KR20220128285A - 항암제 내성 암의 치료를 위한 조성물 - Google Patents
항암제 내성 암의 치료를 위한 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220128285A KR20220128285A KR1020220027345A KR20220027345A KR20220128285A KR 20220128285 A KR20220128285 A KR 20220128285A KR 1020220027345 A KR1020220027345 A KR 1020220027345A KR 20220027345 A KR20220027345 A KR 20220027345A KR 20220128285 A KR20220128285 A KR 20220128285A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- egfr
- inhibitor
- anticancer
- kras
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 title description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 35
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 18
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 9
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 claims description 9
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- TUYZBSNOXFHLKL-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(Cl)c(Cl)cc1Nc1ncnc2ccc(NC(=O)[C]Cl)cc12 Chemical compound Fc1cc(Cl)c(Cl)cc1Nc1ncnc2ccc(NC(=O)[C]Cl)cc12 TUYZBSNOXFHLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 8
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DLPSDPPZXRJQOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]but-2-ynamide Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC(=O)C#CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DLPSDPPZXRJQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 necitumumab Chemical compound 0.000 claims description 8
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 8
- SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\[C@@H]3N(CCC3)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N 0.000 claims description 7
- ZXKZRKQMKNRZNN-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)-5-(2-morpholin-4-ylethoxyiminomethyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1CCON=CC=1C(N)=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZXKZRKQMKNRZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 claims description 7
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical group C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 7
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 7
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940075576 pyrotinib Drugs 0.000 claims description 7
- DNOKYISWMVFYFA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(4-phenylmethoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DNOKYISWMVFYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 5
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 4
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 4
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 4
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 4
- OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N ap26113 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N(C)C)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 claims description 4
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 3
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 abstract description 64
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 abstract description 64
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 14
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 11
- 230000036541 health Effects 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000007848 endpoint PCR Methods 0.000 description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 101710136259 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 101000995046 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100034408 Nuclear transcription factor Y subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000578 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Human genes 0.000 description 2
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NQVIIUBWMBHLOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-propan-2-ylpurin-2-yl]amino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(N(CCO)CCO)=NC2=C1N=CN2C(C)C NQVIIUBWMBHLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169749 Cystatin-F Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150027068 DEGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100028570 Drebrin-like protein Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000037432 Thymic tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940121645 first-generation egfr tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 KRAS 돌연변이 암에서 EGFR-TKI 내성을 극복할 수 있는 항암제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 GW8510는 항암제인 EGFR 억제제에 대한 내성을 나타내는 암에서 발생하는 암 유발 유전자 돌연변이, 특히, KRAS 돌연변이에 대한 효과적인 억제제이며, KRAS 야생형 및 다양한 돌연변이형 모두의 발현을 현저히 억제함으로써 약물 자체가 항암 효과를 보이고, 항암제 내성도 극복하였으며, 항암제와 병용 처리시 항암제 내성 암세포의 사멸을 현저히 촉진하였으므로, 이를 암, 특히 내성암의 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 항암제 내성 암의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, KRAS 돌연변이 암에서 EGFR-TKI 내성을 극복할 수 있는 항암제에 관한 것이다.
인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위를 세포(cell)이라 부르는데 정상적인 세포는 세포 내 조절기능에 의해 분열하며 성장하고 죽어 없어지기도 하며 세포수의 균형을 유지한다. 어떤 원인으로 세포가 손상을 받은 경우, 치료를 받아 정상 세포로 역할을 하거나 회복이 안 된 경우 스스로 사멸하게 된다. 그러나 여러 가지 이유로 인해 세포의 유전자에 변화가 일어나면 비정상적으로 세포가 변하여 불완전하게 성숙하고, 세포주기가 조절되지 않아 세포분열을 계속하는데 이를 암(cancer)이라 정의한다. 이러한 암은 다양한 정도의 유병율로 신체의 모든 조직 및 장기에 영향을 미친다. 암에 대한 다수의 치료제가 지난 수십년 동안 여러 종류의 암 치료를 위해 개발되어 왔다. 가장 흔히 사용되는 항암제의 종류는 DNA-알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사길항물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 엽산 길항제, 및 5-플루오로우라실, 피리미딘 길항제), 미소관 붕괴제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀), DNA 삽입제 (intercalator) (예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신, 시스플라틴), 및 호르몬 요법 (예를 들어, 타목시펜, 플루타미드) 등이 있다.
이 중, 표적 치료제인 EGFR 억제제는 크게 단클론 항체와 소분자 EGFR 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제로 나뉜다. 티로신 키나아제 수용체의 HER 패밀리 중 하나인 EGFR(epidermal growth factor receptor)은 세포증식, 신생혈관형성, 침윤 및 전이를 매개한다 (Harari PM, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4057-65; Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127-37). EGFR의 비정상적인 발현은 다수의 종양에서 빈번히 관찰되고, 강력한 종양 형성 잠재력(oncogenic potential)이 있는 것으로 알려져 있다 (Hirsch FR, et al. J Clin Oncol. 2003;21:3798-807; Rubin Grandis J, et al. J Natl Cancer Inst. 1998;90:824-32). 게피티니브(gefitinib) 및 엘로티닙(erlotinib)과 같은 1세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)는 가역적으로 EGFR 인산화효소 도메인 내의 ATP 클레프트(ATP cleft)에 결합하여 EGFR의 자기인산화를 억제한다 (Mendelsohn J, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2787-99).
한편, 포유동물 ras 유전자 패밀리의 Kirsten ras 종양유전자 동족체(homolog)인 KRAS(K-Ras)는 암의 진행과 임상 예후 및 치료 결과와 관련이 있으며, KRAS 돌연변이는 약 20%의 인간 암 발병 기전의 기저를 이루며, 췌장암의 90% 이상, 대장직장암의 40% 이상, 폐 선암의 30% 이상에서 발생한다 (Cox AD, et al. Nature Reviews. Drug Discovery. 13(11): 828-51.). 돌연변이 KRAS 환자는 다른 돌연변이와 비교하여 생존 기간이 더 짧고, KRAS의 돌연변이는 RAF-MEK-ERK 및 PI3K-AKT-mTOR와 같은 신호 경로의 과도한 활성화를 유도하여, 세포 성장, 악성 형질 전환 및 약물 내성에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. KRAS가 돌연변이가 생기는 경우, KRAS 하위 signal들이 EGFR의 활성화와 상관 없이 활성화되기 때문에 기존의 항 EGFR 억제제에 대해서도 효과가 없다. 이는 환자 데이터에도 같은 결과를 보여주는데, 야생형(wild type) KRAS 대장암의 경우 항 EGFR 억제제 투여시 일반적인 보존적 치료만 시행하는 경우보다 생존율이 나아지지만, KRAS 돌연변이 대장암의 경우 항 EGFR 억제제 투여시에도 효과를 보이지 않는다, 이런 데이터를 바탕으로 현재 KRAS 돌연변이 대장암의 경우 표준치료에도 항 EGFR 억제제의 사용이 배제되어진다. 특히, KRAS 돌연변이는 결장암에서 파니투무맙(panitumumab) (Vectibix) 및 세툭시맙(cetuximab) (Erbitux) 치료 요법에 대해 큰 내성을 가지며, 폐암에서 엘로티닙(erlotinib) (Tarceva) 및 제피티닙(gefitinib) (Iressa)를 이용한 치료에도 큰 내성을 나타내는 것으로 보고되었다 (Suda K, et al. Cancer Metastasis Reviews. 29 (1): 49-60.). 이와 같은, RAS 단백질은 암에서 가장 자주 변이된 유전자임에도 불구하고, RAS를 공격하는 다중 표적 치료법은 신호 전달, 피드백 루프, 중복성, 종양 이질성(tumor heterogeneity) 및 RAS 표면의 저분자 물질이 결합 가능한 소수성 포켓의 부재 등의 이유로 인해 실패를 초래할 수 있기 때문에 RAS 단백질은 “undruggable”로 간주되어왔다. 예를 들어, AKT 억제제 개발은 높은 저항력, 심한 고혈당증 및 기타 대사 이상을 포함하여 광범위한 한계를 부딪쳤으며, ERK 억제제의 사용은 심장 및 안과 부작용뿐만 아니라 발진, 설사, 말초 부종, 피로 및 여드름 피부염으로 인해 제한되고 있다. 따라서 이러한 발암 경로를 억제할 수 있는 새로운 표적 약물치료는 과학자들로부터 많은 연구 관심을 끌고 있다.
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 항암 보조제를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 GW8510는 항암제인 EGFR 억제제에 대한 내성을 나타내는 암에서 발생하는 암 유발 유전자 돌연변이, 특히, KRAS 돌연변이에 대한 효과적인 억제제이며, KRAS 야생형 및 다양한 돌연변이형 모두의 발현을 현저히 억제함으로써 약물 자체가 항암 효과를 보이고, 항암제 내성도 극복하였으며, 항암제와 병용 처리시 항암제 내성 암세포의 사멸을 현저히 촉진하였으므로, 이를 암, 특히 내성암의 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 바이오인포메틱스 분석을 수행하여, KRAS (K-Ras)를 억제할 수 있는 약물을 선발한 도이다:
A: CRC 환자의 DEG Heatmap;
B: KRAS 발현이 높은 20% 그룹 및 KRAS 발현이 낮은 20% 그룹의 약물에 의한 유전자 네트워크 변화 모식도;
C: 약물에 의해 재구성된 유전자 모식도; 및
D: GW8510의 화학 구조.
도 2는 KRAS G13D 돌연변이를 가진 암세포주 HCT116에 대한 GW8510의 KRAS 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 3은 KRAS G13D 돌연변이를 가진 암세포주 HCT116에 대한 GW8510의 KRAS, XIAP 및 NFYA의 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 다양한 KRAS 돌연변이를 가진 암세포주들에서의 GW8510의 KRAS, XIAP 및 NFYA 발현 억제 효과를 Endpoint PCR로 확인한 도이다.
도 5는 다양한 KRAS 돌연변이를 가진 암세포에서 GW8510에 의한 KRAS 발현 수준 감소를 Endpoint PCR (A), qRT-PCR (B), 표현형 (C) 및 면역 블롯 (D)으로 확인한 도이다.
도 6은 GW8510의 항암 활성 및 EGFR 억제제 항암제 (항-EGFR 단일클론 항체인 세툭시맙 및 항-EGFR 타이로신 수용체 카이네이즈 억제제인 엘로티닙)와의 병용 처리에 의한 항암 활성을 항암제 내성 암인 HCT116 세포주에서 확인한 도이다.
도 7은 GW8510의 항암 활성 및/또는 EGFR 억제제 항암제 (항-EGFR 단일클론 항체인 세툭시맙)에 의한 항암 활성을 in vivo로 확인한 도이다.
도 8은 HCT116 세포주에서 GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 억제 효과 비교 및 세포 주기 분석 결과를 나타낸 도이다:
A: GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 Endpoint PCR 데이터;
B: GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 qRT-PCR 데이터;
C: PI 염색 유세포 분석 데이터; 및
D: 세포 주기 변화 집단 변화 그래프.
도 9는 HCT116 세포주에서 GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 억제 효과를 Endpoint PCR로 비교한 도이다.
도 10은 정상 EGFR 경로 (A), EGFR 억제제에 의한 항암 활성 기전 (B), KRAS 돌연변이에 의한 EGFR 억제제 내성 암의 기전 (C) 및 GW8510의 KRAS 돌연변이 억제를 통한 EGFR 억제제 내성 암의 사멸 기전 (D)을 나타낸 모식도이다.
A: CRC 환자의 DEG Heatmap;
B: KRAS 발현이 높은 20% 그룹 및 KRAS 발현이 낮은 20% 그룹의 약물에 의한 유전자 네트워크 변화 모식도;
C: 약물에 의해 재구성된 유전자 모식도; 및
D: GW8510의 화학 구조.
도 2는 KRAS G13D 돌연변이를 가진 암세포주 HCT116에 대한 GW8510의 KRAS 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 3은 KRAS G13D 돌연변이를 가진 암세포주 HCT116에 대한 GW8510의 KRAS, XIAP 및 NFYA의 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 다양한 KRAS 돌연변이를 가진 암세포주들에서의 GW8510의 KRAS, XIAP 및 NFYA 발현 억제 효과를 Endpoint PCR로 확인한 도이다.
도 5는 다양한 KRAS 돌연변이를 가진 암세포에서 GW8510에 의한 KRAS 발현 수준 감소를 Endpoint PCR (A), qRT-PCR (B), 표현형 (C) 및 면역 블롯 (D)으로 확인한 도이다.
도 6은 GW8510의 항암 활성 및 EGFR 억제제 항암제 (항-EGFR 단일클론 항체인 세툭시맙 및 항-EGFR 타이로신 수용체 카이네이즈 억제제인 엘로티닙)와의 병용 처리에 의한 항암 활성을 항암제 내성 암인 HCT116 세포주에서 확인한 도이다.
도 7은 GW8510의 항암 활성 및/또는 EGFR 억제제 항암제 (항-EGFR 단일클론 항체인 세툭시맙)에 의한 항암 활성을 in vivo로 확인한 도이다.
도 8은 HCT116 세포주에서 GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 억제 효과 비교 및 세포 주기 분석 결과를 나타낸 도이다:
A: GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 Endpoint PCR 데이터;
B: GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 qRT-PCR 데이터;
C: PI 염색 유세포 분석 데이터; 및
D: 세포 주기 변화 집단 변화 그래프.
도 9는 HCT116 세포주에서 GW8510 및 이외의 다른 Cdk 억제제들의 KRAS 발현 억제 효과를 Endpoint PCR로 비교한 도이다.
도 10은 정상 EGFR 경로 (A), EGFR 억제제에 의한 항암 활성 기전 (B), KRAS 돌연변이에 의한 EGFR 억제제 내성 암의 기전 (C) 및 GW8510의 KRAS 돌연변이 억제를 통한 EGFR 억제제 내성 암의 사멸 기전 (D)을 나타낸 모식도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
일 측면에서, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, GW8510은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
일 구현예에서, 암은 고형암일 수 있으며, 항암제 내성암일 수 있고, EGFR 억제제 내성암일 수 있으며, EGFR TKIs(Tyrosine Kinase Inhibitors) 내성암일 수 있다.
일 구현예에서, EGFR 억제제는 다코미티닙(dacomitinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 파이로티닙(Pyrotinib), 엘코티닙(Lcotinib), 파니투무맙(panitumumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 마투주맙(matuzumab), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 네라티닙(neratinib), 반데타닙(vandetanib), 네시투무맙(necitumumab), 아파티닙(afatinib), AP26113, EGFR 저해제 (CAS 번호 879127-07-8), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 (CAS 번호 881001-19-0), EGFR/ErbB-2 저해제 (CAS 번호 179248-61-4), EGFR 저해제 Ⅱ (BIBX 1382, CAS 번호 196612-93-8), EGFR 저해제 Ⅲ (CAS 번호 733009-42-2), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 Ⅱ (CAS 번호 944341-54-2) 또는 PKCβⅡ/EGFR 저해제 (CAS 번호 145915-60-2)일 수 있다.
일 구현예에서, 암은 KRAS 돌연변이를 가진 암일 수 있으며, KRAS 돌연변이는 G13D, G12C 또는 G12D일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 암은 뇌종양, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 골수종, 구강암, 침샘암, 간암, 간세포 암종, 위암, 결장암, 결장직장 선암종, 유방암, 폐암, 소세포폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 두경부 편평세포 암종, 대장암, 소장암, 직장암, 교모세포종, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 편평세포 암종, 자궁 샘암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 식도위 샘암종, 식도위암, 식도 편평세포 암종, 임파선암, 방광암, 방광 요로상피 암종, 상부관 요로상피 암종, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 배아세포 종양, 크롬친화 세포종, 흉선 종양, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 확산성 교아종, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 팽대 암종, 부신피질 암종, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 결장암, 폐암, 췌장암, 전립선암 또는 유방암인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 XIAP 또는 NYFA 발현 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 용어, "항암제 내성(drug-resistance)"은 항암제 치료 요법에 대하여 극히 낮은 감수성을 나타내어 상기 치료 요법에 의하여 암의 증세가 호전, 완화, 경감 또는 치료증상을 나타내지 않는 증상을 말한다. 항암제 내성은 암이 특정 항암제 치료 요법에 대하여 처음부터 내성을 가질 수 있고, 최초에는 내성을 나타내지 않았으나 긴 시간의 치료로 인하여 암세포의 성질이 변하여 동일한 치료제에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않게 되어 나타날 수 있으나, 본 발명에서 항암제 내성은 KRAS의 돌연변이에 의해 나타난 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 GW8510 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 암세포의 사멸 또는 암의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 항암 보조제는 항암제와 병용하여 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항암 보조제는 항암제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항암 보조제는 항암제에 대한 내성을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 항암제는 EGFR 억제제일 수 있으며, EGFR TKIs(Tyrosine Kinase Inhibitors)일 수 있다.
일 구현예에서, 항암제는 다코미티닙(dacomitinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 파이로티닙(Pyrotinib), 엘코티닙(Lcotinib), 파니투무맙(panitumumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 마투주맙(matuzumab), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 네라티닙(neratinib), 반데타닙(vandetanib), 네시투무맙(necitumumab), 아파티닙(afatinib), AP26113, EGFR 저해제 (CAS 번호 879127-07-8), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 (CAS 번호 881001-19-0), EGFR/ErbB-2 저해제 (CAS 번호 179248-61-4), EGFR 저해제 Ⅱ (BIBX 1382, CAS 번호 196612-93-8), EGFR 저해제 Ⅲ (CAS 번호 733009-42-2), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 Ⅱ (CAS 번호 944341-54-2) 또는 PKCβⅡ/EGFR 저해제 (CAS 번호 145915-60-2)일 수 있다.
본 발명의 용어, "항암 보조제"는 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제로서, 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않으나 항암제와 함께 사용될 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다. 또한, 농도의존적인 항암활성을 나타내는 제제를 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않은 수준으로 항암제와 함께 사용할 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다.
항암 보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암 보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암 보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 암은 EGFR 억제제 내성암일 수 있으며, KRAS 돌연변이를 가진 암일 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 GW8510을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 GW8510을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. kras 표적 약물 선발
바이오인포메틱스 분석을 수행하여, KRAS (K-Ras)를 억제할 수 있는 약물을 선발하였다. 구체적으로, 대장 암 (CRC)의 RNA-seq 데이터는 총 331 개의 샘플 (KRAS 높은 그룹 57 환자 및 KRAS 낮은 그룹 56 환자)에서 차등 발현된 유전자 (Differentially Expressed Genes, DEG)의 발현값을 Cancer Genome Atlas Program (TCGA)에서 다운로드하고 AI 플랫폼을 이용하여 통계적으로 처리하여 대조군과 비교군 간에 발현이 유의한 유전자 후보군을 선발하였다. 또한, 모든 약물의 DEG는 CMAP (Connectivity MAP) 데이터베이스에서 추출하였다. CRC 환자는 KRAS 발현에 따라 두 그룹으로 분류되었으며 (KRAS 발현이 높은 20% 그룹 및 KRAS 발현이 낮은 20% 그룹) (도 1A), 이 두 그룹의 유전자 발현 패턴을 비교하여 차별적으로 발현된 유전자 (DEG)를 얻었다 (도 1B). 상기 CRC DEG 및 약물 DEG를 분석하여 KRAS 발현이 높은 20% 그룹에서 KRAS 발현이 낮은 20% 그룹으로 유전자 패턴을 변경할 수 있는 약물 후보를 결정한 결과 (도 1C), 하기 화학식 1의 cyclin-dependent kinase 2 억제제 인 GW8510가 KRAS 발현 억제제로 선택되었다 (도 1D).
실시예 2. 다양한 KRAS 돌연변이를 가진 암세포에서 GW8510에 의한 효과 확인
2-1. KRAS 돌연변이를 가진 암세포들에서 KRAS mRNA 발현 억제 효과 확인
GW8510에 의한 KRAS 발현 억제 효과를 확인하기 위해, KRAS에 G13D 돌연변이를 가진 인간 대장암 세포주 HCT116, KRAS에 G13D 돌연변이를 가진 인간 전립선암 세포주 PC-3, KRAS 야생형 세포주인 인간 유방암 세포주 MCF7, KRAS에 G12C 돌연변이를 가진 인간 췌장암 세포주 MIA PaCa-2 및 KRAS에 G12D 돌연변이를 가진 인간 췌장암 세포주 PANC-1를 6-웰 플레이트에 분주하고 GW8510을 0,1,5 또는 10μM의 농도로 3, 6, 24 또는 48시간 처리한 후 세포에서 RNA를 TRIzol™ Reagent (Thermo Fisher Scientific Inc., USA)을 이용하여 추출한 뒤, M-MLV reverse-transcriptase (ELPIS Biotech, Korea), 2.5 mM dNTP (TransGen Biotech, China) 및 oligo dT15 (bioneer, Korea)를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성한 cDNA, Taq 중합효소 마스터 믹스 및 하기 표 1의 프라이머를 혼합한 Endpoint PCR 용액과 QuantStudio 3 Real-Time PCR Instrument (Thermo Fisher Scientific Inc., USA)을 이용하여 Endpoint PCR을 수행하였다. 그 후, 아가로즈 젤에 로딩하여 KRAS의 mRNA 수준을 확인하였다. 아울러, KRAS와 함께 NYFA(Nuclear transcription factor Y) 및 세포사멸을 억제하는 단백질인 XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis protein)의 mRNA 수준도 확인하였다.
| Gene | Classification | Sequence |
| KRAS | Forward | 5'-GAGGCCTGCTGAAAATGACTG-3' |
| Reverse | 5'-ATTACTACTTGCTTCCTGTAGG -3' | |
| GAPDH | Forward | 5'-CAAAAGGGTCATCATCTCTG-3' |
| Reverse | 5'-CCTGCTTCACCACCTTCTTG -3' |
그 결과, KRAS G13D 돌연변이를 가진 결장암 세포에서 GW8510 처리 6시간차부터 GW8510의 농도에 의존적으로 KRAS의 mRNA 발현 수준이 감소하는 것으로 나타났으며 (도 2), XIAP 및 NFYA의 mRNA 발현 수준도 감소하는 것으로 나타났다 (도 3). 또한, KRAS에 G13D 돌연변이를 가진 인간 전립선암 세포주 PC-3, KRAS에 G12C 돌연변이를 가진 인간 췌장암 세포주 MIA PaCa-2 및 KRAS에 G12D 돌연변이를 가진 인간 췌장암 세포주 PANC-1 모두에서 GW8510 처리에 의해 KRAS mRNA 수준을 감소되는 것을 확인하였으며, KRAS 야생형 세포주인 인간 유방암 세포주 MCF7에서도 KRAS의 mRNA 수준이 감소되는 것으로 나타나, KRAS 전사 수준이 이들 모든 세포에서 GW8510에 의해 현저하게 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 아울러, 상기 세포주 모두에서 XIAP 및 NFYA의 mRNA 수준도 감소하는 것으로 나타났다 (도 4).
2-2. KRAS 돌연변이를 가진 암세포들에서 KRAS 단백질 발현 억제 효과 확인
결장암 세포주 HCT116 (KRAS G13D mut), 췌장암 세포주 PANC-1 (KRAS G12D mut), MIA PaCa-2 (KRAS G12C mut) 및 유방암 세포주 MCF7 (KRAS wt)를 6-웰 플레이트에 분주하고 GW8510을 0,1,5 또는 10μM의 농도로 24시간 동안 처리한 후, Endpoint PCR를 수행하였다. 또한, SYBR 그린 마스터 믹스, 상기 실시예 2-1의 cDNA 및 표 1의 프라이머를 혼합하여 qRT-PCR 용액을 제작하고 QuantStudio 3 Real-Time PCR Instrument (Thermo Fisher Scientific Inc., USA)로 qRT-PCR을 수행하여 유전자 발현 정도를 정량하였다. 아울러, GW8510를 0 또는 10μM의 농도로 24시간 동안 처리한 결장암 세포주 HCT116를 이용하여 GW8510 처리에 의한 암세포주의 표현형을 관찰하고, pan ras, K-ras 및 β-actin의 단백질 발현량을 면역 블롯으로 확인하였다. 구체적으로, GW8510를 0 또는 10μM의 농도로 24시간 동안 처리한 결장암 세포주 HCT116를 RIPA buffer (Curebio, Korea)로 파쇄한 후, 세포 파쇄물을 원심분리하고 상등액을 취하였다. 세포 파쇄물 상등액에 5x SDS 샘플 버퍼를 첨가한 뒤 10분 동안 끓이고 12 % SDS 폴리 아크릴 아미드 겔을 사용하여 전기 영동을 수행하였다. 전기영동 후 PVDF 멤브레인으로 단백질을 트랜스퍼한 뒤, 5% 스킴밀크 (TBS-T)로 상온에서 1시간 동안 블로킹되었다. 그 후, 1:1000로 블로킹 용액에 희석한 1차 항체 (항-pan ras, 항-K-ras 및 항-β-actin)를 첨가하여 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션한 뒤, 멤브레인을 0.05% TBS-T로 3회 세척하고 1:10000로 희석한 2차 항체 (horseradish peroxidase-conjugated 2nd Ab)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 멤브레인을 0.05% TBS-T로 3회 세척하고 ECL(enhanced chemiluminescence) 용액으로 디벨롭하여 X-ray 필름에 감광시켰다.
그 결과, 상기 실시예 2-1의 결과와 같이 KRAS 전사 수준은 이들 모든 세포에서 GW8510에 의해 현저하게 저하되었으며 (도 5A 및 5B), KRAS 단백질 수준도 감소된 것을 확인하였다 (도 5D).
이를 통해, GW8510가 KRAS의 돌연변이 여부 및 종류와 무관하게 KRAS의 발현을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. GW8510의 암세포 사멸 효과 및 항암제와의 병용 효과 확인
전이성 암에서 발생하는 가장 흔한 암 유발 유전자 돌연변이인 KRAS 유전자 돌연변이로 인해, 항암제로 이용되는 EGFR 억제제에 대한 내성 (저항성)을 가지므로, KRAS 및 KRAS 돌연변이의 발현을 전사적으로 억제하는 GW8510의 항암 효과를 확인하고, GW8510 및 항암제의 병용 처리에 의한 항암 효과를 확인하고자, HCT116 세포주에 GW8510 10μM, EGFR 억제제인 세툭시맙(cetuximab) 또는 엘로티닙(erlotinib) 25μM을 24 또는 48시간 동안 처리한 후, MTT 분석을 통해 암세포주의 생존을 확인하였다. 구체적으로, HCT116 세포를 96웰-플레이트에 분주하고, 하루 뒤에 GW8510 10μM, 세툭시맙(cetuximab) 또는 엘로티닙(erlotinib) 25μM을 처리하였다. 그 후, 10μl MTT 용액 (5mg/ml) 및 RPMI 배지 90 μl를 첨가하고 3-4시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고 Formazan crystals을 100μl DMSO에 용해시켰다. 흡광도는 마이크로플레이트 리더기에서 570nm로 측정하였고, 세포 생존율은 용해된 formazan crystal의 OD 측정값으로 정량화되었다.
그 결과, 세툭시맙을 처리한 경우 세포 독성이 거의 나타나지 않았으나, GW8510를 단독 투여한 경우 항암 활성이 나타났으며, 특히, 두 약물을 병용 처리한 경우 암세포 사멸 효과가 현저하게 증가한 것으로 나타났다 (도 6A 및 B). 또한, 엘로티닙과 GW8510를 병용처리한 경우 KRAS 돌연변이를 가진 암세포주의 세포 사멸이 시너지적으로 현저하게 증가한 것으로 나타났다 (도 6C 및 D).
실시예 4.
GW8510의 생체 내 항암 효과 및 항암제와의 병용 효과 확인
시험관 내뿐만 아니라 생체 내에서도 GW8510가 암(종양) 억제 효과를 가지는지 확인하기 위해 누드 마우스에 HCT116 세포를 이용하여 이식 모델을 제작하였다. 실험동물은 6주령 Balb/c nude 마우스 36마리를 사용하였다. 실험식이와 식수는 자유롭게 섭취하도록 하였으며 모든 실험식이는 사육기간 동안 냉장 보관하였다. 사육환경에 적응시키기 일반 사료로 실험 시작 전 7일 동안 예비사육한 후 총 4군으로 나누었다. 4군은 대조군 (n=9), gw8510 실험군(n=9), cetuximab 실험군(n=9), gw8510과 cetuximab 병용투여 실험군(n=9)으로 나누었다. 모든 mouse는 7주령에 HCT116 cell을 1X106개 S.C로 주사하여 xenograft model을 만들었다. 제작한 종양 이식 모델에서 종양 사이즈가 150 mm3에 도달하였을 때, 각각 GW8510 단독, 세툭시맙 단독, 및 GW8510 및 세툭시맙 병용 투여군으로 나누고, GW8510의 경우 10mg/kg 농도로 1주 3회 복강내 투여하였으며, cetuximab의 경우 1mg/mouse로 1주 1회 총 3회 복강내 투여하였다. 종양 사이즈(Tumor size)는 (장축X단축X단축)/2 공식을 이용하여 측정하였고 주 3회 같은 시간에 측정하였다.
그 결과, 세툭시맙 투여에 의해 감소되지 않은 종양 크기가 GW8510 투여시에는 대조군에 비해 감소하는 경향이 나타났으며, 특히, GW8510 및 세툭시맙을 병용 투여한 군에서 종양 크기가 시너지적으로 감소하는 것으로 나타났다 (도 7).
이를 통해, KRAS 돌연변이를 가진 암은 항암제로 이용되는 EGFR 억제제, 특히, 세툭시맙(Cetuximab)에 대한 내성 (저항성)을 가져 이에 의한 항암 효과가 없으나, KRAS 돌연변이의 발현을 전사적으로 억제하는 GW8510은 단독으로 항암 효과를 가지며, 이를 EGFR 저해제와 병용 처리시 감수성을 증가시켜 시너지적인 항암 효과를 가지는 것을 in vivo로도 확인할 수 있었다.
실시예 5. 다른 CDK 억제제 처리에 의한 KRAS 변화 확인
GW8510가 KRAS를 억제하는 것이 Cdk2 억제를 통해 조절되는 것인지 확인하기 위해, GW8510 (Cdk2 억제제) 외 다른 CDK 억제제들인, PKC 억제제 H7, Cdk2 억제제 CVT-313 및 Cdk4/6 억제제 PD0332991를 각각 HCT116 세포에 24시간 동안 처리한 후, 세포 주기를 분석하기 위해 PI 염색하여 유세포 분석으로 확인하고, KRAS 발현 수준을 Endpoint PCR 및 qRT-PCR로 확인하였다. 그 결과, GO/G1 기에 세포 주기가 정지해 있어, CDK가 잘 억제되는 것을 확인할 수 있었으나 (도 8C 및 D), KRAS 발현에는 변화가 없는 것으로 나타났고 (도 8A 및 B), 본 발명의 GW8510만이 KRAS 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있었다 (도 9).
Claims (19)
- GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, GW8510은 하기 화학식 1로 표시되는, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 암은 고형암인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 암은 항암제 내성암인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 암은 EGFR 억제제 내성암인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 5항에 있어서, EGFR 억제제는 다코미티닙(dacomitinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 파이로티닙(Pyrotinib), 엘코티닙(Lcotinib), 파니투무맙(panitumumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 마투주맙(matuzumab), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 네라티닙(neratinib), 반데타닙(vandetanib), 네시투무맙(necitumumab), 아파티닙(afatinib), AP26113, EGFR 저해제 (CAS 번호 879127-07-8), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 (CAS 번호 881001-19-0), EGFR/ErbB-2 저해제 (CAS 번호 179248-61-4), EGFR 저해제 Ⅱ (BIBX 1382, CAS 번호 196612-93-8), EGFR 저해제 Ⅲ (CAS 번호 733009-42-2), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 Ⅱ (CAS 번호 944341-54-2) 또는 PKCβⅡ/EGFR 저해제 (CAS 번호 145915-60-2)인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 암은 EGFR TKIs(Tyrosine Kinase Inhibitors) 내성암인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 암은 KRAS 돌연변이를 가진 암인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 8항에 있어서, KRAS 돌연변이는 G13D, G12C 또는 G12D인, 암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제.
- 제 10항에 있어서, 항암제와 병용하여 투여되는 항암 보조제.
- 제 11항에 있어서, 항암제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 항암 보조제.
- 제 11항에 있어서, 항암제는 EGFR 억제제인, 항암 보조제.
- 제 11항에 있어서, 항암제는 EGFR TKIs(Tyrosine Kinase Inhibitors)인, 항암 보조제.
- 제 11항에 있어서, 항암제는 다코미티닙(dacomitinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 파이로티닙(Pyrotinib), 엘코티닙(Lcotinib), 파니투무맙(panitumumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 마투주맙(matuzumab), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 네라티닙(neratinib), 반데타닙(vandetanib), 네시투무맙(necitumumab), 아파티닙(afatinib), AP26113, EGFR 저해제 (CAS 번호 879127-07-8), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 (CAS 번호 881001-19-0), EGFR/ErbB-2 저해제 (CAS 번호 179248-61-4), EGFR 저해제 Ⅱ (BIBX 1382, CAS 번호 196612-93-8), EGFR 저해제 Ⅲ (CAS 번호 733009-42-2), EGFR/ErbB-2/ErbB-4 저해제 Ⅱ (CAS 번호 944341-54-2) 또는 PKCβⅡ/EGFR 저해제 (CAS 번호 145915-60-2)인, 항암 보조제.
- 제 10항에 있어서, 항암제에 대한 내성을 억제하는, 항암 보조제.
- GW8510 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 17항에 있어서, 암은 EGFR 억제제 내성암인, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 17항에 있어서, 암은 KRAS 돌연변이를 가진 암인, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210032693 | 2021-03-12 | ||
| KR20210032693 | 2021-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220128285A true KR20220128285A (ko) | 2022-09-20 |
Family
ID=83226888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220027345A KR20220128285A (ko) | 2021-03-12 | 2022-03-03 | 항암제 내성 암의 치료를 위한 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220128285A (ko) |
| WO (1) | WO2022191501A1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
-
2022
- 2022-03-03 WO PCT/KR2022/003003 patent/WO2022191501A1/ko active Application Filing
- 2022-03-03 KR KR1020220027345A patent/KR20220128285A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022191501A1 (ko) | 2022-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11458131B2 (en) | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders | |
| Smith et al. | Emerging roles of targeted small molecule protein-tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy | |
| US10888560B2 (en) | Procaspase 3 activation by combination therapy | |
| JP2020536855A (ja) | がんを治療するための組成物及び方法 | |
| MXPA06014015A (es) | Tratamiento con gemcitabina y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico. | |
| US20170239352A1 (en) | Combination drug therapy for the treatment of solid tumors | |
| CN107427501B (zh) | 通过联合使用治疗癌症的方法 | |
| CN103347511B (zh) | 化学治疗剂的抗肿瘤活性的增强剂 | |
| US11986463B2 (en) | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumor | |
| WO2016167236A1 (ja) | Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法 | |
| KR20210013155A (ko) | 종양 질환 치료용 약제의 제조에서 egfr 억제제와 조합된 cdk4/6 억제제의 용도 | |
| US20200289520A1 (en) | Composition and method for treating peripheral t-cell lymphoma and cutaneous t-cell lymphoma | |
| KR100881043B1 (ko) | 옥살리플라틴 및 ｅｇｆｒ억제제로의 치료 | |
| AU2014268690A1 (en) | Specific cancer treatment regimens with ganetespib | |
| Martin et al. | Cetuximab inhibits T790M-mediated resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in a lung adenocarcinoma patient-derived xenograft mouse model | |
| US20110224205A1 (en) | Use of curcumin or its analogues in cancer therapy utilizing epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor | |
| KR20220128285A (ko) | 항암제 내성 암의 치료를 위한 조성물 | |
| KR102558988B1 (ko) | 항암제 내성을 완화하고 항암제의 민감성을 강화하기 위한 약학적 조성물 및 그 용도 | |
| JP2020528052A (ja) | がん治療におけるエリブリン及びサイクリン依存的キナーゼ阻害剤の使用 | |
| US20130150386A1 (en) | Methods for the treatment of lung cancer | |
| Singh Kanwar et al. | EGFR (S) inhibitors in the treatment of gastro-intestinal cancers: what's new? | |
| KR20140035974A (ko) | 종양 질환 치료를 위한 약제 조성물 | |
| KR102349013B1 (ko) | 멜라토닌을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2014123476A1 (en) | Improved treatment for adenoid cystic carcinoma | |
| US20210060130A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving anticancer drug resistance and enhancing sensitivity of anticancer drug |