KR20040000507A - 3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체 - Google Patents

3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040000507A
KR20040000507A KR10-2003-7015320A KR20037015320A KR20040000507A KR 20040000507 A KR20040000507 A KR 20040000507A KR 20037015320 A KR20037015320 A KR 20037015320A KR 20040000507 A KR20040000507 A KR 20040000507A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
conr
coor
alkylene
added
lower alkylene
Prior art date
Application number
KR10-2003-7015320A
Other languages
English (en)
Inventor
기요히로 사미즈
히로유끼 히사미찌
아끼라 마쯔히사
이사오 기노야마
마사히꼬 하야까와
노부아끼 다니구찌
유끼따까 이데야마
사다오 구로미쯔
기요시 야히로
미노루 오까다
Original Assignee
야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20040000507A publication Critical patent/KR20040000507A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약, 특히 혈관 신생이 관여하는 고형 암이나 당뇨병성 망막증 등의 질환의 치료약으로서 유용한 혈관 내피 세포 증식 인자(VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) 저해제를 제공한다. 즉, 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염은 양호한 VEGF 저해 작용, 혈관 신생 저해 작용 및 항 종양 작용을 갖고 있고, 바람직한 VEGF 저해제, 혈관 신생 저해제 및 항암제로서 유용하다.
<화학식 I>

Description

3-퀴놀린-2(1Ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체 {3-Quinoline-2-(1H)-Ylideneindolin-2-One Derivatives}
몇가지 질병에서는 그의 증상이나 병의 원인과 밀접하게 관련된 병적 혈관 신생을 수반하는 것이 알려져 있다. 그 중에서도 대표적인 질병은 암, 특히 고형 암으로, 암 조직이 직경 1 내지 2 mm를 넘게 증식하기 위해서는 기존 혈관에서 신생 혈관을 연장하여 암 조직까지 도달하는 것이 필요하고 (J. Natl. Cancer Inst., 82, 4(l990)), 또한 혈관이 암 조직에 도달되면 암 조직의 증식이 폭발적으로 가속된다. 또한, 당뇨병성 망막증에서는 망막에 병적 혈관 신생을 수반하여, 그것을 원인으로 종종 실명되는 경우가 있다. 또한, 만성 관절 류마티즘, 건선, 혈관종, 강피증, 혈관 신생 녹내장 등의 질병에서도 병적 혈관 신생을 수반하여, 그것이 주된 증상의 하나가 되고 있다 (N. Engl. J. Med., 320, 1211(1989)). 따라서 혈관 신생을 저해하는 물질은 고형 암이나 상술한 질병의 치료에 이용할 수 있는 가능성이 있다.
혈관 내피 세포는 혈관의 가장 내측의 층을 형성하고 있는 세포이다. 혈관 신생은 혈관 내피 세포가 성장 인자나 생리 활성 물질 또는 물리적 손상 등의 자극을 받아 증식함으로써 행해진다. 직접 또는 간접적으로 혈관 내피 세포의 증식을 자극하는 성장 인자는 몇가지 알려져 있지만, 혈관 내피 세포에 매우 특이적으로 작용한다는 점에서 다른 성장 인자와 구별되는 인자로서, 혈관 내피 세포 증식 인자(VEGF)가 알려져 있다. 즉, VEGF의 수용체는 혈관 내피 세포 이외에서는 극히 한정된 세포에서 밖에 발현하지 않아서 혈관 내피 선택적인 것이 보고되어 있다 (J. Clin. Invest., 89, 244-253(1992)).
VEGF와 암과의 관계를 시사하는 이하와 같은 보고가 있다. 많은 암 세포는 VEGF를 분비한다(Biochem. Biophys. Res. Commun., 194, 1234(1993)). 암 조직 단편을 항VEGF 항체로 염색하면 암 조직 및 그 주변의 신생 혈관이 강하게 염색된다 (J. Exp. Med., 174, 1275(1991), Cancer Res., 53, 4727(1993)). VEGF 수용체 중 하나가 유전적으로 불활성화된 마우스에서는 이식된 암의 증식이 억제된다 (Nature, 367, 576(1994)). 항VEGF 중화 항체가 담암 마우스에 대해 항종양 활성을 나타낸다(Nature, 362, 841(1993), Biochem. Biophys. Res. Commun., 194, 1234(1993)). 이상의 사실에서 암 세포가 분비하는 VEGF는 종양 혈관 신생에 중심적인 역할을 수행한다고 생각된다. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 항진에도 관여하는 것이 알려져 있고, 암성 복수ㆍ폐수 저류를 야기하는 요인 중의 하나라고 생각된다.
VEGF의 수용체는 인간에서는 Flt-1과 KDR/Flk-1의 2종이 알려져 있다 (FASEBJ., 13, 9-22(1999)). 이들 2종의 유전자 파괴의 결과로부터 Flt-1은 내피 세포의 정상적인 분화나 형태 형성에, Flk-1은 내피 세포의 형성과 증식에 관련되어 있는 것이 개시되어 있다(Nature, 376, 66-70(1995), Nature, 376, 62-66(1995), 닛본 약리학 잡지, 107, 119-131(1996)). VEGF는 Flk-1 수용체에 결합하여, 티로신키나아제를 통한 신호 전달 기구를 거쳐 혈관 내피 세포의 증식을 촉진시킨다고 생각된다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 9026-9030(1991)). 또한, 시험관내 VEGF는 내피 세포에 대해 직접적인 혈관 신생 유도 활성을 갖고 있는 것이 개시되어 있다 (J. Cell. Physiol, 149, 50-59(1991)).
따라서, VEGF와 VEGF 수용체(특히, Flk-1)의 결합을 저해 또는 VEGF 신호 전달을 저해하는 VEGF 저해제는 혈관 신생이나 암성 복수 등을 억제하고, 암, 특히 고형 암의 치료에 유용한 것이 기대되고 있다.
VEGF 저해약으로는 종래부터 항VEGF 인간 단일클론성 항체(일본 특허 공개 (평)9-316099호 공보)나 몇가지의 폴리펩티드(일본 특허 공개 (평)9-255700호 공보, 동 9-154588호 공보)가 보고되어 있었다. 최근에는 하기 화학식으로 표시되는 SU 6668(Cancer Res., 60, 4152-4160(2000))이나 PTK 787/ZK 222584(Cancer Res., 60, 2178-2189(2000)) 등의 VEGF 저해 작용을 나타내는 경구 투여 가능한 저분자 화합물이 보고되고 있다.
또한, 티로신키나아제 저해제 및 혈관 신생 저해제로 유용한 화합물로서, 퀴나졸린 치환 옥시인돌 유도체(WO97/42187호 공보 및 WO99/l0349호 공보), 또는 피롤로트리아진 치환 인돌린-2-온 유도체(WO00/71129호 공보)의 개시가 있다. 그러나, 구체적인 약리 데이터는 개시되어 있지 않다.
한편, 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체로는 후술하는 본 발명의 화합물 (I')에 있어서, m 및 n이 함께 0인 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온(이하, 화합물 A라고 함)의 합성 방법의 보고가 있다 (Ann. Chim. (Rome), 57(6), 688-97(1967); Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30(1970) 및 Chem. Pharm. Bull., 19(8), 1669-80(1971)). 그러나, 그의 의약 용도에 대해서는 아무런 개시가 없다.
혈관 신생이 관여하는 암, 특히 고형 암이나 당뇨병성 망막증 등의 질환의 치료약으로서 유용한 혈관 내피 세포 증식 인자 (VEGF) 저해제, 특히 경구 투여 가능한 약제의 개발이 지금 더욱 절실히 요망되고 있다.
본 발명은 의약, 특히 혈관 신생이 관여하는 암이나 당뇨병성 망막증 등의 질환 치료약으로서 유용한 혈관 내피 세포 증식 인자(VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) 저해제에 관한 것이다.
본 발명자들은 VEGF 저해 작용에 기초하여 혈관 신생을 저해하는 화합물에 대해 예의 연구한 결과, 퀴놀린환의 2 위치와 인돌리논환의 3 위치가 직접 결합하고, 이중 결합이 이성화한 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체가 양호한 VEGF 저해 작용을 가지고, VEGF가 관여하는 혈관 신생을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 퀴놀린환의 2 위치와 인돌리논환의 3 위치가 직접 결합하고, 이중 결합이 이성화한 화합물로는 상기 화합물 A가 알려져 있을 뿐이고, 그의 의약 용도에 대해서는 종래에 전혀 보고되어있지 않다. 해당 골격을 갖는 화합물이 양호한 VEGF 저해 작용을 갖고, 암 치료약으로서 유용한 것은 본 발명자들에 의해서 발견된 새로운 발명이다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A, B, E, G 및 J: 동일하거나 또는 상이하고, N 원자 또는 C 원자,
R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ra, X-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra, X-C1-8알케닐렌-Ra또는 X-C1-8알키닐렌-Ra(단, R1및 R2는 각각 환 질소 원자에 치환되지는 않음),
X: O, CO, COO, OCO, S, SO, SO2, NRb, NRbSO2, SO2NRb, CONRb, NRbCO, NRbCONRc, NRbCOO, OCONRb또는 결합,
Ra: 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, O-저급 알킬렌-NRbRc, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, N(저급 알킬렌-NRbRc)2, NRcCORb, NRdCONRbRc, SRb, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬, SO2RIN, SO2-저급 알킬렌-RIN, RIN, SO2NRbRc, NRcSO2Rb, NRcCOORb, OCO-NRbRc, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, N(저급 알킬렌-COORb)2, CONRb-ORc, CONRd-저급 알킬렌-COORb, CON(저급 알킬렌-COORb)2, CRd=N-O-Rc, CRd=N-O-저급 알킬렌-COORb또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc,
Rb, Rc및 Rd: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-RIN 또는 RIN,
RIN: 치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴,
n 및 m: 동일하거나 또는 상이하고, 0 또는 1 내지 4의 정수, 단, A, B, E, G 및 J가 모두 C 원자일 때, n 또는 m의 적어도 한쪽은 1 내지 4의 정수. 이하, 동일함.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I'로 표시되는 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 신규한 의약 조성물, 특히 VEGF 저해제, 혈관 신생 저해제 및 항암제에 관한 것이다.
식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A, B, E, G 및 J: 동일하거나 또는 상이하고, N 원자 또는 C 원자,
R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ra, X-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra, X-C1-8알케닐렌-Ra또는 X-C1-8알키닐렌-Ra(단, R1및 R2는 각각 환 질소 원자에 치환되지는 않음),
X: O, CO, COO, OCO, S, SO, SO2, NRb, NRbSO2, SO2NRb, CONRb, NRbCO, NRbCONRc, NRbCOO, OCONRb또는 결합,
Ra: 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, O-저급 알킬렌-NRbRc, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, N(저급 알킬렌-NRbRc)2, NRcCORb, NRdCONRbRc, SRb, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬, SO2RIN, SO2-저급 알킬렌-RIN, RIN, SO2NRbRc, NRcSO2Rb, NRcCOORb, OCO-NRbRc, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, N(저급 알킬렌-COORb)2, CONRb-ORc, CONRd-저급 알킬렌-COORb, CON(저급 알킬렌-COORb)2, CRd=N-O-Rc, CRd=N-O-저급 알킬렌-COORb또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc,
Rb, Rc및 Rd: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-RIN 또는 RIN,
RIN: 치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴,
n 및 m: 동일하거나 또는 상이하고, 0 또는 1 내지 4의 정수. 이하, 동일함.
또한, 본 발명의 화학식 I'로 표시되는 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체에는 상기 문헌에서 공지된 화합물 A가 포함된다.
화학식 I 및 I'의 화합물을 더욱 설명한다.
본 명세서에서, "저급"이라는 단어는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상 탄화수소쇄를 의미한다. 여기서, "저급 알킬"로는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 이소부틸기이다. "저급 알케닐"로는 바람직하게는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐기이다. "저급 알키닐"로는 바람직하게는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐. 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐기이다. 또한, "저급 알킬렌"으로는 바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 2,2-디메틸트리메틸렌기이다. "C1-8알킬렌", "C1-8알케닐렌" 및 "C1-8알키닐렌"으로는 탄소수 1 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌을 의미한다.
"시클로알킬"로는 바람직하게는 탄소수 3 내지 8개의 시클로알킬기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다. "아릴"로는 방향족 탄화수소환기를 의미하고, 탄소수 6 내지 14 개의 아릴기가 바람직하고, 부분적으로 포화되어 있을 수도 있다. 바람직하게는 페닐 및 나프틸기이다. "헤테로아릴"로는 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 6 원의 단환 또는 벤젠환과 축합된 헤테로아릴기이고, 부분적으로 포화되어 있을 수도 있다. 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 프라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아조릴, 테트라졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로옥사졸릴, 5,6-디히드로-4H-옥사지닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐기 등을 들 수 있다.
"할로겐"으로는 F, Cl, Br 및 I 원자를 들 수 있다. "할로게노 저급 알킬"로는 상기 할로겐이 1 이상 치환된 상기 저급 알킬기이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
"포화 복소환"으로는 환 원자로서 N, O 또는 S 원자를 1 내지 4 개 함유한 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 7원 포화 복소환기이고, 가교를 가질 수도 있고, 또 하나의 포화 복소환 또는 시클로알킬과 스피로환을 형성할 수도 있고 (옥소기에서 유도되는 1,3-디옥솔란환 등의 아세탈체를 포함함), 바람직하게는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 퀴누클리디닐, 옥시라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 디옥소라닐, 옥세타닐, 퍼히드로티아지닐, 테트라히드로티에닐 및 테트라히드로푸라닐기이고, 특히 바람직하게는 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥소라닐 및 옥세타닐기이다.
상기 "헤테로아릴" 및 "포화 복소환"에 있어서, 환 원자인 임의의 C 원자가 옥소기로 치환되어 있을 수도 있고, S 또는 N 원자가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환", "치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬", "치환기를 가질 수도 있는 아릴" 및 "치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴"에 있어서의 치환기로는 바람직하게는, 이하의 G1 및 G2 군의 기이다. 보다 바람직하게는 G2 군의 기, 더욱 바람직하게는 G3 군의 기, 특히 바람직하게는 G4 군의 기이다. 또한, Re, Rf및 Rg는 H 또는 저급 알킬을 나타낸다.
G1 군: 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로게노 저급 알킬, NO2, NReCORf,NReCONRfRg, SRe, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬 및 (저급 알킬, 할로겐, ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf및 옥소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴),
G2 군: (ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 (저급 알킬로 치환될 수도 있는 포화 복소환)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐, ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf, 옥소, CN, (저급 알킬, 할로겐, ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf및 옥소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), 시클로알킬 및 (저급 알킬, 할로겐, ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf및 옥소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴),
G3 군: (ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf, 헤테로아릴 및 (저급 알킬로 치환될 수도 있는 포화 복소환)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐, ORe, NReRf, COORe, CORe, CONReRf, (저급 알킬기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), 시클로알킬 및 헤테로아릴,
G4 군: 저급 알킬 및 시클로알킬.
본 발명에 있어서, m 또는 n이 2 내지 4의 정수일 때, R1또는 R2는 복수개존재하지만, 각각의 R1또는 R2는 동일하거나 상이할 수 있다. R1은 퀴놀린환의 3 내지 8 위치 중 어디에 치환하여 있을 수도 있다. 퀴놀린환의 5 또는 6 위치에 R1이 치환된 화합물, 및 인돌리논환의 5 또는 6 위치에 R2가 치환된 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 및 (I') 중, 바람직한 화합물로는 이하의 것을 들 수 있다.
(1) A, B 및 E가, ① A와 B가 N 원자이고, E가 C 원자, ② A 또는 E의 한 쪽이 N 원자이고 다른 쪽이 C 원자이고, B가 C 원자, 또는 ③ A, B 및 E가 모두 C 원자이고, G 및 J가 모두 C 원자이거나 어느 한 쪽이 N 원자이고 다른 쪽이 C 원자인 화합물,
(2) A, B, E, G 및 J가 모두 C 원자인 화합물,
(3) R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ra, X-(OH로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra, X-C1-8알케닐렌-Ra, 또는 X-C1-8알키닐렌-Ra; Ra가 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, O-저급 알킬렌-NRbRc, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, N(저급 알킬렌-NRbRc)2, NRcCORb, NRdCONRbRc, SRb, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬, RIN,SO2NRbRc, NRcSO2Rb, NRcCOORb또는 OCO-NRbRc; 또한, Rb, Rc및 Rd가 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬기 또는 RIN인 화합물,
(4) X가 O, CO, COO, S, NRb, CONRb, NRbCO, NRbSO2, NRbCONc또는 결합인 화합물,
(5) m이 0, 1 또는 2; R2가 저급 알킬, Ra2, X2-C1-8알킬렌-Ra2; X2가 O, CO, COO, NRb, CONRb또는 결합; Ra2가 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRcCORb, SO2저급 알킬, RIN, SO2NRbRc, OCO-Rb, CONRb-ORc, CRd=N-ORc, 또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc인 화합물,
(6) n이 0, 1 또는 2; R1이 저급 알킬, Ra1, X1-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra1; X1이 O, CONRb, NRbCO, NRbCONRc또는 결합; Ra1이 할로겐, NO2, CN, ORb, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, NRdCONRbRc, RIN, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, 또는 CONRb-ORc인 화합물,
(7) n이 1 또는 2이고, R1이 할로겐, 저급 알킬, CN, O-C1-8알킬렌-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-NRe-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-NRe-저급 알킬렌-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), CO-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-(COORe, NReRf, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기), 또는 O-C1-8알킬렌-(COORe, NReRf, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기)이고; 또한, m이 0, 1 또는 2이고, R2가 할로겐, 저급 알킬, CO2Re또는 CRe=N-ORf인 화합물,
(8) n이 1이고, R1이 O-C1-8알킬렌-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-NRe-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-NRe-저급 알킬렌-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), CO-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 포화 복소환), C1-8알킬렌-COORe, C1-8알킬렌-NReRf, 또는 O-C1-8알킬렌-COORe및 O-C1-8알킬렌-NReRf인 화합물,
(9) m이 1이고, R2가 CRg=N-O 저급 알킬렌-(G2 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴)이고, 또한 n이 0인 화합물,
(10) R2가 CRg=N-O 저급 알킬렌-(G4 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴)인 화합물,
(11) 이하에 열거하는 화합물 및 그의 염.
3-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온, 3-(6-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]메틸}퀴놀린-2(1H)-일리덴)인돌린-2-온, 3-{6-[(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온, 3-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온, 3-{6-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온, 3-{6-[(4-시클로헥실피페라진-1-일)메틸]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온, 및 3-{6-[(4-메틸피페라진-1-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온.
본 발명의 화합물 (I) 및 (I')는 퀴놀린환 1 위치의 질소 원자 내지 인돌리논환 1 위치의 질소 원자에 연속해 있는 공액계에서 이론적으로 가능한 복수의 호변 이성체 또는 입체 이성체를 갖고 있고, 본 발명에는 이들 이성체의 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서 기하 이성체나 호변 이성체가 추가로 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있고, 부제 탄소 원자에 기초하는 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우가 있다. 제약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 산 부가염으로는 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있고, 염기와의 염으로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형 물질도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그라 함은 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 본 발명의 NH2, NH, OH, CO2H 등으로 변환되는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나 ["의약품의 개발"(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다. 예를 들면, OH로 변환되는 기로는 OCO-치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌-COOR(R은 H 또는 저급 알킬을 나타내며, 이하 동일함), 0CO-치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌-COOR, OCO-치환기를 가질 수도 있는 아릴, OCO-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-COOR, OCO-COR, OCO-치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, OSO2-치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌-COOR, O-프탈리딜, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일-메틸옥시 등이, CO2H로 변환되는 기로는 OCHR-O-CO 저급 알킬, OCHRO-CO-O 저급 알킬, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일-메틸옥시 등이, 또한 NH2및 NH로 변환되는 기로는 NHCO-OCH2-OCO-저급 알킬, NCONH-저급 알킬, 2-테트라히드로푸르푸릴아미노, 1-피롤리딜메틸아미노, NCH2OCO-저급 알킬, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일-메틸옥시카르보닐아미노 등이 바람직하다.
<제조법>
본 발명의 화합물은 문헌에 기재된 방법, 예를 들면 문헌[Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30(1970), J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70(2000)] 등에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 적용하여 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 전환 가능한 기로 치환해 두는 것이제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이 후, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 목적하는 화합물을 얻을 수 있다. 이들 관능기로는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로는 예를 들면, 그리네(Greene) 및 부츠(Wuts) 저의 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판]에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 사용할 수 있다.
이하에 대표적인 제조 방법을 설명한다.
식 중, R3은 디에톡시메틸, p-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴에틸술포닐 등의 보호기를, L은 할로겐, 술포네이트 등의 해당 반응에 적용 가능한 이탈기를 나타낸다. 이하, 동일함.
<제 1 제법>
본 발명의 화합물 (I)는 통상법에 의해, 퀴놀린 N-옥시드 화합물 (II)에 인돌리논류(V)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예를 들면, 문헌[Ann. Chim. (Rome), 57(6), 188-97(1967), Khim. Geterotsikl. Soedin., 10, 1371-3(1970), Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30(1970), 및 Chem. Pharm. Bull., 19(8), 1669-80(1971)]에 기재된 방법을 적절하게 적용할 수 있고, 반응에 불활성인 용매(예를 들면 클로로포름, 아세토니트릴 등) 중, 반응 대응량의 화합물 (II) 및 (V) 또는 어느 하나를 과잉량 사용하여, 활성화제로서 적당한 아실화제(염화벤조일, 무수 아세트산 등), 술포닐화제(염화p-톨루엔술포닐 등), 알킬화제(요오드화메탄 등) 또는 실릴화제(클로로트리메틸실란 등)을 사용하여 상온 내지 가온하에 바람직하게는 용매의 환류 온도하에서 행하는 것이 유리하다. 무수 아세트산을 사용하는 경우는 용매로서 사용하는 것이 유리하고, 상온 내지 가온하에서 행하는 것이 바람직하다.
<제 2 제법>
제 1 공정에 있어서, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70(2000)] 등에 기재된 방법에 준하여 반응에 불활성인 용매(예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF) 등) 중, 반응 대응량의 화합물 (IV) 및 (VI) 또는 어느 한쪽을 과잉량 사용하여 상온 내지 가온하에 염기(예를 들면 나트륨 tert-부톡시드 등) 존재하에 팔라듐 착체(예를 들면 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 디벤질리덴아세톤 2 팔라듐 등)로 처리함으로써 화합물 (III)을 제조할 수 있다. 필요에 따라서 팔라듐 착체의 리간드(예를 들면 BINAP, DPPF, Xantphos 등)를 첨가하면 반응이 유리하게 진행되는 경우도 있다.
다음으로, 제 2 공정에서 WO97/42187호 공보 등에 기재된 방법에 의해 화합물 (III)을 염산 등의 산 존재하, 또는 문헌[Tetrahedron, 56(7), 979-988(2000)] 등에 기재된 방법에 따라서 환원제 (예를 들면, 트리부틸틴 히드라이드 등) 존재하에 탈보호함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
<제 3 제법>
식 중, hal은 할로겐을, R4는 저급 알킬을 나타낸다. 이하, 동일함.
제 1 공정은 공지된 반응 조건(예를 들면, J. Med. Chem., 42, 5120-5130 (1999) 등에 준하여 쉽게 행할 수 있다. 반응에 불활성인 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), THF 등) 중, 반응 대응량의 화합물 (VIII) 및 (IX) 또는 어느 한쪽을 과잉량 사용하여, 상온 내지 가온하에 염기(예를 들면, 수소화나트륨(NaH), 나트륨 tert-부톡시드 등) 또는 산(예를 들면, 아세트산) 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (X)을 제조할 수 있다. 다음으로, 제 2 공정에서 화합물 (X)의 니트로기를 통상법의 환원 반응, 예를 들면 문헌[J. Med. Chem., 42, 5120-5130(1999)] 등에 기재된 방법에 준하여 환원함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 가온 또는 가압하면 반응이 유리하게 진행되는 경우도 있다. 이 때, 화합물 (X)에 있어서 통상법의 조건을 적용시켜 치환기 변환을 하는 것도 가능하다. 예를 들면, R2가 할로겐 등으로 대표되는 이탈기인 경우, 입소 치환 반응에 의해 아민 유도체로 치환할 수 있고, 또한 R1, R2가 알데히드, 케톤 등인 경우, 축합 반응 등에 의해 옥심 화합물 등으로 변환할 수 있다.
<그 밖의 제조법>
본 발명의 화합물은 상기 제법 이외에도, 여러가지 공지된 치환기의 수식 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[B. M. Trost 편: COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS(Pergamon Press)(1991), R. C. Larock 저서: COMPREHENSIVE ORGANIC YRANSFORMATIONS (VCH Publishers)(1989), J. March 저서: ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(John WILEY & SON)(1992), 또는 일본 화학회편 "실험 화학 강좌" 제4판 (마루젠)] 등 또는 그의 인용 문헌에 기재된 조건을 참고로 하여 쉽게 제조할 수 있다. 이하에 주된 제조법을 기재한다.
아미노알킬기를 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 (1) 할로겐 치환 알킬기, 또는 에폭시드를 갖는 화합물로부터 통상법의 아미노화 반응에 의해, (2) 알데히드, 또는 케톤을 갖는 화합물로부터 통상법의 환원적 아미노화 반응 (예를 들면, Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598(1990) 등을 참고 가능)에 의해, (3) 보호된 아미노알킬기를 갖는 화합물로부터 탈보호 반응 (예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 (Boc)의 경우, 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA) 등으로의 처리, 프탈이미드기의 경우, 히드라진 또는 메틸아민에 의한 처리 등)에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
환원적 아미노화 반응에 있어서, 한쪽이 케톤 또는 2급 아민, 또는 케톤과 2급 아민 등의 조합으로 반응이 진행되기 어려운 경우, 예를 들면 문헌[J. 0rg. Chem., 55(8), 2552(1990)]에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
에테르 결합을 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 페놀 또는 수산기를 갖는 화합물로부터 예를 들면 문헌[Tetrahedron Lett., 40(4), 671-674(1999); Chem. Lett., (2), 97-98(1996) 또는 Helv. Chim. Acta, 81(5), 865-880(1998)]에 기재된 통상법의 O-알킬화 반응 또는 광연 반응에 의해 제조할 수 있다. 아미노기를 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 니트로기를 갖는 화합물로부터 통상법의 환원 반응을 거쳐 제조할 수 있다.
수산기를 갖는 화합물은 (1) 에스테르기 등을 갖는 화합물로부터 통상법의 가수분해 반응에 의해, (2) 벤질기 등을 갖는 화합물로부터 통상법의 가수소 분해 반응에 의해 제조할 수 있다. 카르복실기를 갖는 화합물은 에스테르기를 갖는 화합물로부터 통상법의 가수분해 반응, 특히 벤질 알코올 등을 포함하는 에스테르의 경우에는 가수소 분해 반응에 의해 제조할 수 있다. 아미드 결합을 갖는 화합물은 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물과 산 클로라이드, 혼합 산 무수물, 카르보디이미드 등을 사용하는 통상법의 아미드화 반응, 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물과 아민을 사용하는 통상법의 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다.
히드록삼산 에스테르를 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물로부터 히드록실아민류를 사용하는 통상법의 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다. 옥심을 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 알데히드, 또는 케톤을 갖는 본 발명의 화합물로부터 히드록실 아민류를 사용하는 통상법의 탈수 축합 반응 등에 의해 제조할 수 있다. 우레아 결합을 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 아미노기를 갖는 화합물로부터 이소시아네이트를 사용하거나, 또는 페닐카르바메이트 유도체를 통한 통상법의 우레아화 반응 등에 의해 제조할 수 있다.
N-옥시드 화합물은 주지의 산화 반응, 즉 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등) m-클로로과벤조산, 과산화수소 등의 산화제와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 동일한 산화 조건에 의해 술피드를 술폭시드 또는 술폰으로 변환시키는 것도 가능하다. N-히드록시 아미드 결합을 갖는 전구 화합물로부터 탈히드록시화 반응을 하여 목적하는 화합물을 얻는 경우, 통상법의 환원 조건(예를 들면, 아세트산 중 금속 철과의 반응, 가수소 분해 반응 등)을 거침으로써 쉽게 행할 수 있다. 헤테로 방향환의 도입은 부분 구조를 갖는 치환기를 도입한 후, 통상법의 축합 반응에 의한 헤테로환으로 변환하는 방법에 의해 용이하게 행할 수 있다.
<원료 화합물의 합성>
본 발명의 화합물의 원료 화합물의 일부는 신규 화합물이고, 이들 화합물은 공지된 원료 화합물과 동일하게 하거나 또는 당업자에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 합성할 수 있다. 대표적인 합성법을 이하에 나타낸다.
<합성법 1>(알킬화) 참고 문헌: [J. Med. Chem., 40, 1252-1257(1997)] 등
식 중, p는 1 내지 8의 정수를 나타낸다. 이하, 동일함.
<합성법 2>(산화) 참고 문헌: [Synthesis, 87-90(1997)] 등
<합성법 3> 참고 문헌: [J. Heterocyclic Chem., 15, 1425-1430(l978)] 등
퀴놀린아세트산 유도체(IX)는 통상법에 의해, 화합물 (II)를 적당한 아실화제, 술포닐화제, 알킬화제, 또는 실릴화제 존재하에 아세토아세트산에틸에스테르 또는 말론산디에스테르 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
<합성법 4>(원두 반응) 참고 문헌: [Synthesis, 364-365(1981)] 등
식 중, R3은 치환 알킬 또는 O-치환 알킬을 나타낸다.
<합성법 5>(할로겐화) 참고 문헌: [J. Am. Chem. Soc., 77, 1054-1055(1955), Tetrahedron, 54, 13655-13680(1998)] 등
<그 밖의 원료 화합물의 합성법>
퀴놀린환 상에 치환기를 갖는 화합물은 예를 들면, 문헌[Heterocycles, 54, 105-108(2001), J. Med. Chem., 26, 580-585(1983)]에 기재된 방법, 또는 문헌[Org. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955), Syn. Commun., 15, 125(1995)]의 방법 등을 적용하여 4-클로로퀴놀린 유도체를 제조한 후, 통상법에 의해 클로로기를 환원 조건 등을 거쳐 제거하는 방법 등을 적용함으로써 제조할 수 있다.
인돌리논환의 합성은 문헌[Synthesis, 51-53(1993) 또는 Eur. J. Med. Chem., 15, 330-332(1980)] 등에 기재된 조건을 적용함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
인돌리논환상에의 치환기 도입은 그의 할로겐 유도체와의 스즈키-미야우라반응, 프리델 그래프트 반응, 및 도입된 할로겐화 아실기를 사용한 축합 반응을 거치는 헤테로 방향환으로의 변환 반응 등을 적용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 문헌[J. Med. Chem., 42, 5120-5130(1999), Synthesis, 873-874(1989), J. Org. Chem., 17, 1252-1255(1952)] 등에 기재된 방법을 적용하는 것이 가능하다. 또한, 도입된 헤테로 방향환상의 1급 아민은 예를 들면 문헌[J. Med. Chem., 39, 834-841(1996)]에 기재된 방법을 적용함으로써 제거할 수 있다.
또한, 필요에 따라서 아미노화, 이미노화, 아실화, 알킬화, 아미드화, 술폰아미드화, 에스테르화, 우레아화, 할로겐화, 니트로화, 산화, 환원, 보호, 탈보호 등의 여러가지 공지된 치환기의 수식 반응에 의해 목적하는 원료 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면, 상기 [일본 화학회편 "실험 화학 강좌" 제4판(마루젠)] 등의 문헌에 기재된 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물의 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차이를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법에 의해 [예를 들면, 일반적인 광학 활성 산(주석산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등] 입체적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 약제는 VEGF 저해 작용을 가지고, VEGF가 관여하는 질환이나 병의 용태의 치료ㆍ개선에 유용하다. 특히 VEGF에 기인하는 혈관 신생의 억제제로서, 암, 특히 고형 암, 혈관종 등의 종양 증식 억제에, 만성 관절 류마티즘, 건선, 강피증 등의 질병 예방ㆍ치료에, 또한 당뇨병성 망막증 등의 망막 질환이나 혈관 신생 녹내장 등의 안질환의 예방ㆍ치료에 유용하다.
후술하는 시험예에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물은 VEGF 자극에 의한 혈관 내피 세포 증식에 대해 양호한 억제 활성을 갖고 있었다. 또한, 본 발명의 화합물은 VEGF 의존적인 시험관내 혈관 신생을 억제하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 VEGF에 의한 혈관 내피 세포의 증식 및 혈관 신생을 억제하는 것을 분명히 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 COLO205(인간 대장암) 담암 누드 마우스를 사용한 암 증식 억제 시험에 있어서, 경구 투여시 대조군에 대하여 유의한 차이를 갖고, 암 증식을 억제시키는 것이 확인되고 있고, VEGF 유도성 혈관 신생을 저해하는 작용을 통해 암의 증식을 억제하고 있는 것이 시사되었다. 따라서, 경구 투여 가능한 혈관 신생 저해제 및 항암제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 VEGF에 기인하는 혈관 투과성의 항진을 억제하고, 암성 복수ㆍ폐수 저류의 개선제로서도 유용하다.
<시험예 1> VEGF 자극 HUVEC 증식의 억제 시험
시험 방법: (세포 배양) 인간 제정맥 내피 세포(HUVEC)는 첨가물(2 ％ FBS, 0.4 ％ FGF(섬유모세포 성장 인자), 0.1 ％ VEGF, 0.1 ％ IGF-I(인슐린양 성장 인자-I), 0.1 ％ EGF(표피 성장 인자), O.1 ％ 아스코르빈산, 0.1 ％ GA-1000, 0.1 ％ 헤파린, 0.04 ％ 히드로코르티손)을 가한 EGM-2 완전 배지(클로네틱스사)로 배양하였다.
(화합물 평가) HUVEC (10,000 세포/웰)을 EGM-2 완전 배지 중에서 젤라틴 코팅 96 웰 플레이트(이와끼사 제조)에 파종하여, 하룻밤 배양하였다. 생리적 인산 완충액으로 세정한 후, 저혈청 배지(배지 199/0.1 ％ FBS)로 교환하여, 24 시간 동안 배양하였다. 평가 화합물은 10 mM의 DMSO 용액으로 제조하여, 저혈청 배지로 희석하였다. 최종 농도 0.001에서 10 μM이 되도록 각 웰에 첨가하였다. 2 시간 동안의 화합물 처리 후, 최종 농도 10 ng/㎖의 인간 재조합 VEGF(R&D 시스템즈사)를 첨가하였다. 18 시간 후에 5 μCi/웰로 [3H] 티미딘(아머샴 파마시아사)를 가하였다. 4 시간 후에, 0.2 ％ SDS 용액을 50 ㎕/웰 가하여 반응을 정지하고, GF/C 유니필터(팩커드사) 상에 회수하였다. 필터 상에 포집된, DNA에 투입된 방사 활성을 Microscinti 20(팩커드사) 25 ㎕ 첨가시킨 후, TopCount(팩커드사)로 측정하였다. 화합물의 저해 활성의 IC50은 VEGF 첨가시의 [3H] 티미딘 투입량을 100 ％, VEGF 비첨가시의 투입량을 0 ％로 하고, 50 ％ 억제하는 시험 화합물의 농도 (IC50값)로서 산출하였다.
결과: 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 양호한 VEGF 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
<시험예 2> 시험관내 혈관 신생 저해 시험
시험 방법: 혈관 신생 측정 키트(구라보사 제조)를 사용하였다. 배양액은 키트에 첨부된 전용 배지에 VEGF (R&D 시스템즈사) 10 ng/㎖를 첨가한 배지를 사용하였다. 시험 약제는 10 mM의 DMSO 용액으로 제조하고, 전용 배지로 희석하여 최종 농도 0.003에서 1 μM이 되도록 첨가하였다. 시험 약제를 첨가하지 않는 조건의 혈관 신생량을 양성 대조군으로 하고, 항VEGF 항체(시그마사) 25 ㎍/㎖를 첨가한 조건을 음성 대조군으로 하였다. 배양 개시로부터 4, 7 및 10 일째에 시험 약제를 상술한 대로 제조하여, 각 웰의 배지와 교환하였다. 13 일째에 키트에 첨부된 방법에 따라서 세포층을 고정하였다. 즉, 생리적 인산 완충액으로 세정한 후에빙냉한 70 ％ 에탄올을 첨가하여 30 분간 실온에서 정치함으로써 세포층을 고정화하였다. 다음으로 에탄올 용액을 흡인 제거하여, 블로킹액(1 ％ BSA를 포함하는 생리적 인산 완충액)으로 세정하였다.
형성된 관강의 염색은 관강 염색 키트 CD31 염색용(구라보사 제조)를 사용 하였다. 즉, 키트에 첨부된 마우스 항인간 CD31 항체를 블로킹액으로 4,000 배 희석하여, 각 웰에 첨가하여 37 ℃에서 60 분간 배양하였다. 계속해서 블로킹액으로 3 회 세정한 후, 각 웰에 블로킹액으로 500 배 희석한 염소 항마우스 IgG 알칼리성 인산분해효소 공액 용액을 첨가하여 37 ℃에서 60 분간 배양하였다. 배양 후, 각 웰을 증류수로 3 회 세정하였다. 다음으로 증류수로 용해한 BCIP/NBT 용액을 각 웰에 첨가하여 5 내지 10 분간, 실온에서 배양하였다. 배양 후 증류수로 3 회 세정하여, 자연 건조하였다. 관강 염색상을 현미경하에 웰 중심의 주변 4 개소의 사진을 촬영하여, TIFF 형식으로 보존하였다. 관강 형성량의 정량은 혈관 신생 키트에 있는 이미징 소프트(ScnImage)를 사용하였다. 이미징 소프트로 보존한 파일을 열어 Threshold 및 Measure 명령에 의해 얻어진 픽셀 수를 기록하였다. 1 웰에서 얻어진 4 개소의 픽셀 수의 평균을 해당 웰의 관강 형성량으로 하였다.
시험 약제의 IC50값은 시험 약제 비첨가 조건인 양성 대조군 웰의 픽셀 수를 1OO ％로 하고, 항VEGF 항체 첨가 조건인 음성 대조군 픽셀 수를 0 ％로 하여 50 ％ 억제하는 시험 약제 농도로서 산출하였다.
결과: 본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 양호한 활성을 나타내어 예를들면, 화합물 A의 IC50값은 0.069 μM이었다.
<시험예 3> 인간 대장암 담암 누드 마우스를 사용한 생체내 암 증식 억제 시험
시험 방법: 인간 대장암인 COLO 205 세포 4×106개를 암컷 Balb/c 누드 마우스의 등측부 피하에 투여하였다. 시험 화합물은 종양의 용량이 50 내지 100 ㎣에 도달한 시점으로부터 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 또한, 대조군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액을 경구 투여하였다. 종양 직경의 측정은 노기스를 사용하여, 최종 투여한 다음 날에 측정하였다. 또한, 종양 용량은 하기의 계산식을 사용하여 산출하였다.
종양 용량=(짧은 직경2×긴 직경)/2
결과: 본 시험에 있어서, 본 발명의 실시예 4, 41, 44, 54, 96, 99, 111, 113, 115, 132, 134, 148, 310 및 311의 화합물은 10 또는 30 ㎎/㎏/일의 경구 투여에 있어서, 대조군에 대하여 유의한 차이를 갖고 암 증식을 억제하는 것이 확인되었다.
화학식 I로 표시된 화합물 또는 그의 염 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물은 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제, 흡입제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌약제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 패치제, 경점막 액제, 경점막 패치제 등에 의한 비경구 투여 중 하나의 형태일 수 있다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리콜산 칼슘과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 의해 수크로오스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로는 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염액이 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다. 이들 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제와 같은 보조제를 추가로 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
통상적으로, 경구 투여의 경우 1 일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg이, 정맥 투여되는 경우 1 일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 5 mg/kg이 각각 적당하고, 이것을 1 일 1 회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 실시예에서 사용하는 원료 화합물의 제조법을 참고예에 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
또한, 참고예, 실시예 및 후기하는 표 중에 기재되는 물리 화학적 성상의 약호는 F+:TAB-MS(M+H)+; F-:FAB-MS(M-H)-; F:FAB-MS(M)+; E+:ESI-MS(M+H)+; E:ESI-MS(M)+; N1:1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm; 및 N2:1H-NMR (CDCl3, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm을 각각 나타낸다.
참고예 A1: 퀴놀린-2-일아세트산에틸의 DMF 용액에 60 ％ NaH를 가하여 교반한 후 N,N-디에틸-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드를 가하여 교반하였다. 반응액에서 생성물을 정제하여, 갈색 발포체의 {4-[(디에틸아미노)카르보닐]-2-니트로페닐}(퀴놀린-2(1H)-일리덴)아세트산에틸을 얻었다. F+:435.
참고예 A2: 퀴놀린-2-일아세트산에틸의 아세트산 용액에 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 가하여 50 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 생성된 침전물을 여과하여 적색 고체의 (2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(퀴놀린-2(1H)-일리덴)아세트산에틸을 얻었다. F+:373.
참고예 A3: (5-플루오로-2-니트로페닐)(퀴놀린-2(1H)-일리덴)아세트산에틸의 피리딘 용액에 모르폴린을 가하여 100 ℃에서 교반한 후 정제하여 적색 고체의 (5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐)(퀴놀린-2(1H)-일리덴)아세트산에틸을 얻었다. F+:422.
참고예 B1: 빙냉하에 4-플루오로-3-니트로벤조산의 디클로로메탄 용액에 염화옥살릴과 촉매량의 DMF를 가하여 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 THF에 용해하여 빙냉하에 O-(시클로프로필메틸)히드록실아민 염산염, 트리에틸아민 (TEA)의 THF 용액에 적하하였다. 반응액을 교반한 후, 생성물을 정제하여 황색 고체의 N-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드를 얻었다. F+:255.
참고예 B2: 2-옥소인돌린-5-카르복실산의 THF 용액에 클로로포름산에틸, TEA를 가하여 교반하였다. 반응액에 N,N-디에틸에틸렌디아민을 가하여 교반한 후 정제하여, 갈색 고체의 N-[(2-디에틸아미노)에틸]-2-옥소인돌린-5-카르복스아미드를 얻었다. F+:276.
참고예 C: 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린 N-옥시드의 아세토니트릴 용액에 모르폴린을 가하여 100 ℃에서 교반한 후 정제하여, 담갈색 고체의 6-[(2-모르폴린-4-일)에톡시]퀴놀린 N-옥시드를 얻었다. F+:275.
참고예 D: 4-브로모-2-메틸-5-니트로벤즈알데히드의 THF 용액에 메톡실아민 염산염을 가하여 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액에서 생성물을 정제하여, 무색 유상의 4-브로모-2-메틸-5-니트로벤즈알데히드 O-메틸옥심을 얻었다. F-:272, 274.
참고예 E1: 6-히드록시퀴놀린의 DMF 용액에 60 ％ NaH를 가하여 50 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 1-브로모-2-메톡시에탄을 가하여 교반한 후 정제하여, 황색 유상의 6-(2-메톡시에톡시)퀴놀린을 얻었다. F+:220.
참고예 E2: 7-히드록시인돌린-2-온의 DMSO 용액에 N-(2-클로로에틸)-N,N-디에틸아민 염산염, 탄산칼륨을 가하여 실온하에서 30 분간, 이어서 50 ℃에서 30 분간 교반한 후, 생성물을 정제하여 황색 유상의 7-[2-(디에틸아미노)에톡시]인돌린-2-온을 얻었다. F+:249.
참고예 E3: 6-히드록시퀴놀린, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄올 및 트리페닐포스핀의 THF 용액에 아조디카르복실산디에틸에스테르를 가하여 교반한 후 정제하여, 황색 고체의 6-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]퀴놀린을 얻었다. F+:241.
참고예 E4: 6-히드록시퀴놀린을 2 M 수산화나트륨 수용액에 현탁하여, 황산수소테트라부틸암모늄 및 1,2-디브로모에탄을 가하여 60 ℃에서 교반한 후 정제하여, 갈색 유상물의 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린을 얻었다. F+:252, 254.
참고예 E5:2-[(6-히드록시퀴놀린-5-일)메틸]이소인돌린-1,3-디온의 DMF 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄, 탄산세슘을 가하여 70 ℃에서 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 환류하에 교반한 후, 방냉하여 갈색 고체의 2-{[6-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-5-일]메틸}이소인돌린-1,3-디온을 얻었다. F+:363.
참고예 F: 60 ％ NaH의 DMF 용액에 피페리딘-2-온을 가하고, 50 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린을 가하여 교반한 후 정제하여, 황색 유상의 1-[2-(퀴놀린-6일옥시)에틸]피페리딘-2-온을 얻었다. F+:271.
참고예 G: 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린 1-옥시드의 무수 아세트산 용액에 3-옥소부티르산에틸을 가하여 60 ℃에서 교반하였다. 반응액을 알칼리화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 잔류물에 4 M 염산을 가하여 교반 후, 반응액을 알칼리화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 생성물을 정제하여, 황색 유상의 [6-(2-브로모에톡시)퀴놀린-2-일]아세트산에틸을 얻었다. F+:338, 340.
참고예 H1: 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린의 아세트산에틸 용액에 70 ％ m-클로로과벤조산을 가하여 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 담황색 고체의 6-(2-브로모에톡시)퀴놀린 N-옥시드를 얻었다. F+:268, 270.
참고예 H2: 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸의 사염화탄소 용액에 N-브로모숙신산이미드 및 아조비스이소부티로니트릴을 가하여 환류하에 교반한 후 정제하여, 무색 고체의 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-옥사졸을 얻었다. F-:208.
참고예 H3: 3-퀴놀린-6-일프로판-1-올의 디클로로메탄/DMSO 혼합 용액에 빙냉 하에 TEA와 삼산화황 피리딘 착체를 가하여 교반한 후 정제하여, 갈색 유상의 3-퀴놀린-6-일프로판알을 얻었다. N2: 2.87-2.93(2H, m), 3.15(2H, t), 7.39(1H, dd), 7.57(1H, dd), 7.61(1H, s), 8.05(1H, d), 8.08-8.12(1H, m), 8.87(1H, dd), 9.86(1H, t).
참고예 H4: 3-퀴놀린-6일프로판알의 tert-부탄올과 물의 혼합 용액에 빙냉하, 2-메틸-2-부텐, 인산이수소나트륨, 아염소산나트륨을 가하여 동일 온도하에 2 시간 동안 교반하였다. pH를 5 내지 6으로 하여 클로로포름으로 추출 후, 용매를 증류 제거하여 무색 고체의 3-퀴놀린-6-일프로피온산을 얻었다. F+:202.
참고예 I1: N,N-디에틸-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드의 THF 용액에 1.0 M 보란/THF 용액을 가하여 환류하에 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 메탄올을 가하여 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물에 6 M 염산을 가하여 100 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 알칼리화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에서 1 M 염산으로 추출한 후, 알칼리화하여 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 황색 유상의 N,N-디에틸-N-(4-플루오로-3-니트로벤질)아민을 얻었다. F+:227.
참고예 I2: 빙냉하, 4-옥소-4-(2-옥소인돌린-5-일)부티르산에틸의 TFA 용액에 트리에틸실란을 가하여 45 ℃에서 계속해서 실온하에 교반하였다. 생성물을 정제하여 무색 고체의 4-(2-옥소인돌린-5-일)부티르산에틸을 얻었다. F+:248.
참고예 I3: 빙냉하, 3-퀴놀린-7-일프로피온산에틸의 THF 용액에 수소화알루미늄리튬을 가하여 동일 온도 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 클로로포름, 물을 사용하여 분액하였다. 유기층에서 생성물을 정제하여 무색 유상의 3-퀴놀린-7-일프로판-1-올을 얻었다. F+:230.
참고예 I4: 6-(3-히드록시-1-프로피닐)퀴놀린의 에탄올 용액에 10 ％ 팔라듐탄소(Pd-C)를 가하여 상압 실온하에서 수소 첨가하였다. 이론량의 수소를 흡수한 후, 촉매를 셀라이트 여과하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(이하, SCC로 약기함)로 정제하여 무색 유상의 3-퀴놀린-6-일프로판-1-올을 얻었다. N2: 1.95-2.05(3H, m), 2.92(2H, t), 3.73(2H, t), 7.38(1H, dd), 7.58(1H, dd), 7.61(1H, s), 8.03(1H, d), 8.09(1H, dd), 8.86(1H, dd).
참고예 J1: 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온의 에탄올 용액에 티오아세트산아미드를 가하여 교반한 후 정제하여 무색 고체의 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸을 얻었다. F+:255.
참고예 J2: 4-플루오로-3-니트로벤조산의 벤젠 용액에 염화티오닐을 가하여 환류하에 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여, 빙냉하에, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올의 디클로로메탄 용액에 가하여 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 클로로포름으로 세정하였다. 여과액에서 용매를 증류 제거하여 잔류물에 염화티오닐을 가하여 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가하여 디에틸에테르 가용화분을 가만히 따라 제거한 후, 클로로포름으로 희석하였다. 유기층에서 생성물을 정제하여 황색 유상의 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸을 얻었다. N2: 1.39(6H, s), 4.16(2H, s).
참고예 J3: 4-클로로-3-니트로벤즈아미드의 N-(1,1-디메톡시에틸)-N,N-디메틸아민 용액을 100 ℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 히드록실아민 염산염과 1M 수산화나트륨 수용액, 1,4-디옥산 및 아세트산을 가하여 실온하에 계속해서 90 ℃로 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출, 정제하여, 주황색 고체의 5-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다. F+:240.
참고예 K: 빙냉하, 3-퀴놀린-6-일프로판-1-올의 디클로로메탄 용액에 삼브롬화인을 적하하여 실온까지 천천히 승온시킨 후, 환류하에 교반하였다. 방냉 후, 정제하여 무색 유상의 6-(3-브로모프로필)퀴놀린을 얻었다. N2: 2.27(2H, qui), 2.99(2H, t), 3.43(2H, t), 7.40(1H, dd), 7.59(1H, dd), 7.63(1H, s), 8.06(1H, d), 8.13(1H, dd), 8.88(1H, dd).
참고예 L: 6-브로모퀴놀린, 프로파르길 알코올의 디에틸아민 용액에 (비스트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 및 요오드화제 1 구리를 가하여 45 ℃에서 교반하였다. 반응액에서 생성물을 정제하여 무색 고체의 6-(3-히드록시-1-프로피닐)퀴놀린을 얻었다. F+:184.
참고예 M1: 4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤조산의 에탄올 용액에 진한 황산을 가하여 환류하에 교반한 후 정제하여, 무색 고체의 4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤조산에틸을 얻었다. F+:260.
참고예 M2: 4-브로모-2-메틸-5-니트로벤조산의 DMF 용액에 탄산칼륨, 요오드화프로필을 가하여 교반한 후 정제하여, 황색 고체의 4-브로모-2-메틸-5-니트로벤조산프로필을 얻었다. E:301, 303.
참고예 N: 빙냉하, 인돌린-2-온과 염화알루미늄의 디클로로에탄 현탁액에 염화숙신산에틸을 가하여 실온하에 계속해서 50 ℃로 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 빙수에 넣고, 생성된 침전물을 여과하여 갈색 고체의 4-옥소-(2-옥소인돌린-5-일)부티르산에틸을 얻었다. F+:262.
참고예 O: 6-브로모인돌린-2-온의 디메톡시에탄 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 가하여 교반하였다. 반응액에 3-푸라닐보론산 및 탄산나트륨의 수용액을 가하여 환류하에 교반하였다. 생성물을 정제하여 분홍색 고체의 6-(3-푸릴)인돌린-2-온을 얻었다. F+:200.
참고예 P: 3-(5-아미노-2-메톡시페닐)프로피온산에틸의 디클로로메탄 용액에 피리딘, 염화 메탄술포닐을 가하여 교반한 후 정제하여, 갈색 고체의 3-{2-메톡시-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐}프로피온산에틸을 얻었다. F+:302.
참고예 Q: 3-{2-메톡시-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐}프로피온산에틸, TEA의 메탄올 용액에 90 ％ 아크롤레인을 가하여 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여 트리플루오로메탄술폰산을 가하여 교반한 후 정제하여, 무색 고체의 3-[6-메톡시-1-(메틸술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]프로피온산에틸을 얻었다. N2: 1.26(3H, t), 3.83(3H, s).
참고예 R: 3-[6-메톡시-1-(메틸술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]프로피온산에틸의 에탄올 용액에 수산화칼륨 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 가한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에탄올 및 진한 황산을 가하여 환류하에 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 클로로포름, 물로 희석하여 알칼리화한 후 반응액을 분액하여 유기층으로부터 정제하여, 무색 고체의 3-(6-메톡시퀴놀린-7-일)프로피온산에틸을 얻었다. N2: 1.22(3H, t), 4.12(2H, q).
참고예 S: 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-아민브롬산염에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분액하였다. 유기층에서 용매를 증류 제거시킨 잔류물을 DMF에 용해하여 아질산이소아밀의 DMF 용액에 70 ℃로 가하여 동일 온도하에 교반하였다. 생성물을 정제하여 무색 유상의 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-1,3-티아졸을 얻었다. F+:241.
참고예 T: 4-브로모-2-메틸벤조산염에틸의 사염화탄소 용액에 N-브로모숙신산이미드, 아조비스이소부티로니트릴을 가하여 환류하에 교반한 후 정제하여, 무색 고체의 4-브로모-2-(디브로모메틸)벤조산에틸을 얻었다. N2: 1.42(3H, t), 4.40(2H, q), 7.99(1H, s).
참고예 U: 빙냉하, 진한 황산에 4-브로모-2-(디브로모메틸)벤조산염에틸, 질산칼륨을 가하여 교반한 후 정제하여, 무색 유상의 4-브로모-2-포르밀벤조산염에틸을 얻었다. E:256, 258.
참고예 V: 빙냉하, 진한 황산에 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드 및 질산칼륨을 가하여 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후세정하여 갈색 고체의 4-브로모-2-메틸-5-니트로벤즈알데히드를 얻었다. N1: 2.74(3H, s), 10.24(1H, s).
참고예 W: 오르토포름산메틸에 멜드럼산을 가하여 100 ℃에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 4-브로모-3-메톡시아닐린을 가하여 환류하에 계속해서 방냉하에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 후 세정하여 갈색 고체의 5-{[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 얻었다. F+:355, 357.
참고예 X: DOW THERM(플루카사 제조)에 디페닐에테르를 가하여 270 ℃로 가온하였다. 여기에 5-{[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 가하여 동일 온도하에 교반한 후 40 ℃까지 방냉하여 석유 에테르를 가하여 생성된 침전물을 여과하여 갈색 고체의 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. F+:253, 255.
참고예 Y: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온의 염화티오닐 용액에 DMF를 가하여 환류하에 교반하였다. 용매를 증류 제거시킨 잔류물에 클로로포름 및 톨루엔을 가하여 재차 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 무색 고체의 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린을 얻었다. F+:271, 273.
참고예 Z: (1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올의 THF/DMF 혼합 용액에 빙냉하, 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산디에틸을 가하여 동일 온도하에 교반한 후 정제하여, 무색 고체의 2-[(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸]이소인돌린-1,3-디온을 얻었다. F+:294.
참고예 AA1: 2-(1-옥시드피리딘-4-일)에틸카르바미드산 tert-부틸을 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액에 가하여 실온하에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 아세트산에틸로 세정하여 황색 고체의 2-(1-옥시드피리딘-4-일)에틸아민을 얻었다. F+:139.
참고예 AA2: 2-[(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸]이소인돌린-1,3-디온의 에탄올 용액에 히드라진 일수화물을 가하여 환류하에 교반하였다. 방냉 후, 생성된 침전물을 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔류물에 클로로포름을 가하여 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 농축하여 갈색 유상의 (1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸아민을 얻었다. F+:164.
참고예 BB: 60 ％ NaH의 DMSO 현탁액에 말론산디메틸을 천천히 적하한 후 100 ℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, N-(2,5-디클로로-4-니트로페닐)아세트아미드를 가하여 동일 온도로 계속해서 100 ℃로 교반하였다. 생성물을 정제한 후 아세트산에틸로 결정화하여 무색 고체의 [5-(아세틸아미노)-4-클로로-2-니트로페닐)말론산디메틸을 얻었다. F:344.
참고예 CC1: [5-(아세틸아미노)-4-클로로-2-니트로페닐]말론산디메틸의 DMSO 용액에 무수 염화리튬 및 물을 가하여 100 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸과 포화 식염수의 혼합액에 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정한 후 농축하여 얻어진 조 결정을 메탄올로 재결정하여 무색 고체의 [5-(아세틸아미노)-4-클로로-2-니트로페닐)아세트산메틸을 얻었다. F:286.
참고예 CC2: (4-포르밀-2-니트로페닐)말론산디에틸의 6 M 염산 용액을 환류하에 교반하였다. 반응액을 빙냉 후 생성된 침전물을 여과하고 세정하여, 갈색 고체의 (4-포르밀-2-니트로페닐)아세트산을 얻었다. F+:210.
참고예 DD: [5-(아세틸아미노)-4-클로로-2-니트로페닐]아세트산메틸의 아세트산 용액에 환원 철을 가하여 100 ℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 셀라이트 여과하여 DMF로 세정하였다. 여과액을 농축한 후 물을 가하여 생성된 침전물을 여과하고 수세하여, 무색 고체의 N-(6-클로로-2-옥소인돌린-5-일)아세트아미드를 얻었다. F+:225.
참고예 EE: 퀴놀린-7-카르바알데히드의 톨루엔 용액에 테트라히드로푸란-2-일메틸아민을 가하여 딘-스타르크 장치를 사용하여 환류하에 교반하였다. 용매를 증류 제거한 잔류물을 메탄올에 용해하여 수소화붕소나트륨을 가하여 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 THF에 용해하여 tert-부톡시카르복실산 무수물을 가하여 70 ℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 SCC로 정제하여 무색 유상의 퀴놀린-7-일메틸(테트라히드로푸란-2-일메틸)카르바미드산 tert-부틸을 얻었다. F+:343.
참고예 FF: 3-브로모-2-포르밀벤조산염에틸의 1,2-디클로로에탄 용액에 디에틸아민, 트리아세톡시붕소나트륨을 가하여 교반하였다. 정제 후 무색 유상의 3-브로모-2-디에틸아미노메틸)벤조산염에틸을 얻었다. F+:314, 316.
상기한 참고예와 동일하게 하여 후기하는 표 2 내지 5에 기재된 참고예의 화합물을 얻었다.
<실시예 1>
빙냉하, 6-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]퀴놀린 N-옥시드(510 ㎎)의 클로로포름(25 ㎖) 용액에 염화벤조일(0.3 ㎖)을 가하여 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 계속해서, 인돌린-2-온(265 ㎎)을 가하여 90 ℃에서 8 시간 동안 가열 환류하였다. 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 30 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 한편, 모액의 유기층을 농축하여 생성된 침전물을 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 2종의 침전물을 합하여 에탄올로 재결정하여 적색 고체의 3-{6-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온 111 mg을 얻었다.
<실시예 2>
퀴놀린-7-카르복실산에틸(3.07 g)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 m-클로로과벤조산(3.3 g)을 가하여 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 잔류물을 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 무수 아세트산(30 ㎖)에 용해하고, 인돌린-2-온(3.1 g)을 가하여 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 에탄올을 가하여 생성된 침전물을 여과하여 취하였다. 얻어진 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여 적색 고체의 2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르복실산에틸 65 mg을 얻었다.
<실시예 3>
실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-2-온(2.11 g)과 퀴놀린-4-카르바알데히드1-옥시드(2.12 g)로부터 (a) 적색 고체의 2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르바알데히드 234 mg을 얻었다. 결정화 모액을 농축하여, 잔류물을SCC(클로로포름-메탄올로 용출)로 정제한 후, 얻어진 고체를 여과하여 에탄올로부터 재결정하고, (b) 갈색 고체의 3-(4-디에톡시메틸퀴놀린-2(1H)일리덴)인돌린-2-온 55 mg을 얻었다.
<실시예 4>
3-[6-(2-브로모에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온(1.86 g)을 아세토니트릴(100 ㎖)에 현탁하고 모르폴린(2.11 g)을 가하여 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(메탄올-아세트산에틸-28 ％ 암모니아수로 용출)로 정제하여 얻어진 고체를 에탄올로 재결정하여 적색 고체의 3-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 960 ㎎을 얻었다.
<실시예 5>
2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르바알데히드(0.5 g), 2-모르폴린-4-일에틸아민(0.91 ㎖)의 디클로로에탄(35 ㎖) 용액에 아세트산(0.99 ㎖)을 가하여 실온하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.1 g)을 가하여 실온하에 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(클로로포름으로 용출)로 정제한 후 얻어진 고체를 여과하여 아세트산에틸로 세정하여 주황색 고체의 3-(6-{[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]메틸}퀴놀린-2(1H)-일리덴)인돌린-2-온 168 mg을 얻었다.
<실시예 6>
2-(옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르바알데히드(0.6 g), N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민(0.89 ㎖)의 디클로로에탄(3 ㎖) 용액에 티탄테트라이소프로폭시드(0.68 ㎖)를 가하여 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉 후, 반응액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.32 g)을 가하고 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(클로로포름으로 용출)로 정제한 후 얻어진 고체를 여과하여 아세트산에틸로 세정하여 적색 고체의 3-(6-{[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]메틸}퀴놀린-2(1H)-일리덴)인돌린-2-온 114 mg을 얻었다.
<실시예 7>
3-[6-(옥실란-2-일메톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온(100 mg)의 에탄올(3 ㎖) 및 클로로포름(3 ㎖) 혼합 용액에 피롤리딘(64 mg)을 가하고, 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(클로로포름-메탄올-28 ％ 암모니아수로 용출)로 정제한 후 얻어진 고체를 2-프로판올로 재결정하여 주황색 고체의 3-[6-(2-히드록시-}피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 9 mg을 얻었다.
<실시예 8>
{[2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]옥시}아세트산(280mg), 1-히드록시벤조트리아졸(79 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(225 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 모르폴린(0.088 ㎖)을 가하여 실온하에 3 일 동안 교반하였다. 반응액에 물을 넣고 생성된 침전물을 여과한 후, 물 및 에탄올로 세정하여 적색 고체의 3-[6-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 253 mg을 얻었다.
<실시예 9>
3-[6-아미노퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온(142 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액에 TEA(0.3 ㎖) 및 브로모아세트산브로마이드(0.15 ㎖)을 빙냉하에 가하여 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 취하고, 클로로포름으로 세정하여 적색 고체(196 mg)를 얻었다. 얻어진 적색 고체의 아세토니트릴(20 ㎖) 현탁액에 모르폴린(413 mg)을 가하여 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세토니트릴을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 아세토니트릴로 세정한 후 적흑색 고체를 얻었다. 얻어진 적흑색 고체를 SCC(메탄올-아세트산에틸-클로로포름-28 ％ 포화 암모니아수로 용출)로 정제하여 얻어진 고체를 에탄올로 세정한 후 적색 고체의 2-모르폴린-4-일-N-[2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]아세트아미드 72 mg을 얻었다.
<실시예 10>
3-[6-니트로퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온(1.13 g)의 DMF(50 ㎖) 용액에10 ％ Pd-C(57 mg)를 가하고 수소 분위기하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여과액에 포화 식염수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(메탄올-클로로포름아세트산에틸-28 ％ 암모니아수로 용출)로 정제하여 얻어진 고체를 비등 에탄올로 세정하여 적색 고체의 3-[6-아미노퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 463 mg을 얻었다.
<실시예 11>
3-[6-(2-(티오모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴)인돌린]-2-온(690 mg)의 클로로포름(20 ㎖) 용액에 m-클로로과벤조산(414 mg)을 가하여 실온하에 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 메탄올로 재결정하여 주황색 고체의 3-{6-[2-(1,4-디옥시드티오모르폴린-4-일)에톡시]퀴놀린-2(1H)일리덴}인돌린-2-온 12 mg을 얻었다.
<실시예 12>
빙냉하, 4{[2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]카르보닐}피페라진-1-일카르복실산 tert-부틸(155 mg)의 에탄올(1 ㎖) 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 가하고 동일 온도 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축 후 잔류물을 여과하고, 뜨거운 에탄올로 세정하여 주황색 고체의 3-[6-(피페라진-1-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 염산염 122 mg을 얻었다.
<실시예 13>
2-{[6-(2-메톡시에톡시)-2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-5-일]메틸}이소인돌린-1,3-디온(20 mg)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 히드라진 염산염(6.5 mg)을 가하여 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에탄올(2 ㎖)에 용해하여 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액을 가하여 동일 온도 하에 15 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 잔류물을 여과하고 뜨거운 2-프로판올로 세정하여 적색 고체의 3-[5-아미노메틸-6-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 염산염 5 mg을 얻었다.
<실시예 14>
벤조산 2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-일메틸(200 mg)의 메탄올(10 ㎖) 현탁액에 1 M 수산화나트륨 수용액(4 ㎖)을 가하여 70 ℃에서 15분 동안 가열 교반하였다. 방냉 후, 포화 식염수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔류물을 SCC(메탄올-아세트산에틸-28 ％ 암모니아수로 용출)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정하여 적색 고체의 3-(6-히드록시메틸퀴놀린-2(1H)-일리덴)인돌린-2-온 24 mg을 얻었다.
<실시예 15>
3-[6-피페리진-4-일메톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온 염산염(190 mg)의 메탄올(5 ㎖)/THF(10 ㎖) 혼합 용액에 35 ％ 포르말린(0.08 ㎖), 시아노수소화붕소나트륨(35 mg)를 가하여 실온하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 생성된 침전물을 여과하여 취하고, 수세하였다. 얻어진 고체를 SCC(클로로포름-아세트산에틸-메탄올-28 ％ 암모니아수로 용출)로 정제하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 뜨거운 에탄올로 세정하여, 적색 고체의 3-{6-[(1-메틸피페리진-4-일)메톡시]퀴놀린-2(1H)-일리덴}인돌린-2-온 30 ㎎을 얻었다.
<실시예 16>
3-[6-아미노퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온(103 mg)의 크실렌(15 ㎖) 현탁액에 3-피리딜이소시아네이트(l62 mg) 가하여 130 ℃에서 가열 환류하였다. 침전물을 여과하여 메탄올(25 ㎖) 중에서 가열 환류 후, 뜨거울 때에 여과하여 적색 고체의 1-[2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]-3-(피리딘-3-일)우레아 48 mg을 얻었다.
<실시예 17>
퀴놀린-2-일아세트산에틸(860 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 60 ％ NaH(320 mg)를 가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 계속해서, 빙냉하에 4-플루오로-3-니트로벤조산에틸(746 mg)을 가하여 동일 온도에서 30 분간 추가 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어, 1 M 염산수용액을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물에 아세트산(20 ㎖), 철분(800 mg)을 가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, DMF로 세정하였다. 모액에 아세트산에틸을 가하여 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 세정하여 적색 고체의 3-[퀴놀린-2(1H)-일리덴]인돌린-2-온-6-카르복실산에틸 274 mg을 얻었다.
<실시예 18>
(5-플루오로-2-니트로페닐)(퀴놀린-2(1H)-일리덴)아세트산에틸(354 mg)의 피리딘(15 ㎖) 용액에 디메틸아민 염산염(1.6 g)을 가하여 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산(10 ㎖)에 용해하여 환원 철(200 mg)을 가하여 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 셀라이트 여과하여 메탄올로 세정하였다. 여과액을 농축시킨 후 클로로포름에 용해하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(아세트산에틸-헥산으로 용출)로 정제한 후, 얻어진 고체를 여과하여 아세트산에틸로 세정하여 적색 고체의 5-디메틸아미노-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 15 mg을 얻었다.
<실시예 19>
6-메톡시인돌린-2-온(200 mg)의 무수 아세트산(10 ㎖) 용액에 퀴놀린 1-옥시드(214 mg)를 가하여 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 빙수에 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(클로로포름으로 용출)로 정제한 후, 디에틸에테르로 결정화하였다. 얻어진 결정을 여과하여 클로로포름으로 세정하고 적색 고체의 6-메톡시-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 30 mg을 얻었다.
<실시예 20>
빙냉하에서, 퀴놀린-2-일아세트산에틸(516 mg), 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(400 mg)의 THF(10 ㎖) 용액에 60 ％ NaH(96 mg)를 가하여 실온하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)에 용해하여 히드록실아민 염산염(168 mg)을 가하여 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 아세트산(20 ㎖)에 용해하여 환원 철(600 mg)을 가하여 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 여과하여 2-프로판올로 세정하였다. 얻어진 조 결정을 DMF로 재결정하여 적색 고체의 6-(1-메톡시이미노에틸)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 250 mg을 얻었다.
<실시예 21>
6-아세틸-1-히드록시-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온(96 mg)의 아세트산(5 ㎖) 용액에 환원 철(50 mg)을 가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔류물을 DMF로 재결정하여 주황색 고체의 6-아세틸-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 35 mg을 얻었다.
<실시예 22>
아세트산 2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-5-카르복실산 무수물(234 mg)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 가하여 실온하에 10 분간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 가하여 산성화한 후 생성된 침전물을 여과하여 디에틸에테르, 물로 세정하였다. 얻어진 조 결정을 DMF로 재결정하여 주황색 고체의 2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-5-카르복실산 65 mg을 얻었다.
<실시예 23>
4-(2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-5-일)부티르산에틸(350 mg)을 6 M 염산(15 ㎖)에 현탁하여, 환류하 5 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 생성된 침전물을 여과하여 취하고 수세하여 주황색 고체의 4-(2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-5-일)부티르산 97 mg을 얻었다.
<실시예 24>
5-벤질옥시-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린2-온(183 mg)의 아세트산(10 ㎖) 용액에 5 ％ Pd-C(100 mg)를 가하여 4기압하에 실온에서 18 시간 수소 첨가하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하였다. 얻어진 고체를 여과하여 취하고 메탄올로 세정하여 적색 고체의 5-히드록시-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 68 mg을 얻었다.
<실시예 25>
2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-6-카르복실산벤질(120 mg)의 DMF(20 ㎖) 용액에 5 ％ Pd-C(50 mg)를 가하여 1 기압하에 실온에서 3 일 동안 수소 첨가하였다. 반응액에 DMF(80 ㎖)를 가하여 뜨거울 때에 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하였다. 얻어진 고체를 여과하여 메탄올로 세정하여 적색 고체의 2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-6-카르복실산 44 mg을 얻었다.
<실시예 26>
2-(2-옥소-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-6-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸(93 mg)의 디클로로메탄(5 ㎖), THF(5 ㎖) 혼합 용액에 TFA(5 ㎖)를 가하여 실온하에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물에 메탄올을 가하여 발생된 결정을 여과하여 적색 고체의 6-(1H-피롤-2-일)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 56 mg을 얻었다.
<실시예 27>
5-(2-클로로아세틸)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온(337 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 티오아세트산아미드(90 mg)를 가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 넣고 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 물 및 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 클로로포름-메탄올 혼합 용액에 용해하여 물 및 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 DMF로 재결정하여 적색 고체의 5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 68 mg을 얻었다.
<실시예 28>
5-(4-클로로부타노일)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온(350 mg)의 DMF(20 ㎖) 용액에 이미다졸(144 mg)을 가하여 55 ℃에서 5 일간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 빙수에 넣고, 생성된 침전물을 여과하여 수세하였다. 상기한 침전을 SCC(클로로포름-메탄올로 용출)로 정제한 후, 얻어진 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정하여 주황색 고체의 5-(4-히드록시부타노일)-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 61 mg을 얻었다.
<실시예 29>
(4-포르밀-2-니트로페닐)[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]아세트산에틸(354 mg)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 에톡실아민 염산염(98 mg)을 가하여 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 아세트산(10 ㎖)에 용해하여 환원 철(200 mg)을 가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 클로로포름-2-프로판올(3:1) 혼합 용액, 1 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 셀라이트 여과하여 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 분액 후, 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 SCC(클로로포름-메탄올로 용출)로 정제하였다. 얻어진 고체를 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.25 ㎖)을 가하여 실온하에 10 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 메탄올로 세정하여 적색 고체의 3-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-2(1H)-일리덴]-2-옥소인돌린-6-카르바알데히드 O-에틸옥심 염산염 58 mg을 얻었다.
<실시예 30>
빙냉하에, 퀴놀린-2-일아세트산에틸(215 mg), 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(200 mg)의 DMF(5 ㎖) 용액에 60 ％ NaH(80 mg)를 가하여 동일 온도 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 넣고, 1 M 염산을 사용하여 산성화한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수세하였다. 얻어진 고체를 아세트산(10 ㎖)에 용해하여5 ％ Pd-C(50 mg)를 가하고 3.5 기압하에 실온에서 18 시간 동안 수소 첨가하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 DMF로 세정한 후, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 여과하여 에탄올로 세정하였다. 얻어진 조 결정을 DMF로 재결정하여 6-아세틸-1-히드록시-3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 70 mg을 얻었다.
상기한 실시예와 동일하게 하여 후기하는 표 6 내지 20에 기재된 실시예의 화합물을 얻었다. 후기하는 표 2 내지 5에 참고예의 화합물을, 표 6 내지 20에 실시예의 화합물의 화학식과 물리 화학적 성상을 각각 나타낸다. 또한, 표 21 내지 22에 화학식을 기재한 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나 또는 이들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 쉽게 제조된다.
표에서 약호는 Rex: 참고예 번호; Ex: 실시예 번호; Co: 화합물 번호; Str: 구조; Sal: 염(공란: 프리체; Su: 숙신산염; HCL: 염산염; Sy: 제조법(숫자는 상기 실시예의 번호를 나타내며, 해당 화합물을 상기 실시예와 동일한 방법에 의해 제조한 것을 나타냄); Rsy: 참고예 제조법(기호는 상기 참고예의 기호를 나타내며, 해당 화합물을 상기 참고예와 동일한 방법에 의해 제조한 것을 나타냄); Dat: 물리 화학적 성상; Me: 메틸; Et: 에틸; Pr:n-프로필; iPr: 이소프로필; cPr: 시클로프로필; Bu: n-부틸; iBu: 이소부틸; cHex: 시클로헥실; Ph: 페닐; Bz: 벤조일; Bn: 벤질; Ac: 아세틸; Ms: 메틸술포닐; Thie3: 3-티에닐; Py2:2-피리딜; Py3: 3-피리딜; Py4: 4-피리딜; Thia4:4-티아졸릴; Pip1: 1-피페리딜; Pip2: 2-피페리딜; Pip3: 3-피페리딜; Pip4: 4-피페리딜; Morp: 모르폴리노; Pipera: 1-피페라지닐;Pim: 4-메틸-1-피페라지닐; Im1: 이미다졸릴; Im2: 2-이미다졸릴; Fu3: 3-푸릴; Pyrr2: 2-피롤릴; Pyrim2: 2-피리미디닐; Pyrim5: 5-피리미디닐; Pyra: 2-피라지닐; Tet: 2H-테트라졸-5-일; Thiom: 티오모르폴리노; Boc: tert-부톡시카르보닐; 및 Pht: 프탈이미드-2-일을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 이전의 숫자는 치환 위치를 나타내며, R1또는 R2기가 복수개 존재하는 경우는 표 중에 치환 위치와 함께 나열한다. 예를 들면, 4-OMe-5,6-F2는 4 위치에 메톡시, 5 및 6 위치에 F 원자가 치환되어 있는 것을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:
    A, B, E, G 및 J: 동일하거나 또는 상이하고, N 원자 또는 C 원자,
    R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ra, X-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra, X-C1-8알케닐렌-Ra또는 X-C1-8알키닐렌-Ra(단, R1및 R2는 각각 환 질소 원자에 치환되지는 않음),
    X: O, CO, COO, OCO, S, SO, SO2, NRb, NRbSO2, SO2NRb, CONRb, NRbCO, NRbCONRc, NRbCOO, OCONRb또는 결합,
    Ra: 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, O-저급 알킬렌-NRbRc, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, N(저급 알킬렌-NRbRc)2, NRcCORb, NRdCONRbRc, SRb, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬, SO2RIN, SO2-저급 알킬렌-RIN, RIN, SO2NRbRc, NRcSO2Rb, NRcCOORb, OCO-NRbRc, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, N(저급 알킬렌-COORb)2, CONRb-ORc, CONRd-저급 알킬렌-COORb, CON(저급 알킬렌-COORb)2, CRd=N-O-Rc, CRd=N-O-저급 알킬렌-COORb또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc,
    Rb, Rc및 Rd: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-RIN 또는 RIN,
    RIN: 치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴,
    n 및 m: 동일하거나 또는 상이하고, 0 또는 1 내지 4의 정수, 단, A, B, E, G 및 J가 모두 C 원자일 때, 모두 0인 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, A, B, E, G 및 J가 모두 C 원자인 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, m이 0, 1 또는 2; R2가 저급 알킬, Ra2, X2-C1-8알킬렌-Ra2;X2가 O, CO, COO, NRb, CONRb또는 결합; Ra2가 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, COORb, CORb, CONRbRc, NRcCORb, NRbRc, SO2저급 알킬, RIN, SO2NRbRc, OCO-Rb, CONRb-ORc, CRd=N-ORc, 또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc인 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, n이 0, 1 또는 2; R1이 저급 알킬, Ra1, X1-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra1; X1이 O, CONRb, NRbCO, NRbCONRc또는 결합; Ra1이 할로겐, NO2, CN, ORb, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, NRdCONRbRc, RIN, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, 또는 CONRb-ORc인 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염.
  5. 하기 화학식 I'로 표시되는 3-퀴놀린-2(1H)-일리덴인돌린-2-온 유도체 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
    <화학식 I'>
    식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:
    A, B, E, G 및 J: 동일하거나 또는 상이하고, N 원자 또는 C 원자,
    R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ra, X-(ORb로 치환될 수도 있는 C1-8알킬렌)-Ra, X-C1-8알케닐렌-Ra또는 X-C1-8알키닐렌-Ra(단, R1및 R2는 각각 환 질소 원자에 치환되지는 않음),
    X: O, CO, COO, OCO, S, SO, SO2, NRb, NRbSO2, SO2NRb, CONRb, NRbCO, NRbCONRc, NRbCOO, OCONRb또는 결합,
    Ra: 할로게노 저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, O-저급 알킬렌-NRbRc, COORb, CORb, CONRbRc, NRbRc, NRd-저급 알킬렌-NRbRc, NRd-저급 알킬렌-ORb, N(저급 알킬렌-NRbRc)2, NRcCORb, NRdCONRbRc, SRb, SO 저급 알킬, SO2저급 알킬, SO2RIN, SO2-저급 알킬렌-RIN, RIN, SO2NRbRc, NRcSO2Rb, NRcCOORb, OCO-NRbRc, OCO-Rb, NRd-저급 알킬렌-COORb, N(저급 알킬렌-COORb)2, CONRb-ORc, CONRd-저급 알킬렌-COORb, CON(저급 알킬렌-COORb)2, CRd=N-O-Rc, CRd=N-O-저급 알킬렌-COORb또는 CRd=N-O-저급 알킬렌-NRbRc,
    Rb, Rc및 Rd: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-RIN 또는 RIN,
    RIN: 치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴,
    n 및 m: 동일하거나 또는 상이하고, 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서, 혈관 내피 세포 증식 인자 저해제인 의약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 혈관 신생 저해제인 의약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 항암제인 의약 조성물.
KR10-2003-7015320A 2001-05-24 2002-05-23 3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체 KR20040000507A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001155761 2001-05-24
JPJP-P-2001-00155761 2001-05-24
PCT/JP2002/005014 WO2002094809A1 (en) 2001-05-24 2002-05-23 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040000507A true KR20040000507A (ko) 2004-01-03

Family

ID=18999888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7015320A KR20040000507A (ko) 2001-05-24 2002-05-23 3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20050090498A1 (ko)
EP (1) EP1396490A1 (ko)
JP (1) JPWO2002094809A1 (ko)
KR (1) KR20040000507A (ko)
CN (1) CN1511151A (ko)
CA (1) CA2448076A1 (ko)
WO (1) WO2002094809A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ES2383525T3 (es) 2003-11-05 2012-06-21 Sarcode Bioscience Inc. Moduladores de la adhesión celular
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008544987A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫性の（二置換プロペニル）フェニルアルキル置換複素環式環を調製するための改善された方法
BRPI0614442B1 (pt) 2005-07-29 2022-06-07 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc Uso de derivados de merocianina, produto de tratamento para o corpo e agente de tratamento e limpeza doméstica
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
JP2010505962A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
US20090124007A1 (en) * 2006-11-15 2009-05-14 Seoul National University Industry Foundation Method for the Simultaneous Primary-Isolation and Expansion of Endothelial Stem/Progenitor Cell and Mesenchymal Stem Cell Derived From Mammal Including Human Umbilical Cord
ME02372B (me) 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101367801B (zh) * 2007-08-15 2011-01-12 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并六元n杂环羟基吗啡啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
EP3797775A1 (en) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
TWI472529B (zh) 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
US20110301200A1 (en) * 2008-10-27 2011-12-08 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor ligands
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
EP2531509B1 (en) 2010-02-03 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316635B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
HUP0003364A3 (en) * 1997-06-19 2002-03-28 Sepracor Inc Marlborough Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6531502B1 (en) * 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
JP2002507598A (ja) * 1998-03-26 2002-03-12 スージェン・インコーポレーテッド チロシン蛋白質キナーゼを調節するためのヘテロ環式化合物のファミリー
US6569868B2 (en) * 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CO5031249A1 (es) * 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
CA2383623A1 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002094809A1 (en) 2002-11-28
EP1396490A1 (en) 2004-03-10
CA2448076A1 (en) 2002-11-28
JPWO2002094809A1 (ja) 2004-09-09
CN1511151A (zh) 2004-07-07
US20050090498A1 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040000507A (ko) 3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체
CN107849040B (zh) 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
JP4769720B2 (ja) Ｎ−置換ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
JP4120586B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP5441722B2 (ja) 血管新生阻害剤としてのスピロ置換化合物
JP5522371B2 (ja) 化合物とその製造方法、および医薬組成物
TWI535442B (zh) A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
JP5585892B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての化合物
US20070259891A1 (en) Heterocycle-Substituted Cyclic Urea Derivatives, Preparation Thereof And Pharmaceutical Use Thereof As Kinase Inhibitors
JP2019048833A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
TW201028408A (en) Compounds
KR20210065097A (ko) 치환된 인돌 및 이의 사용 방법
WO2001083456A1 (fr) Derives d&#39;heteroaryle condenses
JP2006521343A (ja) 置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
JP2013531016A (ja) ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体
RU2479578C2 (ru) Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2
JP4217480B2 (ja) 新規化合物
JP2001048786A (ja) 三環式ヘテロアリール誘導体
WO2006077851A1 (ja) キノロン誘導体又はその塩
WO2019001556A1 (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2018157730A1 (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉与连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2010101127A1 (ja) インドール化合物
JP2005298437A (ja) ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体
JP2005145928A (ja) ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2011026251A (ja) ２−アリールアミノキノリン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid