ES2221211T3 - Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores de proteina-tirosina-quinasa y proteina-serina/treonina-quinasa. - Google Patents
Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores de proteina-tirosina-quinasa y proteina-serina/treonina-quinasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que X es N, CH o CCH3; R1 es hidrógeno, nitro, carboxamida, isopropilo, hidroximetilo, piridin-4-iloetilo, etoxicarbonilo, yodo, isobutilo, 2-metil-propenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil- 2-butenilo, 2-metilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilidenmetilo, 4-hidroxifenil-etilo, 4- hidroxifenil-vinilo, fenoxi, isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o cloro; R2 es hidrógeno, oxazol-5-ilo, pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo, triazol-1-ilo, sulfonato, carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo, N, N-dimetilaminocarbonilo, N-furan-2- ilmetilaminocarbonilo, N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo, N-(1, 5-dimetoxibencil)aminocarbonilo, N-(imidazol-1- il)etilaminocarbonilo, N-(imidazol-1- il)propilaminocarbonilo, N-(metoxietil)aminocarbonilo, N- (hidroxietil)aminocarbonilo, N- (hidroxipropil)aminocarbonilo, N-(3-hidroxi-2, 2- dimetilpropil)aminocarbonilo, N-(pirid-3- ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo.
Description
Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores
de proteína-tirosina-quinasa y
proteína-serina/treonina-quinasa.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos, nuevas composiciones, procedimiento para usarlos y
procedimientos para su fabricación, dichos compuestos en general son
útiles farmacológicamente como agentes en los estados patológicos
aliviados por la alteración de las rutas señalizadoras activadas
por mitógenos en general, y en particular en la inhibición o
antagonismo de proteína-quinasas, que implican
patológicamente la proliferación celular aberrante, incluyendo
dichos estados patológicos crecimiento tumoral, reestenosis,
ateroesclerosis, y trombosis. En particular, la presente invención
se refiere a una serie de compuestos de oxindol sustituidos, que
presentan inhibición de la
proteína-tirosina-quinasa y
proteína-serina/treonina-quinasa, y
que son útiles para proteger a un paciente sometido a quimioterapia
que padece alopecia inducida por quimioterapia.
El crecimiento, diferenciación, metabolismo y
función celulares están estrechamente controlados en eucariotas
superiores. La capacidad de una célula para responder rápida y
adecuadamente a la matriz de señales externas e internas que recibe
continuamente es de importancia crítica para mantener un equilibrio
entre estos procesos (Rozengurt, Current Opinion in Cell
Biology 1992, 4, 161-5; Wilks, Progress in
Growth Factor Research 1990, 2, 97-111). La
pérdida de control sobre la regulación celular a menudo puede
conducir a la función celular aberrante o muerte, dando con
frecuencia como resultado un estado patológico en el organismo
padre.
Las proteína-quinasas representan
una gran familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en
la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y
mantienen el control sobre la función celular (Hanks, y col.,
Science 1988, 241, 42-52). Una lista parcial
de dichas quinasas incluye ab1, ATK, bcr-ab1, Blk,
Brk, Btk, c-kit, c-met,
c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK,
EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3,
FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1,
Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R,
Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1},
tie_{2}, TRK, Yes, y Zap70.
Una de las rutas estudiadas con más frecuencia
que implica la regulación por quinasa es la señalización celular de
los receptores en la superficie celular al núcleo (Crews and
Erikson, Cell 1993, 74, 215-7). Un ejemplo de
esta ruta incluye una cascada de quinasas en la cual miembros de
receptores del Factor de crecimiento
tirosina-quinasas (tales como EGF-R,
PDGF-R, VEGF-R,
IGF1-R, el receptor de insulina) suministran señales
a través de la fosforilación de otras quinasas tales como
tirosina-quinasa Src, y las familias de
serina/treonina-quinasa Raf, Mek y Erk (Crews and
Erikson, Cell 1993,
74-215-7); Ihle y col., Trends in
Biochemical Sciences 1994, 19, 222-7). Cada una
de estas quinasas está representada por varios miembros de la
familia (Pelech and Sanghera, Trends in Biochemical Sciences
1992, 17, 233-8) que juegan papeles funcionalmente
distintos pero relacionados. La pérdida de regulación de la ruta
señalizadora del factor de crecimiento es un caso frecuente en el
cáncer así como en otros estados patológicos.
También se ha mostrado que las señales mediadas
por quinasas controlan el crecimiento, muerte y diferenciación en la
célula regulando los procesos del ciclo celular (Massague and
Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7,
769-72). El avance por el ciclo celular de
eucariotas es controlado por una familia de quinasas llamada
quinasas dependientes de ciclina (CDK) (Myerson y col., EMBO
Journal 1992, 11, 2909-17). La regulación de la
activación de CDK es compleja, pero requiere la asociación de la CDK
con un miembro de la familia de subunidades reguladoras de ciclinas
(Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3,
287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989,
339, 275-80; Solomon y col., Molecular Biology of
the Cell, 3, 13-27). Se produce un nivel de
regulación adicional tanto por activación como inactivación de
fosforilaciones de la subunidad de CDK (Draetta, Trends in Cell
Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner,
Nature 1989, 339, 275-80; Solomon y col.,
Molecular Biology of the Cell, 3, 13-27;
Ducommun y col., EMBO Journal 1991, 10,
3311-9; Gautier y col., Nature 1989, 339,
626-9; Gould and Nurse, Nature 1989, 342,
39-45; Krek and Nigg, EMBO Journal 1991, 10,
3331-41; Solomon et al., Cell 1990,
63, 1013-24). La activación e inactivación
coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para
el avance normal a través del ciclo celular (Pines, Trends in
Biochemical Sciences 1993, 18, 195-7; Sherr,
Cell 1993, 73, 1059-65). Tanto las
transiciones G1-S como G2-M críticas
son controladas por la activación de diferentes actividades de
ciclina/CDK. En G1, se cree que tanto la ciclina D/CDK4 como la
ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushime y col.,
Molecular & Cellular Biology 1994, 14,
2066-76; Ohtsubo and Roberts, Science 1993,
259, 1908-12; Quelle y col., Genes &
Development 1993, 7, 1559-71; Resnitzky y col.,
Molecular & Cellular Biology 1994, 14,
1669-79). El avance a través de la fase S requiere
la actividad de la ciclina A/CDK2 (Girard y col., Cell 1991,
67, 1169-79; Pagano y col., EMBO Journal,
1992, 961-71; Rosenblatt y col., Proceedings of
the National Academy of Scencie USA 1992, 89,
2824-8; Walker and Maller, Nature 1991, 354,
314-7; Zindy y col., Biochemical & Research
Communications 1992, 182, 1144-54) mientras que
la activación de la ciclina A /cdc2 (CDK 1) y ciclina B/cdc2 son
necesarias para el inicio de la metafase (Draetta, Trends in Cell
Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner,
Nature 1989, 339, 275-80; Solomon y col.,
Molecular Biology of the Cell, 3, 13-27;
Girard y col., Cell 1991, 67, 1169-79;
Pagano y col., EMBO Journal, 1992, 961-71;
Rosenblatt y col., Proceedings of the National Academy of
Scencie USA 1992, 89, 2824-8; Walker and
Maller, Nature 1991, 354, 314-7; Zindy y
col., Biocemical & Research Communications 1992, 182,
1144-54). Por lo tanto, no es sorprendente que la
pérdida de control de la regulación de CDK sea un caso frecuente en
las enfermedades hiperproliferativas y el cáncer (Pines, Current
Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees,
Current Opinion in Cell Biology 1995, 7,
773-80; Hunter and Pines Cell 1994, 79,
573-82). Por lo tanto la inhibición selectiva de
CDK es un objetivo de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son
adicionalmente útiles en el tratamiento de una o más enfermedades
que aquejan a mamíferos, que se caracterizan por la proliferación
celular en las zonas de trastornos proliferativos de los vasos
sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos
celulares mesangiales y enfermedades metabólicas. Los trastornos
proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis y reestenosis.
Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y
ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos celulares mesangiales
incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndromes de micoangiopatía trombótica, rechazo de
transplante de órgano y glomerulopatías. Entre los trastornos
metabólicos se incluyen psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización
crónica de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas,
degeneración macular y retinopatía diabética.
Los inhibidores de quinasas implicadas en mediar
o mantener estos estados patológicos representan nuevas terapias
para estos trastornos. Entre los ejemplos de dichas quinasa se
incluyen, pero no se limita: (1) inhibición de
c-Src (Brickell, Critical Reviews in
Oncogenesis 1992, 3, 401-46; Courtneidge,
Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239-46),
raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics 1994, 62,
57-95) y las quinasas dependientes de ciclina (CDK)
1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology
1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell
Biology 1995, 7, 773-80; Hunter and Pines,
Cell 1994, 79, 573-82). (2) inhibición de las
quinasas CDK2 o PDGF-R en la reestenosis
(Buchdunger y col., Proceedings of the National Academy of
Science USA 1995, 2258-62), (3) inhibición de
las quinasas CDK5 y GSK3 en Alzheimers (Hosoi, y col., Journal
of Biochemistry (Tokyo) 1995, 117, 741-9;
Apllin y col., Journal of Neurochemistry 1996, 67,
699-707), (4) inhibición de la quinasa
c-Src en la osteoporosis (Tanaka y col.,
Nature 1996, 383, 528-31). (5) Inhibición de
la quinasa GSK-3 en la diabetes de tipo 2
(Borthwick y col., Biochemical & Biophysical Research
Communications 1995, 210, 738-45); (6)
inhibición de la quinasa p38 en la inflamación (Badger y col.,
The Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
1996, 279, 1453-61); (7) inhibición de las quinasas
VEGF-R 1-3 y TIE-1 y
-2 en enfermedades que implican angiogénesis (Shawver y col.,
Drug Discovery Today 1997, 2, 50-63); (8)
inhibición de la quinasa UL97 en infecciones víricas (He y col.,
Journal of Virology 1997, 71, 405-11); (9)
inhibición de la quinasa CSF-1R en enfermedades
óseas y hematopoyéticas (Myers y col., Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 1997, 7, 421-4), y (10)
inhibición de la quinasa Lck en enfermedades autoinmunes y rechazo
de transplante (Myers y col., Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 1997, 7,
417-20).
417-20).
Adicionalmente es posible que inhibidores de
algunas quinasas puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades
cuando la quinasa no está mal regulada, pero no obstante es esencial
para mantener el estado patológico. En este caso la inhibición de la
actividad de quinasa actuaría como una cura o paliativo de estas
enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el virus del
papiloma humano, alteran el ciclo celular y conducen a las células
a la fase S del ciclo celular (Vousden, FASEB Journal 1993,
7, 872-9). Prevenir que las células entren en la
síntesis de ADN después de infección vírica por inhibición de las
actividades que inician la fase S esencial tales como de CDK2, puede
alterar el ciclo de vida vírico, evitando la replicación celular.
Se puede usar este mismo principio para proteger las células
normales del cuerpo de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos
específicos de ciclo (Stone y col., Cancer Research 1996,
56, 3199-202; Kohn y col., Journal of Cellular
Biochemistry 1994, 54, 440-52). La inhibición
de las CDK 2 y 4 evitará el avance en el ciclo en células normales
y limitará la toxicidad de los compuestos citotóxicos que actúan en
la fase S, G2 o mitosis. Además, también se ha mostrado que la
actividad de CDK2/ciclina E regula NF-kB: la
inhibición de la actividad de CDK2 estimula la expresión génica
dependiente de NF-kB, un suceso mediado por
interacciones con el coactivador p300 (Perkins y col.,
Science 1997, 275, 523-7).
NF-kB regula los genes implicados en respuestas
inflamatorias (tales como factores de crecimiento hematopoyéticos
moléculas de adhesión, quimioquinas y leucocitos) (Baeuerle and
Henkel, Annual Review of Immunology 1994, 12,
141-79) y puede estar implicado en la supresión de
las señales apoptóticas dentro de la célula (Beg and Baltimore,
Science 1996, 274, 782-4; Wang y col.,
Science 1996, 274, 784-7; Van Antwerp y col.,
Science 1996, 274, 787-9). Por lo tanto, la
inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por
fármacos citotóxicos por un mecanismo que implica
NF-kB. Por lo tanto, esto sugiere que la inhibición
de la actividad de CDK2 también puede ser útil en otros casos donde
la regulación de NF-kB juega un papel en la
etiología de enfermedades. Se puede coger un ejemplo adicional en
las infecciones fúngicas: Asperigillosis es una infección común en
pacientes inmunocomprometidos (Armstrong, Clinical Infectious
Diseases 1993, 16, 1-7). La inhibición de las
quinasas de Apergillus Cdc2/CDC28 o Nim A (Osmani y col.,
EMBO Journal 1991, 10, 2669-79; Osmani y
col., Cell 1991, 67, 283-91) puede producir
el paro o muerte del hongo, mejorando el resultado terapéutico para
pacientes con estas infecciones.
Brevemente, la invención comprende compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es N, CH o CCH_{3};
R^{1} es hidrógeno, nitro, carboxamida,
isopropilo, hidroximetilo,
piridin-4-il-etilo,
etoxicarbonilo, yodo, isobutilo,
2-metil-propenilo,
2-metil-1-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
2-metilbutilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutilidenmetilo,
4-hidroxifenil-etilo,
4-hidroxifenil-vinilo, fenoxi,
isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o
cloro;
R^{2} es hidrógeno,
oxazol-5-ilo,
pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo,
triazol-1-ilo, sulfonato,
carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo,
metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N-furan-2-ilmetilaminocarbonilo,
N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo,
N-(1,5-dimetoxibencil)aminocarbonilo,
N-(imidazol-1-il)etilaminocarbonilo,
N-(imidazol-1-il)propilaminocarbonilo,
N-(metoxietil)aminocarbonilo,
N-(hidroxietil)aminocarbonilo,
N-(hidroxipropil)aminocarbonilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
o R^{1} y R^{2} se juntan para formar un
anillo de tiazol, pirazol, triazol, piridilo,
3-cloro-pirazol o
dihidropirrolona;
R^{3} es hidrógeno, bromo, cloro, metilo,
etilo, isopropilo, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, o etoxi;
o R^{2} y R^{3} se juntan para formar un
anillo de
2-metil-1,3-oxazol,
dihidropirrol, N-acetildihidropirrol o
dioxolano;
R^{4} está en la posición para del anillo de
fenilo respecto al grupo NH, y se selecciona de aminosulfonilo,
N-metilaminosulfonilo, metilsulfonilo,
N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilamino,
N-hidroxietoxietilaminosulfonilo,
N-hidroxietilaminosulfonilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)aminosulfonil-metilo,
N-metilaminosulfonil-metilo,
indazol-6-ilaminosulfonilo,
tiazol-2-ilaminosulfonilo,
N-amino-iminometil-aminosulfonilo,
N-pirid-2-ilaminosulfonilo,
aminosulfonil-metilo,
N-alilaminosulfonil-metilo,
metilsulfonilmetilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)aminosulfonilo,
N-(3-trifluorometilfenil)aminosulfonilo,
N-pirimidin-2-ilaminosulfonilo,
N-(5-metil-tiadiazol-2-il)aminosulfonilo,
N-metilcarbonilaminosulfonilo,
N-fenilcarbonilaminosulfonilo,
N-hidroxietoxietil-N-metilaminosulfonilo,
N-metoxietoxietoxietoxietil-aminosulfonilo,
y
N-(piridin-4-il-metil)aminosulfonilo;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4} y R^{5} se juntan para formar un
anillo de pirazol, triazol o
dihidrotiofen-1,1-diona;
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no pueden representar cada uno simultáneamente
hidrógeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres
biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos
biohidrolizables, solvatos o hidratos en forma cristalina o
amorfa.
Debido a la presencia de un doble enlace
exocíclico en el oxindol, también se incluyen en los compuestos de
la invención sus respectivos isómeros geométricos E y Z puros, así
como mezclas de los isómeros E y Z. La invención tal como se
describe y reivindica no establece ninguna proporción limitante de
la prevalencia de los isómeros Z a E. Así, el compuesto número 104
en las siguientes tablas se describe y reivindica como su isómero
geométrico E, su isómero geométrico Z y una mezcla de sus isómeros
geométricos E y Z, pero no limitado por ninguna de las
proporcio-
nes.
nes.
Igualmente, se entiende que los compuestos de
fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las
mostradas en la fórmula.
Algunos de los compuestos descritos, contendrán
uno o más centros quirales o asimétricos, y por lo tanto podrán
existir como isómeros ópticos que son dextrorrotatorios o
levorrotatorios. También se incluyen en los compuestos de la
invención las respectivas preparaciones puras dextrorrotatorias o
levorrotatorias y sus mezclas.
Algunos compuestos de fórmula (I) anteriores,
pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar
isomería cis-trans). Los isómeros individuales
(enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de éstos, están
incluidos dentro del alcance de la presente invención. Igualmente,
se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula y éstas
también están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
(en lo sucesivo identificados como los "compuestos activos")
para usar en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de
trastornos mediados por la actividad de CDK2.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
el uso de un compuesto activo de fórmula (I), para preparar un
medicamento para el tratamiento de tumores malignos.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para
preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
mediada por una quinasa seleccionada del grupo que consiste en ab1,
ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit,
c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4,
CDK-6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3,
ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr,
FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck,
IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn,
MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK,
Yes, y Zap70. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) se
pueden usar para preparar un medicamento para tratar el rechazo de
transplante de órgano, inhibir el crecimiento tumoral, tratar la
trombocitopenia inducida por quimioterapia o leucopenia inducida por
quimioterapia, o tratar un estado patológico seleccionado del grupo
que consiste en mucocitis, reestenosis, aterosclerosis, artritis
reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis,
nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, microangiopatía
trombótica, una glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus,
inflamación, una enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular,
queratosis actínica y trastornos hiperprolifera-
tivos.
tivos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
el uso de un compuesto activo de fórmula (I), coadministrado con
terapias antitumorales previamente conocidas para el tratamiento más
eficaz de dichos tumores.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
el uso de un compuesto activo de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para tratar infecciones víricas o de eucariotas.
Otros aspectos de la presente invención
relacionados con la inhibición de las
proteína-quinasas activadas por mitógenos se
discuten a continuación con más detalle.
Los compuestos sintetizados como parte de la
presente invención que se prefieren actualmente, se listan en las
siguientes Tablas 1 y 2. Los compuestos se identifican por los
números mostrados en la primera columna; las siguientes variables en
el resto de las columnas se refieren a la estructura genérica (I).
La nomenclatura IUPAC correspondiente se describe en la Tabla 2.
Puesto que todos los sustituyentes en cada punto de sustitución se
pueden sintetizar de forma independiente entre sí, las tablas se
deben leer como una matriz en la que cualquier combinación de
sustituyentes está dentro del alcance de la descripción y
reivindicaciones de la invención.
Para mayor claridad, los Ejemplos 2 y 53 no
aparecen en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La nomenclatura estándar aceptada correspondiente
a los Ejemplos expuestos en esta memoria descriptiva, se expone a
continuación. En algunos casos se da la nomenclatura para uno o más
isómeros posibles.
La invención describe seis puntos de sustitución
diferentes en la fórmula estructural (I). Cada uno de estos puntos
de sustitución lleva un sustituyente cuya selección y síntesis como
parte de esta invención, era independiente de todos los demás
puntos de sustitución en la fórmula (I). Por lo tanto, cada punto
de sustitución, ahora se describirá además individualmente.
Las sustituciones preferidas en la posición
R^{1} incluyen hidrógeno, halógeno, amida, nitro, alquilo
inferior, hidroxi, hidroxialquilo,
pirimidina-alquilo inferior, (alcoxi
inferior)carbonilo, alquilo cíclico inferior,
hidroxifenil-(alquilo inferior), fenoxi, alcoxi, o pirazol, o está
condensado con R^{2} para formar tiazol, pirazol, triazol, diazol
sustituido con halógeno, pirrol sustituido con acilo, y piridina
condensados. Son más preferidos hidrógeno, metilo y condensado con
R^{2} para formar tiazol condensado y piridina condensada. Se
prefiere más que esté condensado con R^{2} para formar tiazol
condensado.
Las sustituciones preferidas en la posición
R^{7} incluyen hidrógeno, halógeno, sulfato, amina, amina
cuaternaria, amida, éster, fenilo, alcoxi, aminosulfonilo,
alquil-sulfonilo inferior, furanil-(alquil
inferior)-amida, piridinil-(alquil
inferior)-amida, (fenilo sustituido con
alcoxi)-(alquilo inferior)-amida, morfolino-(alquil
inferior)-amida, imidazolil-(alquil
inferior)-amida, hidroxi-(alquil
inferior)-amida, alcoxi-(alquil
inferior)-amida, (alquil
inferior)-amida, (alquil
inferior)-sulfonamida, (alquil
inferior)-amino sustituido con hidroxi, nitro,
fenoxicarbonilo sustituido con halógeno, o anillos de triazol u
oxazol, o están condensados con R^{3} para formar un anillo de
oxazol, pirrol o dioxolano condensado, cuyos anillos condensados
pueden estar sustituidos con alquilo inferior, (alquil
inferior)-carbonilo, o cuando dicho anillo
condensado es un heteroanillo que tiene nitrógeno como heteroátomo,
formar una sal de amonio cuaternaria iónicamente unida con un átomo
de halógeno. Son más preferidos hidrógeno, hidroxilo, oxazolilo, o
condensado con R^{1} para formar tiazolilo condensado o piridilo
condensado. Se prefiere más que esté condensado con R^{1} para
formar tiazol condensado.
Las sustituciones preferidas en R^{3} incluyen
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, halógeno, fenoxi y alcoxi. Son más preferidos hidrógeno y
metilo. Se prefiere más hidrógeno.
Las sustituciones preferidas de R^{4} incluyen
sulfonilamino, sulfonilaminoamino, (alquil
inferior)-sulfonilamino, (alquil
inferior)-sulfonil-(alquilo inferior),
alcoxisulfonilamino, fenilcarbonilsulfonilamino, fenoxisulfonilo,
hidroxi-(alquil inferior)-sulfonilamino,
hidroxi-(alquil inferior)-sulfonilamino-(alquilo
inferior), alquilo, fenilsulfonilamino, opcionalmente sustituido con
alquilo inferior sustituido con halógeno, aminoiminosulfonilamino,
alquilsulfonilaminoalquilo, piridinil-(alquil
inferior)-sulfonilamino, benzamidazolsulfonilamino,
piridilsulfonilamino, pirimidinilsulfonilamino,
tiadiazolilsulfonilamino opcionalmente sustituido con alquilo
inferior, tiazolsulfonilamino, hidroxialcoxialquilsulfonilamino, o
el grupo
4'-SO_{2}NH[(CH_{2})_{2}O]_{4}CH_{3},
o están condensados con R^{5} para formar un anillo de imidazol,
triazol, sulfonilamino cíclico o tiafeno condensados opcionalmente
disustituidos en el átomo de azufre con oxo. Las sustituciones más
preferidas son
2-piridina-sulfonilamino,
4-piridina-sulfonilamino,
hidroxi-n-butil-sulfonilamino,
metilsulfonilaminometileno, sulfonildimetilamino,
1,2,3-triazol condensado y sulfonilamino. Se
prefiere más
2-piridina-sulfonilamino,
4-piridina-sulfonilamino e
hidroxi-n-butil-sulfonilamino.
La sustitución preferida en R^{5} es
hidrógeno.
Las sustituciones preferidas en X incluyen N, CH,
y CCH_{3}. Es más preferido NH.
Los compuestos individuales preferidos de la
presente invención incluyen cualquiera de los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos más preferidos se
incluyen
Las sales abarcadas en la expresión "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de
los compuestos de esta invención, que en general se preparan
haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado, o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o
inorgánica adecuada. Entre las sales representativas se incluyen las
siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edatato cálcico, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dietanoamina,
dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabramina, hidrobromuro, hidrocloruro,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato,
laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metafosfórico,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico,
mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,
Oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio,
esterato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, trifluoroacetato, trietioduro, trimetilamonio y
valerato.
Otras sales que no son farmacéuticamente
aceptables pueden ser útiles para preparar compuestos de fórmula
(I), y esto forma un aspecto adicional de la invención.
También se incluye dentro del alcance de la
invención los isómeros individuales de los compuestos representados
por la fórmula (I) anterior, así como cualquiera de sus mezclas
completamente o parcialmente equilibrada. La presente invención
también cubre los isómeros individuales de los compuestos
representados por la fórmula anterior como mezclas con sus isómeros,
en los que uno o más centros asimétricos quirales están
invertidos.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alifático" se refiere a los términos alquilo,
alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, y alquinileno.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "inferior" se refiere a un grupo que tiene de uno a
seis átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo inferior, estando permitidos los grados
múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "alquilo" tal
como se usa en la presente memoria se incluyen, pero no se limita,
n-butilo, n-pentilo, isobutilo e
isopropilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado
divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los
ejemplos de "alquileno" tal como se usa en la presente memoria
se incluyen, pero no se limita, metileno, etileno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que
tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado
divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez
átomos de carbono y uno o más dobles enlaces
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyente seleccionados del grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los
ejemplos de "alquenileno" tal como se usa en la presente
memoria, se incluye pero no se limita,
eten-1,2-diilo,
propen-1,3-diilo,
metilen-1,1-diilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que
tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado
divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez
átomos de carbono y uno o más triples enlaces
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los
ejemplos de "alquinileno" tal como se usa en la presente
memoria, se incluyen, pero no se limita,
etin-1,2-diilo,
propin-1,2-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cicloalifático" se refiere a los términos
cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno,
cicloalquinilo, y cicloalquinileno.
Tal como se usa en la presente memoria,
"cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alicíclico
con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
"Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o
ciclooctilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado
divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los
ejemplos de "cicloalquileno" tal como se usa en la presente
memoria, se incluyen, pero no se limita,
ciclopropil-1,1-diilo,
ciclopropil-1,2-diilo,
ciclobutil-1,2-diilo,
ciclopentil-1,3-diilo,
ciclohexil-1,4-diilo,
cicloheptil-1,4-diilo, o
ciclooctil-1,5-diilo, y
similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado
alicíclico sustituido que tiene de tres a doce átomos de carbono, y
al menos un doble enlace carbono-carbono en el
sistema de anillo, y opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los
ejemplos de "cicloalquenilo" tal como se usa en la presente
memoria, se incluyen, pero no se limita,
1-ciclopenten-3-ilo,
1-ciclohexen-3-ilo,
1-ciclohepten-4-ilo,
y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cicloalquenileno" se refiere a un radical
hidrocarbonado divalente alicíclico sustituido que tiene de tres a
doce átomos de carbono, y al menos un doble enlace
carbono-carbono en el sistema de anillo,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples
de sustitución. Entre los ejemplos de "cicloalquenileno" tal
como se usa en la presente memoria, se incluyen, pero no se limita,
4,5-ciclopenten-1,3-diilo,
3,4-ciclohexen-1,1-diilo,
y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "sistema de anillo con heteroátomo" se refiere a los
términos heterocíclico, heterociclilo, heteroarilo, y
heteroarileno. Se citan ejemplos no limitantes de dichos sistema de
anillo con heteroátomo en el resumen de la invención anterior.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se
refieren a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que
tiene uno o más grados de insaturación, que contiene una o más
sustituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO_{2}, O o
N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido
con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con
alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo,
nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los
grados múltiples de sustitución. Dicho anillo puede estar
opcionalmente condensado con uno o más anillo(s)
"heterocíclico(s)" distinto(s) o anillo(s)
de cicloalquilo. Entre los ejemplos de "heterocíclico" se
incluyen, pero no se limita, tetrahidrofurano, pirano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano,
tetrahidrotiofeno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heterociclileno" se refiere a un anillo heterocíclico
dirradical de tres a doce miembros que tiene uno o más grados de
insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
S, SO, SO_{2}, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo,
estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Dicho
anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos de
benceno o uno o más anillos "heterocíclicos" distintos o
anillos de cicloalquilo. Entre los ejemplos de
"heterociclileno" se incluyen, pero no se limita,
tetrahidrofuran-2,5-diilo,
morfolin-2,3-diilo,
piran-2,4-diilo,
1,4-dioxan-2,3-diilo,
1,3-dioxan-2,4-diilo,
piperidin-2,4-diilo,
piperidin-1,4-diilo,
pirrolidin-1,3-diilo,
morfolin-2,4-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un
sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido condensado con
uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar
sistemas de anillo de antraceno, fenantreno, o naftaleno,
opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con
alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo,
aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando
permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos
de arilo se incluyen, pero no se limita, fenilo,
2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y
similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "arileno" se refiere a un anillo de benceno dirradical
o a un sistema de anillo de benceno dirradical condensado con uno o
más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior,
alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi,
mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi,
tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo,
heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los
grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de
"arileno" se incluyen, pero no se limita,
benceno-1,4-diilo,
naftaleno-1,8-diilo,
antracen-1,4-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco
a siete miembros, o a un anillo aromático heterocíclico
policíclico, que contiene uno o más heteroátomos nitrógeno, oxígeno,
o azufre en cualquier posición, donde N-óxidos y monóxidos de azufre
y dióxidos de azufre son sustituciones permitidas, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior,
alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi,
mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi,
tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo,
heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno o perfluoro alquilo, estando permitidos los
grados múltiples de sustitución. Para los sistemas de anillo
aromático policíclico, uno o más de los anillos puede contener uno
o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilo" usados en la
presente memoria son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol,
triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol,
isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina,
isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, y
similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heteroarileno" se refiere a un anillo aromático de
cinco a siete miembros dirradical, o a un anillo aromático
heterocíclico policíclico dirradical, que contiene uno o más
heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, y
monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones
permitidas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido
con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo, opcionalmente
sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con
alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o
perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de
sustitución. Para los sistemas de anillo aromático policíclico
dirradical, uno o más de los anillos puede contener uno o más
heteroátomos. Ejemplos de "heteroarileno" usados en la presente
memoria son furan-2,5-diilo,
tiofen-2,4-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
1,3-tiazol-2,4-diilo,
1,3-tiazol-2,5-diilo,
piperidin-2,4-diilo,
piridin-2,3-diilo,
piridin-2,5-diilo,
pirimidin-2,4-diilo,
quinolin-2,3-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a}
es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde
R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo
R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-,
donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde
R_{a} es alifático, cicloalifático o heterocíclico.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "aroilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde
R_{a} es arilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heteroaroilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-,
donde R_{a} es heteroarilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "aroiloxi" se se refiere al grupo R_{a}OC(O)-,
donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "aciloxi" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alifático,
cicloalifático o heterocíclico.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "opcionalmente" significa que el(los)
suceso(s) descrito(s) posteriormente se pueden
producir o no, e incluye ambas condiciones.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "sustituido" se refiere a la sustitución con el
sustituyente o sustituyentes concretos, estando permitidos los
grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "contiene" o "que contiene" se puede referir a
sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los
sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo antes
definidos, con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N,
N-alquilo, incluyendo, por ejemplo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-NH-CH_{3} y demás.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "solvato" es un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula
(I)) y un disolvente. Dichos disolventes, para el propósito de la
invención, no debe interferir con la actividad biológica del soluto.
Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido
acético.
Tal como se usa en la presente memoria, las
expresiones "carbonato biohidrolizable", "ureido
biohidrolizable" y "carbamato biohidrolizable" es un
carbonato, ureido o carbamato, respectivamente, de una sustancia
fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el
cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia
padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in
vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y
similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido
fácilmente in vivo por el sujeto en el principio
biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que el carbamato
biohidrolizable es absorbido por vía oral del intestino y se
transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos
en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo
alquil-carbamatos inferiores.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "éster biohidrolizable" es un éster de una sustancia
fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el
cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia
padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in
vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y
similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido
fácilmente in vivo por el sujeto en el principio
biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que el éster
biohidrolizable es absorbido por vía oral del intestino y se
transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos
en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo, ésteres de alquilo
inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior,
ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi,
ésteres de alquil-acilamino-alquilo
y ésteres de colina.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "amida biohidrolizable" es una amida de una sustancia
fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el
cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia
padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in
vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y
similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido
fácilmente in vivo por el sujeto en el principio
biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que la amida
biohidrolizable es absorbida por vía oral del intestino y se
transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos
en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo, amidas de alquilo
inferior,
\alpha-aminoácido-amidas,
alcoxiacil-amidas y
alquilaminoalquilcarbonil-amidas.
La expresión "cantidad farmacológicamente
eficaz" significará la cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o humano, que es buscado por un investigador
o médico.
Cuando aparecen los términos "alifático" o
"arilo" o cualquiera de sus prefijos en un nombre de un
sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) se interpretarán como
que incluyen las limitaciones dadas antes para "alifático" y
"arilo". Los sustituyentes alifáticos o cicloalquilo se
reconocerán como términos equivalentes a los que tienen uno o más
grados de insaturación. Los números indicados de átomos de carbono
(por ejemplo, C_{1-10}) se referirá
independientemente al número de átomos de carbono en un resto
alifático o alifático cíclico o a la parte alifática de un
sustituyentes mayor, en el que el término "alifático" aparece
como un prefijo (por ejemplo, "al-").
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "amina disustituida" o "amino- disustituido" se
interpretará para incluir una o más sustituciones en un átomo de
nitrógeno particular.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "oxo" se referirá al sustituyente =O.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "mercapto" se referirá al sustituyente -SH.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "carboxi" se referirá al sustituyente -COOH.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "ciano" se referirá al sustituyente -CN.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "aminosulfonilo" se referirá al sustituyente
-SO_{2}NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "carbamoilo" se referirá al sustituyente
-C(O)NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "sulfanilo" se referirá al sustituyente -S-.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "sulfenilo" se referirá al sustituyente
-S(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "sulfonilo" se referirá al sustituyente
-S(O)_{2}-.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
fácilmente de acuerdo con el siguiente Esquema de síntesis general
(en el que todas las variables son como se han definido antes) y
Ejemplos o sus modificaciones usando materiales de partida
fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis
convencionales. En estas reacciones, también se pueden usar
variantes que son conocidas por sí mismas para los expertos en la
técnica, pero no se mencionan con mucho detalle.
\newpage
Esquema de síntesis
general
Los compuestos más preferidos de la invención son
cualquiera o todos los específicamente expuestos en estos ejemplos.
Sin embargo, estos compuestos no se debe considerar que forman el
único género que se considera como la invención, y cualquier
combinación de los compuestos o sus restos puede formar por sí mismo
un género. Los siguientes ejemplos ilustran más detalles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los
expertos en la técnica comprenderán fácilmente que las variaciones
conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes
procedimientos preparativos se pueden usar para preparar esos
compuestos. Todas las temperaturas están en grados Celsius salvo que
se indique lo contrario.
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son las
siguientes:
g = gramos
mg = miligramos
l = litros
ml = mililitros
M = molar
N = normal
mM = milimolar
i.v. = intravenosa
p.o. = vía oral
s.c. =subcutánea
Hz = Hertzios
mol = moles
mmol = milimoles
mbar = milibares
kg/cm^{2} = kilogramos por centímetro
cuadrado
t.a. = temperatura ambiente
min = minutos
h = horas
p.f. = punto de fusión
TLC = cromatografía en capa fina
R_{f} = movilidad relativa en la TLC
MS = espectrometría de masas
RMN = espectroscopía de resonancia magnética
nuclear
APCI = ionización química a presión
atmosférica
ESI = ionización por electropulverización
m/z = relación de masa a carga
t_{r} = tiempo de retención
Pd/C = paladio sobre carbón activado
éter = éter dietílico
MeOH = metanol
EtOAc = acetato de etilo
TEA = trietilamina
DIEA = diisopropiletilamina
THF = tetrahidrofurano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DDQ =
2,3,-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
LAH = hidruro de litio y aluminio
TFA = ácido trifluoroacético
LDA = diisopropilamiduro de litio
THP = tetrahidropiranilo
NMM = N-metilmorfolina,
4-metilmorfolina
HMPA =
hexametilfosfórico-triamida
DMPU =
1,3-dimetilpropilendurea
d = días
ppm = partes por millón
kD = kiloDaltons
LPS = lipopolisacárido
PMA = miristato-acetato de
forbol
SPA = ensayo por proximidad de centelleo
EDTA = ácido
etilendiamina-tetraacético
FBS = suero bovino fetal
PBS = solución salina tamponada con fosfato
BrdU = bromodesoxiuridina
BSA = albúmina de suero bocino
FCS = suero de ternero fetal
DMEM = medio Eagle modificado por Dulbecco
ufp = unidades formadoras de placa
MDI = multiplicidad de infección
Los reactivos están disponibles en el comercio o
se preparan de acuerdo con procedimientos en la bibliografía. Los
datos físicos dados para los compuestos ejemplificados están de
acuerdo con la estructura signada a los compuestos. Los espectros de
RMN ^{1}H se obtienen en espectrofotómetros de RMN VARIAN Unity
Plus a 300 o 400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en
espectrómetros de masas Micromass Platform II de Micromass Ltd.
Altincham, Reino Unido, usando ionización química atmosférica (APCI)
o ionización por electropulverización (ESI). La cromatografía de
capa fina (TLC) analítica se usó para verificar la pureza de algunos
productos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado
inestables para la caracterización completa, y para seguir el avance
de las reacciones. Salvo que se indique lo contrario, esto se hizo
usando gel de sílice (Gel de sílice Merck 60 F254). Salvo que se
indique lo contrario, la cromatografía en columna para la
purificación de algunos compuestos, usaba gel de sílice Merck 60
(malla 230-400), y el sistema de disolvente se
estableció a presión.
Procedimiento
A
Primer procedimiento para formar la
1H-indol-2,3-diona
(isatina): Preparación de
6-H-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona.
A un matraz de 1 litro se añadieron una barra
agitadora magnética, 80 g de sulfato sódico, y 100 ml de agua. A la
solución acuosa resultante se añadió una solución de
6-aminobenzotiazol (4,96 g, 33,0 mmoles) en 50 ml de
ácido clorhídrico acuoso 1 N y 10 ml de etanol. La mezcla se agitó,
y se añadió cloral (6,0 g, 36 mmoles). A la solución resultante se
añadió una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (7,50 g, 108
mmoles) en 30 ml de agua. La mezcla final se calentó con agitación
a reflujo suave hasta que desaparecieron todos los sólidos, y se
continuó agitando durante 15 min adicionales. El matraz se quitó del
calor y la solución se vertió en 500 g de hielo. La mezcla se agitó
y el producto precipitó de la solución. El precipitado se recogió
por filtración con succión, se lavó completamente con agua, se
filtró, y se secó al aire para proporcionar 6,9 g (94%) de
N-benzotiazol-6-il-2-hidroxiimino-acetamida:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,2 (s, 1H),
10,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H),
7,7 (s, 1H); APCI-MS m/z 220
(M-H)^{-}. En un matraz de fondo redondo,
de tres bocas y de 1 litro, se pusieron una barra agitadora
magnética y 100 ml de ácido sulfúrico concentrado. El matraz se
equipó con un termómetro para seguir la temperatura de la reacción.
El ácido sulfúrico se calentó a 100ºC, y se añadieron lentamente
10,0 g (45,2 mmoles) de
N-benzotiazol-6-il-2-hidroxiimino-acetamida.
La solución se calentó durante \sim 1 h, y la mezcla de reacción
se vertió en 750 g de hielo y agua. La mezcla de reacción residual
en el recipiente de reacción se lavó con 20 ml adicionales de agua
fría. La suspensión acuosa se agitó durante aproximadamente 1 h y
se filtró. El sólido se lavó bien con agua, se filtró, y se secó al
aire para dar 4,3 g (46%) de
6-H-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H),
9,2 (s, 1H), 8-2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H);
APCI-MS m/z 203
(M-H)^{-}.
Procedimiento
B
Segundo procedimiento para formar la
1H-indol-2,3-diona
(isatina): Preparación de
6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona.
A una solución agitada de 1,0 g (6,0 mmoles) de
hidrato de cloral en 25 ml de agua, se añadieron 7,0 g (22 mmoles)
de decahidrato de sulfato sódico, seguido de una solución de 1,18 g
(17,0 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 10 ml de agua.
Después se añadió con agitación una solución de 1,0 g (5,4 mmoles)
de 3-fenoxianilina en 10 ml de HCl 1,0 N. La
suspensión resultante se calentó, y se añadieron 40 ml de EtOH al
95% para disolver la suspensión. La solución se calentó a reflujo
durante 0,75 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El
sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó al
aire para dar 0,95 g (67%) de
2-hidroxiimino-N-(3-fenoxifenil)acetamida
en forma de un sólido: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18
(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 5H), 7,64 (s,
1H), 10,29 (s, 1H), 12,21 (s, 1H); APCI-MS:
m/z 255 (M-H)^{-}. Una suspensión de
0,15 g (0,58 mmoles) de
2-hidroxiimino-N-(3-fenoxifenil)acetamida
en 0,4 ml de eterato de BF_{3} se calentó a 85ºC durante 0,75 h.
La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió hielo triturado. El sólido
resultante se recogió por filtración a vacío y se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 1,5:1)
para dar la
6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona
en forma de un sólido (0,018 g, 13%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
6,56 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,22-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46 (m,
2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 255 (M+Na)^{+}.
Procedimiento
C
Tercer procedimiento para formar la
1H-indol-2,3-diona
(isatina) (Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994,
35, 7303-6): preparación de la
4-isopropoxi-1H-indol-2,3-diona
y conversión a la
4-[N'-(4-isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida.
Se calentó a reflujo una solución de 3,78 g (25,0
mmoles) de 3-isopropoxi-anilina y
dicarbonato de terc-butilo en 25 ml de THF durante 2
h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se
separó a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc, y la
solución se lavó con tres porciones de 50 ml de ácido cítrico 0,5 M
y 50 ml de salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4} y la
separación del disolvente a vacío proporcionó la
N-(t-butiloxi-carbonil)-3-isopropoxianilina
en forma de un sólido blanco (5,75 g, 92%): p.f.
79-81ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H), 4,46 (septete, J =
6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,1,8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,0-7,1 (m, 2H), 9,23 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 274 (M+Na)^{+}. A una
solución de 2,5 g (10 mmoles) de
N-(t-butoxicarbonil)-3-isopropoxianilina
en 15 ml de THF seco a -78ºC se añadieron 15 ml (25 mmoles) de
t-butil-litio 1,7 M en hexanos. La
mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió lentamente una
solución de 1,84 g (12,5 mmoles) de oxalato de dietilo en 10 ml de
THF seco, en 5 min, y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h.
Después la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió
lentamente una solución de 1,84 g (12,5 mmoles) de oxalato de
dietilo en 10 ml de THF seco, en 5 min, y la mezcla se agitó a
-20ºC durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en 100
ml de HCl 1,0 N y se extrajo con dos porciones de 100 ml de EtOAc.
El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en 100 ml
de una mezcla 1:1 de EtOH y HCl 6 N, y se calentó a reflujo durante
1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con
cuatro porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos combinados se
evaporaron a sequedad para proporcionar la
4-isopropoxi-1H-indol-2,3-diona,
que se disolvió en 10 ml de EtOH que contenían 0,50 g (2,2 mmoles)
de hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina. La
solución se calentó a 80ºC durante 1 h, y se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y
se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(EtOAc/hexano 3:2) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo (0,052 g. 1,4%): p.f. > 250ºC; RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,35 (d, J = 6 Hz,
6H), 4,74 (septete, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,2 (m, 3H), 7,47 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,01 (s, 1H), 12,79 (s,
1H); APCI-MS: m/z 373
(M-H)^{+}. Análisis calculado para
C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 54,53; H, 4,85: N, 14,96; S,
8,56. Encontrado: C, 54,46; H, 4,34; N, 14,90; S, 8,50.
Procedimiento
D
Primer procedimiento para formar la
1,3-dihidro-indol-2-ona
(oxindol) (Gassman and van Bergen, Journal of the American
Chemical Society 1974, 96. 5508-12): Preparación
de
6,7-dihidro-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 2
litros, se equipó con un termómetro interior, embudo de adición de
250 ml, barra agitadora magnética y septa. El matraz se cargó con
nitrógeno, 200 ml de THF seco y 6-aminobenzotiazol
(15,2 g, 0,100 moles). La mezcla se agitó y enfrió en un baño de
hielo-acetona a una temperatura interior de -74ºC.
Se añadió una solución de hipoclorito de
terc-butilo (11,0 g, 0,103 moles) en 50 ml de
diclorometano, en un periodo de 15 min. La solución resultante se
agitó durante 3 h adicionales a la temperatura del baño de
hielo-acetona. Después, a la reacción se añadió por
adición lenta gota a gota, una solución de metiltioacetato de etilo
(13,8 g, 0,103 moles) en 50 ml de diclorometano. La solución
resultante se agitó durante 3 h adicionales a la temperatura del
baño de hielo-acetona. Se añadieron una solución de
trietilamina (25,3 g, 0,250 moles) y 50 ml de diclorometano a la
temperatura del baño de hielo-acetona, y la reacción
se dejó calentar a t.a. Después, la reacción se concentró a un
residuo espeso. El aceite espeso se volvió a suspender en 200 ml de
éter y 600 ml de ácido clorhídrico 0,25 M. La mezcla se dejó agitar
durante 24 h. El sólido resultante se filtró de la mezcla y se
trituró con agua y éter. Después el sólido se volvió a suspender en
MeOH frío, se filtró y secó a vacío durante 16 h para dar 18,7 g
(79%) de
8-metilsulfanil-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H),
9,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 1,8 (s, 3H);
APCI-MS m/z 235
(M-H)^{-}. En un matraz erlenmeyer de 500
ml se añadió una barra agitadora, 8,1 g (0,034 moles) de
8-metilsulfanil-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y 100 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó hasta que se
había disuelto todo el material de partida. Después se añadió cinc
metálico (16 g, malla 325). Después, la mezcla heterogénea se agitó
y calentó a 60ºC durante 2,5 h. La mezcla se filtró a vacío por una
almohadilla de celita de 1,27 cm. El residuo en la almohadilla de
filtró se lavó con THF adicional. El filtrado se combinó y
concentró a un sólido húmedo. El sólido se trituró con MeOH, se
filtró y se secó al aire para dar 4,51 g (70%) de
6,7-dihidro-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
en forma de un sólido fluido: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H),
7,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s, 2H): APCI-MS
m/z 191 (M+H)^{+}.
Procedimiento
E
Segundo procedimiento para formar la
1,3-dihidro-indol-2-ona
(oxindol) (Johnson and Aristoff, Journal of Organic
Chemistry 1990, 55, 1374-5): preparación del
éster metílico del ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y conversión al éster metílico del ácido
2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(isómero Z).
Una solución de 2,66 g (20,0 mmoles) de
(metiltio)acetato de etilo disuelto en 200 ml de
diclorometano, se enfrió con agitación a -70ºC, y se añadieron 2,7 g
(20,0 mmoles) de cloruro de sulfurilo. La reacción se agitó durante
30 min a -70ºC, y se añadió gota a gota en 1 h una solución de 3,0
g (20 moles) de 4-aminobenzoato de metilo y 4,3 g
(20 mmoles) de Proton Sponge® en 250 ml de diclorometano. La
suspensión rosa resultante se trató con 2,3 g (23 mmoles) de TEA en
una porción, y la solución se dejó calentar a t.a. La solución se
lavó con tres porciones de 250 ml de agua, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró para dar una aceite. Éste se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1) para
dar 2,0 g (42%) del éster metílico del ácido
3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,97 (s, 3H),
3,35 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),
7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Una solución de 2,0 g (8,4
mmoles) de éster metílico del ácido
3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en 20 ml de ácido acético, se trató con 10 g de cinc en polvo. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a., se filtró a través
de celita y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió en
gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1) para dar 1,6 g (99%
de rendimiento) del éster metílico del ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en forma de un sólido rosa: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H),
6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (s, J = 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 10,72 (s ancho, 1H). La conversión del éster metílico del
ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(mezcla de isómeros E y Z) se llevó a cabo por el Procedimiento G
con 49% de rendimiento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,29 Z (s, 6H), 3,31 E (s, 6H), 3,76 E
(s, 3H), 3,76 E (s, 3H), 6,74 Z (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,61 E (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47-7,50
Z (m, 1H), 7,50-7,52 E (m, 1H), 7,57
E (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 7,74 Z (s, 1H), 7,69
Z (s, 1H), 7,94 E (s, 1H), 10,33 Z (s ancho,
1H), 10,43 E (s ancho 1H). El compuesto del título se
preparó con 41% de rendimiento a partir del éster metílico del ácido
3-[(dimetilamino)metilen]oxindol-5-carboxílico
y 4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,81 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,60
(d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 8,29 (s, 1H), 8,86 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 10,80 (d, J = 12,4
Hz, 1H), 10,94 (s, 1H); APCI-MS m/z 372
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{15}N_{3}O_{5}S: C, 54,68, H, 4,05; N, 11,25: S,
6,59. Encontrado C, 64,65, H, 4,12: N, 11,17, S, 8,49.
Procedimiento
F
Tercer procedimiento para formar la
1,3-dihidro-indol-2-ona
(oxindol) (Seibert, Chemie Berichte 1947, 80,
494-502): preparación de la
3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-2-ona.
Una solución de 2,3 g (12 mmoles) de
3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-1,2-diona
y 2,0 ml (0,06 mmoles) de hidrazina en 50 ml de DMF y 50 ml de
etanol, se agitó a reflujo durante 2 h. La suspensión resultante se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño
de hielo y se filtró. El sólido se lavó con un pequeño volumen de
etanol y se dejó secar al aire para dar la
1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona
en forma de un sólido naranja (1,8 g 73%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,47 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (dd,
J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,90 (d ancho, J =
14,7 Hz, 1H), 10,89 (d ancho, J = 14,7 Hz, 1H), 10,95 (s ancho,
1H); ESl-MS m/z 213 (M+H)^{+}. Una
solución de 1,8 g (8,5 mmoles) de
1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona
en 50 ml de solución de etóxido sódico 0,5 M recién preparada se
agitó a reflujo durante 3 h. La solución se diluyó con 50 ml de
agua, se neutralizó con ácido acético y se concentró en un rotavapor
hasta turbidez. La solución se almacenó en un frigorífico toda la
noche. El sólido se filtró, y el filtrado se extrajo con tres
porciones de 80 ml de EtOAc. Una solución del sólido en MeOH/EtOAc
se combinó con los extractos y se pasó por una almohadilla corta de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc. Después la solución se concentró
a un pequeño volumen en un rotavapor, y la suspensión resultante se
diluyó con un volumen igual de etanol, se trató con ultrasonidos y
se filtró para dar la
3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-2-ona
(0,52 g, 33%); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
3,80 (s, 2H), 7,35 (d, J = 88 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,70 (dd,
J = 4,2,1,6 Hz, 1H), 10,57 (s ancho, 1H); APCI-MS
m/z 183 (M-H)^{-}.
Procedimiento
G
Procedimiento para formar la hidrazona de la
isatina: preparación de la
C-{4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida.
Se preparó
4,6-dimetil-5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona
a partir de
3,5-dimetil-4-hidroxianilina
de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,17 (s, 3H), 2,30 (S, 3H),
6,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,65 (s, 1H); ESI-MS
m/z 190 (M-H)^{-}. Una mezcla de 100
mg (0,52 mmoles) de
4,6-dimetil-5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona
y 144 mg (0,57 mmoles) de hidrocloruro de la
C-(4-hidrazinofenil)-N-metilmetanosulfonamida
en 5 ml de EtOH se calentó a 80ºC durante 1 h. Al enfriar, se
añadieron 10 ml de H_{2}O y el sólido se recogió por filtración a
vacío y se secó en un horno a vacío a 60ºC para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (79 mg, 79%):
p.f. 252-255ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),
2,52 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,84 (c, J =
4,9 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 10,69
(s, 1H), 12,87 (s, 1H); APCI-MS m/z 411
(M+Na)^{+}. Análisis calculado para
C_{18}H_{20}N_{4}O_{4}S: C, 55,66; H, 5,19; N, 14,42; S,
8,25. Encontrado: C, 55,56; H, 5,21: N, 14,25; S,
8,08.
8,08.
Procedimiento
H
Procedimiento para formar el
dimetilaminometiniloxindol: preparación de la
8-dimetilamino-metilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
A una suspensión de 1,0 g (5,3 mmoles) de
6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
en 7,5 ml de DMF, se añadieron 1,38 g (6,80 mmoles) de acetal
di-t-butílico de la
N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h y se eluyó con 7,5 ml de Et_{2}O.
El precipitado resultante se aisló por filtración para dar la
8-dimetilamino-metilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
en forma de un sólido marrón claro (1,0 g, 77%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,33 (s ancho, 3H), 3,59 (s
ancho, 3H), 6,97 (d, J = 8,4,1H), 7,33 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4,
1H), 9,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); APCI- MS: m/z 246
(M+H)^{+}.
Procedimiento
I
Procedimiento para formar el etoximetiniloxindol:
preparación de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió
una barra agitadora,
6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
(4,0 g, 0,021 moles), 40 ml de ácido acético glacial y acetato de
dietoximetilo (17,0 g, 0,105 moles). El matraz se equipó con un
refrigerante de reflujo y se cargó con nitrógeno. La reacción se
calentó a reflujo durante 8 h. El matraz se enfrió, la barra
agitadora se sacó y la reacción se concentró hasta un sólido
húmedo. El sólido se trituró con una solución de éter y etanol. La
mezcla se filtró, el sólido se lavó con solución de etanol-éter, y
el sólido se secó a vacío para dar la de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H),
9,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (c, 2H),
1,4 (t, 3H); APCI-MS m/z 245
(M-H)^{-}.
Procedimiento
J
Procedimiento para formar la urea viníloga:
preparación de la
4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se
añadieron una barra agitadora, 246 mg (1,0 mmoles) de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona,
249 mg (1,0 mmoles) de sulfapiridina y 10 ml de etanol. El matraz
se equipó con un refrigerante de reflujo enfriado con agua, y la
mezcla se calentó a reflujo usando un baño de aceite con agitación
durante 18 h. La reacción se dejó enfriar y se filtró. El
precipitado se lavó con exceso de etanol y se secó a vacío para dar
321 mg (71%) del compuesto del título: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,9 (s ancho, 1H), 11,2
(d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,8
(m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (t, 1H);
C_{21}H_{15}N_{5}O_{3}S_{2}: APCI-MS m/z
450 (M+H)^{+}.
Nota: En general para esta reacción se requiere
un equivalente de ácido fuerte, por ejemplo HCl o ácido
metanosulfónico. El ácido se puede suministrar como la sal de la
anilina o como un componente separado. Se pueden usar condiciones
similares para la condensación de anilinas con
3-dimetilaminometilen-,
3-t-butoximetilen-, y
3-hidroximetilen-sustituido-2,3-dihidro-1H-indol-2-onas.
Procedimiento
K
Procedimiento para formar la amida
5-N-sustituida: preparación de la
dimetilamida del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro)-1H-indol-5-carboxílico.
A 100 mg (0,190 mmoles) del éster de
pentafluorofenilo del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en 5 ml de acetonitrilo, se añadieron 50 \mul (5,6 M en etanol,
0,28 mmoles) de una solución de dimetilamina y 20 \mul (0,25
mmoles) de piridina, y el sólido resultante se trituró con EtOAc
para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (39
mg, 53%): p.f. > 230ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,71 (s, 1H), 11,22 (s,
1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,31 (dd, J = 1,7,8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 2,95 (s, 6H); APCI-MS: m/z 386
(M-H). Análisis calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}O_{5}S.1/2H_{2}O: C, 51,51: H,4,58; N,
17,67. Encontrado: C, 51,69; H, 4,25: N, 17,63.
Procedimiento
L
Procedimiento para introducir sustituyentes en 4
por acoplamiento catalizado por paladio: preparación de la
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida
(Isómero Z).
Una mezcla de 1,0 g (3,6 mmoles) de
4-yodo-1H-indol-2,3-diona
(Snow, y col., Journal of the American Chemical Society 1977,
99, 3734-44), 0,42 g (4,2 mmoles) de TEA, 0,06 g
(0,027 mmoles) de acetato de paladio (II), 0,16 g (0,54 mmoles) de
tri-o-tolilfosfina y 5,0 g (4,2
mmoles) de una solución al 10% de 4-vinilfenol en
propilenglicol, se suspendió en 15 ml de acetonitrilo seco en un
tubo de pirex cerrado, y se calentó a 100ºC durante 4 h. La mezcla
se enfrió a t.a., se inactivó con 50 ml de ácido clorhídrico al 10%
y se extrajo con dos porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar
un sólido marrón, que se sometió a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con hexano: EtOAc (3:1), para dar 0,125 g (13%) de
trans-4-[2-(4-hidroxifenil)-vinil]-1H-indol-2,3-diona
en forma de un sólido rojo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H),
7,36 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
8,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 13,02 (s,
1H); APCI-MS m/z 433
(M-1)^{-}.
Procedimiento
M
Procedimiento para reducir sustituyentes
alquenilo en 4: preparación de la
4-(N'-{4-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida.
Una mezcla de 0,028 g (0,64 mmoles) de
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida
(isómero Z) y 0,015 g de paladio sobre carbón al 10% en 60 ml de
MeOH:THF (4:1) se sometió a hidrogenación en un aparato Parr a 3,5
kg/cm^{2} durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita, y
el filtrado se concentró para dar 0,026 g (93%) del compuesto del
título en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2H),
3,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,20 (s ancho, 1H), 11, 12 (s, 1H), 13,02
(s, 1H); APCI-MS m/z 435
(M-1)^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
4-nitro-1H-indol-2,3-diona
(Gassman, y col., Journal of Organic Chemistry 1977, 42,
1344-8) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G con 33% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,31 (s, 2H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 11,59 (d, 1H),
13,20 (s, 1H); APCI-MS m/z
(M)^{-}.
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 46,54, H, 3,07, N, 19,38, S, 8,87. Encontrado C, 46,62, H, 3,09, N, 19,46, S, 8,81.
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 46,54, H, 3,07, N, 19,38, S, 8,87. Encontrado C, 46,62, H, 3,09, N, 19,46, S, 8,81.
El compuesto del título se preparó a partir de la
4-isopropil-1H-indol-2,3-diona
(Krantz and Young, 1989, Patente de EE.UU. 4.873.232) y el
hidrocloruro de la sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G con 73% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 6H),
3,82 (septete, J = 6,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,10 (s, 1H), 13,05 (s,
1H); APCI-MS m/z 357
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 56,97, H, 5,06; N, 15,63; S,
8,95. Encontrado C, 56,88, H, 5,12: N, 15,73; S, 8,91.
Una mezcla de 3,0 g (20 mmoles) de alcohol
3-aminobencílico, 3,36 g (22,0 mmoles) de cloruro de
t-butildimetilsililo y 1,52 g (22,0 mmoles) de
imidazol, se disolvió en 20 ml de DMF. La solución se agitó a t.a.
durante 16 h y después se diluyó con 250 ml de hexano y 250 ml de
EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 4,8 g de
3-([t-butildimetilsililoxi]metil-bencenamina
en forma de un aceite transparente. Éste se disolvió en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se enfrió con agitación a -65ºC y se añadieron
2,17 g (20,0 mmoles de hipoclorito de t-butilo.
Después de 10 min de agitación, se añadió una solución de 2,68 g
(20,0 mmoles) de metiltioacetato de etilo en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió TEA
(2,02 g, 20,0 mmoles) y la reacción se calentó a t.a. durante 1 h.
La solución se lavó con agua, y se concentró hasta un aceite. Éste
se volvió a disolver en 100 ml de éter, se añadieron 12 ml de ácido
clorhídrico 2 N, y la mezcla se agitó toda la noche. La fase de éter
se separó y se concentró a un aceite. Éste se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (inicialmente una relación 3:1
aumentando a 1:2) para dar 0,82 g (20% de
4-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,89 (s, 3H),
4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,1 (s ancho, 1H), 6,57 (d, J = 7,7
Hz,1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 10,44
(s, 1H). La elución adicional dio 0,53 g (13%) de
6-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (s, 3H),
4,48 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,1 (s ancho, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H).
Una solución de 0,82 g (3,9 mmoles) de
4-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en DMF (20 ml) se trató con 0,65 g (4,3 mmoles) de cloruro de
t-butildimetilsililo y 0,3 g (4,4 mmoles) de
imidazol, y se agitó durante 24 h. La solución se diluyó con 75 ml
de hexano y 75 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,2 g (95%) de
3-metilsulfanil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona,
en forma de un aceite transparente que cristalizó al almacenarlo a
t.a.: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,051
(s, 3H), 0,064 (s, 3H), 0,881 (s, 9H), 1,87 (s, 3H), 4,43 (s, 1H),
4,79 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
10,48 (s, 1H); APCI-MS m/z 346
(M+23)^{+}.
Una solución de 1,2 g (3,7 mmoles) de
3-metilsulfanil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en THF (25 ml) se agitó con solución saturada de cloruro amónico
(20 ml), y se añadió polvo de cinc activado (5 g). La mezcla se
agitó durante 60 h a t.a. La fase orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar 1,16 g de
4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido de color hueso: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,11 (s, 6H), 0,86 (s, 9H),
3,42 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H). Una solución
de 0,64 g (2,3 mmoles de la
4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en el dimetilacetal de DMF (5 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h.
Se separó el exceso de DMF con alto vacío, y el aceite oscuro
resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc,
para dar 0,34 g (44%) de la
3-dimetilaminometilen-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido blanco: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta -0,03 (s, 6H), 0,81 (s,
9H), 3,29 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,97 (s,
1H); APCI-MS m/z 333 (M+1)^{+}. Una
solución de 0,115 g (0,34 mmoles) de
3-dimetilaminometilen-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en etanol (10 ml) se trató con 0,076 g (0,34 mmoles) de hidrocloruro
de N-metilsulfanilamida. La solución se calentó a
reflujo durante 0,5 h y se enfrió a t.a. El precipitado amarillo
resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó
para dar 0,048 g (38%) del compuesto del título: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 5,0 Hz, 3H),
4,67 (s, 2H), 5,3 (s ancho, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (c, J = 5,0 Hz,
1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,32 (d, J
= 12,2 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 11,26 (d, J = 12,2 Hz, 1H);
APCI-MS m/z 358
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{17}N_{3}O_{4}S: C, 56,81, H, 4,77; N, 11,69, S,
8,92. Encontrado C, 56,89, H, 4,81; N, 11,70; S, 8,84.
Una mezcla de 3,0 g (20 mmoles) de
nitroyodobenceno, 3,5 ml (25 mmoles) de TEA, 0,045 g (0,20 mmoles)
de acetato de paladio (II) y 2,77 g (25,0 mmoles) de
4-vinilpiridina, se suspendió en 4 ml de
acetonitrilo seco en un tubo de pyrex cerrado, y se calentó a 100ºC
durante 48 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó con 200 ml
de ácido clorhídrico al 10%. El sólido amarillo resultante se aisló
por filtración y se repartió entre 250 ml de EtOAc y 250 ml de
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 3,0 g (66%) de
4-[2-(3-nitrofenil)etenil]-piridina
en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,0-4,6 (s
ancho, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,07 (d, J = 15,8
Hz, 1H), 8,13-8,16 (m, 3H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 8,56 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,7 Hz, 2H); ESI-MS
m/z 227 (M+1)^{+}. Una parte (1,3 g, 7,1 mmoles) de este
sólido se disolvió en 100 ml de EtOAc, y se añadieron 0,5 g de
paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se hidrogenó en un aparato
Parr a 2,8 kg/cm^{2} durante 1,5 h. Se añadió otro lote de 0,5 g
de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla se sometió a
hidrogenación adicional durante 1 h. El catalizador de paladio se
separó por filtración a través de una almohadilla de celta, y el
filtrado se concentró para dar 1,13 g (100%) de
3-(4-piridinil)etilanilina: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,69 (m, 2H), 2,80 (m,
2H), 4,9 (s ancho, 2H), 6,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,86
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz,
2H). La conversión de la
3-[2-(4-piridinil)etil]-anilina
en
4-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-2,3-diona
se llevó a cabo de acuerdo con el Procedimiento A con un
rendimiento global de 24%: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,80 (m, 2H), 3,10 (m,
2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m,
2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s ancho, 2H), 11,00 (s, 1H).
La conversión de la
3-[2-(4-piridinil)etil]-anilina
en
4-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-2,3-diona
en el compuesto del título se llevó a cabo de acuerdo con el
Procedimiento G con 40% de rendimiento global: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H),
3,30 (m, 2H, bajo el pico del agua), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,29
(d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,13 (s, 1H), 12,98 (s, 1H);
APCI-MS m/z 420
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{21}H_{19}N_{5}O_{3}S.0,15 HCl: C, 55,93, H, 4,43; N,
15,53; S, 7,11. Encontrado C, 56,05, H, 4,36; N, 15,38; S,
7,18.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster etílico del ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-carboxílico
(Connolly and Durst, Synlett 1996, 663-4;
Kozikowski and Kuniak, Journal of Organic Chemistry 1978, 43,
2083-4) y sulfanilamida de acuerdo con el
Procedimiento J con 14% de rendimiento global: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
4,37 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,50 (d, J = 12,6 Hz, 1H),
10,96 (s, 1H), 11,75 (d, J = 12,6 Hz, 1H); APCI-MS
m/z 386 (M-1)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
4-yodo-1H-indol-2,3-diona
(Snow, y col., Journal of the Amercian Chemical Society 1977,
99, 3734-44) e hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G con 87% de rendimiento global: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 5,93 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,17
(s, 1H), 12,94 (s, 1H): APCI-MS m/z 441
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{14}H_{11}IN_{4}O_{3}S: C, 38,02; H, 2,51; I, 28,70: N
12,67; S, 7,25. Encontrado C, 38,05, H, 2,51; I, 28,78; N, 12,64; S,
7,19.
Una mezcla de 0,20 g (1,0 mmoles) de
4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona
y 0,05 g de paladio sobre carbón al 10% en 25 ml de EtOAc se
sometió a hidrogenación en un aparato Parr a 3,22 kg/cm^{2}
durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita, y el filtrado
se concentró a sequedad. el sólido se purificó por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (4:1) para proporcionar
0,027 g (13%) de
4-isobutil-1H-indol-2,3-diona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (d, J =
6,7 Hz, 6H), 1,86 (nonete, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 6,7 Hz,
1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H).
La condensación de la
4-isobutil-1H-indol-2,3-diona
e hidrocloruro de la
4-sulfonamido-fenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 65%
de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 11,13 (s, 1H), 13,03 (s, 1H); APCI-MS
m/z 371 (M-1)^{-}.
Por procedimientos descritos en el Procedimiento
L, se preparó la
4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona
a partir del
4-yodo-1H-indol-2,3-diona
e isobutileno con 34% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (s, 3H), 1,90 (s,
3H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J
= 7,9 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H); APCI-MS m/z
200 (M-1)^{-}. La condensación de la
4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona
e hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo (51% de rendimiento): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
6,78 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,11 (s, 1H), 12,91 (s, 1H);
APCI-MS m/z 369
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 58,36, H, 4,90; N, 15,12; S,
8,66. Encontrado C, 58,41, H, 4,87: N, 15,18; S, 8,56.
El acoplamiento de la
4-yodoisatina y
2-metil-1-buteno de
acuerdo con el Procedimiento L, dio una mezcla de isómeros (el par
de isómeros mayoritario era la E/Z
4-(2-metil-1-butenil)-1H-indol-2,3-diona
y el par de isómeros minoritario era la E/Z
4-(2-metil-2-butenil)-1H-indol-2,3-diona]
con 21% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
las relaciones de las integrales se normalizar a la del singlete 1H
observado a \delta 10,97): \delta 1,06 (m, 2,6H), 1,47 (s,
1,05H), 1,83 (m, 1,4H), 1,88 (s, 1,1H), 2,19 (m, 1,6H), 3,50 (s,
0,26H), 5,22 (m, 0,16H), 6,60-6,72 (m, 2H),
6,76-6,82 (m, 0,23H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 0,35H),
7,46 (d, J = 7,6 Hz, 0,42H), 7,4-7,6 (m, 1H), 10,97
(s, 1H); APCI-MS m/z 214
(M-1)^{-}. La condensación de la mezcla de
E/Z
4-(2-metil-1-butenil)-1H-indol-2,3-diona
y E/Z
4-(2-metil-2-butenil)-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G, dio la mezcla de compuestos del
título en forma de un sólido amarillo (51% de rendimiento): RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}, las relaciones de las
integrales se normalizar a la del singlete 1H observado a \delta
11,11): \delta 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 1,3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz,
1,3H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 0,7H), 1,63 (s, 0,7H), 1,86 (s, 1,2H),
2,03 (s, 1,1 H), 2,21 (c, J = 7,7 Hz, 0,7H), 2,32 (c, J = 7,7 Hz,
0,8H), 3,71 (s, 0,4H), 5,2 (m, 0,2H), 6,72-6,85 (m,
2,1 H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 0,39H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 0,42H),
7,18-7,26 (m, 3,1 H), 7,47-7,51 (m,
2,1H), 7,77-7,81 (m, 2,1H), 11,11 (s, 1H), 12,89 (s,
0,3H), 12,97 (s, 0,35H), 13,02 (s, 0,24H); APCI-MS
m/z 383 (M-1)^{-}.
La reducción de la mezcla de
4-{N'-[4-(2-metil-1-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-benceno-
sulfonamida y 4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida de
acuerdo con el Procedimiento M dio el compuesto del título con 79% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,87-0,90 (m, 6H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,47-1,63 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,6, 8,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz,2H), 11,12 (s, 1H), 13,04 (s, 1H); APCI-MS m/z 385 (M-1)^{-}.
sulfonamida y 4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida de
acuerdo con el Procedimiento M dio el compuesto del título con 79% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,87-0,90 (m, 6H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,47-1,63 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,6, 8,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz,2H), 11,12 (s, 1H), 13,04 (s, 1H); APCI-MS m/z 385 (M-1)^{-}.
La reducción de la
4-[N'-(4-ciclobutilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida
de acuerdo con los procedimientos descritos en el Procedimiento M
dio el compuesto del título con 94% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,81 (m, 4H), 1,96 (m, 2H),
2,73 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H),
7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,08 (s, 1H),
12,93 (s, 1H); APCI-MS m/z 383
(M-1)^{-}.
Por procedimientos descritos en el Procedimiento
L, se preparó la
4-ciclobutilidenmetil-1H-indol-2,3-diona
a partir de la
4-yodo-1H-indol-2,3-diona
y metilenciclobuteno con 25% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,08 (quintete, J = 7,8 Hz,
2H), 2,91 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 747 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,00 (s
ancho, 1H): APCI-MS m/z 211
(M-1)^{-}. La condensación de la
4-ciclobutilidenmetil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con
75% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,11 (quintete, J = 7,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,47
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,12 (s, 1H), 13,03
(s, 1H); APCI-MS m/z 381
(M-1)^{-}.
Véase el Procedimiento
M
Véase el Procedimiento
L
El compuesto del título se preparó a partir de
3-fenoxianilina e hidrocloruro de
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,42 E (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,70 E (d, J = 77 Hz, 1H), 6,76 Z (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 Z (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 6,99 Z (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 Z (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,1-7,6 Z (m, 10H), 7,1-7,6 Z
(m, 6H), 7,62 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 E (d, J = 8,7 Hz, 2H),
10,88 E (s, 1H), 11,18 E (s, 1H), 11,27 Z (s, 1H), 12,77 Z (s, 1H);
APCI-MS; m/z 407
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{20}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 58,81; H, 3,95; N, 13,72; 5,
7,85. Encontrado: C, 58,53; H, 4,02; N, 13,66; S, 7,79.
Véase el Procedimiento
C
La
4-(1H-Pirazol-3-il)-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de
3-)1H-pirazol-3-il)anilina
de acuerdo con el Procedimiento A. El compuesto del título se
preparó a partir de
4-(1H-pirazol-3-il)isatina
y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,72 (s, 1H), 7,22 (s, 2H),
7,39 (s, 1H), 748-7,60 (m, 4H), 7,76 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 12-93 (s, 1H);
ESI-MS: m/z 381
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 68% de
rendimiento a partir de
etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (d,1H), 10,73 (s,
1H), 8,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,56
(d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,91 (d, 1H);
APCI-MS: m/z 381 (MH)^{-}.
El ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazona]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
se preparó a partir del ácido
1H-indol-2,3-diona-5-carboxílico
y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G. a una suspensión de 2,75 g (7,63
mmoles) del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazona]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en 20 ml de DMF se añadieron 1,38 ml (8,03 mmoles) de
trifluoroacetato de pentafluorofenilo (PFPTFA), 0,69 ml (8,53
mmoles) de piridina, y la suspensión se agitó en atmósfera de
N_{2} durante 20 min. La TLC (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2}
al 20%) indicaba que quedaba material de partida residual, y la
reacción se trató con 10 ml de DMF y PFPTFA y piridina adicionales
(las mismas porciones que antes). La reacción se agitó toda la noche
y después se vertió en 400 ml de éter. La solución se lavó con dos
porciones de 500 ml de agua, y se añadieron 300 ml de EtOAc para
disolver el precipitado. La solución se lavó con 500 ml de agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de una almohadilla
de gel de sílice y se concentró para separar el éter. El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con 50 ml de acetato
de etilo:hexanos 1:1, y se secó toda la noche en un horno a vacío a
701ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo brillante (2,30 g, 57%): p.f. > 230ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,77 (s, 1H), 11,68 (s,
1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz,
1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (s,
2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 525
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{21}H_{11}N_{4}O_{5}SF_{5}: C, 47,92; H, 2,11; N, 10,64.
Encontrado: C, 48,00; H, 2,13; N, 10,54.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-nitro-1H-indol-2,3-diona
(Gassman, y col, Journal of Organic Chemistry 1977, 42,
1344-8) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G con 94% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,33 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 H2, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
8,23 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 22 Hz, 1H), 11,76 (s,
1H), 12,78 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{14}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 46,54, H, 3,07: N, 19,38.
Encontrado C, 46,76, H, 3,13; N, 19,23.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona
(Ijaz, y col, Indian Journal of Chemistry 1994, 33B,
288-89) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G con 30% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,79 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz,
1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (s,
2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,20 (s,
1H), 10,80 (s, 1H), 12,82 (s, 1H); APCI-MS m/z 331
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-metil-1H-indol-2,3-diona
(Gassman, y col, Journal of Organic Chemistry 1977, 42,
1344-8) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenil-hidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G con 86% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (s, 3H), 6,76 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,57 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 10,51 (s, 1H),
10,62 (s, 1H); APCI-MS m/z 329
(M-1)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S: C, 54,54, H, 4,27; N, 16,96; S,
9,71. Encontrado C, 54,54, H, 4,32; N, 16,87; S, 9,62.
La
5-[1,2,4]triazol-1-il-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenilamina
de acuerdo con el Procedimiento A con 6% de rendimiento: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,04 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H),
8,20 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,19 (s ancho, 1H):
APCI-MS m/z 215 (M+1)^{+}. La
condensación de la
5-[1,2,4]triazol-1-il-1H-indol-2,3-diona
con
4-hidrazino-N-metil-fenilsulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con
86% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,38 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 7,05,(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30
(c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 87 Hz,
3H), 801 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 12,80
(s, 1H); Análisis calculado para
C_{16}H_{15}N_{7}O_{3}S.1,3 H_{2}O: C, 48,52, H, 4,22; N,
23,30; S, 7,62. Encontrado C, 48,53, H, 4,25; N, 23,17; S, 7,55.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico
y 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,50 (dd, J = 1,7,
8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,70 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 395
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{14}H_{11}N_{4}O_{6}S_{2}Na \cdot 0,9H_{2}O \cdot
0,2 C_{2}H_{6}O: C, 38,97; H, 3,16; N, 12,62; S, 14,45.
Encontrado: C, 38,84; H, 3,31; N, 12,63; S, 14,59.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
1H-indol-2,3-diona-5-carboxílico
y 4-N-metilsulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 5,0 Hz, 3H),
6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,30 (c, J = 5,1 Hz,
1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd,
J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,12
(s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,73 (s, 1H); APCI-MS: m/z
372 (M-H)^{-}.
Véase el Procedimiento
E
El compuesto del título se preparó con 72% de
rendimiento a partir de
5-bromo-1H-indol-2,3-diona
(Meth-Cohn and Goon, Tetrahedron Letters
1996, 37, 9381-4) y
4-N-metilsulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,7 (s, 1H), 11,3 (s, 1H),
7,9 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,4 (dd, 1H), 6,9 (d,
1H), 3,2 (s, 3H); ESI-MS m/z 392
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 43% de
rendimiento a partir de
3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
y 5-aminotriazol de acuerdo con el Procedimiento J:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,8 (d, 1H),
10,7 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8-7,9 (m
ancho), 7,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H): ESI-MS m/z
404 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
amida del ácido
1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,25 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,70 (dd, J =
8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 11,43 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); APCI-MS
m/z 395 (M)^{-}. Análisis calculado para
C_{14}H_{13}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O; C,
41,58; H, 3,49; N, 17,32; S, 15,96. Encontrado: C, 41,67; H, 3,46:
N, 17,26; S, 15,78.
La
5-metilsulfonil-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la 4-metilsulfonilanilina de
acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,21 (s, 3H),
7,07(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dd,
J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H); APCI-MS m/z 225
(M)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de
5-metilsulfonil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,20 (s, 3H), 7,11 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 11,54 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); APCI-MS
m/z 394 (M)^{-}.
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 43,87; H, 3,88; N, 13,64; S, 15,62. Encontrado: C, 43,96; H, 3,80; N, 13,58; S, 15,67.
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 43,87; H, 3,88; N, 13,64; S, 15,62. Encontrado: C, 43,96; H, 3,80; N, 13,58; S, 15,67.
La metilamida del ácido
1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico
se preparó a partir del hidrocloruro de la
N-metilsulfonamidoanilina de acuerdo con el
Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,37 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45
(c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,38
(s, 1H); APCI-MS m/z 239
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó a partir de la metilamida del ácido
1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico
y
4-(N-metilsulfonamido)-fenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250 ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,38 (d, J = 4,9 Hz, 6H),
7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (c, J = 52 Hz, 1H), 7,35 (c, J = 4,9
Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J =8,1, 1,8 Hz, 1H),
7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H),
12,77 (s, 1H); APCI-MS m/z 422
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{17}N_{5}O_{5}S_{2}: C 45,38; H, 4,05: N, 16,54.
Encontrado: C, 45,46; H, 4,04; N, 16,45.
La
5-(1-hidroxiiminoetil)-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir la 4-aminoacetofenona de
acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 6,83 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 9,99 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); APCI-MS m/z 203
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó a partir de
5-(1-hidroxiiminoetil)-1H-indol-2,3-diona
y 4-(N-metilsulfonamido)fenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 2,37 (d, J =
4,9 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 5,0 Hz, 1H),
7,37 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,99 (s,
1H), 12,79 (s, 1H); APCI-MS m/z 386
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}O_{4}S: C, 52,70; H, 4,42; N, 18,08.
Encontrado: C, 52,80; H, 4,50; N, 17,90.
La
3-(1-dimetilaminoetiliden)-5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona
se preparó a partir de la
5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona
y el acetal dimetílico de la N,N-dimetilacetamida
de acuerdo con el Procedimiento H. La condensación de la
3-(1-dimetilaminoetiliden)-5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona
y sulfanilamida de acuerdo con el Procedimiento J, proporcionó el
compuesto del título: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,51 (s, 0,8H, DMSO), 2,61
(s, 3H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (,, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0,
1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 10,85 (s, 1H),
12,33 (s, 1H); APCI-MS m/z 395
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 0,1 C_{2}H_{6}OS \cdot 0,6 H_{2}O; C, 55,56; H, 4,32; N, 13,50; S, 8,60. Encontrado: C, 55,53; H, 4,32: N, 13,27; S, 8,58.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 0,1 C_{2}H_{6}OS \cdot 0,6 H_{2}O; C, 55,56; H, 4,32; N, 13,50; S, 8,60. Encontrado: C, 55,53; H, 4,32: N, 13,27; S, 8,58.
La
3-metilsulfanil-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
se preparó a partir de la
4-oxazol-5-il-anilina
de acuerdo con el Procedimiento D: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H),
7,5 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 2,0 (s, 3H);
APCI-MS m/z 247 (M+H)^{+}. La
5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
se preparó a partir de la
3-metilsulfanil-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento D: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H),
7,5 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H); APCI-MS
m/z 201 (M+H)^{+}. La
3-etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2H-ona
se preparó a partir de la
5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento I: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (s, 1H), 8,37 (s,
1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,90, (d, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,4
(t, 3H): APCl-MS m/z 255
(M-H)^{+}. El compuesto del título se
preparó con 36% de rendimiento a partir de la
3-etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2H-ona
y
N,N-dimetil-4-aminobencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,9 (d, 1H), 10,8 (s, 1H),
8,8 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d ancho, 4H), 7,5 (m,
2H), 7,0 (d, 1H), 2,6 (s, 6H); APCI-MS m/z 409
(M-H)^{-}.
La mezcla de isómeros del título se preparó a
partir de
5-(oxazol-5-il)-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G. P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta (relación 5:1 de isómeros
Z: E), E 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), Z 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), E
7,23 (s, 2H), Z 7,25 (s, 2H), Z 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H), E 7,61 (d,
J = 9,1 Hz, 2H), Z 7,62 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), Z 7,65 (s, 1H),
E 7,65 (5, 1H), E 7,65 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), Z 7,78 (d, J =
8,9 Hz, 2H), E 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), Z 7,90 (d, J = 1,7 Hz,
1H), Z 3,40 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), E 8,47(d, J = 1,3 Hz,
1H), E 10,83 (s, 1H), E 10,98 (s, 1H), Z 11,25 (s, 1H), Z 12,78 (s,
1H); ESl-MS m/z 382
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{13}N_{5}O_{4}S \cdot 1,2 H_{2}O \cdot 0,4
C_{2}H_{6}O: C, 50,49; H, 4,24; N, 16,54. Encontrado: C, 50,50;
H, 4,15: N, 16,56.
Una solución de 0,62 g (3,0 mmoles) de
5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994, 35,
7303-6) en 10 ml de DMF, se trató con 0,90 g (4,5
mmoles) de acetal di-t-butílico de
la DMF durante 2 h a t.a. La DMF se separó con alto vacío, y el
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
hexano:EtOAc (1:1), para dar 0,09 g (10%) de
3-terc-butoximetilen-5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,46 (s, 9H),
6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,34-7,39 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53
(d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H);
APCI-MS m/z 316 (M+23)^{+}. La
elución adicional con EtOAc:MeOH (98:2) dio 0,11 g (14%) de la
3-dimetilaminometilen-5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
Una solución de 0,09 g (0,31 mmoles) de
5-fenil-3-terc-butoximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona,
0,053 g (0,31 mmoles) de sulfanilamida, y 2 gotas de HCl
concentrado en 15 ml de etano, se refluyó durante 1 h y se enfrió a
t.a. El sólido amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó
con etanol y se secó para dar 0,068 g (56%) del compuesto del
título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,90
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34
(dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H),
10,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H); APCI-MS m/z 390
(M-H)^{-}.
Véase el Procedimiento
K
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-aminometilfurano de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H),
6,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3 Hz), 7,02 ( d, J = 8,3, 1H),
7,30 (s, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 902 (t
ancho, J = 5,5 Hz, 1H), 11,4 (s, 1H), 12,8 (s, 1H);
APCl-MS m/z 438 (M-H)^{-};
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{5}O_{5}S.1/2
H_{2}O: C, 53,57; H, 4,05: N, 15,62; S, 7,15. Encontrado: C,
53,91; H, 401; N, 15,13; S, 6,78.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2,6-dimetoxibencilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,76 (s, 6H), 4,43 (d, J =
4,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,23 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,79 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 11,27 (s, 1H),
12,76 (s, 1H); APCl-MS m/z 532
(M+Na)^{+}; Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{5}O_{6}S.1/2 H_{2}O: C, 55,59; H, 4,67: N,
13,51; S, 6,18. Encontrado: C, 55,69; H, 4,64; N, 13,61;
S,6,09.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-(N-morfolino)etilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. 210-212ºC; Análisis calculado
para C_{21}H_{24}N_{6}O_{5}S.1/4 H_{2}O; C, 52,88: H,
5,18; N, 17,62. Encontrado: C, 52,91; H, 5,24: N, 17,35.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-(N-imidazolo)etilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para
C_{20}H_{18}N_{7}O_{4}S: C, 53,09; H, 4,01; N, 21,67.
Encontrado: C, 52,83; H, 4,24; N, 21,55.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-(N-morfolino)propilamina de acuerdo con
el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para
C_{21}H_{21}N_{7}O_{4}S.1/2 H_{2}O: C, 52,93: H, 4,65; N,
20,58. Encontrado: C, 52,93; H, 4,40; N, 20,17.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-metoxietilamina de acuerdo con el Procedimiento
K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}O_{5}S: C, 51,79; H, 4,59; N, 16,7S.
Encontrado; C, 51,69; H, 4,54; N, 16,72.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-hidroxietilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}O_{5}S: C, 50,61; H,4,25; N, 17,36.
Encontrado; C, 50,53; H,4,28: N, 17,27.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y 2-hidroxipropilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}O_{5}S: C, 51,06; H, 4,68; N, 16,54.
Encontrado: C, 51,07; H, 4,45; N, 16,45.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamina
de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis
calculado para C_{20}H_{23}N_{5}O_{5}S: C, 53,92; H, 5,20;
N, 15,72. Encontrado: C, 54,04: H, 5,17; N, 15,77.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y (3-piridil)metilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. 211-215ºC; Análisis calculado
para C_{21}H_{18}N_{6}O_{4}S.H_{2}O: C, 53,84; H, 4,30;
N, 17,94. Encontrado: C, 54,29; H, 4,03; N, 17,82.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y (4-piridil)metilamina de acuerdo con el
Procedimiento K: P.f. 211-215ºC; Análisis calculado
para C_{21}H_{18}N_{6}O_{4}S.3/4H_{2}O: C, 54,36; H,
4,24; N, 18,11. Encontrado: C, 54,41; H, 4,20; N, 18,12.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-metoxi-1H-indol-2,3-diona
(Gassman y col., Journal of Organic Chemistry 1977, 42,
1344-8) y el hidrocloruro de la
4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (s, 3H), 6,67 (s,
2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H), 12,85 (s, 1H):
APCI-MS m/z 344,9
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-amino-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la
4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (s,
2H), 7,46 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 2H),
9,7 (s ancho, 3H), 11,2 (s, 1H), 12,8 (s, 1H);
APCI-MS m/z 330,2
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
6-etil-indol-2,3-diona
(Krantz and Young, 1989, Patente de EE.UU. 4.873.232) y el
hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G con 79% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
2,60 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,22 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,02 (s, 1H), 12,70 (s, 1H);
APCI-MS m/z 343 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S.0,32
H_{2}O: C, 54 88, H, 4,79: N, 16,00; S, 9,16. Encontrado C,
54,81, H, 4,59; N, 16,06; S, 9,04.
El compuesto del título se preparó a partir de
3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
y 4-aminofenilsulfamida de acuerdo con el
Procedimiento J con 52% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,85 (d, J = 75 Hz, 1H),
6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H),
7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,48 (s, 1H),
10,70 (d, J = 12,7 Hz, 1H): APCI-MS m/z 329
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S: C, 54,54, H, 4,27; N, 16,96; S,
9,71. Encontrado C, 54,48, H, 4,30; N, 1850; S, 9,63.
Una solución de 0,42 g (2,0 mmol) de
6-hidroximetil-3-metisulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en DMF (10 ml) se trató con 0,32 g (2,1 mmoles) de
t-h.
La solución se diluyó con 50 ml de hexano y 50 ml
de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para dar 0,28 g (43%) de
3-metilsulfanil-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un aceite transparente que cristalizó cuando se
almacenó a t.a.: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,01 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 4,52 (s, 1H),
4,72 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H). Una solución de 0,28 g (0,86 mmoles) de
3-metilsulfanil-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en THF (10 ml) se agitó con solución saturada de cloruro amónico
(10 ml), y se añadió polvo de cinc activado (2 g). La mezcla se
agitó durante 16 h a t.a. La fase orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar 0,32 g de
4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido blanco gomoso. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,04 (s, 6H), 0,87 (s,
9H), 3,39 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,30 (s ancho, 1H). Una solución de
0,32 g (1,2 mmoles) de
4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en acetal dimetílico de la DMF (3 ml) se calentó a 100ºC durante
0,75 h. El exceso de acetal dimetílico de la DMF se separó con alto
vacío, y el aceite oscuro resultante se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con EtOAc/MeOH (98:2) para dar 0,16 g (41%) de
3-(dimetilaminometilen-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(mezcla de isómeros E y Z 11:9) en forma de un sólido amarillo: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}, áreas de los picos
normalizadas usando las áreas de los picos combinados para \delta
9,88 y 9,66 como 1H)): \delta 0,21 (s, 2,70H), 0,34 (s, 3,3H),
0,85 (s, 4,05H), 0,86 (s, 4,95H), 3,25 (s, 2,70H), 3,30 (s, 3,30H),
4,58 (s, 0,9H), 4,59 (s, 1,1H), 6,64-6,71 (m, 2H),
7,16 (d, J = 7,7 Hz, 0,45H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 0,55H), 7,33 (s,
0,55H), 7,47 (s, 25 0,45H), 9,88 (s, 0,55H), 9,96 (s, 0,45H):
APCI-MS m/z 331 (M+1)^{+}. Una
solución de 0,334 g (1,0 mmol) de
3-(dimetilaminometilen-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en 2-metilpropanol (3 ml) se trató con 0,174 g
(1,0 mmol) de sulfanilamida y 0,25 g (4,0 mmoles) de ácido acético.
La solución se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a t.a.. El
precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó
con etanol y se secó para dar 0,134 g (29%) de
6-([t-butildimetilsililoxi]metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida
(isómero Z): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
0,05 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 7,75
(d, J = 3,4 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H),
10,76 (d, J = 12,3 Hz, 1H): APCI-MS m/z 458
(M-H)^{-}. A una solución de 0,125 g (2,80
mmoles) de
6-([t-butildimetilsililoxi]metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida
en THF (5 ml) se añadieron 0,27 ml de una solución de fluoruro de
t-butilamonio 1 M en THF, y la mezcla se agitó a
t.a. durante 1 h. El precipitado amarillo resultante se aisló por
filtración, se lavó con THF y se secó. La purificación
cromatográfica del sólido en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexano a EtOAc, dio 0,053 g (55%) del compuesto del
título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,43
(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,85
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,74
(d, J =8,7 Hz, 3H), 8,56 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,75
(d, J = 12,1 Hz, 1H); APCI-MS m/z 345
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{15}N_{3}O_{4}S.0,5 H_{2}O: C, 54,43, H, 4,55; N,
11,86, S, 9,05. Encontrado C, 54,47, H, 4,63; N,
11-66; S,
8,86.
8,86.
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-1H-indol-2,3-diona
(Meth-Cohn and Goon, Tetrahedron Letters
1996, 37, 9381-4) y el hidrocloruro de la
4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,05 (s, 1H), 7,23 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 87 Hz, 2H),
7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,2 (s, 1H), 12,7 (s, 1H);
APCI-MS m/z 395
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona
y 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G con 87% de rendimiento: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
6,73 (dd, J_{1} = 2,2 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,9
Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 825
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,61 (s, 1H), 10,65 (s, 1H):
APCI-MS: m/z 431 (M+Na)^{+}.
Análisis calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{4}S.0,25
H_{2}O: C, 58,17; H, 4,03; N, 13,57; S, 7,76. Encontrado: C,
58,45; H, 4,39; N, 13,40; S, 7,63.
El compuesto del título se preparó a partir de
3-etoxianilina y el hidrocloruro de la
4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento C: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
4,13 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,46 5 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,03 (s, 1H), 12,78 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 359
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 53,32; H, 4,47; N, 15,55; S,
8,90. Encontrado: C, 53,21; H, 4,50; N, 15,66; S, 8,85.
El compuesto del título se preparó a partir de
4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-bencenosulfonamida
(véase el Ejemplo 84) y
3-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3_{T}6-diaza-as-indacen-7-ona
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,88 (c, J = 6,0 Hz, 2H),
3,31 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,1
Hz, 2H), 4,5 (s ancho, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H),
10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,2 Hz, 1H); APCl-MS
m/z 459 (M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{20}H_{20}N_{4}O_{5}S_{2} . H_{2}O: C, 50,20; H, 4,63;
N, 11,71. Encontrado: C, 50,06; H, 4,59; N, 11,68.
El compuesto del título se preparó con 51% de
rendimiento a partir de
N-(2-hidroxietil)-4-aminobencenosulfonamida
y
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d, 1H), 10,9 (s,
1H), 9,25 (s, 1H),8,06 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d,2H), 7,58 (d,
2H), 7,52 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,35 (c, 2H), 2,76
(c, 2H): APCI-MS m/z 415 (MH)^{+}.
La
4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de
3-metil-4-nitroanilina
de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 27 (s, 3H): APCI-MS m/z 205
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó con 84% de rendimiento a partir de
4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,0 (s, 1H), 11,6 (s, 1H), 7,9 (d,1H), 7,7 (d, 2H), 7,6
(d, 2H), 7,3 (c, 1H), 6,9 (d, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,4 (d, 3H);
APCI-MS m/z 388
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de
3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8-diona
(Cuny y col., Chemie Berichte 1981, 114,
1624-35) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G con 8% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,28 Z (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,82 (d, J = 87 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,90 (s,
1H), 13,20 (s, 1H). APCI-MS m/z 356
(M)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{12}N_{6}O_{3}S.1,46 H_{2}O.0,2 EtOAc: C, 47,41,
H, 4,16; N, 20,99; S, 8,01. Encontrado C, 47,40, HT 3,70; N, 21,00;
S, 7,85.
El compuesto del título se preparó a partir de
1,6-dihidropirrolo[2,3-g]indazol-7,8-diona
(Lichtenthaler and Cuny Heterocycles 1981, 15,
1053-9) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G con 76% de rendimiento: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,82 Z (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,87 E (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 E (s, 2H), 7,27 Z (s, 2H),
7,43 E (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 Z (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 Z (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 E (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 E (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,89 Z (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 Z (s, 1H), 6,56 E (s, 1H),
10,67 E (s, 1H), 11,20 Z (s, 1H), 12,86 Z (s, 1H), 13,27 E (s, 1H),
13,27 Z (s, 1H), 14,27 E (s, 1H); APCI-MS m/z
355 (M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{12}N_{6}O_{3}S: C, 50,56, H, 3,39; N, 23,58; S,
9,00. Encontrado C, 50,65, H, 3,40: N, 23,59: S, 8,97.
La
1,6-dihidro-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-7,8-diona
se preparó de acuerdo con el Procedimiento A con 56% de rendimiento:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,93 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H):
APCl-MS m/z 189 (M+1)^{+}. La
condensación de la
1,6-dihidro-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-7,8-diona
con el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenihidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con
15% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,06 Z (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 E (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,30 Z (s, 2H), 7,30 E (s, 2H), 7,55 E (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 Z
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 E (d, J = 85 Hz, 1H), 7,90 E (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,90 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 Z (d, J = 8,4 Hz, 1H),
10,86 E (s, 1H), 11,35 Z (s, 1H), 12,87 Z (s, 1H), 12,95 E (s, 1H),
16,00 Z (s, 1H), 16,25 E (s, 1H); APCI-MS
m/z 356 (M-H)^{-}. Análisis
calculado para C_{i4}H_{11}N_{7}O_{3}S.H_{2}O: C, 44,80,
H, 3,49; N, 26,12; S, 8,54. Encontrado C, 44,72, H, 3,46; N, 26,05;
S, 8,48.
Se preparó la
1-cloro-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8-diona
a partir de
5-amino-3-cloroindazol
de acuerdo con el Procedimiento A con 38% de rendimiento: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,08 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H), 13,70 (s, 1H). La
condensación de la
1-cloro-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8
diona con el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G dio el compuesto del título con 45% de rendimiento:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,11 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 13,25 (s,
1H), 13,41 (s, 1H): APCI-MS m/z 389/391
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{11}CIN_{6}O_{3}S; C, 44,86, H, 3,06; N, 20,93; S,
7,98. Encontrado C, 45,02, H, 3,31; N, 20,92; S, 7,77.
Una solución de 16,2 g (100 mmoles) de
6-aminoftalimida, 9,6 g (100 mmoles) de ácido
metanosulfónico, y 4,0 g de Pd/C al 10% en 140 ml de TFA, se
hidrogenó toda la noche a 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtró
y el filtrado se concentró en un rotavapor. El residuo se diluyó
con 70 ml de agua helada, se ajustó a pH 8 con K_{2}CO_{3}, y
se enfrió en un baño de hielo. El sólido resultante se filtró para
dar 6,7 g de una relación 5:4 de los isómeros de la lactama
5-amino:6-amino. La recristalización
en etanol/agua caliente proporcionó 1,45 g del isómero no deseado.
El filtrado se preadsorbió en gel de sílice y se cromatografió con
TEA: MeOH: cloruro de metileno (1:2:47). El sólido resultante se
suspendió en cloruro de metileno/MeOH y se filtró para dar un
rendimiento bajo de la
5-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,13 (s, 2H),
5,67 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H); APCI-MS
m/z 149 (M+H)^{+}.
La
2,6-dihidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-3,7,8-triona
se preparó a partir de la
5-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
de acuerdo con el Procedimiento X: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 4,46 (s, 2H), 6,94 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,28 (s( 1H);
APCI-MS m/z 201
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó a partir de la
2,6-dihidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-3,7,8-triona
y 4-(N-metilsulfonamido)fenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 4,9 Hz, 3H),
4,56 (s, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 5,2 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H):
APCI-MS m/z 384 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O_{4}S \cdot
0,75 H_{2}O: C, 51,19; H, 4,17; N, 17,56. Encontrado: C, 51,29;
H,4,15: N, 17,47.
Una solución de 3,16 g (30,6 mmoles) de
3-amino-2,2-dimetilpropanol
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió de una vez a una solución de
2,40 g (10,2 mmoles) de cloruro de
4-nitrofenilmetanosulfonilo (Lee, y col., Journal
of the American Chemical Society 1987, 109,
7472-7; Macor y col., Tetrahedron Letters
1992, 33, 8011-4) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó a t.a durante 15 min, el disolvente se separó a
vacío y el residuo se volvió a disolver en 50 ml de EtOAc. La
solución se lavó con tres porciones de 50 ml de HCl 1,0 N y se
concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 1:1) proporcionó la
N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(4-nítrofenil)metanosulfonamida
en forma de un sólido blanco (0,84 g, 27%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,78 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 5,3 HZ, 1H),
4,52 (s, 2H), 7,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H); APCI-MS: m/z 301
(M-H)^{-}. Una mezcla de 0,66 g (2,2
mmoles) de
N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(4-nítrofenil)metanosulfonamida
y 0,06 g de Pd/C al 10% en 50 ml de MeOH, se agitó en un
hidrogenador Parr durante 3,5 h. El catalizador se separó por
filtración, y se añadieron 0,273 ml (3,28 mmoles) de HCl
concentrado. El disolvente se separó a vacío, y el residuo sólido se
volvió a disolver en 20 ml de EtOH y se añadió a 0,486 g (1,98
mmoles) de
8-dimetilaminometilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
La mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 h y se enfrió a
temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración a vacío,
se lavó con agua, y se secó a vacío en un horno a 70ºC para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(0,66 g, 70%): P.f. 229-230ºC (desc.): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,73 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H)t 4,43 (t,
J = 5,3 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,37 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,84 (s,
1H), 11,04 (d, J = 12,3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z
471 (M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C,
54,87; H, 5,23; N, 11,63: S, 13,32. Encontrado: C, 54,90; H, 5,26;
N, 11,68; S, 13,25.
La
2-hidroximino-N-quinolin-6-il-acetamida
se preparó con 61% de rendimiento a partir de la
6-aminoquinolina de acuerdo con el Procedimiento A:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,4 (s, 1H),
10,8 (s, 1H), 9,0 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 2H),
7,81 (m, 1H), 7,78 (s, 1H); C_{11}H_{9}N_{3}O_{2}:
APCl-MS m/z 216 (M+H)^{+}. En un
matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 1 litro, se pusieron una
barra agitadora magnética y 110 ml de ácido sulfúrico concentrado.
El matraz se equipó con un termómetro para seguir la temperatura de
la reacción. El ácido sulfúrico se calentó a 100ºC seguido de
adición lenta de
2-hidroxiimino-N-quinolin-6-il-acetamida
(26,0 g, 0,121 moles). Se mantuvo el calor en la reacción durante
aproximadamente 1 h. Después el matraz se quitó de la fuente de
calor, y la reacción se vertió lentamente y cuidadosamente en una
mezcla de 1 kg de hielo y 200 g de carbonato sódico. La mezcla de
reacción residual en el recipiente de reacción se lavó con 40 ml
adicionales de agua fría. La suspensión acuosa resultante se agitó
durante aproximadamente 1 h y se filtró. El sólido se lavó bien con
agua, se filtró, y se secó al aire para dar 7,31 g (31%) de la
3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H),
8,8 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (d, 1H);
APCl-MS m/z 197
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó con 77% de rendimiento a partir de la
3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona
y la 4-hidrazinofenilmetanosulfonamida de acuerdo
con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,0
(d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d,
1H), 4,3 (s, 2H), 2,55 (d, 3H); APCl-MS m/z
396 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó con 16% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(1H-indazol-6-il)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,9 (s, 1H), 11,1 (d, 1H),
10,9 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1(d, 1H), 8,0 (s,
1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (s,
1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); APCI-MS m/2 487
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 33% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(tiazol-6-il)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,7 (s, 1H), 11,2 (d, 1H),
10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 3H), 7,6 (d, 2H),
7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H); APCI-MS
m/z 456 (M+H)^{+} y 454
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 26% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(amino-imino-metil)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H),
9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,7 (s, 1H);
C_{17}H_{14}N_{6}O_{3}S_{2}: APCl-MS
m/z 415 (M+H)^{+}.
Véase el Procedimiento
J
El compuesto del título se preparó con 37% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilamina
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (d,1H), 10,89 (s,
1H), 9,27 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,13
(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,5 (m, 2H); APCI-MS
m/z 384 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó con 25% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y 4-aminofenilmetanosulfonamida de acuerdo con el
Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta
11,1 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H),
7,5 (c, 4H), 7,2 ( d, 1H), 6,9 (s, 2H), 4,2 (s, 2H);
APCI-MS m/z 387 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó con 26% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
N-alil-4-aminofenilmetanosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (d, 1H), 10,9 (s, 1H),
9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (c,, 4H), 7,3 (t, 1H),
7,1 (d, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,4 (s, 2H),
3,6 (t, 2H); APCI-MS m/z 427 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó con 66% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y 4-metilsulfonilmetilanilina de acuerdo con el
Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,1 (d, 1H), 11,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8
(d, 1H), 7,5 (c, 4H), 7,1 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,9 (s, 3H);
APCI-MS m/z 384
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 26% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,52 (d, J =
6,7 Hz, 2H), 3,06 (s ancho, 2H), 4,43 (s ancho, 1H), 7,10 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
12,2 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,3 Hz,
1H); APCI-MS: m/z 457
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S_{2}: C, 55,01: H, 4,84; N, 12,22:
S, 13,98. Encontrado: C, 54,90: H, 4,86; N, 12,25; S, 13,94.
El compuesto del título se preparó con 29% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
N-(3-trifluorometilfenil)-4-amino-bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s,
1H), 10,7 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,5 (m,
4H), 7,1 (d, 1H); APCMI-MS m/z 515
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 29% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,01 (m, 1H); APCI-MS m/z 449 (M-H)^{-}.
(DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,01 (m, 1H); APCI-MS m/z 449 (M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 36% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(5-metil[1.3.4]tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s,
1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d,
1H); ESI-MS m/z 469
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 26% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
N-acetil-4-aminobencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,0 (s, 1H), 11,2 (d, 1H),
10,9 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d, 1H),
2,0 (s, 3H); ESI-MS m/z 413
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 25% de
rendimiento a partir de
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
N-benzoil-4-aminobencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,5 (s ancho, 1H), 11,2
(d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9
(t, 3H), 7,65 (t, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,2 (d, 1H);
ESI-MS m/z 475
(M-H)^{-}.
La
6H-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona
se preparó a partir de 6-aminobenzotiazol de
acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,19 (s, 1H);
ESI-MS m/z 204 (M)^{-}. El compuesto
del título se preparó a partir de la
6H-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona
y el hidrocloruro de la
4-sulfonilamidofenilhidrazina de acuerdo con el
Procedimiento G: P.f. > 260ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,39 (d, J = 5,1 Hz, 3H),
7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 7,63 (d, j =
8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
9,30 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 12,69 (s, 1H); APCI-MS
m/z 387 (M)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}S_{2} \cdot 0,33 H_{2}O, C,
48,85; H, 3,50; N, 17,80; S, 16,30. Encontrado: C, 48,89; H, 3,40;
N, 17,67; S, 16,23.
A una solución de 3,3 g (31 mmoles) de
2-(2-aminoetoxi)etanol en 30 ml de MeOH se
añadieron 7,0 g (30 mmoles) de cloruro de
N-acetilsulfanilo, seguido de 3,3 g (33 mmoles) de
TEA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a t.a. y después
se acidificó con 5 ml (60 mmoles) de HCl concentrado, y se agitó a
reflujo durante 75 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con
40 ml de agua y se hizo básica con NaHCO_{3} sólido. Se separó el
MeOH en un rotavapor, y la solución acuosa residual se extrajo con
cuatro porciones de 50 ml de EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}CO_{3}, y el disolvente se separó en un
rotavapor para dar la
4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)bencenosulfonamida
en forma de un aceite viscoso (7,5 g, 95%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,77 (c, J = 60 Hz, 2H),
3,30 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41 (c, J = 5,2
Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 2H);
ESl-MS m/z 259
(M-H)^{-}. A una solución de 0,63 g (2,4
mmoles) de
4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)bencenosulfonamida
en 10 ml de THF, se añadieron 0,10 g (2,5 mmoles) de hidruro sódico
al 60%. La mezcla se agitó durante 1 h a t.a., y se añadieron 1 ml
de DMSO y 0,2 ml (3 mmoles) de yoduro de metilo a la solución
resultante. La mezcla de reacción se agitó 2 h a t.a. y después se
vertió en 15 ml de solución de NaCl semisaturada, y se extrajo con
30 ml de EtOAc. La solución orgánica se secó con MgSO_{4} y se
concentró en un rotavapor. El residuo se cromatografió en gel de
sílice con EtOAc para dar la
4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-N-metil-bencenosulfonamida
en forma de un aceite (0,43 g, 65%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,59 (s, 3H), 2,96 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
3,47 (t, J = 5,9 H2, 2H), 4,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H),
6,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, 8,8 Hz, 2H);
APCl-MS m/z 297 (M+Na)^{+}. El compuesto
del título se preparó a partir de la
4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-N-metil-bencenosulfonamida
y
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. 165ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,71 (s, 3H), 3,11 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44 (dt, J = 5,1, 5,0 Hz,
2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,56 (t ancho, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 9,25 (s,
1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H);
APCI-MS m/z 474 M. Análisis calculado para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{5}S_{2}. H_{2}O: C, 51,21; H, 4,91;
N, 11,37. Encontrado: C, 51,18; H, 4,88; N, 11,33.
Una solución de 2,3 g (6,3 mmoles) del éster
2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etilo
del ácido tolueno-4-sulfónico y 4 ml
(60 mmoles) de hidróxido amónico en 10 ml de etanol, se agitó toda
la noche a -60ºC. El disolvente se separó en un rotavapor, y el
residuo se volvió a disolver secuencialmente en etanol y se
concentró varias veces. Después el residuo se disolvió en etanol, se
trató con 1,5 ml de TEA y se concentró en un rotavapor. El residuo
se disolvió en 10 ml de THF, y se añadieron 1,4 g (6,0 mmoles) de
cloruro de 4-N-acetilsulfanilo y 1
ml (7 mmoles). La solución se concentró en gel de sílice y se
cromatografió con gradiente de EtOAc a MeOH/EtOAc al 5%, para dar
la
4-N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidofenil]acetamida
en forma de un aceite (1,92 g, 79%); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,83 (c, J =
5,9 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,30-3,48 (m, 14H),
7,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 10,27 (s, 1H); APCI-MS m/z 403
(M-H)^{-}. Una solución de 1,9 g (4,7
mmoles) de
4-N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidofenil]acetamida
y 0,45 g (4,7 mmoles) de ácido metanosulfónico en 15 ml de etanol,
se agitó a 70ºC durante 1 d. Se añadió exceso de TEA y el disolvente
se separó en un rotavapor. El residuo se aplicó a una columna corta
de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para dar la
4-(N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidoanilida
en forma de un aceite (1,2 g, 70%): RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,76 (c, J = 6,0 Hz, 2H),
3,20 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,37-3,48
(m, 12H), 588 (s, 2H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 6,0
Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H); APCI-MS m/z 361
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó a partir de la
4-(N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidoanilida
y
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. 158-59ºC;
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,87 (dt, J =
5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 4H),
3,38-3,47 (m, 10H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d ancho, J = 8,9 Hz, 1H), 9,25
(s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d ancho, J = 10,8 Hz, 1H);
APCI-MS m/z 561 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O_{7}S_{2}
\cdot 0,33 H_{2}O: C, 52,81; H, 5,43; N, 9,85. Encontrado: C,
52,81; H, 5,29; N, 9,82.
El compuesto del título se preparó a partir de
5,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G con 32% de rendimiento: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,22 (s, 3H), 2,24
(s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H), 12,71 (s, 1H).
APCI-MS m/z 343 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S: C, 55,80,
H, 4,68; N, 16,27: S, 9,31. Encontrado C, 55,78, H, 4,74; N, 16,37;
S, 9,22.
La condensación de la
N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida
y el hidrocloruro de la
4-hidrazino-N-metilbencilsulfonamida,
de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con
4% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,04 (s, 3H), 2,51 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,45
(s, 1H), 6,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,82 (s, 1H), 9,12
(s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,50 (s, 1H);
APCI-MS m/z 416
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona
(Pajouhesh y col., Journal of Pharmaceutical Sciences 1983,
72, 318-21) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamido-fenilhidrazina de
acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (s, 3H), 6,93 (s,
1H), 7,25 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,78 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 379
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{13}N_{4}O_{4}CIS: C, 47,31; H, 3,44: N, 14,71; Cl,
9,31; S, 8,42. Encontrado: C, 47,57; H, 3,71; N, 14,93; Cl, 9,11;
S, 8,17.
La
5-hidroxi-6-isopropil-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
3-isopropil-4-hidroxianilina
de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H),
3,21 (septete, J = 6,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 9,51
(s, 1H), 10,61 (s, 1H); ESI-MS m/z 204
(M-H)^{-}. El compuesto del título se
preparó a partir de
5-hidroxi-6-isopropil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
3,21 (septete, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,21
(s, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,11
(s, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,74 (s, 1H); ESI-MS
m/z 373 (M-H)^{-}. Análisis
calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 54,53; H,4,85;
N, 14,96; S, 8,56. Encontrado: C, 54,37; H, 4,95; N, 14,84; S,
8,48.
Se preparó la
N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida
a partir del
6-amino-2-metilbenzoxazol
(Heleyova y col., Collection of Czechoslovakian Chemical
Communications 1996, 61, 371-80) de acuerdo con
el Procedimiento A con un rendimiento global del 12%. La
condensación de la
N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 6%
de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
2,55 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,67 (s,
1H); APCI-MS m/z 370
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{15}N_{5}O_{4}S: C, 51,75; H, 3,53; N, 18,86; S,
8,86. Encontrado C, 51,50, H, 3,61; N, 18,69; S, 8,49.
La
5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
1-acetil-5-aminoindolina
de acuerdo con el Procedimiento A con 90% de rendimiento: p.f. >
250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,11 (s,
3H), 3,16 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (s,
1H), 8,02 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); APCI-MS: m/z 229
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{12}H_{10}N_{2}O_{3} . 0,3 H_{2}O: C, 61,17; H, 4,53; N,
11,89. Encontrado: C, 60,91: H, 4,62: N, 12,10. El compuesto del
título se preparó a partir de la
5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G con 53% de rendimiento: p.f. >
250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,13
(s, 3H), 3,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79
(s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 12,78 (s,1H);
APCI-MS; m/z 422 (M+Na)^{+}. Análisis
calculado para C_{18}H_{17}N_{5}O_{4}S: C, 54,13: H, 4,29;
N, 17,53; S, 8,03. Encontrado: C, 53,85; H, 4,23; N, 17,28; S,
7,89.
El compuesto del título se preparó a partir de la
5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6,7-diona
(Lackey and Sternbach, Synthesis 1993,
993-7) y el hidrocloruro de la
4-sulfonamidofenilhidrazina con 55% de rendimiento
en forma de un sólido naranja cristalino, siguiendo el Procedimiento
G: p.f. > 220ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,63 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,3 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,50
(d, J = 7 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,00
(s, 2H). Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{4}O_{5}S:
C, 50,00; H, 3,36; N, 15,55. Encontrado: C, 50,08; H, 3,35: N,
15,49.
Una solución de 0,10 g (0,44 mmoles) de
5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona
en 3 ml de HBr concentrado se calentó a 100ºC durante 18 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua
y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se añadió a una
solución de 0,05 g (0,2 mmoles) de hidrocloruro de
4-sulfonamidofenilhidrazina en 5 ml de EtOH. La
mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h y se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido resultante se recogió a vacío, se lavó con agua
y se secó en un horno a vacío a 70ºC para dar el compuesto del
título en forma de un sólido marrón claro (0,026 g, 17%); p.f. >
250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,17 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,25 (s,
2H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (6, J = 8,8 Hz,
2H), 10,65 (s ancho, 2H), 11,24 (s, 1H), 12,73 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 356 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{3}S \cdot 0,9
HBr \cdot 0,5 H_{2}O: C, 43,75; H, 3,88; N, 15,94; S, 7,30.
Encontrado: C, 44,01; H, 4,14; N, 15,70; S, 7,12.
La
4,6-dicloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
3,5-dicloro-4-hidroxianilina
de acuerdo con el Procedimiento A con 91% de rendimiento: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,81 (s, 3H), 6,98
(s, 1H), 11,26 (s, 1H); APCI-MS m/z
244/246/248 (M-H)^{-}. La condensación de
la
4,6-dicloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona
con la
4-hidrazino-N-metil-bencilsulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con
59% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,58 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,93
(c, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,31 (s, 1H), 12,99 (s, 1H);
APCI-MS m/z 441/443
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S: C, 46,06, H, 3,64; Cl,
15,99; N, 12,64; S, 7,23. Encontrado C, 45,80; H, 3,55; Cl, 16,20;
N, 12,57; S, 7,11.
La
5-cloro-5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
3-cloro-4-hidroxi-5-metil-anilina
de acuerdo con el Procedimiento A y usando cromatografía
ultrarrápida (hexanos; EtOAc 1:1) para aislar el isómero deseado:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,35 (s, 3H),
6,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,81 (s, 1H); APCI-MS:
m/z 210 (M-H)^{-}. Análisis
calculado para C_{9}H_{6}NO_{3}Cl: C, 51,08; H, 2,85; N,
6,62; Cl, 16,75. Encontrado: C, 51,20: H, 2,90; N, 6,67: Cl, 16,85.
El compuesto del título se preparó a partir de la
5-cloro-5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G con 95% de rendimiento: P.f.
>250ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,26
(s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 13,00 (s, 1H):
APCI-MS m/z 379
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{15}H_{13}N_{4}O_{4}CIS: C, 47,31; H, 3,44; N, 14,71; Cl,
9-31; S, 842. Encontrado: C, 47,20; H, 3,47; N,
14,64; Cl, 9,41; S, 8,32.
La
5-hidroxi-4,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona
se preparó a partir de la
4-hidroxi-3,5-dimetilanilina
de acuerdo con el Procedimiento A. El compuesto del título se
preparó a partir de la
5-hidroxi-4,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona
y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina
de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 2,18 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),
6,50 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 10,78 (6, 1H), 12,98 (s, 1H);
APCI-MS: m/z 359
(M-H)^{-}. Análisis calculado para
C_{16}H_{16}N_{4}O_{4}S \cdot 0,25 H_{2}O: C, 52,67, H,
4,56; N, 15,35; S, 8,79. Encontrado: C, 52,69; H, 4,47; N, 15,33;
S, 8,87.
El compuesto del título se preparó con 68% de
rendimiento a partir de la
3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
y 5-aminoindazol de acuerdo con el Procedimiento J:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,1 (s, 1H),
10,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H),
7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H).
C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}: ESI-MS m/z 275
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 79% de
rendimiento a partir de la
3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
y 6-aminoindazol de acuerdo con el Procedimiento J:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,02 (s, 1H),
10,86 (d, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,74 (d,
1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,94
(m, 1H), 6,85 (d, 1H); ESI-MS m/z 275
(M-H)^{-}.
Véase el Procedimiento
G
El compuesto del título se preparó con 56% de
rendimiento a partir de la
etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
y el hidrocloruro de
N-metil-4-aminofenilmetanosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (d,1H), 10,67 (s,
1H), 8,71 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 7H),
6,89 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,54 (d, 3H): APCI-MS
m/z 409 (MH).
El compuesto del título se preparó con 54% de
rendimiento a partir de la
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y 5-aminobenzotriazol de acuerdo con el
Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,18 (d,1H), 10,9 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,12 (d, 1H),
7,96 ( s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,1 (d, 1H);
APCI-MS m/z 333
(M-H)^{-}.
El compuesto del título se preparó con 24% de
rendimiento a partir de la
3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona
y el hidrocloruro de 4-hidrazinabencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 13,12 (s, 1H), 11,64 (s,
1H), 9,32 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7 83
(d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (s, 2H),
APCl-MS m/z 368 (MH)^{+}.
El éster isobutílico del ácido
3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
se preparó con 59% de rendimiento a partir del
4-aminobenzoato de isobutilo de acuerdo con el
Procedimiento D: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,98 (septete, J =
6,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,79 (s, J = 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,91 (s, 1H);
ESI-MS m/z 302 (M+23)^{-}. La
reducción con cinc del éster isobutílico del ácido
3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
de acuerdo con el Procedimiento D proporcionó el éster isobutílico
del ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
con 99% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,97 (septete, J = 6,6 Hz, 1H),
3,53 (s, 2H), 3 99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,75 (s, J = 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H);
ESI-MS m/z 256 (M+23)^{+}. La
conversión del éster isobutílico del ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en el éster isobutílico del ácido
3-[(dimetilamino)metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(mezcla de isómeros E y Z) se llevó a cabo con 75% de rendimiento
de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,94 Z (d, J = 8,8 Hz, 6H),
0,94 E (d, J = 8,8 Hz; 6H), 1,94-2,01 Z y E (m, 2H),
3,30 Z (s, 6H), 3,32 E (s, 6H), 3,97-3,99 Z y E (m,
4H), 6,75 Z (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 E (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 E
(s, 1H), 7,53 2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 E (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,73 2 (s, 1H), 7,88 Z (s, 1H), 7,98 E (s, 1H), 10,34 Z (s ancho,
1H), 10,44 E (s anchos, 1H): ESl-MS m/z 289
(M+1)^{+}. El compuesto del título se preparó con 66% de
rendimiento a partir del éster isobutílico del ácido
3-[(dimetilamino)metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
y el hidrocloruro de la 4-aminobencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
2,01 (septete, J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,93 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (dd,
J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,86
(d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H);
APCl-MS 414 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}S: C, 57,82,
H, 5,09: N, 10,11; S, 7,72. Encontrado C, 57,91, H, 5,16; N, 10,02;
S, 7,65.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
añadieron 50 ml de piridina seca, 4-(aminometil)piridina
(10,4 g, 50,0 mmoles) y una barra agitadora magnética. La mezcla se
agitó y enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de la
adición de cloruro de N-acetilsulfanililo (12,8 g,
55,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 5 min, y la reacción se dejó calentar a t.a. y se
agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a un residuo
espeso y se vertió sobre 500 g de hilo y agua. El residuo en el
matraz se aclaró en el hielo y agua con 25 ml de MeOH para
precipitar la N-acetilsulfanilamida. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó a vacío a
50ºC. El sólido se suspendió en 75 ml de ácido clorhídrico 1 N y se
calentó a 100ºC hasta que todo el material de partida se había
consumido. La mezcla de reacción se enfrió y neutralizó con
hidróxido amónico. El precipitado se filtró y secó a vacío a 50ºC
para dar 5,78 g, 43,9% de
4-amino-N-(4-aminometilpiridinil)bencenosulfonamida:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, 2H),
7,76 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 5,91 (s,
2H), 3,89 (d, 2H); APCI-MS m/z 264
(MH)^{+}. El compuesto del título se preparó con 33% de
rendimiento a partir de la
8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona
y
4-amino-N-(4-aminometilpiridinil)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (d, 1H), 10,9 (s,
1H), 9,24 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,81
(d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,1 (d, 1H),
4,01 (d, 2H); APCI-MS m/z 464
(MH)^{+}.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas de dosificación por vía oral (incluyendo bucal
y sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada
formulaciones de liberación con el tiempo y liberación sostenida),
píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones,
jarabes y emulsiones. Igualmente, también se pueden administrar en
forma nasal, oftálmica, para el oído, rectal , tópica, intravenosa
(tanto bolo como infusión), intraperitoneal, intraarticular,
subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, usando todos
formas conocidas por los expertos en la técnica.
El régimen de dosificación que utilizan los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una
variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y
estado médico del paciente; la gravedad del estado que se va a
tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del
paciente; y el compuesto particular o su sal usado. Un médico o
veterinario experto normalmente puede determinar fácilmente y
prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir,
contrarrestar o parar el avance del estado.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, estarán en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por
día, y particularmente de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día.
Las unidades de dosificación orales en general se administrarán en
el intervalo de 1 a aproximadamente 250 mg y más preferiblemente de
aproximadamente 25 a 250 mg. La dosificación diaria para un mamífero
de 70 kg generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 70
mg a 7 gramos de un compuesto de fórmula I o II.
Aunque la dosificación que se va a administrar se
basa en las condiciones habituales tales como el estado físico del
paciente, edad, peso corporal, historial médico pasado, vías de
administración, gravedad del estado y similares, en general se
prefiere para un ser humano la administración por vía oral. En
algunos casos, una dosis inferior es suficiente, y en algunos
casos, puede ser necesaria una dosis superior. Igualmente la
aplicación tópica puede ser una o más veces al día dependiendo de
las consideraciones médicas habituales. Ventajosamente, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar en una
sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede
administrar dividida en dosis de dos, tres o cuatro veces diaria.
Los compuestos de la invención se pueden preparar en un intervalo
de concentraciones para uso tópico de 0,5 a 5 mg/kg de disolvente
adecuado. Un volumen preferido para aplicar al cuero cabelludo es 2
ml, dando como resultado una dosificación eficaz liberada al
paciente de 1 a 10 mg. Para el tratamiento de la alopecia inducida
por quimioterapia, se preferirá la administración 1 a 2 veces antes
de la administración de quimioterapia, con aplicaciones adicionales
administradas según sea necesario. Se puede seguir un régimen
similar para el tratamiento de la alopecia inducida por terapia de
radiación. Además, los compuestos preferidos para la presente
invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso
tópico de vehículos intranasales adecuados, o vías de administración
transdérmicas, usando las formas de parches transdérmicos para la
piel, conocidos por los expertos en la técnica. Para administrar en
forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración
de la dosificación será por supuesto, de forma continua más que
intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En los procedimientos de la presente invención,
los compuestos descritos en la presente memoria con detalle pueden
forma el ingrediente activo, y típicamente se administran mezclados
con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados
(llamados en conjunto materiales "vehículo"), adecuadamente
seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida,
es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y
similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas
convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de
un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede
combinar con un vehículo oral inerte farmacéuticamente aceptable, no
tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se
preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado, y
mezclando con un vehículo farmacéutico molido de la misma forma, tal
como un carbohidrato comestible, tal como por ejemplo, almidón o
manitol. También puede haber presentes agentes de sabor,
conservantes, dispersantes y agentes de color.
Las cápsulas se pueden hacer preparando una
mezcla en polvo como se ha descrito antes, y cargando vainas de
gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales
como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico
o polietilenglicol sólido, a la mezcla en polvo antes de la
operación de carga. También se puede añadir un disgregante o agente
solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico
o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento
cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o sea necesario, se
pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes
disgregantes y agente colorantes adecuados. Entre los aglutinantes
adecuados se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales
como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz,
gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Entre los lubricantes usados en estas formas de
dosificación se incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación,
almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de
xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo,
añadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos.
Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto adecuadamente
molido con un diluyente o base como se ha descrito antes, y
opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un
alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante
tal como parafina, un acelerador de la resorción, tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o
fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por
humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón,
mucilago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o
polímeros, y forzándola a través de un tamiz. Como una alternativa
a la granulación, la mezcla en polvo se puede llevar a la máquina
de formación de comprimidos, y el resultado que son precomprimidos
formados imperfectos se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden
lubricar para prevenir que se peguen a las hileras formadoras de
comprimidos, mediante la adición de ácido esteárico, una sal de
estearato, talco o aceite mineral. Después, la mezcla lubricada se
comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención
también se pueden combinar con vehículo inerte fluido, y comprimir
en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación
o precompresión. Se puede proporcionar un revestimiento protector
transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de
goma de laca, un revestimiento de azúcar o material polímero, y un
revestimiento brillante de cera. Se pueden añadir colorantes a
estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones
unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes
y elixires se pueden preparar en forma de unidad de dosificación,
de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada
del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el
compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras
que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no
tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el
compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir
solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos
etoxilados o polioxietilen-sorbitol-éteres,
conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o
sacarina, y similares.
Cuando sea adecuado, las formulaciones de unidad
de dosificación para administración oral, se pueden microencapsular.
Las formulaciones también se pueden preparar para prolongar o
mantener la liberación, por ejemplo, por revestimiento o
incrustación del material en partículas en polímeros, cera o
similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos
individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los
compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a
polímeros solubles tales como vehículos de fármaco dirigibles.
Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidofenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituidos con restos de
palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para
lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
poli(ácido láctico), poliepsiloncaprolactama, poli(ácido
hidroxi-butírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques
reticulados o amfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen 0,01 a 99,5%, más particularmente 0,5 a
90% de un compuesto de fórmula (II) combinado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La administración parenteral se puede realizar
usando formas de unidad de dosificación líquida, tales como
soluciones y suspensiones estériles pretendidas para inyección
subcutánea, intramuscular o intravenosa. Éstas se preparan por
suspensión o disolución de una cantidad media del compuesto en un
vehículo líquido no tóxico adecuado para inyección, tal como medio
oleaginoso acuoso, y esterilización de la suspensión o
solución.
Alternativamente, se pone una cantidad medida del
compuesto en un vial, y el vial y su contenido se esterilizan y
sellan. Se pueden proporcionar un vial o vehículo de acompañamiento
para mezclar antes de la administración. Se pueden añadir sales no
tóxicas y soluciones salinas para hacer la inyección isotónica.
También se pueden añadir estabilizantes, conservantes y
emulsionantes.
La administración rectal se puede realizar usando
supositorios, en los que el compuesto se mezcla con sólidos
insolubles o solubles en agua de bajo punto de fusión, tales como
polietilenglicol, manteca de cacao, ésteres superiores tales como
por ejemplo solución acuosa aromatizada, mientras que los elixires
se preparan mediante palmitato de miristilo o sus mezclas.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención se pueden presentar, por ejemplo, en forma de pomadas,
cremas o lociones, pomadas oculares y gotas oculares o para el
oído, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos
convencionales adecuados tales como conservantes, disolventes, para
ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y
cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos
convencionales compatibles, tales como crema o bases de pomada y
etanol o alcohol de oleilo para lociones. Dichos vehículos pueden
estar presentes de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de
la formulación. Más habitualmente, formarán hasta aproximadamente
80% de la formulación.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de acuerdo con la invención se suministran
convenientemente en forma de una presentación de pulverización de
aerosol, de paquetes presurizados o un nebulizador, usando un
propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano,
heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el
caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede
determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad
medida. Las cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para usar
en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una
mezcla en polvo de un compuesto de la invención, y una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son
aquellas en una forma adecuada para administración por vía oral, tal
como comprimidos y líquidos y similares, y formulaciones
tópicas.
Los compuestos de la presente invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas. Diferentes compuestos de este
tipo son particularmente eficaces para inhibir las enzimas CDK1 y
CDK2 con concentraciones que están en el intervalo de 0,0001 a 1
\muM, y adicionalmente muestran especificidad en relación con
otras quinasas. Se llevaron a cabo ensayos de fosforilación de
sustrato como sigue:
CDK1 y
CDK2
Los ensayos de proteína-quinasa
dependiente de ciclina usaban los péptidos
Biotin-aminohexil-AAKAKKTPK
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como grupos aceptores de fosforilo. CDK1 y CDK2 se expresaron ambos usando un sistema de expresión de baculovirus, y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de la proteína total, sin reacciones de competencia presentes detectables. Típicamente, los ensayos se llevaron a cabo incubando la enzima (0,2-10 mM), con y sin inhibidor, uno de los dos péptidos sustrato (1-10 nM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 nM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente en el intervalo de 10-120 min. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón usado en los ensayos de enzimas era HEPES 30 mM, 7,4, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM, 7,0, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5, que contiene BSA 0,1 mg/ml y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de añadirlos al ensayo. La detección de la fosforilación del péptido se llevó a cabo por recuento de centelleo después de recoger el péptido en los filtros de fosfocelulosa (para las reacciones paradas con ácido acético), recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos revestidos con estreptavidina (Pierce) (las reacciones que se pararon con EDTA), o añadir perlas impregnadas con Scintillant revestidas con avidina (Ensayos de centelleo por proximidad de Amersham, reacciones que se pararon con EDTA). Se supuso que los recuentos detectadas por cualquiera de esas metodologías menos el valor inicial adecuado (ensayos con EDTA 40 mM adicional, o que carecen de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción, y se determinaron las CI_{50} por ajuste por mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{máx}*(1-([I]/(K+ [I]))) + nsb, o se determinaron los pCI_{50} por un ajuste a la ecuación CPM = nsb + (V_{max}-nsb)/(1-(x/10^{x}-pCI_{50})), donde nsb son los recuentos del valor inicial.
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como grupos aceptores de fosforilo. CDK1 y CDK2 se expresaron ambos usando un sistema de expresión de baculovirus, y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de la proteína total, sin reacciones de competencia presentes detectables. Típicamente, los ensayos se llevaron a cabo incubando la enzima (0,2-10 mM), con y sin inhibidor, uno de los dos péptidos sustrato (1-10 nM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 nM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente en el intervalo de 10-120 min. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón usado en los ensayos de enzimas era HEPES 30 mM, 7,4, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM, 7,0, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5, que contiene BSA 0,1 mg/ml y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de añadirlos al ensayo. La detección de la fosforilación del péptido se llevó a cabo por recuento de centelleo después de recoger el péptido en los filtros de fosfocelulosa (para las reacciones paradas con ácido acético), recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos revestidos con estreptavidina (Pierce) (las reacciones que se pararon con EDTA), o añadir perlas impregnadas con Scintillant revestidas con avidina (Ensayos de centelleo por proximidad de Amersham, reacciones que se pararon con EDTA). Se supuso que los recuentos detectadas por cualquiera de esas metodologías menos el valor inicial adecuado (ensayos con EDTA 40 mM adicional, o que carecen de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción, y se determinaron las CI_{50} por ajuste por mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{máx}*(1-([I]/(K+ [I]))) + nsb, o se determinaron los pCI_{50} por un ajuste a la ecuación CPM = nsb + (V_{max}-nsb)/(1-(x/10^{x}-pCI_{50})), donde nsb son los recuentos del valor inicial.
UL97
Se produjo UL97 como una proteína de fusión GST
de un vector de baculovirus expresado en células sf9 como describe
He (He, y col., Journal of Virology 1997 71,
405-11). Se ensayó UL97 como una
proteína-quinasa usando transferencia de ^{32}P
desde ATP a la histona H2B con detección de la histona radiomarcada
unida a la fosfocelulosa. Las mezclas de ensayo para ensayar los
inhibidores de la actividad de UL97 contenían
[\gamma^{32}P]-ATP 2 mM, histona H2B 15 mM,
CHES sódico 50 mM, pH 9,5, NaCl 1 M, ditiotreitol 2 mM, y
MgCl_{2} 10 mM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO diluido
para dar una concentración de DMSO final en la reacción de DMSO al
1%. Después de incubar a 20ºC, las reacciones se terminaron por
adición de 10 volúmenes de ácido fosfórico 75 mM, ATP 30 mM, ETA 1
mM, y después se aplicaron como manchas puntuales sobre filtros de
fosfocelulosa y se lavaron cuatro veces con ácido fosfórico 75 mM.
La radiactividad se determinó por recuento de centelleo del
líquido.
Src/Lck
Los sustratos peptídicos usados en los ensayos de
Src y Lck eran
biotina-aminohexil-EEIYGEF-NH_{2}
(Src) y
biotina-aminohexil-EAIYGVLFAKKK-NH_{2}
(Lck). Las proteínas src y lck se purificaron hasta homogeneidad de
un sistema de expresión de baculovirus y se preactivaron antes de
añadirlas a las mezclas de ensayo. La activación máxima se logró
por incubación de la enzima concentrada (10-30 mM)
en hielo durante 40 min en presencia de ATP 1 mM y MgCl_{2} 10 mM
en HEPES 100 mM, pH 7,5, La enzima activada se diluyó a 2 nM en 50
ml de una mezcla de reacción que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP
5 mM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 2 mM, BSA 0,05 mg/ml, y un
inhibidor con concentraciones variables, y con o sin
[\gamma-^{32}P]-ATP 8 mCi/ml,
dependiendo del procedimiento de análisis de la extensión de la
reacción. Los testigos eran reacciones en presencia (testigos
negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Las
reacciones se dejaron avanzar durante 30 min a temperatura ambiente
y se inactivaron por adición de EDTA 50 mM en 220 ml. La extensión
de la reacciones se analizó en una de dos formas: un modo basado en
ELISA y un modo basado en isótopo radiactivo. Las muestras
inactivadas (200 ml) se transfirieron a una placa revestida con
neutravidina (Perice) y se incubaron a temperatura ambiente durante
40 min para dejar que el péptido biotinilado se uniera a la
neutravidina. El péptido no unido y el resto de la solución se
lavaron usando un lavador de placa. En el formato ELISA, se
añadieron 200 ml de una solución de conjugado de
HRP-PY20 y anticuerpo
anti-fosfotirosina. Después de incubar durante
aproximadamente 30 min, la placa se lavó para separar el conjugado
anticuerpo-HRP no unido. Se añadió un sustrato
ELISA, K-blue (Neogen) y la reacción de ELISA se
inactivó con Red-Stop (Neogen) después de 15 min. La
placa se leyó a A_{625} en un lector de placa. En el formato
basado en isótopo, las reacciones se habían llevado a cabo en
presencia de
[\gamma-^{32}P]-ATP, se
añadieron 200 ml de Scintiverce DB a cada pocillo de la placa con
péptido- biotina unida. La placa se cerró y se contó en un
micro-b-contador (Wallac). Los
valores de CI_{50} se obtuvieron por ajuste de los datos sin
tratar a A_{625} (cpm) = V_{max}*(1-([I]/(CI_{50}+[I])))+b,
donde b es el valor inicial.
VEGFR-2
El sustrato peptídico usado en el ensayo de
VEGFR-2 era
biotina-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}.
El dominio de quinasa de la enzima se purificó hasta homogeneidad
de un sistema de expresión de baculovirus. La enzima se preactivo
en hielo durante 15 min en presencia de ATP 100 \muM y MgCl_{2}
20 mM, y se almacenó a -80ºC hasta que fuera necesario para el
ensayo. La enzima activada se diluyó a 0,4 nM en una reacción de
60 \mul que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM,
MgCl_{2} 10 mM, péptido 5 \muM, DTT 0,1 mM, BSA 0,05 mg/ml, y
un inhibidor con concentraciones variables. Los testigos eran
reacciones en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos
positivos) de EDTA 50 mM. Las reacciones se incubaron durante 30
min a temperatura ambiente, y después se inactivaron por adición de
EDTA a 60 mM en 210 \mul. Las muestras inactivadas (190 \mul) se
transfirieron a una placa revestida con neutravidina (Pierce) y se
incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para dejar que el
péptido biotinilado se uniera a la neutravidina. Los componentes no
unidos de la reacción se separaron por lavado con lavador de placa,
y después se añadieron 200 \mul de conjugado de
HRP-PY20 y anticuerpo
anti-fosfotirosina a cada pocillo. Después de
incubar durante 40 min, la placa se lavó para separar el anticuerpo
no unido. Se añadió un sustrato de la HRP, K-blue
(Neogen) y la reacción se inactivo con Red-Stop
(Neogen) después de 20 min. Se leyó a absorbancia de los pocillos
A_{650} en un lector de placa. Los valores de CI_{50} se
obtuvieron por ajuste de los datos sin tratar a A_{650} =
V_{max}*(1-([I]/(CI_{50}+[I])))+b, donde b es el valor de
fondo.
Los resultados mostrados en la Tabla 2 resumen
los datos representativos: La Tabla 2 ilustra la actividad
inhibidora de los compuestos de la presente invención frente a
diferentes quinasas (CDK2, CDK1, cSrc, Lck, UL97, y VEGFR2).
Como se podría esperar a la luz de la actividad
inhibidora específica de estos compuestos contra varias quinasas
implicas en la regulación del crecimiento, los compuestos de esta
invención tienen propiedades antiproliferativas que se pueden
demostrar directamente en varios ensayos de proliferación celular.
Los resultados mostrados en la Tabla 3 resumen algunos de los datos
para tres ensayos diferentes de proliferación celular: MTT, FACS y
avance G1-S. Estos ensayos se describen a
continuación.
Ensayo del
MTT
Se ensaya la capacidad de los compuestos para
inhibir la proliferación celular y viabilidad de las células. La
conversión metabólica del bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT, Sigma #M2128) a una forma reducida es una medición de
viabilidad celular usada normalmente. El procedimiento es el
siguiente:
Las células se mantienen en matraces de cultivo
tisular de 75 cm^{2} hasta que están listas para usar. Las
células se hacen crecer y se cultivan en placa para el ensayo en
medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino
fetal al 10%. Por ejemplo, se pueden usar las siguientes líneas
celulares: a) fibroblastos de prepucio humano (HFF); b) HT29 (línea
celular de carcinoma de colon humano); c)
MDA-MB-468 (línea celular de
carcinoma de pecho humano); d) RKO (línea celular de adenocarcinoma
de colon humano); e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon
humano); f) A549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano); y
g) MIA PACA (línea celular de carcinoma pancreático humano). Las
células se mantienen a 37ºC en CO_{2} al 10%, aire humidificado al
90%. Las células se cultivan en placa en placas de cultivo tisular
de 96 pocillos con las densidades listadas a continuación. Se
añaden 100 \mul de suspensión celular a cada pocillo de la placa
de 96 pocillos, excepto en la fila superior de la placa que no
contiene células y sirve como una referencia para el
espectrofotómetro.
Las células se incuban toda la noche en DMEM que
contiene suero bovino fetal al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10%, aire
humidificado al 90%, antes de la administración de dosificación. Se
administra la dosificación a las células en 10 diluciones de 3
veces secuenciales partiendo de 30 \muM dependiendo de la
solubilidad del compuesto. Los compuestos con solubilidades menores
de 30 \muM se administran con la concentración soluble más alta.
Las soluciones madre de los compuestos se hacen en dimetilsulfóxido
(DMSO) al 100%. Las soluciones madre se diluyen en DMEM que
contiene gentamicina 100 \mug/ml y DMSO de 0,3 a 0,6% al doble de
la concentración más alta que se va a poner en las células. Si los
compuestos se han disuelto en DMSO, la concentración final de DMSO
en las células se mantiene por debajo de 0,3%. Se llevan a cabo
diluciones seriadas de tres veces en cada compuesto para preparar
10 concentraciones del compuesto para la administración de
dosificación. Se añaden 100 \mul de compuesto diluido a los 100
\mul de medio actualmente en la placa. Para cada concentración de
compuesto se preparan 2-4 pocillos de
repeticiones.
Las células se devuelven al incubador, y se dejan
proliferar en presencia de compuesto durante 72 horas antes de
añadir MTT. El MTT se prepara en solución salina tamponada con
fosfato (Irvine Scientific #9240) con una concentración de 2 mg/ml.
Se añaden 50 \mul por pocillo de solución de MTT a los 200 \mul
de medio para dar una concentración final de 0,4 mg/ml, y las
placas se devuelven al incubador durante 4 h. Después de 4 h, la
mezcla de medio de incubación, compuesto y MTT se aspira de las
placas, y se añaden 100 \mul de DMSO al 100% a cada pocillo
además de 25 \mul de tampón de Sorenson (glicina 0,1 M, NaCl 0,1
M, pH 10,5). La cuantificación de la reducción metabólica del MTT en
cada placa se lleva a cabo por lectura de la densidad óptica a 570
nm en un lector de microplaca de UVmax de Molecular Devices. Las
curvas de inhibición del crecimiento y concentraciones inhibidoras
al 50% se determinan usando Microsoft Excel.
Ensayo de
FACS
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de la presente invención frente a una variedad de líneas celulares
normales o tumorales también se puededemostrar por citometría de
flujo. Estos ensayos permiten determinar tanto la muerte celular
como los cambios en el perfil del ciclo celular en las células que
siguen el tratamiento del compuesto. El ensayo se lleva a cabo como
sigue:
1. Las células se incuban en DMEM al que se le ha
añadido FCS al 10%, en un incubador humidificado a 37ºC y 5% en
volumen de CO_{2} en el aire. Las células se inoculan en placas de
6 pocillos con una densidad de 0,5-5 x 10^{5}
células por pocillo.
2. El compuesto de ensayo se añade con diluciones
seriadas 24-36 horas después del cultivo en placa en
DMSO al 0,5%. Después las placas se incuban 72 h adicionales en
presencia del compuesto. Durante este tiempo, las células en los
cultivos testigo experimentan al menos tres divisiones
celulares.
3. Después de la incubación, el medio se recoge y
las células se recogen por tripsinización. Las células y el medio
se mezclan y se sedimentan por centrifugación.
4. El sedimento celular se fija en un volumen
final de 3 ml de MeOH helado al 50% y se incuba durante un mínimo de
30 min a -20ºC.
5. Las células se sedimentan por centrifugación y
se vuelven a suspender en 0,5 ml de PBS que contiene FCS al 1%,
yoduro de propidio (PI) 10 mg/ml, y RNAsa A 5 mg/ml y se incuban
durante 30 min a 37ºC en la oscuridad.
6. Las muestras se analizan por citometría de
flujo usando la incorporación relativa de PI como medición del
contenido de ADN en cada célula. El % de células muertas se
registra como el % de casos con menos de ADN 2 N. Los valores de
CI_{50} para el compuesto se determinan como la concentración de
compuesto que da como resultado 50% de muerte celular en relación
con los cultivos testigo. Los compuestos de la presente invención
dan valores de CI_{50} de 0,1 a > 25 mmoles/l. Los compuestos
de la presente invención presentan adicionalmente valores de
CI_{50} para la muerte celular de 5 a 30 veces menores en varias
líneas celulares tumorales, incluyendo las líneas celulares de los
tumores de colon RKO y SW620, tumor de pecho MB468, tumor de pulmón
H460 y tumor de ovario MES/SA, comparado con las líneas celulares
epiteliales normales o fibroblastos, y por lo tanto discriminan para
la toxicidad entre líneas celulares normales y líneas celulares
derivadas de tumores.
Ensayo de avance de
G1-S
Este ensayo está diseñado para determinar la
capacidad de los compuestos para inhibir el avance de las células de
la fase G1 a la S. Se ha mostrado que se requiere CDK2 para el
avance a la fase S en las células fibroblásticas normales, y por lo
tanto, la inhibición de esta actividad evitará el avance de
G1-S. Por lo tanto, este ensayo proporciona una
rápida valoración de la actividad de acuerdo con la inhibición de
CDK2 en un formato basado en células. El protocolo es el
siguiente:
(1) Se hacen crecer fibroblastos diploides
humanos (HDF-3) en placas de cultivo tisular de 100
ml hasta confluencia. (2) Se cultivan en placa 6-7 x
103 células/pocillo en una placa de 96 pocillos en 100 \mul de
DMEM. (3) Después de 16-17 h se añaden diferentes
diluciones de los compuestos de ensayo (0,045-100
\muM). Se diluye el compuesto en DMEM que contiene DMSO y se
añaden 100 \mul a cada pocillo de forma que la concentración de
DMSO sea 0,6-0,8% en 200 \mul de volumen final.
(4) Dos horas después de la adición del compuesto, se añaden 20
\mul de BrdU 100 \muM (concentración final 10 \muM). Se hace
una solución 100 \muM en DMEM a partir de la solución madre 10
mM. (5) Después de 4 h, se añaden 200 \mul de PBS a cada pocillo y
se saca el contenido de los pocillos por inversión de la placa y se
empapa la toalla de papel. Se repite la etapa de lavado tres veces,
con 400 \mul de PBS cada vez. (6) Se fijan las células y se
desnaturaliza el ADN por adición de 200 \mul de solución de
fijación/desnaturalización a cada pocillo durante
30-40 min. (7) Se separa la solución de
fijación/desnaturalización dando unos golpecitos a la placa sobre la
toalla de papel, y se añaden 75 \mul de anticuerpo
anti-BrDU-peroxidasa a cada pocillo.
(Se diluye el anticuerpo a 0,1 U/ml desde la solución madre de 15
U/ml en PBS que contiene BSA al 1%, Fracción V). Se incuba la palca
O/N a 4ºC. (8) Se separa la solución de anticuerpo y se lavan los
pocillos cuatro veces con 400 \mul de PBS. Se deja la solución de
lavado durante 3-4 min durante cada lavado. (9) Se
aclaran los pocillos y se añaden 100 \mul de reactivo ELISA
quimioluminiscente (Se prepara el reactivo 15-20 min
antes de usarlo, para llevarlo a t.a., mediante mezcla de 100 partes
de reactivo A con 1 parte de reactivo B). (10) Se lee la placa en
un luminómetro. Se toman 2-3 lecturas en
6-7 minutos. Se llevan a cabo los siguientes
testigos:
Contenido del pocillo | Testigo | Testigo del valor inicial |
medio de cultivo | 200 \mul | 100 \mul |
células | - | 100 \mul |
BrdU | 20 \mul | - |
AntiBrdU-POD | 75 \mul | 75 \mul |
La desoxibromouridina (BrdU), anticuerpos
anti-BrdU-peroxidasa, solución de
fijación/desnaturalización, reactivo de quimioluminiscencia y
Fracción V de BSA se obtuvieron de Boehringer Mannheim. La placa
blanca de 96 pocillos con fondo transparente se adquirió en Corning
Costar Corporation. El medio Eagle modificado por Dulbecco que
contiene glucosa superior, L-glutamina y
piridoxina-HCl, se obtuvo de GIBCO BRL.
Los compuestos de la presente invención previenen
el avance de los fibroblastos normales a fase S con valores de
CI_{50} en el intervalo de 0,05-10 \muM. Esta
inhibición del avance de G1-S está de acuerdo con
que estos compuestos actúan como inhibidores de CDK2.
Los resultados de los ensayos basados en células
con compuestos representativos se resumen en la Tabla 3. HDF son
células de fibroblastos diploides normales. RKO son células de
adenocarcinoma de colon y MES/SA con células de carcinoma de
ovario.
Los inhibidores de miembros de la familia CDK de
las quinasas son útiles como agentes en el tratamiento de una amplia
variedad de trastornos que tienen una componente proliferativa o
que implican la regulación de la función de quinasa dependiente de
ciclina. Entre estos se incluyen cánceres, reestenosis, psoriasis,
y queratosis actínica.
La actividad inhibidora de tumor de los
compuestos de la presente invención se puede demostrar in
vivo. La actividad inhibidora de tumor se determina usando
ratones hembra Swiss Nu/Nu en los que se ha implantado por vía
subcutánea adenocarcinoma de colon RKO humano. En este ensayo, los
compuestos inducen una notable reducción del volumen medio del tumor
comparado con testigos tratados con vehículo.
La presente invención demuestra metodologías
mediante las cuales se puede evitar el inicio de la muerte celular
en las células que proliferan normalmente inducida por fármacos
quimioterapéuticos, mediante el tratamiento previo con inhibidores
de las quinasas dependientes de ciclina. Esto puede ser útil para
disminuir la gravedad de los efectos secundarios inducidos por
quimioterapia debidos a la muerte de células normales. Estos
efectos secundarios pueden incluir, pero no se limitan, alopecia,
mucocitis (náuseas y vómitos, diarrea, lesiones orales),
neutropenia y trombocitopenia. Los inhibidores de quinasas
dependientes de ciclina CDK2 y CDK4 evitan el avance de células
normales a la fase S (síntesis de ADN) o a la fase M (mitosis),
reduciendo su susceptibilidad al daño por ciertos fármacos
quimioterapéuticos que actúan en esas fases del ciclo celular.
Cuando los compuestos de la presente invención se
usan junto con agentes quimioterapéuticos, reducen la gravedad de
los efectos secundarios inducidos por quimioterapia. Los efectos
protectores de estos compuestos se pueden demostrar en cultivo
tisular usando fibroblastos diploides normales. Las células se
cultivan en placa 36 h antes de administrar los compuestos de la
presente invención, que se administran con o por encima de las
concentraciones de CI_{50} determinadas por el ensayo del punto
de control de G1. Después las células se tratan con compuestos
citotóxicos en cualquier momento de 0 a 24 horas después del
tratamiento con los compuestos de la presente invención. Las células
se incuban con la combinación de los compuestos citotóxicos y los
compuestos de la presente invención de 3 a 72 h. Entre los fármacos
citotóxicos se incluyen, pero no se limita, taxanos, alcaloides de
la vinca, antraciclinas, etopósidos, mitoxantrona, inhibidores de la
topoisomerasa I, y Ara C. La muerte celular se puede registrar por
observación morfológica, o por evaluación por el análisis de MTT o
FACS. Los compuestos de la presente invención reducen la cantidad
de muerte celular cuando se usan combinados con compuestos
citotóxicos, comparado con el compuesto citotóxico solo.
Los compuestos de la presente invención muestran
adicionalmente un efecto aditivo o sinérgico en la muerte celular,
cuando se administran combinados con fármacos citotóxicos en células
tumorales (pero no células normales). Esto se puede demostrar
mediante pretratamiento de fibroblastos normales o células de
carcinoma de colon RKO con los compuestos de la presente invención
(con concentraciones iguales a la CI_{50} en el ensayo del punto
de control de G1) durante 4 h antes de administrar el fármaco
citotóxico. Entre los fármacos citotóxicos se incluyen, pero no se
limita, taxanos, alcaloides de la vinca, antraciclinas, etopósidos,
mitoxantrona, inhibidores de la topoisomerasa I y Ara C. Este efecto
sinérgico también se puede mostrar in vivo. Se administra a
ratas Sprague-Dawley neonatales que llevan tumores
singénicos WARD, una combinación de etopósido con el compuesto de la
presente invención; el tratamiento se lleva a cabo por
administración de los compuestos por vía tópica en la cabeza del
animal con dosis de 0,01 a 10 mg/kg 2 h antes y 2h después de la
administración de una sola dosis de 6 mg/kg de etopósido por vía
intraperitoneal. Los animales a los que se ha administrado dosis de
esta forma muestran un mayor efecto antitumoral comparado con
animales a los que se ha administrado dosis de etopósido solo. Por
lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar sistémicamente a animales combinados con fármacos
citotóxicos específicos del ciclo celular, tanto para aumentar el
efecto antitumoral del compuesto citotóxico como para reducir la
gravedad de los efectos secundarios del fármaco citotóxico.
Esto permitirá intensificar la dosis del
compuesto citotóxico para mejorar más la actividad antitumoral sin
aumentar la toxicidad del compuesto citotóxico en el receptor.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar combinados con tratamiento de radiación para mostrar
una protección similar de las células normales frente a los efectos
de la radiación, y se pueden usar como radiosensibilizadores para
aumentar la muerte tumoral por terapia de radiación.
Los compuestos de la presente invención que son
inhibidores para la actividad de CDK4 o CDK6 inhibirán
selectivamente el avance del ciclo celular en las células que
retienen una proteína de retinoblastoma funcional. Por lo tanto, se
espera que la inhibición de CDK4 proteja sistémicamente las células
que se dividen normalmente, incluyendo las células de la mucosa
oral y GI, células hematopoyéticas y células del folículo piloso,
pero que no puedan proteger las células tumorales que han perdido
la función de RB, por eliminación o mutación. Esto implica que los
compuestos que inhiben CDK4 serán útiles como fármacos
citoprotectores sistémicamente administrados a pacientes con tumores
que han perdido Rb, sin efecto protector en el propio tumor. Se
puede esperar que estos compuestos permitan aumentar la frecuencia
de la dosificación e intensificar la dosis de los regímenes
citotóxicos en estos pacientes, mejorando el resultado del
paciente.
Los compuestos de la presente invención también
serán útiles en el tratamiento de infecciones víricas. La actividad
antivírica de esos compuestos se puede demostrar en los ensayos de
replicación de citomegalovirus (CMV) y papilomavirus humano (HPV).
La CI_{50} para la inhibición de la replicación del CMV está en
el intervalo de 0,05 a
5 \muM.
5 \muM.
El ensayo para la replicación del CMV se lleva a
cabo como sigue:
Se cultivaron en placa fibroblastos de pulmón
humano MRC-5 (paso #27-30) en medio
mínimo esencial con suero ternero fetal al 8% en vol/vol,
L-glutamina 2 mM, penicilina G 100 unidades/ml, y
sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml añadidos (MEM
8-1-1). La incubación fue a 37ºC en
aire más CO_{2} al 5%. Las células se inocularon en placas de 96
pocillos con 7 x 10^{3} células/pocillo y se incubaron durante 3
días adicionales hasta confluencia (2 x 10^{4}
células/pocillo).
Se separa el medio de cada pocillo hasta 20
\mul y se añaden 150 ufc de HCMV (cepa AD169) suspendidas en 25
\mul de medio MEM 2-1-1 (el mismo
que MEM 8-1-1 de antes, pero con
suero ternero fetal al 2% en vol/vol) (MDI ^{-} 0,013). Las
placas se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min a 25ºC, y se
incuban 90 min a 37ºC, se añaden 180 \mul de medio MEM
2-1-1 que contiene compuestos, para
dar un intervalo de concentraciones finales de 0,01 a 100 mM. Se
preparan múltiples placas para cada combinación con una placa
infectada de prueba para el cálculo de la citotoxicidad. Después,
las placas se incuban a 37ºC en aire más CO_{2} al 5% durante seis
días (dos ciclos de replicación vírica). La citotoxicidad se
calcula microscópicamente en las placas infectadas de prueba, y las
placas infectadas se recogen por decantación del medio de los
pocillos.
Las células se lisan por adición de 50 \mul de
Tris Cl 0,1 M (pH 8), EDTA 50 mM, SDS al 0,2%, y proteinasa K 0,1
mg/ml a cada pocillo, y se incuban durante 1 h a 55ºC. Los lisatos
se diluyen con 150 \mul de agua y se extraen por mezcla con 65
\mul de fenol saturado con Tris Cl 0,01 M (pH 8) y EDTA 1 mM. Las
placas se centrifugaron a 2200 rpm durante 15 min. Después, se
transfirieron 50 \mul de la capa acuosa a una nueva placa de 96
pocillos, y se mezclaron con 50 \mul de NaOH 0,5 N. Después de
incubación a 95ºC durante 15 min, las muestras se completaron a
acetato amónico 1,5 M, H_{2}-fosfato amónico 0,15
M, EDTA 5 mM, pH 6,5 (tampón APE), y se transfirieron sobre
membranas de nitrocelulosa soportadas BRL (cat #1465MH) a vacío.
Cada pocillo se lavó con 200 \mul de tampón APE. Las muestras se
cruzaron a la membrana con luz UV.
La sonda de hibridación se preparó a partir de
cósmidos pC7S31 y pCS37 (Sullivan y col., Antimocrobial Agents
& Chemotherapy 1993, 37, 19-25). Esta
contiene las secuencias de AD169 de HCMV de los nucleótidos 102.000
a 143.000 y 51.600 a 92.900, respectivamente. La sonda es una mezcla
1:1 de los dos cósmidos marcados con
\alpha-[^{32}P]-dCTP, la prehibridación de las
membranas se lleva a cabo en 6X SSPE, Ficoll al 1%,
polivinilpirrolidina al 1%, BSA al 1%, SDS al 0,5% y ADN de esperma
de salmón 50 \mug/ml a 45ºC durante 2 a 12 h. La solución de
prehibridación se sustituyó por solución de hibridación (6X SSPE,
SDS al 0,5%, ADN de esperma de salmón 50 \mug/ml) que contenía 1 x
10^{6} cpm/ml de cada sonda desnaturalizada por calor. La
hibridación fue durante 16 h a 65ºC. Después, las membranas se
lavaron como sigue: 6X SSPE con SDS al 0,5%, temperatura ambiente,
2X durante 2 min; 1X SSPPE con SDS al 0,5%, 65ºC, 2X durante 15 min;
0,1X SSPE con SDS al 0,5%, 65ºC, una vez durante 1 h. Las membranas
se transfirieron en seco y se envolvieron en un envoltorio Saran
para la cuantificación por Phosphorimager. Los recuentos de los
pocillos de dilución con fármaco se compararon con los recuentos de
los pocillos testigo no tratados, para producir una curva de
respuesta, y se usaron para calcular los valores de CI_{50}. Estos
valores de CI_{50} se calcularon por regresión lineal ponderada
de acuerdo con la ecuación de Hill.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar para tratar otros estados mencionados en relación con
moduladores de la actividad de CDK. En particular, para el
tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de la
actividad de CDK, incluyendo protección de células frente a la
infección por otros virus y tratamiento de Alzheimers. Además,
estos compuestos serán útiles en la inhibición específica de
actividades de CDK no humanas, tales como el homólogo cdc2 de
Asparagillus fumigatus y por lo tanto serán útiles para el
tratamiento de infecciones fúngicas u otras infecciones de
eucariotas.
Los compuestos de la presente invención también
inhiben otras quinasas. En particular, estos compuestos muestran
afinidad por la tirosina-quinasa Src. La
tirosina-quinasa Src participa en una variedad de
procesos fundamentales dentro de la célula, incluyendo la
transducción de señales de los receptores de la superficie celular,
apoptosis y división celular. Los compuestos que pueden inhibir la
TK src son útiles como inhibidores tumorales y agentes
antiinflamatorios. Estos compuestos también son útiles para
prevenir la osteoporosis y construcción ósea por inhibición de src
en los osteoclastos (Tanaka y col., Nature 1996, 383,
528-31). Además, los compuestos de esta invención
son adecuados para otras utilidades mencionadas en relación con los
moduladores de Src, y se pueden usar en particular para tratar
enfermedades que responden a la inhibición de la
tirosina-quinasa Src.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
X es N, CH o CCH_{3};
R^{1} es hidrógeno, nitro, carboxamida,
isopropilo, hidroximetilo,
piridin-4-iloetilo, etoxicarbonilo,
yodo, isobutilo, 2-metil-propenilo,
2-metil-1-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
2-metilbutilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutilidenmetilo,
4-hidroxifenil-etilo,
4-hidroxifenil-vinilo, fenoxi,
isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o
cloro;
R^{2} es hidrógeno,
oxazol-5-ilo,
pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo,
triazol-1-ilo, sulfonato,
carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo,
metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N-furan-2-ilmetilaminocarbonilo,
N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo,
N-(1,5-dimetoxibencil)aminocarbonilo,
N-(imidazol-1-il)etilaminocarbonilo,
N-(imidazol-1-il)propilaminocarbonilo,
N-(metoxietil)aminocarbonilo,
N-(hidroxietil)aminocarbonilo,
N-(hidroxipropil)aminocarbonilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
o R^{1} y R^{2} se juntan para formar un
anillo de tiazol, pirazol, triazol, piridilo,
3-cloro-pirazol o
dihidropirrolona;
R^{3} es hidrógeno, bromo, cloro, metilo,
etilo, isopropilo, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, o etoxi;
o R^{2} y R^{3} se juntan para formar un
anillo de
2-metil-1,3-oxazol,
dihidropirrol, N-acetildihidropirrol o
dioxolano;
R^{4} está en la posición para del anillo de
fenilo respecto al grupo NH, y se selecciona de aminosulfonilo,
N-metilaminosulfonilo, metilsulfonilo,
N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilamino,
N-hidroxietoxietilaminosulfonilo,
N-hidroxietilaminosulfonilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)aminosulfonil-metilo,
N-metilaminosulfonil-metilo,
indazol-6-ilaminosulfonilo,
tiazol-2-ilaminosulfonilo,
N-amino-iminometil-aminosulfonilo,
N-pirid-2-ilaminosulfonilo,
aminosulfonil-metilo,
N-alilaminosulfonil-metilo,
metilsulfonilmetilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)aminosulfonilo,
N-(3-trifluorometilfenil)aminosulfonilo,
N-pirimidin-2-ilaminosulfonilo,
N-(5-metil-tiadiazol-2-il)aminosulfonilo,
N-metilcarbonilaminosulfonilo,
N-fenilcarbonilaminosulfonilo,
N-hidroxietoxietil-N-metilaminosulfonilo,
N-metoxietoxietoxietoxietil-aminosulfonilo,
y
N-(piridin-4-il-metil)aminosulfonilo;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4} y R^{5} se juntan para formar un
anillo de pirazol, triazol o
dihidrotiofen-1,1-diona;
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no pueden representar cada uno simultáneamente
hidrógeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres
biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos
bio-
hidrolizables, solvatos o hidratos en forma cristalina o amorfa.
hidrolizables, solvatos o hidratos en forma cristalina o amorfa.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que constituido por:
4-[N'-(4-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-lsopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[(4-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-N-metil-bencenosulfonamida;
4-{N'-[2-Oxo-4-(2-piridin-4-il-etil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
Éster etílico del ácido
2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-4-carboxílico;
4-[N'-(4-Yodo-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-lsobutil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metil-propenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metil-1-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-Ciclobutilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-Ciclobutilidenmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino)-bencenosulfonamida;
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino)-bencenosulfonamida;
4-[N'-(2-Oxo-4-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-Isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-{N'-[2-Oxo-4-(1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-[(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
Éster
2,3,4,5,6-pentafluorofenílico del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[N'-(5-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(2-oxo-5-[1,2,4]triazol-1-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Sal sódica del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
Amida del ácido
3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
5-Bromo-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidrazono]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-(3H-benzotriazol-5-ilamino-metilen)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona;
Amida del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
4-[N'-(5-Metilsulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Metilamida del ácido
3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
4-{N'-[5-(1-Hidroxiimino-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-N-metil-bencenosulfonamida;
4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etilamino]-bencenosulfonamida;
N,N-Dimetil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[(2-Oxo-5-fenil-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
Dimetilamida del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(Furan-2-ilmetil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
2,6-dimetoxi-bencilamida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Imidazol-1-il-etil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Imidazol-1-il-propil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Metoxietil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Hidroxietil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Hidroxipropil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-
carboxílico;
carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
del ácido
2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[N'-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Hidrocloruro de la
4-[N'-(5-Amino-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-{4-[(2-Oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenil}sulfamida;
4-[(6-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-{2-Oxo-6-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Etoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxietil)]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(4-metil-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,2-g]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(1-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(1,7-Dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-N-metil-bencenosulfonamida;
N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fe-
nil}-metanosulfonamida;
nil}-metanosulfonamida;
N-Metil-C-[4-[N'-(2-oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-fenil}-metanosulfonamida;
N-(1H-lndazol-6-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida;
N-(Amino-imino-metil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-
as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida;
8-[(2,2-Dioxo-1,3-dihidriobenzo[c]tiofen-5-ilamino-metilen)-6,6-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
{4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil}-metanosulfonamida;
N-Alil-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil)-metanosulfonamida;
8-(4-Metilsulfonilmetil-fenilamino-metilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-2-il-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida;
N-(5-Metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Acetil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Benzoil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
N-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-
amino]-bencenosulfonamida;
amino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-{6-Hidroxi-3-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol5-il}-acetamida;
4-[N'-(6-Cloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Hidroxi-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(2-Metil-6-oxo-5,6-dihidro-3-oxa-1,5-diaza-s-indacen-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Acetil-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Oxo-5,6-dihidro-[1,3]-dioxolo[4,5-f]indol-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Hidrobromuro de la
4-[N'-(2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
C-{4-[N'-(4,6-Dicloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
4-[N'-(4-Cloro-5-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
3-(1H-lndazol-5-ilamino-metilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-[(1H-lndazol-6-il)hidrazona]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
C-{4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonami-
da;
da;
N-Metil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenilmetanosulfonamida;
8-(3H-Benzotriazol-5-ilaminoiminometilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
4-[N'-2-Oxo-2,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Éster isobutílico del ácido
2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridinil-4-il-metil-bencenosulfonamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres
biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos
biohidrolizables, solvatos o hidratos en su forma cristalina o
amorfa.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, seleccionado del grupo constituido por:
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 3, de
fórmula
5. Un compuesto según la reivindicación 3, de
fórmula
6. Un compuesto según la reivindicación 3, de
fórmula
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto está en la forma
de isomería geométrica E.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto está en la forma
de isomería geométrica Z.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es una mezcla de la
forma de isomería geométrica Z y la forma de isomería geométrica
E.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo
compuesto es dextrorrotatorio.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo
compuesto es levorrotatorio.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo
compuesto es una mezcla de las formas dextrorrotatoria y
levorrotatoria.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacológicamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para
tratar enfermedades mediadas por una quinasa seleccionada del grupo
constituido por ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk,
c-kit, c-met,
c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK,
EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3,
FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1,
Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R,
Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1},
tie_{2}, TRK, Yes, y Zap70.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para
tratar enfermedades mediadas por una quinasa dependiente de
ciclina.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para
tratar el rechazo en el trasplante de órganos, inhibir el
crecimiento tumoral, tratar la trombocitopenia inducida por
quimioterapia o leucopenia inducida por quimioterapia, o tratar un
estado patológico seleccionado del grupo constituido por mucocitis,
reestenosis, aterosclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis,
cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética,
nefroesclerosis maligna, microangiopatía trombótica, una
glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación, una
enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis
actínica y trastornos hiperproliferativos.
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