CN109963852A - 新型氧代异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

下式(I)所示的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂对于癌、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病等的治疗是有用的。(式中，Q和R1参照说明书)。

Description

新型氧代异喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及药物、尤其是具有BTK抑制作用的新型氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族之一，是除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血系细胞型中表达的重要信号传导酶。
BTK是与B细胞的生存、分化、增殖和活化等有关的重要控制因子，对于B细胞的信号传导而言承担重要的作用(非专利文献1、2)。细胞表面的B细胞受体(B-cell receptor；BCR)经由存在于其下游的BTK而向细胞内传导信号，因此可以认为：B细胞的信号传导路径的异常活化促进B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等的癌细胞的增殖和生存(非专利文献3)。此外，已知BTK在其它多种细胞的信号路径中也起到重要的作用，据称其还参与变应性病、自身免疫疾病和炎性疾病等(非专利文献1)。例如，已知BTK在肥大细胞中对于高亲和性IgE受体(FcεRI)的信号传导起到重要的作用，欠缺BTK的肥大细胞中，脱颗粒减少、炎症诱发性细胞因子的产生会减少(非专利文献4)。此外，在BTK欠缺小鼠的实验中，暗示了BTK参与全身性红斑狼疮(SLE)(非专利文献5)。进而，BTK变异小鼠对于胶原诱导性关节炎的发病表现出抵抗力(非专利文献6)。此外，作为不可逆性BTK抑制药的依鲁替尼(ibrutinib)是用于治疗B细胞性肿瘤的抗癌剂。近年来逐渐明确：在依鲁替尼治疗中，因BTK的C481S变异而产生依鲁替尼耐药性(非专利文献7)。此外，最近，还有报告称：在血癌之外的实体癌中，也在RAS信号的下游表达作为同种型的p65BTK，其对于结肠癌细胞等实体癌的增殖造成深刻影响(非专利文献8)。因此可以认为：具有BTK抑制活性的化合物对于BTK的信号所参与的疾病、例如癌、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病等的治疗是有用的，此外，对于表达出p65BTK的实体癌的治疗也是有用的。进而，对于变应性病、自身免疫疾病和炎性疾病等的治疗也是有用的。此外，寻求对于对依鲁替尼之类的不可逆性BTK抑制剂存在耐受性的BTK发生变异的癌有效的BTK抑制药。
作为具有BTK抑制作用的化合物，本发明人报告了三嗪衍生物(专利文献1和专利文献2)。
作为与本发明化合物结构类似的化合物，在专利文献3和专利文献4中也有所公开。然而，其未公开本发明的新型氧代异喹啉衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/133367号公报
专利文献2：WO2015/012149号公报
专利文献3：WO2013/157022号公报
专利文献4：中国104211703号公报
非专利文献
非专利文献1：Satterthwaite,A.B.and Witte,O.N.,Immunol. Rev.,2000,175,120-127
非专利文献2：Kurosaki,T.,Curr.Opin.Immunol.,2000,12,276-281
非专利文献3：Davis,R.E.,et al.,Nature,2010,463,88-92
非专利文献4：Ellmeier,W.,et al.,FEBS J.,2011),278,1990-2000
非专利文献5：Halcomb,K.E.,Mol.Immunol.、2008,46(2)、233-241
非专利文献6：Jansson,L.and Holmdahl,R., Clin.Exp. Immunol.,1993,94,459-465
非专利文献7：Cheng,S., et al.,Leukemia,2015,29,895-900
非专利文献8：Grassili.E.,etal.,Oncogene,2016,35,4368-4378。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于，提供药物、尤其是具有BTK抑制作用的新型氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
用于解决课题的手段
本发明的目的可通过以下的(1)~(6)来实现。
(1) 下式(I)所示的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，
[化1]
[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基；Q表示选自下述结构(a)、(b)或(c)中的结构；
[化2]
R2和R3各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、或者可以具有取代基的杂环基。]；
(2) 根据(1)所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Q为结构(a)；R1为羟基甲基；
(3) 下式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化3]
(式中，R3a表示可以具有取代基的四氢吡啶基。)；
(4) 式(Ia)的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，该四氢吡啶基的取代基选自氧杂环丁基、乙酰基、丙酰基、吗啉基乙酰基、二甲基氨基甲酰基、吡咯烷羰基、甲基磺酰基和异丙基磺酰基；
(5) 根据权利要求1所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用下式(Ib)表示，
[化4]
(式中，R3b表示可被低级烷基取代的苯基。)；
(6) 化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下：
2-[3-(2-氨基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例1)
2-[3-(2-氨基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例2)
2-[3-(6-氨基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例3)
2-[3-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例4)
2-[3-(6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例5)
2-[3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例6)
2-[3-(2-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例7)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例8)
2-[3-(2-氨基-6-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例9)
2-[3-(6-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例10)
2-{3-[2-氨基-6-(羟基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例11)
2-[3-(2-氨基-8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例12)
2-{3-[2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例13)
2-{3-[2-氨基-6-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例14)
2-{3-[2-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例15)
2-{3-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例16)
2-{3-[2-氨基-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例17)
2-{3-[2-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例18)
2-{3-[2-氨基-6-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例19)
2-{3-[6-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例20)
2-{3-[6-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例21)
2-{3-[6-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例22)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例23)
2-{3-[2-氨基-8-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例24)
2-{3-[2-氨基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例25)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(吗啉基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例26)
4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲腈(实施例27)
2-[3-(2-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例28)
2-{3-[2-氨基-6-(3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例29)
N-({2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)丙烯酰胺(实施例30)
2-{3-[2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例31)
2-{3-[2-氨基-6-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例32)
2-{3-[2-氨基-6-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例33)
2-{3-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例34)
2-{3-[2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例35)
2-{3-[2-氨基-6-(3,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例36)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例37)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例38)
2-{3-[2-氨基-6-(氨基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例39)
2-(3-{2-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例40)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例41)
2-{3-[2-氨基-6-(6-氟吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例42)
2-{3-[2-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例43)
2-{3-[2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例44)
2-{3-[2-氨基-6-(5-氟吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例45)
2-{3-[2-氨基-6-(5-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例46)
2-(3-{2-氨基-6-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例47)
2-{3-[2-氨基-6-(6-吗啉基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例48)
2-{3-[2-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例49)
2-(3-{2-氨基-6-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例50)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例51)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例52)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例53)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例54)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例55)
2-{3-[2-氨基-6-(p-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例56)
2-{3-[2-氨基-6-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例57)
2-{3-[2-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例58)
2-(3-{2-氨基-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例59)
2-[3-(2-氨基-6-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例60)
2-{3-[2-氨基-6-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例61)
2-{3-[2-氨基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例62)
2-{3-[2-氨基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
(实施例63)
2-{3-[2-氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例64)
2-{3-[2-氨基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例65)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例66)
2-(3-{2-氨基-6-[4-(噻唑烷-3-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例67)
4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(实施例68)
2-{3-[6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例69)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(吗啉-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例70)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例71)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例72)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例73)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例74)
2-[3-(6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例75)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(2,6-二甲基吗啉基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例76)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例77)
2-{3-[2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例78)
2-{3-[2-氨基-6-(4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例79)
2-[3-(2-氨基-6-{4-[(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例80)
2-{3-[2-氨基-6-(环己-1-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例81)
2-{3-[2-氨基-6-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例82)
2-{3-[2-氨基-6-(1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例83)
2-{3-[2-氨基-6-(1-丙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例84)
2-[3-(2-氨基-6-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例85)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(2-吗啉基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例86)
4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N,N-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酰胺(实施例87)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例88)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例89)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(异丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例90)
2-{3-[2-氨基-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例91)
2-(3-{2-氨基-6-[1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例92)；以及
2-{3-[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(实施例93)。
发明效果
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了各种研究，结果发现：上述式(I)所示的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的BTK抑制作用。
进而确认：在使用了OCI-Ly10细胞株的荷癌小鼠模型中，该氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐通过经口投药而显示出强力的抗肿瘤效果，从而完成了本发明。
通过本发明而提供的化合物作为用于预防或治疗已知与介由BTK的异常细胞应答相关的疾病、例如自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋巴瘤之类的癌等的药物是有用的，以该化合物作为有效成分的药物组合物尤其是适合通过经口投药来适用。
此外，通过本发明而提供的化合物作为BTK抑制剂对于实验用试剂、研究用试剂是有用的。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明的新型氧代异喹啉衍生物是下式(I)所示的化合物，
[化5]
[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基；Q表示选自下述结构(a)、(b)或(c)中的结构；
[化6]
R2和R3各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基]。
作为Q，优选为结构(a)。
本申请说明书中，作为可以具有取代基的低级烷基的低级烷基部分，可以为碳原子数1~3的直链状烷基、支链状烷基中的任意基团，具体而言，可列举出甲基、乙基、异丙基等。
作为可以具有取代基的环烷基的环烷基部分，可以为碳原子数3~6的环状烷基中的任意基团，具体而言，可列举出环丙基、环丁基、环己基等。
作为可以具有取代基的芳基的芳基部分，可以为碳原子数6~14的单环芳基或二环芳基中的任意基团，二环芳基可以部分氢化。具体而言，可列举出苯基、萘基、四氢萘基、茚基等。
作为可以具有取代基的杂芳基的杂芳基部分，可列举出单环芳香族杂环基和杂环式芳香族稠环基，作为单环芳香族杂环基，可列举出例如包含选自氮原子、硫原子和氧原子中的至少1个杂原子的5元或6元的单环芳香族杂环基等。具体而言，可列举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等，作为杂环式芳香族稠环，可列举出例如由3元~8元的环稠合而成的二环且包含选自氮原子、硫原子和氧原子中的至少1个杂原子的稠合杂环基等。具体而言，可列举出四氢异喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异喹啉基等。
作为可以具有取代基的杂环基的杂环基部分，为包含选自氮原子、硫原子和氧原子中的至少1个杂原子的4元~6元的单环饱和杂环基，可以在环内具有部分不饱和键。具体而言，可列举出二氢硫代吡喃基、1,1-二氧代-二氢硫代吡喃基、四氢吡啶基等，可特别优选地列举出四氢吡啶基。
作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基中的“可以具有取代基的”的取代基，在没有特别记载的情况下，可以在化学上能够取代的任意位置具有1个或2个以上的任意种类的取代基，在取代基为2个以上的情况下，各个取代基可以相同也可以不同。
作为可以具有取代基的低级烷基的取代基，可列举出例如卤原子、C1-C4烷氧基、可以被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、硝基、氰基、羟基、可以被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、C1-C6酰基氨基、C1-C6酰氧基等。
作为可以具有取代基的低级烷基，可例示出羟基甲基。
作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基中的“可以具有取代基的”的取代基，可列举出卤原子、氧原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可以被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、硝基、氰基、羟基、可以被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、可以被C1-C4烷基取代的磺酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、氧杂环丁基、C1-C6酰基氨基、C1-C6酰氧基等。
本发明的化合物(I)例如根据取代基的种类而有时存在异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体中的一个形态的化学结构进行记载，但本发明也包括结构上能够产生的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等)，还包括异构体单体或它们的混合物。
此外，作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐，可列举出与盐酸、硫酸、碳酸、磷酸等形成的无机酸盐；与富马酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的有机酸盐等。此外，本发明中还包括与钠、钾等形成的碱金属盐；与镁、钙等形成的碱土金属盐；与三乙胺、乙醇胺等形成的有机胺盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等形成的碱性氨基酸盐；以及铵盐等。
此外，记载为“本发明的化合物(I)”时，在没有特别说明的情况下，还包括前体药物。
本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可通过例如下述方法来制造。需要说明的是，在以下所示的制造方法中，在所定义的基团因实施方法的条件而发生变化或者不适合实施该方法的情况下，可通过有机合成化学中通常使用的方法、例如实施官能团的保护、脱保护[T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, JohnWiley＆Sons,Inc.,]等手段来容易地制造。此外，根据需要也可以变更取代基导入等反应工序的顺序。
下述说明中使用的简称、符号的含义如下所示。
DCM ：二氯甲烷
THF ：四氢呋喃
DIEA ：N,N-二异丙基乙基胺
DMF ：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)。
[本发明的化合物(I)的制法]
式(I)所示的本发明的化合物可通过例如路线1来制造。
[路线1]
[化7]
(式中，R1和Q与上述同义，W表示硼酸基(ボロニル基)或硼酸酯基)。
本发明的化合物(I)可使用化合物(II)和化合物(III)并通过铃木偶联反应等交叉偶联反应来制造(例如，关于铃木偶联反应的条件，参照公知文献(N.Miyaura,et al,J.Am.Chem.Soc., 107,972(1985)., N.Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev.95,2457(1995))等)。即，可以在钯、镍等金属催化剂的存在下根据需要使用碱和添加剂来实施。
作为反应中使用的溶剂，可列举出THF、二噁烷、甲苯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等。此外，将这些溶剂混合2种以上或者将它们进一步与水混合来使用是适合的。优选为THF与水的混合溶剂、甲苯与甲醇和水的混合溶剂、或者二噁烷。
化合物(II)相对于化合物(III)优选等量或过量使用，更优选为1当量~5当量。根据需要，为了使反应加速而可以添加碱，作为碱，通常使用碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等。关于所使用的碱的用量，相对于化合物(III)可列举出1当量~10当量，优选为1当量~5当量。作为金属催化剂，可以使用用于交叉偶联的市售且容易获取的钯催化剂(例如PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)，相对于化合物(III)优选添加催化剂量、即0.1当量~0.5当量。
为了使反应加速，根据需要可以添加添加剂，例如，作为添加剂，可列举出rac-BINAP等，相对于化合物(III)，可以使用0.01当量~1当量。反应可通过在0℃~200℃之间反应数分钟~数天、优选在10℃~100℃之间反应1小时~36小时来合成。或者，也可通过使用微波合成装置，在例如60℃~150℃的温度条件下反应数分钟~数小时来合成。
此外，化合物(II)和(III)也可通过使用有机合成化学中通常使用的方法，根据需要进行官能团的保护，并在偶联反应后进行脱保护来获得本发明的化合物(I)。
此外，作为路线1的原料而使用的化合物(II)可通过例如专利文献2中记载的方法来制造。
作为路线1的原料而使用的化合物(III)之中，Q的结构为(a)的化合物(III-a)可通过例如路线2所示的方法来制造。
[路线2]
[化8]
(式中，R2、R3与上述同义，X表示卤素)。
化合物(III-a)可通过使2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与化合物(IV)发生环化缩合，随后利用磷酰氯进行氯化反应来获得。即，化合物(V)可通过使2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与1~5摩尔当量、优选1~1.5摩尔当量的化合物(IV)在极性溶剂中根据需要在碱催化剂的存在下发生反应来获得。
溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用水和DMF。反应温度通常为0℃~200℃、优选为室温~150℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~48小时，作为优选例可列举出1小时~24小时。
化合物(III-a)可通过使化合物(V)与1~50摩尔当量、优选5~20摩尔当量的磷酰氯发生反应来获得。反应温度通常为室温~200℃、优选为50℃~150℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出1小时~48小时，作为优选例可列举出5小时~24小时。
作为路线2的起始原料的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶可以市售品的形式来获得，化合物(IV)可以是市售品或者通过公知方法或基于公知方法的方法来获得。
作为路线1的原料而使用的化合物(III)之中，Q的结构为(b)的化合物(III-b)可通过例如路线3所示的方法来制造。
[路线3]
[化9]
(式中，R3与上述同义)。
化合物(III-b)可通过使2,5,6-三氨基嘧啶-4(3H)-酮与酰氯(VI)发生缩合，随后利用磷酰氯进行脱水环化反应和氯化反应来获得。即，化合物(VII)可通过使2,5,6-三氨基嘧啶-4(3H)-酮在碱的存在下在溶剂中与1~10摩尔当量、优选1~3摩尔当量的酰氯(VI)发生反应来获得。
作为碱，通常使用DIEA、三乙胺等有机碱和氢氧化钠、碳酸钾等无机碱。关于所使用的碱的用量，相对于酰氯(VI)，可列举出1当量~10当量，优选为1当量~5当量。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用水、DMF和THF。反应温度通常为-20℃~100℃、优选为0℃~80℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~48小时，作为优选例可列举出1小时~24小时。
化合物(III-b)可通过使化合物(VII)与1~100摩尔当量、优选10~50摩尔当量的磷酰氯发生反应来获得。反应温度通常为室温~200℃、优选为50℃~150℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出1小时~48小时，作为优选例可列举出5小时~24小时。
作为路线3的起始原料的2,5,6-三氨基嘧啶-4(3H)-酮可以市售品的形式来获得，化合物(VI)可以是市售品或者通过公知方法或基于公知方法的方法来获得。
作为路线1的原料而使用的化合物(III)之中，Q的结构为(c)的化合物(III-c)可通过例如路线4所示的方法来制造。
[路线4]
[化10]
(式中，R2和X与上述同义)。
化合物(III-c)可通过使2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛与R2MgX发生缩合，随后利用氧化反应和肼一水合物进行环化反应来获得。即，化合物(VIII)可通过使2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛与1~10摩尔当量、优选1~5摩尔当量的R2MgX在溶剂中发生反应来获得。
溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用THF。反应温度通常为-100℃~-30℃、优选为-80℃~-60℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.1小时~12小时，作为优选例可列举出0.2小时~6小时。
化合物(IX)可通过将化合物(VIII)用1~50摩尔当量、优选用2~20摩尔当量的氧化剂进行氧化来获得。作为氧化剂，可以使用氧化铬(VI)、二氧化锰等金属性氧化剂和戴斯-马丁氧化剂等超原子价碘氧化剂等。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用丙酮、DCM和1,2-二氯乙烷。反应温度通常为-20℃~100℃、优选为0℃~80℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~24小时，作为优选例可列举出1小时~12小时。
化合物(III-c)可通过使化合物(IX)根据需要在碱催化剂的存在下在溶剂中与1~10摩尔当量、优选与1~5摩尔当量的肼一水合物发生反应来获得。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用1,4-二噁烷和THF。反应温度通常为0℃~100℃、优选为室温~60℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~48小时，作为优选例可列举出0.5小时~24小时。
作为路线4的起始原料的2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛可以市售品的形式来获得，R2MgX可以是市售品或者通过公知方法或基于公知方法的方法来获得。
作为路线1的原料而使用的化合物(III)之中，Q的结构为(a)且R2为氢原子的化合物(III-a’)可通过例如路线5所示的方法来制造。
[路线5]
[化11]
(式中，R3与上述同义，PG表示保护基，Y表示溴原子、碘原子或三氟甲磺酰基)。
化合物(III-a’)可通过使利用二氨基嘧啶(X)与化合物(XI)的园头偶联反应而得到的化合物(XII)用碱发生环化反应来获得。
具体而言，化合物(XII)可通过使二氨基嘧啶(X)与1~10摩尔当量、优选2~5摩尔当量的化合物(XI)在极性溶剂中在碘化铜和钯催化剂和碱的存在下发生反应后，用氢氧化钠水溶液和四正丁基氟化铵进行处理来获得。
关于所使用的碘化铜的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为钯催化剂，通常使用Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等0价钯催化剂。关于所使用的钯催化剂的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为碱，通常使用DIEA、三乙胺等有机碱。关于所使用的碱的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出1当量~10当量，优选为1当量~5当量。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用1,4-二噁烷和DMF。反应温度通常为0℃~200℃、优选为室温~80℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~5小时，作为优选例可列举出0.5小时~2小时。
化合物(III-a’)可通过使化合物(XII)用1~50摩尔当量、优选用2~20摩尔当量的碱进行环化反应来获得。作为碱，可以使用叔丁醇钾、碳酸铯等。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用N-甲基吡咯烷酮、1,4-二噁烷和DMF。反应温度通常为-20℃~100℃、优选为0℃~80℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~10小时，作为优选例可列举出0.5小时~2小时。
此外，路线5的化合物(XII)也可通过对于利用二氨基嘧啶(X)与末端保护乙炔的园头偶联反应和脱保护反应而得到的化合物(XIII)，进一步与化合物(XIV)利用园头偶联反应导入R3来合成。
即，化合物(XIII)可通过使二氨基嘧啶(X)与1~10摩尔当量、优选2~5摩尔当量的三甲基甲硅烷基乙炔等末端保护乙炔在极性溶剂中在碘化铜和钯催化剂和碱的存在下发生反应后，用氢氧化钠水溶液和四正丁基氟化铵进行处理来获得。
关于所使用的碘化铜的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为钯催化剂，通常使用Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等0价钯催化剂。关于所使用的钯催化剂的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为碱，通常使用DIEA、三乙胺等有机碱。关于所使用的碱的用量，相对于二氨基嘧啶(X)，可列举出1当量~10当量，优选为1当量~5当量。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用1,4-二噁烷和DMF。反应温度通常为0℃~200℃、优选为室温~80℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~5小时，作为优选例可列举出0.5小时~2小时。
化合物(XII)可通过使化合物(XIII)与1~10摩尔当量、优选1~5摩尔当量的化合物(XIV)在极性溶剂中在碘化铜和钯催化剂和碱的存在下发生反应来获得。关于所使用的碘化铜的用量，相对于化合物(XIII)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为钯催化剂，通常使用Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等0价钯催化剂。关于所使用的钯催化剂的用量，相对于化合物(XIII)，可列举出0.01当量~2当量，优选为0.05当量~0.5当量。作为碱，通常使用DIEA、三乙胺等有机碱。关于所使用的碱的用量，相对于化合物(XIII)，可列举出1当量~10当量，优选为1当量~5当量。溶剂只要是对于反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用1,4-二噁烷和DMF。反应温度通常为0℃~200℃、优选为室温~120℃。反应时间没有特别限定，通常可例示出0.2小时~5小时，作为优选例可列举出0.5小时~2小时。
作为路线5的起始原料的二氨基嘧啶(X)、末端保护乙炔(XI)和化合物(XIV)可以是市售品或者通过公知方法或基于公知方法的方法来获得。
在上述路线中，W所示的硼酸基可以为碱金属、碱土金属的盐的形式，此外，作为硼酸酯基的具体例，可列举出硼酸二甲酯基、硼酸二乙酯基、硼酸二丁酯基、硼酸二环己酯基、硼酸乙二醇酯基、硼酸丙二醇酯基(硼酸1,2-丙二醇酯基、硼酸1,3-丙二醇酯基)、硼酸新戊二醇酯基、硼酸邻苯二酚酯基、硼酸甘油酯基、硼酸三羟甲基乙烷酯基、硼酸二乙醇胺酯基、硼酸三乙醇胺酯基等硼酸酯基；硼酸酐基等。
需要说明的是，可通过将上述方法适当组合实施、实施有机合成化学中通常使用的方法(例如氨基的烷基化反应、将烷硫基氧化成亚砜基或砜基的反应、将烷氧基转换成羟基、或者其逆向转变的反应)，从而得到在期望的位置具有期望官能团的本发明的化合物(I)。
[本发明的化合物(I)的用途]
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可制备成适合于经口投药、非经口投药或局部投药的现有的药学制剂(药物组合物)的形态。
用于经口投药的制剂包括片剂、颗粒、粉末、胶囊等固体制剂、以及糖浆等液体制剂。这些制剂可通过现有方法来制备。固体制剂可通过使用乳糖、玉米淀粉等淀粉、微晶性纤维素等结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、硬脂酸镁等之类的现有的药学载体来制备。胶囊可通过将如此制备的颗粒或粉末包裹于胶囊来制备。糖浆可通过将本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐溶解或悬浮于包含蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液来制备。
用于非经口投药的制剂包括点滴注射等注射物。注射制剂也可通过现有的方法来制备，也可以适当地组合到等渗剂(例如甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如亚硫酸钠、白蛋白)、防腐剂(例如苄基醇、对羟基苯甲酸甲酯)中。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用量可根据疾病的重症程度、患者的年龄和体重、投药形态等而发生变化，通常，对于成人而言为1天1mg~1,000mg的范围，其可根据经口路径或非经口路径而分成1次或2次或3次来投药。
此外，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可作为BTK抑制剂而用作实验用试剂、研究用试剂。
实施例
以下列举出实施例和试验例等，更具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
化合物的鉴定通过氢核磁共振谱(1H-NMR)和质谱(MS)来进行。1H-NMR在没有特别指示的情况下利用400MHz或500MHz来测定，此外，根据化合物和测定条件，有时无法明确观测到交换性氢。需要说明的是，br.是指宽信号(broad)。
HPLC制备色谱法使用市售的ODS柱，在没有特别记载的情况下，将水/甲醇(包含甲酸)或水/乙腈(包含碳酸氢铵)作为洗脱液，并利用梯度模式来制备。
实施例1
2-[3-(2-氨基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化12]
(第一工序)
向2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(1.0g、7.93mmol)的水溶液(20mL)中添加乙酸钠(0.65g、7.93mmol)，以100℃加热搅拌1小时后，添加2-溴苯乙酮(1.89g、9.51mmol)，以100℃加热搅拌8小时。滤取所析出的固体，以粗产物的形式得到2-氨基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(1.5g)。
LCMS (m/z)： 227.11[M+H] +。
(第二工序)
将2-氨基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(1.5g、6.64mmol)与新戊酸酐(5mL)的混合物以190℃加热搅拌5小时。向反应混合物中添加正戊烷，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的固体，以粗产物的形式得到N-(4-羟基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)新戊酰胺(1.4g)。
LCMS (m/z)：311.33[M+H] +。
(第三工序)
将N-(4-羟基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)新戊酰胺(1.4g、4.52mmol)与磷酰氯(5mL)的混合物以100℃加热搅拌10小时。将过量的磷酰氯减压蒸馏除去，向所得残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和盐水进行清洗，用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得残渣用柱色谱(硅胶、石油醚/乙酸乙酯)进行提纯，得到N-(4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)新戊酰胺(0.4g)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.93 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.99 - 7.97(m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H),1.25 (s, 9H)；LCMS (m/z)： 329.26[M+H]+。
(第四工序)
向乙酸-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(0.392g、0.82mmol)和N-(4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)新戊酰胺(0.27g、0.82mmol)、碳酸钾(0.227g、1.65mmol)中添加DME-水混合溶液(5：1,12mL)，在氩气气氛下进行30分钟的脱气。添加Pd(PPh3)4(95mg、0.08mmol)，使用微波反应装置以100℃反应10分钟。将反应溶液进行硅藻土过滤，向滤液中加水，利用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去而得到乙酸-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(6-苯基-2-新戊酰胺-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄酯的粗产物。将所得粗产物溶解于甲醇(2mL)，添加5%氢氧化钠水溶液，以70℃搅拌30分钟。将溶剂减压蒸馏除去，并将所得残渣用HPLC制备色谱进行提纯，得到标记化合物(35mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.80(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H),7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.12 -4.04 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 518.42[M+H] +。
实施例2
2-[3-(2-氨基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化13]
(第一工序)
在冰冷下向2M氢氧化钠水溶液(25mL)中添加2,5,6-三氨基嘧啶-4(3H)-酮(1g、7.092mmol)和苯甲酰氯(1.63mL、14.18mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸直至pH达到5为止，滤取所析出的固体，得到N-(2,4-二氨基-6-羟基嘧啶-5-基)苯甲酰胺(1.7g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 - 7.92(m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.18 (br. s, 2H), 5.79 (br. s, 2H)；LCMS (m/z)：246.08[M+H] +。
(第二工序)
将N-(2,4-二氨基-6-羟基嘧啶-5-基)苯甲酰胺(2.5g、10.2mmol)与磷酰氯(50mL)的混合物在回流下搅拌24小时。将过量的磷酰氯减压蒸馏除去，向所得残渣中添加氨水溶液而制成碱性，用10%甲醇-DCM进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水进行清洗，用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得残渣用柱色谱(硅胶、DCM/甲醇)进行提纯，得到6-氯-8-苯基-9H-嘌呤-2-胺(0.25g)。
LCMS (m/z)：245.87[M+H] +。
(第三工序)
向乙酸-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(0.25g、0.52mmol)、6-氯-8-苯基-9H-嘌呤-2-胺(0.128g、0.524mmol)和碳酸钾(0.216g、1.57mmol)中添加DME-水混合溶液(3：1,13mL)，在氩气气氛下进行30分钟的脱气。添加Pd(PPh3)4(60mg、0.05mmol)，使用微波反应装置以110℃反应30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯进行稀释，利用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得残渣用HPLC制备色谱进行提纯，得到标记化合物(12mg)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H),7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H),6.68 (br. s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.36 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m,2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 519.39[M+H] +。
实施例3
2-[3-(6-氨基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化14]
(第一工序)
以-78℃向2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.0g、5.2mmol)的THF溶液(100mL)中缓慢添加苯基溴化镁(1M THF溶液，26mL、26mmol)，并搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，进行硅藻土过滤。将滤液用10%甲醇-DCM进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水进行清洗，用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得残渣用柱色谱(硅胶、石油醚/乙酸乙酯)进行提纯，得到(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)(苯基)甲醇(0.6g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (br. s, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 4H),7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H)；LCMS(m/z)： 270.05[M+H]+。
(第二工序)
在冰冷下向(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)(苯基)甲醇(0.6g、2.2mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(15mL)中添加二氧化锰(3.88g、44.6mmol)，以80℃搅拌3小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，将溶剂减压蒸馏除去，得到(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(0.5g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.92 (m, 4H), 7.75 - 7.72 (m, 1H),7.60 - 7.56 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 267.94[M+H] +。
(第三工序)
向(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(0.5g、1.87mmol)的THF溶液(15mL)中添加肼一水合物(0.1mL、1.87mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应溶液的溶剂减压蒸馏除去，向所得残渣中加水，滤取所析出的固体，得到4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(0.35g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H),7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (br. s, 2H)；LCMS (m/z)： 246.1[M+H] +。
(第四工序)
向乙酸-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(0.193g、0.4mmol)、4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(0.1g、0.4mmol)和碳酸钾(0.11g、0.8mmol)中添加DME-水混合溶液(4：1,10mL)，在氩气气氛下进行30分钟的脱气。添加Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)，使用微波反应装置以110℃反应15分钟。向反应溶液中加水，滤取所析出的固体，得到乙酸-2-(6-氨基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄酯(0.3g)的粗产物。将所得粗产物溶解于甲醇(20mL)，添加碳酸钾(0.4g)，在室温下搅拌16小时。将溶剂减压蒸馏除去，向所得残渣中加水，并滤取所析出的固体，将固体用HPLC制备色谱进行提纯，得到标记化合物(45mg)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (br. s, 1H), 7.28 - 6.94 (m, 13H),6.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 4.49 - 4.12 (m, 2H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 519.39[M+H] +。
实施例4~22、24~93
下述实施例化合物[表1-1]和[表1-2]可通过使用各自对应的原料(市售品或者利用公知方法或利用公知方法的方法由市售化合物进行衍生而得的化合物)，并按照上述实施例中记载的方法，根据需要适当组合有机合成化学中通常使用的方法来制造。
此外，将各个化合物的物理化学数据示于[表2-1]和[表2-2]。
[表1-1]
实施例 结构式 化合物名称
4 2-[3-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
5 2-[3-(6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
6 2-[3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
7 2-[3-(2-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
8 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
9 2-[3-(2-氨基-6-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
10 2-[3-(6-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
11 2-{3-[2-氨基-6-(羟基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
12 2-[3-(2-氨基-8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
13 2-{3-[2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
14 2-{3-[2-氨基-6-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
15 2-{3-[2-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
16 2-{3-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
17 2-{3-[2-氨基-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
18 2-{3-[2-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
19 2-{3-[2-氨基-6-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
20 2-{3-[6-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
21 2-{3-[6-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
22 2-{3-[6-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
实施例23
2-(3-{2-氨基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化15]
(第一工序)
向6-氯-5-碘代嘧啶-2,4-二胺(7.1g、26.3mmol)的DMF溶液(52.5mL)中添加碘化铜(0.25g、1.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.92g、1.31mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.87g、39.4mmol)、三乙胺(7.32mL、52.5mmol)，以45℃加热搅拌30分钟。向反应液中追加三甲基甲硅烷基乙炔(3.87g、39.4mmol)，进一步以45℃加热搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到6-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(6.3g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (s, 2H), 0.21 (s, 9H)；LCMS (m/z)：241.14[M+H]+。
(第二工序)
向6-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(7.0g、29.1mmol)的THF溶液(291mL)中添加0.1M氢氧化钠水溶液(58.1mL、5.81mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去而得到6-氯-5-乙炔基嘧啶-2,4-二胺(4.85g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (s, 2H), 4.50 (s, 1H)；LCMS (m/z)：169.01[M+H]+。
(第三工序)
向6-氯-5-乙炔基嘧啶-2,4-二胺(3.8g、22.5mmol)的DMF溶液(225mL)中添加碘化铜(0.215g、1.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.58g、2.25mmol)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.47g、22.5mmol)、三乙胺(6.28mL、45.1mmol)，以90℃加热搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到4-[(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.92g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.97 - 3.90(m, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)；LCMS (m/z)： 350.13[M+H]+。
(第四工序)
向4-[(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.9g、14mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(140mL)中添加叔丁醇钾(4.72g、42mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到4-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.93g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 - 11.55 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.49- 2.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)；LCMS (m/z)： 350.18[M+H]+。
(第五工序)
向乙酸-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(3.96g、8.29mmol)、4-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.9g、8.29mmol)和磷酸三钾(3.52g、16.6mmol)中添加DMF-水混合溶液(5：1,165mL)，在氮气气氛下进行30分钟的脱气。添加Pd(PPh3)4(0.96g、0.829mmol)，以110℃加热搅拌20分钟。将反应溶液用乙酸乙酯进行稀释，用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，以粗产物的形式获得4-{4-[2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.43g)。
LCMS (m/z)：665.37[M+H]+。
(第六工序)
向4-{4-[2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.54g、5.33mmol)的THF溶液(53mL)中添加三乙胺(4.45mL、32mmol)和乙酰氯(1.89mL、26.6mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水、1M氢氧化钠水溶液和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，以粗产物的形式获得4-{2-乙酰胺-4-[2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.44g)。
LCMS (m/z)：707.43[M+H]+。
(第七工序)
向4-{2-乙酰胺-4-[2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.66g、9.42mmol)的DCM溶液(150mL)中添加4M盐酸-1,4-二噁烷溶液(50mL)，在室温下搅拌6小时。向反应溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(50mL)、水，并用氯仿进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到乙酸-2-[2-乙酰胺-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄酯(2.66g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.77 - 7.66(m, 2H), 7.54 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz,1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57(m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m,2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 607.31[M+H]+。
(第八工序)
向乙酸-2-[2-乙酰胺-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄酯(2.1g、3.46mmol)的DCM溶液(69mL)中添加氧杂环丁烷-3-酮(1.25g、17.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.67g、17.3mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中追加氧杂环丁烷-3-酮(1.25g、17.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.67g、17.3mmol)，进一步在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水、1M-氢氧化钠水溶液和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去，得到乙酸-2-{2-乙酰胺-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄酯酯(2.29g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.77 - 7.66(m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H),6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J =12.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H),2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 -1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 663.37[M+H]+。
(第九工序)
向乙酸-2-{2-乙酰胺-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄酯(2.3g、3.47mmol)的甲醇溶液(100mL)中添加2M氢氧化钠水溶液(50mL)，以70℃搅拌2小时。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去而得到标记化合物(1.4g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz,1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 1H),5.20 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.0, 4.2Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.92- 0.82 (m, 2H)；LCMS (m/z)： 579.60[M+H]+。
[表1-2]
实施例 结构式 化合物名称
24 2-{3-[2-氨基-8-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
25 2-{3-[2-氨基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
26 2-(3-{2-氨基-6-[4-(吗啉基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
27 4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲腈
28 2-[3-(2-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
29 2-{3-[2-氨基-6-(3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
30 N-({2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)丙烯酰胺
31 2-{3-[2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
32 2-{3-[2-氨基-6-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
33 2-{3-[2-氨基-6-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
34 2-{3-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
35 2-{3-[2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
36 2-{3-[2-氨基-6-(3,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
37 2-(3-{2-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
38 2-(3-{2-氨基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
39 2-{3-[2-氨基-6-(氨基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
40 2-(3-{2-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
41 2-(3-{2-氨基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
42 2-{3-[2-氨基-6-(6-氟吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
43 2-{3-[2-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
44 2-{3-[2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
45 2-{3-[2-氨基-6-(5-氟吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
46 2-{3-[2-氨基-6-(5-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
47 2-(3-{2-氨基-6-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
48 2-{3-[2-氨基-6-(6-吗啉基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
49 2-{3-[2-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
50 2-(3-{2-氨基-6-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
51 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
52 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
53 2-(3-{2-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
54 2-(3-{2-氨基-6-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
55 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
56 2-{3-[2-氨基-6-(p-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
57 2-{3-[2-氨基-6-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
58 2-{3-[2-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
59 2-(3-{2-氨基-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
60 2-[3-(2-氨基-6-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
61 2-{3-[2-氨基-6-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
62 2-{3-[2-氨基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
63 2-{3-[2-氨基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
64 2-{3-[2-氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
65 2-{3-[2-氨基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
66 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
67 2-(3-{2-氨基-6-[4-(噻唑烷-3-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
68 4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
69 2-{3-[6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
70 2-(3-{2-氨基-6-[1-(吗啉-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
71 2-(3-{2-氨基-6-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
72 2-(3-{2-氨基-6-[1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
73 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
74 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
75 2-[3-(6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
76 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(2,6-二甲基吗啉基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
77 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
78 2-{3-[2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
79 2-{3-[2-氨基-6-(4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
80 2-[3-(2-氨基-6-{4-[(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
81 2-{3-[2-氨基-6-(环己-1-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
82 2-{3-[2-氨基-6-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
83 2-{3-[2-氨基-6-(1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
84 2-{3-[2-氨基-6-(1-丙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
85 2-[3-(2-氨基-6-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
86 2-(3-{2-氨基-6-[1-(2-吗啉基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
87 4-{2-氨基-4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N,N-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酰胺
88 2-(3-{2-氨基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
89 2-(3-{2-氨基-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
90 2-(3-{2-氨基-6-[1-(异丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
91 2-{3-[2-氨基-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
92 2-(3-{2-氨基-6-[1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
93 2-{3-[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(羟基甲基)苯基}-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[表2-1]
[表2-2]
试验例1
对于BTK的活性抑制试验
(脱磷酸化BTK的调整)
脱磷酸化BTK如下获得：向生物素化BTK蛋白质BTN-BTK(カルナバイオサイエンス公司制)酶溶液中分别以达到10U/μg、2mM的方式添加λ蛋白磷酸酶(New England BioLabs公司制、Code No.P0753S)和MnCl2，以4℃使其反应一晚后，利用抗DYKDDDDK-tag抗体琼脂糖凝胶色谱去除λ蛋白磷酸酶后，使用10DG 脱盐柱进行缓冲液交换，由此获得。
(激酶活性的测定方法)
激酶活性的测定使用QuickScout Screening Assist(商标) MSA(カルナバイオサイエンス公司制的市售试剂盒)，并利用迁移率变动分析(MSA)法来进行。激酶反应的基质使用了试剂盒附带的FITC标记SRCtide肽。使用分析缓冲液[20mM HEPES、0.01% Triton X-100(商标)、2mM 二硫苏糖醇、pH7.5]，以达到基质(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(200μM)的方式进行调整，制作基质混合液。此外，将脱磷酸化BTK以达到0.46nM的方式用分析缓冲液稀释而制备酶溶液。由受试化合物的10mM DMSO溶液用DMSO进一步稀释至10浓度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM)，将其分别用分析缓冲液进行25倍稀释，从而制成药物溶液(4%DMSO溶液)。将药物溶液或对照溶液(4%DMSO-分析缓冲液)5μL、基质混合液5μL和酶溶液10μL在聚丙烯制的384孔板的孔中进行混合，在室温下使其反应2小时后，添加60μL的试剂盒附带的终止缓冲液而使反应停止。接着，使用LabChip EZ Reader II系统(Caliper Life Sciences公司制)，按照分析试剂盒的方案(プロトコール)来测定反应溶液中的基质(S)和经磷酸化的基质(P)的量。
(BTK抑制活性的评价方法)
将经分离的基质和经磷酸化的基质的各峰的高度分别记作S和P，此外，作为空白而添加分析缓冲液来代替酶溶液，对由此得到的物质进行测定。
受试化合物的抑制率(%)按照下式来算出。
抑制率(%)＝(1-(C-A)/(B-A))×100
其中，A、B、C分别表示空白孔的P/(P＋S)、对照溶液孔的P/(P＋S)、化合物添加孔的P/(P＋S)。
此外，IC50值通过抑制率与受试化合物浓度(对数)的回归分析来算出。
(评价结果)
实施例的化合物组相对于脱磷酸化BTK显示出10nM以下~100nM以下的IC50值，因此，表示本发明的化合物(I)具有强的BTK抑制活性。将本发明的代表化合物相对于脱磷酸化BTK的抑制活性示于表3。关于BTK抑制活性，将IC50值小于0.01μM示作***标记，将IC50值为0.01μM以上且小于0.1μM示作**标记，将IC50值为0.1μM以上且小于1μM示作*标记。
[表3]
试验例2
细胞内BTK的自身磷酸化活性抑制试验
(所使用的细胞的培养)
Ramos细胞(2G6.4C10、ATCC公司、No.CRL-1923)使用在T75烧瓶中添加有10%FBS(AusGene公司)和1%青霉素链霉素(ナカライ公司)的RPMI-1640培养基(GIBCO公司、#A10491-01)(以下记作增殖培养基)，在5%CO2的恒温器内进行培养。
(受试化合物的添加)
将所培养的Ramos细胞以细胞密度达到7.5×106cells/mL的方式用去除血清后的RPMI-1640培养基(以后记作培养基)进行稀释，并以37℃保温45分钟。将细胞悬浮液向2.0mL管中各分出1mL后，将受试化合物的0.03mM DMSO溶液用培养基进行稀释，添加制成0.09μM的受试化合物溶液500μL，在受试化合物的最终浓度为0.03μM的条件下以37℃培养1小时。其后，以最终浓度达到10μg/mL的方式添加用培养基稀释的抗IgM抗体(Invitrogen、No.H15100)，以37℃培养10分钟。
(蛋白质的提取)
向通过离心操作将细胞回收而得到的团块中添加Lysis缓冲液[向RIPA buffer(×1)(Cell Signaling Technology公司)中添加1%磷酸酶抑制剂混合物(Phosphataseinhibitor Cacktail) 3(Sigma公司、No.P0044)、1%磷酸酶抑制剂混合物(Phosphataseinhibitor Cacktail) (ナカライ公司、No.07575)和1mM 苯甲基磺酰氟(PMSF)而得到的缓冲液]100μL，轻轻搅拌后，静置10分钟。通过离心操作(15,000rpm、15分钟)来回收上清液，对蛋白质的量进行定量。与SDS-样品缓冲液进行混合，以95℃使其反应5分钟而使蛋白质变性，制成样品溶液。向5-20%的梯度丙烯酰胺凝胶(ナカライ公司、No.13064-04)的各孔中各供给5μL样品溶液，进行电泳。其后，使用iBlot凝胶转移系统(ライフテクノロジーズ公司)，向PVDF膜转印凝胶中的蛋白质。
(BTK或磷酸化BTK的检测)
将所转印的PVDF膜用2%ECL初级阻断试剂(prime blocking Reagent)(GEヘルスケア公司)进行阻断处理后，作为一次抗体而使用抗BTK小鼠抗体(BDtransduction laboratory公司、No.611116)或抗磷酸化BTK兔抗体(pY223、EPITOMICS公司、No.2207-1)，以4℃使其反应1晚。将未反应的一次抗体用TBST缓冲液(10mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1%Tween20)清洗后，作为二次抗体而使用HRP标记的抗小鼠IgG马抗体(Cell SignalingTechnology公司、No.7076)或抗兔IgG山羊抗体(Cell Signaling Technology公司、No.7074)，在添加有2%ECL 初级阻断试剂(prime blocking Reagent)的TBST缓冲液中，在室温下使其反应1小时。将未反应的二次抗体用TBST缓冲液清洗后，使用ケミルミワンSuper(ナカライ公司)按照附带的方案使其反应后，使用CCD照相机(GEヘルスケア公司、ImageQuant LAS 500)，利用化学发光对各自的条带进行检测。将所检测的条带用密度测定仪(ImageQuant TL分析软件v8.1)进行数值化，将未添加化合物且IgM刺激组的磷酸化BTK的条带的发光设为100%，将未添加化合物且IgM无刺激组的磷酸化BTK的条带的发光设为0%，由各组的条带的强度算出抑制率。需要说明的是，各个磷酸化BTK的条带用总BTK进行校正。
本试验中使用的一次抗体与二次抗体的组合以及稀释浓度如下所示。
[表4]
将受试化合物浓度为0.03μM的浓度时的结果示于表5。细胞内BTK的自身磷酸化抑制活性为90%以上时示作***标记，所述抑制活性为70%以上且小于90%时示作**标记，所述抑制活性为50%以上且小于70%时示作*标记。
本试验中，本发明的代表化合物的细胞内BTK的自身磷酸化抑制活性如表5所示，本发明化合物(I)以0.03μM的浓度强烈抑制细胞内BTK的自身磷酸化活性。
[表5]
试验例2的结果示出：本发明的化合物(I)针对“细胞内BTK的自身磷酸化活性作用”也具有强抑制作用。
试验例3
C481S变异BTK抑制活性试验
(激酶活性的测定方法)
激酶活性的测定使用QuickScout Screening Assist(商标) MSA(カルナバイオサイエンス公司制的市售试剂盒)，并利用迁移率变动分析(MSA)法来进行。激酶反应的基质使用了试剂盒附带的FITC标记SRCtide肽。使用分析缓冲液[20mM HEPES、0.01% Triton X-100(商标)、2mM 二硫苏糖醇、pH7.5]，以达到基质(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(120μM或100μM(分别为野生型或C481S变异BTK的Km值附近的ATP浓度))的方式进行调整，制作基质混合液。此外，将野生型BTK或C481S变异BTK以达到0.28nM的方式用分析缓冲液稀释而制备酶溶液。由受试化合物的10mM DMSO溶液用DMSO进一步稀释至10浓度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM)，将其分别用分析缓冲液进行25倍稀释，从而制成药物溶液(4%DMSO溶液)。将药物溶液或对照溶液(4%DMSO-分析缓冲液)5μL、基质混合液5μL和酶溶液10μL在聚丙烯制的384孔板的孔中进行混合，在室温下使其反应1小时后，添加60μL的试剂盒附带的终止缓冲液而使反应停止。接着，使用LabChipEZ Reader II系统(Caliper Life Sciences公司制)，按照分析试剂盒的方案来测定反应溶液中的基质(S)和经磷酸化的基质(P)的量。
(BTK抑制活性的评价方法)
将经分离的基质和经磷酸化的基质的各峰的高度分别记作S和P，此外，作为空白而添加分析缓冲液来代替酶溶液，对由此得到的物质进行测定。
受试化合物的抑制率(%)按照下式来算出。
抑制率(%)＝(1-(C-A)/(B-A))×100
其中，A、B、C分别表示空白孔的P/(P＋S)、对照溶液孔的P/(P＋S)、化合物添加孔的P/(P＋S)。
此外，IC50值通过抑制率与受试化合物浓度(对数)的回归分析来算出。
本发明的代表化合物对于野生型BTK(BTK(WT))和C481S变异BTK(BTK(C481S))的抑制活性示于表6。作为C481S变异耐受性的基准，记载了IC50[BTK(C481S)]/IC50[BTK(WT)]的值。
[表6]
试验例3的结果示出：本发明的化合物(I)对于C481S变异BTK也具有强抑制作用。
试验例4
对于肥大性大细胞型B细胞性淋巴瘤OCI-Ly10细胞株的增殖抑制试验
OCI-Ly10细胞使用包含20%胎牛血清(Fetal bovine serum)和1%青霉素链霉素(ナカライ公司)的IMDM培养基(Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基(Iscove’s ModifiedDulbecco’s Medium)、Thermo Fisher Scientific Inc.)(以下记作培养基)，在5%CO2恒温器内进行培养。将OCI-Ly10(20000cells/well)播种至96孔板中，向其中以最终浓度达到0.9nM~30000nM(最终DMSO浓度、0.3%)的方式添加用培养基稀释的化合物，培养96小时后，添加Alamar Blue试剂(Thermo Fisher Scientific Inc.)。3小时后，测定570nm-600nm的吸光度，将未添加化合物且未添加细胞的孔设为100%，将未添加化合物且添加细胞的孔设为0%，求出抑制活性的IC50。
将本发明的代表化合物(I)相对于OCI-Ly10细胞株的增殖抑制活性示于表7。
[表7]
由试验例4的结果示出：本发明的化合物(I) 相对于OCI-Ly10细胞株具有增殖抑制活性。
产业实用性
通过本发明而提供的化合物作为对于已知与经由BTK的异常细胞应答有关的疾病、例如自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋巴瘤之类的癌等的预防或治疗用药品(药物组合物)是有用的。此外，作为BTK抑制剂，对于实验用试剂、研究用试剂是有用的。

Claims (5)

1.下式(I)所示的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，
[化1]
式(I)中，R1表示可以具有取代基的低级烷基；Q表示选自下述结构(a)、(b)或(c)中的结构；
[化2]
R2和R3各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基。
2.根据权利要求1所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Q为结构(a)；R1为羟基甲基。
3.根据权利要求1所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用下式(Ia)表示，
[化3]
式(Ia)中，R3a表示可以具有取代基的四氢吡啶基。
4.根据权利要求3所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，该四氢吡啶基的取代基选自氧杂环丁基、乙酰基、丙酰基、吗啉基乙酰基、二甲基氨基甲酰基、吡咯烷羰基、甲基磺酰基和异丙基磺酰基。
5.根据权利要求1所述的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用下式(Ib)表示，
[化4]
式(Ib)中，R3b表示可被低级烷基取代的苯基。
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