KR20010023695A - 단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제억제제로서의 치환된 옥신돌 유도체 - Google Patents

단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제억제제로서의 치환된 옥신돌 유도체 Download PDF

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스코트 호워드 딕커슨
스티븐 베르논 프리
필립 안토니 해리스
로버트 닐 3세 헌터
리 프레데릭 퀴퍼
카레이 엘리자베쓰 락케이
마이클 죠셉 루찌오
제임스 마빈 베알
둔칸 헤릭 워커
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 치료, 특히 암 화학요법 또는 방사선요법으로 인한 탈모증과 같이 CDK2 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
X는 N, CH, CCF3, 또는 C(C1-12지방족)이고;
R4는 술폰산, C1-12지방족-술포닐, 술포닐-C1-12지방족, C1-12지방족-술포닐-C1-6지방족, C1-6지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R3)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고;
R5는 수소이거나;
또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성한다.

Description

단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제 억제제로서의 치환된 옥신돌 유도체 {Substituted Oxindole Derivatives as Protein Tyrosine Kinase and as Protein Serine/Threonine Kinase Inhibitors}
세포의 증식, 분화, 대사 및 기능은 고등 진핵생물일수록 매우 긴밀하게 조절된다. 계속 수용되는 내외부 신호 배열에 대한 세포의 빠르고 적절한 응답 능력은 이러한 과정들 사이의 균형을 유지하는데에 매우 중요하다(Rozengurt, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 161-5; Wilks, Progress in Growth Factor Research 1990, 2, 97-111). 세포 조절(regulation)에 대한 컨트롤의 실패는 흔히 비정상적인 세포 기능 또는 세포사를 일으킬 수 있으며, 종종 모 유기체에 질환 상태를 가져올 수 있다.
단백질 키나제는 광범위하고 다양한 세포 과정의 조절에서 중심 역할을 하고 세포 기능에 대한 컨트롤을 유지하는 큰 단백질군이다(Hanks, et al., Science 1988, 241, 42-52). 이러한 키나제의 일부 목록에는 ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70이 있다.
키나제 조절에 관련하여 가장 일반적으로 연구된 경로 중 하나는 세포 표면에 있는 수용체로부터 핵으로의 세포 신호 전달이다(Crews and Erikson, Cell 1993, 74, 215-7). 이 경로 중 한 예에는 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 멤버 (예를 들면, EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, 인슐린 수용체)가 인산화를 통해 Src 티로신 키나제 및 Raf, Mek 및 Erk 세린/트레오닌 키나제 훼밀리와 같은 다른 키나제에 신호를 전달하는 키나제의 캐스케이드가 포함된다(Crews and Erikson, Cell 1993, 74, 215-7; Ihle, et al., Trends in Biochemical Sciences 1994, 19, 222-7). 이러한 키나제류중의 각각은 관련있지만 기능적으로 구별된 역할을 하는 몇 개의 군의 일원이다. 성장 인자 신호 전달 경로 조절에 있어서의 실패가 암 및 다른 질환 증상에서 흔히 일어난다.
또한, 키나제에 의해 매개되는 신호는 세포 주기의 과정을 조절함으로써 세포의 증식, 사멸 및 분화를 컨트롤한다(Massague and Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769-72). 진핵생물의 세포 주기 진행은 시클린 의존성 키나제(CDK)로 불리는 키나제군에 의해 컨트롤된다(Myerson, et al., EMBO Journal 1992, 11, 2909-17). CDK 활성화를 조절하는 것은 복잡하지만, 이는 조절 서브유닛으로 된 시클린군의 일원과 CDK의 연합을 필요로 한다(Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13-27). 또다른 수준의 조절은 CDK 서브유닛의 인산화를 활성화 및 불활성화시킴으로써 이루어진다(Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13-27; Ducommun, et al., EMBO Journal 1991, 10, 3311-9; Gautier, et al., Nature 1989, 339, 626-9; Gould and Nurse, Nature 1989, 342, 39-45; Krek and Nigg, EMBO Journal 1991, 10, 3331-41; Solomon, et al., Cell 1990, 63, 1013-24). 여러 시클린/CDK 복합체의 적절한 활성화 및 불활성화는 세포 주기의 정상적인 진행에 필수적이다(Pines, Trends in Biochemical Science 1993, 18, 195-7; Sherr, Cell 1993, 73, 1059-65). 임계 G1-S 및 G2-M 전이 모두 여러 시클린/CDK 활성의 활성화에 의해 컨트롤된다. G1에서, 시클린 D/CDK4 및 시클린 E/CDK2 모두 S-기의 개시를 매개하는 것으로 생각된다(Matsushime, et al., Molecular ＆ Cellular Biology 1994, 14, 2066-76; Ohtsubo and Roberts, Science 1993, 259, 1908-12; Quelle, et al., Genes ＆ Development 1993, 7, 1559-71; Resnitzky, et al., Molecular ＆ Cellular Biology 1994, 14, 1669-79). S-기의 진행은 시클린 A/CDK2의 활성을 필요로 하는 반면(Girard et al., Cell 1991, 67, 1169-79; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961-71; Rosenblatt, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824-8; Walker and Maller, Nature 1991, 354, 314-7; Zindy, et al., Biochemical ＆ Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144-54), 중기의 개시를 위해서는 시클린 A/cdc2 (CDK1) 및 시클린 B/cdc2의 활성화가 필요하다(Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13-27; Girard et al., Cell 1991, 67, 1169-79; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961-71; Rosenblatt, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824-8; Walker and Maller, Nature 1991, 354, 314-7; Zindy, et al., Biochemical ＆ Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144-54). 따라서, 과증식성 질환 및 암에 있어서 CDK 조절을 컨트롤하지 못하는 일이 흔하다는 것은 놀라운 일이 아니다(Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573-82). 따라서, 본 발명의 목적은 CDK의 선택적 억제이다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 증식 질환, 혈전성 질환, 맥관막 세포 증식 질환 및 대사 질환의 영역에서 세포 증식이 특징인 포유동물이 앓는 1 종 이상의 질환의 치료에 유용하다. 혈관 증식성 질환에는 관절염 및 재협착증이 있다. 혈전성 질환에는 간경변 및 아테롬성 동맥경화증이 있다. 맥관막 세포 증식성 질환에는 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 모세혈관증, 장기 이식 거부증 및 사구체병증이 있다. 대사 질환에는 건선, 진성 당뇨병, 만성 창상 치유, 염증, 신경퇴행성 질환, 황반형성, 및 당뇨병성안증이 있다.
이러한 질환 상태를 매개하거나 유지하는 데에 관여하는 키나제의 억제제는 이러한 질환에 대한 신규 치료법이 된다. 이러한 키나제의 예에는 (1) 암에서 c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis 1992, 3, 401-46; Courtneidge, Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239-46), raf (Powis, Pharmacology ＆ Therapeutics 1994, 62, 57-95) 및 시클린-의존성 키나제 (CDK) 1, 2 및 4의 억제 (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573-82), (2) 재협착증에서 CDK-2 또는 PDGF-R의 억제 (Buchdunger, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1995, 92, 2258-62), (3) 알츠하이머병에서 CDK5 및 GSK3 키나제의 억제 (Hosoi, et al., Journal of Biochemistry (Tokyo) 1995, 117, 741-9; Aplin, et al., Journal of Neurochemistry 1996, 67, 699-707), (4) 골다공증에서 c-Src 키나제의 억제 (Tanaka, et al., Nature 1996, 383, 528-31), (5) 타입-2 당뇨병에서 GSK-3 키나제의 억제 (Borthwick, et al., Biochemical ＆ Biophysical Research Communication 1995, 210, 738-45); (6) 염증에서 p38 키나제의 억제 (Badger, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1996, 279, 1453-61); (7) 맥관형성을 수반하는 질환에서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 -2 키나제의 억제 (Shawver, et al., Drug Discovery Today 1997, 2, 50-63); (8) 바이러스성 감염에서 UL97 키나제의 억제 (He, et al., Journal of Virology 1997, 71, 405-11); (9) 골질환 및 조혈 질환에서 CSF-1R 키나제의 억제 (Myers, et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 421-4), 및 (10) 자가면역 질환 및 이식 거부증에서 Lck 키나제의 억제 (Myers, et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 417-20)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 키나제의 억제제가 그 키나제가 오류조절(misregulate)되지 않으나 그럼에도 질환 증상의 유지에는 필수적인 경우의 질환 치료에도 유용할 수 있다. 이 경우, 키나제 활성의 억제는 이러한 질환을 치료 또는 경감시킨다. 예를 들어, 사람 파필로마 바이러스와 같은 많은 바이러스가 세포 주기를 방해하여 세포를 세포 주기중 S-기가 되게 만든다(Vousden, FASEB Journal 1993, 7, 872-9). CDK2와 같이 필수 S-기 개시 활성을 억제함으로써 바이러스 감염 후의 세포내 DNA 합성을 막는 것은 바이러스 복제를 막음으로써 바이러스 생활사를 중단시킬 수 있다. 이러한 동일한 원리가 주기-특이성 화학요법 치료제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하는데 사용될 수 있다(Stone, et al., Cancer Research 1996, 56, 3199-202; Kohn, et al., Journal of Cellular Biochemistry 1994, 54, 440-52). CDK 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서의 주기 진행을 막고 S-기, G2 또는 유사분열시 작용하는 세포독성물질의 독성을 제한한다. 또한, CDK2/시클린 E 활성은 NF-kB를 조절하는 것으로 입증되었다: CDK2 활성의 억제는 p300 조활성화제와의 상호작용을 통해 매개되는 NF-kB-의존성 유전자 발현을 자극한다(Perkins, et al., Science 1997, 275, 523-7). NF-kB는 염증 반응에 관련된 유전자를 조절하고(예를 들면, 조혈성 성장 인자 케모킨 및 백혈구 부착 분자)(Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology 1994, 12, 141-79) 세포내 아포프토시스(apoptosis) 신호의 억제에 관여할 수 있다(Beg and Baltimore, Science 1996, 274, 782-4; Wang, et al., Science 1996, 274, 784-7; Van Antwerp, et al., Science 1996, 274, 787-9). 따라서, CDK2의 억제는 NF-kB가 관여하는 메카니즘을 통한 세포독성 약물에 의한 아포프토시스를 억제할 수 있다. 따라서, 이는 NF-kB의 조절이 질환의 병인원의 역할을 하는 다른 경우에도 CDK2 활성의 억제가 유용성을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 추가의 예는 진균성 감염으로부터 들 수 있다: 아스퍼질러스증은 면역력이 떨어진 환자에서의 통상적인 감염증이다(Armstrong, Clinical Infectious Diseases 1993, 16, 1-7). 아스퍼질러스(Aspergillus) 키나제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제(Osmani, et al., EMBO Journal 1991, 10, 2669-79; Osmani, et al., Cell 1991, 67, 283-91)는 진균을 저지하거나 사멸시켜, 이러한 감염증에 걸린 환자의 치료 성과를 개선시킬 수 있다.
〈발명의 요약〉
간단히 요약하면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그를 포함한다.
상기 식에서,
X는 N, CH, CCF3, 또는 C(C1-12지방족)이고;
R1은 수소, C1-12지방족, 티올, 히드록시, 히드록시-C1-12지방족, 아릴, 아릴-C1-12지방족, R6-아릴-C1-12지방족, Cyc, Cyc-C1-6지방족, Het, Het-C1-12지방족, C1-12알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 술폰아미드, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R2는 수소, C1-12지방족, N-히드록시이미노-C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, C1-12알콕시카르보닐, 카르복실 C1-12지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-12지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, Het-C1-12지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12-알콕시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12알콕시-C1-12지방족-아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-12지방족-술포닐, 아미노술포닐, 또는 C1-12지방족-아미노술포닐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1-12지방족, 히드록시, 히드록시 C1-12지방족, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
단, R1, R2및 R3이 동시에 수소일 수는 없으며;
R4는 술폰산, C1-12지방족-술포닐, 술포닐-C1-12지방족, C1-12지방족-술포닐-C1-6지방족, C1-6지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R8)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R5는 수소이고;
또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 C1-12지방족, 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 C1-12지방족, 히드록시, C1-12알콕시, 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 할로, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 할로-C1-12지방족이고;
아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐이고;
Cyc는 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 군은 하기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그를 포함한다:
〈화학식 I〉
상기 식에서,
X는 N, CH, 또는 C(C1-6지방족)이고;
R1은 수소, C1-6지방족, 히드록시-C1-6지방족, 아릴-C1-6지방족, R6-아릴-C1-6지방족, Cyc-C1-6지방족, Het-C1-6지방족, C1-6알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 할로겐, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R2는 수소, C1-6지방족, R7-C1-6지방족, C1-6알콕시, 히드록시-C1-6지방족, C1-6알콕시카르보닐, 카르복실 C1-6지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-6지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-6지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-6지방족-아미노카르보닐, Het-C1-6지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-6지방족-아미노카르보닐, C1-6-알콕시-C1-6지방족-아미노카르보닐, C1-6알콕시-C1-6지방족-아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술포, C1-6지방족-술포닐, 아미노술포닐, C1-6지방족-아미노술포닐, 또는 4급 암모늄이거나(여기서, R7, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, C1-6지방족, 히드록시, 히드록시 C1-6지방족, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이거나(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
단, R1, R2및 R3이 동시에 H일 수는 없으며;
R4는 술폰산, C1-12지방족-술포닐, 술포닐-C1-12지방족, C1-12지방족-술포닐-C1-6지방족, C1-6지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R8)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R5는 수소이거나;
또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소, C1-6지방족, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
R8은 수소 또는 할로-C1-6지방족이고;
아릴은 페닐, 또는 나프틸이고;
Cyc는 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없다.
본 발명의 화합물의 매우 바람직한 군은 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그를 포함한다:
〈화학식 I〉
상기 식에서,
X는 N, CH, 또는 CCH3이고;
R1은 수소, C1-6지방족, 히드록시-C1-6지방족, 아릴-C1-6지방족, R6-아릴-C1-6지방족, Cyc-C1-6지방족, Het-C1-6지방족, C1-6알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 할로겐, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R2는 수소, C1-6지방족, R7-C1-6지방족, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, R6-아릴옥시카르보닐, Het, 아미노, 아미노카르보닐, C1-6지방족 아미노카르보닐, 아릴-C1-6지방족 아미노카르보닐, R6-아릴-C1-6지방족 아미노카르보닐, Het-C1-6지방족 아미노카르보닐, 히드록시-C1-6지방족 아미노카르보닐, C1-6-알콕시-C1-6지방족 아미노카르보닐, C1-6알콕시-C1-6지방족 아미노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술포, C1-6지방족 술포닐, 아미노술포닐, C1-6지방족 아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐이고(여기서, R7, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1-6지방족, 히드록시, 히드록시 C1-6지방족, 아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시, 아릴옥시, Het, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
단, R1, R2및 R3이 동시에 H일 수는 없으며;
R4는 R7-술포닐, R7-술포닐 C1-6지방족, C1-6지방족 술포닐-C1-6지방족, R7-아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐-C1-6지방족, R7-아미노술포닐 C1-6지방족, 아미노술포닐아미노, R7-C1-6지방족 아미노술포닐-C1-6지방족, 아릴, Het, R8-아릴-아미노술포닐, Het-아미노술포닐, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R5는 수소이고;
또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 수소, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-6지방족, 히드록시 C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6지방족, C1-6지방족 카르보닐, 아릴-카르보닐, Cl-12알콕시알콕시알콕시알콕시알킬, 히드록실, 아릴, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-지방족, Het, Het-C1-6-알콕시, 디-Het-C1-6-알콕시, Het-C1-6-지방족, 디-Het-C1-6-지방족이고;
R8은 트리플루오로메틸이고;
아릴은 페닐이고;
Cyc는 시클로부틸이고;
Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 피리딘, 피롤, 피롤리딘, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이다.
R4에서의 치환에 대해 본 발명의 화합물의 바람직한 군은 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그이다:
〈화학식 I〉
상기 식에서,
X는 NH이고;
R1은 수소, C1-12지방족, 티올, 히드록시, 히드록시-C1-12지방족, 아릴, 아릴-C1-12지방족, R6-아릴-C1-12지방족, Cyc, Cyc-C1-6지방족, Het, Het-C1-12지방족, C1-12알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 술폰아미드, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R2는 수소, C1-12지방족, N-히드록시이미노-C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, C1-12알콕시카르보닐, 카르복실 C1-12지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-12지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, Het-C1-12지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12-알콕시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12알콕시-C1-12지방족-아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-12지방족-술포닐, 아미노술포닐, 또는 C1-12지방족-아미노술포닐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1-12지방족, 히드록시, 히드록시 C1-12지방족, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
단, R1, R2및 R3이 동시에 수소일 수는 없으며;
R4는 R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
R5는 수소이고;
R6은 C1-12지방족, 히드록시, C1-12알콕시, 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 할로, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 할로-C1-12지방족이고;
아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐이고;
Cyc는 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없다.
옥신돌은 고리 바깥쪽에 이중 결합이 있기 때문에, 본 발명의 화합물에는 각각 순수한 E 및 Z 기하이성질체 뿐만 아니라 E 및 Z 이성질체의 혼합물이 포함된다. 본 명세서에 기재되고 청구된 바와 같이 본 발명은 E 이성질체에 대해 Z가 우세할 경우 임의의 제한 비율을 정하지 않았다. 따라서, 하기 표의 화합물 104개는 그의 E 기하 이성질체, Z 기하 이성질체와 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서 기재 및 청구되어 있으되 임의의 소정 비로 제한되지 않는다.
마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식에 나타내지 않은 호변 이성질체로 존재할 수도 있다.
기재된 바와 같이 특정 화합물에는 하나 이상의 키랄 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있어서 우선성 및 좌선성인 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 각각 우선성 또는 좌선성만인 제제 및 그의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
상기 화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들면, 이들은 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하거나 시스-트랜스 이성질로 존재할 수 있음)로 존재할 수 있다. 각각의 입체이성질체 (에난티오머 및 부분입체이성질체) 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식에 나타내지 않은 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고 이들은 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 의학적 치료, 특히 CDK2 활성에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 암 화학요법에 의한 탈모증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징은 화학식 (I)의 활성 화합물의 유효량을 병에 걸린 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 미토겐 활성화 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환에 걸린 사람 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 특징은 악성 종양의 치료, 또는 암 화학요법에 의한 또는 방사선요법에 의한 탈모증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 활성 화합물의 용도를 제공한다. 또는, 화학식 (I)의 화합물은 ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70으로 이루어진 군 중에서 선택된 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 또는, 화학식 (I)의 화합물은 장기 이식 거부증 치료, 종양 성장 억제, 화학요법으로 인한 탈모증 치료, 화학요법으로 인한 혈소판감소증 또는 화학요법으로 인한 백혈구감소증 치료, 또는 점막염, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 류마티즘성 관절염, 맥관형성, 간경변, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 모세혈관증, 사구체병증, 건선, 진성 당뇨병, 염증, 신경퇴행성 질환, 황반변성, 자외선 각화증 및 과증식성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 이러한 종양의 더욱 효과적인 치료를 위해 이미 공지된 항암 치료제와의 동시투여에 있어서의, 화학식 (I)의 활성 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징은 바이러스성 또는 진핵생물 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 활성 화합물의 용도를 제공한다.
미토겐 활성화 단백질 키나제의 억제에 관한 본 발명의 다른 특징은 하기에 자세히 설명된다.
본 발명의 일부로서 본 발명자들이 합성하고 현재 바람직한 화합물이 하기 표 1 및 2에 기재되어 있다. 화합물은 첫번째 칼럼에 숫자로 표시하였고; 나머지 칼럼의 하기 변수는 화학식 (I)에 관한 것이다. 표 2에는 상응하는 IUPAC 화합물명이 기재되어 있다. 모든 치환체가 각 치환점에서 서로 독립적으로 합성될 수 있기 때문에, 이들 표는 본 발명의 명세서 및 청구범위내에서 치환체의 임의의 조합인 행렬이다.
본 명세서에 기재된 실시예에 상응하는 표준 명칭은 하기 기재된 바와 같다. 일부 명칭의 경우에는 1종 이상의 가능한 이성질체가 존재한다.
실시예 1: 4-[N'-(4-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 2: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-4-카르복실산 아미드 (E 이성질체).
실시예 3: 4-[N'-(4-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 4: 4-[(4-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 5: 4-{N'-[2-옥소-4-(2-피리딘-4-일-에틸)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 6: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Z-이성질체).
실시예 7: 4-[N'-(4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 8: 4-[N'-(4-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 9: 4-{N'-[4-(2-메틸-프로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 10: 4-{N'-[4-(2-메틸-l-부테닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 및 4-{N'-[4-(2-메틸-2-부테닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌 -3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 11: 4-{N'-[4-(2-메틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 12: 4-[N'-(4-시클로부틸메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 13: 4-[N'-(4-시클로부틸리덴메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 14: 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 15: 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴}-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 16: 4-[N'-(2-옥소-4-페녹시-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물) .
실시예 17: 4-[N'-(4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 18: 4-{N'-[2-옥소-4-(lH-피라졸-3-일)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 19: 4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 20: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라존]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 에스테르 (Z-이성질체).
실시예 21: 4-[N'-(5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 22: 4-[N'-(5-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 23: 4-[N'-(5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 이성질체).
실시예 24: N-메틸-4-[N'-(2-옥소-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 25: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-술폰산 나트륨염 (Z-이성질체).
실시예 26: 3-[(4-메틸술파모일-페닐)-히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 아미드 (Z-이성질체).
실시예 27: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (Z-이성질체).
실시예 28: 5-브로모-3-[(4-메틸술포닐-페닐)-히드라조노]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체).
실시예 29: 3-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노-메틸렌)-5-요오도-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체).
실시예 30: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-술폰산 아미드 (Z-이성질체).
실시예 31: 4-[N'-(5-메틸술포닐-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노] -벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 32: 3-[(4-메틸술파모일-페닐)-히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-5-술폰산 메틸아미드 (Z-이성질체).
실시예 33: 4-{N'-[5-(1-히드록시이미노-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노l-N-메틸-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 34: 4-[l-(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-에틸아미노] -벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 35: N,N-디메틸-4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 36: 4-[l-(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물).
실시예 37: 4-[(2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 38: 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드 (Z-이성질체).
실시예 39: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 40: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산-2,6-디메톡시-벤질아미드 (Z-이성질체).
실시예 41: 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 42: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-이미다졸-1-일-에틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 43: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 44: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시에틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 45: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 46: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 (3-히드록시프로필)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 47: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 48: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 49: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 (Z-이성질체).
실시예 50: 4-[N'-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 51: 4-[N'-(5-아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노l-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (Z-이성질체).
실시예 52: 4-[N'-(6-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 53: 4-[(2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰산-페닐 -에스테르 (Z-이성질체).
실시예 54: N-{4-[(2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]페닐}술파미드 (Z-이성질체).
실시예 55: 4-[(6-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 56: 4-[N'-(6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 57: 4-[N'-(2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 58: 4-[N'-(6-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 59: N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-4-[7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 60: N-[2-(2-히드록시에틸]-4-[7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 61: N-메틸-4-[N'-(4-메틸-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 62: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-3H-피롤[3,2-e]인다졸-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 63: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-g]인다졸-8-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물).
실시예 64: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-3H-1,2,3,6-테트라아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물).
실시예 65: 4-[N'-(l-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-3H-피롤[3,2-e]인다졸-8-일리덴) -히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 66: 4-[N'-(1,7-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-2,6-디아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 67: N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-C-{4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아 -3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-페닐}-메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 68: N-메틸-C-{4-[N'-(2-옥소-2,3-디히드로-피롤[3,2-f]퀴놀린-1-일리덴)-히드라지노]-페닐}-메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 69: N-(lH-인다졸-6-일)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 70: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-티아졸-2-일-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 71: N-(아미노-이미노-메틸)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 72: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-피리딘-2-일-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 73: 8-[(2,2-디옥소-1,3-디히드로-벤조[c]티오펜-5-일아미노-메틸렌)-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체).
실시예 74: {4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸) -아미노]-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 75: N-알릴-C-{4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-페닐]-메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 76: 8-(4-메틸술포닐메틸-페닐아미노-메틸렌)-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체).
실시예 77: N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 78: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-다아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (Z이성질체).
실시예 79: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-피리미딘-2-일-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 80: N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 81: N-아세틸-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 82: N-벤조일-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 83: N-메틸-4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 84: N-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-N-메틸-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 85: N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 86: 4-[N'-(5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 87: N-{6-히드록시-3-[(4-메틸술파모일메틸-페닐)-히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-아세트아미드 (Z 이성질체).
실시예 88: 4-[N'-(6-클로로-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]벤젠-술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 89: 4-[N'-(5-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 90: 4-[N'-(2-메틸-6-옥소-5,6-디히드로-3-옥사-1,5-디아자-s-인다센-7-일리덴)-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 91: 4-[N'-(5-아세틸-2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-lH-피롤로[2,3-f]인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 92: 4-[N'-(6-옥소-5,6-디히드로-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 93: 4-[N'-(2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-lH-피롤로[2,3-f]인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 히드로브로마이드 (Z-이성질체).
실시예 94: C-{4-[N'-(4,6-디클로로-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴) -히드라지노]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 95:4-[N'-(4-클로로-5-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 96: 4-[N'-(5-히드록시-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 97: 3-(lH-인다졸-5-일아미노-메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체).
실시예 98: 3-[(lH-인다졸-6-일)-히드라존]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체).
실시예 99: 4-[N'-(5-히드록시-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드 (Z 이성질체).
실시예 100: N-메틸-4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-페닐메탄술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 101: 8-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노메틸렌)-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체).
실시예 102: 4-[N'-2-옥소-2,3-디히드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일리덴)히드라지노] -벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
실시예 103: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르 (Z-이성질체).
실시예 104: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)아미노]-N-피리디닐-4-일-메틸 벤젠술폰아미드 (Z-이성질체).
본 발명은 화학식 (I)상에 6 개의 다른 치환점을 기재하고 있다. 이러한 각각의 치환점은 본 발명의 일부로서 선택 및 합성이 화학식 (I)상의 모든 다른 치환점과 독립적인 치환체를 포함한다. 따라서, 각각의 치환점을 개별적으로 설명한다.
R1위치에 바람직한 치환체에는 수소, 할로겐, 아미드, 니트로, 저급 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 피리미딘저급알킬, 저급알콕시카르보닐, 시클릭 저급알킬, 히드록시페닐저급알킬, 페녹시, 알콕시, 또는 피라졸, 또는 R2와 융합되어 융합된 티아졸, 피라졸, 트리아졸, 할로겐-치환된 디아졸, 아실 치환된 피롤, 및 피리딘 고리를 형성하는 것이다. 더욱 바람직한 것은 수소, 메틸 및 R2와 융합되어 융합된 티아졸 및 융합된 피리딘을 형성하는 것이다. 가장 바람직한 것은 R2와 융합되어 융합된 티아졸을 형성하는 것이다.
R2위치에 바람직한 치환체에는 수소, 할로겐, 술페이트, 아민, 4급 아민, 아미드, 에스테르, 페닐, 알콕시, 아미노술포닐, 저급 알킬 술포닐, 푸라닐 저급 알킬아미드, 피리디닐 저급 알킬 아미드, 알콕시-치환된 페닐 저급 알킬 아미드, 모르폴리노 저급 알킬 아미드, 이미다졸릴 저급 알킬 아미드, 히드록시 저급 알킬 아미드, 알콕시 저급 알킬 아미드, 저급 알킬 아미드, 저급 알킬 술폰아미드, 저급 알킬 히드록시 치환된 아미노, 니트로, 할로겐-치환된 페녹시카르보닐, 또는 트리아졸 또는 옥사졸 고리가 포함되며, 또는 R3와 함께 융합된 옥사졸, 피롤, 또는 디옥솔란 고리를 형성하는 것이며, 융합된 고리는 저급 알킬, 저급 알킬 카르보닐로 치환될 수 있거나, 또는 상기 융합된 고리가 헤테로원자로서 질소를 갖는 헤테로 고리인 것, 할로겐 원자와 이온적으로 결합하여 4급 암모늄염을 형성하는 것이 있다. 더욱 바람직한 것은 수소, 히드록실, 옥사졸릴, 또는 R1과 융합하여 융합된 티아졸릴 또는 융합된 피리딜을 형성하는 것이다. 가장 바람직한 것은 R1과 융합하여 융합된 티아졸을 형성하는 것이다.
R3위치에 바람직한 치환체에는 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 할로겐, 페녹시, 및 알콕시가 있다. 더욱 바람직한 것은 수소 및 메틸이다. 가장 바람직한 것은 수소이다.
R4위치에 바람직한 치환체에는 술포닐아미노, 술포닐아미노아미노, 저급 알킬 술포닐아미노, 저급 알킬술포닐 저급 알킬, 알콕시술포닐아미노, 페닐카르보닐술포닐아미노, 페녹시술포닐, 히드록시 저급 알킬술포닐아미노, 히드록시 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬, 알킬, 페닐술포닐아미노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 치환된 저급 알킬, 아미노이미노술포닐아미노, 알킬술포닐아미노알킬, 피리디닐 저급 알킬 술포닐아미노, 벤즈아미드아졸레술포닐아미노, 피리딜술포닐아미노, 피리미디닐술포닐아미노, 저급 알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴술포닐아미노, 티아졸술포닐아미노, 히드록시알콕시술포닐아미노, 또는 4'-SO2NH[(CH2)2O]4CH3기, 또는 R5와 융합되어 융합된 이미다졸, 트리아졸, 시클릭 술포닐아미노 또는 옥소에 의해 황 헤테로원자 상에 임의로 이치환된 티아펜 고리를 형성하는 것이 있다. 더욱 바람직한 치환체는 2 피리딘 술포닐아미노, 4 피리딘 술포닐아미노, 히드록시 n-부닐 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노메틸렌, 술포닐디메틸아미노, 융합된 1, 2, 3-트리아졸, 및 술포닐아미노이다. 가장 바람직한 것은 2 피리딘 술포닐아미노, 4 피리딘 술포닐아미노 및 히드록시 n-부틸 술포닐아미노이다.
R5에 바람직한 치환체는 수소이다.
X에 바람직한 치환체에는 N, CH, 및 CCH3가 있다. 가장 바람직한 것은 NH이다.
본 발명의 각각의 바람직한 화합물은 다음 화합물중 임의의 하나를 포함한다:
매우 바람직한 화합물은
을 포함한다.
본 발명은 신규 화합물, 신규 조성물, 그의 사용 방법 및 그의 제조 방법을 제공하며, 이러한 화합물은 일반적으로 미토겐 활성화 신호 전달 경로를 변경함으로써 경감되는 질환 증상, 특히 종양 증식, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 및 혈전증을 비롯한 질환 증상과 같은 병인원으로 비정상적인 세포 증식과 연관이 있는 단백질 키나제의 억제 또는 길항에 있어서의 치료제로서 약리학적으로 유용하다. 특히, 본 발명은 단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제 억제를 나타내고, 화학요법을 받고 있는 환자의 화학요법으로 인한 탈모증을 방지하는데 유용한 일련의 치환된 옥신돌 화합물에 관한 것이다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염"내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성염을 의미하며, 일반적으로 유리 염기와 적합한 유기 또는 무기산을 반응시키거나 또는 산과 적합한 유기 또는 무기 염기를 반응시켜 제조된다. 대표적인 염에는 다음과 같은 염이 있다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디에탄올아민, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스포릭, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 펜토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈라투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트.
제약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염이 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용할 수 있고 이들은 본 발명의 다른 특징을 형성한다.
또한, 상기 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 각각의 이성질체 뿐만 아니라 그의 임의의 전체적 또는 부분적 평형을 이룬 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명은 1 개 이상의 키랄 비대칭 중심이 반대로 놓인 그의 이성질체와의 혼합물로서 상기 화학식으로 나타낸 화합물의 각각의 이성질체도 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐렌을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급"은 탄소수가 1 내지 6인 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬"의 예에는 n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 및 이소프로필이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌"의 예에는 메틸렌, 에틸렌 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 탄소수가 2 내지 10이고 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 탄소수가 2 내지 10이고 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 2가의 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "알케닐렌"의 예에는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 10이고 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐렌"은 탄소수가 2 내지 10이고 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 2가의 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "알키닐렌"의 예에는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로지방족"은 시클로알킬, 시클로알킬렌, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 시클로알키닐렌을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 1 이상의 불포화도를 갖는 지환족 탄화수소기이며, 탄소수가 3 내지 12이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬렌"은 탄소수가 3 내지 12인 비방향족 지환족 2가 탄화수소이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬렌"의 예에는 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일, 시클로헵틸-1,4-디일, 또는 시클로옥틸-1,5-디일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 탄소수가 3 내지 12이고 고리계내에 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 치환된 지환족 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "시클로알케닐렌"의 예에는 1-시클로펜텐-3-일, 1-시클로헥센-3-일, 1-시클로헵텐-4-일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐렌"은 탄소수가 3 내지 12이고 고리계내에 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 치환된 지환족 2가 탄화수소 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "시클로알케닐닐렌"의 예에는 4,5-시클로펜텐-1,3-디일, 3,4-시클로헥센-l,l-디일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭"은 S, SO, SO2, O 또는 N 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로원자 치환체를 함유하는 1 이상의 불포화도를 갖는 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 이러한 고리는 1 개 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)과 임의로 융합될 수 있다. "헤테로시클릭"의 예는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴렌"은 S, SO, SO2, O 또는 N 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로원자 치환체를 함유하는 1 이상의 불포화도를 갖는 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리 이중 라디칼이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 저급 퍼플루오로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 이러한 고리는 1 개 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)과 임의로 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌"의 예는 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2,4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2,4-디일, 피페리딘-2,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 모르폴린-2,4-디일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 벤젠 고리 또는 1 개 이상의 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합되어 안트라센, 페난트라센, 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 임의로 치환된 벤젠 고리계이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 아릴의 예에는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴렌"은 벤젠 고리 이중 라디칼 또는 1 개 이상의 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합된 벤젠 고리계이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. "아릴렌"의 예는 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일, 안트라센-1,4-디일등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 임의의 위치에 1 개 이상의 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자를 함유한, 5 내지 7원 방향족 고리 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리이며, 여기서 N-옥사이드 및 일산화황 및 이산화황이 허용가능한 헤테로원자 치환이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 폴리시클릭 방향족 고리계로서, 1 개 이상의 고리는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 및 인다졸등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴렌"은 1 개 이상의 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자를 함유한, 5 내지 7원 방향족 고리 이중 라디칼 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리 이중 라디칼이며, 여기서 N-옥사이드 및 일산화황 및 이산화황이 허용가능한 헤테로원자 치환이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 알킬로 임의로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 폴리시클릭 방향족 고리계로서, 1 개 이상의 고리는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로아릴렌"의 예에는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-티아졸-2,4-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 퀴놀린-2,3-디일등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 RaO-기(여기서, Ra는 지방족임)를 의미한다. As used herein, the term "alkoxy" refers to the group R,O-, where Ra
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬술파닐"은 RaS-기(여기서, Ra는 지방족임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬술피닐"은 RaS(O)-기(여기서, Ra는 지방족임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬술포닐"은 RaSO2-기(여기서, Ra는 지방족임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 RaC(O)-기(여기서, Ra는 지방족, 시클로지방족 또는 헤테로지방족임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아로일"은 RaC(O)-기(여기서, Ra는 아릴임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아로일"은 RaC(O)-기(여기서, Ra는 헤테로아릴임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카르보닐"은 RaOC(O)-기 (여기서, Ra는 지방족임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실옥시"는 RaC(O)O-기(여기서, Ra는 지방족, 시클로지방족, 또는 헤테로시클릴임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아로일옥시"는 RaC(O)O-기(여기서, Ra는 아릴임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아로일옥시"는 RaC(O)0-기(여기서, Ra는 헤테로아릴임)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로"는 이어서 기재된 일이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는, 두 가지 상태를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 치환체 또는 치환체들로의 치환을 의미하며, 다중 치환도가 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "함유한" 또는 "함유하는"은 상기 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬 치환체의 임의의 위치에서 1 개 이상의 임의의 O, S, SO, S02, N, 또는 N-알킬로의 내부 치환을 의미하며, 예를 들면 -CH2-0-CH2-, CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물) 및 용매에 의해 다양한 화학량론으로 형성된 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 손상시키지 않을 것이다. 용매는 예를 들면, 물, 에탄올, 또는 아세트산이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 카르바메이트"는 a) 모 물질의 생물학적 활성을 손상시키지 않지만, 작용의 지속, 작용의 개시등과 같은 생체내에서 유리한 특성을 주거나 b) 생물학적으로 불활성이지만 생물학적 활성 원리에 의해 생체내에서 쉽게 전환되는 약물 물질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물)의 각각의 카르보네이트, 우레이드, 또는 카르바메이트이다. 예를 들면, 생가수분해성 카르바메이트는 경구로 투여되어 장으로부터 흡수되고 혈장에서 (I)로 변형된다. 이러한 다양한 예가 당업계에 공지되어 있으며 예를 들면, 저급 알킬 카르바메이트가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생가수분해성 에스테르"는 a) 모 물질의 생물학적 활성을 손상시키지 않지만, 작용의 지속, 작용의 개시등과 같은 생체내에서 유리한 특성을 주거나 b) 생물학적으로 불활성이지만 생물학적 활성 원리에 의해 생체내에서 쉽게 전환되는 약물 물질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물)이다. 예를 들면, 생가수분해성 에스테르는 경구로 투여되어 장으로부터 흡수되고 혈장에서 (I)로 변형된다. 이러한 다양한 예가 당업계에 공지되어 있으며 예를 들면, 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생가수분해성 아미드"는 a) 모 물질의 생물학적 활성을 손상시키지 않지만, 작용의 지속, 작용의 개시등과 같은 생체내에서 유리한 특성을 주거나 b) 생물학적으로 불활성이지만 생물학적 활성 원리에 의해 생체내에서 쉽게 전환되는 약물 물질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물)이다. 예를 들면, 생가수분해성 아미드는 경구로 투여되어 장으로부터 흡수되고 혈장에서 (I)로 변형된다. 이러한 다양한 예가 당업계에 공지되어 있으며 예를 들면, 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"에는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르 및 생가수분해성 카르바메이트가 있으며 또한 a) 이러한 프로드러그에서 생가수분해성 관능기가 화학식 (I)의 화합물에 포함된 화합물: 예를 들면, R1에서 카르복실기 및 R2에서 아민에 의해 형성된 락탐, 및 주어진 관능기에서 화학식 (I)의 약물 물질로 생물학적으로 산화 또는 환원될 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 관능기의 예에는 1,4-디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥산디엔, tert-부틸등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "친화제"는 시험관내에서 그의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않고, 화합물이 표적에 결합되도록 하지만, 이러한 기가 제3 성분에 강하게 결합하여 a) 보통 형광 또는 방사성 사진에 의해 가시화되는, 세포 또는 다른 기관 구성내에서의 편재를 위한 표적의 특성화 또는 b) 단백질성이거나 단백질성이 아니거나 표적의 모르는 혼합물로부터 표적을 쉽게 분리되도록, 화학식 (I)의 화합물에 부착된 기이다. b)에 따른 친화제의 예는 (I)에 직접 부착되거나 C, H, O, N, S, 또는 P로 이루어진 군 중에서 임의의 조합으로 선택된 1 내지 50 개 원자의 스페이서로 결합된 플루오레세인이다.
용어 "약리학적 유효량"은 연구자 또는 임상의가 찾는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약물 또는 제약학적 약제의 양을 의미한다.
용어가 "지방족" 또는 "아릴" 또는 치환체의 이름에서 접두사 중 하나 (예를 들면, 아릴알콕시아릴옥시)이건간에, 이들은 "지방족" 및 "아릴"의 상기 주어진 제한내에 포함되어야 한다. 지방족 또는 시클로알킬 치환체는 1 이상의 불포화도를 갖는 것과 동등한 용어로서 인식되야 한다. 탄소 원자의 표시된 수는 (예를 들면, C1-10) 지방족 또는 시클릭 지방족 잔기 또는 접두사(예를 들면, "알-")로 용어 "지방족"을 표시한 큰 치환체의 지방족 부분에 탄소 원자의 수를 독립적으로 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 치환체 =O를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "메르캅토"는 치환체 -SH를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시"는 치환체 -COOH를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 치환체 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노술포닐"은 치환체 -SO2NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 치환체 -C(O)NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "술파닐"은 치환체 -S-를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "술피닐"은 치환체 -S(O)-를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 치환체 -S(O)2-를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적 합성 반응식(모든 변수는 상기 정의된 바와 같음) 및 실시예 또는 그의 변형예에 따라 쉽게 수득가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 과정을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 당업계의 숙련인들에게 공지된 변형을 사용하는 것이 가능하지만, 더 자세히 언급하지는 않는다.
〈일반적 합성 반응식〉
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 특히 이러한 실시예에 기재된 임의의 또는 모든 화합물이다. 그러나, 이러한 화합물만이 발명으로 간주되는 유일한 군을 형성하는 것은 아니며 화합물 또는 그들 잔기의 조합 자체가 하나의 군을 형성할 수 있다. 당업계의 숙련인들은 다음 제조 과정의 조건 및 방법의 공지된 변형이 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨이다.
실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
g = 그램
mg = 밀리그램
L = 리터
mL = 밀리리터
m = 몰농도
N = 노르말
mm = 밀리몰농도
i.v. = 정맥내 투여
P.O. = 경구투여
S.C. = 피하투여
Hz = 헤르츠
mol = 몰
mmol = 밀리몰
mbar = 밀리바
psi = 제곱 인치 당 파운드
rt = 실온
min = 분
h = 시
MP = 융점
TLC = 박막 크로마토그래피
RI = 상대 TLC 이동도
Ms = 질량 분광법
NMR = 핵자기 공명 분광법
APCI = 대기압 화학적 이온화
ESI = 전자분무 이온화
m/z = 질량 대 전하 비율
tr= 체류 시간
Pd/C = 활성 탄소상 팔라듐
에테르 = 디에틸 에테르
MEOH = 메탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
TEA = 트리에틸아민
DIEA = 디이소프로필에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DDQ =2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
LAH = 수소화알루미늄리튬
TFA = 트리플루오로아세트산
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
THP = 테트라히드로피라닐
NMM = N-메틸모르폴린, 4-메틸모르폴린
HMPA = 헥사메틸포스포릭 트리아미드
DMPU = 1,3-디메틸프로필렌 우레아
d = 일
PPM = 백만분의 일
kD = 킬로달톤
LPS = 리포다당
PMA = 포르볼 미리스테이트 아세테이트
SPA = 섬광 근접 분석
EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세트산
FBS = 소과 태아 혈청
PBS = 인산 완충 염수 용액
BrdU = 브로모데옥시우리딘
BSA = 소 혈청 알부민
FCS = 소 태아 혈청
DMEM = 둘베코 변법 이글 배지
pfu = 플라크 형성 단위
MOI = 다중 감염
시약은 시판되거나 참고문헌의 방법에 따라 제조된다. 예시된 화합물에 대해 주어진 물리적 데이터는 이러한 화합물의 지정된 구조에 따르는 것이다.1H NMR 스펙트럼은 베리안 유니티 플러스 (VARIAN Unity Plus) NMR 스펙트로포토미터로 300 또는 400 Mhz에서 수득하였다. 질량 스펙트럼은 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) 11 질량 분광계 (마이크로매스(주)(Micromass Ltd.), 영국 Altrincham) 상에서 또는 대기 화학적 이온화(Atmospheric Chemical lonizeition:APCI) 또는 전자분무 이온화(Electrospray Ionization:ESI)를 사용하여 수득하였다. 분석 박막 크로마토그래피(TLC)는 분리할 수 없거나 완전한 특성화를 위해서는 너무 불안정하고 반응의 진행을 따라가는 몇 개의 중간체의 순도를 확인하기 위해 사용되었다. 달리 언급하지 않는 한, 이는 실리카겔 (머크 실리카겔 60 F254)을 사용하였다. 달리 언급하지 않는 한, 화합물의 정제를 위한 칼럼 크로마토그래피는 머크 실리카겔 60 (230 내지 400 메쉬) 및 압력하에 지정된 용매계를 사용하였다.
과정 A - 1H-인돌-2,3-디온 (이사틴) 형성을 위한 제1 방법: 6-H-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7,8-디온의 제조.
1-L 플라스크에 자석 교반 막대, 85 g의 황산나트륨, 및 100 ml의 물을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 자석 교반하였다. 생성된 수용액에 50 ml의 1N 염산 수용액 및 10 ml의 에탄올 중의 6-아미노벤조티아졸 (4.96 g, 33.0 밀리몰)의 용액을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 클로랄 (6.0 g, 36 밀리몰)을 가하였다. 생성된 용액에 30 ml의 물 중의 히드록실 아민 히드로클로라이드 (7.50 g, 108 밀리몰)의 용액을 가하였다. 최종 혼합물을 모든 고체가 사라질 때까지 교반하면서 온화하게 가열하고, 추가로 15분간 계속 가열하였다. 플라스크의 가열을 중지하고, 용액을 500 g의 얼음에 부었다. 혼합물을 용액으로부터 침전된 생성물로서 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하여 수집하고 물로 완전히 세척하고 여과하고 공기 건조시켜 6.9 g (94%)의 N-벤조티아졸-6-일-2-히드록시이미노-아세트아미드를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ12.2 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.7 (s, 1H); APCI-MS m/z 220 (M-H)-. 1-L 삼경 둥근바닥플라스크에 자석 교반 막대 및 100 ml의 진한 황산을 넣었다. 플라스크에는 반응 온도를 모니터링하기 위해 온도계를 장착하였다. 황산을 100 ℃로 가열하고, 10.0 g (45.2 밀리몰)의 N-벤조티아졸-6-일-2-히드록시이미노-아세트아미드를 서서히 가하였다. 용액을 ∼1시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 750 g의 얼음과 물에 부었다. 반응 용기내 잔류 반응 혼합물을 20 ml의 냉수로 추가로 세척하였다. 수성 슬러리를 약 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 물로 완전히 세척하고 여과하고 공기건조시켜 4.3 g (46 %)의 6-H-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7,8-디온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H); APCI-MS m/z 203 (M-H)-.
과정 B - 1H-인돌-2,3-디온 (이사틴) 형성을 위한 제2 방법: 6-페녹시-1H-인돌-2,3-디온의 제조
25 mL의 물 중의 1.0 g (6.0 밀리몰)의 클로랄 수화물의 용액에 7.0 g (22 밀리몰)의 황산나트륨 십수화물을 가하고 이어서, 10 mL of 물 중의 1.18 g (17.0 밀리몰)의 히드록실아민 히드로클로라이드 용액을 가하였다. 10 ml의 1.0 N HCl 용액 중의 1.0 g (5.4 밀리몰)의 3-페녹시아닐린의 용액을 교반하면서 가하였다. 생성된 현탁액을 가온하고, 40 ml의 95% EtOH을 가하여 현탁액을 용해시켰다. 용액을 0.75 시간 동안 환류하고 주변 온도로 냉각하였다. 생성된 고체를 진공 여과하여 수집하고 공기 건조시켜 고체로 0.95 g (67%)의 2-히드록시이미노-N-(3-페녹시페닐)아세트아미드를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); APCI-MS: m/z 255 (M-H)-. 0.4 mL of BF3에테레이트 중의 0.15 g (0.58 밀리몰)의 2-히드록시이미노-N-(3-페녹시페닐)아세트아미드의 현탁액을 85 ℃로 0.75시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 10 g의 분쇄된 얼음을 가하였다. 생성된 고체를 진공 여과하여 수집하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(헥산/EtOAc 1.5:1) 고체로 6-페녹시-lH-인돌-2,3-디온을 수득하였다(0.018 g, 13%):1H NMR (DMSO-d6): δ 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.05 (s, I H); APCI-MS: m/z 255 (M+Na)+.
과정 C - 1H-인돌-2,3-디온 (이사틴) 형성을 위한 제3 방법: (Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994, 35, 7303-6): 4-이소프로폭시-lH-인돌-2,3-디온의 제조 및 4-[N'-(4이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드로의 전환.
실시예 17: 4-[N'-(4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드
25 mL of THF 중의 3.78 g (25.0 밀리몰)의 3-이소프로폭시 아닐린 및 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 주변 온도로 냉각하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 100 mL의 EtOAc에 용해시키고, 용액을 50 mL의 0.5 M 시트르산 및 50 mL의 염수로 3회 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로 N-(t-부틸옥시-카르보닐)-3-이소프로폭시아닐린을 수득하였다(5.75 g, 92%): mp 79-81 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 4.46 (septet, J = 6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.1, 8.1Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 9.23 (s, 1H); APCI-MS: m/z 274 (M+Na)+. -78 ℃에서 15 mL의 무수 THF 중의 2.5 g (10 밀리몰)의 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-이소프로폭시아닐린의 용액에 헥산 중의 15 mL(25 밀리몰)의 1.7 M t-부틸리튬을 가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL의 무수 THF 중의 1.84 g(12.5 밀리몰)의 디에틸 옥살레이트의 용액을 5분간 서서히 가하고 혼합물을 -20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL의 1.0 N HCl에 붓고 100-mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 100 mL의 EtOH 및 6 N HCI 1:1 혼합물에 용해시키고 1 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 100-mL의 EtOAc로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 증발 건조시켜 조 4-이소프로폭시-lH-인돌-2,3-디온을 수득하고, 이를 0.50 g(2.2 밀리몰)의 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 함유한 10 mL의 EtOH에 용해시켰다. 용액을 80 ℃까지 1시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 진공 여과하여 수집하고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산 3:2) 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(0.052g, 1.4%): mp 〉 250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.35 (d, J = 6 Hz, 6H), 4.74 (septet, J = 6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.2 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1 1.01 (s, I H), 12.79 (s, 1H); APCI-MS: m/z 373 (M-H)-. Cl7Hl8N4O4S의 계산치: C, 54.53; H, 4.85; N, 14.96; S, 8.56. 실측치: C, 54.46; H, 4.84; N, 14.90; S, 8.50.
과정 D - 1,3-디히드로-인돌-2-온 (옥신돌) 형성을 위한 제1 방법: (Gassman and van Bergen, Journal of the American Chemical Society 1974, 96, 5508-12): 6.8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온의 제조.
2-L 삼경 둥근 바닥 플라스크에 내부 온도계, 250-mL 첨가 깔대기, 자석 교반 막대 및 격막을 장착하였다. 플라스크를 질소, 200 mL의 무수 THF, 및 6-아미노벤조티아졸 (15.2 g, 0.100 몰)로 채웠다. 혼합물을 교반하고 드라이아이스-아세톤조에서 냉각시켜 내부 온도를 -74 ℃로 하였다. 50 mL of 디클로로메탄 중의 tert-부틸 히드로클로리트 (11.0 g, 0.103 몰)를 15분간 가하였다. 생성된 용액을 드라이아이스-아세톤조 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 50 mL의 디클로로메탄 중의 에틸 메틸티오아세테이트 (13.8 g, 0.103 몰)의 용액을 서서히 적가하였다. 생성된 용액을 드라이아이스-아세톤조 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸 아민 (25.3 g, 0.250 몰) 및 50 ml의 디클로로메탄의 용액을 드라이아이스-아세톤조 온도에서 가하고 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 진한 잔사로 농축시켰다. 진한 오일을 200 mL의 에테르 및 600 mL의 0.25 M 염산에 재현탁하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 혼합물로부터 여과하고 물 및 에테로로 연마하였다. 이어서, 고체를 찬 MeOH에 재현탁시키고, 여과하고 진공하에 16시간 동안 건조시켜 18.7 g (79%)의 8-메틸술파닐-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 1.8 (s, 3H); APCI-MS m/z 235 (M-H)-. 500-mL 삼각 플라스크에 교반 막대, 8.1 g (0.034 몰)의 8-메틸술파닐-6,8-디히드로-l-티오-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 100 mL의 빙초산을 가하였다. 혼합물을 모든 출발 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL의 THF로 희석하였다. 이어서, 아연 금속(16 g, 325 메쉬)을 가하였다. 이어서, 비균질 혼합물을 교반하고 60 ℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1.5 인치 셀라이트 패드를 통해 진공 여과하였다. 여과 패드상 잔사를 추가의 THF로 세척하였다. 여액을 합하고 습윤 고체로 농축하였다. 고체를 MeOH로 연마하고, 여과하고 공기 건조시켜 자유-유동 고체로서 4.51 g (70%)의 6.8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 3.6 (s, 2H); APCI-MS m/z 191 (M+H)+.
과정 E - 1,3-디히드로-인돌-2-온 (옥신돌) 형성을 위한 제2 방법 (Johnson and Aristoff, Journal of Organic Chemistry 1990, 55, 1374-5): 2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조 및 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (Z-이성질체)로의 전환.
실시예 27: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌 -5-카르복실산 메틸 에스테르 (Z-이성질체)
200 mL의 디클로로메탄 중에 용해된 2.66 g (20.0 밀리몰)의 에틸 (메틸티오)아세테이트의 용액을 교반하면서 -70 ℃로 냉각시키고 2.7 g (20.0 밀리몰)의 술포릴 클로라이드를 가하였다. 반응물을 -70 ℃에서 30분간 교반하고, 250 mL의 디클로로메탄 중의 3.0 g(20 몰)의 메틸 4-아미노벤조에이트 및 4.3 g(20 밀리몰)의 상표명 프로톤 스폰지(Proton Sponge)의 용액을 1시간 동안 적가하였다. 생성된 핑크색 슬러리를 2.3 g(23 밀리몰)의 TEA로 한번에 처리하고 용액을 실온으로 가온하였다. 용액을 250-mL의 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 이를 헥산:EtOAc (1:1)를 용출액으로 실리카겔 크로마토그래피하여 2.0 g (42% 수율)의 3-메틸티오-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.97 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H). 20 mL의 아세트산 중의 2.0 g(8.4 밀리몰)의 3-메틸티오-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 10 g의 아연 분말로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 교반하고, 셀라이트로 여과시키고 건조 농축하였다. 잔사를 헥산:EtOAc (1:1)를 용출액으로 실리카겔 크로마토그래피하여 핑크색 고체로 1.6 g (99% 수율)의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 3.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, J = 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.72 (br s, 1H). 3-디메틸아미노메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)로의 전환은 과정 G를 통해 49% 수율로 수행하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 3.29 Z (s, 6H), 3.31 E (s, 6H), 3.76 Z (s, 3H), 3.76 E (s, 3H), 6.74 Z (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 E (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.50 Z (m, 1H), 7.50-7.52 E (m, 1H), 7.57 E (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.74 Z (s, 1H), 7.89 Z (s, 1H), 7.94 E (s, 1H), 10.33 Z (bs, 1H), 10.43 E (bs, 1H). 표제 화합물은 과정 J에 따라 3-[(디메틸아미노)메틸렌]옥신돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 및 4-아미노벤젠술폰아미드로부터 41 % 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 10.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H); APCI-MS m/z 372 (M-l)-. C17Hl5N3O5S의 계산치: C, 54.68, H, 4.05; N, 11.25; S, 8.59. 실측치 C, 54.65, H, 4.12; N, 11.17; S. 8.49.
과정 F - 1,3-디히드로-인돌-2-온 (옥신돌) 형성을 위한 제3 방법 (Seibert, Ct-vemie Berichte 1947, 80, 494-502): 3-H-피롤로[3,2f]퀴놀린-2-온의 제조.
50 ml의 DMF 및 50 ml의 에탄올 중의 2.3 g (12 밀리몰)의 3-H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2-디온 및 2.0 ml (0.06 몰)의 히드라진의 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도로 냉각하고 얼음조에서 냉각시킨 후 여과하였다. 고체를 적은 부피의 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 오렌지색 고체로 1-히드라노조-1,3-디히드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.90 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 10.89 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H); ESI-MS m/z 213 (M+H)+. 50 ml의 방금 제조한 0.5 M 소듐 에톡시드 용액 중의 1.8 g (8.5 밀리몰)의 1-히드라조노-1,3-디히드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온의 용액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 50 ml의 물로 희석하고, 아세트산으로 중화하고 탁해질 때까지 회전증발기에서 농축하였다. 용액을 냉장고에 밤새 저장하였다. 고체를 여과하고 여액을 80-mL EtOAc로 3회 추출하였다. MeOH/EtOAc 중의 고체의 용액을 추출액과 합하고 실리카겔의 짧은 패드를 통과시키고 EtOAc로 용출하였다. 이어서, 용액을 회전증발기상에서 작은 부피로 농축하고, 생성된 현탁액을 동일 부피의 에탄올로 희석하고, 초음파처리하고 여과하여 연녹색 고체로 3-H-피롤[3,2-]퀴놀린-2-온 (0.52 g, 33%)을 수득하였다;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.80 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 10.57 (br s, 1H); APCI-MS m/z 183 (M-H)-.
과정 G - 이사틴 히드라존 형성을 위한 방법: C-{4-[N'(5-히드록시-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로인돌(3-일리덴)히드라지노]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 제조.
실시예 99: C-(4-[N'-(5-히드록시-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로인돌(3-일리덴)히드라지노]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드.
4,6-디메틸-5-히드록시-1H-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 3,5-디메틸-4-히드록시아닐린으로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); ESI-MS m/z 190 (M-H)-. 5 ml of EtOH 중의 100 mg (0.52 밀리몰)의 4,6-디메틸-5-히드록시-1H-인돌-2,3-디온 및 144 mg (0.57 밀리몰)의 C-(4-히드라지노페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드의 혼합물을 80 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시 10 ml의 H2O을 가하고 진공 여과하여 고체를 수집하고 60 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(79 mg, 79%); mp 252-255 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) 2.52 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.87 (s, 1H); APCI-MS m/z 411 (M+Na)+. C18H20ON404S의 계산치: C, 55.66; H, 5.19; N, 14.42; S, 8.25. 실측치: C, 55.56; H, 5.21; N, 14.25; S, 8.08.
과정 H - 디메틸아미노메티닐옥신돌 형성을 위한 방법: 8-디메틸아미노-메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온의 제조.
7.5 mL의 DMF 중의 1.0 g (5.3 밀리몰)의 6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온의 현탁액에 1.38 g (6.80 밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드-디-t-부틸 아세탈을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 7.5 mL의 Et2O로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하여 황갈색 고체로 8-디메틸아미노-메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온을 수득하였다 (1.0 g, 77%):1H NMR (DMSO-d6): δ 3.33 (bs, 3H), 3.59 (bs, 3H), 6.97 (d, J = 8.4, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); APCI- MS: m/z 246 (M+H)+.
과정 I - 에톡시메티닐옥신돌 형성을 위한 방법: 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1 -티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온의 제조.
250-ml 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 6.8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (4.0 g, 0.021 몰), 40 mL의 빙초산 및 에톡시메틸 아세테이트 (17.0 g, 0.105 몰)를 가하였다. 플라스크에 환류 냉각기를 장착하고 질소로 채웠다. 반응물을 8시간 동안 가열 환류하였다. 플라스크를 냉각시키고 교반 막대를 제거하고 반응물을 농축하여 습윤 고체를 수득하였다. 고체를 에테르 및 에탄올의 용액으로 연마하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 에탄올-에테르 용액으로 세척하고 고체를 진공하에 건조시켜 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (q, 2H), 1.4 (t, 3H); APCI-MS m/z 245 (M-H)-.
과정 J - 비닐성 우레아 형성을 위한 방법: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아 -3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-피리딘-2-일-벤젠술폰아미드.
실시예 72: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-피리딘-2-일-벤젠술폰아미드
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 246 mg (1 .00 밀리몰)의 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온, 249 mg (1.00 밀리몰)의 술파피리딘 및 10 ml의 에탄올을 가하였다. 플라스크에 물-냉각된 환류 냉각기를 장착하고 혼합물을 오일조를 사용하여 18시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 과량의 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 321 mg (71 %)의 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.9 (br s, 1H), 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d. 2H), 7.9 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H); C2lHl5N5O3S2: APCI-MS m/z 450 (M+H)+.
주: 1 당량의 강산, 예를 들면, HCl 또는 메탄술폰산이 이 반응에 일반적으로 필요하다. 산은 아닐린염 또는 개별 성분으로 공급될 수 있다. 유사한 조건이 아닐린 및 3-디메틸아미노메틸렌-, 3-t-부톡시메틸렌-, 및 3-히드록시메틸렌-치환된 2,3-디히드로-lH-인돌-2-온을 축합시키기 위해 사용될 수 있다.
과정 K - 5-N-치환된 아미드 형성을 위한 방법: 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드의 제조
실시예 38: 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드
5 mL의 아세토니트릴 중의 100 mg (0.190 밀리몰) 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르에 50 ㎕ (에탄올 중의 5.6 M, 0.28 밀리몰)의 디메틸아민 용액 및 20 ㎕ (0.25 밀리몰)의 피리딘을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 생성된 고체를 EtOAc로 연마하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(39 mg, 53%): mp 〉230 ℃;1H NMR(DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 1.7, 8.1Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H); APCI-MS: m/z 386 (m-H). C17Hl7N505Sㆍ1/2H20의 계산치: C, 51.51; H, 4.58; N, 17.67. 실측치: C, 51.69; H, 4.25; N, 17.63.
과정 L - 4-치환체를 팔라듐-촉매화된 커플링을 통해 도입하기 위한 방법: 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐]-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴)-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)의 제조.
실시예 15: 4-(N'-(4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐]-2-옥소-1,2--디히드로-인돌-3-일리덴-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
프로필렌 글리콜 중의 1.0 g (3.6 밀리몰)의 4-요오도-lH-인돌-2,3-디온 (Snow, et al., Journal of the American Chemical Society 1977, 99, 3734-44), 0.42 g (4.2 밀리몰)의 TEA, 0.06 g (0.27 밀리몰)의 팔라듐(II) 아세테이트, 0.16 g (0.54 밀리몰)의 트리-o-톨릴포스핀 및 5.0 g (4.2 밀리몰)의 4-비닐페놀 10% 용액의 혼합물을 파이렉스 튜브내에서 15 mL의 무수 아세토니트릴과 혼합하고 100 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50 mL의 10% 염산으로 켄칭시키고 100 ml의 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 고체를 수득하고 헥산:EtOAc (3:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 적색 고체로서 0.125 g (13%)의 트랜스-4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐] -lH-인돌-2,3-디온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.6-7.6 (m, 8H), 7.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 9.85 (bs, 1H), 1 1.00 (bs, 1H); APCI-MS m/z 264 (M-l)-. 과정 G에 따라 트랜스-4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐]-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 농축시켜 오렌지색 고체로서 27% 수율로 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), ), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.02 (s, 1H); APCI-MS m/z 433 (M-l)-.
과정 M - 4-알케닐 치환체를 도입하기 위한 방법: 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴-히드라지노)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14: 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴}-히드라지노)-벤젠술폰아미드.
60 mL of MeOH:THF (4:1) 중의 0.028 g (0.64 밀리몰)의 4-(N'-{4-[2-(4-히드록시페닐)-비닐]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체) 및 0.015 g의 목탄상 10% 팔라듐의 혼합물을 파르 기구에서 50 psi로 1시간 동안 가수소분해하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.026 g(93%)을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.20 (bs, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.02 (s, 1H); APCI-MS m/z 435 (M-I)-.
실시예 1: 4-[N'-(4-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
과정 G에 따라 4-니트로-1H-인돌-2,3-디온 (Gassman, et al., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 33% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 11.59 (s, 1H), 13.20 (s, 1H); APCI-MS m/z 361 (M)-. C14H11N505S의 계산치: C, 46.54, H, 3.07; N, 19.38; S, 8.87. 실측치 C, 46.62, H, 3.09; N, 19.46; S. 8.81.
실시예 2: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-4-카르복실산 아미드 (E 이성질체)
1H-인돌-2,3-디온-4-카르복사미드를 과정 A에 따라 아닐린-3-카르복사미드로부터 3% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), ), 7.56 (t, J = 8.1Hz, 1H), 8.02 (bs, 2H), 11.86 (bs, 1H); APCI+MS m/z 191 (M+l)-. 과정 G에 따라 1H-인돌-2,3-디온-4-카르복사미드를 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드와 축합시켜 31% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.1 1 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.0 (bs, 2H), 10.40 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); APCI-MS m/z 359 (M)-. C15Hl3N504Sㆍ0.12H20의 계산치: C, 49.83, H, 3.69; N, 19.37; S, 8.86. 실측치 C, 49.71, H, 3.71; N, 19.32; S, 8.84.
실시예 3: 4-[N'-(4-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
과정 G에 따라 4-이소프로필-lH-인돌-2,3-디온 (Krantz and Young, 1989, 미국 특허 제 4,873,232호) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 73% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.82 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1 1. 1 0 (s, 1H), 13.05 (s, 1H); APCI-MS m/z 357 (M-l)-. C17Hl8N403S의 계산치: C, 56.97, H, 5.06; N, 15.63; S, 8.95. 실측치 C, 56.88, H, 5.12; N, 15.73; S, 8.91.
실시예 4: 4-[(4-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
3.0 g (20 밀리몰)의 3-아미노벤질 알콜, 3.36 g (22.0 밀리몰)의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 1.52 g (22.0 밀리몰)의 이미다졸의 혼합물을 20 mL의 DMF에 용해시켰다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 250 mL의 헥산 및 250 mL 의 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 투명한 오일로 4.8 g의 3-([t-부틸디메틸실릴옥시]메틸-벤젠아민을 수득하였다. 이를 100 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 교반하면서 -65 ℃로 냉각하고 2.17 g (20.0 밀리몰)의 t-부틸 히드로클로라이트를 가하였다. 10분간 교반한 후, 10 mL 의 CH2Cl2중의 2.68 g (20.0 밀리몰)의 에틸 메틸티오아세테이트를 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. TEA (2.02 g, 20.0 밀리몰)를 가하고 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 용액을 물로 세척하고 오일로 농축시켰다. 이를 100 mL의 에테르에 재용해시키고, 12 mL의 2 N 염산을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 에테르상을 분리하고 오일로 농축시켰다. 이를 헥산:EtOAc (먼저 3:1 비에서 1:2로 증가시킴)을 용출액으로 실리카셀 상에서 크로마토그래피하여 0.82 g (20%)의 4-히드록시메틸-3-메틸술파닐-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 5.1 (bs, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H). 추가의 용출로 0.53g (13%)의 6-히드록시메틸-3-메틸술파닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.99 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 5.1 (bs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1 0. 54 (s, 1H).
DMF (20 ml) 중의 0.82 g (3.9 밀리몰)의 4-히드록시메틸-3-메틸술파닐-1,3-디히드로-인돌-2-온의 용액을 0.65 g (4.3 밀리몰)의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 0.3 g (4.4 밀리몰)의 이미다졸로 처리하고 24시간 동안 교반하였다. 용액을 75 mL의 헥산 및 75 mL of EtOAc로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 투명한 오일로 1.2 g (95%)의 3-메틸술파닐-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하고 이를 실온에서 저장하여 결정으로 되었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.051 (s, 3H), 0.064 (s, 3H), 0.881 (s, 9H), 1.87 Cs, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H); APCI-MS m/z 346 (M+23)+.
THF (25 mL) 중의 1.2 g (3.7 밀리몰)의 3-메틸술파닐-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온의 용액을 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)과 함께 교반하고, 활성화된 아연 분진(5 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 회백색 고체로 1.16 g의 불순한 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.11 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 3.42 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H). DMF 디메틸아세탈 (5 mL) 중의 0.64 g (2.3 밀리몰)의 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1,3-디히드로인돌-2-온의 용액을 100 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 과잉의 DMF 디메틸아세탈을 고진공하에 제거하고 생성된 진한 오일을 실리카겔 상에서 EtOAc로 크로마토그래피하여 백색 고체로 0.34 g (44%)의 3-디메틸아미노메틸렌-4-(t-부틸디메틸-실릴옥시)메틸1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ-0.03 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.29 (s, 6H), 4.64 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); APCI-MS m/z 333 (M+l)+. 에탄올 (10 mL) 중의 0.115 g (0.34 밀리몰)의 3-디메틸아미노메틸렌-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온의 용액을 0.076 g (0.34 밀리몰) N-메틸술파닐아미드 히드로클로라이드로 처리하였다. 용액을 0.5시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 생성된 황색 침전물을 여과로 분리하고 에탄올로 세척하고 건조시켜 0.048 g (38%)의 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): 8 2.37 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.67 (s. 2H), 5.3 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H), 11.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H); APCI-MS m/z 358 (M-l)-. C17Hl7N3O4S의 계산치: C, 56.81, H, 4.77; N, 11.69, S, 8.92. 실측치 C, 56.89, H, 4.81; N, 11.70; S, 8.84.
실시예 5: 4-{N'-[2-옥소-4-(2-피리딘-4-일-에틸)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
3.0 g (20 밀리몰)의 3-니트로요오도벤젠, 3.5 mL (25 밀리몰)의 TEA, 0.045 g (0.20 밀리몰)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 2.77 g (25.0 밀리몰)의 4-비닐피리딘의 혼합물을 밀봉된 파이렉스 튜브내의 4 mL의 무수 아세토니트릴 중에 현탁시키고 100 ℃로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 200 mL의 10% 염산으로 켄칭하였다. 생성된 황색 고체를 여과하여 분리하고 250 mL의 EtOAc 및 250 mL의 1 N 수성 수산화나트륨에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 고체로 3.0 g (66%)의 4-[2-(3-니트로페닐)에테닐]-피리딘을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6): δ 3.0-4.6 (br s, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5.7 Hz, 2H); ESI-MS m/z 227 (M+l)+. 이 고체의 일부 (1.3 g, 7.1 밀리몰)를 100 mL의 EtOAc에 용해시키고, 0.5 g의 목탄상 10% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 40 psi로 5시간 동안 가수소분해하였다. 다른 목탄상 팔라듐 10 % 팔라듐 0.5 g 배취를 가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 가수소분해하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트 패드로 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 1.13 g (100%)의 3-(4-피리디닐)에틸아닐린을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.69 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 4.9 (bs, 2H), 6.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H). 3-[2-(4-피리디닐)에틸]-아닐린의 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-2,3-디온으로의 전환은 과정 A에 따라 전체 수율 24%로 수행하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (bs, 2H), 1 1.00 (s, 1H). 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-lH-인돌-2,3-디온의 표제 화합물로의 전환은 과정 G에 따라 전체 수율 40%로 수행하였다1H NMR (DMSO-d6): δ 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H, 물 피크 아래), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 11.13 (s, 1H), 12.98 (s, IH); APCI-MS m/z 420 (M-1)-. C2lHl9N503Sㆍ0.15HCl의 계산치: C, 55.93, H, 4.43; N, 15.53; S, 7.11. 실측치 C, 56.05, H, 4.36; N, 15.38; S, 7.18.
실시예 6: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노)-메틸렌]-2,3-디히드로-1H-인돌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Z 이성질체)
2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Connolly and Durst, Synieft 1996, 663-4; Kozikowski and Kuniak, Journal of Organic Chemistry 1978, 43, 2083-4) 및 술파닐아미드로부터 과정 J에 따라 전체 수율 14%로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), ), 9.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H); APCI-MS m/z 386 (M-l)-.
실시예 7: 4-[N'-(4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
4-요오도-1H-인돌-2,3-디온 (Snow, et al., Journal of the American Chemical Society 1977, 99, 3734-44) 및 4-술폰아미도페닐-히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 전체 수율 87%로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.1 7 (s, 1H), 12.94 (s, 1H); APCI-MS m/z 441 (M-l)-. C14HllIN403S의 계산치: C, 38.02, H, 2.51; I, 28.70; N, 12.67; S, 7.25. 실측치 C, 38.05, H, 2.51; I, 28.78; N, 12.64; S, 7.19.
실시예 8: 4-[N'-(4-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드
25 ml의 EtOAc 중의 0.20 g (1.0 밀리몰)의 4-(2-메틸-프로페닐)-lH-인돌-2,3-디온 및 0.05 g의 목탄상 10% 팔라듐의 혼합물을 파르 장치에서 46 pdi로 1시간 동안 가수소분해하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 건조시켰다. 고체를 헥산:EtOAc (4:1)를 용출액으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.027 g (13%)의 4-이소부틸-lH-인돌-2,3-디온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.86 (nonet, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 11 .03 (s, 1H).
4-이소부틸-1H-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 과정 G에 따라 축합하여 65% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J 8.5 Hz, 2H), 11.13 (s, 1H), 13.03 (s, 1H); APCI-MS m/z 371 (M-1)-.
실시예 9: 4-{N'-[4-(2-메틸-프로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노l-벤젠술폰아미드
과정 L에 기재된 방법으로 4-(2-메틸-프로페닐)-lH-인돌-2,3-디온을 4-iodo-lH-인돌-2,3-디온 및 이소부틸렌으로부터 34% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.82 (s,3H),1.90 (s,3H),6.79 (d, J = 7.9 Hz, lH), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H); APCI-MS m/z 200 (M-l)-. 과정 G에 따라 4-(2-메틸-프로페닐)-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 축합시켜 황색 고체로 표제 화합물을 제조하였다(51% 수율):1H NMR (DMSO-d6): δ 1.84 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.11 (s, 1H), 12.91 (s, 1H); APCI-MS m/z 369 (M-I)-. C18Hl8N403S의 계산치: C, 58.36, H, 4.90; N, 15.12; S, 8.66. 실측치 C, 58.41, H, 4.87; N, 15.18; S, 8.56.
실시예 10: 4-{N'-[4-(2-메틸-1-부테닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노l-벤젠술폰아미드 및 4-{N'-[4-(2-메틸-2-부테닐)2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노l-벤젠술폰아미드
과정 L에 따라 4-요오도이사틴 및 2-메틸-l-부텐을 커플링시켜 이성질체의 혼합물[이성질체의 메이저 쌍은 E/Z-4-(2-메틸-l-부테닐)-lH-인돌-2,3-디온이고 이성질체의 마이너 쌍은 E/Z-4-(2-메틸-2-부테닐)-lH-인돌-2,3-디온]을 21%로 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 내부 비를 δ 10.67에서 관찰된 1H 단일선으로 표준화함): δ 1.06 (m, 2.6H), 1.47 (s, 1.05H), 1.83 (m, 1.4H), 1.88 (s, 1.IH), 2.19 (m, 1.6H), 3.50 (s, 0.26H), 5.22 (m, 0.16H), 6.60-6.72 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 0.23H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 0.35H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 0.42H), 7.4-7.6 (m, 1H), 10.97 (s, 1H); APCI-MS m/z 214 (M-l)-. E/Z-4-(2-메틸-l-부테닐)-1H-인돌-2,3-디온 및 E/Z-4-(2-메틸-2-부테닐)-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐-히드라진 히드로클로라이드의 혼합물을 과정 G에 따라 축합하여 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(51% 수율):1H NMR (DMSO-d6, 내부 비를 δ 11.11에서 관찰된 1H 단일선으로 표준화함): δ 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 1.3H), 1.21 (t, J= 7.5 Hz, 1.3H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 0.7H), 1.63 (s, 0.7H), 1.86 (s, 1.2H), 2.03 (s, 1.lH), 2.21 (q, J= 7.7 Hz, 0.7H), 2.32 (q, J= 7.7 Hz, 0.8H), 3.71 (s, 0.4H), 5.2 (m, 0.2H), 6.72-6.85 (m, 2.1H), 6.89 (d, J= 7.9 Hz, 0.39H), 6.97 (d, J= 7.9 Hz, 0.42H), 7.18-7.26 (m, 3.lH), 7.47-7-51 (m, 2.lH), 7.77-7.81 (m, 2.1H), 11.11 (s, 1H), 12.89 (s, 0.3H), 12-97 (s, 0.35H), 13.02 (s, 0.24H); APCI-MS m/z 383 (M-l)-.
실시예 11: 4-{N'-[4-(2-메틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴l히드라지노)-벤젠술폰아미드
4-{N'-[4-(2-메틸-l-부테닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드 및 4-{N'-[4-(2-메틸-2-부테닐)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노}-벤젠술폰아미드의 혼합물을 과정 M에 따라 환원시켜 79% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.87-0.90 (m, 6H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 1H), 2.82 (dd, J= 12.6, 8.1Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 11.12 (s, 1H), 13.04 (s, 1H); APCI-MS m/z 385 (M-1)-.
실시예 12: 4-[N'-(4-시클로부틸메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
4-[N'-(4-시클로부틸리덴메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드를 과정 M에 기재된 방법에 따라 환원시켜 94% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.81 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1 1 .08 (s, 1H), 12.93 (s, 1H); APCI-MS M/z 383 (M-l)-.
실시예 13: 4-[N'-(4-시클로부틸리덴메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
과정 L에 기재된 방법에 따라, 4-시클로부틸리덴메틸-1H-인돌-2,3-디온을 4-요오도-lH-인돌-2,3-디온을 메틸렌 시클로부텐으로부터 25% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.08 (quintet, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz,1H), 11.00 (bs, 1H); APCI-MS m/z 211 (M-J)-. 4-(시클로부틸리덴메틸)-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 과정 G에 따라 축합시켜 76% 수율로 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (quintet, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.12 (s, IH), 13.03 (s, IH); APCIMS m/z 381 (M-l)-.
실시예 14 -- 과정 M 참조
실시예 15 -- 과정 L 참조
실시예 16: 4-[N'-(2-옥소-4-페녹시-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)
3-페녹시아닐린 및 4-술폰아미도페닐-히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 6.42 E (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.70 E (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 Z (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 Z (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.99 Z (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.06 Z (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1-7.6 E (m, 1 OH), 7.1-7.6 Z (m, 6H), 7.62 Z (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 E (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.88 E (s, 1H), I 1. 1 8 E (s, 1H), 11.27 Z (s, 1H), 12.77 Z (s, 1H); APCI-MS: m/z 407 (M-H)-. C20Hl6N404S의 계산치: C, 58.81; H, 3.95; N, 13.72; S, 7.85. 실측치: C, 58.53; H, 4.02; N, 13.66; S, 7.79.
실시예 17 -- 과정 C 참조
실시예 18: 4-{N'-[2-옥소-4-(lH-피라졸-3-일)-I,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노)-벤젠술폰아미드
4-(lH-피라졸-3-일)-1H-인돌-2,3-디온을 3-(lH-피라졸-3yl)아닐린으로부터 과정 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 4-(1H-피라졸-3-일)이사틴 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.72 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7-77 (s. 1H), 11.11 (s, 1H), 12.93 (s, 1H); ESI-MS: M/z 381 (M-H)-.
실시예 19: 4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
에톡시메틸렌-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 4-아미노벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 과정 J에 따라 68% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.79 (d,lH), 10.73 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.0 ( s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.56 ( d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.91 (d, 1H); APCI-MS: m/z 381 (MH)-.
실시예 20: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르
2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산을 1H-인돌-2,3-디온-5-카르복실산 및 4-술폰아미도페닐-히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 제조하였다. 20 ml DMF 중의 2.75 g (7.63 밀리몰)의 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산의 현탁액에 1.38 mL (8.03 밀리몰) 펜타플루오로페닐트리플루오로아세테이트 (PFPTFA), 0.69 mL (8.53 밀리몰) 피리딘을 가하고 현탁액을 N2하에 20분간 교반하였다. TLC (실리카겔, 20% MeOH/CH2Cl2)가 잔류 출발 물질을 나타내어 반응물을 10 mL DMF 및 추가의 PFPTFA 및 피리딘 (상기와 동일한 양)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고 400 mL 에테르에 부었다. 용액을 500-mL의 물로 2회 세척하고 300 mL의 EtOAc을 가하여 침전물을 용해시켰다. 용액을 500 mL의 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔로 여과하고 농축하여 에테르를 제거하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 50 mL 1:1 에틸아세테이트:헥산으로 세척하고 밤새 진공 오븐 (70 ℃)에서 건조시켜 밝은 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(2.30 g, 57%): mp 〉 230 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J 8.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 525 (M-H)-. C2lHllN405SF5의 계산치: C, 47.92; H, 2.11; N, 10.64. 실측치: C, 48.00; H, 2.13; N, 10.54.
실시예 21: 4-[N'-(5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
5-니트로-1H-인돌-2,3-디온 (Gassman, et al., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 94% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.76 (s, IH), 12.78 (s, 1H). C14HllN5O5S: C, 46.54, H, 3.07; N. 19.38. 실측치 C, 46.76, H, 3.13; N, 19.23.
실시예 22: 4-[N'-(5-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
5-히드록시-1H-인돌-2,3-디온 (Ijaz, et al., Indian Journal of Chemistry 1994, 33B, 288-9) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 30% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.79 (dd, J = 2.2,8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.20 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); APCI-MS m/z 331 (M-H)-.
실시예 23: 4-[N'-(5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 이성질체)
5-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (Gassman, et al., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 86% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.3 (s, 3H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); APCI-MS m/z 329 (M-I)-. C15Hl4N403S: C, 54.54, H, 4.27; N, 16.96; S, 9.71. 실측치 C, 54.54, H, 4.32; N, 16.87; S. 9.62.
실시예 24: N-메틸-4-[N'-(2-옥소-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
5-[1,2,4]트리아졸-l-일-lH-인돌-2,3-디온은 4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-페닐아민으로부터 과정 A에 따라 6% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 11.19 (bs, 1H); APCI-MS M/z 215 (M+1)+.
5-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-인돌-2,3-디온을 4-히드라지노-N-메틸-페닐술폰아미드와 과정 G에 따라 축합하여 86% 수율로 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.38 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 1 1.27 (s, 1H), 12.80 (s, 1H); C16Hl5N703Sㆍ1.3 H20의 계산치: C, 48.52, H, 4.22; N, 23.30; S, 7.62. 실측치 C, 48.53, H, 4.25; N, 23.17; S, 7.55.
실시예 25: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-술폰산 나트륨염
1H-인돌-2,3-디온-5-술폰산 및 4-술폰아미도페닐히드라진으로부터 과정 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.70 (s, IH); APCI-MS: m/z 395 (M-H)-. C14HllN406S2Naㆍ0.9H20ㆍ0.2C2H60의 계산치: C, 38.97; H, 3.18; N, 12.62; S, 14.45. 실측치: C, 38.84; H, 3.31; N, 12.63; S, 14.59.
실시예 26: 3-[(4-메틸술파모일-페닐)-히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 아미드
1H-인돌-2,3-디온-5-카르복실산 아미드 및 4-N-메틸술폰아미도페닐히드라진으로부터 과정 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.37 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.30 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J1= 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 12.73 (s, 1H); APCI-MS:m/z372 (M-H)-.
실시예 27 -- 과정 E 참조
실시예 28: 5-브로모-3-[(4-메틸술포닐-페닐)-히드라조노]-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-bromo-1H-인돌-2,3-디온 (Meth-Cohn and Goon, Tetrahedron Letters 1996, 37, 9381-4) 및 4-메틸술포닐페닐히드라진을 과정 G에 따라 72% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 12.7 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.4 (dd, lH), 6.9 (d, 1H), 3.2 (s, 3H);ESI-MS m/z 392 (M-H)-.
실시예 29: 3-(3H-벤조트리아졸-5-일이미노-메틸렌)-5-요오도-1,3-디히드로-인돌-2-온
3-히드록시메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 5-아미노벤조트리아졸로부터 과정 J에 따라 43% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (d, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8-7.9 (br m), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H); ESI-MS m/z 404 (M+H)+.
실시예 30: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-술폰산 아미드
1H-인돌-2,3-디온-5-술폰산 아미드 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G로부터 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉 250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1 1.43 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M)-. C14Hl3N505S2ㆍ0.5H20: C, 41.58; H, 3.49; N, 17.32; S, 15.86. 실측치: C, 41.67; H, 3.46; N, 17.26; S, 15.78.
실시예 31: 4-[N'-(5-메틸술포닐-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드
5-메틸술포닐-1H-인돌-2,3-디온을 4-메틸술포닐아닐린으로부터 과정 A에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 3.21 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 11.46 (s,lH); APCI-MS m/z 225 (M)-. 5-메틸술포닐-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.20 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); APCI-MS m/z 394 (M)-. Cl5H14N405S2ㆍ0.9H20: C, 43.87; H, 3.88, N, 13.64; S, 15.62. 실측치: C, 43.96; H, 3.80; N, 13.58; S, 15.67.
실시예 32: 3-[(4-메틸술파모일-페닐)-히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-술폰산 메틸아미드
1H-인돌-2,3-디온-5-술폰산 메틸아미드를 N-메틸술폰아미도아닐린 히드로클로라이드로부터 과정 A로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.37 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.38 (s, 1H); APCI-MS (nlz 239 (M-H)-. 1H-인돌-2,3-디온-5-술폰산 메틸아미드 및 4-(N-메틸술폰아미도)-페닐히드라진으로부터 과정 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.38 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33(q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1 1.48 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); APCI-MS m/z 422 (M-H)-. C16Hl7N505S2의 계산치 C, 45.38; H, 4.05; N, 16.54. 실측치: C, 45.46; H, 4.04; N, 16.45.
실시예 33: 4-[N'-[5-(1-히드록시이미노-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]-히드라지노l-N-메틸-벤젠술폰아미드
5-(l-히드록시이미노에틸)-lH-인돌-2,3-디온을 4-아미노아세토페논으로부터 과정 A로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.00 (s, 3H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); APCI-MS m/z 203 (M-H)-. 5-(1-히드록시이미노에틸)-lH-인돌-2,3-디온 및 4-(N-메틸술폰아미도)페닐히드라진으로부터 과정 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.00 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (q, J 5.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J 1.9 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 12.79 (s, 1H); APCI-MS m/z 386 (M-H)-. C17H17N504S의 계산치: C, 52.70; H, 4.42; N, 18.08. 실측치: C, 52.80; H, 4.50; N, 17.90.
실시예 34: 4-[l-(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)에틸아미노]-벤젠술폰아미드
3-(l-디메틸아미노에틸리덴)-5-(옥사졸-5-일)-1,3-디히드로인돌-2-온을 5-(옥사졸-5-일)-1,3-디히드로인돌-2-온 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈로부터 과정 H에 따라 제조하였다. 3-(l-디메틸아미노에틸리덴)-5-(옥사졸-5-일-1,3-디히드로인돌-2-온 및 술파닐아미드를 과정 J에 따라 축합하여 표제 화합물을 수득하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.51 (s, 0.8H, DMSO), 2.61 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2R), 8.34 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.33 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M-H)- .Cl9Hl6N404Sㆍ0.1C2H60Sㆍ0.6H20의 계산치: C, 55.56; H, 4.32; N, 13.50; S, 8.50. 실측치: C, 55.53; H, 4.32; N, 13.27; S, 8.58.
실시예 35: N,N-디메틸-4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드
3-메틸술파닐-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 4-옥사졸-5-일-아닐린으로부터 과정 D에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 4.5 (s, 1H), 2.0 (s, 3H); APCI-MS m/z (M+H)+. 5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 3-메틸술파닐-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온으로부터 과정 D에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 3.5 (s, 2H); APCI-MS m/z 201 (M+H)+. 3-에톡시메틸렌-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로인돌-2-온을 5-oxazol-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온으로부터 과정 l에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76 (s, IH), 7.51 (m, 2H), 6.90, (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.4 (t, 3H): APCI-MS m/z 255 (M-H)+. 3-에톡시메틸렌-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 N,N-디메틸-4-아미노벤젠술폰아미드로부터 과정 J에 따라 36% 수율로 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (d, 1H), 1 0. 8 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (br d, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 2.6 (s, 6H); APCI-MS m/z 409 (M-H)-.
실시예 36 : 4-[l-(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (5:1 E:Z 이성질체 혼합물)
표제의 이성질체 혼합물을 5-(옥사졸-5-일)-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 과정 G에 따라 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ (5:1 비의 Z:E 이성질체), E 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), Z 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), E 7.23 (s, 2H), Z7.25 (s, 2H), Z 7.61 (d, J = 9.1Hz, 2H), E 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H), Z 7.62 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), Z 7.65 (s, 1H), E 7.65 (s, 1H), E 7.65 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), Z 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), E 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), Z 7.90 (d, J = 1.7 Hz,. 1H), Z 8.40 (s, 1H), E 8.43 (s, 1H), E 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), E 10.83 (s, 1H), E 10.98 (s, 1H), Z 1 1.25 (s, 1H), Z12.78 (s, 1H); ESI-MS m/z382 (M-H)-. C17Hl3N504Sㆍ1.2H20ㆍ0.4C2H60의 계산치: C, 50.49; H, 4.24; N, 16.54. 실측치: C, 50.50; H, 4.15; N, 16.56.
실시예 37: 4-[(2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
10 ml의 DMF 중의 0.62 g (3.0 밀리몰)의 5-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994, 35, 7303-6)의 용액을 0.90 g (4.5 밀리몰)의 DMF 디-tert-부틸 아세탈로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. DMF를 고진공하에 제거하고 잔사를 헥산:EtOAc (1:1)을 용출액으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.09 g (10%)의 3-tert-부톡시메틸렌-5-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI+MS m/z 316 (M+23)+. EtOAc:MeOH (98:2)로 추가로 용출시켜 0.11 g (14%)의 3-디메틸아미노메틸렌-5-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
15 ml 에탄올 중의 0.09 g (0.31 밀리몰)의 5-페닐-3-tert-부톡시메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온, 0.053 g (0.31 밀리몰)의 술파닐아미드 및 2 방울의 진한 HCl의 용액을 1시간 동안 환류하고 실온으로 냉가하였다. 생성된 황색 고체를 여가하여 분리하고 에탄올로 세척하고 건조시켜 0.068 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H); APCI-MS m/z 390 (M-H)-.
실시예 38 -- 과정 K 참조
실시예 39: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-아미노메틸푸란으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 4.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.31 (d. J = 3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3 Hz), 7.02 d, J = 8.3, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.88 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 9.02 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 1 1.4 (s, 1H), 12.8 (s, 1H); APCI-MS m/z 438 (M-H)-; C20Hl7N505Sㆍ1/2H20의 계산치: C, 53.57; H, 4.05; N, 15.62; S, 7,15. 실측치: C, 53.91; H, 4.01; N, 15.13; S, 6.78.
실시예 40: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-카르복실산-2,6-디메톡시벤질아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2,6-디메톡시벤질아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.76 (s, 6H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 1 1.27 (s, 1H), 12.76 (s, 1H); APCI-MS m/z 532 (M+Na)+; C24H23N506Sㆍ1/2H20: C, 55.59; H, 4.67; N, 13.51; S, 6.18. 실측치: C, 55.69; H, 4.64; N, 13.61; S, 6.09.
실시예 41: 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4일-에틸)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노l-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-(N-모르폴리노)에틸아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 210-212 ℃; C21H24N605Sㆍ1/4H20의 계산치: C, 52.88; H, 5.18; N, 17.62. 실측치: C, 52.91; H, 5.24; N, 17.35.
실시예 42: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-이미다졸-1-일-에틸)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-(N-이미다졸로)에틸아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C20Hl8N704S: C, 53.09; H, 4.01; N, 21.67. 실측치: C, 52.83; H, 4.24; N, 21.55.
실시예 43: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 3-(N-모르폴리노)프로필아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C2lH2lN704Sㆍ1/2H20: C, 52.93; H,4.65; N,20.58. 실측치: C, 52.93; H, 4.40; N, 20.17.
실시예 44: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시에틸)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-메톡시에틸아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C18Hl9N505S: C, 51.79; H, 4.59; N, 16.78. 실측치: C, 51.69; H, 4.54; N, 16.72.
실시예 45: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노l-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-히드록시에틸아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C17Hl7N505S: C, 50.61; H, 4.25; N, 17.36. 실측치: C, 50.53; H, 4.28; N, 17.27.
실시예 46: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (3-히드록시프로필)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2-히드록시프로필아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C18Hl9N505Sㆍ1/3H20: C, 51.06; H, 4.68; N, 16.54. 실측치: C, 51.07; H, 4.45; N, 16.45.
실시예 47: 2-옥소-.3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-아미드 (Z-이성질체)
2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노l-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 3-히드록시-2,2-디메틸프로필아민으로부터 과정 K에 따라 표제 화합물을 제조하였다: mp 〉230 ℃; C20H23N505S의 계산치: C, 53.92; H, 5.20; N, 15.72. 실측치: C, 54.04; H, 5.17; N, 15.77.
실시예 48: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 K에 따라 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 (3-피리딜)메틸아민으로부터 제조하였다: mp 211-215 ℃; C2lHl8N604S·H20의 계산치: C, 53.84; H, 4.30; N, 17.94. 실측치: C, 54.29; H, 4.03; N, 17.82.
실시예 49: 2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 K에 따라 2-옥소-3[(4-술파모일-페닐)히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 및 (4-피리딜)메틸아민으로부터 제조하였다: mp 211-215 ℃; C2lHl8N604S·3/4H20의 계산치: C, 54.36; H, 4.24; N, 18.11. 실측치: C, 54.41; H, 4.20; N, 18.12.
실시예 50: 4-[N'-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제화합물을 과정 G에 따라 5-메톡시-lH-인돌-2,3-디온 (Gassman, et al., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) 및 4-히드라지노벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃; 'H NMR (DMSO-d6): δ3.80 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); APCI-MS m/z 344.9 (M-H)-.
실시예 51: 4-[N'-(5-아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 5-아미노-lH-인돌-2,3-디온 및 4-히드라지노벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다: NMR (DMSO-d6): δ 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.7 (br s, 3H), 11.2 (s, 1H), 12.8 (s, 1H); APCI-MS m/z 330.2 (M-H)-.
실시예 52: 4-[N'-(6-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 6-에틸-lH-인돌-2,3-디온 (Krantz 및 Young, 1989, 미국특허 제4,873,232호) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 79% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.02 (s, 1H), 12.70 (s, 1H); APCI-MS m/z 343 (M-H)-. C16Hl6N403S·0.32 H20의 계산치: C, 54.88, H. 4.79; N, 16.00; S, 9.16. 실측치 C, 54.81, H, 4.59; N, 16.06; S, 9.04.
실시예 53: 4-[(2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰산 페닐 에스테르 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 3-히드록시메틸렌-1,3디히드로-인돌-2-온 및 페닐 4-아미노벤젠술포네이트에 따라 23% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (d, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7. 0 (m., 3H), 6.9 (t, 1H), 6.8 (d, 1H); APCI-MS m/z 391 (M-H)-.
실시예 54: N-{4-[(2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]페닐}술파미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 3-히드록시메틸렌-1,3-디히드로인돌-2-온 및 4-아미노페닐술파미드로부터 52% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H): APCI-MS m/z 329 (M-H)-. C15Hl4N403S의 계산치: C, 54.54, H, 4.27; N, 16.96; S, 9.71. 실측치: C, 54.48, H, 4.30; N, 16.90; S, 9.63.
실시예 55: 4-[(6-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
DMF (10 mL)중의 6-히드록시메틸-3-메틸술파닐-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.42 g (2.0 밀리몰)의 용액을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.32 g (2.1 밀리몰) 및 이미다졸 0.15 g (2.2 밀리몰)로 처리하여 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 헥산 50 mL 및 EtOAc 50 mL로 희석하여 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축시켜 3-메틸술파닐-6-(t-부틸디메틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.28 g (43%)을 투명 오일로서 얻었으며, 이것을 저장고에서 결정화시켰다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.01 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H). THF (10 mL)중의 3-메틸술파닐-4-(t-부틸딤틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.28 g (0.86 밀리몰)의 용액을 염화암모늄 포화 용액 (10 mL)과 교반하고, 활성화 아연 분진 (2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 점착성 백색 고상물로서 불순물이 섞인 4-(t-부틸디메틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.32 g을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6): δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 3.39 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.1 0 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.30 (bs, 1H). DMF 디메틸아세탈 (3 mL)중의 4-(t-부틸디메틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.32 g (1.2 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 0.75 시간 동안 가열하였다. 과잉의 DMF 디메틸아세탈을 고진공하에 제거하고, 생성된 암색 오일을 EtOAc/MeOH (98:1)로 융출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3-디메틸아미노메틸렌-6-(t-부틸디메틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (E 및 Z 이성질체의 11:9 혼합물) 0.16 g (41%)을 황색 고상물로서 얻었다:1H NMR (DMSO-d6, 1H로서 δ 9.88 및 9.66에 대한 합쳐진 피크 면적을 사용하여 표준화시킨 피크 면적): δ 0.21 (s, 2.70H), 0.34 (s, 3.3H), 0.85 (s, 4.05H), 0.86 (s, 4.95H), 3.25 (s, 2.70H), 3.30 (s, 3.30H), 4.58 (s, 0.9H), 4.59 (s, 1.lH), 6.64-6.71 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 0.45H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 0.55H), 7.33 (s, 0.55H), 7.47 (s, 0.45H), 9.88 (s,0.55H) 9.96 (s, 0.45H); APCI-MS m/z 331 (M+l)+. 2-메틸프로판올 (3 mL)중의 3-디메틸아미노-메틸렌-6-(t-부틸디메틸실록시)메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 0.334 g (1.00 밀리몰)의 용액을 술파닐아미드 0.174 g (1.00 밀리몰) 및 아세트산 0.15 g (4.0 밀리몰)로 처리하였다. 이 용액을 3 시간 동안 환류시켜 냉각시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시켜 에탄올로 세척하고, 건조시켜 6-([t-부틸디메틸-실록시]메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌3-일리덴메틸)-아미노)-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체) 0.134 g (29%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 4.65 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J =
12.3 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.76 (d, J 12.3 Hz, 1H); APCI-MS m/z 458 (M-H)-. THF (5 mL)중의 6-([t-부틸디메틸실릴옥시]메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 0.125 g (2.80 밀리몰)의 용액에 THF (5 mL)중의 1M t-부틸암모늄 플루오라이드 0.27 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, THF로 세척하여 건조하였다. 헥산 내지 EtOAc 구배로 용출시킨 실리카겔상에서 고상물을 크로마토그래피하여 전제하여 표제 화합물 0.053 g (55%)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H); APCI-MS m/z 345 (M-H)-. C16Hl5N304S·0.5H20의 계산치: C, 54.43, H, 4.55; N, 11.86, S, 9.05. 실측치: C, 54.47, H, 4.63; N, 11.66; S, 8.86.
실시예 56: 4-[N'-(6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 6-브로모-IH-인돌-2,3-디온 (MethCohn 및 Goon, Tetrahedron Letters 1996, 37, 9381-4) 및 4-히드라지노벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ7.05 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H), 12.7 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M-H)-.
실시예 57: 4-[N'-(2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 6-페녹시-1H-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진에 따라 87% 수율로 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, Jl= 2.2 Hz, J2=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.61 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); APCI-MS: m/z 431 (M+Na)+. C20Hl6N404S·0.25H20의 계산치: C, 58.17; H, 4.03; N, 13.57; S, 7.76. 실측치: C, 58.45; H, 4.39; N, 13.40; S, 7.63.
실시예 58: 4-[N'-(4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제화합물을 과정 C에 따라 3-에톡시아닐린 및 4-히드라지노벤젠 술폰아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.03 (s, 1H), 12.78 (s, 1H); APCI-MS: m/z 359 (M-H)-. C16Hl6N404S의 계산치: C, 53.32; H, 4.47; N, 15.55; S, 8.90. 실측치: C, 53.21; H, 4.50; N, 15.66; S, 8.85.
실시예 59: N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-4-[7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제화합물을 과정 J에 따라 4-아미노-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)벤젠술폰아미드 (실시예 84 참조) 및 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온으로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 2Hz), 4.5 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H); APCI-MS m/z 459 (M-H)-. C20H20N405S2·H20의 계산치: C, 50.20; H, 4.63; N, 11.71. 실측치: C, 50.06; H, 4.59; N, 11.68.
실시예 60: N-[2-(2-히드록시에틸]-4-[7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제화합물을 과정 J에 따라 N-(2-히드록시에틸)-4-아미노벤젠 술폰아미드 및 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6디아자-as-인다센-7-온으로부터 51% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.18 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 ( d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.35 (q, 2H), 2.76 (q, 2H); APCI-MS m/z 415 (MH)-.
실시예 61: N-메틸-4-[N'-(4-메틸-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
4-메틸-5-니트로-1H-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 3-메틸-4-니트로아닐린으로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.5 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 2.7 (s, 3H); APCI-MS m/z 205 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 4-메틸-5-니트로-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 84% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 13.0 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (q, 1H), 6.9 (d, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.4 (d, 3H); APCI-MS m/z 388 (M-H)-.
실시예 62: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-3H-피롤로[3,2-e]인다졸-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
표제화합물을 과정 G에 따라 3,6-디히드로-피롤로[3,2-e]인다졸-7,8-디온 (Cuny, et al., Chemie Berichte 1981, 114, 1624-35) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 8% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 Z (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 12.90 (s, 1H), 13.20 (s, 1H); APCI-MS m/z 356 (M)-. C15Hl2N603S·1.46 H20·0.2 EtOAc의 계산치: C, 47.41, H, 4.16; N, 20.99; S, 8.01. 실측치: C, 47.40, H, 3.70; N, 21.00; S, 7.85.
실시예 63: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-lH-피롤로[2,3-g]인다졸-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)
표제화합물을 과정 G에 따라 1,6-디히드로피롤로[2,3g]인다졸-7,8-디온 (Lichtenthaler 및 Cuny, Heterocycles 1981, 15, 1053-9) 및 4-술폰아미도페닐-히드라진 히드로클로라이드로부터 76% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.82 Z (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 E (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 E (s, 2H), 7.27 Z (s, 2H), 7.43 E (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.73 Z (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 Z (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 E (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.89 E (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 Z (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 Z (s, 1H), 8.56 E (s, 1H), 10.67 E (s, 1H), 11.20 Z (s, 1H), 12.86 Z (s, 1H), 13.27 E (s, 1H), 13.27 Z (s, 1H), 14.27 E (s, 1H); APCI-MS m/z 355 (M-H)-. C15Hl2N603S: C, 50.56, H, 3.39; N, 23.58; S, 9.00. 실측치 C, 50.65, H, 3.40; N, 23.59; S, 8.97.
실시예 64: 4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-3H-1,2,3,6-테트라아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)
1,6-디히드로-1,2,3,6-테트라아자-as-인다센-7,8-디온을 과정 A에 따라 56% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H); APCI-MS m/z 189 (M+1)+. 1,6-디히드로-1,2,3,6-테트라아자-as-인다센-7,8-디온을 과정 G에 따라 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드와 축합시켜 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.06 Z (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 E (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 Z (s, 2H), 7.30 E (s, 2H), 7.55 E (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 Z (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 E (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 E (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 Z (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 Z (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.86 E (s, 1H), 11.35 Z (s, 1H), 12.87 Z (s, 1H), 12.95 E (s, 1H), 16.00 Z (s, 1H), 16.25 E (s, 1H); APCI-MS m/z 356 (M-H)-. C14HllN703S·H20의 계산치: C, 44.80, H, 3.49; N, 26.12; S, 8.54. 실측치: C, 44.72, H, 3.46; N, 26.05; S, 8.48.
실시예 65: 4-[N'-(l-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-3H-피롤로[3,2-e]인다졸-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
1-클로로-3,6-디히드로-피롤로[3,2-el인다졸-7,8-디온을 과정 A에 따라 38% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 13.70 (s, 1H). 1-클로로-3,6-디히드로-피롤로[3,2-e]인다졸-7,8-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 과정 G에 따라 축합하여 표제 화합물을 45% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H), 13.25 (s, 1H), 13.41 (s, 1H): APCI-MS m/z 389/391 (M-H)-. C15H11CIN603S의 계산치: C, 44.86, H, 3.06; N, 20.93; S, 7.98. 실측치: C, 45.02, H, 3.31; N, 20.92; S, 7.77.
실시예 66: 4-[N'-(1,7-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-lH-2,6-디아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
TFA 140 mL중의 6-아미노프탈아미드 16.2 g (100 밀리몰), 메탄술폰산 9.6 g (100 밀리몰) 및 10% Pd/C 4.0 g의 용액을 50 psi에서 밤샘 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하여 여액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 빙수 70 mL로 희석하고, K2CO3를 사용하여 pH 8로 조정하고, 빙조에서 냉각시켰다. 생성된 고상물을 여과하여 5:4 비율의 5-아미노:6-아미노 락탐 이성질체 6.7 g을 얻었다. 고온의 에탄올/물로부터 재결정하여 원치않는 이성질체 1.45 g을 얻었다. 여액을 실리카겔에 예비흡수시키고, TEA:MeOH:염화메틸렌 (1:2:47)을 사용하여 크로마토크래피시켰다. 생성된 고상물을 염화메틸렌/MeOH중에 현탁시키고, 여과시켜 5-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 낮은 수율로 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 4.13 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H); APCI-MS m/z 149 (M+H)+.
2,6-디히드로-1H-2,6-디아자-as-인다센-3,7,8-트리온을 과정 X에 따라 5-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 제조하였다: 'H NMR (DMSO-d6): δ4.46 (s, 2H), 6.94(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.28(s, 1H); APCI-MS m/z 201 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 2,6-디히드로-1H-2,6-디아자-as-인다센-3,7,8-트리온 및 4-(N-메틸술폰아미도)페닐히드라진으로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.37 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 12.70 (s, 1H); APCI-MS m/z 384 (M-H)-. C17Hl5N504S·0.75 H20의 계산치: C, 51.19; H, 4.17; N, 17.56. 실측치: C, 51.29; H, 4.15; N, 17.47.
실시예 67: N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-C-{4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아 -3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-페닐}메탄술폰아미드(Z-이성질체)
CH2Cl210 mL중의 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 3.16 g (30.6 밀리몰)의 용액을 한번에 CH2Cl240 mL중의 4-니트로페닐메탄술포닐 클로라이드 (Lee, et al., Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 7472-7; Macor, et al., Tetrahedron Letters 1992, 33, 8011-4) 2.40 g (10.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 50 mL에 재용해시켰다. 이 용액을 1.0 N HCl 50 mL로 3회 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산/EtOH 1:1)상에서의 플래쉬 크로마토크래피에 의해 정제하여 백색 고상물로서 N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-(4-니트로페닐)-메탄술폰아미드 (0.84 g, 27%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.74 (s, 6H), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H); APCI-MS: m/z 301 (M-H)-. N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-(4-니트로-페닐)-메탄술폰아미드 0.66 g (2.2 밀리몰) 및 MEOH 50 mL중의 Pd/C 10% 약 0.06 g의 혼합물을 파르 (Parr) 수소화기상에서 3.5 시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, 진한 HCl 0.273 mL (3.28 밀리몰)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고상의 잔류물을 EtOH 20 mL에 재용해시켜 8-디메틸아미노메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 0.486 g (1.98 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 환류온도까지 가열하고, 주위온도로 냉각시켰다. 고상물을 진공 여과로 수집하여 수세시키고, 70 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고상물로서의 표제 화합물 (0.66 g, 70%)을 얻었다: mp 229-230 ℃ (감소);1H NMR (DMSO-d6): δ 0.74 (s, 6H), 2.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d. J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 1 1.04 (d, J = 12.3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 471 (M-H)-. C22H24N404S2·0.5H20의 계산치: C, 54.87; H, 5.23; N, 11.63; S, 13.32. 실측치: C, 54.90; H, 5.26; N, 11.68; S, 13.25.
실시예 68: N-메틸-C-{4-[N'-(2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[3,2f-]퀴놀린-l-일리 덴)-히드라지노]-페닐}-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
2-히드록시이미노-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드를 과정 A에 따라 6-아미노퀴놀린으로부터 61% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 12.4 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 9.0 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H); C11H9N302: APCI-MS m/z 216 (M+H)+. 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 교반 막대 및 진한 황산 110 mL를 위치시켰다. 플라스크에 열량계를 장착하여 반응 온도를 모니터하였다. 황산을 100 ℃까지 가열시킨 후 2-히드록시이미노-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드 (26.0 g, 0.121 몰)을 서서히 가하였다. 반응물을 대략 1 시간 동안 가열하였다. 플라스크를 열원으로부터 제거하고, 반응물을 얼음 1 Kg 및 탄산나트륨 200 g의 혼합물에 서서히 조심스럽게 부었다. 반응 용기중의 잔류 반응 혼합물을 추가의 냉수 40 mL로 세척제거하였다. 생성된 수성 슬러리를 약 1 시간 동안 교반하여 여과하였다. 고상물을 물로 완전히 세척하여 여과하고, 공기 건조하여 3-H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2-디온 7.31 g (31%)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (d, 1H); APCI-MS m/z 197 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 3-H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2-디온 및 4-히드라지노페닐메탄 술폰아미드로부터 77% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 9.3 (d, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.9(d, 1H), 4.3 (s,2H), 2.55 (d, 3H); APCI-MS m/z 396 (M+H)+.
실시예 69: N-(IH-인다졸-6-일)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(lH-인다졸-6-일)벤젠술폰아미드로부터 16% 수율로 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6): δ 12.9(s, 1H), 11.1 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H); APCI-MS m/z 487 (M-H)-.
실시예 70: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8일리덴메틸) -아미노]-N-티아졸-2-일-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드로부터 33%의 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 12.7 (s, 1H), 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (t, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H); APCI-MS m/z 456 (M+H)+및 454 (M-H)-.
실시예 71: N-(아미노-이미노-메틸)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(아미노-이미노-메틸)벤젠술폰아미드로부터 26% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.7 (s, IH); C17Hl4N603S2: APCI-MS m/z 415 (M+H)+.
실시예 72 -- 과정 J 참조.
실시예 73: 8-(2,2-디옥소-1,3-디히드로-벤조[c]티오펜-5-일아미노메틸렌)-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-as-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 2,2-디옥소-1,3-디히드로벤조[c]티오펜-5-일아민으로부터 37% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMS0-d6): δ 11.11 (d, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (d 1H), 6.98 (d, 1H), 6.5 (m, 2H); APCI-MS m/z 384 (M+H)+.
실시예 74: {4-[-(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-페닐}-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노페닐메탄 술폰아미드로부터 25% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (d,lH), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 ( d, 1H), 7.5 (q, 4H), 7.2 ( d, 1H), 6.9 (s, 2H), 4.2 (s, 2H); APCI-MS m/z 387 (M+H)+.
실시예 75: N-알릴-C-{4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-페닐}-메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 N-알릴-4-아미노페닐메탄 술폰아미드로부터 26% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (q, 4H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (t, 2H); APCI-MS m/z 427 (M+H)+.
실시예 76: 8-(4-메틸술포닐메틸-페닐아미노-메틸렌)-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-메틸술포닐메틸아닐린으로부터 66% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (d, 1H), 11.0 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (q, 4H), 7.1 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.9 (s, 3H); APCI-MS m/z 384 (M-H)-.
실시예 77: N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1- 티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 0.74 (s, 6H), 2.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (bs. 2H), 4.43 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 1 1. 1 6 (d, J = 12.3 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 457 (M-H)-. C2lH22N404S2의 계산치: C, 55.01; H, 4.84; N, 12.22; S, 13.98. 실측치: C, 54.90; H, 4.86; N, 12.25; S, 13.94.
실시예 78: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자as-인다센-7-온 및 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-아미노벤젠술폰아미드로부터 29 % 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.1 (d, 1H); APCI-MS m/z 515 (M-H)-.
실시예 79: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-N-피리미딘-2-일-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-피리미딘-2-일-벤젠술폰아미드로부터 수율 29%로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.18 (d, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1H),; APCI-MS m/z 449 (M-H)-.
실시예 80: N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드로부터 36% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.1 (d, 1H); ESI-MS m/z 469 (M-H)-.
실시예 81: N-아세틸-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 N-아세틸-4-아미노벤젠술폰아미드로부터 26% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 12.0 (s, 1H), 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 2.0 (s, 3H); ESI-MS m/z 413 (M-H)-.
실시예 82: N-벤조일-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 N-벤조일-4-아미노벤젠술폰아미드로부터 25% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 12.5 (br s, 1H), 11.2 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (d, 2H). 7.9 (t, 3H), 7.65 (t, 3H), 7.5 (t, 2H), 7.2 (d, 1H);. ESI-MS m/z 475 (M-H)-.
실시예 83: N-메틸-4-[N'-(7-옥소-6,7-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
6H-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7,8-디온을 과정 A에 따라 6-아미노벤조티아졸로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 7.1 0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); ESI-MS m/z 204 (M)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 6H-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7,8-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉260 ℃;1HNMR (DMSO-d6): δ 2.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 12.69 (s, 1H); APCI-MS m/z 387 (M)-. C16H13N503S2·0.33H20의 계산치: C, 48.85; H, 3.50; N, 17.80; S, 16.30. 실측치: C, 48.89; H, 3.40; N, 17.67; S, 16.23.
실시예 84: N-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-N-메틸-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
30 mL의 MeOH 중의 3.3 g (31 밀리몰)의 2-(2-아미노에톡시)에탄올의 용액에 7.0 g (30 밀리몰)의 N-아세틸술파닐릴 클로라이드를 첨가하고, 이어서 3.3 g (33 밀리몰)의 TEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 5 mL (60 밀리몰)의 진한 HCl로 산성화하고, 75분 동안 환류하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 40 mL의 물로 희석하고, 고형 NaHCO3으로 염기성으로 만들었다. MeOH를 회전 증발기로 제거하고, 잔류 수성 용액을 50 mL 분획의 EtOAc로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하여 점성 오일로서 4-아미노-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)벤젠술폰아미드를 수득하였다 (7.5 g, 96%):1H NMR (DMSO-d6): δ 2.77 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41.(q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (t. J = 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ESI-MS m/s 259 (M-H)-. 10 mL의 THF 중의 0.63 g(2.4 밀리몰)의 4-아미노-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-벤젠술폰아미드의 용액에 0.10 g (2.5 밀리몰)의 60% 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액에 1 mL의 DMSO 및 ∼0.2 mL (∼3 밀리몰)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 15 mL의 반포화된 NaCl 용액에 붓고 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일상으로서 4-아미노-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다 (0.43 g, 65%):1HNMR (DMSO-d6): δ 2.59 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, 8.8 Hz, 2H); APCI-MS m/z 297 (M+Na)+. 표제 화합물을 과정 J에 따라 4-아미노-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 및 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온으로부터 제조하였다: mp 165 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.71 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 5.1, 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.56 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H); APCI-MS m/z 474 M-. C21H22N405S2·H20의 계산치: C, 51.21; H,4.91; N, 11.37. 실측치: C, 51.18; H, 4.88; N, 11.33.
실시예 85: N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]에톡시}-에틸)-4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)-아미노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
10 mL의 에탄올 중의 2.3 g (6.3 밀리몰)의 톨루엔-4-술폰산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스테르 및 ∼4 mL (∼60 밀리몰)의 수산화암모늄의 용액을 -60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 연속적으로 에탄올 중에 재용해시키고, 수회 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, ∼1.5 mL의 TEA로 처리하고 회전 증발기로 농축하였다. 이 잔류물을 10 mL의 THF 중에 용해시키고, 1.4 g (6.0 밀리몰)의 4-N-아세틸술파닐 클로라이드 및 1 mL (7 밀리몰)의 TEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 환류하에 30분 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에 농축시키고, EtOAc 내지 5% MeOH/EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피시켜 오일상으로서 4-N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}에틸)술폰아미도페닐]아세트아미드를 수득하였다 (1.92 g, 79%):1H NMR (DMSO-d6): δ 2.05 (s, 3H), 2.83 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.30-3.48 (m, 14H), 7.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.27 (s, 1H); APCI-MS m/z 403 (M-H)-. 15 mL의 에탄올 중의 1.9 g (4.7 밀리몰)의 N-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸술파모일)-페닐]-아세트아미드 및 0.45 g (4.7 밀리몰)의 메탄술폰산의 용액을 ∼70 ℃에서 하룻 동안 교반하였다. 과량의 TEA를 첨가하고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 짧은 칼럼에 걸고, EtOAc로 용출시켜 오일상으로 4-(N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]에톡시}에틸)-술폰아미도아닐린을 수득하였다 (1.2 g, 70%):1H NMR (DMSO-d6): δ 2.76 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37-3.48 (m, 12H), 5.88 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS m/z 361 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 J에 따라 4-(N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]에톡시}에틸)술폰아미도아닐린 및 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온으로부터 제조하였다: mp 158-159 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.87 (dt, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.38-3.47 (m, 10H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.16 (br d, J = 10.8 Hz, 1H); APCI-MS m/z 561 (M-H)-. C25H30N4O7S2·0.33H20의 계산치: C, 52.81; H, 5.43; N, 9.85. 실측치: C, 52.81; H, 5.29; N, 9.82.
실시예 86: 4-[N'-(5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 5,6-디메틸-lH-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 수율 32%로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.71 (s, IH). APCI-MS m/z 343 (M-H)-. C16H16N403S의 계산치: C, 55.80, H, 4.68; N, 16.27; S, 9.31. 실측치 C, 55.78, H, 4.74; N,16.37; S, 9.22.
실시예 87: N-(6-히드록시-3-[(4-메틸술파모일메틸-페닐)히드라조노]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일l-아세트아미드 (Z 이성질체)
과정 G에 따라 N-(6-히드록시-2,3-디옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)아세트아미드와 4-히드라지노-N-메틸-벤질술폰아미드 히드로클로라이드를 축합시켜 표제 화합물을 4% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.04 (s, 3H), 2.51 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); APCI-MS m/z 416 (M-H)-.
실시예 88: 4-[N'-(6-클로로-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 6-클로로-5-메톡시-lH-인돌-2,3-디온 (Pajouhesh et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1983, 72, 318-21) 및 4-술폰아미도-페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.97 (s, 1H), 12.78 (s, 1H); APCI-MS: m/z 379 (M-H)-. C15H13N404ClS의 계산치: C, 47.31; H, 3.44; N, 14.71; Cl, 9.31 S, 8.42. 실측치: C, 47.57; H, 3.71; N, 14.93; Cl, 9.11; S, 8.17.
실시예 89: 4-[N'-(5-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
5-히드록시-6-이소프로필-IH-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 3-이소프로필-4히드록시아닐린으로부터 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.21 (7중선, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.61 (s, 1H); ESI-MS m/z 204 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 5-히드록시-6-이소프로필-1H-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.21 (7중선, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); ESI-MS m/z 373 (M-H)-. C17H18N404S의 계산치: C, 54.53; H, 4.85; N, 14.96; S, 8.56. 실측치: C, 54.37; H, 4.95; N, 14.84; S, 8.48.
실시예 90: 4-[N'-(2-메틸-6-옥소-5,6-디히드로-3-옥사-l,5-디아자-s-인다센-7-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
N-(6-히드록시-2,3-디옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)아세트아미드를 과정 A에 따라 6-아미노-2-메틸벤즈옥사졸 (Heleyova, et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 1996, 61, 371-80)로부터 전체 수율 12%로 제조하였다. 과정 G에 따라 N-(6-히드록시-2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)아세트아미드와 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 축합시켜 표제 화합물을 6% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, IH), 11.12 (s, 1H), 12.67 (s, 1H); APCI-MS m/z 370 (M-H)-. C16H15N504S의 계산치: C, 51.75, H, 3.53; N, 18.86; S, 8.86. 실측치 C, 51.50, H, 3.61; N, 18.69; S, 8.49.
실시예 91: 4-[N'-(5-아세틸-2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
5-아세틸-1,5,6,7-테트라히드로-피롤로[2,3-f]인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 1-아세틸-5-아미노인돌린으로부터 90% 수율로 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (s,3H), 3.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H); APCI-MS: m/z 229 (M-H)-. C12H10N203·0.3H20의 계산치: C, 61.17; H, 4.53; N, 11.89. 실측치: C, 60.91; H, 4.62; N, 12.10. 표제 화합물을 과정 G에 따라 5-아세틸-1,5,6,7-테트라히드로-피롤로 [2,3-f]인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 53% 수율로 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.13 (s,3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 12.78 (s, 1 H); APCI-MS: m/z 422 (M+Na)+. C18H17N504S의 계산치: C, 54.13; H, 4.29; N, 17.53; S, 8.03. 실측치: C, 53,85; H, 4.23; N, 17.28; S, 7.89.
실시예 92: 4-[N'-(6-옥소-5,6-디히드로-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일리덴)히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]인돌-6,7-디온 (Lackey and Sternbach, Synthesis 1993, 993-7) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 오렌지색 결정성 고체로서 55% 수율로 제조하였다: mp 〉220 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, IH), 6.00 (s, 2H). C15H12N405S의 계산치: C, 50.00; H, 3.36; N, 15.55. 실측치: C, 50.08; H, 3.35; N, 15.49.
실시예 93: 4-[N'-(2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 히드로브로마이드 (Z-이성질체)
3 mL의 진한 HBr 중의 0.10 g (0.44 밀리몰)의 5-아세틸-1,5,6,7-테트라히드로-피롤로[2,3f]인돌-2,3-디온의 용액을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 10 mL의 물로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 5 mL의 EtOH 중의 0.05 g (0.2 밀리몰)의 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하였다. 생성된 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고 70 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 갈색 고형으로 표제 화합물을 수득하였다 (0.026 g, 17%): mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 3.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.65 (bs, 2H), 11.24 (s, 1H), 12.73 (s, 1H); APCI-MS: m/z 356 (M-H)-. C16H15N503S·0.9HBr·0.5H20의 계산치: C, 43.75; H, 3.88; N, 15.94; S. 7.30. 실측치: C, 44.01; H, 4.14; N, 15.70; S, 7.12.
실시예 94: C-{4-[N'-(4,6-디클로로-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴) -히드라지노]-페닐}-N-메틸-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
4,6-디클로로-5-메톡시-1H-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 3,5-디클로로-4-히드록시아닐린으로부터 91% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); APCI-MS m/z 244/246/248 (M-H)-. 표제 화합물을 과정 G에 따라 4,6-디클로로-5-메톡시-lH-인돌-2,3-디온과 4-히드라지노-N-메틸-벤질술폰아미드를 축합시켜 59% 수율로 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.93 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 11.31 (s, 1H), 12.99 (s, 1H); APCI-MS m/z 441/443 (M-H)-. C17H16Cl2N404S의 계산치: C, 46.06, H, 3.64; Cl, 15.99; N, 12.64; S, 7.23. 실측치 C, 45.80, H, 3.55; Cl, 16.20; N, 12.57; S, 7.11.
실시예 95: 4-[N'-(4-클로로-5-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
4-클로로-5-히드록시-6-메틸-lH-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 3-클로로-4-히드록시-5-메틸 아닐린으로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1)를 사용하여 목적하는 이성질체를 분리하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 2.35 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); APCI-MS: m/z 210 (M-H)-. C9H6NO3Cl의 계산치: C, 51.08; H, 2.85; N, 6.62; Cl, 16.75. 실측치: C, 51.20; H, 2.90; N, 6.67; Cl, 16.85. 표제 화합물을 과정 G에 따라 4-클로로-5-히드록시-6-메틸-1H-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 95% 수율로 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 13.00 (s, 1H); APCI-MS: m/z 379 (M-H)-. C15H13N404ClS의 계산치: C, 47.31; H, 3.44; N, 14.71; Cl, 9.31; S, 8.42. 실측치: C, 47.20; H, 3.47; N, 14.64; Cl, 9.41; S, 8.32.
실시예 96: 4-[N'-(5-히드록시-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-히드라지노]-벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
5-히드록시-4,6-디메틸-1H-인돌-2,3-디온을 과정 A에 따라 4-히드록시-3,5-디메틸아닐린으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 과정 G에 따라 5-히드록시-4,6-디메틸-1H-인돌-2,3-디온 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다: mp 〉250 ℃;1H NMR (DMSO-d6): δ 2.18 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); APCI-MS: m/z 359 (M-H)-. C16H16N404S·0.25H20의 계산치: C, 52.67; H, 4.56; N, 15.35; S, 8.79. 실측치: C, 52.69; H, 4.47; N, 15-33; S, 8.87.
실시예 97: 3-(lH-인다졸-5-일-아미노-메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 3-히드록시메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 5-아미노인다졸로부터 68% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 10.8 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, IH), 7.0 (m, 2H), 6.8 (d, 1H); C16H12N402: ESI-MS m/z 275 (M-H)-.
실시예 98: 3-(lH-인다졸-6-일이미노-메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 다라 3-히드록시메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 6-아미노인다졸로부터 79% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.86 (d, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, 1H); ESI-MS m/z 275 (M-H)-.
실시예 99 - 과정 G 참조
실시예 100: N-메틸-4-[(5-옥사졸-5-일-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-아미노]-페닐메탄술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 에톡시메틸렌-5-옥사졸-5-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 N-메틸-4-아미노페닐메탄술폰아미드 히드로클로라이드로부터 56% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 10.72 (d,lH), 10.67 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.54 (d, 3H); APCI-MS m/z 409 (MH)-.
실시예 101: 8-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노메틸렌)-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-l-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 5-아미노벤조트리아졸로부터 54% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.18 (d, lH), 10.9 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.1 (d, 1H); APCI-MS M/z 333 (M-H)-.
실시예 102: 4-[N'-2-옥소-2,3-디히드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일리덴)히드라지노] -벤젠술폰아미드 (Z-이성질체)
표제 화합물을 과정 G에 따라 3-H-피롤로[3,2f]퀴놀린-1,2-디온 및 4-히드라지노벤젠 술폰아미드 히드로클로라이드로부터 24% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 11.64 (s,1H), 9.32 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (s, 2H). APCI-MS m/z 368 (MH)+
실시예 103: 2-옥소-3-(4-술파모일-페닐아미노-메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르 (Z-이성질체)
3-메틸티오-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르를 과정 D에 따라 이소부틸 4-아미노벤조에이트로부터 59% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.98 (7중선, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, J= 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H); ESI-MS m/z 302 (M+23)-. 과정 δ에 따라 3-메틸티오-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르를 아연 환원시켜 2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 이소부틸에스테르를 99% 수율로 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.97 (7중선, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, J= 1H), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H); ESI-MS m/z 256 (M+23)+. 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르를 3-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)로 전환시키는 것은 과정 G에 따라 75% 수율로 달성하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.94 Z (d, J = 8.8 Hz, 6H), 0.94 E (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.94-2.01 Z 및 E (m, 2H), 3.30 Z (s, 6H), 3.32 E (s, 6H), 3.97-3.99 Z 및 E (m, 4H), 6.75 Z (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 E (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 E (s, 1H), 7.53 Z (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 E (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 Z (s, 1H), 7.88 Z (s, 1H), 7.98 E (s, 1H), 10.34 Z (bs, 1H), 10-44 E (bs, 1H); ESI-MS m/z 289 (M+l)+. 표제 화합물을 과정 J에 따라 3-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 이소부틸 에스테르 및 4-아미노벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 66% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.01 (7중선, J 6.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.86 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 10.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H); APCI-MS M/Z 414 (M-H)-. C20H21N305S의 계산치: C, 57.82, H, 5.09; N, l0.11; S, 7.72. 실측치 C, 57.91, H, 5.16; N, 10.02; S. 7.65.
실시예 104: 4-[(7-옥소-6,7-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-8-일리덴메틸)아미노]-N-피리디닐-4-일-메틸 벤젠술폰아미드 (Z 이성질체)
250 ml 둥근 바닥 플라스크에 50 ml의 무수 피리딘, 4-(아미노메틸)피리딘 (10.4 g, 50.0 밀리몰) 및 자석 교반 막대를 넣었다. 혼합물을 교반하고, 질소하에 0 ℃로 냉각하고, 이어서 N-아세틸술파닐릴 클로라이드(12.8 g, 55.0 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 0 ℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 잔류물로 농축하고 약 500 g의 얼음 및 물에 부었다. 플라스크내의 잔류물을 25 mL의 MeOH로 세척하여 얼음 및 물에 부어 N-아세틸술파닐아미드를 침전시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 과량의 물로 세척하고 50 ℃의 진공하에 건조시켰다. 고체를 75 ml의 1N 염산에 현탁시키고, 모든 출발물질이 소모될 때까지 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 수산화암모늄으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 50 ℃의 진공하에 건조시켜 4-아미노-N-(4-아미노메틸피리디닐)벤젠술폰아미드를 수득하였다 (수율 5.78 g, 43.9%):1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.89 (d, 2H); APCI-MS m/z 264 (MH)+. 표제 화합물을 과정 J에 따라 8-에톡시메틸렌-6,8-디히드로-1-티아-3,6-디아자-as-인다센-7-온 및 4-아미노-N-(4-아미노메틸피리디닐)-벤젠술폰아미드로부터 33% 수율로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.15 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.01 (d, 2H); APCI-MS m/z 464 (MH)+.
〈제약학적 제제화 및 투여량〉
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (각각 지연 방출형 및 지속 방출형 제제를 포함), 환약, 분말제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁액제, 시럽제 및 에멀젼제로서 경구 (구강 및 설하 포함) 투여 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 코, 눈, 귀, 직장, 국소, 장내 (볼루스 및 주입액), 복강내, 관절내, 피하 또는 근육내 흡입 또는 취입 형태, 모든 약제학 업계의 숙련인에게 공지된 형태를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용한 투여 방법은 형태, 종, 나이, 체중, 성별 및 환자의 의학적 상태; 치료할 증상의 심각도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간기능; 및 사용할 특정 화합물 또는 그의 염을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 숙련된 의사 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 억제 또는 정지시키기 위해 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
나타낸 효과를 위해 사용하는 경우, 본 발명의 경구 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.1 내지 100 mg, 특히 1 내지 10 mg이다. 경구 투여량 단위는 일반적으로 1 내지 약 250 mg 및 더욱 바람직하게는 약 25 내지 250 mg이다. 70 kg 포유동물의 일일 투여량은 일반적으로 약 70 mg 내지 7 g의 화학식 (I) 또는 (II)이다.
투여량은 환자의 신체 상태, 나이, 체중, 과거 병력, 투여 경로, 증상의 심각도 등과 같은 통상적인 조건을 기준으로 투여될 수 있지만, 사람에게는 경구투여가 일반적으로 바람직하다. 어떤 경우에는 더 작은 투여량으로도 충분하고, 어떤 경우에는 더 많은 투여량이 필요할 수도 있다. 국소 사용은 통상의 의학적 중요성에 따라 하루에 일회 또는 일회 이상일 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 일일 1회 투여할 수 있거나 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할된 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 국소 사용을 위해서는 적합한 용매 중에서 0.5 내지 5 mg/ml의 농도 범위로 제조될 수 있다. 두피에 사용하기에 바람직한 용량은 2 ml이고, 환자에게는 1 내지 10 mg의 유효량이 수송된다. 화학요법으로 인한 탈모증의 치료를 위해, 화학요법 시행전에 필요한 경우 투여된 추가의 사용약과 함께 1 내지 2회 투여하는 것이 바람직하다. 유사한 섭생법은 방사선요법에 의한 탈모증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강 비히클의 국소 사용을 통해 비강 형태로 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 경피 패취의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 수송계의 형태로 투여되기 위해서는, 물론 약물 투여가 투여동안 간헐적인 것보다 연속적인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 본 명세서에 자세히 기재된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있고, 의도한 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭서제, 시럽 등에 대해 적절하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체 (본 명세서에서는 총체적으로 "담체" 물질로 칭함)와 함께 통상적으로 통상적인 제약학적 실시에 따라 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구투여하기 위해서는 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 분말제는 적합한 미세 크기로 화합물을 분쇄하고 식용 탄수화물, 예를 들면 전분 또는 만니톨과 같이 유사하게 분쇄된 제약학적 담체와 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐제는 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시트에 충전시켜 제조된다. 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활탁제 및 윤활제가 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취되는 경우 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제가 약제의 이용율을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-글루코스와 같은 천연 당류, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들면, 분말 혼합물을 제조하고 윤활제 및 붕해제를 가하여 과립화 또는 타정하고 정제를 압축함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스 및 임의로 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해지연제, 4급염과 같은 흡수 촉진제 및(또는) 벤조나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체의 용액과 같은 결합제와 습윤시키고 스크린을 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화대신에 분말 혼합물을 타정기를 통과시켜 불완전하게 형성된 슬러그를 과립으로 만들 수도 있다. 과립은 스테아르산, 스테아르산염, 탈크 또는 미네랄 오일을 가함으로써 다이를 형성하여 정제에 점착되는 것을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압축한다. 본 발명의 화합물은 자유 유동 불활성 담체와 합하고 과립 또는 타정 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압축할 수 있다. 셸랙의 실링 코팅, 당 또는 중합체 물질 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 색소를 가할 수도 있다.
용액, 시럽 및 엘릭서제와 같은 경구용 유체는 투여량 단위로 제조되어 소정량의 화합물을 함유하는 양으로 제조된다. 시럽은 화합물을 적합하게 향이 첨가된 수용액에 용해시켜 제조할 수 있고, 엘릭서제는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액제는 화합물을 비독성 비히클에 분산시켜 제제화할 수 있다. 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 페퍼민트 오일 또는 사카린과 같은 향이 첨가된 첨가제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적합한 경우, 경구투여를 위한 투여량 단위 제제는 미세캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들면 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 끼워넣음으로써 방출을 연장시키거나 지연시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단층 베지클, 큰 단층 베지클 및 다층 베지클과 같은 리포좀 수송계의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 수송될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 용해성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하기에 유용한 생분해가능한 중합체류, 예를 들면 폴리아세트산, 폴리프실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 0.01 내지 99.5 %, 더욱 특히 0.5 내지 90 %와 제약학적으로 허용가능한 담체를 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
비경구 투여는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 위해 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 액체 투여 단위를 사용할 수 있다. 이들은 측정량의 화합물을 수성 유질 매질과 같은 주입에 적합한 비독성 액체 비히클에 현탁시키거나 용해시키고, 현탁액 또는 용액을 멸균하여 제조된다.
또는, 측정량의 화합물을 바이알에 놓고 바이알 및 그의 내용물을 멸균하고 밀봉한다. 동봉한 바이알 또는 비히클은 투여전에 혼합하기 위해 제공된다. 비독성 염 및 염 용액은 등장 주사액이 되도록 첨가될 수 있다. 안정화제, 보존제 및 유화제가 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여는 화합물을 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 고급 에스테르, 예를 들면 향이 첨가된 수성 용액과 같은 저융점 수용성 또는 불용성 고체와 혼합한 좌약이 사용될 수 있고, 엘릭서제는 미리스틸 팔미테이트 또는 그의 혼합물을 통해 제조된다.
본 발명의 국소 제제는 예를 들면, 연고, 크림 또는 로숀, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 함침 드레싱 및 에어로졸이 있을 수 있으며 보존제, 약물 투여를 보조하는 용매 및 연고 및 크림에서의 완화제와 같은 적합한 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 제제는 크림 또는 연고 베이스 및 로숀용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 상용성의 통상적 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1 % 내지 약 98 % 이하로 존재할 수 있다. 더욱 통상적으로는 제제의 약 80 % 정도를 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 흡입에 의한 투여는 통상적으로 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 수송된다. 가압 에어로졸의 경우에 투여 단위는 측정량을 수송하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입제 또는 취입제에 사용하기 위한, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
바람직한 제약학적 조성물은 정제 및 액체 등과 같이 경구 투여에 적합한 형태 및 국소 제제이다.
〈생물학적 데이타〉
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다. 이러한 종류로부터 여러 화합물은 0.0001 내지 1 μM의 농도 범위에서 CDK1 및 CDK2 효소를 억제하는 데 특히 효과적이고 또한 다른 키나제에 대한 특이성도 나타낸다. 기질 인산화 분석은 다음과 같이 수행하였다:
〈CDK1 및 CDK2〉
포스포릴기 수용체로서 펩티드 비오틴-아미노헥실-AAKAKKTPKKAKK 및 비오틴-아미노헥실-ARRPMSPKKKA-NH2를 사용하여 시클린 의존성 단백질 키나제를 분석하였다. CDK1 및 CDK2는 모두 바쿨로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현시키고 총 단백질이 20 내지 80 %를 차지하도록 부분적으로 정제하였고, 검출가능한 경쟁 반응은 없었다. 일반적으로, 분석은 효소 (0.2 내지 10 nM)를 억제제를 사용하거나 사용하지 않고, 2 개의 펩티드 기질 중 하나 (1 내지 10 nM), [γ-32P]ATP (1 내지 20 nM), 및 10 내지 20 mM Mg2+를 일반적으로 10 내지 120 분간 배양하여 수행하였다. 반응은 0.2 내지 2배 용적의 20 % 아세트산 또는 50 내지 100 mM EDTA (pH 7로 완충됨)로 종결시켰다(기질 소비율 〈 20 %). 효소 분석에 사용된 완충액은 0.15 M NaCl 및 5 % DMSO를 함유한 30 mM HEPES 7.4, 0.15 M NaCl 및 5 % DMSO를 함유한 완충액 50 mM MOPS 7.0, 또는 0.1 mg/ml BSA 및 5 % DMSO를 함유한 완충액 100 mM HEPES (pH 7.5)였다. 억제제는 분석물에 첨가하기 전에 100 % DMSO로 희석하였다. 펩티드 인산화 여부는 섬광 계수하고 포스포셀룰로오스 필터 상에 펩티드를 수집 (아세트산으로 반응을 종결), 스트렙타비딘 (피어스(Pierce)사 제품)으로 코팅된 96 웰 플레이트의 웰에서 펩티드의 수집 (EDTA로 반응을 종결), 또는 섬광물 함침된 비드로 코팅된 아비딘의 첨가 (아머샴(Amersham)으로부터의 섬광 근접 분석, EDTA로 반응을 종결)하여 탐지하였다. 이러한 임의의 방법에 의해 계수된 총수에서 적절한 배경값(추가의 40 mM EDTA 또는 펩티드 기질없이 분석)를 뺀 것이 반응 개시 속도에 비례하고 IC50은 식 CPM = Vmax *(1-([l]/(K+[l])))+nsb로 최소 자승법으로 측정하거나 pIC50을 식 CPM = nsb+(Vmax-nsb)/(1+(x/10x-pIC50)) (여기서, nsb는 배경값 계수임)으로 측정하였다.
〈UL97〉
UL97은 문헌[He, et al., Journal of Virology 1997, 71, 405-11]에 기재된 바와 같이 sf9 세포에서 발현된 바쿨로바이러스 벡터로부터의 GST 융합 단백질로서 제조되었다. 단백질 키나제로서의 UL97은 ATP로부터 히스톤 H2B로의32P 전달을 이용함으로써 포스포셀룰로오스에 결합된 방사선표지된 히스톤을 검출하여 분석하였다. UL97 활성의 억제제를 시험하기 위한 분석 혼합물은 2 mM [γ32P]-ATP, 15 mM 히스톤 H2B, 50 mM 소듐CHES (pH 9.5), 1 M NaCl, 2 mM 디티오트레이톨 및 10 mM MgCl2를 함유하였다. 억제제를 희석 DMSO에 용해시켜 반응물 중에서 최종 DMSO 농도를 1 % DMSO로 만들었다. 20 ℃에서 배양한 후, 10 배 부피의 75 mM 인산, 30 mM ATP, 1 mM EDTA를 가하여 반응을 종결시키고 포스포셀룰로오스 필터상에 여과하고 75 mM 인산으로 4회 세척하였다. 방사성을 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.
〈Src/Lck〉
Src 및 Lck 분석에 사용된 펩티드 기질은 비오틴-아미노헥실-EEIYGEF-NH2(Src) 및 비오틴-아미노헥실-EAIYGVLFAKKK-NH2(Lck)였다. 바쿨로바이러스 발현 시스템으로부터의 src 및 lck 단백질을 균질하게 정제하고 분석 혼합물에 가하기 전에 예비활성화시켰다. 100 mM HEPES (pH 7.5)중의 1 mM ATP 및 10 mM MgCl2의 존재하에 얼음상에서 40 분간 농축된 효소 (10 내지 30 mM)를 배양하여 최대 활성화를 달성하였다. 활성화된 효소를 100 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM ATP, 10 mM MgCl2, 2 mM 펩티드, 0.05 mg/ml BSA 및 여러 농도의 억제제를 함유한 반응 혼합물 50 ml에, 반응 정도의 분석 방법에 따라 8 mCi/ml [γ-33P]ATP를 사용하거나 사용하지 않고, 2 nM로 희석하였다. 대조군은 50 mM EDTA의 존재 (음성 대조군) 또는 부재 (양성 대조군)하의 반응이었다. 반응은 실온에서 30분 동안 진행시키고 EDTA (50 mM, 220 ml)를 가하여 켄칭하였다. 반응 정도는 2 가지 방법 (Elisa식 및 방사성 동위원소식) 중 하나로 분석하였다. 켄칭된 샘플 (200 ml)을 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 (피어스사 제품)로 옮기고 실온에서 40분간 배양하여 비오티닐화 펩티드가 뉴트라비딘에 결합되도록 하였다. 비결합 펩티드 및 나머지 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 세척하였다. 엘리사 포맷에 200 ml HRP-PY20 항포스포티로신 항체 콘쥬게이트 용액을 가하였다. 약 30분간 배양한 후, 플레이트를 세척하여 비결합 항체-HRP 컨쥬게이트를 제거하였다. 엘리사 기질, K-블루(K-blue)(네오겐 (Neogen))를 가하고 15분 후 엘리사 반응을 레드-스톱 (Red-stop)(네오겐)으로 켄칭하였다. 플레이트를 플레이트 판독기로 A625에서 판독하였다. 동위원소식 포맷에서는 반응을 [γ-33P]ATP의 존재하에 수행하였다. 200 ml 신티버스(Scinti- verce) DB를 결합된 비오틴-펩티드와 함께 플레이트의 각 웰에 가하였다. 플레이트를 밀봉하고 마이크로-b-계수기(micro-b-counter)(왈락(Wallac))로 계수하였다. IC50값은 A625(cpm) = Vmax *(1-([l]/(IC50+[l])))+ b (여기서, b는 배경값임)에 원자료를 넣어 수득하였다.
〈VEGFR-2〉
VEGFR-2 분석에 사용된 펩티드 기질은 비오틴-아미노헥실-EEEEYFELVAKKKK-NH2였다. 이 효소의 키나제 도메인을 바쿨로바이러스 발현 시스템으로부터 균질하게 정제하였다. 이 효소를 100 μM ATP 및 20 mM MgCl2의 존재하에 15분간 얼음상에서 예비활성화시키고 분석할 때까지 -80 ℃로 저장하였다. 활성화된 효소를 100 mM HEPES (pH 7.5), 5 μM ATP, 10 mM MgCl2, 5 μM 펩티드, 0.1 mM DTT, 0.05 mg/ml BSA 및 여러 농도의 개시제를 함유한 60 ㎕ 반응물에 넣어 0.4 nM로 희석하였다. 대조군은 50 mM EDTA의 존재 (음성 대조군) 또는 부재 (양성 대조군)하의 반응이었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 배양시키고, EDTA (60 mM) 210 ㎕를 가하여 켄칭하였다. 켄칭된 샘플 (190 ㎕)을 뉴트라비딘-코팅된 플레이트 (피어스)로 옮기고 실온에서 40분간 배양하여 비오티닐화 펩티드가 뉴트라비딘에 결합되도록 하였다. 반응물의 비결합 성분을 플레이트 세척기를 사용하여 세척함으로써 제거하고 이어서, 200 ㎕ HRP-PY20 안티포스포티로신 항체 콘쥬게이트를 각 웰에 가하였다. 약 40분간 배양한 후, 플레이트를 세척하여 임의의 비결합된 항체를 제거하였다. HRP 기질, K-블루 (네오겐)를 가하고 20분 후 반응을 레드-스톱 (네오겐)으로 켄칭하였다. 웰의 흡광도를 플레이트 판독기로 A650에서 판독하였다. IC50값은 A650= Vmax *(1-([l]/(K+[l])))+ b (여기서, b는 배경값임)에 원자료를 넣어 수득하였다.
표 2에 나타낸 결과는 대표적 데이타를 요약한 것이다: 표 2는 몇 개의 상이한 키나제 (CDK2, CDK1, cSrc, Lck, UL97 및 VEGFR2)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 나타낸다.
성장 제어에 관계된 몇 개의 키나제에 대한 이러한 화합물의 특정 억제 활성으로 예측할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 몇 개의 세포 증식 분석에서 직접적으로 증명될 수 있는 항증식 특성을 가졌다. 표 3에 나타난 결과는 다음 세 개의 상이한 세포 증식 분석에 대한 데이타를 요약한 것이다: MTT, FACS 및 G1-S 진행. 이러한 분석을 하기에 설명한다.
〈MTT 분석〉
화합물의 세포 증식 및 세포 생존력을 억제하는 능력을 시험하였다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT, 시그마 #M2128)의 환원형으로의 대사 전환은 세포 생존력의 측정에 통상 사용된다. 과정은 다음과 같다:
세포를 사용할 때까지 75 ㎠ 조직 배양 플라스크에 두었다. 세포를 성장시키고 분석을 위해 10 % 소 태아 혈청을 함유한 둘베코 변법 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's media)에 도포하였다. 예를 들면, 다음 세포주를 사용할 수 있다: a) 사람 포피 섬유아세포 (HFF); b) HT29 (사람 결장암 세포주); c) MDA-MB-468 (사람 유방암 세포주); d) RKO (사람 결장 선암종 세포주); e) SW620 (사람 결장암 세포주); f) A549 (사람 폐암 세포주); 및 g) MIA PACA (사람 췌장암 세포주). 세포를 10 % CO2, 90 % 습윤 공기 중의 37 ℃에서 유지하였다. 세포를 하기 기재된 밀도에서 96-웰 조직 배양 플레이트에 도포하였다. 세포를 함유하지 않고 분광 광도기의 기준 물질로 사용하는 플레이트의 가장 상단 열을 제외하고 세포 현탁액 100 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 셀에 가하였다.
세포주 밀도
HFF 2500 세포/웰
HT29 세포주 2500 세포/웰
MDA-MB-468 세포주 5000 세포/웰
RKO 세포주 4000 세포/웰
SW620 4000 세포/웰
A549 5500 세포/웰
MIA PACA 3000 세포/웰
세포를 분배하기 전에 37 ℃의 10 % CO2, 90 % 습윤 공기 중에서 10 % 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 중에서 밤새 배양하였다. 세포를 화합물의 용해도에 따라 30 μM에서 출발하여 10 개의 일련의 3배 희석액물으로 분배하였다. 30 μM 미만의 용해도를 갖는 화합물은 최고가용 농도로 분배하였다. 화합물의 원액은 100 % 디메틸 술폭시드 (DMSO)로 제조하였다. 원액을 100 ㎍/ml 젠타마이신 및 0.3 내지 0.6 % DMSO를 함유한 DMEM 중에 세포의 최대 농도의 2배로 희석하였다. 화합물이 DMSO에 용해되지 않는 경우, 세포에서 DMSO의 최종 농도를 0.3 % 미만으로 유지하였다. 각 화합물에 대해 3배 연속 희석을 수행하여, 투여를 위한 10 가지 농도의 화합물을 제조하였다. 희석된 화합물 100 ㎕를 현재 접시상에 있는 배지 100 ㎕에 가하였다. 각 농도의 화합물마다, 2 내지 4 개조의 웰을 제조하였다.
세포를 배양기에 다시 넣고 MTT를 가하기 전에 72시간 동안 화합물의 존재하에 증식시켰다. MTT를 인산 완충 염수 (이르빈 사이언티픽(Irvine Scientific) #9240)중에서 2 mg/ml의 농도로 제조하였다. 웰당 MTT 용액 50 ㎕를 배지 200 ㎕에 가하여 최종 농도를 0.4 mg/ml로 만들고 플레이트를 4시간 동안 다시 배양기에 두었다. 4시간 배양한 후, 배지, 화합물 및 MTT 혼합물을 플레이트로부터 빨아내고 100 % DMSO 100 ㎕를 소렌손(Sorenson) 완충액 (0.1M 글리신, 0.1M NaCl, pH 10.5) 25 ㎕와 함께 각 웰에 가하였다. 각 플레이트에서 MTT의 대사 환원의 정량은 몰레큘러 디바이스 UVmax 마이크로플레이트 판독기상에서 570 nm 파장으로 광학 밀도를 판독하였다. 성장 억제 곡선 및 50 % 억제 농도를 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 결정하였다.
〈FACS 분석〉
다양한 정상 세포주 또는 암세포주에 대한 본 발명의 화합물의 항증식 활성을 플로우 세포계수법으로 측정할 수 있다. 이러한 분석으로 하기 처치한 화합물의 세포사 및 세포내 세포 주기 프로필 변화 모두를 측정하는 것이다. 분석은 다음과 같이 수행한다:
1. 37 ℃ 및 공기중 CO2부피가 5 %인 습윤 배양기에서 10 % FCS가 첨가된 DMEM중에서 세포를 배양하였다. 세포를 6-웰 플레이트에서 0.5 내지 5 X 105세포/웰의 밀도로 접종하였다.
2. 시험 화합물을 0.5 % DMSO로 도포한 후 24 내지 36 시간 동안 일련의 희석물에 가하였다. 이어서, 플레이트를 화합물의 존재하에 추가로 72시간 동안 배양하였다. 이 시간 중에 대조 조직 중의 세포는 3회 이상 세포 분열을 하였다.
3. 배양 후, 배지를 수집하고 세포를 트립신처리하여 수확하였다. 세포 및 배지를 풀링하고 원심분리하여 펠렛화하였다.
4. 세포 펠렛을 50 % 빙냉 MeOH의 최종 부피에 고정시키고 -20 ℃에서 최소 30분간 배양하였다.
5. 세포를 원심분리하여 펠렛화하고 1 % FCS, 10 mg/ml 프로피듐 요오다이드 (PI) 및 5 mg/ml RNase A를 함유한 0.5 ml PBS에 재현탁하고 37 ℃의 어두운 곳에서 30분간 배양하였다.
6. 샘플을 각 웰의 DNA 함량의 측정치로서 PI의 상대적 혼입을 사용하여 플로우 세포계수법으로 분석하였다. 세포사 %를 2N 미만의 DNA를 가진 경우의 %로 기록하였다. 화합물의 IC50값은 대조군 조직에 대해 50 % 세포사가 일어난 화합물의 농도로 결정하였다. 본 발명의 화합물은 0.1 내지 25 mmol/L를 넘는 IC50값을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 정상 상피 세포주 또는 섬유아세포주와 비교시 RKO 및 SW620 결장암, MDA MB468 유방암, H460 폐암 및 MES/SA 난소암 세포주를 비롯한 몇 개의 암 세포주에서 세포사에 대한 5배 내지 30배 낮은 IC50값을 추가로 나타냈고 따라서, 정상 세포주와 종양 유래된 세포주를 독성에 의해 구별한다.
〈G1-S 진행 분석〉
이 분석은 G1에서 S-기로의 세포 진행을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위해 고안되었다. CDK2가 정상 섬유아세포에서 S-기로의 진행에 필수적임은 입증되었으므로, 그 활성을 억제하면 G1-S 진행이 억제될 것이다. 따라서, 이 분석은 세포-기본 포맷에서 CDK2의 억제와 일치하는 활성의 빠른 평가를 제공한다. 프로토콜은 다음과 같다:
(1) 100 mm 조직 배양 접시에 사람 이배체 섬유아세포를 전면 증식시켰다. (2) 96 웰 플레이트에 DMEM 100 ㎕ 중의 6 내지 7 X 103세포/웰로 도포하였다. (3) 16 내지 17시간 후, 여러 희석 배율(0.045 내지 100 μM)의 시험 화합물을 가하였다. 화합물을 DMSO를 함유한 DMEM으로 희석하고 각 웰에 100 ㎕를 가하여 DMSO 농도가 200 ㎕ 최종 부피 중 0.6 내지 0.8 %가 되도록 한다. (4) 화합물을 가하고 2 시간 후, 100 μM Br dU 20 ㎕ (최종 농도 10 μM)을 가하여 10 mM 원액으로부터 DMEM 중의 100 μM 용액을 만들었다. (5) 4시간 후, 각 웰에 PBS 200 ㎕를 가하고 플레이트를 거꾸로 하여 웰의 내용물을 제거하고 종이 수건 상에 흡수되도록 하였다. 각각 PBS 400 ㎕를 사용하여 세척 단계를 3회 반복하였다. (6) 세포를 고정시키고 고정/변성 용액 200 ㎕를 각 웰에 30 내지 40분 동안 가하여 DNA를 변성시켰다. (7) 종이 수건 상에서 플레이트를 가볍게 두드려서 고정/변성 용액을 제거하고 각 웰에 항 BrdU 퍼옥시다제 항체 75 ㎕를 가하였다. (항체를 1 % BSA, 분획 V를 함유한 PBS 중의 15 U/ml 원액으로부터 0.1 U/ml로 희석함). 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양하였다. (8) 항체 용액을 제거하고 웰을 PBS 400 ㎕로 4회 세척하였다. 각 세척 단계 중에 세척 용액을 3 내지 4분간 두었다. (9) 웰을 배수시키고 화학발광 엘리사 시약 100 ㎕를 가하였다(사용하기 전에 15 내지 20 분 시약을 제조하여 시약 A 100 부에 시약 B 1 부를 혼합하여 실온으로 만든다). (10) 형광측정기에서 플레이트를 판독하였다. 6 내지 7분내에 2 내지 3회 판독하였다. 다음 대조군을 수행하였다:
웰 내용물 블랭크 배경 대조군
배양 배지 200 ㎕ 100 ㎕
세포 - 100 ㎕
BrdU 20 ㎕ -
항BrdU-POD 75 ㎕ 75 ㎕
시약:
데옥시브로모우리딘 (BrdU), 항 BrdU 퍼옥시다제 항체, 고정/변성 용액, 화학발광 시약 및 BSA 분획 V를 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로부터 구입하였다. 깨끗한 바닥을 가진 96-웰 백색 플레이트를 코닝 코스타 코포레이션(Corning Costar Corporation)으로부터 구입하였다. 고농도 글루코스, L-글루타민 및 피리독신을 함유한 둘베코 변성 이글 배지를 GIBCO BRL로부터 구입하였다.
본 발명의 화합물은 정상 섬유아세포의 S-기로의 진행을 억제하며 IC50값은 0.05 내지 10 μM이다. 이러한 G1-S 진행의 억제는 이러한 화합물이 CDK2의 억제제로서 작용한다는 것과 일치한다.
대표적인 화합물로의 이러한 세포-기본 분석의 결과를 표 3에 요약하였다. HDF는 정상 이배체 섬유아세포이다. RKO는 결장 선암종 세포이고 MES/SA는 난소암 세포이다.
〈발명의 유용성〉
키나제중 CDK 군의 일원의 억제제는 증식 요인이 있거나 시클린 의존성 키나제 기능의 조절에 연관된 다양한 질환의 치료에서 치료제로서 유용성을 갖는다. 이러한 질환에는 암, 재협착증, 건선 및 자외선 각화증이 있다.
본 발명의 화합물의 종양 억제 활성은 생체내 실험으로 증명할 수 있다. 종양 억제 활성은 사람 RKO 결장 선암종이 피하 주입된 스위스 Nu/Nu 암컷 마우스를 사용하여 측정하였다. 이 분석에서, 화합물은 비히클 처리된 대조군에 비해 평균 종양 부피를 확실히 감소시켰다.
본 발명은 화학요법 약물에 의한 정상 증식 세포에서 세포사의 개시가 시클린 의존성 키나제의 억제제를 사용한 전처리에 의해 예방될 수 있다는 방법론을 증명하였다. 이는 정상 세포사로 인한 화학요법으로 인한 부작용의 피해를 감소시키는 데에 유용할 수 있다. 이러한 부작용에는 탈모증, 점막염 (메스꺼움 및 구토, 설사, 구강 병변), 호중구감소증 및 혈소판감소증이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클린 의존성 키나제 CDK2 및 CDK4의 억제제는 정상 세포의 S-기 (DNA 합성) 또는 M-기 (유사분열)로의 진행을 억제하여 세포 주기의 이러한 기들에서 작용하는 특정 화학요법 약물에 의해 일어나는 피해에 대한 감수성을 감소시킨다.
본 발명의 화합물이 화학요법 치료제와 함께 사용되는 경우, 화학요법으로 인한 부작용의 피해를 감소시킨다. 이러한 화합물의 보호 효과는 정상 이배체 섬유아세포를 사용한 조직 배양으로 증명될 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물을 투여하기 36시간 전에 도포하고 G1 검사점 분석에 의해 측정한 IC50농도 이상으로 분배하였다. 이어서, 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고 0 내지 24시간 후에 세포독성 화합물로 처리하였다. 세포를 세포독성 화합물 및 본 발명의 화합물의 합하여 3 내지 72시간 동안 배양하였다. 세포독성 약물에는 타크산(taxane), 빈카 알킬로이드(vinca alkyloid), 안트라시클린(anthracyclin), 에토포시드 (etoposide), 미토크산트론(mitoxantrone), 토포이소머라제(topoisomerase) I 억제제 및 아라 씨(Ara C)가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 세포사는 형태학적 관찰 또는 MTT 또는 FACS 분석에 의한 평가에 의해 기록될 수 있다. 세포독성 물질 단독으로 사용한 경우와 비교시 본 발명의 화합물을 세포독성 물질과 함께 사용한 경우에 세포사의 양이 감소되었다.
이러한 치료제의 화학약품 보호 활성은 생체내에서도 추가로 증명되었다. 화학요법으로 인한 탈모증으로부터의 보호는 7일된 스프라게-다울리 래트 새끼로 측정하였다. 치료는 6 mg/kg 에토포시드를 복강내로 단일 투여하기 전과 2 시간 후에 본 발명의 화합물 0.01 내지 10 mg/kg을 동물의 머리에 국소투여하여 수행하였다. 투여 6일 후, 1 (완전한 털 손실) 내지 4 (나타난 털 손실 없음)의 등급을 사용하여 털 손실을 육안으로 평가하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물을 사용한 동물의 전처리는 비히클 처리된 대조군과 비교시 탈모증의 피해를 확실히 감소시켰다. 상기 기재된 처리 조건하에, 본 발명의 화합물은 또한 에토포시드의 다른 독성에 대해서도 보호작용을 갖는다. 에토포시드 단독으로 처리된 동물은 비처리 동물에 비해 중량의 극적인 감소를 나타냈다. 본 발명의 화합물을 상기 기재된 방법과 같이 에토포시드와 함께 처리한 동물은 정상적인 체중 증가를 나타냈으며 대조군, 비처리 동물의 체중을 초과하기도 하였다.
본 발명의 화합물은 종양 세포(정상 세포 아님)에 세포독성 약물과 함께 투여하는 경우 세포사에 대한 부가 또는 상승 효과를 추가로 나타낸다. 이는 정상 섬유아세포 또는 RKO 결장암 세포를 본 발명의 화합물(G1 검사점 분석에서 IC50과 동일한 농도)과 함께 세포독성 약물을 투여하기 4시간 전에 예비처리하여 증명될 수 있었다. 세포독성 약물에는 타크산, 빈카 알킬로이드, 안트라시클린, 에토포시드, 미토크산트론, 토포이소머라제 I 억제제 및 아라 씨가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 상승 효과는 생체내 실험으로 입증할 수 있다. WARD 선천성 종양을 가진 신생 스프라게-다울리 래트에 보호 실험을 위해 상기 기재된 바와 같이 에토포시드를 본 발명의 화합물과 함께 투여하였다. 이러한 방법으로 투여된 동물은 에토포시드 단독으로 투여된 동물과 비교시 증가된 항암 효과를 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포독성 물질의 항암 효과를 증가시킬 뿐만 아니라 세포독성 약물의 부작용의 피해를 감소시키기 위해 세포-주기 특이성 세포독성 약물과 혼합하여 동물에게 전신투여할 수 있다. 이는 단계적으로 세포독성 물질의 투여량을 증가시켜서 세포독성 물질의 숙주에 대한 독성을 증가시킴없이 항암 활성을 추가로 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사성 작용으로부터 정상 세포를 유사하게 보호하기 위해 방사선 치료와 함께 사용될 수 있고, 방사성 치료에 의한 종양사를 증가시키기 위해 방사성감작제로 사용될 수 있다.
CDK4 또는 CDK6 활성을 억제하는 본 발명의 화합물은 기능적 망막모세포종 단백질을 함유한 세포에서 세포 주기 진행을 선택적으로 억제한다. 따라서, CDK4의 억제가 G1 및 구강 점막, 조혈 세포 및 모발 소낭내 세포를 비롯한 정상 분열 세포를 조직적으로 보호하지만, 결실 또는 변이에 의해 RB 기능의 손실을 가진 종양 세포는 보호할 수 없다. 이는 CDK4를 억제하는 화합물이 종양 자체에 보호 효과를 가지지 않은 Rb가 손실된 종양을 가진 환자에게 세포보호성 약물을 전신적으로 투여하는 것과 같이 유용할 수 있다는 뜻을 내포한다. 이러한 화합물은 환자의 결과를 개선시키기 위해, 이러한 환자에게 투여 횟수 및 세포독성 물질 섭생의 투여량을 단계적으로 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스성 감염의 치료에 유용하다. 이러한 화합물의 항바이러스 활성은 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 사람 파필로마바이러스 (HPV) 복제 분석으로 증명될 수 있다. CMV 복제의 억제에 대한 IC50은 0.05 내지 5 μM이다.
CMV 복제에 대한 분석은 다음과 같이 수행하였다:
1. 사람 섬유아세포의 성장:
MRC-5 사람 폐 섬유아세포 (passage #27-30)를 8 % v/v 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 술페이트가 가해진 최소 필수 배지(MEM 8-1-1)에서 배양하였다. 37 ℃의 5 % CO2가 더해진 공기에서 배양하였다. 세포를 ∼7 x 103세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하고 3일간 추가로 전면 배양하였다(∼2 x 104세포/웰).
2. 세포의 감염:
각 웰에서 배지를 제거하고 배지 MEM 2-1-1 (2 % v/v 소 태아 혈청을 사용한 것만 제외하고는 상기 MEM 8-1-1과 동일함) 25 ㎕ 중에 현탁된 HCMV (균주 AD169) 20 ㎕ 및 105 pfu를 가하였다. (MOI~0.013). 플레이트를 1500 rpm으로 10분간 25 ℃에서 원심분리하고 37 ℃에서 90분간 배양하였다. 화합물을 함유한 배지 MEM 2-1-1 180 ㎕를 가하여 최종 농도가 0.01 내지 100 mM이 되도록 하였다. 여러개의 플레이트를 세포독성을 평가하기 위한 한 개의 모의-감염된 플레이트와 각각 합하여 만들었다. 이어서, 플레이트를 37 ℃의 5 % CO2가 더해진 공기 중에서 6일간 배양하였다(바이러스 복제의 2회전). 세포독성은 모의-감염된 플레이트 상에서 미세현미경으로 평가하고 감염된 플레이트는 웰에서 배지를 기울여 따라서 수확하였다.
3. DNA의 제조, 블로팅 및 정량적 혼성체화:
각 웰에 0.1 M 트리스 Cl (pH 8) 50 ㎕, 50 mM EDTA, 0.2 % SDS, 및 0.1 mg/ml 프로테이나제 K를 가하여 세포를 용해시키고 55 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 용해물을 물 150 ㎕로 희석하고 0.01 M 트리스 Cl (pH 8) 및 1 mM EDTA로 포화된 페놀 65 ㎕와 혼합하여 추출하였다. 플레이트를 2200 rpm에서 15분간 원심분리하였다. 이어서, 수성층 50 ㎕를 새로운 96-웰 플레이트에 옮기고 0.5 N NaOH 50 ㎕와 혼합하였다. 95 ℃에서 15분간 배양한 후, 샘플을 1.5 M 아세트산암모늄, 0.15 M 암모늄 H2포스페이트, 5 mM EDTA, pH 6.5 (APE 완충액)으로 만들고 진공하에 BRL 지지된 니트로셀룰로스 (cat # 1465MH) 막에 블로팅하였다. 각 웰을 APE 완충액 200 ㎕로 세척하였다. 샘플을 UV선으로 막에 가교결합시켰다.
4. 정량적 DNA-DNA 혼성체화:
코스미드 pC7S31 ＆ pCS37로부터 혼성체화 프로브를 제조하였다(Sullivan, et al., Antimicrobial Agents ＆ Chemotherapy 1993, 37, 19-25). 이들은 각각 뉴클레오타이드 102,000 내지 143,300 및 51,600 내지 92,900으로부터 HCMV AD169 서열을 함유하였다. 프로브는 α-[32P]-dCTP로 표지된 2 개의 코스미드의 1:1 혼합물이었다. 막의 예비혼성체화는 6X SSPE, 1 % 피콜, 1 % 폴리비닐피롤리딘, 1 % BSA, 0.5 % SDS, 및 50 ㎍/ml 연어 정자 DNA로 45 ℃에서 2 내지 12시간 동안 수행하였다. 예비혼성체화 용액은 각각 열변성 프로브의 1 x 106cpm/ml를 함유한 혼성체화 용액 (6X SSPE, 0.5 % SDS, 및 50 ㎍/ml 연어 정자 DNA)으로 교체하였다. 혼성체화는 65 ℃에서 16시간 동안 수행하였다. 이어서, 막을 다음과 같이 세척하였다: 0.5 % SDS 함유한 6X SSPE, 실온, 2분간 2회; 0.5 % SDS 함유한 1X SSPE, 65 ℃, 15분간 2회; 0.5 % SDS 함유한 1X SSPE, 65 ℃, 1시간 동안 1회. 막을 블로팅하여 건조시키고 포스포릴마거(Phosphorlmager)로 정량하기 위해 사란(Saran) 랩으로 랩핑하였다. 약물 희석 웰의 총수를 비처리 대조군 웰의 총수와 비교하여 반응 곡선을 만들고 IC50값을 계산하기 위해 사용하였다. 이러한 IC50값은 힐(Hill)식에 따른 중량 직선 회귀법에 의해 계산된다.
본 발명의 화합물은 또한 CDK 활성의 조절자와 관련된 다른 증상의 치료에도 사용될 수 있다. 특히, 다른 바이러스에 의한 감염으로부터 세포의 보호를 비롯한 CDK 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 아스퍼질러스 푸미가투스 cdc2 동족체와 같은 사람이 아닌 CDK 활성의 특이적 억제에도 유용성을 가지기 때문에 진균 또는 다른 진행생물 감염의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 키나제를 억제한다. 특히, 이러한 화합물은 Src 티로신 키나제에 대한 친화성을 나타낸다. Src 티로신 키나제는 세포-표면 수용체로부터의 신호 형질도입, 세포사 및 세포 분열을 비롯한 다양한 세초내 기초 과정에 관여한다. src TK를 억제할 수 있는 화합물은 종양 억제제 및 항염증제로서 유용하다. 이러한 화합물은 또한 골다공증의 예방 및 파골세포에서 src의 억제에 의한 골 형성에 유용하다(Tanaka, et al., Nature 1996, 383, 528-31). 또한, 본 발명의 화합물은 Src 조절자와 관계된 다른 용도에도 적합하고, 특히 Src 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명이 특정 바람직한 실시태양을 참고로 하여 기재되고 설명되었지만, 당업계의 숙련인은 본 발명의 기술적 사상 및 범위내에서 다양한 변화, 변형 및 대체가 있을 수 있음을 알 수 있다. 예를 들면, 상기 본 명세서에 설명된 바람직한 투여량이 아닌 유효 투여량이 암 증상을 치료받는 포유동물의 다양한 민감성 또는 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 다른 징후를 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 특정 제약학적 담체가 존재하는지의 여부 뿐만 아니라 제제 형태 및 사용된 투여 양식에 따라 변화될 수 있고, 결과에서 이러한 예상되는 변이 또는 차이가 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 다음 청구범위 및 합리적으로 넓게 해석되는 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    X는 N, CH, CCF3, 또는 C(C1-12지방족)이고;
    R1은 수소, C1-12지방족, 티올, 히드록시, 히드록시-C1-12지방족, 아릴, 아릴-C1-12지방족, R6-아릴-C1-12지방족, Cyc, Cyc-C1-6지방족, Het, Het-C1-12지방족, C1-12알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 술폰아미드, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R2는 수소, C1-12지방족, N-히드록시이미노-C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, C1-12알콕시카르보닐, 카르복실 C1-12지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-12지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, Het-C1-12지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12-알콕시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12알콕시-C1-12지방족-아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-12지방족-술포닐, 아미노술포닐, 또는 C1-12지방족-아미노술포닐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, C1-12지방족, 히드록시, 히드록시 C1-12지방족, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
    단, R1, R2및 R3이 동시에 수소일 수는 없으며;
    R4는 술폰산, C1-12지방족-술포닐, 술포닐-C1-12지방족, C1-12지방족-술포닐-C1-6지방족, C1-6지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R8)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R5는 수소이고;
    또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 C1-12지방족, 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
    R6은 C1-12지방족, 히드록시, C1-12알콕시, 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
    R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 할로, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 할로-C1-12지방족이고;
    아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐이고;
    Cyc는 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
    Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 N, CH, 또는 C(C1-6지방족)이고;
    R1이 수소, C1-6지방족, 히드록시-C1-6지방족, 아릴-C1-6지방족, R6-아릴-C1-6지방족, Cyc-C1-6지방족, Het-C1-6지방족, C1-6알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 할로겐, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R2가 수소, C1-6지방족, R7-C1-6지방족, C1-6알콕시, 히드록시-C1-6지방족, C1-6알콕시카르보닐, 카르복실 C1-6지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-6지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-6지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-6지방족-아미노카르보닐, Het-C1-6지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-6지방족-아미노카르보닐, C1-6-알콕시-C1-6지방족-아미노카르보닐, C1-6알콕시-C1-6지방족-아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술포, C1-6지방족-술포닐, 아미노술포닐, C1-6지방족-아미노술포닐, 또는 4급 암모늄이거나(여기서, R7, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3이 수소, C1-6지방족, 히드록시, 히드록시 C1-6지방족, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이거나(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
    단, R1, R2및 R3이 동시에 H일 수는 없으며;
    R4가 술폰산, C1-12지방족-술포닐, 술포닐-C1-12지방족, C1-12지방족-술포닐-C1-6지방족, C1-6지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R8)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R5가 수소이거나;
    또는 R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있고;
    R6이 수소, C1-6지방족, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 할로겐이고;
    R7이 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
    R8이 수소 또는 할로-C1-6지방족이고;
    아릴이 페닐, 또는 나프틸이고;
    Cyc가 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
    Het가 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없는 것인 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 N, CH, 또는 CCH3이고;
    R1이 수소, C1-6지방족, 히드록시-C1-6지방족, 아릴-C1-6지방족, R6-아릴-C1-6지방족, Cyc-C1-6지방족, Het-C1-6지방족, C1-6알콕시, 아릴옥시, 아미노카르보닐, 아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 할로겐, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R2가 수소, C1-6지방족, R7-C1-6지방족, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, R6-아릴옥시카르보닐, Het, 아미노, 아미노카르보닐, C1-6지방족 아미노카르보닐, 아릴-C1-6지방족 아미노카르보닐, R6-아릴-C1-6지방족 아미노카르보닐, Het-C1-6지방족 아미노카르보닐, 히드록시-C1-6지방족 아미노카르보닐, C1-6-알콕시-C1-6지방족 아미노카르보닐, C1-6알콕시-C1-6지방족 아미노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술포, C1-6지방족 술포닐, 아미노술포닐, C1-6지방족 아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐이고(여기서, R7, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
    R3이 수소, C1-6지방족, 히드록시, 히드록시 C1-6지방족, 아미노, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, C1-6알콕시, 아릴옥시, Het, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
    단, R1, R2및 R3이 동시에 H일 수는 없으며;
    R4가 R7-술포닐, R7-술포닐 C1-6지방족, C1-6지방족 술포닐-C1-6지방족, R7-아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노, 디-C1-6지방족 아미노카르보닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐, 디-C1-6지방족 아미노술포닐-C1-6지방족, R7-아미노술포닐 C1-6지방족, 아미노술포닐아미노, R7-C1-6지방족 아미노술포닐-C1-6지방족, 아릴, Het, R8-아릴-아미노술포닐, Het-아미노술포닐, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R5가 수소이고;
    또는, R4및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리가 상기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있으며;
    R6이 수소, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 할로겐이고;
    R7이 수소, C1-6지방족, 히드록시 C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6지방족, C1-6지방족 카르보닐, 아릴-카르보닐, Cl-12알콕시알콕시알콕시알콕시알킬, 히드록실, 아릴, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-지방족, Het, Het-C1-6-알콕시, 디-Het-C1-6-알콕시, Het-C1-6-지방족, 디-Het-C1-6-지방족이고;
    R8이 트리플루오로메틸이고;
    아릴이 페닐이고;
    Cyc가 시클로부틸이고;
    Het가 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 피리딘, 피롤, 피롤리딘, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계인 것인, 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 N이고;
    R1이 수소, C1-12지방족, 티올, 히드록시, 히드록시-C1-12지방족, 아릴, 아릴-C1-12지방족, R6-아릴-C1-12지방족, Cyc, Cyc-C1-6지방족, Het, Het-C1-12지방족, C1-12알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 술폰아미드, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R2가 수소, C1-12지방족, N-히드록시이미노-C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, C1-12알콕시카르보닐, 카르복실 C1-12지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-12지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-12지방족-아미노카르보닐, Het-C1-12지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12-알콕시-C1-12지방족-아미노카르보닐, C1-12알콕시-C1-12지방족-아미노, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-12지방족-술포닐, 아미노술포닐, 또는 C1-12지방족-아미노술포닐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R1및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리가 하기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
    R3이 수소, C1-12지방족, 히드록시, 히드록시 C1-12지방족, 디-C1-12지방족 아미노, 디-C1-12지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, C1-12알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    또는, R2및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6지방족 또는 C1-6지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되;
    단, R1, R2및 R3이 동시에 수소일 수는 없으며;
    R4가 R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12지방족 아미노술포닐, 디-C1-12지방족 아미노술포닐-C1-12지방족, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음);
    R5가 수소이고;
    R6이 C1-12지방족, 히드록시, C1-12알콕시, 또는 할로겐이고;
    R7이 수소, C1-12지방족, C1-12알콕시, 히드록시-C1-12알콕시, 히드록시-C1-12지방족, 카르복실산, C1-12지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음);
    R8이 수소, 니트로, 시아노, C1-12알콕시, 할로, 카르보닐-C1-12알콕시 또는 할로-C1-12지방족이고;
    아릴이 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐이고;
    Cyc가 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
    Het가 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없는 것인 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그.
  5. 제1항에 있어서,
    의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식의 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식의 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 화학식의 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 E 기하 이성체형인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 Z 기하 이성체형인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 Z 기하 이성체형 및 E 기하 이성체형의 혼합물인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 키랄 중심이 있고 우선성인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 키랄 중심이 있고 좌선성인 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 키랄 중심이 있고 우선성 및 좌선성 형태인 화합물의 혼합물인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 제약학적 유효량과 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의, ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70으로 이루어진 군 중에서 선택된 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의, 시클린 의존성 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의, 장기 이식 거부증 치료, 종양 성장 억제, 화학요법으로 인한 탈모증 치료, 화학요법으로 인한 혈소판감소증 또는 화학요법으로 인한 백혈구감소증 치료, 또는 점막염, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 류마티즘성 관절염, 맥관형성, 간경변, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 모세혈관증, 사구체병증, 건선, 진성 당뇨병, 염증, 신경퇴행성 질환, 황반변성, 자외선 각화증 및 과증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의, 화학요법으로 인한 탈모증 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 약물이 국소 제약 제제인 용도.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 약리학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70으로 이루어진 군 중에서 선택된 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 약리학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 시클린 의존성 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 약리학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 장기 이식 거부증 치료, 종양 성장 억제, 화학요법으로 인한 탈모증 치료, 화학요법으로 인한 혈소판감소증 또는 화학요법으로 인한 백혈구감소증 치료, 또는 점막염, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 류마티즘성 관절염, 맥관형성, 간경변, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 모세혈관증, 사구체병증, 건선, 진성 당뇨병, 염증, 신경퇴행성 질환, 황반변성, 자외선 각화증 및 과증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 상태의 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 약리학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법으로 인한 탈모증의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 국소 제약 제제로 투여되는 방법.
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