求75所述的化合物或权利要求76-77任一项所述的药物组合物。
82.一种治疗疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-75任一项所述的化合物或权利要求76所述的药物组合物，其中，所述病症为胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌。
83.一种治疗疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求75所述的化合物或权利要求76-77任一项所述的药物组合物，其中，所述病症为胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其特征在于，所述疾病是胆管癌。
85.根据权利要求84所述的方法，其特征在于，所述胆管癌是肝内胆管癌。
86.根据权利要求82或83所述的方法，其特征在于，所述疾病是肝癌。
87.根据权利要求86所述的方法，其特征在于，所述肝癌是肝细胞癌。
88.根据权利要求82或83所述的方法，其特征在于，所述疾病是肺癌。
89.根据权利要求88所述的方法，其特征在于，所述肺癌是肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。
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