ES2964781T3 - Derivados de sulfonamida n-fenilsustituida como inhibidores de la cinasa - Google Patents

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Davide Carenzi
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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de sulfonamida n-fenilsustituida como inhibidores de la cinasa
La invención se refiere a compuestos de sulfonamida N-fenilsustituida, que son extremadamente útiles como inhibidores de las proteína cinasas (por ejemplo, PERK cinasa) y, en consecuencia, pueden usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer o enfermedades asociadas con vías activadas de respuesta a proteínas desplegadas, como la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
El retículo endoplásmico (RE) representa el principal compartimento subcelular involucrado en el plegamiento y maduración de proteínas destinadas a los orgánulos y al espacio extracelular. Varios tipos de estrés pueden alterar la función del RE, incluida la hipoxia, la alteración de la glicosilación de proteínas, el agotamiento del calcio luminal del RE, o cambios en el estado redox del RE (Wang M. y Kaufman R. J., Nat Rev Cancer. 2014 (9):581-97). Estas condiciones provocan la acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas dentro del RE, lo que culmina con la activación de una serie de mecanismos adaptativos que se denominan Respuesta a Proteínas Desplegadas (UPR, del inglés Unfolded Protein Response) (Hetz C., Chevet E. y Harding H. P., Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 703 719) con el objetivo de restaurar la homeostasis del plegamiento de proteínas. Estos incluyen un aumento en el nivel de proteínas chaperona para favorecer el replegamiento de las proteínas, la degradación de las proteínas mal plegadas, y la detención de la traducción para reducir la carga de proteínas que entran en el RE. Sin embargo, si el daño celular es suficientemente grave o prolongado, la señalización UPR tiene como resultado la muerte celular por apoptosis (Kim I., Xu W., y Reed J. C., Nat Rev Drug Disc. 2008 (7):1013-1030).
La UPR se asocia típicamente con el mantenimiento de la homeostasis celular en células secretoras especializadas, tales como las células pancreáticas b, las glándulas salivales y las células plasmáticas B, donde la alta demanda de síntesis y secreción de proteínas requiere una homeostasis proteica eficiente y estrictamente controlada. Sin embargo, la UPR participa en muchos otros procesos fisiológicos, incluido el metabolismo de los lípidos y el colesterol, el control de la energía, la inflamación y la diferenciación celular (Wang M. y Kaufman R. J., Nat Rev Cancer. 2014 (9):581-97). La gran cantidad de actividades mediadas por la UPR se refleja en el papel del estrés del RE en la progresión de enfermedades como el cáncer, los trastornos neurodegenerativos y la diabetes.
En los mamíferos, existen tres clases de sensores de estrés del RE (Hetz C., Chevet E. y Harding H. P., Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 703-719): la enzima 1a que requiere inositol (IRE1 o ERN1, tanto las isoformas a como b); la activación del factor de transcripción 6 (ATF6; isoformas a y b); y la proteína cinasa ER cinasa similar a ARN (PERK 0 EIF2AK3). La dimerización y la autofosforilación de<i>R<e>1 a implica un cambio conformacional que activa su actividad RNasa dando como resultado la escisión de un intrón de 26 nucleótidos del ARNm que codifica la proteína 1 de unión al factor de transcripción X-box (XBP1). En última instancia, esto conduce a la expresión de una forma más estable y activa de esta proteína, conocida como XBP1s, que transactiva un subconjunto de genes diana involucrados en el plegamiento de proteínas, la degradación de proteínas asociada al RE (ERAD), la translocación de proteínas al RE y la secreción de proteínas (Chen, Y. y Brandizzi, F. Trends Cell Biol. 2013, 547-555).
ATF6a es una proteína transmembrana ubicada en el RE, que ante el estrés del RE, se traslada al complejo de Golgi donde se procesa liberando un fragmento citosólico, ATF6f. Este es un factor de transcripción que regula la expresión de genes de la ruta ERAD (Haze, K., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T. & Mori, K., Mol. Biol. Cell 1999, 10, 3787-3799).
La activación de PERK, al igual que la de IRE1, implica dimerización, trans-autofosforilación y formación de grandes grupos. Tras la activación, PERK fosforila el factor 2a iniciador de la traducción eucariótica (eIF2a), lo que conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas, reduciendo así la cantidad de proteínas nacientes que entran en el RE. Esto tiene un importante efecto pro-supervivencia en la célula per se, pero, además, también permite la traducción de ARNm como el del factor de transcripción activador 4 (ATF4), que controla la expresión de genes que codifican proteínas implicadas en procesos redox y el metabolismo de aminoácidos. ATF4 también regula la expresión de genes importantes implicados en la apoptosis, incluida la proteína homóloga del factor de transcripción C/EBP (CHOP) y la detención del crecimiento y el daño inducible al ADN 34 (GADD34), que participa en un circuito de retroalimentación para desfosforilar eIF2a, restaurando la síntesis de proteínas. (Pytel D., Majsterek I. y Diehl J. A., Oncogene 2015 (35):1207-1215).
Es probable que las células tumorales dependan de la señalización UPR activa, ya que durante su crecimiento a menudo son hipóxicas y están privadas de nutrientes debido a un suministro de sangre insuficiente y una función anómala de los vasos sanguíneos (Rzymski T. y Harris A. L., Clin. Cancer Res. 2007, 13(9): 2537-2540). De hecho, se ha observado activación de la UPR en muestras clínicas. Tumores humanos, incluidos aquellos derivados de carcinomas de cuello uterino, glioblastomas (Bi M., Naczki C., Koritzinsky M., Fels D., Blais J., Hu N., Harding H., Novoa I., Varia M., Raleigh J. y col., EMbO J. 2005 (24):3470-81), carcinomas hepatocelulares (Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Burgada J.F., Dhar D., Ogata H., Zhong Z., Valasek M.A., Seki E., Hidalgo J., Koike K. y Kaufman R. J., Cancer Cell 2014(26): 331-343) y cánceres de mama (Andruska N., Zheng X., Yang X., Helferich W.
G. y Shapiro D. J. , Oncogene 2015, 34(29):3760-3769), muestran niveles de proteínas involucradas en la UPR más altos que en los tejidos normales, lo que posiblemente indica una mayor dependencia de las células cancerosas de la homeostasis de las proteínas y el RE funcional para sobrevivir.
Además, la activación aberrante de la respuesta de la proteína desplegada está implicada en una amplia variedad de otras patologías, como enfermedades oculares, obesidad, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1), ictus, infarto de miocardio, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, arritmias, infecciones víricas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedades relacionadas con priones, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson), y similares. (Wang M. y Kaufman R. J., Nature 2016(529):326-335). Por lo tanto, la inhibición de la UPR con pequeñas moléculas capaces de bloquear la actividad de PERK y otros componentes de la UPR tendrá como resultado un efecto anticancerígeno, así como la posibilidad de tratar enfermedades en las que está activada una respuesta a la proteína desplegada.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Tres ejemplos de clases de compuestos inhibidores de PERK están representados por los derivados de indolina sustituidos revelados en la solicitud WO2011/119663 y los derivados de pirrolidinona sustituidos revelados en la solicitud WO2015/136463, ambos a nombre de Glaxosmithkline LLC, y los derivados de quinazolamina sustituidos revelados en la solicitud W02014/161808 a nombre de Janssen Pharmaceutica NV.
Nuevas clases de pirrolo[2,3d]pirimidinas y 4-aminopirroIopirimidinas, útiles como inhibidores de serina/treonina o tirosina cinasa, se describen respectivamente en los documentos WO98/41525 a nombre de Knoll AG y WO00/17202 a nombre de Basf AG.
Otros inhibidores de cinasa representados por compuestos heteroarílicos de anillo fusionado se describen en el documento WO2010/045542 a nombre de The Regents of the University of California.
Sin embargo, existe una gran necesidad de compuestos novedosos que inhiban la actividad de la cinasa PERK útiles para el tratamiento o la prevención del cáncer, en particular de tipos de cáncer secretores, enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, Alzheimer y Parkinson), y similares, así como diabetes, obesidad, enfermedades oculares, ictus, infarto de miocardio, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, arritmias, enfermedades víricas infecciosas e inflamatorias. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos a continuación, son inhibidores de cinasa y, en particular, son inhibidores de PERK y, por lo tanto, son útiles en terapia como agentes antitumorales.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Por consiguiente, un primer objetivo de la presente invención es proporcionar una sulfonamida N-(fenil-sustituida) representada por la fórmula (I),
R1, R2, E1, E2 y A tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1,
y los tautómeros, hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de esta.
La presente invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de sulfonamida N-(fenilsustituida) representados por la fórmula (I), preparados mediante un proceso que consiste en transformaciones sintéticas estándar.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con la actividad desregulada de la proteína cinasa, seleccionada del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos celulares, infecciones víricas, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de sulfonamida N-(fenil-sustituida) representado por la fórmula (I) como se define anteriormente. Otro método preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de cáncer que incluyen, entre otros: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas. , estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluidas leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, el método de la presente invención proporciona angiogénesis tumoral e inhibición de metástasis, así como el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos y la enfermedad de injerto contra huésped.
Otro método preferido de la presente invención es para tratar trastornos proliferativos celulares específicos tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgicas.
Otro método preferido de la presente invención es para tratar infecciones víricas, en particular la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH.
Otro método preferido de la presente invención es para tratar enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas, en particular el rechazo de trasplantes, trastornos de la piel que incluyen psoriasis, alergias, asma, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, enfermedades relacionadas con priores, enfermedad de Alzheimer, enfermedades nerviosas degenerativas, encefalitis, ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y enfermedad de Pick.
Otro método preferido de la presente invención es para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Otro método preferido de la presente invención es para tratar el ictus, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Otro método preferido de la presente invención es para tratar la diabetes tipo 1, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Otro método preferido de la presente invención es para tratar un estado patológico seleccionado entre: infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arritmias, obesidad, enfermedades oculares y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Además, el método de la presente invención comprende además someter al mamífero que lo necesita a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, como se define anteriormente, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) que comprende además uno o varios quimioterapéuticos, p. ej. agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de la COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores de anti-factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p. ej. inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Además, la invención proporciona un método in vitro para inhibir la actividad de la proteína cinasa del RE similar al ARN (PERK o EIF2AK3) que comprende poner en contacto dicha proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Además, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define anteriormente, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer. En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define anteriormente, para el uso como medicamento.
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define anteriormente, para el uso en un método de tratamiento contra el cáncer.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento con actividad anticancerígena.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) per se así como a cualquier composición farmacéutica de estos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprenda, la presente invención incluye todos los hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención.
Los N-óxidos son compuestos de fórmula (I) en los que el nitrógeno y el oxígeno están unidos mediante un enlace dativo.
Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, se pretende que aquí queden cubiertas todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluidos enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y se puede usar un enantiómero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como los trans (E) están dentro del alcance de esta invención.
En los casos en que los compuestos puedan existir en formas tautómeras, se contempla que cada forma esté incluida dentro de esta invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma.
Como tal, a menos que se indique lo contrario, cuando en compuestos de fórmula (I) E2 es nitrógeno, A es NR5 y RS es hidrógeno, sólo se indica una de las siguientes formas tautoméricas de fórmula (la) o (lb), se debe entender que la forma restante está comprendida dentro del alcance de la invención:
En los casos en los que los compuestos puedan existir en otras formas tautoméricas, tales como tautómeros cetoenol, se contempla que cada forma tautomérica esté incluida en esta invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma.
Con el término "alquilo (C1-C8) lineal o ramificado", nos referimos a cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Con el término “cicloalquilo (C3-C8)” nos referimos, a menos que se indique lo contrario, a un anillo monocíclico totalmente carbonado de 3 a 8 miembros, que puede contener uno o varios dobles enlaces pero que no tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. Ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitación, son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno y ciclohexadieno.
Con el término "heterociclilo" nos referimos a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros en el que uno o varios átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo son, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente fusionado o unido adicionalmente a anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos y no aromáticos.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo mono, bi o policarbocíclico con 1 a 4 sistemas de anillos, opcionalmente además fusionados o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, en el que al menos uno de los anillos carbocíclicos es "aromático", refiriéndose el término "aromático" a un sistema de enlace electrónico n completamente conjugado. Ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son grupos fenilo, a- o b-naftilo o bifenilo. El término "heteroarilo" se refiere a anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; el anillo heteroarilo puede estar opcionalmente fusionado o unido adicionalmente a anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos y no aromáticos. Ejemplos no limitantes de tales grupos heteroarilo son, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazoIilo, 1 -fenil-1,2,3-triazoIilo, 2,3-dihidroindoIilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2, 3-dihidrobenzoxaziniIo, 2,3-dihidroquinoxaziniIo y similares.
Con el término átomo de halógeno nos referimos a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Con el término ciano nos referimos a un residuo -CN.
Con el término nitro nos referimos a un grupo -NO2.
Con el término alquilo polifluorado o alcoxi polifluorado nos referimos a cualquiera de los grupos alquilo o alcoxi (C1-C8) lineales o ramificados anteriores que están sustituidos por más de un átomo de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
De todo lo anterior, queda claro para el experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre sea un nombre compuesto tal como, por ejemplo, arilamino debe entenderse como convencionalmente formado por las partes de las que deriva, p. ej., por un grupo amino que además está sustituido con arilo, en el que arilo es como se define anteriormente.
Asimismo, cualquiera de los términos tales como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluye grupos en los que los restos alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo y heterociclilo son como se definieron anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, p. ej., nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales con bases inorgánicas u orgánicas, p. ej., metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas.
Preferentemente, son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo y heteroarilo; R2 es halógeno o alquilo (C1-C8); A es S o NR5 y E1, E2 y R5 son como se definen anteriormente.
Más preferentemente, son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es halógeno; A es NR5 y E1, E2 y R5 son como se definen anteriormente. Aún más preferentemente, son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un arilo opcionalmente sustituido; R2 es halógeno; E1 es N; E2 es CH; A es NR5, en el que R5 es alquilo (C1-C8) lineal o ramificado como se define anteriormente.
Los compuestos (comps.) preferidos, específicos, no limitantes, de la invención, siempre que sea apropiado en forma de sales farmacéuticamente aceptables, son los siguientes:
1) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp.
1);
2) N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 2);
3) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 3);
4) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 4);
5) N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 5);
6) N-{3-[4-Amino-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 6);
7) N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 9);
8) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida (comp.
12);
9) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida (comp. 13); 10) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonamida (comp. 22);
11) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 24);
12) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,4-dicloro-bencenosulfonamida (comp. 25); 13) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida (comp. 26); 14) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3,5-dimetilo-bencenosulfonamida (comp. 29);
15) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida (comp.
32);
16) [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico (comp. 33);
17) N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida (comp. 34);
18) N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 35);
19) N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 36);
20) N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 37);
21) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 38);
22) N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 39);
23) N-{3-[4-Amino-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 40);
24) N-{3-[4-Amino-7-(1-etil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 41);
25) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-5-metilbencenosulfonamida (comp. 44);
26) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (comp. 46);
27) [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico (comp. 47);
28) [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico (comp. 48);
29) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-3-metil-bencenosulfonamida (comp.
52);
30) N-{3-[4-Amino-1-(1-metil-piperidin-4-il)-IH-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-fluoro-fenil)-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-<bencenosulfonamida (comp.>61<);>
31) N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-iI-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-iI)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 62);
32) N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 63);
33) N-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-iI-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-iI)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 64);
34) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida (comp. 71);
35) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (comp. 72);
36) N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-2-fluoro-4-metoxi-5-metilbencenosulfonamida (comp. 73);
37) [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-metoxi-piridin-3-sulfónico (comp. 81);
38) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida (comp.
85) y
39) N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-bromo-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 87).
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, usando las rutas de reacción y los esquemas sintéticos descritos a continuación, empleando las técnicas disponibles en la técnica y materiales de partida fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos que siguen, pero los expertos en la técnica reconocerán que las preparaciones descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención se puede realizar mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo protegiendo adecuadamente los grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o realizando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones mencionadas en el presente documento o conocidas en la técnica tienen adaptabilidad para preparar otros compuestos de la invención. En un proceso sintético general, los compuestos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente se pueden preparar según el siguiente Esquema 1:
Esquema 1
En el esquema 1 anterior A, E1, E2, R1 y R2 son como se definen anteriormente; X es un átomo de halógeno, tal como yodo o bromo, o un grupo saliente adecuado, tal como triflato; M es un grupo organometálico adecuado, tal como B(OH)2, B(OAIq)2, Sn(AIq)3, AI(AIq)2, ZnX, MgX o ZrCp2X, en los que X es halógeno y Alq es un alquilo (C1-C8) y Pg es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como terc-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, metoximetilo o similares.
En un proceso sintético para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que se describe en el esquema 1, en la etapa "a" se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formación de enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, que son bien conocidas en la técnica, implican el acoplamiento con un reactivo organometálico adecuado, tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro, organoestaño, organozinc, organoaluminio u organozirconio y similares. En la etapa "b" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) para producir un compuesto de fórmula (VII). En la etapa "c" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VIII) para producir un compuesto de fórmula (I). En la etapa "d" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IX) para producir un compuesto de fórmula (X). En la etapa "e", un compuesto de fórmula (V) se somete a eliminación selectiva del grupo Pg para dar un compuesto de fórmula (VII), el cual, en la etapa "f", se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (I). En la etapa "g", la eliminación selectiva del grupo protector de un compuesto de fórmula (X) produce un compuesto de fórmula (I).
En la etapa "a1", un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formación de enlaces carbono-carbono como se indicó anteriormente en la etapa "a" para formar un compuesto de fórmula (XII). En la etapa "b1" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (VI) para producir un compuesto de fórmula (XIII). En la etapa "c1" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (VIII) para producir un compuesto de fórmula (XIV). En la etapa "d1" se puede realizar el mismo tipo de reacción para acoplar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IX) para producir un compuesto de fórmula (XV). En la etapa "e1", un compuesto de fórmula (XII) se somete a eliminación selectiva del grupo Pg para dar un compuesto de fórmula (XIII), el cual, en la etapa "f1", se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (XIV). En la etapa "g1", la eliminación selectiva del grupo protector de un compuesto de fórmula (XV) produce un compuesto de fórmula (XIV).
En la etapa "h", la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con amoníaco o un equivalente de amoníaco, tal como acetato de amonio, proporciona un compuesto de fórmula general (X). En la etapa "h1", el mismo tipo de reacción realizada en un compuesto de fórmula (XIV) produce un compuesto de fórmula (I). En la etapa "h2", el mismo tipo de reacción realizada en un compuesto de fórmula (XIII) produce un compuesto de fórmula (VII). En la etapa "h3", el mismo tipo de reacción realizada en un compuesto de fórmula (XII) produce un compuesto de fórmula (V).
Según la etapa "a" del esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un derivado organometálico adecuado de fórmula (IV), tal como, por ejemplo, un compuesto de organoboro (reacción de Suzuki), un compuesto de organoestaño (reacción de Stille), un compuesto de organozinc, organoaluminio u organozirconio (reacción de Negishi), y similares. Dichas reacciones son bien conocidas entre los expertos en la técnica. La reacción preferida es la reacción de Suzuki en la que se utiliza un éster o ácido de boronato de arilo o heteroarilo apropiado en presencia de un catalizador basado en paladio o níquel, tal como, por ejemplo, paladio(tetraquistrifenil)fosfina, y una base adecuada, tal como Cs2CO3, K2CO3, Rb2CO3, NaOH, CsF y similares. Dichas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similares, y mezclas de estos, en un aparato de microondas o en las condiciones térmicas clásicas, a una temperatura en el intervalo entre 90 y 120°C y durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
Según las etapas "b", "c" y "d" del esquema 1, un compuesto de fórmula (II) se transforma en un compuesto respectivamente de fórmula (VII), (I) y (X) como se definió anteriormente, mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un derivado respectivamente de fórmula (VI), (VIII) y (IX) como se definió anteriormente según la etapa "a" del esquema 1.
Según la etapa "e" o "g" del esquema 1, la eliminación selectiva del grupo Pg, respectivamente de un compuesto de fórmula (V) para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) o de un compuesto de fórmula (X) para proporcionar un compuesto de fórmula (I), se puede lograr usando condiciones ácidas o reductoras. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo usando ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético, opcionalmente en presencia de un codisolvente adecuado, tal como diclorometano, a temperaturas en el intervalo entre 20°C y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 48 horas. Alternativamente, cuando Pg es un grupo bencilo o benciloxi, dicha reacción se lleva a cabo usando condiciones reductoras, tales como H2 en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado. El catalizador de hidrogenación suele ser un metal, más frecuentemente paladio, que puede usarse como tal o soportado sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo, o una mezcla de estos.
Según la etapa "f" del esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (XI) para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Tal reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, en el disolvente apropiado tal como piridina, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo entre 0°C y reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 días.
Según las etapas "a1", "b1", "c1" y "d1" del esquema 1, la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto respectivamente de fórmula (XII), (XIII), (XIV) y (XV) se logra como se describe en la etapa "a" del esquema 1.
Según las etapas "e1" y "g1" del esquema 1, la conversión de un compuesto de fórmula (XII) y (XV) respectivamente en un compuesto de fórmula (XIII) y (XIV) se logra como se describe en la etapa "e" del esquema 1.
Según la etapa "f1" del esquema 1, la conversión de un compuesto de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XIV) se logra como se describe en la etapa "f" del esquema 1.
Según la etapa "h" del esquema 1, un compuesto de fórmula (XV) se transforma en un compuesto de fórmula (X) usando una solución de amoníaco en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, piridina, metanol, etanol y similares, o sales de amonio, tales como por ejemplo acetato de amonio o clorhidrato de amonio en disolventes tales como agua, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y similares y mezclas de los mismos, a temperaturas en el intervalo entre 20°C y reflujo en las condiciones térmicas clásicas o utilizando un aparato de microondas durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
Según las etapas "h1", "h2" y "h3" del esquema 1, un compuesto de fórmula (XIV), (XIII) y (XII) se convierte respectivamente en un compuesto de fórmula (I), (VII) y (V) como se describe en la etapa "h" del esquema 1.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente, se pueden preparar según el proceso definido anteriormente, que comprende la etapa de acoplamiento cruzado de un intermedio de fórmula (II)
en la que E1, E2, A son como se definen en la reivindicación 1 y X es halógeno o un grupo saliente, alternativamente con los siguientes compuestos:
Etapa a) un derivado de fórmula (IV)
en la que R2 es como se define anteriormente, M es un grupo organometálico y Pg es un grupo protector de nitrógeno; seguido de la
Etapa e) eliminación selectiva del grupo Pg del intermedio resultante de fórmula (V)
en la que E1, E2, A, R2 y Pg son como se definen anteriormente; y
Etapa f) hacer reaccionar el intermedio resultante de fórmula (VII)
en la que E1, E2, A, R2 son como se definen anteriormente, con un derivado de fórmula (XI)
en la que R1 es como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente;
O:
Etapa b) un derivado de fórmula (VI)
en la que R2 y M son como se definen anteriormente; seguido por
Etapa f) hacer reaccionar el intermedio resultante de fórmula (VII), como se ha definido anteriormente, con un derivado de fórmula (XI), como se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente;
O:
Etapa c) un derivado de fórmula (VIII)
en la que R1, R2 y M son como se definen anteriormente;
O:
Etapa d) un derivado de fórmula (IX)
en la que R1, R2, Pg y M son como se definen anteriormente; seguido por:
Etapa g) eliminación selectiva del grupo Pg del intermedio resultante de fórmula (X)
en la que E1, E2, A, R1, R2 y Pg son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente;
opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), y si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de este o convirtiendo la sal en un compuesto (I) libre.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2 siguiente:
Esquema 2
<En el esquema 2 anterior A, E1, E2, R1, R2, X, M y Pg son como se definen anteriormente.>
En un proceso sintético para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el cual se describe en el esquema 2, en las etapas "a2", "b2", "c2" o "d2", un compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar respectivamente con un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX), (XX) o (XXI) aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formación de enlaces carbono-carbono para producir respectivamente compuestos de fórmula (V), (VII), (I) o (X). En la etapa "e", un compuesto de fórmula (V) se somete a eliminación selectiva del grupo Pg para dar un compuesto de fórmula (VII), el cual, en la etapa "f", se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (I). En la etapa "g", la eliminación selectiva del grupo protector de un compuesto de fórmula (X) produce un compuesto de fórmula (I).
En las etapas "a3", "b3", "c3" o "d3", se hace reaccionar respectivamente un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX), (XX) o (XXI) aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formación de enlaces carbono-carbono para producir respectivamente compuestos de fórmula (XII), (XIII), (XIV) o (XV). En la etapa "e1", un compuesto de fórmula (XII) se somete a eliminación selectiva del grupo Pg para dar un compuesto de fórmula (XIII), el cual, en la etapa "f1", se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (XIV). En la etapa "g1", la eliminación selectiva del grupo protector de un compuesto de fórmula (XV) produce un compuesto de fórmula (XIV).
En la etapa "h", la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con amoníaco o un equivalente de amoníaco tal como acetato de amonio, proporciona un compuesto de fórmula general (X). En la etapa "h1", el mismo tipo de reacción realizada en un compuesto de fórmula (XIV) produce un compuesto de fórmula (I). En la etapa "h2", el mismo tipo de reacción realizada en un compuesto de fórmula (XIII) produce un compuesto de fórmula (VII). En la etapa "h3", el mismo tipo de la reacción realizada sobre un compuesto de fórmula (XII) produce un compuesto de fórmula (V). Según las etapas "a2", "b2", "c2" y "d2" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (XVI) en un compuesto respectivamente de fórmula (V), (VII), (I) y (X) se logra como se describe en la etapa "a" del esquema 1. Según las etapas "e" y "g" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (V) y (X) respectivamente en un compuesto de fórmula (VII) y (I) se logra como se describe en la etapa "e" del esquema 1.
Según la etapa "f" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (I) se logra como se describe en la etapa "f" del esquema 1.
Según las etapas "a3", "b3", "c3" y "d3" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (XVII) en un compuesto respectivamente de fórmula (XII), (XIII), (XIV) y (XV) se logra como se describe en la etapa "a" del esquema 1.
Según las etapas "e1" y "g1" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (XII) y (XV) en un compuesto respectivamente de fórmula (XIII) y (XIV) se logra como se describe en la etapa "e" del esquema 1. Según la etapa "f1" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XIV) se logra como se describe en la etapa "f" del esquema 1.
Según las etapas "h", "h1", "h2" y "h3" del esquema 2, la conversión de un compuesto de fórmula (XV), (XIV), (XIII) y (XII) en un compuesto respectivamente de fórmula (X), (I), (VII) y (V) se logra como se describe en la etapa "h" del esquema 1.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (II)A en la que X, E1 y E2 son como se definen anteriormente y A es N-R5, en la que R5 es como se define anteriormente, se puede preparar según el siguiente esquema 3:
Esquema 3
En el esquema 3 anterior A, E1, E2, X, M son como se definen anteriormente y L es OH o un grupo que puede funcionar como grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un tosilato, mesilato o triflato, o L es un grupo -B(OH)2.
En un proceso sintético para la preparación de un compuesto de fórmula (II)A que se describe en el esquema 3, en la etapa "h5", la reacción de un compuesto de fórmula (III) con amoníaco o un equivalente de amoníaco proporciona un compuesto de fórmula general fórmula (II). Cuando A es un grupo NH, en la etapa "I", la N-alquilación con un agente alquilante adecuado de fórmula L-R5, proporciona un compuesto de fórmula (II)A. Alternativamente, cuando A es un grupo NH, en la etapa “l1”, la N-alquilación de un compuesto de fórmula (III) con un agente alquilante adecuado de fórmula L-R5, proporciona un compuesto de fórmula (III)A. En la etapa "h5A", dicho compuesto de fórmula (III)A se trata con amoníaco o un equivalente de amoníaco para proporcionar un compuesto de fórmula general (II)A. En la etapa "i", un compuesto de fórmula (II) se convierte en un derivado organometálico de fórmula (XVI) , tal como, por ejemplo, un derivado de organoboro u organoestaño, que en la etapa "l2" es N-alquilado con un agente alquilante adecuado de fórmula L-R5, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI)A. Alternativamente, en la etapa "iA", un compuesto de fórmula (II)A se convierte en un derivado organometálico de fórmula (XVI)A. En la etapa "i1", un compuesto de fórmula (III) se convierte en un derivado organometálico de fórmula (XVII), que en la etapa "l3" se N-alquila con un agente alquilante adecuado de fórmula L-R5, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI)A. Alternativamente, en la etapa "i1A", un compuesto de fórmula (III)A se convierte en un derivado organometálico de fórmula (XVII)A. En la etapa "h4", la reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con amoníaco o un equivalente de amoníaco produce un compuesto de fórmula general (XVI), mientras que en la etapa "h4A" la reacción de un compuesto de fórmula (XVII)A con amoníaco o un equivalente de amoníaco, proporciona un compuesto de fórmula general (XI)A.
Según las etapas "h5", "h5A", "h4" y "h4A" del esquema 3, la conversión de un compuesto de fórmula (III), (III)A, (XVII) y (XVIIA) en un compuesto respectivamente de fórmula (II), (IIA), (XVI) y (XVIA) se logra como se describe en la etapa "h" del esquema 1.
Según la etapa "I" del esquema 3, la conversión de un compuesto de fórmula (II) en otro compuesto de fórmula (IIA) se puede lograr usando un compuesto de fórmula L-R5 en la que L es OH, en cuyo caso se pueden emplear las condiciones de reacción de Mitsunobu, o L es un grupo que opcionalmente tras la activación, puede funcionar como un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un tosilato, mesilato o triflato. En el primer caso, es decir, cuando se emplea un protocolo de Mitsunobu, la reacción se puede lograr usando un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares, en presencia de una trialquil o triarilfosfina, preferentemente trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo. Cuando L es un átomo de halógeno o un grupo tal como tosilato, mesilato o triflato o similares, la conversión se puede lograr usando una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, K2CO3, Cs2CO3. NaOH, DBU, LiHMDS y similares, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido acético, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares. Dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas en el intervalo entre 0°C y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 48 horas. Si es necesario, los compuestos de fórmula (IIA) se pueden separar y purificar mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa.
Según las etapas "l1", "l2" y "l3" del esquema 3, la alquilación de un compuesto de fórmula (III), (XVI) y (XVII) respectivamente se logra como se describe en la etapa "I" del esquema 3.
Según la etapa "i" del esquema 3, un compuesto de fórmula (II) se puede convertir en un derivado organometálico adecuado de fórmula (XVI), tal como un derivado de organoboro, de organoestaño o similares. Los derivados de organoboro se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de boro adecuado, tal como bis(pinacoIato)diboro, pinacolborano o similares en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2, complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II) diclorometano (Pd(dppf)CI2CH2CI2) o Pd(CH3CN)2CI2 y de una base adecuada, tal como KOAc, trietilamina y similares, en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno o similares, a una temperatura en el intervalos entre 20°C y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 24 horas. Los derivados de organoestaño se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción con un reactivo de organoestaño adecuado tal como hexametildiestaño o similar, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (Pd(PPh3)4) o acetato de paladio (Pd(OAc)2) opcionalmente una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como KOAc, trietilamina y similares, en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno o similares, a una temperatura que oscila entre 20°C y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
Según las etapas "iA", "i1" e "i1A" del esquema 3, la conversión de un compuesto de fórmula (II)A, (III) y (III)A en un compuesto respectivamente de fórmula (XVI)A, (XVII) y (XVII)A se logran como se describe en la etapa "i" del esquema 3.
Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) según cualquier variante del proceso, todos los cuales deben estar dentro del alcance de la invención, se pueden utilizar grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida, los reactivos o los intermedios de estos, y que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, deben protegerse adecuadamente según las técnicas convencionales.
Los materiales de partida del proceso objeto de la presente invención, incluyendo cualquier variante posible, así como cualquier reactivo de estos, son compuestos conocidos y, si no están disponibles comercialmente per se, pueden prepararse según métodos bien conocidos.
FARMACOLOGÍA
La actividad bioquímica de los compuestos se determinó mediante incubación con la enzima recombinante PERK (dominio citoplasmático correspondiente a los residuos 540-1115) y el sustrato peptídico eIF2aIpha (secuencia de aminoácidos: LLSELSRRRRIRSINK - SEQ ID n°: 1; adquirido en American Peptide Company, producto # 341923). A esto le siguió:
Método 1: cuantificación del ADP formado a partir de la reacción de la cinasa mediante ADP-GIoTM Kinase Assay (Promega cat. 9102). Se incluyó ATP ultrapuro en el kit ADP-GIoTM Kinase Assay.
Los compuestos se diluyeron en serie 3 veces para obtener una concentración final de 3,333 a 0,000169 microM, luego se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente en presencia de ATP, sustrato y enzima en un volumen final de 15 microL de tampón cinasa en placas de 384 pocillos (Perkin Elmer cat. # 6007290).
La concentración final de los diferentes reactivos es ATP 52 microM, PERK 8 nM, sustrato 300 microM, Hepes pH 7,550 mM, MgCl23 mM, DTT 1 mM, Na3VO43 microM, BSA 0,2 mg/mL, DMSO 1%.
Después de 60 minutos, se añadió un volumen igual (15 microL) de reactivo ADP-GIoTM a cada pocillo para terminar la reacción de la cinasa y agotar el ATP restante. Tras 40 minutos, se añaden 30 microL de reactivo de detección de cinasa, que convierte simultáneamente ADP en ATP y permite medir el ATP recién sintetizado mediante una reacción acoplada de luciferasa/luciferina. Tras 40 minutos más, se leyó la luminiscencia mediante ViewLux Instrument (Perkin Elmer). Los datos se analizan mediante el software GraphPad Prism, que proporciona ajustes sigmoidales de las curvas para la determinación de IC50 utilizando una ecuación logística de 4 parámetros: y= inferior (superior-inferior)/(1 10A((IogIC50-x)*pendiente)) ;donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en la parte inferior y va hacia la superior con una forma sigmoidea. ;Método 2: cuantificación del producto fosforilado formado a partir de la reacción de la cinasa en presencia de ATP (Aldrich, cat # A2620-9). ;Los compuestos diluidos en serie se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente en presencia de una mezcla de ATP/P33gammaATP, sustrato y enzima en un volumen de 15 microL de tampón cinasa en placas de 384 pocilios (Thermo Scientific, cat. # 4312). ;El volumen de reacción contiene, en la concentración final, ATP 52 microM, PERK 8 nM y sustrato 300 microM en Hepes pH 7,5 50 mM, MgCl2 3 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 3 microM, BSA 0,2 mg/mL. La concentración final de DMSO fue del 1%. ;Al final de la incubación, se añadió una cantidad de 60 microL de resina Dowex (Sigma, resina personalizada 1x8 200-400 mesh cat. # 13858-U) en tampón formiato sódico pH=3,0 150 mM para detener la reacción y capturar el ATP sin reaccionar ATP/P33gammaATP, separándolo del sustrato fosforilado en solución. Tras 60 minutos en reposo, se transfirió un volumen de 22 microL de sobrenadante a Optiplates de 384 pocillos (Perkin-Elmer, cat. # 6007290). Después de agregar 50 microL de Microscint 40 (Perkin-Elmer, cat. # 6013641), se contó la radiactividad en el TopCount (Perkin Elmer). ;Los datos para cada molécula se analizan mediante una versión personalizada internamente del paquete de software “Assay Explorer” o, alternativamente, mediante el software GraphPad Prizm, que proporciona ajustes sigmoideos de las curvas para la determinación de IC50 utilizando una ecuación logística de 4 parámetros: ;y= inferior (superior-inferior)/(1 10A((IogIC50-x)*pendiente))
donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en la parte inferior y va hacia la superior con una forma sigmoidea.
Los compuestos de la invención, así como los compuestos de referencia, que no son parte de la invención (compuestos 68, 78, 88 y 89), se ensayaron de acuerdo con cualquiera de los ensayos enzimáticos PERK anteriores y en al menos uno de los experimentos mostraron las actividades plC50 frente a PERK que se muestran en la siguiente Tabla A:
Tabla A
Los resultados para cada compuesto se registraron como plC50, calculado como el logaritmo negativo del valor IC50 (molar), y se indicaron mediante un código de acuerdo con la siguiente Tabla B:
Tabla B
A partir de todo lo anterior, los nuevos compuestos de fórmula (I) de la invención parecen ser particularmente ventajosos en la terapia de enfermedades causadas por la actividad desregulada de la proteína cinasa, tales como el cáncer.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como agentes únicos o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como radioterapia o régimen de quimioterapia en combinación con, por ejemplo, agentes antihormonales tales como antiestrógenos, antiandrógenos e inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes que se dirigen a los microtúbulos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes intercalantes o que dañan el ADN, antimetabolitos antineoplásicos, otros inhibidores de cinasas, otros agentes antiangiogénicos, inhibidores de cinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de farnesil transferasa e inhibidores de la respuesta hipóxica.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el otro agente activo farmacéuticamente dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p. ej., a seres humanos, pueden administrarse por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso y las condiciones del paciente y de la vía de administración.
Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede oscilar entre aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 1 g por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p. ej., por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, grajeas o comprimidos recubiertos con película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención normalmente se preparan siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arábiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, granulación, compresión, grajeado, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones.
Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua esterilizada, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas, isotónicas, acuosas, estériles o pueden contener propilenglicol como vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
SECCION EXPERIMENTAL
Para obtener una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones. Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en el presente documento, u otros métodos, que son bien conocidos en la técnica.
Las formas breves y abreviaturas utilizadas en este documento tienen el siguiente significado:
g (gramos) mg (miligramos)
mL (mililitros) mM (milimolar)
mM (micromolar) mmol (milimoles)
h (horas) MHz (Mega-Hercios)
mm (milímetros) Hz (Hercios)
M (molar) min (minutos)
mol (moles) TLC (cromatografía de capa fina)
r.t. (temperatura ambiente) TEA (trietilamina)
TFA (ácido trifluoroacético) DMF (N,N-dimetilformamida)
DIPEA (N,N-diisopropil-N-etilamina) DCM (diclorometano)
THF (tetrahidrofurano) AcOET (acetato de etilo)
Hex (hexano) MeOH (metanol)
DMSO (dimetilsulfóxido) TIPS (triisopropilsililo)
Ac (acetil) bs (singulete ancho)
TBDMS (dimetil-terc-butilsililo) ESI (ionización por electroespray)
BOC (terc-butiloxicarbonilo) Ac2O (anhidrido acético)
NaH (hidruro de sodio, 60% en aceite mineral)
TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
RP-HPLC (cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa)
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, sin suponer ninguna limitación para la misma, se presentan ahora los siguientes ejemplos.
Tal como se utilizan en el presente documento, los símbolos y convenciones utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales, de la mejor calidad y se utilizaron sin purificación adicional. Se obtuvieron disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH2CI2 y tolueno de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que involucran compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno o argón.
Métodos generales de purificación y análisis
La cromatografía Flash se realizó en gel de sílice (grado Merck 9395, 60A).
Los espectros de masas por electroespray (ESI) se obtuvieron en una trampa de iones Thermo Finnigan LCQ Deca XP. Los análisis HPLC-UV-MS, utilizados para evaluar la pureza del compuesto, se llevaron a cabo combinando el instrumento MS de trampa de iones con el sistema HPLC Surveyor (Thermo Finnigan) equipado con un muestreador automático y un detector de matriz de diodos (detección UV 215-400 nm). El control del instrumento, la adquisición y el procesamiento de datos se realizaron mediante el software Xcalibur 1.4 SR1 (Thermo Finnigan). La cromatografía HPLC se llevó a cabo a temperatura ambiente y con un flujo de 1 mL/min, usando una columna Phenomenex Gemini NX C18 (4,6 x 50 mm; 3 mm). La fase móvil A era tampón de acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético): acetonitrilo 95:5, y la fase móvil B era tampón de acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético): acetonitrilo 5:95; el gradiente fue de 0 a 100% de B en 7 minutos y luego se mantuvo a 100% de B durante 2 minutos antes del reequilibrado.
Los datos de masa exacta ESI(+) se obtuvieron en un Waters Q-Tof Ultima conectado directamente con micro HPLC 1100 Agilent como se describió anteriormente [M.Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Sectrom. 2004, 18, 511-517].
Los tiempos de retención (HPLC r.t.) se dan en minutos a 220 nm o a 254 nm. La masa se da como relación m/z. Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativo en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 pm) o en una columna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 pm) utilizando un HPLC preparativo 600 de Waters equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple mod. ZMD Micromass., ionización por electroespray, modo positivo. La fase móvil A era agua-ácido trifluoroacético al 0,01% y la fase móvil B era acetonitrilo. Gradiente de 10 a 90% de B en 8 min, manteniendo 90% de B 2 min. Flujo 20 mL/min. Como alternativa, la fase móvil A era agua-NH3 al 0,1% y la fase móvil B era acetonitrilo. Gradiente de 10 a 100% de B en 8 min, manteniendo 100% de B 2 min. Flujo 20 mL/min.
La espectrometría de 1H-RMN se realizó en un Mercury VX 400 funcionando a 400,45 MHz equipado con una sonda de doble resonancia de 5 mm [1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
Preparación 1
5-Yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3
4-Cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina, compuesto de fórmula (III)A
Esquema 3, Etapa I1
A 4-cloro-5-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (2,38 g, 8,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (80 mL) a 0°C se añadió NaH al 60% (0,59 g, 14,7 mmol) en porciones. Después de parar el burbujeo de H2, se añadió yodometano (0,66 mL, 10,6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió lentamente sobre agua y hielo triturado (aproximadamente 400 mL; Precaución: desprendimiento de H2 debido a la extinción del exceso de NaH). El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (2,38 g).
HPLC (254 nm): tr: 8,62 min.
HRMS (ESI) calculada para C7H5CllN3 [M+H]+ 293,929, encontrada 293,9296.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,83 (s, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
4-Cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina, compuesto de fórmula (III)A
HPLC (254 nm): tr: 11,17 min.
HRMS (ESI) calculada para C9H9CIIN3 [M+H]+ 321,9603, encontrada 321,9605.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,47 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 4,92 - 5,15 (m, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H). 4- Cloro-7-etil-5-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina, compuesto de fórmula (III)A
HPLC (254 nm): tr: 6,16 min.
HRMS (ESI) calculada para C8H7CIIN3 [M+H]+ 307,9446, encontrada 307,9455.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,37 (t, J=7,24 Hz, 3 H) 4,29 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
5- Yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3, Etapa h5A
Una suspensión de 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (1,16 g, 3,96 mmol) en hidróxido de amonio (10 mL, 75,43 mmol) y dioxano (5 mL) se agitó durante 1 día a 125°C en un recipiente sellado. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y hielo y se filtró. El sólido recogido se lavó con agua para proporcionar 5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (0,93 g) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,06 min.
HRMS (ESI) calculada para C7H7IN4 [M+H]+ 274,9788, encontrada 274,9796.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,67 (s, 3 H) 6,59 (br. s., 2 H) 7,42 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
5-Yodo-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
HPLC (254 nm): tr: 4,99 min.
HRMS (ESI) calculada para C9H11IN4 [M+H]+ 303,0101, encontrada 303,0105.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,40 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 4,89 (quin, J=6,74 Hz, 1 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,57 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
7-Etil-5-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (II)A
HPLC (254 nm): tr: 3,27 min.
HRMS (ESI) calculada para C8H9IN4 [M+H]+ 288,9945, encontrada 288,9957.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,31 (t, J=7,26 Hz, 3 H) 4,13 (d, J=7,20 Hz, 2 H) 6,38 - 6,72 (m, 2 H) 7,47 - 7,50 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H).
Preparación 2
3-Yodo-1-metil-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3, Etapa I
A una solución de 3-yodo-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (550 mg, 2,044 mmol) en DMF (20 mL) a 0°C se le añadió Cs2CO3 (770 mg, 2,362 mmol) y yodometano (0,16 mL, 2,57 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 95:5 y el sólido resultante se trituró con Et2O para dar 3-yodo-1-metil-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (170 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 3,55 min.
HRMS (ESI) calculada para C6H6IN5 [M+H]+ 275,9741, encontrada 275,9743.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,88 (s, 3 H) 7,49 (s, 2 H) 8,21 (s, 1 H).
Preparación 3
5-Yodo-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-5-yodo-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidin-1-carboxílico, compuesto de fórmula (III)A
Esquema 3, Etapa I1
A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (518 mg, 1,857 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,14 g, 5,671 mmol) y trifenilfosfina (984 mg, 3,775 mmol) en THF (10 mL) se añadieron gota a gota mediante una jeringa DEAD (0,6 mL, 3,669 mmol) y se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con NaOH 1,0N. Luego se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con Hexano:AcOEt = 7:3 para producir éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidin-1 -carboxílico (730 mg) como sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 7,38 min.
HRMS (ESI) calculada para C16H20N4O2ICI [M+H]+ 463,0393, encontrada 463,04.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,43 (s, 9 H) 1,82 - 1,92 (m, 2 H) 1,92 - 2,04 (m, 2 H) 2,94 (br. s., 2 H) 4,11 (m, J=11,60 Hz, 2 H) 4,72 - 4,95 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
4-Cloro-5-yodo-7-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡mid¡na, compuesto de fórmula (III)A
HPLC (254 nm): tr: 5,97 m¡n.
HRMS (ESI) calculada para C11H11N3OICI [M+H]+ 363,9708, encontrada 363,9724.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,87 (dd, J=12,39, 2,26 Hz, 2 H) 2,06 - 2,24 (m, 2 H) 3,52 (td, J=11,84, 1,59 Hz, 2 H) 3,99 (dd, J=11,47, 4,39 Hz, 2 H) 4,82 - 5,00 (m, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
4- Cloro-5-yodo-7-p¡per¡d¡n-4-¡l-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na, compuesto de fórmula (III)A
Esquema 3
Al éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-(4-cloro-5-yodo-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-p¡per¡d¡n-1-carboxíl¡co (240 mg, 0,519 mmol) en d¡oxano (8 mL) se le añad¡ó HCl en d¡oxano 4M (4 mL, 16 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 45°C durante la noche. El d¡solvente de reacc¡ón se evaporó y el sól¡do blanco resultante se d¡luyó con DCM y NaOH 1,0N. La capa acuosa se extrajo con DCM y la fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta obtener 4-cloro-5-yodo-7-p¡per¡d¡n-4-¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (157 mg) como un sól¡do blanco. HPLC (254 nm): tr: 4,29 m¡n.
HRMS (ESI) calculada para C11H12N4ICI [M+H]+ 362,9868, encontrada 362,9874.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,79 - 2,94 (m, 2 H) 3,12 - 3,28 (m, 2 H) 4,74 - 4,87 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el s¡gu¡ente compuesto:
5- Yodo-7-p¡per¡d¡n-4-¡l-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na, compuesto de fórmula (ll)A
HPLC (254 nm): tr: 3,17 m¡n.
HRMS (ESI) calculada para C11H14lN5 [M+H]+ 344,0367, encontrada 344,0369.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,60 -1,90 (m, 4 H) 2,55 - 2,62 (m, 2 H) 3,03 (d, J=12,51 Hz, 2 H) 4,47 -4,62 (m, 1 H) 5,71 - 7,16 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H).
4-Cloro-5-yodo-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na, compuesto de fórmula (III)A
Esquema 3
A 4-cloro-5-yodo-7-p¡per¡d¡n-4-¡l-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (518 mg, 1,430 mmol) en DCM (15 mL) se le añad¡ó AcOH (90 m¡croL, 1,575 mmol), soluc¡ón de formaldehído 37% en peso en agua (550 m¡croL, 7,346 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 15 m¡nutos, se añad¡ó NaBH(OAc)3 (1,62 g, 7,412 mmol) en porc¡ones y la reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con NaOH 2,0N. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporc¡onar 4-cloro-5-yodo-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (491 mg) como un sól¡do blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,37 m¡n.
HRMS (ESI) calculada para C12H14N4ICI [M+H]+ 377,0025, encontrada 377,0042.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,88 (m, J=8,91 Hz, 2 H) 2,03 - 2,18 (m, 4 H) 2,23 (s, 3 H) 2,91 (m, J=8,67 Hz, 2 H) 4,62 (m, J=11,63, 11,63, 4,33 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuv¡eron los s¡gu¡entes compuestos:
4-Cloro-5-yodo-7-(1-¡soprop¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na, compuesto de fórmula (III)A
HPLC (254 nm): tr: 4,63 m¡nutos.
HRMS (ESI) calculada para C14H18N4ICI [M+H]+ 405,0338, encontrada 405,0346.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,00 (d, J=6,56 Hz, 6 H) 1,84 -1,94 (m, 2 H) 1,98 - 2,13 (m, 2 H) 2,24 -2,35 (m, 2 H) 2,76 (br. s., 1 H) 2,92 (d, J=10,68 Hz, 2 H) 4,61 (t, J=12,35 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
4-Cloro-7-(1-c¡cloprop¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-5-yodo-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na, compuesto de fórmula (III)A
HPLC (254 nm): tr: 6,35 mín.
HRMS (ESI) calculada para C14H16N4ICI [M+H]+ 403,0181, encontrada 403,0183.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,28 - 0,37 (m, 2 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 1,63 -1,73 (m, 1 H) 1,81 -1,93 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 2,31 - 2,42 (m, 2 H) 3,02 - 3,12 (m, 1 H) 4,61 - 4,74 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
5-Yodo-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3, Etapa h5A
A un vial para microondas de 5 mL cargado con dioxano (4 mL) se le añadió 4-cloro-5-yodo-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (469 mg, 1,247 mmol), hidróxido de amonio (10 mL, 76,46 mmol) y se selló. El recipiente de reacción se calentó bajo irradiación con microondas durante 180 min a 130°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El sólido obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 5-yodo-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (374 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 3,22 min.
HRMS (ESI) calculada para C12H16N5I [M+H]+ 358,0523, encontrada 358,0535.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,74 - 1,87 (m, 2 H) 1,94 - 2,12 (m, 4 H) 2,23 (s, 3 H) 2,89 (m, J=8,06 Hz, 2 H) 4,31 - 4,60 (m, 1 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,56 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
5-Yodo-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
HPLC (254 nm): tr: 3,50 min.
HRMS (ESI) calculada para C14H20N5I [M+H]+ 386,0836, encontrada 386,0845.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,99 (d, J=6,56 Hz, 6 H) 1,82 (dt, J=11,78, 1,81 Hz, 2 H) 1,96 (qd, J=12,20, 3,97 Hz, 2 H) 2,26 (t, J=11,21 Hz, 2 H) 2,74 (spt, J=6,60 Hz, 1 H) 2,89 (d, J=11,44 Hz, 2 H) 4,45 (tt, J=11,93, 3,85 Hz, 1 H) 6,58 (s. s., 2 H) 7,57 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
7-(1-Ciclopropil-piperidin-4-il)-5-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
HPLC (254 nm): tr: 4,04 mín.
HRMS (ESI) calculada para C14H18N5I [M+H]+ 384,068, encontrada 384,0689.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,27 - 0,34 (m, 2 H) 0,41 - 0,48 (m, 2 H) 1,67 (tt, J=6,58, 3,49 Hz, 1 H) 1,79 (d, J=11,59 Hz, 2 H) 1,95 (qd, J=12,23, 3,43 Hz, 2 H) 2,32 (t, J=11,29 Hz, 2 H) 3,04 (d, J=11,90 Hz, 2 H) 4,51 (tt, J=11,95, 3,98 Hz, 1 H) 6,59 (s. s., 2 H) 7,55 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
5-Yodo-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (ll)A
HPLC (254 nm): tr: 4,42 min.
HRMS (ESI) calculado para C11H13IN4O [M+H]+ 345,0207, encontrada 345,0213.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,80 (m, J=12,27, 2,38 Hz, 2 H) 1,98 - 2,12 (m, 2 H) 3,48 (td, J=11,93, 1,77 Hz, 2 H ) 3,97 (dd, J=11,35, 4,27 Hz, 2 H) 4,63 - 4,86 (m, 1 H) 6,59 (br. s., 2 H) 7,60 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H). Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-5-yodo-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidin-1-carboxílico, compuesto de fórmula (ll)A
A un vial para microondas de 5 mL cargado con dioxano (1 mL) se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidin-1 -carboxílico (115 mg, 0,249 mmol), hidróxido de amonio (2 mL, 16,6 mmol) y se selló. El recipiente de reacción se calentó bajo irradiación con microondas durante 120 min a 100°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 90:10 para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-5-yodo-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidin-1-carboxílico (80 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,98 min.
HRMS (ESI) calculada para C16H22N5O2I [M+H]+ 444,0891, encontrada 444,088.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,42 (s, 9 H) 1,69 - 1,94 (m, 4 H) 2,75 - 3,02 (m, 2 H) 4,04 - 4,23 (m, 2H) 4,59 - 4,79 (m, 1 H) 6,59 (br. s., 2 H) 7,61 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
Preparación 4
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-yodo-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il)-piperidin-1-carboxílico, compuesto de fórmula (ll)A
Esquema 3, Etapa I
A una solución de 3-yodo-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (300 mg, 1,115 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (680 mg, 3,383 mmol) y trifenilfosfina (593 mg, 2,263 mmol) en THF (10 mL) se añadió gota a gota mediante una jeringa DEAD (0,37 mL, 2,262 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con NaOH 1,0 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con Hexano:AcOEt = 1:1 para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-yodo-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il)-piperidin-1-carboxílico (300 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,72 min.
HRMS (ESI) calculada para C15H21N6O2I [M+H]+ 445,0844, encontrada 445,0839.
1H RMN (401 MHz, DMS0-d6) delta ppm: 1,43 (s, 9 H) 1,79 - 1,93 (m, 4 H) 2,95 (br. s., 2 H) 3,91 - 4,20 (m, 2 H) 4,81 (tt, J=10,51, 5,23 Hz, 1 H) 5,91 - 7,38 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H).
Preparación 5
3-Bromo-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina, compuesto de fórmula (II)
Esquema 3, Etapa h5
Se disolvió 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (300 mg, 1,21 mmol) en NMP (3 mL) y se colocó en un vial para microondas de 20 mL. Se añadió una solución saturada de NH4CI (5 mL) al vial y la mezcla se calentó en microondas a 150°C durante un tiempo total de 3 h. Después la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Luego se basificó la solución acuosa con NaOH y se extrajo con AcOEt. Esta última solución se secó con Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM para producir 3-bromo-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (84 mg).
HPLC (254 nm): tr: 4,38 min.
HRMS (ESI) calculada para C7H5BrN2S [M+H]+ 228,9430, encontrada 228,9441.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 6,49 (s, 2 H) 7,27 (d, J=5,64 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,83 (d, J=5,64 Hz, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
3-Bromo-furo[3,2-c]piridin-4-ilamina, compuesto de fórmula (II)
HPLC (254 nm): tr: 3,91 min.
HRMS (ESI) calculada para C7H5BrN2S [M+H]+ 212,9658, encontrada 212,9659.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6,19 (br. s., 2 H) 6,92 (d, J=5,95 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=5,95 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H).
Preparación 6
2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina, compuesto de fórmula (VI)
Esquema 1
Una mezcla de 3-bromo-2-fluoro-fenilamina (6,52 g, 33,63 mmol), bis(pinacoIato)diboro (10,45 g, 41,14 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), un complejo con diclorometano (1:1) (1,12 g, 1,37 mmol) y acetato de potasio (10,1 g, 103,06 mmol) en DMF seco (65 mL) se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con hexano:AcOEt = 8:2 para proporcionar 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenilamina (6,90 g) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,94 min.
HRMS (ESI) calculada para C12H17BNO2F [M+H]+ 237,1446, encontrada 237,1453.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,28 (s, 12 H) 4,99 (s, 2 H) 6,67 - 6,78 (m, 1 H) 6,80 - 6,92 (m, 2 H). De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro-2-il)-fenilamina, compuesto de fórmula (VI)
HRMS (ESI) calculado para C12H17BNO2CI [M+H]+ 253,115, encontrada 253,114.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,28 (s, 12 H) 5,27 (s, 2 H) 6,77 (dd, J=7,09, 1,60 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J=7,93, 1,68 Hz, 1 H) 6,95 - 7,03 (m, 1 H).
2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina, compuesto de fórmula (VI)
HPLC (254 nm): tr: 6,34 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H20BNO2 [M+H]+ 233,1696, encontrada 233,1698.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,28 (s, 12 H) 2,20 (s, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 6,67 - 6,73 (m, 1 H) 6,83 - 6,90 (m, 2 H).
2-Amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo, compuesto de fórmula (VI)
HRMS (ESI) calculada para C13H17BN2O2 [M+Na]+ 266,1311, encontrada 266,1307.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,29 (s, 12 H) 5,93 (s, 2 H) 6,90 (ddd, J=9,72, 7,82, 1,07 Hz, 2 H) 7,24 -7,33 (m, 1 H).
Preparación 7
Éster terc-butílico del ácido [2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico, compuesto de fórmula (IV)
Esquema 1
Éster terc-butílico del ácido (3-bromo-2-fluoro-fenil)-carbámico
A una suspensión de 3-bromo-2-fluoro-fenilamina (5,48 g, 28,84 mmol) en NaOH 2N (100 mL, 200 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (10,07 g, 46,19 mmol) y la mezcla se mantuvo bajo agitación mecánica y se calentó a reflujo. Después de 24 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (100 mL) y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: hexano:AcOEt = 100:0 a 70:30) para recuperar el material de partida sin reaccionar (1,10 g) y proporcionar el compuesto del título (6,43 g) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 7,37 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H20BNO2 [M+Na]+ 312,0006, encontrada 312,0004.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,46 (s, 9 H) 7,09 (t, J=7,69 Hz, 1 H) 7,29 - 7,44 (m, 1 H) 7,60 (t, J=7,51 Hz, 1 H) 9,16 (s, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido [2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico, compuesto de fórmula (IV)
Esquema 1
En un tubo sellado, a éster terc-butílico del ácido (3-bromo-2-fluoro-fenil)-carbámico (4,08 g, 14,07 mmol), bis(pinacoIato)diboro (5,55 g, 21,85 mmol) y acetato de potasio (4,35 g , 44,38 mmol) se añadió dioxano (100 mL) y la mezcla se desgasificó con N2. Se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (559 mg, 0,684 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se pasó a través de celite. La capa orgánica combinada se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano:AcOEt = 100:0 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (4,6 g) en forma de un sólido.
HRMS (ESI) calculada para C17H25BFNO4 [M+Na]+ 359,1789, encontrada 359,1791.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,29 (s, 12 H) 1,46 (s, 9 H) 7,12 (t, J=7,60 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J=7,19, 5,27, 1,65 Hz, 1 H) 7,70 (t, J=7,51 Hz, 1 H) 8,86 (s, 1 H).
Preparación 8
3-Cloro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (IX)
Esquema 1
N-(3-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (XX)
Esquema 3
A una solución de 3-bromo-2-fluoro-fenilamina (1,10 g, 5,67 mmol) en DCM (50 mL) se le añadieron piridina (0,68 mL, 8,51 mmol), cloruro de 3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonilo (1,37 g , 5,70 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, NH4CI acuoso saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el crudo se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (1,63 g) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,74 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H10BrCIFNO3S [M+Na]+ 415,9129, encontrada 415,9135.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,93 (s, 3 H) 7,10 (td, J=8,10, 1,19 Hz, 1 H) 7,22 - 7,25 (m, 1 H) 7,31 (d, J= 8,79 Hz, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,66 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 10,37 (s, 1 H).
N-(3-Bromo-2-fluoro-fenil)-3-cloro-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (XXI) Esquema 3
A una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (505 mg, 1,282 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió DIPEA (0,35 mL, 2,048 mmol) y cloro-metoxi-metano (0,16 mL, 2,055 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4Cl saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (480 mg) en forma de un sólido.
HPLC (254 nm): tr: 6,99 min.
HRMS (ESI) calculada para C15H14BrCIFNO4S [M+Na]+ 459,9391, encontrada 459,9391.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,30 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,99 (s, 2 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 7,34 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=8,79, 2,38 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
N-(3-Bromo-2-ciano-fenil)-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (XXI) HPLC (254 nm): tr: 6,74 min.
HRMS (ESI) calculada para C16H13BrCIFN2O4S [M+Na]+ 484,9344, encontrada 484,9331.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,40 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 5,09 (s, 2 H) 7,37 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=12,35 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,67 (t, J=8,16 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J=8,24, 0,92 Hz, 1 H).
3-Cloro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida , compuesto de fórmula (IX)
Esquema 1
En un tubo Schlenk, a N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-3-cloro-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida (479 mg, 1,093 mmol), bis(pinacoIato)diboro (345 mg , 1,358 mmol) y acetato de potasio (295 mg, 3,010 mmol) se añadió dioxano (12 mL) y la mezcla se desgasificó con N2. Se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (47 mg, 0,057 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se pasó a través de celite. La capa orgánica combinada se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano:AcOEt = 80:20 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido.
MS (ESI) para C21H26BCIFNO6S (PM: 485,77): [M+H]+ encontrada 486
Preparación 9
3-Cloro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
Esquema 1
A una solución de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (163 mg, 0,685 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió piridina (0,28 mL, 3,484 mmol), cloruro de 3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonilo (197 mg, 0,820 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El disolvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un sólido.
HRMS (ESI) calculada para C19H22BCIFNO5S [M+Na]+ 463,0913, encontrada 463,0897.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,20 - 1,31 (m, 12 H) 3,91 (s, 3 H) 7,13 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=8,85 Hz , 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 1 H) 7,65 (dd, J=8,85, 2,29 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,93 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 10.09 -10.21 (m, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
5-Cloro-2-fluoro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,27 (s, 12 H) 3,94 (s, 3 H) 7,14 (t, J=7,60 Hz, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 3 H) 7,63 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 10,38 (s, 1 H).
3- cloro-N-[2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
HRMS (ESI) calculada para C19H22BCI2NO5S [M+Na]+ 479,0617, encontrada 479,0607.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,28 (s, 12 H) 3,93 (s, 3 H) 7,24 - 7,34 (m, 3 H) 7,42 (dd, J=6,94, 2,06 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,69, 2,29 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
5-Cloro-N-[2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,28 (s, 12 H) 3,95 (s, 3 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,34 - 7,39 (m, 2 H) 7,46 (dd, J =7,32, 1,68 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 10,29 (s, 1 H).
3,4-Dicloro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII )
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,26 (s, 12 H) 7,16 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 7,38 (td, J=7,85, 1,68 Hz, 1 H) 7,44 (ddd , J=7,09, 5,49, 1,60 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 10,36 (s, 1 H).
4- Bromo-2-fluoro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
HRMS (ESI) calculada para C18H19BBrF2NO4S [M+Na]+ 495,0208, encontrada 495,0204.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,27 (s, 12 H) 7,14 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 7,38 (td, J=7,82, 1,60 Hz, 1 H) 7,44 (ddd, J=7,21, 5,30, 1,68 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,50, 1,80 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,20, 7,60 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=9,76, 1,68 Hz , 1 H) 10,54 (s, 1 H).
2-Fluoro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-metoxi-5-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (VIII)
HRMS (ESI) calculada para C20H24BF2NO5S [M+Na]+ 461,1365, encontrada 461,1362.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,27 (s, 12 H) 2,08 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 7,07 (d, J=12,35 Hz, 1 H) 7,11 (t , J=7,70 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=6,94 Hz, 2 H) 7,44 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 10,19 (s, 1 H).
Para el siguiente compuesto, se aisló el ácido borónico correspondiente:
Ácido (2-fluoro-3-{[(4-fluoro-2-yodofenil)suIfonil]amino}fenil)borónico, compuesto de fórmula (VIII)
HRMS (ESI) calculado para C12H9BF2INO4S [M+Na]+ 460,9286, encontrada 460,9297.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 7,10 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 7,31 (td, J=7,85, 1,68 Hz, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 2H) 7,83 (ddd, J=7,63, 4,96, 1,14 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J=8,92, 5,72 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,24, 2,59 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=5,03 Hz, 1 H) 10,29 (s, 1 H).
Se aisló el siguiente compuesto en mezcla con ácido borónico relacionado:
[2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico, compuesto de fórmula (VIII)
MS (ESI) para C16H18BBrFNO4S2 (PM: 462,17): [M+NH4]+ encontrada 480.
Preparación 10
Cloruro de 5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
Esquema 1
1-Cloro-4-fluoro-2-metoxi-benceno
A 2-cloro-5-fluorofenol (959 mg, 6,54 mmol) en DMF (15 mL) a 0°C se le añadió en porciones NaH al 60 % (496 mg, 12,4 mmol). Después del cese del burbujeo de H2, se añadió yodometano (0,43 mL, 6,91 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre agua y hielo triturado, se basificó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con hexano:AcOEt = 9:1 para dar 1-cloro-4-fluoro-2-metoxi-benceno (600 mg) como un aceite transparente.
HPLC (254 nm): tr: 6,15 min.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,86 (s, 3 H) 6,76 - 6,85 (m, 1 H) 7,10 (dd, J=10,90, 2,84 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 8,70, 6,14 Hz, 1 H).
Cloruro de 5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
Esquema 1
A 1-cloro-4-fluoro-2-metoxi-benceno (355 mg, 2,21 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se le añadió ácido clorosulfónico (0,59 mL, 8,84 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con hexano:AcOEt = 8:2 para proporcionar el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,86 (s, 3 H) 7,02 (d, J=11,17 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,33 Hz, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Cloruro de 4,5-dicloro-2-fluoro-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 7,63 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=6,71 Hz, 1 H).
Cloruro de 2-fluoro-4-metoxi-5-metil-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 2,07 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 6,72 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,54 Hz, 1 H).
Cloruro de 4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,82 (s, 3 H) 7,33 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,85 Hz, 1 H).
Cloruro de 3-ciano-4-metoxi-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,92 (s, 3 H) 7,21 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J =8,69, 2,14 Hz, 1 H).
Cloruro de 3-bromo-4-metoxi-bencenosulfonilo, compuesto de fórmula (XI)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,85 (s, 3 H) 7,05 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,46, 2,06 Hz, 1 H) 7,69 (d , J=1,98 Hz, 1 H).
Preparación 11
N-(3-Bromo-2-ciano-fenil)-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (XX)
A una solución de 2-amino-6-bromo-benzonitrilo (501 mg, 2,47 mmol) en DMF anhidra (20 mL) a 0°C se añadió en porciones NaH al 60% (176 mg, 4,4 mmol). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de 2-fluoro-4-metoxi-5-metilbencenosulfonilo (703 mg, 2,72 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con NH4Cl acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con hexano:AcOEt = 7:3. El sólido resultante se trituró con hexano:Et2O = 1:1 para proporcionar el compuesto del título (479 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,40 min.
HRMS (ESI) calculada para C14H9BrCIFN2O3S [M+Na]+ 440,9082, encontrada 440,9075.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,87 (s, 3 H) 6,81 (br. s., 1 H) 6,97 - 7,18 (m, 3 H) 7,65 - 7,71 (m, 1 H). Preparación 12
4-Cloro-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina, compuesto de fórmula (XVII)A
Esquema 3, Etapa i1A
A una solución de 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (1,16 g, 3,96 mmol) en THF seco (50 mL) a -10°C se añadió lentamente i-prMgCI en THF (2,0 N, 2,4 mL, 4,80 mmol). Después de 5 minutos, se añadió 1-isopropoxi-3,3,4,4-tetrametil-borolano (1,2 mL, 5,94 mmol) y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con hexano:AcOEt = 7:3 para producir 4-Cloro-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (850 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,99 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H17BCIN3O2 [M+H]+ 293,1212, encontrada 293,1221.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,30 (s, 12 H) 3,84 (s, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
Ejemplo 1
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 1)
Esquema 1
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-N-metoximetilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (X)
Esquema 1, Etapa d
En un tubo Schlenk, a 5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (88 mg, 0,321 mmol), 3-cloro-N-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenil]-4-metoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida (244 mg, 0,503 mmol), Cs2CO3 (308 mg , 0,945 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (21 mg, 0,026 mmol) se le añadió 1,2-dimetoxietano (DME) (5 mL) y agua (0,55 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se calentó a 85°C durante 5 horas y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida; el crudo se recogió con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se evaporó y el crudo se purificó por cristalización con AcOEt para proporcionar el compuesto del título (72 mg) como un sólido blanco.
MS (ESI) para C22H21CIFN5O4S (PM: 505,96): [M+H]+ encontrada 506
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-N-metoximetilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (X)
MS (ESI) para C24H25ClFN5O4S (PM: 534,01): [M+H]+ encontrada 535.
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 1)
Esquema 1, Etapa g
A una solución de N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-N-metoximetilbencenosulfonamida (50,5 mg, 0,100 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA) (1 mL) se le añadió agua (0,15 mL) y se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 7,59 min.
HRMS (ESI) calculada para C20H17ClFN5O3S [M+H]+ 462,0798, encontrada 462,0789.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 5,96 (br. s., 2 H) 6,98 - 7,10 (m, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,28 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=8,67, 2,32 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H). De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 2)
HPLC (254 nm): tr: 5,89 min.
HRMS (ESI) calculada para C22H21ClFN5O3S [M+H]+ 490,1111, encontrada 490,1114.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm 1,44 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 3,92 (s, 3 H) 4,95 (spt, J=6,71 Hz, 1 H) 5,95 (br. s., 2 H) 7.20 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-hidroxi-bencenosulfonamida, compuesto de Fórmula (I), (comp. 67)
Esquema 1, Etapa g
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-N-etoximetil-bencenosulfonamida (9,3 mg, 0,018 mmol) en DCM (3 mL) se trató con una solución de BBr3 en DCM 1M (144 microL, 0,144 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con MeOH y se evaporó al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 95:5 para proporcionar el compuesto del título (6,4 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,94 min.
HRMS (ESI) calculada para C19H15ClFN5O3S [M+H]+ 448,0641, encontrada 448,0636.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 5,96 (br. s., 2 H) 7,07 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 7,12 - 7,28 (m, 4 H) 7,53 (dd, J=8,67, 2,32 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,09 (br. s., 1 H) 11,32 (br. s., 1 H).
Ejemplo 2
N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 3)
Esquema 1, Etapa c
En un tubo Schlenk, a 5-yodo-7-(1 -metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (36 mg, 0,102 mmol), 5-cloro-N-[2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (90 mg, 0,196 mmol), Cs2CO3 (119 mg, 0,365 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (6,7 mg, 0,008 mmol) se añadieron 1,2-dimetoxietano (DME) (1,8 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se calentó a 85°C durante 5 horas y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida; el crudo se recogió con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH:NH3 = 90:10:0,5% para proporcionar el compuesto del título (33 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,85 min.
HRMS (ESI) calculada para C25H25ClF2N6O3S [M+H]+ 563,1438, encontrada 563,1445.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,93 (m, J=12,69, 2,56 Hz, 2 H) 2,02 - 2,16 (m, 2 H) 2,27 (m, J=11,41, 11,41 Hz, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 3,00 (m, J=11,35 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,58 (tt, J=11,89, 4,10 Hz, 1 H) 5,98 (br. s., 2 H) 7,01 - 7,25 (m, 3 H) 7,32 (t, J=5,92 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 10,37 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 4)
HPLC (254 nm): tr: 4,74 min.
HRMS (ESI) calculada para C25H26CIFN6O3S [M+H]+ 545,1533, encontrada 545,1547.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,89 (m, J=9,52 Hz, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 2 H) 2,11 - 2,21 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 2,94 (m, J=11,11 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,42 - 4,67 (m, 1 H) 5,97 (br. s., 2 H) 7,10 - 7,24 (m, 3 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,67, 2,32 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 9,52 -10,46 (m, 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 5)
HRMS (ESI) calculada para C27H30CIFN6O3S [M+H]+ 573,1846, encontrada 573,1859.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,03 (d, J=6,56 Hz, 6H) 1,82 - 2,10 (m, 4 H) 2,38 (d, J=14,18 Hz, 2 H) 2,84 (br. s., 1 H) 2,97 (m, J=9,61 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4,48 - 4,61 (m, 1 H) 5,63 - 6,34 (m, 2 H) 7,05 - 7,23 (m, 3H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,92, 2,06 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,10 - 8,17 (m, 1 H) 9,69 - 10,45 (m, 1 H).
N-[3-[4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-cloro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 7)
HPLC (254 nm): tr: 5,34 min.
HRMS (ESI) calculada para C19H15ClF2N6O3S [M+H]+ 481,0656, encontrada 481,064.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,93 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,33 - 7,41 (m, 3 H) 7,73 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 10,59 (s, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-amino-3-[3-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-fluoro-fenil]-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-piperidin-1 -carboxílico, compuesto de fórmula (I), (comp. 10)
HRMS (ESI) calculada para C28H31CIFN7O5S [M+H]+ 632,1853, encontrada 632,184.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,42 (s, 9 H) 1,77 - 2,04 (m, 4 H) 2,98 (br. s., 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,07 (m, J=12,45 Hz, 2 H) 4,89 (m, J=10,44, 5,40, 5,40 Hz, 1 H) 7,21 - 7,37 (m, 4 H) 7,71 (dd, J=8,79, 2,32 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-furo[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 69)
HRMS (ESI) calculada para C24H23CI2FN6O2S [M+H]+ 549,1037, encontrada 549,1042.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,95 (d, J=11,29 Hz, 2 H) 2,11 (qd, J=12,70, 3,00 Hz, 2 H) 2,37 (br. s, 5 H) 3,06 (d, J=10,68 Hz, 2 H) 4,60 (tt, J=11,84, 4,02 Hz, 1 H) 6,03 (br. s., 1 H) 7,08 (t, J=6,70 Hz, 1 H) 7,13 (t , J=7,78 Hz, 1 H) 7,17 (td, J=7,50, 1,70 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,69 (dd, J=8,39, 2,14 Hz, 1 H) 7,83 (d, J= 8,39 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,13 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 72)
HPLC (254 nm): tr: 4,88 min.
HRMS (ESI) calculada para C24H23BrF2N6O2S [M+H]+ 577,0828, encontrada 577,0836.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,95 (d, J=10,83 Hz, 2 H) 2,12 (qd, J=12,20, 3,05 Hz, 2 H) 2,37 (br. s, 5H) 3,06 (d, J=10,83 Hz, 2 H) 4,60 (t, J=11,90 Hz, 1 H) 5,98 (br. s, 2 H) 7,06 (br. s., 1 H) 7,11 (t, J=7,85 Hz, 1 H) 7,19 (td, J=7,66, 1,60 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,55 (dd, J=8,39, 1,68 Hz, 1 H) 7,69 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-2-fluoro-4-metoxi-5-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 73)
HPLC (254 nm): tr: 4,97 min.
HRMS (ESI) calculada para C26H28F2N6O3S [M+H]+ 543,1985, encontrada 543,1978.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,88 (d, J=11,74 Hz, 2 H) 2,05 (qd, J=12,10, 3,20 Hz, 2 H) 2,10 (s, 3 H) 2,13 (t, J =11,50 Hz, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,93 (d, J=11,13 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,54 (tt, J=11,61, 4,18 Hz, 1 H) 5,98 (br . s., 2 H) 7,07 (d, J= 12,51 Hz, 1 H) 7,13- 7,19 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,51 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 10,30 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-isopropN-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-5-il)-2-fluoro-fenN]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 74)
HRMS (ESI) calculada para C21H18CIF2N5O3S [M+H]+ 494,086, encontrada 494,0859.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,36 (t, J=7,24 Hz, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,19 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 6,00 (br. s. , 2 H) 7,17 - 7,28 (m, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,38 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,53 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 76)
HRMS (ESI) calculada para C22H22BrFN6O2S2 [M+H]+ 565,0486, encontrada 565,0497.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 2,17 - 2,26 (m, 2 H) 2,26 - 2,37 (m, 2 H) 2,83 (br. s., 3 H) 4,86 (tt, J=11,82, 4,19 Hz, 1 H) 6,88 (br. s, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 3 H) 7,35 (d, J=4,12 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=4,12 Hz, 1 H) 7,44 (s , 1 H) 8,29 (s, 1 H) 9,57 (br. s., 1 H) 10,60 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 12)
Esquema 1
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-carbámico, compuesto de fórmula (V)
Esquema 1, Etapa a
En un tubo Schlenk, a 5-yodo-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (395 mg, 1,442 mmol), éster terc-butílico del ácido [2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]carbámico (790 mg, 2,344 mmol), Cs2CO3 (1,42 g, 4,356 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (86,3 mg, 0,106 mmol), se le añadió 1,2-dimetoxietano (DME) (22,5 mL) y agua (2,5 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se calentó a 85°C durante 5 horas y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida; el crudo se recogió con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con AcOEt para proporcionar el compuesto del título (247 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 7,63 min.
HRMS (ESI) calculada para C18H20FN5O2 [M+H]+ 358,1674, encontrada 358,1667.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,47 (s, 9 H) 3,75 (s, 3 H) 5,51 - 6,34 (m, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H) 7,20 (t, J =7,85 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,58 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-1-metil-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-carbámico, compuesto de fórmula (V)
HPLC (254 nm): tr: 5,29 min.
HRMS (ESI) calculada para C17H19FN6O2 [M+H]+ 359,1627, encontrada 359,1631.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,48 (s, 9 H) 3,96 (s, 3 H) 6,98 - 7,36 (m, 2 H) 7,61 - 7,82 (m, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H).
Sal clorhidrato de 5-(3-amino-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII) Esquema 1, Etapa e
El éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-carbámico (247 mg, 0,692 mmol) se recogió en dioxano (8 mL) y se trató con HCl 4 M en dioxano (4 mL, 16 mmol) a 40°C durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (215 mg) en forma de sal clorhidrato.
HPLC (254 nm): tr: 3,33 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H12FN5 [M+H]+ 258,115, encontrada 258,1149.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,85 (s, 3 H) 6,58 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 6,86 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
3-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
MS (ESI) para C12H11FN6 (PM: 258,26): [M+H]+ encontrada 259.
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 12)
Esquema 1, Etapa f
En un vial con tapa de rosca, se suspendió la sal clorhidrato de 5-(3-amino-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (48 mg, 0,145 mmol) en DCM (4 mL). Se añadieron piridina (232 microL, 2,887 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (64 mg, 0,290 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 95:5. El sólido obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (33 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 7,43 min.
HRMS (ESI) calculada para C21H20FN5O3S [M+H]+ 442,1344, encontrada 442,1352.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 2,15 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 5,96 (br. s., 2 H) 7,08 (d, J= 8,67 Hz, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 3 H) 7,22 (s, 1 H) 7,53 - 7,62 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 10,04 (br. s., 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 13)
HRMS (ESI) calculada para C20H18FN5O3S [M+H]+ 428,1187, encontrada 428,1196.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 5,95 (br. s., 2 H) 7,08 (d, J=8,91 Hz, 2 H) 7,13 -7,28 (m, 4 H) 7,70 (d, J=8,91 Hz, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 15)
HPLC (254 nm): tr: 4,34 min.
HRMS (ESI) calculada para C18H15FN6O2S [M+H]+ 399,1034, encontrada 399,1029.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,72 (s, 3 H) 5,96 (br. s., 2 H) 6,99 - 7,34 (m, 4 H) 7,63 (ddd, J=8,06, 4,88, 0,73 Hz, 1 H) 8,13 (m, J=2,32, 1,59 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,82 (dd, J=4,76, 1,59 Hz, 1 H) 8,86 - 9,00 (m, 1 H) 10,49 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 17)
HRMS (ESI) calculada para C21H20FN5O4S [M+H]+ 458,1293, encontrada 458,1304.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 5,95 (br. s., 2 H) 7,09 (d, J =8,54 Hz, 1 H) 7,13 - 7,21 (m, 3 H) 7,22 (s, 1 H) 7,27 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,48, 2,14 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-iI)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico, compuesto de fórmula (I), (comp. 18)
HPLC (254 nm): tr: 5,24 min.
HRMS (ESI) calculada para C22H21FN6O3S [M+H]+ 469,1453, encontrada 469,1463.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 2,78 (s, 3 H) 3,24 - 3,28 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,19 - 4,34 (m, 2 H) 5,95 (br. s., 2 H) 6,78 (d, J=8,91 Hz, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,12 - 7,25 (m, 3 H) 7,23 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 19)
HRMS (ESI) calculada para C23H18FN5O2S [M+H]+ 448,1238, encontrada 448,1242.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,68 (s, 3 H) 5,92 (br. s., 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,10 - 7,27 (m, 3 H) 7,62 - 7,68 (m, 1 H) 7,68 - 7,75 (m, 1 H) 7,82 (dd, J=8,73, 1,89 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=8,18 Hz, 1 H) 8,13 (t, J=4,27 Hz, 3 H) 8,40 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 21)
HRMS (ESI) calculada para C19H14F3N5O2S [M+H]+ 434,0893, encontrada 434,0902.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,74 (br. s., 3 H) 5,92 (br. s., 2 H) 7,05 - 7,37 (m, 6 H) 7,65 - 7,78 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,82 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp.24)
HRMS (ESI) calculada para C19H14CI2FN5O2S [M+H]+ 466,0302, encontrada 466,0304.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 6,00 (br. s., 2 H) 7,13 - 7,30 (m, 4 H) 7,73 (d, J=1,95 Hz, 2 H) 7,96 (t, J=1,71 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,52 (br. s., 1 H).
[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-sulfónico, compuesto de fórmula (I), (comp. 27)
HRMS (ESI) calculada para C22H22FN5O3S [M+H]+ 456,15, encontrada 456,1505.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 2,24 (s, 6 H) 3,68 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 5,97 (br. s., 2 H) 7,09 - 7,21 (m , 3H) 7,23 (s, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-isopropoxi-3-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 30)
HPLC (254 nm): tr: 5,56 m¡n.
HRMS (ESI) calculada para C19H13F4N5O2S [M+H]+ 452,0799, encontrada 452,0786.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 6,04 (br. s., 2 H) 7,10 - 7,24 (m, 3 H) 7,27 (s, 1 H) 7,74 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 10,54 (br. s., 1 H).
[3-(4-Am¡no-7-met¡l-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-fluoro-fen¡l]-am¡da del ác¡do 5-bromo-6-cloro-p¡r¡d¡n-3-sulfón¡co, compuesto de fórmula (I), (comp. 33)
HRMS (ESI) calculada para C19H16CIFN6O3S [M+H]+ 463,075, encontrada 463,0749.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,92 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 7,23 - 7,28 (m, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 3 H) 7,71 (dd, J=8,67, 2,32 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H).
Ejemplo 4
N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 36)
Esquema 1
5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII) Esquema 1, Etapa b
En un tubo Schlenk, a 5-yodo-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (70 mg, 0,203 mmol), 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenilamina (104 mg, 0,439 mmol), Cs2CO3 (250 mg, 0,767 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (14 mg, 0,017 mmol), se le añadió 1,2-dimetoxietano (DME) (3,6 mL) y agua (0,4 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se calentó a 85°C durante 5 horas y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida; el crudo se recogió con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 95:5. El sólido obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (39 mg) en forma de un sólido blanco. HPLC (254 nm): tr: 4,30 min.
HRMS (ESI) calculada para C17H18FN5O [M+H]+ 328,1568, encontrada 328,1575.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,87 (dd, J=12,33, 2,44 Hz, 2 H) 2,02 - 2,18 (m, 2 H) 3,53 (t, J=11,17 Hz, 2 H) 4,00 (dd, J=11,23, 4,03 Hz, 2 H) 4,83 (tt, J=11,93, 3,94 Hz, 1 H) 5,23 (br. s., 2 H) 5,99 (br. s., 2 H) 6,41 - 6,61 (m, 1 H) 6,77 (td, J=8,24, 1,59 Hz, 1 H) 6,88 - 7,02 (m, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII) HPLC (254 nm): tr: 3,32 min.
HRMS (ESI) calculada para C18H21FN6 [M+H]+ 341,1885, encontrada 341,1895.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,77 - 1,96 (m, 2 H) 2,00 - 2,15 (m, 4 H) 2,22 (s, 3 H) 2,79 - 3,00 (m, 2 H) 4,42 - 4,63 (m, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 5,97 (br. s., 2 H) 6,52 (ddd, J=7,50, 6,70, 1,60 Hz, 1 H) 6,77 (td, J=8,21, 1,65 Hz, 1 H) 6,95 (ddd, J=7,90,7,50, 0,60 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H).
5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII) MS (ESI) para C20H25FN6 (PM: 368,46): [M+H]+ encontrada 369.
5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
MS (ESI) para C20H26FN6 (PM: 366,24): [M+H]+ encontrada 367.
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-5-(3-amino-2-fluoro-fenil)-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piperidin-1-carboxílico, compuesto de fórmula (VII)
HPLC (254 nm): tr: 5,69 min.
HRMS (ESI) calculada para C22H27FN6O2 [M+H]+ 427,2253, encontrada 427,2245.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,42 (s, 9 H) 1,84 - 2,01 (m, 4 H) 2,94 (br. s., 2 H) 4,11 (br. s., 2 H) 4,67 -4,80 (m, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 6,51 (t, J=6,48 Hz, 1 H) 6,76 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 6,94 (t, J=7,85 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H).
5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
HPLC (254 nm): tr: 4,03 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H12FN5 [M+H]+ 258,115, encontrada 258,1154.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,74 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 6,45 - 6,57 (m, 1 H) 6,76 (td, J= 8,24, 1,53 Hz, 1 H) 6,87 - 7,00 (m, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H).
5-(3-Amino-2-metil-fenil)-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
HPLC (254 nm): tr: 4,05 min.
HRMS (ESI) calculada para C14H15N5 [M+H]+ 254,14, encontrada 254,1397.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,92 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 4,95 - 5,06 (m, 2 H) 5,11 - 6,29 (m, 2 H) 6,46 (dd, J=7,32, 0,92 Hz, 1 H) 6,61 - 6,71 (m, 1 H) 6,87 - 6,98 (m, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H).
5-(3-Amino-2-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
HPLC (254 nm): tr: 4,25 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H12ClN5 [M+H]+ 274,0854, encontrada 274,0852.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,74 (s, 3 H) 5,50 (s, 2 H) 5,55 - 6,38 (m, 2 H) 6,56 (dd, J=7,47, 1,53 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J=8,16, 1,60 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 36)
Esquema 1, Etapa f
A 5-(3-amino-2-fluoro-fenil)-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (15 mg, 0,046 mmol) en DCM (1,5 mL) se le añadió piridina (6 microL, 0,074 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-metil-bencenosulfonilo (14 mg, 0,063 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH = 95:5 para proporcionar el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,54 min.
HRMS (ESI) calculada para C25H26FN5O4S [M+H]+ 512,1763, encontrada 512,1758.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,87 (dd, J=12,14, 2,62 Hz, 2 H) 1,97 - 2,13 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 3,52 (m, J=11,11 , 11,11 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,99 (dd, J=11,35, 4,15 Hz, 2 H) 4,82 (tt, J=11,92, 3,89 Hz, 1 H) 5,97 (br. s., 2 H) 7,09 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 3 H) 7,33 (s, 1 H) 7,54 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,67, 2,20 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 10,00 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 37)
HRMS (ESI) calculada para C24H23ClFN5O4S [M+H]+ 532,1216, encontrada 532,1213.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,87 (dd, J=12,08, 2,44 Hz, 2 H) 1,96 - 2,13 (m, 2 H) 3,45 - 3,61 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 3,99 (dd, J=11,29, 4,09 Hz, 2 H) 4,82 (tt, J=11,90, 4,09 Hz, 1 H) 5,99 (br. s., 2 H) 7,11 - 7,25 (m, 3 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,70 (dd, J=8,67, 2,32 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 10,18 (s, 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 38)
HPLC (254 nm): tr: 5,69 min.
HRMS (ESI) calculada para C28H31FN6O3S [M+H]+ 551,2235, encontrada 551,2244.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,27 - 0,35 (m, 2 H) 0,39 - 0,51 (m, 2 H) 1,62 -1,73 (m, 1 H) 1,79 -1,90 (m, 2 H) 1,95 (qd, J=12,02, 3,58 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,30 - 2,42 (m, 2 H) 3,05 (d, J=11,44 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,56 (tt, J=11,90, 3,97 Hz, 1 H) 5,96 (br. s., 2 H) 7,08 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,11 - 7,23 (m, 3 H) 7,28 (s, 1 H ) 7,52 (dd, J=2,44, 0,76 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,54, 2,29 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,04 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-Amino-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 40)
MS (ESI) para C30H35FN6O5S (PM: 610,71): [M+H]+ encontrada 611.
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4,5-diciloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 43)
HRMS (ESI) calculada para C19H14CI2FN5O2S [M+H]+ 466,0302, encontrada 466,0294.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 5,97 (br. s., 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 3 H) 7,26 (s, 1 H) 7,67 - 7,78 (m, 2 H) 7,92 (dd, J=2,08, 0,85 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,67 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-2,5-difluoro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 46)
HRMS (ESI) calculada para C17H13BrFN5O2S2 [M+H]+ 481,9751, encontrada 481,9739.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,74 (s, 3 H) 5,99 (br. s., 2 H) 7,25 (d, J=5,13 Hz, 4 H) 7,31 - 7,36 (m, 1 H) 7,36 - 7,41 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,56 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp.49)
HPLC (254 nm): tr: 6,03 min.
HRMS (ESI) calculada para C20H14BrF4N5O2S [M+H]+ 544,0061, encontrada 544,0071.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 6,01 (br. s., 2 H) 7,05 - 7,31 (m, 4 H) 7,91 (dd, J=8,36, 2,26 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,11 - 8,17 (m, 2 H) 10,53 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-3-metilbencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 52)
HRMS (ESI) calculada para C19H15BrFN5O2S [M+H]+ 476,0187, encontrada 476,0184.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,72 (s, 3 H) 5,99 (br. s., 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 3 H) 7,21 (s, 1 H) 7,65 - 7,71 (m, 2 H) 7,80 (d, J=8,69 Hz, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 10,37 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 55)
HRMS (ESI) calculada para C14H14FN5O2S [M+H]+ 336,0925, encontrada 336,0921.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,05 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 6,07 (br. s., 2 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,25 (t, J=7,80 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,37 (td, J=7,63, 1,83 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,67 (br. s, 1 H).
N-[3-(4-Am¡no-7-met¡l-7H-p¡rroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-fen¡l]-5-cloro-2-fluoro-4-metox¡-bencenosulfonam¡da, compuesto de fórmula (I), (comp. 57)
HPLC (254 nm): tr: 4,65 min.
HRMS (ESI) calculada para C16H18FN5O2S [M+H]+ 364,1238, encontrada 364,1232.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,98 (t, J=7,47 Hz, 3 H) 1,76 (sxt, J=7,53 Hz, 2 H) 3,10 - 3,18 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 6,34 (br. s., 2 H) 7,19 - 7,29 (m, 2 H) 7,36 - 7,44 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 9,69 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 79)
HRMS (ESI) calculada para C19H17FN6O3S [M+H]+ 429,114, encontrada 429,1146.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,72 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,01 (br. s., 2 H) 7,01 (dd, J=8,85, 0,61 Hz, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 3 H) 7,23 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=8,77, 2,67 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,51 (dd, J=2,59, 0,61 Hz, 1 H) 10,32 (s, 1 H).
[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-sulfónico, compuesto de fórmula (I) (comp. 82)
HRMS (ESI) calculada para C19H16FN5O2S [M+H]+ 398,1082, encontrada 398,1087.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,72 (s, 3 H) 5,94 (br. s., 2 H) 7,12 - 7,25 (m, 3 H) 7,21 (s, 1 H) 7,53 - 7,61 (m, 2 H) 7,61 - 7,69 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 10,27 (s, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 85)
HRMS (ESI) calculada para C21H17FN6O3S [M+H]+ 453,114, encontrada 453,1136.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 3,73 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 6,03 (br. s., 2 H) 7,13 - 7,23 (m, 3 H) 7,24 (s, 1 H) 7,43 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=9,00, 2,29 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H). N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-bromo-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 87)
HRMS (ESI) calculada para C19H22FN5O2S [M+H]+ 404,1551, encontrada 404,1548.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 1,14 (tt, J=12,80, 3,00 Hz, 1 H) 1,26 (qt, J=12,70, 3,15 Hz, 2 H) 1,42 (qd, J=12,38, 3,13 Hz, 2 H) 1,61 (d, J=12,20 Hz, 1 H) 1,78 (dt, J=12,96, 3,13 Hz, 2 H) 2,11 (d, J=10,83 Hz, 2 H) 3,06 (tt, J=11,71 , 3,09 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 6,06 (br. s., 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,41 (td, J=7,51, 2,21 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,64 (s, 1 H).
N-[3-(4-amino-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 59)
Esquema 1
3-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina, compuesto de fórmula (VII)
Esquema 1, Etapa b
A una solución de 3-bromo-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (80 mg, 0,35 mmol) en DME (3,2 mL) y agua (0,32 mL), se le añadió Cs2CO3 (342 mg, 1,05 mmol) y 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro-2-il)-fenilamina (207 mg, 0,87 mmol). La mezcla se sonicó durante 5 minutos antes de añadir Pd(dppf)CI2 (20 mg) y calentar en microondas a 100°C durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH al 2%. De esta manera se aisló 3-(3-amino-2-fluorofenil)-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (68 mg).
HPLC (254 nm): tr: 4,55 min.
HRMS (ESI) calculada para C13H11FN3S [M+H]+ 260,0652, encontrada 260,0654.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm 5,38 (s, 4 H) 6,52 (ddd, J=7,44, 6,37, 1,45 Hz, 1 H) 6,88 (td, J=8,27, 1,60 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,64 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,81 (d, J=5,64 Hz, 1 H).
N-[3-(4-amino-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 59)
Esquema 1, Etapa f
A una solución de 3-(3-amino-2-fluoro-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (40 mg, 0,15 mmol) en DCM (2,5 mL), se le añadió piridina (15 microL) y cloruro de 5-cloro-2-fluoro-4-metoxisulfonilo (50 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y luego a reflujo durante 15 horas. Después de diluir con DCM, la solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y agua. Luego se secó la capa orgánica con Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/AcOEt 1:1 - 4:6, produciendo el compuesto del título (12,3 mg).
HPLC (254 nm): tr: 6,20 min.
HRMS (ESI) calculada para C20H15ClF2N3O3S2 [M+H]+ 482,0206, encontrada 482,0202.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm 3,93 (s, 3 H) 5,15 - 5,32 (m, 2 H) 7,23 - 7,33 (m, 3 H) 7,38 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 7,39 - 7,44 (m, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,73 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=5,64 Hz, 1 H) 10,67 (br. s., 1 H)
De manera análoga se obtuvo el siguiente compuesto:
N-[3-(4-Amino-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 60)
HPLC (254 nm): tr: 6,15 min.
HRMS (ESI) calculada para C21H19FN3O3S2 [M+H]+ 444,0847, encontrada 444,0847.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta ppm 2,19 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 5,22 (br. s., 2 H) 7,12 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,22 -7,30 (m, 2 H) 7,32 (d, J=5,64 Hz, 1 H) 7,41 (td, J=7,32, 2,59 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 2 H) 7,86 (d, J = 5,64 Hz, 1 H) 10,19 (br. s., 1 H).
Ejemplo 5
N-{3-[4-Amino-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 61)
Esquema 1
N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-il-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 62)
Esquema 1
Al éster terc-butílico del ácido 4-{4-amino-3-[3-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-fluoro-fenil]-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-piperidin-1 -carboxílico (155 mg, 0,239 mmol) en dioxano (4 mL) se le añadió HCl en dioxano 4 M (4 mL, 16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se eliminó al vacío y el residuo se recogió con agua y se trató con NaOH 2N acuoso hasta que el pH de la solución fue >9. El sólido resultante se filtró y se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,64 min.
HRMS (ESI) calculada para C23H22CIF2N7O3S [M+H]+ 550,1234, encontrada 550,1238.
<1H RMN (401 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 1,92 (m, J=10,74 Hz, 2 H) 2,03 - 2,24 (m, 2 H) 2,80 (td, J=12,42, 1,65 Hz, 2 H) 3,18 (m, J=12,57 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,81 (tt, J=11,52, 4,23 Hz, 1 H) 6,62 (td, J=6,87, 1,53 Hz, 1 H)>6,88<(t,>J=7,69 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=11,35 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,27, 1,65 Hz, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 1 H) 8,21 (s, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-il-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 63)
HPLC (254 nm): tr: 4,57 min.
HRMS (ESI) calculada para C23H23CIFN7O3S [M+H]+ 532,1329, encontrada 532,1341.
<1H RMN (401 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 1,97 - 2,07 (m, 2 H) 2,12 - 2,29 (m, 2 H) 3,01 (td, J=12,76, 2,56 Hz, 2 H)>3,88 (s, 3 H) 4,94 (tt, J=11,31, 4,32 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=6,77 Hz, 1 H) 6,98 (t, J=7,81 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=8,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,69 - 7,72 (m, 1 H) 8,22 - 8,24 (m, 1 H).
N-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 64)
HPLC (254 nm): tr: 4,79 min.
HRMS (ESI) calculada para C25H27FN6O3S [M+H]+ 511,1922, encontrada 511,1918.
<1H RMN (500 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 2,11 - 2,18 (m, 5 H) 2,23 - 2,34 (m, 2 H) 3,06 - 3,21 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H)>4,91 - 5,01 (m, 1 H) 7,09 (d, J=8,69 Hz, 1 H) 7,17 - 7,28 (m, 4 H) 7,55 (s, 2 H) 7,60 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,62, 2,36 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,78 (m, J=9,46 Hz, 1 H) 8,99 (d, J=9,91 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
N-{3-[4-Amino-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I) (comp. 61)
Esquema 1
A N-[3-(4-amino-1-piperidin-4-il-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-<bencenosulfonamida (26 mg, 0,047 mmol) en DCM>(2<mL) se añadió solución de formaldehído en agua al 37%>(21 microL, 0,280 mmol), AcOH (3 microL, 0,052 mmol) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se<añadió NaBH(OAc)3>(66<mg, 0,302 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se>diluyó con DCM y se trató con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con DCM:MeOH:NH3 - 95:5:0,5% para proporcionar el compuesto del título (17 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 4,75 min.
HRMS (ESI) calculada para C24H24CIF2N7O3S [M+H]+ 564,1391, encontrada 564,1385.
<1H RMN (401 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 1,98 (m, J=10,86 Hz, 2 H) 2,14 - 2,31 (m, 2 H) 2,34 - 2,48 (m, 5 H) 3,10>(m, J=10,86 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,74 (m, J=11,11, 11,11 Hz, 1 H) 4,70 - 4,70 (m, 0 H) 7,18 (d, J=6,47 Hz, 2 H) 7,22 - 7,38 (m, 2 H) 7,73 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,37 -10,81 (m, 1 H).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-{3-[4-Amino-1-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 65)
HPLC (254 nm): tr: 4,61 min.
HRMS (ESI) calculada para C24H25ClFN7O3S [M+H]+ 546,1485, encontrada 546,1485.
<1H RMN (500 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 1,93 (m, J=10,98 Hz, 2 H) 2,12 - 2,24 (m, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 5 H) 3,02>(m, J=9,00 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,59 - 4,79 (m, 1 H) 7,07 - 7,36 (m, 4 H) 7,71 (dd, J=8,77, 2,21 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 2,29 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 9,58 -10,49 (m, 1 H).
<Ejemplo>6
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-ciano-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 90)
Esquema 2
5-Cloro-N-[3-(4-cloro-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-ciano-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (XIV)
Esquema 2, Etapa c3
En un tubo Schlenk, a 4-cloro-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (118 mg, 0,403 mmol), N-(3-bromo-2-ciano-fenil)-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (85 mg, 0,202 mmol), Cs2CO3 (217 mg , 0,666 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (17 mg, 0,020 mmol) se le añadió DMF (5 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se calentó a 100°C durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida; el crudo se recogió con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice que se eluyó con AcOEt:hexano = 7:3 para proporcionar el compuesto del título (40 mg) como un sólido blanco.
HPLC (254 nm): tr: 5,55 min.
HRMS (ESI) calculada para C21H14CI2FN5O3S [M+H]+ 506,0251, encontrada 506,0251.
<1H RMN (500 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 3,92 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 7,22 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 (d, J=11,90 Hz, 1 H)>7,44<->7,54<(m, 1 H) 7,63 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,70 (t, J=7,85 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 11,00 (br. s., 1 H).>N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-ciano-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida, compuesto de fórmula (I), (comp. 90)
Esquema 2, Etapa h1
A un vial para microondas de 5 mL cargado con dioxano (0,5 mL) se le añadió 5-cloro-N-[3-(4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-ciano-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (21 mg, 0,041 mmol), hidróxido de amonio (2,5 mL, 19,11 mmol) y se selló. El recipiente de reacción se calentó bajo irradiación con microondas durante 180 min a 130°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El sólido obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto del<título (>6,8<mg) en forma de un sólido blanco.>
HPLC (254 nm): tr: 4,79 min.
HRMS (ESI) calculada para C21H16ClFN5O3S [M+H]+ 487,075, encontrada 487,0754.
<1H RMN (500 MHz, DMSO-d>6<) delta ppm: 3,74 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,93 - 6,30 (m, 1 H) 6,51 (d, J=>6,86<Hz, 1 H)>7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,74 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    R1 es un grupo seleccionado entre: arilo, opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi (C1-C8), alquilo (C1-C8), trifluorometilo, nitro, hidroxi y ciano; un heteroarilo de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y alquilo (C1-C8); R2 es halógeno, ciano, o un alquilo (C1-C8); E1 y E2 son independientemente CH o N; A es O, S o NR5, en la que R5 se selecciona entre hidrógeno; un grupo seleccionado entre: alquilo (C1-C8) lineal o ramificado; hete rociclilo; arilo; y heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8); en la que por "arilo" se entiende un hidrocarburo mono-, bi- o policarbocíclico con de 1 a 4 sistemas de anillos, opcionalmente además fusionados o unidos entre sí mediante enlaces simples, en la que al menos uno de los anillos carbocíclicos es aromático, en la que el término aromático se refiere a un sistema de enlace electrónico n completamente conjugado; y tautómeros, hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que dicho grupo arilo se selecciona entre fenilo y a- o b-naftilo y dicho heteroarilo es 2,3-dihidro-benzofuranilo.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre arilo, arilo sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi (C1-C8), alquilo (C1-C8), trifluorometilo, nitro, hidroxi y ciano, o un heteroarilo de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y metilo; R2 es halógeno o alquilo (C1-C8); y A es S o NR5.
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 3, en el que R2 es halógeno y A es NR5.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 4, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi (C1-C8), alquilo (C1-C8), trifluorometilo, nitro, hidroxi y ciano y A es NR5.
  6. 6<. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que>se selecciona del grupo que consiste en: N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 1); N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 2<);> N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 3); N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 4); N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 5); N-{3-[4-Amino-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxi-<bencenosulfonamida (comp.>6<);> N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 9); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida (comp. 12); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida (comp. 13); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonamida (comp. 22); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 24); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,4-dicloro-bencenosulfonamida (comp. 25); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida (comp. 26); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3,5-dimetilo-bencenosulfonamida (comp. 29); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida (comp. 32); [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico (comp. 33); N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida (comp. 34) ; N-[3-(4-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 35) ; N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 36); N-{3-[4-Amino-7-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3-cloro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 37); N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 38); N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 39); N-{3-[4-Amino-7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 40); N-{3-[4-Amino-7-(1-etil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil)-4-metoxi-3-metilbencenosulfonamida (comp. 41); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-2-fluoro-4-metoxi-5-metil-bencenosulfonamida (comp. 44); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (comp. 46) ; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico (comp. 47) ; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico (comp. 48) ; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-bromo-3-metil-bencenosulfonamida (comp. 52); N-{3-[4-Amino-1-(1-metil-piperidin-4-il)-IH-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-fluoro-fenil)-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 61); N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-iI-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-iI)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida (comp. 62); N-[3-(4-Amino-1-piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 63); N-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-iI-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-iI)-2-fluoro-fenil]-4-metoxi-3-metil-bencenosulfonamida (comp. 64); N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-3,4-dicloro-bencenosulfonamida (comp. 71); N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (comp. 72); N-{3-[4-Amino-7-(1-metil-piperidin-4-il)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-fluoro-fenil}-2-fluoro-4-metoxi-5-metilbencenosulfonamida (comp. 73); [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-metoxi-piridin-3-sulfónico (comp. 81); N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-4-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida (comp. 85) y N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-fenil]-3-bromo-4-metoxi-bencenosulfonamida (comp. 87).
  7. 7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o las sales farmacéuticamente aceptables de este, que comprende la etapa de acoplamiento cruzado de un intermedio de fórmula (II)
    en la que E1, E2, A son como se definen en la reivindicación 1 y X es halógeno o un grupo saliente, alternativamente con los siguientes compuestos: Etapa a) un derivado de fórmula (IV)
    en la que R2 es como se define en la reivindicación 1, M es un grupo organometálico y Pg es un grupo protector de nitrógeno; seguido por Etapa e) eliminación selectiva del grupo Pg del intermedio resultante de fórmula (V)
    en la que E1, E2, A, R2 y Pg son como se definen anteriormente; y Etapa f) reacción del intermedio resultante de fórmula (VII)
    en la que E1, E2, A y R2 son como se definen anteriormente, con un derivado de fórmula (XI) %/ R1 d O (X|) en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define en<la reivindicación>1<;> O: Etapa b) un derivado de fórmula (VI)
    en la que R2 y M son como se definen anteriormente; seguido por Etapa f) reacción del intermedio resultante de fórmula (VII), como se define anteriormente, con un derivado de fórmula (XI), como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define en la<reivindicación>1<;> O: Etapa c) un derivado de fórmula (VIII)
    en la que R1, R2 y M son como se definen anteriormente; O: Etapa d) un derivado de fórmula (IX)
    en la que R1, R2, Pg y M son como se definen anteriormente; seguido por: Etapa g) eliminación selectiva del grupo Pg del intermedio resultante de fórmula (X)
    en la que E1, E2, A, R1, R2 y Pg son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1; opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de este o convirtiendo una sal en el compuesto libre (I).
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. La composición farmacéutica, según la reivindicación 8, que comprende además uno o varios agentes quimioterapéuticos.
  10. 10. Un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1, para uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1, para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos celulares, infecciones víricas, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos.
  13. 13. El compuesto para uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma que incluye vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluido cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluidas leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
  14. 14. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, que comprende además someter a un mamífero que lo necesita a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
  15. 15. El compuesto para uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 1, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arritmias, obesidad, enfermedades oculares y enfermedades inflamatorias.
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