CZ463999A3 - Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-5 - Google Patents

Abstract

Řešení se zabývá sloučeninami charakterizovanými vzorcemI, N-oxidy, farmaceuticky přijatelnými adičními solemi ajejich stereochemicky izomerními formami, v kterémžto vzorci p a q jsou 0,1,2,3 nebo 4 a qje také 5; Xje O, S, NR3 nebo přímá vazba; R1 je vodík, hydroxy, halo, amino skupina, alkyl, alkyloxy, cykloalkyl nebo aryl; R2 je aryl, Het1, cykloalkyl, alkyl; a pokudje X O, S nebo NR3, potomR2 může být také přes karbonyl nebo thiokarbonyl vázaný substituent; R3 je vodík; R4 a R5 mohou být nezávisle substituovaný alkyl, halo, hydroxy, merkapto, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het3, R6 nebo NR7R8; R6 je substituovaný sulfonyl nebo sulfinyl; R7 aR8 jsou vodík, alkyl, aryl, přes karbonyl nebo thiokarbonyl vázaný substituent, cykloalkyl, Het3, a R6; R9 aR10 jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, alkylem, fenylem, přes karbonyl nebo thiokarbonyl vázaným substituentemcykloalkylem, Het3, a R6, R11 je hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalomethyl, alkyloxy, karbonyl, alkyloxykarbonyl, trihalo, alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR7R8, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyoxy, ftalimid-2-yl, Het3 a C(=O)Het3; R12 aR13 jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, voliteln+ i substituovanýmalkylem, fenylem, přes karbonyl nebo thiokarbonyl vázaným substituentem, cykloalkylem, aR6. Řešení se dále týká procesů jejich přípravy a přípravy preparátů obsahujících tyto látky. Vynález se dále vztahuje na použití těchto látek v mediáně. (i)

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů 6-azauracilu inhibujicich IL-5, které jsou užitečné v terapii zánětlivých onemocněni závislých na eosinofilech. Dále se vynález týká postupů jejich přípravy a přípravy preparátů obsahujících tyto látky. Vynález se dále vztahuje na použití těchto látek v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Influx eosinofilů vedoucí k následnému poškození tkáně je důležitým patogenním faktorem u bronchiálního astmatu a alergických onemocnění. Cytokin interleukin-5 (IL-5) produkovaný zejména T-lymfocyty jako glykoprotein, indukuje diferenciaci eosinofilů v kostní dřeni, připravuje eosinofily pro aktivaci v periferní krvi a pomáhá jejich přežívání v tkáních. Z tohoto důvodu hraje IL-5 klíčovou úlohu v procesu eosinofilního zánětu. Proto možnost inhibice produkce IL-5 vedoucí ke snížení tvorby, aktivace, a/nebo přežívání eosinofilů představuje terapeutický přístup v léčbě bronchiálního astmatu a alergických onemocnění, jako jsou například atopická dermatitida, alergická rinitida, alergická konjunktivitida a také další zánětlivá onemocnění závislá na eosinofilech.

Steroidy, které silně inhibuji tvorbu IL-5 in vitro, byly po dlouhou dobu jedinými léky s významnou účinností na bronchiální astma a atopickou dermatitidu, ale také léky s významnými nežádoucími účinky, jako jsou například diabetes, hypertenze a katarakta. Z tohoto důvodu je žádoucí nalézt nesteroidní sloučeniny inhibujici tvorbu IL-5 lidskými T-buňkami a které mají malé nebo žádné nežádoucí účinky.

Patent US 4631278 popisuje a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzenacetonitrily a patent US 4767760 popisuje 2-(substituované fenyl)-1,2,4-triazin-3, 5 (2H, 4H)-. diony, v obou případech se jedná o sloučeniny s antiprotozoální aktivitou, zejména antikokcidiální aktivitou. Patent EP 831088 popisuje 1,2,4-triazin-3,5-diony jako antikokcidiální látky. U derivátů 6-azauracilu, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, bylo překvapivě prokázáno, že jsou účinnými inhibitory tvorby IL-5.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález se vzorcem charakterizovaných týká sloučenin

N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde: p představuje celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; q představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

X představuje O, S, NR³ nebo přímou vazbu;

R¹ představuje vodík, hydroxy, halo, amino, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino, Ci-g alkyl, Ci_₆ alkyloxy, C3-7 cykloalkyl, aryl, aryl Ci-₆ alkyl, amino C1-4 alkyl, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino Cx-4 alkyl, nebo mono či di (C1-4 alkyl) amino C1-4 alkylamino;

R₂ představuje aryl, Het¹, C3-7 cykloalkyl, C1-6 alkyl, nebo C1-6 alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino, Ci_6 alkyloxy, C1-6 alkylsulfonyloxy, Ci_₆ alkyloxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylthio, Het¹, Het¹oxy, Het¹thio; a pokud je X O, S nebo NR³, potom R² může být také aminokarbonyl, aminothiokarbonyl, C1-4 alkylkarbonyl, C1-4 alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, nebo arylthiokarbonyl;

R³ představuje vodík nebo Ci-₄;

• 9 99 9 999·

999 9 999 99 ·

9999 9999

99 99 99 99 každý R⁴ nezávisle představuje Ci_₆ alkyl, halo, polyhalo Ci-₆ alkyl, hydroxy, merkapto, Ci_₆ alkyloxy, Ci_₆ alkylthio, Ci-₆ alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸, nebo je Ci-6 alkyl substituovaný pomocí Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸;

každý R⁵ nezávisle představuje Ci_₆ alkyl, halo, polyhalo Ci-₆ alkyl, hydroxy, merkapto, Ci_₆ alkyloxy, Ci-₆ alkylthio, Ci-₆ alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸, nebo je Ci-6 alkyl substituovaný pomocí Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸;

každý R^s nezávisle představuje Ci_₆ alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- nebo di- (C1-4 alkyl)aminosulfonyl, mononebo di- (benzyl) aminosulfonyl, polyhalo C1-6 alkylsulfonyl, Ci_₆ alkylsulf inyl, fenyl C1-.4 alkylsulfonyl, piperazinylsulf onyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-C1-4 alkyl-N-piperidinylamino sulfonyl;

každý R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, C1-4 alkyl, hydroxy C1-4 alkyl, dihydroxy C1-4 alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy C1-4 alkyl, C1-4 alkylkarbonyl, arylkarbonyl, C1-4 alkylkarbonyloxy C1-4 alkylkarbonyl, hydroxy C1-4 alkylkarbonyl, C1-4 alkyloxykarbonylkarbonyl, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino C1-4 alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, Het³ aminokarbonyl, Het³ aminothiokarbonyl, C3..7 cykloalkyl, pyridinyl Ci_₄ alkyl, Het³ a R⁶;

R⁹ a R¹⁰ jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, C1-4 alkylem, hydroxy C1-4 alkylem, dihydroxy C1-4 alkylem, fenylem, fenyl C1-4 alkylem, C1-4 alkyloxy C1-4 alkylem, C1-4 alkylkarbonylem, fenylkarbonylem, C1-4 alkylkarbonyloxy C1-4 alkylkarbonylem, hydroxy C1-4 alkylkarbonylem, C1-4 alkyloxykarbonylkarbonylem, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino C1-4 alkylem, fenylaminothiokarbonylem, Het³ aminokarbonylem, C3-7 cykloalkylem, pyridinyl C1-4 alkylem, Het³ a R⁶;

každý R^u je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené následujícími substituenty hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, C1-4 alkyloxy, karboxyl, C1-4 alkyloxykarbOnyl, trihalo C1-4 alkylsulf onyloxy, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR⁷R⁸, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkyloxy, ftalimid-2-yl, Het³ a C(=O)Het³;

R¹² a R¹³ jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cl-4 alkylem, hydroxy C1-4 alkylem, dihydroxy Ci_₄ alkylem, fenylem, fenyl C1-4 alkylem, C1-4 alkyloxy Ci_₄ alkylem, C1-4 alkylkarbonylem, f enylkarbonylem, C1-4 alkylkarbonyloxy Ci_₄ alkylkarbonylem, hydroxy C1-4 alkylkarbonylem, C1-4 alkyloxykarbonylkarbonylem, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino C1-4 alkylem, fenylaminothiokarbonylem, C3-7 cykloalkylem, pyridinyl C1-4 alkylem a R⁶;

aryl představuje fenyl volitelně substituovaný jedním, dvěmi, nebo třemi substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující nitro, azido, halo, hydroxy, C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy, polyhalo C1-4 alkyl, NR⁹R¹⁰, R⁶, fenyl, Het³ a Ci_₄ alkyl substituovaný NR⁹R¹⁰;

Het¹ představuje heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, dioxanyl, dithianyl, trithianyl, triazinyl, benzothienyl, izobenzothienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo(3,4-d) pyrimidinyl, benzimidazolyl, quinolyl, izoquinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazo (2,1-b)thiazolyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a C1-4 alkylu volitelně substituovaného pomocí Het², R¹¹;

Het² představuje monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, » · · · · · pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, dithianyl, trithianyl a triazinyl; kde řečené monocyklické heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z R¹¹ a Ci-4 alkylu volitelně substituovaného pomocí R Het³ představuje monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z C1-4 alkylu, C1-4 alkyloxy, karboxylu, C1-4 alkyloxykarbonylu, C1-4 alkylkarbonylu, fenyl C1-4 alkylu, piperidinyl, NR¹²R¹³, R^e a C1-4 alkylu substituovaného pomocí R⁶ nebo NR¹²R¹³.

Tak, jak je užíváno v předchozích definicích a také dále v textu znamená termín halo generický název pro fluoro, chloro, bromo a jodo; C3-7 cykloalkyl je generický název pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C1-4 alkyl definuje nevětvené nebo větvené nasycené uhlovodíkové radikály mající 1 až 4 uhlíkové atomy, jako jsou například metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2dimetyletyl, a podobně; C1-4 alkyl zahrnuje C1-4 alkyl a jeho vyšší homologa mající 5 nebo 6 uhlíkových atomů, jako jsou například pentyl, 2-metylbutyl, hexyl,

C1-4

C1-4 alkyl alkyl, atomy halogenu, alkyl podobně; polyhalo polyhalosubstituovaný substituovaný 1 až 6 trif luorometyl; polyhalo C1-6 polyhalosubstituovaný C1-6 alkyl.

2-metylpentyl, a je definován jako zejména C1-4 alkyl zejména difluoro nebo je definován jako

Het¹, Het² a Het³ zahrnují všechny možné izomerní formy heterocyklů zmíněných v definicích Het¹, Het² a Het³, například pyrolyl také zahrnuje 2H-pyrolyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4triazolyl a 1,3,4-triazolyl; oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl a 1,3,4oxadiazolyl; thiadiazolyl zahrnuje 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,46 thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl a zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl.

1,3,4-thiadiazolyl; pyranyl

Heterocykly reprezentované sloučeninami Het¹, Het² a Het³ mohou být připojeny ke zbytku molekuly definované vzorcem (I) prostřednictvím jakéhokoli cyklického uhlíku nebo heteroatomu. Proto například pokud je heterocyklus imidazolyl, může se jednat o 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5imidazolyl; pokud je heterocyklus thiazolyl, může se jednat o 2-thiazolyl, 4-thiazolyl a 5-thiazolyl; pokud je heterocyklus triazolyl, může se jednat 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl a 1,3,4-triazol-2yl; pokud je hetrocyklus benzthiazolyl, může se jednat o 2benzthiazolyl, 4-benzthiazolyl, 5-benzthiazolyl, 6benzthiazolyl a 7-benzthiazolyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční sole zmíněné výše jsou tvořeny terapeuticky aktivními netoxickými formami kyselých adičních solí, které jsou schopny utvářet sloučeniny definované vzorcem (1). Mohou být lehce získány reakcí báze s příslušnou kyselinou, jako jsou anorganické kyseliny, například kyseliny halovodíkové, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, a podobně; nebo kyseliny organické, například octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, etandionová, propandionová, butandionová, (Z)—2-butandionová, (E)—2butandionová, 2-hydroxybutandionová, 2,3-dihydroxy butandionová, 2-hydroxy-l,2,3 propantrikarboxylová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, 4metylbenzensulfonová, cyklohxansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4amino-2-hydroxybenzoová, a podobné kyseliny. Solná forma může být na druhou stranu přeměněna na svou bázi reakcí s alkalickou látkou.

Sloučeniny definované vzorcem (1), které obsahují kyselé protony mohou být přeměněny na své terapeuticky aktivní netoxické formy adičních solí kovů nebo aminů pomocí reakce φ φ · · · · • · · · φφφφ φ φ · φφφφ

ΦΦΦ φφ φ φ φ · · ·· ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφ φ

ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ s příslušnou organickou nebo anorganickou zásadou. Příslušná zásaditá sůl zahrnuje například sole amoniaku, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je např. lithium, sodík, draslík, hořčík, sole kalcia, a podobně, sole s organickými zásadami, jako je např. benzatin, N-metyl-D-glukamin, 2-amino2-(hydroxymetyl)-1,3-propandiol, hydrabaminové sole a sole aminokyselin, jako jsou například arginin, lysin, a podobně. Solná forma může být na druhou stranu přeměněna na svou bázi reakcí s kyselou látkou.

Termín adiční sůl také zahrnuje hydráty a adiční formy solventů, které mohou tvořit sloučeniny definované vzorcem (I). Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty, a podobně.

N-oxidy předkládaných sloučenin zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku je oxidováno na takzvané N-oxidy. Například jeden nebo více atomů dusíku jakéhokoli heterocyklů definovaného pod Het¹, Het² a Het³ mohou být N-oxidovány.

Některé ze sloučenin definovaných vzorcem (I) může také existovat v tautomerních formách. Tyto formy, ačkoli nejsou výslovně uvedeny ve výše zmíněném vzorci, jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Například hydroxy skupinou substituovaná triazinová část molekuly může existovat také jako odpovídající triazinonová forma; hydroxy skupinou substituovaná pyrimidinová část molekuly může existovat také jako odpovídající pyrimidinonová forma.

Termín stereochemicky izomerní formy použité výše definují všechny možné stereoizomerní formy, v kterých mohou existovat sloučeniny definované vzorcem (I). Pouze v případech, kde je uvedeno jinak, značí chemický název sloučenin směs všech možných stereochemicky izomerních forem, kde řečené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základního molekulárního vzorce. Zejména se jedná o R- nebo S- konfiguraci •9 9999

9

4 9 9 99 · · · 9 · • · · · · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 · · · • · · »·♦· · ♦ · · • 9 · · 9 9 9 49 9 9 9 9 stereogenních center, které jsou zde uváděny ve shodě, s názvoslovím používaným v Chemical Abstracts. Stereochemicky izomerní formy sloučenin definovaných vzorcem (I) jsou samozřejmě zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Sloučeniny definované vzorcem (1) a některé meziprodukty v předkládaném vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Čisté a smíšené stereochemicky izomerní formy sloučenin definovaných vzorcem (1) jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Zde používaný termín sloučeniny definované vzorcem (1) zahrnuje také jejich N-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelné adični sole a jejich stereochemicky izomerní formy.

Číslování fenylového kruhu nesoucího substituent R⁴ je uvedeno níže a je zde také ukázána poloha R⁴ substituentů na řečeném fenylovém kruhu, pokud není uvedeno jinak.

Atom uhlíku nesoucí dva fenylové kruhy a R¹ a -X-R² substituenty je zde označován jako centrální uhlíkový atom.

Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde R¹ představuje vodík, hydroxy, halo, amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, C₃_₇ cykloalkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl;

R₂ představuje aryl, Het¹, C₃_₇ cykloalkyl, Ci-₆ alkyl, nebo Ci-6 alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino, Ci_₆ alkyloxy, Ci_₆ alkylsulf onyloxy, Ci-6 alkyloxykarbonyl, C₃_₇ cykloalkyl, aryl a Het¹, a pokud je X

NR³, muže potom R arylkarbonyl;

každý R⁴ nezávisle představuje halo, polyhalo Ci-₆ alkyl, Ci_₆ alkyl, hydroxy, Ci_₆ alkyloxy, Ci_₆ alkylkarbonyloxy, merkapto, C1-6 aikylthio, Ci-₆ alkylsulfonyl, C1-6 alkylsulfinyl, polyhalo C1-6 alkylsulfonyl, aryl, kyano, nitro, amino, mono a di (Ci_₆ alkyl) amino, nebo (Ci_g alkylkarbonyl) amino;

každý R⁵ nezávisle představuje halo, polyhalo Ci-_S alkyl, Ci-₆ alkyl, hydroxy, Ci_₆ alkyloxy, C1-6 alkylkarbonyloxy, merkapto, C1-6 aikylthio, C1-6 alkylsulfonyl, Ci-₆ alkylsulf inyl, polyhalo C1-6 alkylsulfonyl, aryl, kyano, nitro, amino, mono a di (Ci_₆ alkyl) amino, nebo (C1-6 alkylkarbonyl) amino; aryl představuje fenyl, nebo fenyl volitelně substituovaný jedním, dvěmi, nebo třemi substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující halo, hydroxy, C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy, polyhalo Ci_₄ alkyl, amino, mono nebo di (Ci-₄alkyl) amino a fenyl; Het¹ představuje heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolyl, pyr.olinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, dioxanyl, dithianyl, trithianyl, triazinyl, benzothienyl, izobenzothienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo(3,4-d) pyrimidinyl, benzimidazolyl, quinolyl, izoquinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl a thiazolopyridinyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi R¹¹ substituenty, každým nezávisle vybraným ze skupiny obsahující hydroxy, merkapto, kyano, nitro, C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy, amino, mono nebo di (C1-4 alkyl) amino, mono nebo di mono nebo di (aryl) amino, halo, alkyloxykarbonyl, aryl, furanyl, být také C1-4 alkylkarbonyl, nebo (C1-4 alkyl) aminokarbonyl, polyhalo C1-4 alkyl, C1-4 • ·9 ······ 9· ·· · « 9 · · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 · · · · • 9 · ♦ · · 9 9 · ·· 9 • 99 9 99 9 9 9·· ··· ·· ·· ·· «· ·· thienyl, pyridinyl, piperidinyl, C_X-₄ alkyl-karbonylpiperidinyl a Ci_4 alkyl substituovaný pomoci Ci_₄ alkyloxy, arylu, hydroxy, piperidinylu, amino, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino nebo C₃-₇ cykloalkylu.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny definované vzorcem (I), kde 6-azauracilová část molekuly je připojena k fenylovému kruhu v para nebo meta poloze relativně k centrálnímu atomu uhlíku, nejlépe v poloze para.

Vhodné je, aby p bylo 0, 1, nebo 2, nejlépe 1 nebo 2.

Vhodné je, aby q bylo 0, 1, nebo 2, nejlépe 1 nebo 2.

Vhodné je, aby R¹ představoval vodík, hydroxy, halo, amino, Ci-₆ alkyl, Ci_₆ alkyloxy, nebo mono nebo di Ci-₄ alkylamino; zejména vodík, metyl a hydroxy.

Vhodné je, aby R² představoval aryl, Het¹, C3-7 cykloalkyl, C1-6 alkyl, nebo Ci_e alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (Ci-₄ alkyl) amino, Ci_₆ alkyloxy, C1-6 alkylsulfonyloxy, Ci_₆ alkyloxykarbonyl, aryl, Het¹ a Het¹thio; a pokud je X NR³, potom R² může být také arylkarbonyl;

Vhodné je, aby R³ představoval vodík nebo metyl.

Vhodné je, aby R⁴ představoval C1-6 alkyl, halo, polyhalo C1-6 alkyl,, nebo Ci-g alkyloxy .

Vhodné je, aby R⁵ nezávisle představoval C1-6 alkyl, halo, nebo C1-6 alkyloxy.

Vhodné je, aby R⁵ nezávisle představoval Ci-_S alkylsulfonyl, aminosulfonyl nebo fenyl Ci_₄ alkylsulfonyl.

Vhodné je, aby každý R a R byl nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-₄ alkyl, hydroxy Ci-₄ alkyl, dihydroxy Ci_₄ alkyl, aryl, aryl Ci-₄ alkyl, Ci-₄ alkyloxy Ci-₄ alkyl, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino Ci_₄ alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, Het³ aminokarbonyl, Het³ aminothiokarbonyl, C3-7 cykloalkyl, pyridinyl Ci-₄ alkyl, Het³ a

R⁶.

piperidinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl,

Vhodné je, aby R⁹ a R¹⁰ byly oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, C1-4 alkylem, C1-4 alkylkarbonyloxy Ci_₄ alkylkarbonylem, hydroxy Ci_₄ alkylkarbonylem, Ci_₄ alkyloxykarbonylkarbonylem, Het³ aminokarbonylem a R⁶.

Vhodné je, aby R¹² a R¹³ byly oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a C1-4 alkylem. Je vhodné, když Het¹ představuje heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující imidazolyl, triazolyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, triazinyl, benzothiazolyl, purinyl, lH-pyrazolo(3,4-d) pyrimidinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazo (2,1-b)thiazolyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci_₄ alkylu volitelně substituovaného pomocí Het², R¹¹;

Je vhodné, když Het² představuje furanyl, thienyl, nebo pyridinyl; kde řečené monocyklické heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány C1-4 alkylem.

Je vhodné, když Het³ představuje pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Ci_4 alkylu, Ci_4 alkyloxy, C1-4 alkyloxykarbonylu, Ci_4 alkylkarbonylu, fenyl Ci-4 alkylu, piperidinyl, NR¹²R¹³, a Ci_4 alkylu substituovaného pomocí NR¹²R¹³.

Speciální sloučeniny jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde R⁴ a R⁵ jsou oba nezávisle halo, polyhalo C1-6 alkyl, Ci_g alkyloxy nebo aryl, obzvláště pak chloro nebo trifluorometyl.

Dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny definované vzorcem (1) , kde R² představuje aryl, Het¹, C3-7 cykloalkyl, nebo C1-6 alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (Ci-₄ alkyl) amino, C1-6 alkyloxy, C1-6 alkylsulfonyloxy, • 4 4444

44

44 4 4444 • 4 4« · · · 4 4

444 4 444 44 4

4444 4444

444 44 *4 44 44

Ci_6 alkyloxykarbonyl, C₃_₇ cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylthio a Het¹, Het^xoxy a Het¹thio, a pokud je X 0, S nebo NR³, potom R² může být také aminokarbonyl, aminothiokarbonyl, Ci-4 alkylkarbonyl, Ci-4 alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, nebo arylthiokarbonyl; obzvláště pak R² je oxadiazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, nebo pyridinyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Het², R^u a Ci-4 alkylu volitelně substituovaného pomocí Het² nebo R¹¹.

Dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde X je 0, S, NH, nebo přímá vazba, nejlépe S nebo přímá vazba, zcela nejlépe pak přímá vazba.

Preferovanými sloučeninami jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent, nejlépe chloro, jev poloze 4 .

Dalšími preferovanými sloučeninami jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde p je 1 nebo 2, a kde jeden nebo 2 R⁵ substituenty, nejlépe chloro, jsou v orto poloze relativně k centrálnímu atomu uhlíku.

Více preferovanými sloučeninami jsou sloučeniny definované vzorcem (1), kde 6-azauracilová část molekuly je v poloze para relativně k centrálnímu atomu uhlíku; p je 2, a oba R⁵ substituenty jsou chloro umístěné v orto poloze relativně k centrálnímu atomu uhlíku; q je 1 a R⁴ substituent je chloro v poloze 4.

Obzvláště preferované sloučeniny zahrnují

2- [3, 5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (2-pyrimidinylthio)metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;

• 4 4444 ·· • 9 9 · · 4

4 9 4 4 · · · · 4

4 4 · ·

44» 44 44 • 4 44 ··*·

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [2- (4-pyridinyl)-4-thiazolyl]. metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dion monohydrochlorid monohydrát;

2-[3, 5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2yl)metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;

2-[3, 5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [4-(2-chlorofenyl) -2thiazolyl]metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;

2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [4- (3-chlorofenyl)-2thiazolyl] metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;

2-[3, 5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (2-pyridinylthio)metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční sole a jejich stereochemické izomerní sole.

Pro účely zjednodušení strukturálního vzorec sloučenin definovaných vzorcem (I) bude od této chvíle skupina

reprezentována symbolem D.

Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (II), kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s příslušným činidlem definovaným vzorcem (III).

(H) (HI) >

(I)

Řečené reakce mohou být provedeny v reakčně-inertním solventu, jako je například acetonitril, N,N-dimetylformamid, kyselina ···· * φ» • · · · * Β ·

Α Φ · * · · ··· *· • Φ * • 1 9

9 9 · • · · ·

99

99

9 · Φ • · · ♦ • · · * · • · · ·

99 octová, tetrahydrofuran, etanol, nebo jejich směs. V případě,' že jako solvent účinkuje činidlo definované vzorcem (III), není potřeba použít žádného dalšího reakčně-inertního solventu. Reakce může být provedena za přítomnosti zásady, jako je například 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, bikarbonát sodný, etanolát sodný, a podobně. Vhodné reakční teploty leží v rozsahu teplot od -70°C až k teplotě zpětného chlazení.

V tomto a následujících preparátech mohou být reakční produkty izolovány z reakčního média, a pokud je to nutné, dále purifikovány podle metod obecně známých v oboru, jako jsou například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny definované vzorcem (1) mohou být také připraveny cyklizací meziproduktu definovaného vzorcem (IV), kde L je vhodná odstupující skupina, jako je například Ci_₆ alkyloxy nebo halo, a E představuje příslušnou elektron přitahující skupinu, jako je například ester, amid, kyanid, Ci-₆ alkylsulfonyloxy a podobné skupiny; a eliminace skupiny E vede k získání triazindionu definovaného vzorcem (V). Řečený reakční postup je analogický k postupu popsaném v patentu EP-A-0,170,316.

Některé sloučeniny a meziprodukty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připraveny podle, nebo analogicky k postupům popsaných v patentech EP-A-0,170,316 a EP-A-0,232,932.

Například na schématu 1 je zobrazen způsob přípravy sloučenin definovaných vzorcem (I), kde R¹ je vodík a X je přímá vazba, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-1).

• · • 9

9 9 9

15	9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99	9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· 1
Keton definovaný vzorcem (VI)	může	být podroben	reakci.-
s činidlem definovaným vzorcem	(VII),	kde W2 je	vhodná

odstupující skupina, jako je například halogen v reakčněinertním solventu, jako je například tetrahydrofuran, dietyléter, a v přítomnosti vhodné zásady, jako je například butyl lithium, což vede k tvorbě meziproduktu definovaného vzorcem (VIII). Hydroxy skupina meziproduktu definovaného vzorcem (VIII) může být odstraněna za použití vhodného činidla, jako je například formamid v kyselině octové nebo trietylsilanu v kyselině trifluoroctové, což vede k získání meziproduktu definovaného vzorcem (IX), v kterém může být nitro skupina následně redukována na aminoskupinu, která může být obratem přeměněna na 6-azauracilovou skupinu, jak je popsáno v patentu (

EP-A-0,170,316, což vede k získání sloučenin definovaných vzorcem (I-a-1) .

Schéma 1

(I-a-1) (IX)

Navíc k reakčnímu postupu uvedenému na schématu 1 mohou být připraveny i další sloučeniny definované vzorcem (I), kde X je přímá vazba. Tyto sloučeniny mohou být připraveny z ketonu definovaného vzorcem (X) jako výchozího materiálu (Schéma 2) . Reakcí řečeného ketonu definovaného vzorcem (X) s meziproduktem definovaným vzorcem (III), kde X je přímá vazba a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IlI-a), vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je hydroxy a X • · • · · · je přímá vazba a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (I-a-2) . Řečená reakce může být provedena v reakčněinertním solventu, jako je například tetrahydrofuran, dietyléter, diizopropylacetamid nebo v jejich směsi, v přítomnosti zásady, jako je například butyl lithium, a volitelně v přítomnosti chlorotrietylsilanu. Alternativně může být meziprodukt definovaný vzorcem (IlI-a) nejprve transformován na Grignardovo činidlo, které může být poté podrobeno reakci s ketonem definovaným vzorcem (X). Řečené sloučeniny definované vzorcem (I-a-2) mohou být dále přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je Ci-₆ alkyloxy skupina reprezentovaná vzorcem (I-a-3) za použití skupiny transformujících reakcí známých v oboru. Sloučeniny definované vzorcem (I-a-2) mohou být také přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je halo, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-4). Vhodným postupem je přeměna hydroxy skupiny na atom chlóru za použití vhoného činidla, jako je například thionyl chlorid. Řečené sloučeniny definované vzorcem (I-a-4) mohou být dále přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je amino, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-5), za použití amoniaku nebo jeho funkčního derivátu v reakčněinertním solventu jako je například tetrahydrofuran; nebo mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I-a-3) za použití skupiny transformujících reakcí známých v oboru. Redukcí ketonu definovaného vzorcem (X) na jeho odpovídající hydroxy derivát definovaný vzorcem (XI) za použití vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný v reakčně-inertním solventu, jako je například voda, alkohol, tetrahydrofuran, nebo jejich směs, s následnou přeměnou hydroxy skupiny na vhodnou odstupující skupinu W⁴, kterou může být například halogen, dochází ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XII). Reakcí tohoto meziproduktu definovaného vzorcem (XII) s meziproduktem definovaným vzorcem (III) ve vhodném solventu, jako je například tetrahydrofuran, N,Ndimetylformamid, acetonitril, kyselina octová, etanol, nebo * · φφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ jejich směs, a volitelně v přítomnosti vhodné zásady, jako je například 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en nebo bikarbonát sodný, dochází ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je vodík, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-b).

Alternativně mohou být meziprodukty definované vzorcem (XI) přímo transformovány na sloučeniny definované vzorcem (I-b), kde X je S, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-b-1), za použití vhodného činidla obsahujícího merkapto skupinu, které je definováno vzorcem R²-SH, ve vhodném reakčním solventu, jako je například kyselina trifluorooctová, kyselina metansulfonová a trifluormetansulfonová, nebo podobné kyseliny. Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být připraveny také z ketonu definovaného vzorcem (X), kde R¹ je vodík a -X-R² je NH-C (=0) - (aryl nebo Ci-6 alkyl), a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-c). V tomto postupu je keton definovaný vzorcem (X) podroben při zvýšené teplotě reakci s formamidem v kyselině mravenčí, nebo s jejich funkčním derivátem. Výsledný meziprodukt definovaný vzorcem (XIII) je hydrolyzován na odpovídající amin definovaný vzorcem (XIV), který může být dále podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (XV), kde W³ je vhodná odstupující skupina, za přítomnosti vhodné zásady, jako je například pyridin, volitelně za přítomnosti reakčně-inertního solventu, jako je například dichlormetan.

• · · · • · · <

• · · <

• · · · <

• · · <

• · ♦ ·

Schéma 2 (ξό,

(XU) ^R V/ Γ pav)

CH- D

NH,

Η—X—R² (ΠΙ) (l-*-2)

W’-Č—(Cj-galkyl cr »ryl) (l/>,

O

H-D dp, /= =\ QCj.galkyt

Ol“^D (R⁴), halo u

(XV) (R⁴), (I-b) (I-a-3) (I-a-4)

W¹ (R⁴), y=|.-\ íjJHj c—D I,

R^J (I-a-5)

Λ^ο H <j<

(Ci-jalkyl or aryl) σο

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde X je přímá vazba a R je heterocyklus, a kde reprezentovány vzorcem cyklizací příslušného řečené sloučeniny jsou obecně (I-d), mohou být snadno připraveny meziproduktu. Intramolekulární i intermolekulární cyklizační postupy jsou možné a na schématu 3 jsou uvedeny některé příklady.

Výchozím bodem je přeměna kyano skupiny meziproduktu definovaného vzorcem (XVI) na karboxylovou skupinu, což vede ke tvorbě meziproduktů definovaných vzorcem (XVII) za použití technik známých v oboru, jako je například kombinace kyseliny sírové a kyseliny octové ve vodě, které mohou být dále podrobeny reakci za vzniku acyl halidů definovaných vzorcem (XVIII), například derivát acyl chloridu může být připraven za použití thionyl chloridu.

• · · · • · · ·

Schéma 3

R

Meziprodukt definovaný vzorcem (XVIII) může být podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (ΧΙΧ-a)), kde Y je O, S, nebo NR³, za vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XX) za přítomnosti zásady, jako je například pyridin. Řečený meziprodukt definovaný vzorcem (XX) může být dále cyklizován na sloučeninu definovanou vzorcem (I), kde -X-R² je volitelně substituovaný benzothiazol nebo benzoxazol, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-1), za přítomnosti vhodného solventu, jako je například kyselina octová, a to za zvýšené teploty, nejlépe při zpětném chlazení. Může být vhodné připravit sloučeniny definované vzorcem (I-d-1) bez izolace meziproduktů definovaných vzorcem (XX) . Analogicky může být meziprodukt definovaný vzorcem (XVIII) podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (ΧΙΧ-b), což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXI), který je cyklizován na sloučeninu definovanou vzorcem (I), kde -X-R² je volitelně 3substituovaný 1,2,4-oxadiazol, a kde řečená sloučenina je reprezentována vzorcem (I-d-2), v reakčně-inertním solventu, jako je například toluen, při zvýšené teplotě, nejlépe při zpětném chlazení. Analogicky může být také meziprodukt definovaný vzorcem (XVIII) podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (XIX-c) , kde Y je O, S nebo NR³, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXII), který je cyklizován na sloučeninu definovanou vzorcem (I), kde -X-R² je volitelně substituovaný 1,2,4,-triazol, 1,3,4,-thiadiazol, nebo 1,3,4,-oxadiazol, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-3), ve vhodném solventu, jako je například fosforooxychlorid.

Analogicky může být také meziprodukt definovaný vzorcem (XVIII) podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (ΧΙΧ-d), kde Y je O, S nebo NR³, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXIII), který je cyklizován na sloučeninu definovanou vzorcem (I), kde -X-R² je volitelně amino substituovaný 1,2,4,-triazol, 1,3,4,-thiadiazol, nebo 1,3,4,oxadiazol, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-4), v reakčně-inertním solventu, jako je například toluen, • · • ·

Φ · * · a za přítomnosti kyseliny; nebo který je cyklizován nasloučeninu definovanou vzorcem (I), kde -X-R² je disubstituovaný 1,3,4,-triazol, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-5).

Nitrilové deriváty definované vzorcem (XVI) mohou být také podrobeny reakci s hydroxylamin hydrochloridem, nebo jeho funkčním derivátem, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXIV), který může být podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (XXV), což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde -X-R² je volitelně 5substituovaný 1,2,4,-triazol, 1,3,4,-thiadiazol, nebo 1,2,4,oxadiazol, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-6), v reakčně-inertním solventů, jako je například metanol, butanol, nebo jejich směs, a za přítomnosti zásady, jako je například metanolát sodný.

Sloučeniny definované vzorcem (I-d), kde heterocyklus je substituovaný 2-thiazolyl, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-7), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVI) s hydrogensulfidem, nebo jeho funkčním derivátem v reakčně-inertním solventů, jako je například pyridin, volitelně za přítomnosti vhodné zásady, jako je například trietylamin, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXVI), který může být následně podroben reakci s meziproduktem definovaným vzorcem (XXVII), nebo s jeho funkčním derivátem, jako je například jeho ketal derivát, jako je kyseliny, v reakčně-inertním solventů, volitelně za přítomnosti hydrogenchlorid.

například etanol, a jako je například

R

R • · · · · ·

Sloučeniny definované vzorcem (I-d) , kde heterocyklus je substituovaný pomocí 5-thiazolyíu a R¹ je vodík, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem vzorcem (I-d-8), mohou být připraveny následujícím reakčním postupem zobrazeným na schématu 4.

Schéma 4

(l-d-8) (XXXD

Iniciálně je meziprodukt definovaný vzorcem (XXVIII), kde P je chránící skupina, jako je například Ci-₆ alkylkarbonyl, podroben reakci s thiazolovým derivátem definovaným vzorcem (XXIX) za přítomnosti vhodné zásady, jako je například butyl lithium, v reakčně-inertním solventu, jako například v tetrahydrofuranu, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXX). Může být vhodné provést řečenou reakci v inertní atmosféře při nižší teplotě, nejlépe při teplotě -70°C. Hydroxy skupina a chránící skupina P řečených meziproduktů (XXX) může být odstraněna za použití postupů známých v oboru, jako je například použití chloridu cínatého a kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové, což vede k tvorbě meziproduktu definovaného vzorcem (XXXI), v kterém amino skupina může být dále přeměněna na 6-azauracilovou část molekuly podle postupu popsaného v patentu definované

EP-A-0,170,316, vzorcem (I-d-8) což vede ke vzniku sloučeniny.

Sloučeniny definované vzorcem (I-d), kde heterocyklus je 4thiazolyl, a kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-9), mohou být také připraveny následujícím reakčním postupem uvedeném na schématu 5.

Schéma 5

o hilo (XVIII)

Meziprodukt definovaný vzorcem (XVIII) je podroben reakci s Grignardovým činidlem definovaným vzorcem RCH₂MgBr, nebo jeho funkčním derivátem, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXXII), který může být halogenován, nejlépe brómem, v a-poloze za použití vhodného činidla, jako je například trimetylfenylamonium tribromid v tetrahydrfuranu, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII). Řečený meziprodukt (XXXIII) může být poté podroben reakci s thioamidem definovaným vzorcem (XXXIV) za vzniku sloučeniny definované vzorcem (I-d-9) v reakčně-inertním solventu, jako je například etanol, a to při zvýšené teplotě, nejlépe za zpětného chlazení.

Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být také vzájemně přeměněny pomocí následujících postupů transformace funkční skupiny, jejichž některé příklady jsou zmíněny výše.

• 4 · · · ·

Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být také přeměněny na odpovídající N-oxidy za použití metod známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxid. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena reakcí výchozího materiálu definovaného vzorcem (I) s 3-fenyl-2(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxy kyseliny, jako například benzenkarboperoxovou kyselinu nebo halo substituovanou benzenkarboperoxovou kyselinu, např. 3chlorobenzenkarboperoxovou kyselinu, peroxoalkanovou kyselinu, např. peroxooctovou kyselinu, alkylhydroperoxidy, např. t-butyl hydroperoxid. Vhodnými solventy jsou například voda, nižší alkanoly, např. etanol, a podobně, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormetan a směsi těchto solventů.

Čisté stereochemicky izomerní formy těchto sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou být získány postupy známými v oboru. Diastereomery mohou být separovány fyzikálními metodami, jako jsou například selektivní krystalizace a chromatografické techniky, např. protiproudová distribuce, kapalinová chromatografie, a podobně.

Některé ze sloučenin definovaných vzorcem (I) a některé z jejich meziproduktů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemické izomerní formy řečených sloučenin a řečených meziproduktů mohou být získány pomocí postupů známých v oboru. Diastereomery mohou být například separovány pomocí fyzikálních metod, jako jsou například selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, např. protiproudová distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery mohou

·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· sloučenin pomocí chromatografických být získány z racemických směsí přeměnou řečených racemických směsí s vhodnými rozpouštějícími látkami, například chirálními kyselinami, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; a následnou separací řečených směsí diastereomerních solí nebo například selektivní krystalizace nebo technik, jako je například kapalinová chromatografie a podobné metody; a konečně přeměnou řečených separovaných diastereomerních solí nebo sloučenin na korespondující enantiomery. Čisté stereochemické izomerní formy mohou být také získány z čistých stereochemických izomerních forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů za předpokladu, že probíhající reakce se vyskytují stereospecificky.

Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin definovaných vzorcem (I) a meziproduktů zahrnuje použití kapalinové chromatografie, kapalinové chromatografie za použití chirální stacionární fáze.

Některé z meziproduktů a výchozích materiálů, jak jsou použity v reakčních postupech zmíněných výše jsou známé sloučeniny a mohou být komerčně dostupné nebo mohou být připraveny podle postupů známých v oboru.

IL-5, také známý jako eozinofily diferencující faktor (EDF), nebo eozinofilní kolonie stimulující faktor (Eo-CSF) je hlavní faktor určující přežívání a diferenciaci eozinofilů a hraje proto klíčovou roli v infiltraci eozinofilů do tkání. Existuje dostatečné množství důkazů, že influx eozonofilů je důležitým patogenním jevem u bronchiálního astmatu a alergických onemocnění, jako jsou například cheilitis, syndrom dráždivého tračníku, ekzém, kopřivka, vaskulitida, vulvitida, chladová alergie, atopická dermatitida, polinóza, alergická rhinitida a alergická konjunktivitida; a další zánětlivá onemocnění, jako jsou například eozinofilní syndrom, alergická angitida, eozinofilní fascitida, eozinofilní pneumonie, syndrom PIE,

99 ídíopatícká eozínofílie, eozinofilní myalgie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a podobné choroby.

·♦ ···· > * · I

99

99

9 9 9

9 · · • 9 9 · • · · · ··

Předkládané sloučeniny také inhibují tvorbu dalších cytokinů, jako jsou například monocytární chemotaktický protein-1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je známý tím, že přitahuje T buňky, které produkují zejména IL-5, a monocyty, o nichž je známo, že účinkují synergicky s eozinofily (Carr et al. , 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 také hraje roli v alergickém zánětu a je známo, že mobilizuje a aktivuje bazofilní a eozinofilní leukocyty (Baggiolini et al. 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).

Předkládané sloučeniny nemají žádný nebo jen malý efekt na tvorbu jiných chemokinů, jako jsou například granulocytymakrofágy stimulující faktor (GM-CSF), což ukazuje, že současné inhibitory IL-5 neúčinkují jako širokospektrá imunosupresiva.

Selektivní inhibiční efekt na chemokiny, který mají předkládané sloučeniny, může být demonstrován in vitro měřením chemokinů v lidské krvi. Tyto výsledky pro IL-5 jsou uvedeny níže v experimentální části. In vivo pozorování, jako je například inhibice eozínofílie v myším uchu, inhibice krevní eozínofílie na modelu myši Ascaris, snížení tvory IL-5 v séru a exprese mRNA pro IL-5 ve slezině indukovaná protilátkami proti CD3 u myší a inhibice alergenem nebo Sephadexem indukovaného influxu

eozinofilů	u morčete,	ukazují na	užitečnost	předkládaných
sloučenin eozinofily.	v léčbě	zánětlivých	onemocnění	způsobených
Předkládané sloučeniny.	inhibitory	tvorby IL-5	jsou perorálně aktivní

S ohledem na výše uvedené farmakologické vlastnosti mohou být použity sloučeniny definované vzorcem (I) jako lék. Předkládané sloučeniny mohou být zejména použity pro výrobu léků pro «φ φφ»· terapii zánětlivých chorob způsobených eozinofily, jak je uvedeno výše, obzvláště pak u bronchiálního astmatu, atopické dermatitidy, alergické rinitidy a alergické konjunktivitidy.

• » · · ·> φ· φ ·» φ · · > > >

• < * φ *

S ohledem na užitek sloučenin definovaných vzorcem (I) je předkládána metoda léčby teplokrevných živočichů včetně člověka trpících zánětlivými chorobami způsobenými eozinofily, zejména bronchiálním astmatem, atopickou dermatitidou, alergickou rinitidou a alergickou konjunktivitidou. Řečené metody se skládají ze systémového nebo topického podání účinného množství sloučeniny definované vzorcem (I), N-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční sole, nebo její možnou stereoizomerní formou teplokrevným živočichům včetně člověka.

V předkládaném vynálezu jsou také zahrnuty preparáty pro terapii zánětlivých onemocnění způsobených eozinofily, které jsou tvořeny účinným množstvím sloučeniny definované vzorcem (I) a farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem.

K přípravě farmaceutického preparátu tohoto vynálezu je použito terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční sole. Aktivní složka je smíšena důkladně s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ve velkém množství forem v závislosti na typu preparátu určeného k podání. Tyto farmaceutické preparáty je žádoucí připravit v jednotkových dávkovačích formách, pro systémové podání, jako je například perorální, perkutánní, nebo parenterální podání; nebo topické podání, jako je například podání inhalační, nosní sprej, oční kapky, nebo krém, šampón, a podobně. Například pro přípravu preparátů v perorální dávkovači formě může být použito jakéhokoli obvyklého farmaceutického média, jako jě například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobně, určeného pro perorální tekuté preparáty, jako jsou suspenze, syrupy, elixíry a roztoky: nebo pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikační, vazebné a dezintegrujicí látky a podobně, v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro jednoduchost podání «4 499·

• · ·

4 4

4 * • · · · • 4 ·· · « • « · • 4 »* · · představují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální dávkovači jednotkovou formu, u které jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních preparátů je nosič obvykle tvořen sterilní vodou, alespoň z velké části, avšak mohou být použity i jiné složky, například ke zlepšení rozpustnosti. Roztoky určené k injekčnímu podání mohou být například salinický roztok, roztok glukózy, nebo směs salinického a glukózového roztoku. Mohou být také připraveny suspenze určené k injekčnímu podání. V tomto případě mohou být použity příslušné tekuté nosiče, suspendující látky, a podobně. V preparátech vhodných k perkutánnímu podání je nosič volitelně tvořen penetraci zvyšujícími látkami a/nebo vhodnými zvlhčujícími látkami, volitelně zkombinovanými s vhodnými aditivy jakéhokoli původu, která jsou obsažena v malých množstvích, která nezpůsobují žádné významné nežádoucí účinky na kůži. Řečená aditiva mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečná pro přípravu požadovaných preparátů. Tyto preparáty mohou být podány různými způsoby, například transdermálně nebo nanesením masti. Jako příslušné preparáty pro topické podání mohou být uvedeny všechny preparáty obvykle používané pro topicky podávané léky, např. krémy, gely, obvazy, šampóny, tinktury, pasty, masti, masti na rány, prášky, a podobně. Aplikace řečených preparátů může být aerosolem, např. s propelentem, jako je například dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez propelentu, jako je například sprej s pumpičkou, kapky, pleťová mléka, nebo ve formě polotuhých prepatrátů, které mohou být aplikovány pomocí tampónu. Jako polotuhé preparáty mohou být použity zejména masti na rány, krémy, gely, masti, a podobně.

Je obzvláště výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické preparáty v dávkovači jednotkové formě pro jednoduchost podání a jednotnost dávkování. Dávkovači jednotková forma může být použita ve specifikaci a v patentových nárocích zde uváděných jako fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní o ···· ·♦ · · € · · • · · • · * ··· ·· •

Λ • · · • · ♦ φ · · · · • · · · «* ♦· • Φ ·· • 9 9 « · · • · · • · 9 «· složky, které je vypočteno, aby vytvořilo požadovaný terapeutický efekt ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkovačích jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet se žlábkem a potažených tablet), kapslí, pilulek, balíčků prášku, oplatek, roztoků nebo suspenzí k injekčnímu podání, lžic a lžiček, a podobně, a jejich oddělených násobků.

Za účelem zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin definovaných vzorcem (I) ve farmaceutických preparátech může být výhodné použít α-, β-, nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také použití dalších solventu, jako jsou například alkoholy mohou zlepšovat rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin definovaných vzorcem (I) ve farmaceutických preparátech. V případě vodných preparátů jsou samozřejmě vhodnější adiční sole předmětných sloučenin v důsledku jejich vyšší rozpustnosti ve vodě.

Příslušné cyklodextriny jsou α-, β-, nebo γ-cyklodextriny, nebo jejich étery a smíšené étery, kde jedna nebo více hydroxy skupin anhydroglukózových substituováno Ci-6 izopropylem, např alkylem, zejména jednotek cyklodextrinu je alkylem, zejména metylem, etylem, nebo náhodně metylovaný β-CD; hydroxy Ci__e hydroxyetylem, hydroxypropylem, nebo hydroxybutylem; karboxy Ci_6 alkylem, zejména karboxymetylem nebo karboxyetylem; Ci-6 alkylkarbonylem, zejména acetylem; Ci-6 alkyloxykarbonyl Ci_6 alkylem nebo karboxy- Ci-₆ alkyloxy Ci-6 alkylem, zejména karboxymetoxypropylem nebo karboxyetoxypropylem; Ci-6 alkylkarbonyloxy Ci-6 alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Obzvláště komlexující a solubilizující jsou β-CD, náhodně metylované β-CD, 2,6-dimetyl- β-CD, 2hydroxyetyl- β-CD, 2-hydroxyetyl- γ-CD, 2-hydroxypropyl- γ-CD a (2-karboxymetoxy)propyl- β-CD, a zejména 2-hydroxypropyl- β-CD (2-HP- β-CD) .

• · ··· ·

Termín smíšené étery označuje deriváty cyklodextrinů, kde alespoň dvě hydroxy skupiny cyklodextrinů jsou esterifikovány různými skupinami, jako jsou například hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Průměrná molární substituce (M.S.) je používána jako míra průměrného počtu molů alkoxy jednotek na mol anhydroglukózy. Hodnota M.S. může být určena různými analytickými technikami, nejlépe pomocí hmotové spektrometrie, M.S. hodnoty jsou v rozmezí 0,125 až 10.

Průměrný substituční stupeň se vztahuje na průměrné množství substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnota D.S. může být určena různými analytickými technikami, nejlépe pomocí hmotové spektrometrie, D.S. hodnoty jsou v rozmezí 0,125 až 3 .

V důsledku jejich vysokého stupně selektivity inhibice IL-5 jsou sloučeniny definované vzorcem (I) a popsané výše také užitečné k označení a identifikaci receptorů. K tomuto účelu musí být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, označeny nejlépe výměnou, částečnou nebo úplnou, jednoho nebo více atomů v molekule jejich radioaktivními izotopy. Příkladem zajímavých značených sloučenin jsou sloučeniny obsahující alespoň jednu halo skupinu, která je tvořena radioaktivním izotopem jódu, brómu nebo fluóru; nebo těmito sloučeninami obsahujícími alespoň jeden atom ^UC nebo atom tritia.

Zvláštní skupina se skládá ze sloučenin definovaných vzorcem (I) , kde R³ a/nebo R⁴ jsou radioaktivní halogenové atomy.

V zásadě je každá sloučenina definovaná vzorcem (I), která obsahuje atom halogenu, vhodná pro označení radioizotopem pomocí náhrady halogenového atomu vhodným izotopem. Halogenovými radioizotopy vhodnými k tomuto účelu jsou radioaktivní jodidy, např. ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I; radioaktivní bromidy, např. ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, a ⁸²Br, a radioaktivní fluoridy, například ¹⁸F. Zavedení radioaktivního halogenového atomu může být provedeno vhodnou výměnnou reakcí, nebo za pomoci postupů popsaných výše k přípravě halogenových derivátů definovaných vzorcem (I).

► · · II » · · <

► · · 4 • · · ·

Dalším zajímavým typem značení radioizotopem je substituce atomu uhlíku atomem tritia.

C, nebo substitucí atomu vodíku atomem

Z tohoto důvodu mohou být radioaktivně značené sloučeniny definované vzorcem (I) použity v procesu specifického značení receptorových míst v biologickém materiálu. Řečený proces je tvořen kroky a) značení sloučeniny definované vzorcem (I) radioizotopem, b) přidáním této sloučeniny značené radioizotopem k biologickému preparátu a následně c) detekcí emisí ze sloučeniny značené radioizotopem. Termín biologický materiál zahrnuje veškerý materiál biologického původu. Zejména se jedná o vzorky tkání, plazmu nebo tělní tekutiny, ale biologický materiál se týká také živočichů, obzvláště teplokrevných, nebo jejich částí jako jsou jejich orgány. Radioizotopem značené sloučeniny definované vzorcem (I) jsou také užitečné jako látky pro skríning, zdali testovaná sloučenina má schopnost obsadit nebo se vázat na konkrétní receptorové místo. Stupeň náhrady slučeniny definované vzorcem (I) z takového konkrétního receptorového místa testovanou sloučeninou ukazuje na schopnost sloučeniny účinkovat jako agonista, antagonista, nebo smíšený agonista/antagonista řečeného receptoru.

Jsou-li používány analýzy in vivo, jsou radioizotopem značené sloučeniny podávány v příslušném preparátu živočichovi a umístění řečených sloučenin je zobrazovacích technik, jako jsou

Emission Computerized Tomography (SPÉCT) nebo Positron Emission Tomography (PET), a podobně. Tímto způsobem může být detekováno rozložení konkrétních receptorových míst v těle a mohou být tak detekováno za použití například Single Photon ·· ·· ...» ·· ..

! · * · ··...

; · . · · · .... • ··· · ··· ·· · • · ···. ... .

·· ·· ·· ·· ο vizualizovány pomocí zobrazovacích metod zmíněných výše orgány obsahující řečená receptorová místa. Tento proces zobrazení orgánu spočívající v podání radioizotopem značené sloučeniny definované vzorcem (I) a v detekci emisí z radioaktivní sloučeniny také tvoří část předkládaného vynálezu.

Obecně je míněno terapeuticky účinné denní množství látky v rozmezí 0,01 mg/kg až 50 mg/kg tělesné váhy, zejména od 0,05 mg/kg až 10 mg/kg tělesné váhy. Metoda léčby může také zahrnovat podání aktivní složky v režimu dvou nebo čtyřech dávek za den.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Níže užívaný termín RT znamená pokojová teplota, THF znamená tetrahydrofuran, EtOAc znamená etylacetát, DMF znamená N,Ndimetylformamid, MIK znamená metylizobutyl keton, DIPE znamená diizopropyléter a HOAc znamená kyselinu octovou.

A. Příprava meziproduktových sloučenin

Příklad A.1

a) Roztok 4-chloro-3-(trifluorometyl)benzenacetonitrilu (0,14 mol) v THF (100 ml) bylo přidáno po kapkách při pokojové teplotě k roztoku 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzenu (0,114 mol) a Ν, N, N-trietylbenzenmetanaminiumchloridu (3g) v NaOH (150 ml) a THF (100 ml) . Směs byla promíchávána po dobu 2 hodin, poté nalita na led, okyselena pomocí roztoku koncentrované HC1 a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 40,4 g (86,5%) (±)-2, 6-dichloro- a-[4-chloro-3-(trifluorometyl) fenyl ]-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 1).

b) Roztok meziproduktu (1) (0,0466 mol), jodometanu (0,0606 mol), KOH (0,1864 mol) a Ν,Ν,Νtrietylbenzenmetanaminiumchloridu (0,0466 mol) v toluenu (200 ml) byl promícháván při 50°C po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do vody, okyselena pomocí 3N HC1 a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupovou chromatografií na silika gelu (eluent: cyklohexan/EtOAc 90/10). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 11 g (55%) (±)2,6-dichloro- a- [4-chloro-3- (trifluorometyl) fenyl] -oc-metyl4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 2).

c) Směs meziproduktu (2) (0,0259 mol) v metanolu (200 ml) byla hydrogenována při teplotě 40°C přes noc pomocí 1% platiny na aktivním uhlí (1 g) jako katalyzátoru z přítomnosti 10% thiofenu v etanolu (1 ml) . Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH3OH a filtrát byl odpařen, což vedlo ke vzniku 10 g (98%) (±)-4-amino-2,6-dichloro- a-[4-chloro-3-(trifluoro metyl) fenyl] -oc-metylbenzen acetonitrilu (meziprodukt 3).

Příklad A.2

a) Roztok NaNC>2 (0,0243 mol) ve vodě (10 ml) byl po kapkách přidán za teploty 5°C k roztoku meziproduktu (3) (0,0243 mol) v HOAc (75 ml) a koncentrované HC1 (20 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 0°C po dobu 35 minut a poté po kapkách přidána k roztoku etyl kyanoacetylkarbamoátu (0,0326 mol) a octanu sodného (112 g) ve vodě (1300 ml) ochlazené na teplotu 0°C. Směs byla promíchávána při teplotě 0°C po dobu 45 minut. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a extrahován do CH2CI2. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 15,2 g (±)-etyl 2-kyano• * • · · · • · · · · « ♦ · · * · • · · ♦ · · • · · · · ··· ♦·· ·· [[3,5-dichloro-4-[chloro-3-(trifluorometyl)fenyl] -1kyanoetyl] fenyl] hydrozono] -1- oxoetylkarbamátu (meziprodukt 4).

b) Směs meziproduktu (4) (0,0271 mol) a octanu draselného (0,0285 mol) v HOAc (150 ml) byla promíchávána a zpětně chlazena po dobu 3 hodin a poté nalita na led. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a extrahován do EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 12 g (86%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[1-[4-chloro-3-(trifluorometyl) fenyl]-1-kyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetra hydro-3,5-dioxo1,2,4-triazin-6-karbonitrilu (meziprodukt 5).

c) Směs meziproduktu (5) (0,0223 mol) v HC1 (40 ml) a HOAc (150 ml) byla promíchávána a zpětně chlazena po dobu 3 hodin a poté nalita na ledovou vodu. Precipitát byl zfiltrován a extrahován do CH₂C1₂ a CH3OH, promyt vodou, vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 11,4 g (96%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[l-[4-chloro-3(trifluorometyl) fenyl]-1-kyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetra hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 6).

d) Směs meziproduktu (6) (0,05 mol) v kyselině 2merkaptooctové (60 ml) byla promíchávána a zpětně chlazena po dobu 140 minut. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a poté nalita do ledové vody. Směs byla promíchávána a poté dekantována. K reziduu byla přidána směs CH₂C1₂/CH3OH (300 ml, 90/10) . Organická vrstva byla separována, promyta vodným roztokem NaHCO3 (200 ml) a vodou, poté vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent CH₂C1₂/CH3OH 99/1). Požadované frakce byly posbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 28 g (+)-2,6dichloro-OC- [4-chloro-3- (trifluoro metyl) fenyl] -4- (4,5dihydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-2 (3H) -yl) -cc-metylbenzen

.............

acetonitrilu (meziprodukt 7). (±)-2-Chloro -a- [4- chloro 3- (trifluorometyl) fenyl]-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l,2,4triazin-2 (3H)-yl)-5oc-dimetyl benzen acetonitril (meziprodukt 8) byl připraven stejným postupem jak je popsáno v příkladu A2d (meziprodukt 8).

e) Směs meziproduktu (7) (0,0106 mol) a trietylaminu (0,0106 mol) v pyridinu (70 ml) byla promíchávána při teplotě 60°C. Plynný H₂S byl probubláván směsí po dobu 8 hodin. Směs byla promíchávána při teplotě 60°C přes noc. Plynný H2S byl probubláván směsí po dobu dalších 10 hodin. Směs byla promíchávána při teplotě 60°C přes noc. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo extrahováno do EtOAc, promyto roztokem ředěné HC1 a vodou, vysušeno, zfiltrováno a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu (eluent CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly posbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 2,5 g (45%) ( + )-2,6dichloro-α-[4-chloro-3-(trifluorometyl) fenyl]-4- [4,5dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl]-a-metylbenzen etanthioamidu (meziprodukt 9).

Stejným způsobem mohou být připraveny také následující sloučeniny:

(±) - 2, 6-dichloro-a-[4-chloro-3- (trifluorometyl) fenyl] - 4[4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl]-5, adimetylbenzenetanthioamid (meziprodukt 10);

(±)-2,6-dichloro-a-(3,4-dichlorofenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-5,α-dimetylbenzenetanthioamid (meziprodukt 11);

(±) -2-chloro-a- [4-chloro-3- (trifluorometyl) fenyl] -4- [4,5 — dihydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-2 (3H) -yl] -a-metylbenzen etanthioamid (meziprodukt 12);

• · • ·

« · 9 · (±) -2-chloro-a- [4-chlorofenyl) -a-metyl-4- [4,5-dihydro-3,5dioxo -1,2,4- triazin -2 (3H) -yl]- benzenetanthioamid (meziprodukt 13) ;

(±)-2,6-dichloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo

-1,2,4- triazin -2 (3H) -yl] -a-metylbenzenetanthioamid (meziprodukt 14);

(±)-2-chloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo 1,2,4- triazin -2 (3H) -yl]- benzenetanthioamid (meziprodukt

15) .

Přiklad A.3

a) Směs meziproduktu (1) (0,138 mol) v metanolu (300 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem 3 bary po dobu 1 hodiny za použití Raneyova niklového katalyzátoru (50 g) za přítomnosti 10% roztoku thiofenu v etanolu (5 ml). Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt metanolem a CH2CI2 a filtrát byl odpařen, což vedlo ke vzniku 49,5 g (94%) (±)-4-amino2,6-dichloro-a-[4-chloro-3-(trifluoro metyl)fenyl] benzen acetonitrilu (meziprodukt 16).

b) (±)-2,6-dichloro-a-[4-chloro-3-(trifluorometyl)fenyl] -4[4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl]-benzen etanthioamid byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v Ale a A2c až A2e (meziprodukt 17).

c) Anhydrid octový (0,1268) byl přidán po kapkách při pokojové teplotě k roztoku meziproduktu (16) (0,0634 mol) v toluenu (200 ml) . Směs byla promíchávána a zpětně chlazena po dobu 3 hodin, poté ochlazena, nalita do vody a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta pomocí 10% K2CO3 a dále vodou, vysušena a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 27,9 g (94%) (±)-N-[3,5* ♦ « · · · dichloro-4-[[4-chloro-3-(trifluoro metyl)fenyl]kyanometyl]fenyl] acetamidu (meziprodukt 18,

m.p. (bod tání) 172°C) .

Příklad A.4

a) n-Butyllithium 1,6 M (0,125 mol) byl po kapkách přidán při teplotě -70°C pod proudem dusíku k roztoku 3-bromopyridinu (0,11 mol) v 1,1' -oxybisetanu (250 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny. Po kapkách byl přidán roztok 2,4'-dichloro-4-nitrodifenylmetanonu (0,0844 mol) v THF (200 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -70°C po dobu 3 hodiny, poté nalita do vody a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíi na silika gelu (eluent: cyklohexan/EtOAc 60/40 až 100/0). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 13,7 g (43%) (±)-a-(2-chloro-4-nitrofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-3pyridinmetanolu (meziprodukt 19).

b) Směs meziproduktu (19) (0,0373 mol) v metanolu (150 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem 3 bary po dobu 4 hodin za použití Raneyova niklového katalyzátoru (14 g) za přítomnosti 1% roztoku thiofenu v etanolu (2,5 ml). Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát byl odpařen, což vedlo ke vzniku 12,06 g (94%) (±)-a-(4-amino-2-chlorofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-3pyridinmetanolu (meziprodukt 20).

c) Formamid (60 ml) byl přidán ke směsi meziproduktu (20) (0,0349 mol) v HOAc (60 ml). Směs byla promíchávána při teplotě 150°C po dobu 6 hodin, ochlazena, nalita do ledové vody, bazifikována pomocí NH₄OH a extrahována do CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 14,1 g (±)-N-[3-

• · · · • ♦ ♦ ♦ ♦ · * 4 • * ♦ · · · • · · · η chloro-[4-[(4-chlorofenyl)-3-pyridinylmetyl]fenyl] formamidu (meziprodukt 21).

d) Směs meziproduktu (21) (0,0349) v 6a HC1 (150 ml) byla promíchávána za zpětného chlazení po dobu 4 hodin, poté ochlazena, nalita na led, bazifikována pomocí NH4OH a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 7,2 g (63%) (±)-3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)-3-pyridinylmetyl] benzaminu (meziprodukt 22) .

e) (+)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)-3-pyridinylmetyl] fenyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-karboxylová kyselina byla připravena stejným způsobem, jaký je popsán v Ale a A2a až A2c (meziprodukt 23).

Příklad A.5

a) Směs (±)-a-(2-chloro-4-nitrofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-1metyl-lH-imidazol-2-metanolu (0,0397 mol) a SnCl₂ (0,2382 mol) v HOAc (150 ml) a HC1 (150 ml) byla promíchávána za zpětného chlazení po dobu 2 hodin, poté ochlazena, nalita na led, bazifikována pomocí NH4OH a extrahována pomocí CH₂C1₂ a CH3OH. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 12 g (91%) (+)-3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)(l-metyl-lH-imidazol-2yl)metyl]benzenaminu (meziprodukt 24).

b) (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (l-metyl-lH-imidazol-2yl)metyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin6-karboxylová kyselina (meziprodukt 25) ;

•4 ·♦··

· • 4 ( + )-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (1-metyl-1H-1,2,4-triazol5-yl)metyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 26) ; a (+)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (2-metyl-4-feny1-5thiazolyl)metyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 27) byly připraveny stejným způsobem, jak je popsáno v Ale a A2a až A2c.

Příklad A.6

a) a- (4-chlorofenyl)-4-pyridinmetanol (0,0512 mol), N-(3,5dichlorofenyl)-acetamid (0,102 mol) a polyfosforečná kyselina (210 g) byly promíchávány při teplotě 140°C po dobu 90 minut. Směs byla ochlazena a 100°C, nalita do ledové vody, bazifikována pomocí NH₄OH a extrahována do CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziuum bylo extrahováno do 2-propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 17,94 g (87%) (±)-N-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) 4- pyridinylmetyl] fenyl] acetamidu (meziprodukt 28) .

b) Následující produkty byly připraveny stejným způsobem, jak je popsáno v A4c až A4e:

(±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) -4- pyridinyl metyl]fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin 6-karboxylová kyselina (meziprodukt 29);

( + )-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) -2- pyridinyl metyl]fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin 6-karboxylová kyselina (meziprodukt 30);

(±)-2-[3-chloro-4-[(2-chlorofenyl) -2- pyridinylmetyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6karboxylová kyselina (meziprodukt 31) ;

(±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl)(1-metyl-lH-imidazol2-yl)metyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 32); a (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl)-3-pyridinylmetyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6karboxylová kyselina (meziprodukt 33) .

Příklad A,7

a) Směs 4-izothiokyanáto -2- (trifluorometyl) -a- [3(trifluorometyl)fenyl] benzenacetonitrilu (0,0516 mol), roztoku NaOH, 50% (0,155 mol) a Ν,Ν,Νtrietylbenzenmetanaminiumchloridu (0,0052 mol) v toluenu (250 ml) bylo promícháváno při pokojové teplotě po dobu 4 hodin pod kyslíkovou atmosférou. Byla přidána ledová voda a HOAc (9,3 ml) . Dále byl přidán toluen a reakční směs byla intenzivně promíchávána. Vrstvy byly separovány. Separovaná organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v hexanu. Precipitát byl zfiltrován, promyt a vysušen, což vedlo ke vzniku 15,84 g (97,2%) (4-amino-2-chlorofenyl)[4-chloro-3-(trifluorometyl] fenyl] metanonu (meziprodukt 34) .

b) (±)-2-[3-chloro-4-[4-chloro-3-(trifluorometyl] benzoyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dion (meziprodukt 35) byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v Ale a A2a až A2d.

c) Směs meziproduktu (35) (0,013 mol) v metanolu (50 ml) a THF (50 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě, hydrogenována při pokojové teplotě. Po částech byl přidán NaBH^ (0,013 mol) . Reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, poté * φ φ φφφ ♦ · φ φ · * φ φ φ φ · • φ φ φ • « · φ • φ φ φ φ · · φ φ φ φφ acidifikována (na ρΗ=±6) pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 5,3 g (94,2%) ( + )-2[3-chloro-4-[[4-chloro-3- (trifluorometyl)-fenyl]hydroxymetyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 37).

d) Thionylchlorid (5 ml) byl po kapkách přidán ke směsi meziproduktu (30) (0,012) v CH₂C1₂ (50 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Výsledná reakční směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. Solvent byl odpařen. Byl přidán toluen a azeotropován na rotačním odpařováku, což vedlo ke vzniku 4,9 g (90,4%) (±)—2—[3— chloro-4-[chloro[chloro-3- (trifluorometyl)-fenyl] metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 38).

Stejným způsobem byly také připraveny:

2-[3,5-dichloro-4-[chloro-3- (trifluorometyl)-fenyl] metyl] fenyl] -1,2,4- triazin -3,5- (2H,4H) -dion (meziprodukt 39);

(±)-2-[3-chloro-4-[chloro-4-chlorofenyl) -2- thiazolyl metyl] fenyl] -1,2,4- triazin -3,5- (2H,4H) -dion (meziprodukt 40); a (±)-2-[4-[(benzothiazolyl)chloro((4-chlorofenyl) metyl -3chlorofenyl] -1,2,4- triazin -3,5- (2H,4H) -dion (meziprodukt 41).

Příklad A.8

a) K₂CO₃ (0,1786) byl přidán k roztoku meziproduktu (18) (0,0638 mol) v dimetylsulfoxidu (100 ml) a vody (10 ml) . Směsí byl probubláván vzduch po dobu 72 hodin. Směs byla nalita do vody. Precipitát byl zfiltrován a extrahován pomocí

4444 • * 9 4 • · 4 4 • 4 4 4 · • · 4 4 * 9 9 9 • 4 44 • 4 4 • · ♦ • » 4 • 4 4 • · 44

EtOAc. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99,25/0,75). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 18,6 g (72%) N-[3,5-dichloro-4-[4-chloro3-(trifluorometyl)-benzoyl]fenyl] acetamidu (meziprodukt 42).

b) 2-[3,5-dichloro-4-[4-chloro-3- (trifluorometyl)benzoyl] fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6karboxylová kyselina (meziprodukt 43) byl připraven stejným postupem, jako je popsáno v A6b.

c) 2-[3,5-dichloro-4-[4-chloro-3-(trifluorometyl)benzoyl ] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (meziprodukt 44) byl připraven stejným postupem, jako je popsáno v A2d.

d) 2-[3,5-dichloro-4-[[4-chloro-3-(trifluorometyl)fenyl] hydroxymetyl]fenyl] -1,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)-dion (meziprodukt 45) byl připraven stejným postupem, jako je popsáno v A7c.

Příklad A.9

a) Směs 4-chloro-a-[2-chloro-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-2(3H)yl)-fenyl]-a-metyl-3-(trifuorometyl) benzenacetonitrilu (0,009 mol) v H₂SO₄ (50 ml), HOAc (50 ml) a H₂O (40 ml) byl přes noc promícháván při zpětném chlazení. Směs byla nalita do ledové vody a extrahována do EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 4,2 g (±)-2-chloro-a-[4-chloro-3-(trifuorometyl) fenyl]-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin -2(3H)yl] a- metylbenzenoctové kyseliny (meziprodukt 46) .

b) Směs meziproduktu (46) (0,009 mol) v thionyl chloridu (25 ml) byla promíchávána za zpětného chlazení po dobu 2,5 hodin. Solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku (±)—2— chloro-α- [4-chloro-3- (trifuorometyl) fenyl] -4- [4,5-dihydro3,5- dioxo -1,2,4- triazin-2 (3H)yl] -a-metylbenzenacetyl chloridu kyseliny (meziprodukt 47) .

♦♦ ··♦· ·· ·· • · ♦ • t · » · ♦ * · « ·«

Stejným postupem byly také připraveny:

(±)-2-chloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo 1,2,4-triazin-2(3H)yl]-benzenacetylchlorid (meziprodukt 48); a (±)-2-chloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo 1.2.4- triazin-2 (3H)yl]-a-metylbenzenacetylchlorid (meziprodukt 49).

c) Roztok meziproduktu (48) (0,011 mol) v 2-propanonu (25 ml) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku Nhydroxybenzenkarboximidamidu (0,011 mol) K₂CO₃ (0,011 mol) v 2-propanonu (25 ml). Směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě, promyta vodou a extrahována do CH2CI2 Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 1,4 g (25%) (±)(iminofenylmetyl)amino 2-chloro-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo1.2.4- triazin-2(3H)yl]-α-metylbenzenacetátu (meziprodukt 50) .

Stejným postupem byl také připraven:

(±)-(iminofenylmetyl)amino 2-chloro-a-(4chlorofenyl)-4[4,5- dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4- triazin-2(3H)yl]-a-metyl benzen acetát (ester) (meziprodukt 51) .

d) Roztok meziproduktu (48) (0,0365 mol) v CH₂C1₂ (70 ml) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku 2-aminofenolu (0,073 mol) CH2CI2 (280 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, poté promyta 3N HC1 a vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo • · ·♦··

9·

• 9 ♦ · • · 9 9 • * · ·9 9 • 9 9 9 9

9 99 purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2) . Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 3,8 g (21%) (±)—oc— (4-chlorofenyl)-3-chloro-4- [4,5-dihydro- 3,5-dioxo-l,2,4triazin -2(3H) yl] -N- (2-hydroxyfenyl) benzenacetamidu (meziprodukt 52).

Stejným postupem byl také připraven:

2-benzoylhydrazid (±)-2-chloro-a-(4-chlorofenyl) -4-[4,5dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)yl] kyseliny benzenoctové (meziprodukt 53);

(±) - (benzoylamino) -2,β-dichloro-a- (4-chlorofenyl) -4- [4,5dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)yl] benzenacetamid (meziprodukt 54);

2-benzoylhydrazid (±)-2-chloro-a-[4-chloro-3-(trifluoro metyl)fenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin2(3H)yl] kyseliny a-metylbenzenoctové (meziprodukt 55);

(±) -2-chloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo 1,2,4-triazin-2(3H)yl] N-(2-hydroxyfenyl) a-metylbenzen acetonitril (meziprodukt 56);

2-acetylhydrazid ( + )-2-chloro-a-[4-chlorofenyl) -4-[4,5dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)yl] kyseliny benzenoctové (meziprodukt 57);

(±)-2-chloro-a-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo 1,2,4-triazin-2(3H)yl] N- (2-fenyl-2-oxoetyl) benzen acetamid (meziprodukt 58);

(±)-2-[[2-chloro-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin2(3H)yl]fenyl](4-chlorofenyl)acetyl] N-fenylhydrazinkarbo thioamid (meziprodukt 59);

4

2-benzoylhydrazid (±) -2-chloro-OC- (4-chlorofenyl) -4-(4,5dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin-2 (3H) yl]-ocmetylbenzenoctové kyseliny (meziprodukt 60) ; a (±)-2,6-dichloro-oc-[4-chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro- 3,5dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)yl] N-(2-fenyl-2-oxoetyl) benzen acetamid (meziprodukt 61) .

Příklad A.10

Směs 2-[3-chloro-4-[chloro(4-chlorofenyl)metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (0,03 mol), thiourey (0,03 mol) a NaHCO₃ (0,03 mol) v DMF (75 ml) byla promíchávána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno vodou, zfiltrováno, promyto vodou, což vedlo ke vzniku 12,3 g (±)-[2-chloro-4-[4,5-dihydro- 3,5-dioxo -1,2,4-triazin2(3H)yl]fenyl](chloro fenyl)metyl karbamimidothioátu (meziprodukt 62).

separovaná. zfiltrována

b) Směs NaOH (0,25 mol) ve vodě ' (100 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě. Bylo přidáno (0,03 mol) a výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, neutralizována a precipitát byl zfiltrován a rozpuštěn v CH2CI2. Vodná fáze byla

Organická vrstva byla separována, vysušena, a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2CI2/CH3OH/THF 92/3/5). Požadované frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/THF 92/3/5). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 4,2 g (37%) (±)- [3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)merkaptometyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dionu (meziprodukt 63).

• Φ ··· · • ·

φ φ · · • φ φ φ φ φ φ φ • φ φ · ·· φφ

Příklad Α11

a) Směs 2-[3-chloro-4-[4-chlorobenzoyl) fenyl]-1,2,4-triazin3,5(2Η,4Η)dionu (0,081 mol) v kyselině mravenčí (120 ml) a formamidu (300 ml) bylo promícháváno po dobu 16 hodin při teplotě 160°C. Reakční směs byla ochlazena, nalita do vody (600 ml) výsledný precipitát byl zfiltrován a vysušen. Frakce byla purifikována sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5) . Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 8,78 g (22,5%) (±)-N-[[2-chloro-4-[(4,5- dihydro -3,5- dioxo -1,2,4 triazin-2(3H)yl] fenyl] (4-chlorofenyl)metyl] formamidu (meziprodukt 64).

b) Směs meziproduktu (64) (0,277 mol) v HCI (200 ml, 36%) a

HOAc (1000 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu lhodiny. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo vyextrahováno do vody a poté bazifikováno pomocí K₂CO₃. Precipitát byl zfiltrován, vysušen a promíchán ve vroucím etanolu, ochlazen, zfiltrován a vysušen. Precipitát byl purifikován sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno ve vroucím CH₃CN, poté ochlazeno, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 1,1 g (±)—2—[4—[amino(4-chlorofenyl)metyl]-3-chlorofenyl]-1,2,4triazin-3,5(2H,4H)]dionu (meziprodukt 65).

Příklad A.12

K roztoku hydroxylaminu (0,189 mol) a etanolu (105 ml) byl přidán NaOCH₃ (0,189; 30% v CH₃OH) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 15 minut a poté zfiltrována. Filtrát byl přidán ke směsi 2-chloro-a-4-chlorofenyl)-4-(4,5-dihydro• · · · · ·

3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2-(3H)yl] benzen acetonitrilu (0,054 mol) v etanolu (55 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 60° po dobu 1 hodiny, dále pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin a nakonec při pokojové teplotě přes noc. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a vyextrahováno do EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 20,3 g (±)-2-chloroa-(4-chlorofenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)yl]-N'-hydroxybenzenetanimid amidu (meziprodukt 66).

Příklad A.13

a) Kyselina trifuorooctová (100 ml) , předem ochlazená na 5°C, byla po kapkách přidána při teplotě O°C/5°C pod proudem dusíku k (±)-1,l-dimetyletyl-2-(2-[2,6-dichloro-4-(4,5dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2-(3H)yl)fenyl]-2-(4chlorofenyl)acetyl] hydrazinkarboxylátu (0,035 mol) . Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a poté promíchávána po dobu 1 hodiny. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě. Precipitát byl zfiltrován, vysušen, promyt pomocí DIPE a vysušen, což vedlo ke vzniku 11 g (70%) R142321 (meziprodukt 67).

b) Směs 3-hydroxy-benzoyl chloridu (0,0124 mol) v THF (25 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 10°C pod průtokem dusíku k roztoku meziproduktu 67 (0,0113 mol) a trietylaminu (0,0452 mol) v THF. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu. Byla přidána 3N HCl a směs byla extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v etanolu. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 3 g (47%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[1-(499 9999 • · · · 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

99 chlorofenyl)-2-[(3-hydroxy oxoetyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (meziprodukt 68).

benzoyl)hydrazino]-2(2H,4H)]dionu

Příklad A.14

a) Směs 2,6-dichloro-a-(4-chlorobenzoyl)-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)yl)-benzenacetyl chloridu (0,05 mol) v THF (200 ml) byla promíchávána při teplotě 75°C. Po kapkách byl přidán při teplotě -75°C roztok chlororetylmagnézia (0,1 mol; 2M/THF) v THF (50 ml). Reakční směs byla promíchávána po dobu 90 minut a poté byla teplota zvýšena na -20°C. Po kapkách byl přidán nasycený vodný roztok NH₄C1. Byla přidána voda a produkt byl extrahován do CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v etanolu. Reziduum bylo zfiltrováno přes silika gel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Byly sebrány 2 frakce a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 3,8 g (±)2-[3,5-dichloro-4- [1- (4- chlorofenyl) -2- oxobutyl] fenyl]

-1,2,4- triazin -3,5(2H,4H)] dionu (meziprodukt 69).

b) Směs meziproduktu 69 (0,005 mol) v 1,4 dioxanu (10 ml) a dietyléteru (20 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě. Po kapkách byl při pokojové teplotě přidán Br₂ (0,005 mol) a výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin při pokojové teplotě. Tato směs byla třikrát promyta vodou a byl přidán CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo vysušeno, což vedlo ke vzniku 2,6 g (±)-2-[4-[3-bromo-l-(4chlorofenyl) -2- oxobutyl]-3,5-dichlorofenyl] -1,2,4- triazin -3,5(2H,4H)] dionu (meziprodukt 70).

Příklad A.15

9999 • · Φ

Φ Φ Φ • Φ Φ · • · Φ Φ

ΦΦ ΦΦ • Φ »φ • · Φ » Φ ·

Φ Φ Φ

Φ · ·

ΦΦ ·Φ

a) n-Butyllithium (0,045 mol) bylo přidáno při teplotě -70°C pod proudem dusíku k roztoku 4-fenylthiazolu (0,045 mol v dietyléteru (50 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 70°C po dobu 90 minut. Při teplotě -70°C byl přidán roztok 2[3-chloro-4-(4-chlorobenzoyl)fenyl]-1,2,4- triazin -3,5 (2H,4H)] dionu (0,015 mol) v THF (10 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny, poté nalita do ledové vody, neutralizována 3N HCl a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Požadovaná frakce byla repurifikována pomocí HPLC (eluent: CH₃OH/NH₄Oac 1% ve vodě) 80/20). Čisté frakce byla sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 0,83 g (11%) (±)-2-[3-chloro-4-[ (4- chlorofenyl) hydroxy (4-fenyl-2thiazolyl)metyl]fenyl] -1,2,4- triazin -3,5(2H,4H) dionu (meziprodukt 71).

b) Směs meziproduktu 71 (0,0076 mol) v thionylchloridu (35 ml) byla promíchávána při teplotě 50°C po dobu 4 hodin a poté zahřáta na pokojovou teplotu. Solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku (±)-2-[3-chloro-4-[chloro(4- chlorofenyl) (5chloro-4-fenyl-2-thiazolyl)metyl]fenyl] -1,2,4- triazin 3,5(2H,4H) dionu (meziprodukt 72).

Příklad A.16

a) l-Chlorometoxy-2-metoxy-etan (0,147 mol) byl po kapkách přidán při teplotě 15°C k roztoku 3-(3-metoxyfenyl)-8metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu (0,134 mol) a K₂CO₃ (0,134 mol) v DMF (200 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, poté nalita do vody a extrahována dietyléterem. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 67,27 g ( + ) -2- chloro -OC- (4·· ····

b)

b)

• · · ·· ·<

chlorofenyl) -4- [4,5-dihydro-4-[(2-metoxyetoxy)metyl]-3,5dioxo -1,2,4- triazin -2(3H)yl] benzenacetonitrilu (meziprodukt 73).

K roztoku meziproduktu 73 (0,0485 mol) v DMF (100 ml) byl přidán při teplotě 10°C pod proudem dusíku NaH (0,063 mol). Směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Byl přidán roztok 2-chlorometyl-4-fenyl-thiazolu (0,063 mol) v DMF (100 ml). Směs byl ohřátá na 15°C během 2-hodinového míchání, poté nalita do ledové vody a extrahována dietyléterem. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: cyklohexan/EtOAc 65/35) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 15 g (52%) (±)-a-[2-chloro-4-[4,5dihydro-4-[(2-metoxyetoxy)metyl]-3,5-dioxo-l, 2,4- triazin 2(3H)-yl]fenyl)-a- (4-chlorofenyl)-4-fenyl-2-thiazolpropan nitril (meziprodukt 74).

Směs meziproduktu 74 (0,0186 mol) v H₂SO₄ (160 ml), kyseliny octové (160 ml) a H₂O (25 ml) byla promíchávána a zahřívána po dobu 48 hodin. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Precipitát byl zfiltrován, rozpuštěn v EtOAc a směs byla separována na vrstvy. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen za vzniku rezidua 1. Vodná vrstva byla částečně odpařena a poté ochlazena. Precipitát byl zfiltrován a rozpuštěn v EtOAc. Organický roztok byl vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen za vzniku rezidua 2. Rezidua 1 a 2 byly zkombinovány, což vedlo ke vzniku 8,97 g (86%) (±)-a-[2chloro-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl] fenyl)- 2-thiazolpropanové kyseliny (meziprodukt 75).

Příklad A.17 ··'·· •· ·'· ·' '· ··'···· · · '• · · · · · · ···· ··· · · · · · · * • · · ···· ···· ····· ·· ·· ·· ··

a) Ke směsi 4-chloro-benzenacetonitrilu (0,0643 mol) v DMF (50 ml) byl při teplotě O°C pod proudem dusíku přidán po částech NaH (0,0772 mol) . Směs byla promíchávána při teplotě 0°C pod proudem dusíku po dobu 1 hodiny. Dále byla přidána při teplotě 0°C směs 1,3-dibromo-2-metoxy-5-nitro-benzenu (0,0643 mol) v DMF (50 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, hydrolyzována vodou a 3N HCl a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíi na silika gelu (eluent: CH2Cl2/cyklohexan 60/40) . Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 12,8 g (46%) ( + )2,6-dibromo-a-(4-chlorofenyl)-4-nitrobenzen acetonitrilu (meziprodukt 76).

b) K roztoku meziproduktu 76 (0,026 mol) v THF (200 ml) byl při pokojové teplotě přidán po kapkách 15% TiCl₃ (0,13 mol) v H₂O. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, nalita do vody a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, promyta vodou a 10% K₂CO₃, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Dva gramy této frakce byly krystalizovány z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,3 g (±)-4-amino-2,6-dibromo-a(4-chlorofenyl)-benzen acetonitrilu (meziprodukt 77).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad B1

Směs 2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl]

1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,0075 mol) a 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enu (0,025 mol) v 2-metylpropanolu (25 ml) byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 72 hodin. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíi na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97,5/2,5). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,8 g (25%) (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (2-metoxypropoxy) metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 133) .

' ·· '·*·· · 9 • · · ·

9 9 9

Příklad B2

a) Směs 2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl] 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,015 mol) a 2merkaptopyridinu (0,04 mol) v THF (100 ml) byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Byl přidán 1,8diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (0,03 mol) a výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin. Poté byl přidán NaOH (IN; 50ml) . Směs byla promíchávána po dobu 5 minut a poté extrahována pomocí EtOAc. Separovaná organická vrstva byla, promyta vodou a 10% K2CO3, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Vodné vrstvy byly zkombinovány, poté okyseleny (pH=6) pomocí HC1 (IN) . Tato směs byla extrahována pomocí CH2CI2. Separovaná organická vrstva byla promyta vodou a 10% K2CO3, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/THF/CH3OH 94/5/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo přes noc promícháváno Solvent byl odpařen. Reziduum bylo vysušeno, vzniku 2,98 g (43%) (±)-2-[3-chloro-4-[ (4(2-pyridinyl-thio) metyl] fenyl]-1,2,4-triazin3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 93).

v dietyleteru. což vedlo ke chlorofenyl)

b) ±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (lH-imidazol-2-ylthio) metyl]fenyl]-l, 2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion byl připraven stejným postupem jako v případě B2a, ale za použití NaHCCb jako zásady a DMF jako solventu (sloučenina 94).

c) Sodík (0,075 mol) byl po částech přidán do etanolu (50 ml) pod dusíkovou atmosférou a tato směs byla promíchávána až do úplného rozpuštění. Byl přidán etyl 2-amino-3merkaptopropanoát (0,075 mol) a směs byla promíchávána po ' φ φφ ··· φφ φφφφ ' ' -·φ··''··· φφφφ φφ φ φφφ dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Solvent byl odpařen, THF (50 ml) bylo přidáno k reziduu a dále byl přidán roztok -2[3-chloro-4- [chloro (4-chlorofenyl) metyl] fenyl]-l, 2,4-triazin3, 5 (2H, 4H) dionu (0,015 mol) v THF (50 ml). Byl přidán 1,8diazabicyklo [ 5.4.0]undec-7-en (0,03 mol) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháváno ve vodě a poté extrahováno pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Tato frakce byla purifikována pomocí HPLC na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₂OH 97/3). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháváno v DIPE, zfiltrováno, promyto a vysušeno, což vedlo ke vzniku (+)etyl-α-[[[(4-chlorofenyl) [2-chloro-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo1,2,4- triazin -2(3H)-yl) fenyl] metyl] thio] metyl] glycinu (sloučenina 95).

d) Směs meziproduktu 39 (0,00618 mol), 5-amino-4-fenyl-2(3H)thiazol-thion (0,00742 mol) a 2,3,4,6,7,8,9,10oktahydropyrimido [1,2-a] azepinu (0,0124 mol) v suchém THF (50 ml) a DMF (50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 dnů pod dusíkovou atmosférou. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno ve směsi CH₂C1₂/CH₂OH (95/5) . Organický roztok byl promyt dvakrát nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₂OH 97,5/2,5). Požadované frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno pomocí HPLC na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₂OH 100/0 prvních 30 minut, poté 95/5). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno ve vroucím CH3CN a poté ochlazeno na pokojovou teplotu. Precipitát byl zfiltrován, promyt pomocí CH₃CN a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,24 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[[4-chloro-3-(trifluorometyl)fenyl] [(2,3-dihydro-5-fenyl-2-thioxo-lH-imidazol-4-yl) thio] metyl] fenyl]-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H)dion (sloučenina 400).

·· ·. . .	·« .· -·.· · .	. ··_ ··
• · · ·	• · ·	• · · ·
• · ·	• · ·	• · · ·
• · · · ·	• · · ·	• · · ·

Příklad B3

a) Směs 2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl] 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,015 mol) a 1metylpiperazinu (0,04 mol) v DMF byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 24 hodin. Solvent byl odpařen. Byl přidán MIK a azeotropován na rotačním odpařováku. Reziduum bylo promícháno ve vodě a poté extrahováno pomocí Ch2Cl2. Separovaná organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/THF 90/5/5 a CH2CI2/CH3OH 90/10) . Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo přes noc promícháváno v DIPE a poté byl solvent odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z EtOAc. Precipitát byl zfiltrován, promyt pomocí EtOAc, DIPE, a poté vysušen, což vedlo ke vzniku 1,19 g ( + )-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (4-metyl -1piperazinyl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H, 4H) dionu (sloučenina 118).

b) Směs 2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl] 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,015 mol), 4hydroxypiperidinu (0,02 mol) a bikarbonátu sodného (0,02 mol) v DMF (100 ml) byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháváno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,070 g (±)-2-[3chloro-4-[ (4-chlorofenyl) (4-hydroxy-l-piperidinyl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 119) .

c) (±)-2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl]

1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion byl připraven podle postupu • · ··· · popsaném v příkladu B3a, ale za použití CH₃CN jako solventu místo DMF (sloučenina 51).

d) Metanol (100 ml) byl promícháván při pokojové teplotě a poté byl přidán sodík (0,09 mol) . Směs byla promíchávána až do úplného rozpuštění. Byl přidán (lH-imidazol-2-yl)metanamin (0,045 mol). Směs byla míchána po dobu 30 minut. NaCl bylo odstraněno filtrací a filtrát byl odpařen. Byl přidán toluen a azeotropován na rotačním odpařováku. Byl přidán 2-[3chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) metyl]fenyl] -1,2,4triazin-3,5 (2H,4H) dion (0,015 mol) acetonitril (50 ml) . Výsledná reakční směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 20 hodin. Solvent byl odpařen, reziduum bylo promícháno ve vodě a poté extrahováno pomocí směsi

Ch2Cl2/CH3OH (90/10). Separovaná organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/10) . Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháváno v CH₃CN, zfiltrováno, promyto pomocí DIPE a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 1,1 g (16,5%) (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) [(lH-imidazol2ylmetyl)amino) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 50) .

e) (±) -2- [3-chloro -4- [chloro-4-(4-chlorofenyl) (2pyrimidinyl amino]metyl]fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion byl připraven podle postupu popsaném v příkladu B3a, ale za použití kyseliny octové jako solventu místo DMF (sloučenina 49) .

f) (±)-2-[3-chloro-4-[chloro-4-(4-chlorofenyl) [(1-metyl)-4piperidinyl)amino]metyl]fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion byl připraven podle postupu popsaném v příkladu B3a, ale za použití THF jako solventu místo DMF (sloučenina 48).

g) Směs 2-[4-[chloro(4-chlorofenyl)metyl] -3,5-dichlorofenyl] 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,00719 mol) a 2pyrimidinaminu (0,00863 mol) byla zahřívána po dobu 2 hodin při teplotě 150°C v autoklávu. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu. Tato frakce byla rozpuštěna v CH₂C1₂, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno pomocí HPLC (eluent: (0,5% NH₄OAc v H₂O)/CH3OH/CH3CN gradientová eluce z 70/15/15 přes 0/50/50 na 0/0/100) . Požadované frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo odpařeno spolu s EtOAc. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno, promyto a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,21 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[ (4chlorofenyl)[2-pyrimidinyl) aminometyl] fenyl] -1,2,4triazin-3,5(2H, 4H) dionu (sloučenina 413).

Příklad B4

a) n-Butyllithium, 1,6 M (0,0414 mol) bylo po kapkách přidáno při teplotě -70°C a pod proudem dusíku k roztoku 1-metyl-lH— imidazolu (0,0414) v dietyléteru (50 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -70°C po dobu 90 minut. Po kapkách byl přidán roztok 2-[3-chloro-4-(4-chlorobenzoyl)-fenyl]1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,0138 mol) v THF (100 ml). Směs byla zahřáta na teplotu -40°C, poté nalita do ledové vody, neutralizována pomocí 3N HC1 a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum (5,88 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH3CN, a v dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,36 g (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)hydroxy (1-metyl-lH-imidazol-2-yl)metyl]fenyl] -1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dion monohydrátu (sloučenina 120).

b) n-Butyllithium, 1,6 M (0,0203 mol) bylo po kapkách přidáno při teplotě -70°C a pod proudem dusíku k roztoku 1-metyl-lH— imidazolu (0,0203) v THF (60 ml). Směs byla promíchávána při • 0 0 »♦ 000 0 . ·· *0 .00 .0 0-. 0 · 0 · 0.... ·0~ . 0 -0. - .0 .

··· · · 0 0*00 teplotě -70°C po dobu 40 minut. Rychle byl přidán chlorotrietylsilan (0,203 mol) a směs byla zahřáta v ledové lázni na O°C. Směs byla ochlazena na -70°C a po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (0,0203). Směs byla zahřáta na -2O°C a ochlazena na -70°C. Po kapkách byl přidán roztok 2-[3-chloro4-(4-chlorobenzoyl)-fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,00812 mol) v THF (20 ml). Směs byla zahřáta na -5°C, poté nalita do nasyceného roztoku NH4CI a ledu a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum (5,88 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakce byly sbírány a solvent byl odpařen. Reziduum (0,85 g) bylo krystalizována z 2-propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,47 g (13%) (±)-2-[3-chloro-4[ (4-chlorofenyl)hydroxy (l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dion monohydrátu (sloučenina 121) .

c) n-Butyllithium (0,1 mol) bylo po kapkách přidáno při teplotě -70°C a pod proudem dusíku k roztoku N,N-dimetyletanaminu (0,1 mol) v THF (100 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -20°C po dobu 30 minut a ochlazena opět na -70°C. Po kapkách byl přidán acetonitril (0,1 mol). Směs byla promíchávána při teplotě -20°C po dobu 1 hodiny a ochlazena opět na -70°C. Po kapkách byl přidán roztok 2-[3,5-dichloro-4-(4chlorobenzoyl)-fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (0,05 mol) v THF (100 ml). Směs byla promíchávána při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny, poté nalita do 10% roztoku NH4CI a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: ΟΗ₂Ο1₂/ΟΗ₃ΟΗ 98/2). Byly sebrány dvě čisté frakce a solventy byly odpařeny, což vedlo ke vzniku 1,62 g (8%) (±)2,6-dichloro-a-(4- chlorofenyl)-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo • · · φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ

ΦΦΦ φφ φ φφφφ φφ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφ φ

ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ

1,2,4-triazin-2(3Η)-yl]- α-hydroxybenzenpropannitrilu (sloučenina 122).

Příklad B5

a) Směs meziproduktu (25) (0,0289 mol) v 2-merkaptooctové kyselině (15 ml) byla promíchávána při teplotě 150°C po dobu 3 hodin a poté ochlazena. Směs byla nalita do vody, neutralizována a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Vzorek tohoto produktu byl krystalizován z 2propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,2 g (±)-2-[3-chloro-4-[(4chlorofenyl)(1-metyl-lH—imidazol-2-yl) metyl]fenyl] -1,2,4triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 123).

b) (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)-3-pyridinylmetyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion byl připraven podle postupu popsaném v příkladu B5a, ale za použití 1,2-dimetoxyetanu místo 2-merkaptooctové kyseliny (sloučenina 124) .

Příklad B6

a) Směs meziproduktu (50) (0,0027 mol) v toluenu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením za použití Dean-Starkova zařízení. Směs byla dekantována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,04 g (78%) (±)-2-[(3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (3-metyl -1,2,4- oxadiazol -5-yl) metyl] fenyl] -1,2,4triazin-3,5(2H, 4H) dionu (sloučenina 125).

·♦ • » · · · ·. · ♦ · *

•.. . ♦ .·.'·. .» • · · · · · · • · ·· ·· 99

b) ( + )-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (3-fenyl -1,2,4oxadiazol -5-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion (sloučenina 429, bod tání 128°C) byla připravena analogicky podle postupu popsaného v příkladu B6 kromě toho, že výchozí produkt byl smíšen s p-toluensulfonovou kyselinou a dimetylsulfoxidem místo toluenem.

Příklad B7

Směs meziproduktu (66) (0,022 mol) a 30% metoxidu sodného v metanolu (0,033 mol) v 1-butanolu (350 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Byla přidána molekulární síta (12,6 g) a poté EtOAc (0,033 mol) . Směs byla přes noc promíchávána pod zpětným chlazením, zfiltrována přes celit a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2CI2, promyto 3N HC1 a poté vodou, vysušeno, zfiltrováno a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z 2-propanonu a DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 2,1 g (±)-2-[(3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (5metyl -1,2,4- oxadiazol -3-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 126).

Příklad B8

a) Meziprodukt (54) (0,00294 mol) byl po částech přidán při teplotě 5°C k fosforyl chloridu (15 ml) . Směs byla zahřáta a pokojovou teplotu, a poté přes noc promíchávána při teplotě 80°C a následně ochlazena. Solvent byl odpařen. Byla přidána ledová voda a směs byla extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5).

• 9 ·« · · - 9» 9999 99 · 99- · • 9« 9 · · 9 · · * · • 9 · · 9 · 9 9 9 9 • · 9 · 9 · 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 99 9 9 99 9

99999 99 99 99 99

Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z 2-propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,5 g (±)—2— [(3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (5-fenyl -1,3,4- oxadiazol -2-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 127).

b) Sloučenina 127 (0,0114 byla rozpuštěna ve směsi hexan/etanol/metanol 50/25/25 (400 ml), poté byla separována na své enantiomery pomocí chirální sloupcové chromatografie na koloně Chiralpak AS (230 g, 20 um, vnitřní průměr 5 cm, eluent: hexan/etanol + 0,1% CFsCOOH/metanol 66/17/17). Byly sebrány dvě skupiny frakcí. Frakce 1 byla přidána do vody. Organická vrstva byla odpařena a vodný koncentrát byl extrahován pomocí CH2CI2. Solvent separované organické fáze byl odpařen. S frakcí 2 bylo pracováno analogickým způsobem. Obě rezidua, každé zvlášť, byla následně purifikována na koloně Lichoprep 200 (eluční gradient: CH2CI2/CH3OH) . Dvě čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 2,86 g (A)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (5-fenyl -1,3,4- oxadiazol -2-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 129; a°2o = +50,98° (c = 24,42 mg/5 ml v CH₃OH) a 1,75 g (B)-2-[3,5-dichloro-4-[(4chlorofenyl) (5-fenyl -1,3,4- oxadiazol -2-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 190; cčýo = 50,83° (c = 22,92 mg/5 ml v CH₃OH) .

Příklad B9

Směs meziproduktu (59) (0,0108 mol) v toluenu (120 ml) a metansulfonové kyseliny (1,05 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté byla nalita do vody, dekantována a bazifikována na pH=8 pomocí NH₄OH zá stálého míchání. Vodná vrstva byla neutralizována a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou,

9 ·» ··«· • · · • · · • · ·

9 9 9

9 99 ·· 9 9

vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2) . Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno pomocí HPLC (eluent: CH3OH/H2O 80/20) a jejich solventy byly odpařeny. Dvě čisté frakce byly sebrány a jejich solventy byly odpařeny, což vedlo ke vzniku 0,44 g (8%) (+)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) [5(fenylamino) -1,3,4- thiadizol -2-yl) metyl] fenyl] -1,2,4triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 129) a 0,27 g (5%) (+)-2[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) (4,5-dihydro-4-fenyl-5-thioxo-lH1,2,4- triazol -3-yl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 128).

Příklad BIO

a) Směs meziproduktu (65) (0,00275 mol) a trietylaminu (0,003 mol) v THF (20 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě. Po kapkách byl přidán benzoylchlorid (0,00275 mol) v THF (10 ml) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno ve vodě a CH₂C1₂. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno, promyto pomocí DIPE a vysušeno. Reziduum bylo repurifikováno pomocí HPLC na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2) . Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE. Precipitát byl zfiltrován, promyt a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,4 g (8%) (±)-N-[[2-chloro-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-3(2H) -yl)fenyl](4-chlorofenyl)metyl] benzamidu (sloučenina 47).

9

9* ·««·

9

9*9

9 »9 99

9 9 9

9* «9 9

9 9 9

99

b) Směs meziproduktu (65) (0,00275 mol) a 2-metylthiothiazolo [5,4-b] pyridinu (0,0035 mol) byla zahřáta na teplotu 170°C a promíchávána po dobu 2 dnů. Reakční směs byla rozpuštěna v CH2CI2/CH3OH (90/10). Precipitát byl zfiltrován a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno, promyto a vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,1 g (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) [(thiazolo[5,4-a] pyridin-2-yl)-amino]metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 410).

Příklad Bil

Roztok meziproduktu (63) (0,0080 mol), 6-chloro-2,4dimetoxypyrimidinu (0,0084 mol) a 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enu (0.0088 mol) v DMF (50 ml) byl promícháván při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Solvent byl odpařen a reziduum bylo promícháno ve vodě a tato směs byla extrahována směsí CH₂C1₂/CH₃OH (90/10). Separovaná organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH 98/2). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno pomocí kapalinové chromatografie na reverzní fázi na silika gelu (eluent: 0,5% NH₄OAc ve vodě)/CH3OH/CH3CN 28/36/36 zvyšující se na 0/50/50). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno, promyto a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,4 g (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl)[2,6dimetoxy-2-pyridiminyl)thio] metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dionu (sloučenina 96).

Příklad B12

Roztok meziproduktu (48) (0,012 mol) v pyridinu (45 ml) byl přidán k roztoku2-merkapto-2-benzaminu (0,0132 mol) v pyridinu (30 ml). Směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě 60°C po dobu 18 hodin, nalita do 3N HC1 a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 1,23 g (21%) (±)-2-[4-[2-benzothiazolyl-4-(4chlorofenyl)metyl] -3-chlorofenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)dionu (sloučenina 130).

Přiklad B13

a) Směs 2,6-dichloro-a-(4-chlorofenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo 1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzenetanthionátu (0,00453 mol) a 2-bromo-l-fenyletanonu (0,00498) v etanolu (80 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promyto pomocí 10% K₂CC>3 a poté vodou, vysušeno, zfiltrováno a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,5;). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,05 g (43%) (+)-2[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) (4-fenyl-2-thiazolyl) metyl] fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 38).

b) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [5-(1-metyletyl) -4fenyl-2-thiazolal)metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (sloučenina 241) byl připraven podle příkladu B13.a a navíc byla jako zásada použit trietylamin.

c) 2,6-Dichloro-a-(4-chlorofenyl)-4- (4,5-dihydro-3,5-dioxo

1,2,4-triazin-2(3H)-yl) beenzenetanethionamid (0,031 mol) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku (±)-1,1-dimetyletyl a64

bromo-p-oxo-benzenpropanoátu (0,0465 mol) a K₂CO₃ (0,093 mol v CH₃CN (190 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. Byla přidána voda. Směs byla acidifikována 3N HCI a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 11 g (54%) (±)-1, 1-dimetyletyl 2-[(4-chlorofenyl) (2,6-dichloro-3,5-dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl] metyl] -4-fenyl-5thiazolkyrboxylátu (sloučenina 298).

Přiklad B14

Směs 2 , 6-dichloro-a-(4-chlorofenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo 1,2 , 4-triazin-2(3H)-yl) benzenetanthionátu (0,0197 mol) a 1bromo-2,2-dietoxyetanu (0,0256) v 3N HCI (10 ml) a etanolu (145 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 5 hodin. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promyto pomocí 10% K₂CO₃ a extrahováno pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován, vysušen a rekrystalizován z 2-propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,32 g (±) -2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl)-2-thiazolyl)metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H, 4H)-dionu (sloučenina 39).

Příklad B15

a) Směs meziproduktu (52) (0,0076 mol) v EtOAc (45 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 18 hodin, poté • · · *>····· • · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · · e· · ·· ·· ·· nalita do vody a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: ΟΗ₂Ο1₂/ΟΗ₃ΟΗ 99/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 0,9 g (25%) (±)-2-[4-[2-benzoxalolyl (4-chlorofenyl) metyl] -3-chlorofenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 131).

b) (±)-2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorofenyl)-1- (benzoxalolyl) etyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion byl připraven za použití stejného postupu jako v příkladu B15a, ale za použití metansulfonové kyseliny místo kyseliny octové (sloučenina 132) .

Příklad B16

Směs sloučeniny (33) (0,0231 mol) v metanolu (100 ml) a kyseliny sulfonové (2 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 3 dnů, poté ochlazena, nalita na led, neutralizována a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 až 98/2) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 4 g (38%) (±)-2-[3-chloro-4-[(4-chlorofenyl) metoxy(2-thiazolyl)metyl] fenyl] -1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 37).

Příklad B17

a) Sloučenina (33) (0,00425 mol) byla rozpuštěna v thionyl chloridu (20 ml) při teplotě 10°C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Solvent byl odpařen (±) -2-[3-chloro-4-[chloro(4-chlorofenyl)-2-thiazolylmetyl] fenyl] -1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 36).

• · · • · ·' • · ·	• · · · · 9 • · · ·' 9	·· .<.· ' · 9 · 9
9 9 9 ·	• · «9	9 9

b) Roztok sloučeniny (36) (0,00425 mol) v THF (20 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 5°C k NH₄OH (20 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, poté nalita na led, neutralizována 6N HCl a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno sloupcovou chromatografií na koloně Kromasil C18 (eluent: CH₃OH/H₂O/HOAc 70/30/1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a byl přidán NH₄OH (pH=8). Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a dietyléterem a poté vysušen, což vedlo ke vzniku 0,3 g (±)-2-[3-chloro-4-[amino-(4chlorofenyl) -2-thiazolyl)metyl]fenyl] -1,2,4-triazin 3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 35).

Příklad BIS (3H) -thionu (0,006 mol) ml) byla promíchávána při

Směs 2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl)hydroxymetyl] fenyl]

1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu, sloučeniny (0,005 mol) a 5fenyl -1,3,4- oxadiazolu- 2 v metansulfonové kyselině (20 pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla nalita do vody/ledu (150 ml) a výsledný precipitát byl zfiltrován, promyt vodou, podroben reakci s NaHCO₃ a tato směs byla extrahována pomocí CH2CI2. Separovaná organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97,5/2,5) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 1 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [(5fenyl-1,3,4,-oxadiazol-2-yl)thio]metyl] fenyl] -1,2,4-triazin 3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 406).

• 9 ·4

• 4

4 4 4

Přiklad Β19

a) Roztok 2,6-dichloro-a-(4-chlorofenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo 1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzenacetyl chloridu (0,188 mol) v 1,4-dioxanu (900 ml) byl promícháván při pokojové teplotě. Po částech byl v průběhu 2,5 hodin NaBH₄ (36,25 g) . Výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla ochlazena a okyselena až na pH=6 pomocí IN HC1. Precipitované soli byly odstraněny filtrací. Filtrát byl promyt vodou a precipitát byl zfiltrován, promíchán v DIPE, zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 22,5 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorofenyl)-2hydroxyetyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (sloučenina 42) . Bifázický filtrát byl separován do vrstev. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5 a 97/3). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE zfiltrováno, promyto a vysušeno, což vedlo ke vzniku 24 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorofenyl) -2hydroxyetyl] fenyl] -1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 420).

b) Roztok sloučeniny 420 (0,01 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2propanaminu (0,02 mol) v 1,4-dioxanu (80 ml) byl promícháván při teplotě 5-10°C. Výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Solvent byl odpařen pod sníženým tlakem. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promyto vodou, vysušeno, zfiltrováno a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 4,9 g (±)-2-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro3,5-ioxo-l,2,4-triazin -2(3H)-yl) fenyl] 2—(4— chlrofenyl)etanol metansulfonát (ester) (sloučenina 435).

c) Směs sloučeniny 435 (0,001 mol), 2-pyridinthiolu (0,0012 mol) a NaHCCb (0,0012 mol) v DMF (30 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě pod proudem dusíku, poté zahřáta na teplotu 60°C a promíchávána po dobu 48 hodin. Opět byly • · přidány 2-pyridinthiol (0,0012 mol) a NaHCO₃ (0,0012 mol). Směs byla promíchávána po dobu 1 dne. Opět byl přidán 2pyridinthiol (0,006 mol) a směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 1 dne. Solvent byl odpařen pod sníženým tlakem. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2CI2 a extrahována vodou. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno pomocí HPLC (eluent: NH₄OAc 0,5% v H₂O/CH₃OH/CH₃CN 67,5/7,5/25 až k 0/50/50 po 10 minutách a 0/0/100 po dalších 10 minutách). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,05 g (10%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorofenyl) -2- (2pyridinylthio)etyl]fenyl] -1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 422).

Příklad B20

Směs meziproduktu 75 (0,0159 mol) v dimetylsulfoxidu (170 ml) a H₂O (20 ml) byla promíchávána při teplotě 160°C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a nalita na led. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v EtOAc. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíi na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99,5/0,5 až 96/4). Požadovaná frakce byla sebrána a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 2015 g (±)-2-[3chloro-4-[(4-chlorofenyl) (4-fenyl-2-thiazolyl)metyl]fenyl]

1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 419;. bod tání 90°C) .

Příklad B21

Směs (±)-2-[4-[3-bromo-l-(4-chlorofenyl)-2-oxopropyl] -3,5dichlorfenyl] -1,2,4- triazin -3,5(2H,4H)-dionu (0,0025 mol) a

69	·· •t	• ♦ • · · · • · • · • · • · ♦	• · · · ·· . . . β · - · -------- • · * • » · · • · · · ·· ··	·· ·· ··'·-· — 9 · · * · · · • · · · · • · · · 99 99
benzenkarbothioamidu (0,0025) v etanolu	(25	ml)	byla
promíchávána pod zpětným chlazením po	dobu	3 hodin, a	poté
promíchávána přes noc při pokojové	teplotě.	Solvent	byl

odpařen. Reziduum bylo dvakrát purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH (1) 97/3 a (2) 98/2 v.v.). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v hexanu, zfiltrováno a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,3 g (22 %) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [(2-fenyl-4thiazolyl) metyl] fenyl] -1,2,4-triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 363) .

Příklad B22

a) Sloučenina 298 (0,0137 mol) byla přidána při teplotě 10°C a pod proudem dusíku ke kyselině trifluoroctové (120 ml). Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a promíchávána po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v CH₂C1₂ a malém množství CH₃OH. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/HOAc 97/3/0,1). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Frakce byla krystalizována z CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,34 g (67 %) (+)-2-[(4-chlorofenyl) [2,6-dichloro -4- (4,5-dihydro -3,5- dioxo -1,2,4- triazin2(3H)-yl) fenyl] metyl] -4- fenyl -5- thiazolkarboxylové kyseliny (sloučenina 299, bod tání 206°C) .

b) 1,1'- Karbonylbis-lH-imidazol (0,0081) byl přidán k suspenzi sloučeniny 299 (0,00324 mol) v CH₂C1₂ (25 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Byl přidán dimetylamin (0,00324 mol). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Byla přidána voda. Směs • · byla acidifikována pomocí 3N HC1 a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,04 g (52%) (±)-N,N-dimetyl-2[(4-chlorofenyl) [2,6-dichloro -4- (4,5-dihydro -3,5- dioxo 1,2,4- triazin-2 (3H)-yl) fenyl] metyl] -4- fenylthiazolu-5karboxamidu (sloučenina 303, bod tání 150°C).

Příklad B23

a) Roztok sloučeniny 350 (0,014 mol) v 2,6-dimetylpyridinu (1,63 ml) a THF (80 ml) byl promícháván a ochlazen na -78°C. Po kapkách byl přidán trifluormetansulfonový anhydrid (0,014 mol) a směs byla promíchávána po dobu 7 hodin při teplotě 78°C, což vedlo ke vzniku (±)-2-[[ (4-chlorofenyl) [2,6dichloro -4- (4,5-dihydro -3,5- dioxo -1,2,4- triazin-2(3H)yl)fenyl]metyl]thio] -4- pyrimidinol trifluormetan sulfonátu (esteru) (sloučenina 356).

b) Směs sloučeniny 356 (0,0047) v THF (35 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě. Byl přidán 2-aminoetanol (0,0235 mol). Reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 50°C a poté po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo dvakrát purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1, 98/2 a 93/7). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo repurifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 až 92/8 v průběhu 30 minut). Požadované frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno v DIPE, zfiltrováno, promyto a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 0,3 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [[(244 44

99 9 hydrxyetyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]metyl]fenyl] -1,2,4triazin -3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 357).

• · * 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

Příklad B24

a) Ke směsi sloučeniny 285 (0,007 mol) a KBH4 (0,035 mol) v THF (45 ml) byl po částech při teplotě 80°C přidán LiCl (0,035 mol) . Směs byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 4 hodin. Byl přidán KBH₄ (0,035 mol) a poté LiCl (0,035 mol) . Směs byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 4 hodin a při pokojové teplotě přes noc, poté nalita do ledové vody, acidifikována pomocí 3N HCl a extrahována pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3;20-45 um) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 2,1 g (51%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[ (4chlorofenyl) [4- (2- fluorofenyl) -5- (hydroxymetyl) -2thiazolyl]metyl]fenyl]-1,2,4- triazin-3,5 (2H,4H)dionu (sloučenina 323) .

b) Ke směsi sloučeniny 323 (0,0094 mol) v CH2CI2 (30 ml·) byl při teplotě 10°C přidán thionylchlorid (0,0113 mol). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodin, promyta vodou a 10% K₂CO₃, vysušena, zfiltrována a filtrát byl odpařen, což vedlo ke vzniku 2 g (±)-2-[4-[ [4(chlorometyl)-4-(2-fluorofenyl) -2-thiazolyl] (4-chlorofenyl) metyl] -3,5-dichlorfenyl] -1,2,4- triazin -3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 324) .

c) Směs sloučeniny 324 (0,0034 mol), dimetylaminu (0,0068 mol) a K₂CO₃ (0,0102 mol) v CH₃CN (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin a poté ochlazena. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou • * · · · ♦ · · * ♦ ♦

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99 chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/H2O

97/3/0,4). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z dietyléteru a CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,84g (±)-2-[4-[(4-chlorofenyl) [5-(dimetylamino) metyl]-4-(2fluorofenyl)-2-thiazolyl]metyl]-3,5-dichlorfenyl]-1,2,4triazin-3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 325; bod tání 250°C) .

Příklad B25

Směs sloučeniny 229 (0,0041 mol) a trietylaminu (0,0082 mol) v CH2CI2 (45 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Při teplotě 100°C byl přidán roztok acetyl chloridu (0,0041 mol) v CH2CI2 (5 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, poté nalita do vody a dekantována. Organická vrstva byla promyta pomocí 3N HC1 a vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z CH₃CN a DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,52 g (51%) (±)-2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenyl) [4-(4-piperidinyl)

-2-thiazolyl]metyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dion monohydrochloridu (sloučenina 230; bod tání 212°C) .

Příklad B26

Směs sloučeniny 212 (0,00646 mol) v NH3/CH3OH 7N (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin a poté ochlazena. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v EtOAc a v malém množství CH3OH. Organická vrstva byla separována, promyta pomocí 3N HC1 a vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH • 99 • ·..... --9-99 · 99 9 99 9.....··• 9 · · 99 9 9999

999 99 9 9999

999 9 999 99 9

9 · 9999 >999

999 99 99 99 99 99

97/3). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z 2-propanonu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,85 g (±)-N-[2[5-[(4-chlorofenyl) [2,6-dichloro-4-(4,5dihydro-3,5dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]metyl] -1,3,4-oxodiazol-2yl]fenyl] -2- hydroxyacetamidu (sloučenina 213; bod tání 235°C) .

Příklad B27

Směs sloučeniny 352 (0,005 mol) v HBr (75 ml;48%) byla promíchávána při pokojové teplotě. Směs byla zahřáta na 140° v olejové lázni a promíchávána po dobu 30 minut. Směs byla ochlazena. Solvent byl odpařen. Směs byla neutralizována pomocí 50% NaOH a extrahována pomocí CH2CI2. Produkt byl zfiltrován a promíchán v CH3OH, v CH3CN a poté v CH2CI2 a vysušen. Tato frakce byla promíchána ve vodě (20 ml) a byla přidána CH3COOH (± 1 ekvivalent) . Produkt byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,3 g (±)-2-[3,5-dichloro-4-[ (4chlorofenyl) [ [4- (1-piperazinyl)-2-pyrimidinyl]thio]metyl] fenyl] -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion monohydrátu (sloučenina 360) .

Příklad B28

a) Směs sloučeniny 192 (0,014 mol) v THF (100 ml) a metanolu (100 ml) byla hydrogenována při teplotě 50°C pomocí platiny na aktivním uhlí (2g;10%) jako katalyzátoru za přítomnosti roztoku thiofenu (2 ml) . Po hydrogenací byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl odpařen, Byl přidán toluen, který byl azeotropován na rotačním odpařováku, což vedlo ke vzniku 6,2 g (±)-2-[4-[[5-(3-aminofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl](4chlorofenyl)metyl]-3,5-dichlorofenyl]-1,2,4-triazin3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 193).

9999

9··· 99 9 9999 • 99 99 9 99··

999 9 999 99 ·

999 99·· · · · · ··· ** ........

b) Sloučenina 193 (0,012 mol) byla rozpuštěna v kyselině octové (40 ml) a HCl (3,6 ml) při teplotě okolo 5°C. Po kapkách byl při teplotě 5°C přidán roztok NaNO₂ (0,0126 mol) v H₂O (10 ml) . Reakčni směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 5°C. Po částech byl přidán NaN₃ (0,0126 mol). Reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut a poté nalita na led. Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a poté rozpuštěn v CH₂C1₂ . Organický roztok byl vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno pomocí HPLC na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno ve vroucím etanolu, zfiltrováno promyto směsí etanol/DIPE a poté vysušeno, což vedlo ke vzniku 2,1 g (±)—2—[4[[5— (3— azidofenyl) -1,3,4- oxadiazol-2-yl](4-chlorofenyl)metyl]-3,5dichloro fenyl]-1,2,4-triazin -3,5(2H,4H) dionu (sloučenina 194) .

Příklad B29

a) Směs sloučeniny 328 (0,00271 mol) v HBr (20 ml;33% v HOAc) a HBr (20 ml;48% ve vodě) byla promíchávána přes noc pod zpětným chlazením, poté ochlazena a nalita do ledové vody, neutralizována koncentrovaným roztokem NaOH a centrifugována. Reziduum bylo promyto vodou a vysušeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₃OH a CH2CI2. Organický roztok byl promyt roztokem o pH 4 a roztokem o pH 7 a poté byl vysušen. Bylo přidáno aktivní uhlí. Směs byla zfiltrována přes celit. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z CH3CN a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,27 g (±)-2-[4-[[5-(aminometyl)-4-fenyl-2-thiazolyl] (4chlorfenyl)metyl] -3,5-dichlorofenyl] -1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 329; bod tání 170°C) .

• ·

9

9 • ·

9

9

9 ·» ···· '· ·

9 9 9

9· λ, *·..... ..9,

9

9 9

b) Roztok sloučeniny 329 (0,0035 mol) a izothiokyanátobenzenu (0,0042 mol) v THF (25 ml) byl promícháván při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2CI2. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2) . Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno .v DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,64 g (±)-N-[[2-[(4-chlorofenyl)[2,6-dichloro-(4,5-dihydro -3,5dioxo -1,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]metyl]-4-fenyl-5thiazolyl]metyl]-N'-fenylthiourey (sloučenina 331; bod tání 159°C) .

Příklad B30

a) Ke směsi sloučeniny 216 (0,0034 mol) v THF (60 ml) byl po kapkách přidán při pokojové teplotě TÍCI3 (0,034 mol; 15% vodný roztok) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, poté byla nalita do vody a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen, což vedlo ke vzniku 1,9 g (±)-2-[4-[[5-(3-amino-2-metylfenyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl] (4-chlorfenyl)metyl] -3,5-dichloro fenyl]

1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) dionu (sloučenina 217).

b) Směs (acetyloxy)acetyl chloridu (0,0121 mol) v CH₂C1₂ (15 ml) byla přidána při teplotě 10°C a pod proudem dusíku ke směsi sloučeniny 217 (0,011 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2propanamin (0,0165 mol) v CH₂C1₂ (60 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, nalita do vody, acidifikována pomocí 3N HCI a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a solvent byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly sebrány a solvent byl odpařen. Část

9Λ-··· ·· φ Φ ·· · · * · *

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ • · φ Φ Φ Φ · ♦ ♦ ·· · φφφ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· ·· ·· rezidua (0,9 g) byla krystalizována z dietyléteru a CH3CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,65 g (±)-2-(acetyloxy)-N-[3-[5-[(4-chlorofenyl)[2,6-dichloro(4,5-dihydro -3,5-dioxo -l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]metyl]1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-metylfenyl]acetamidu (sloučenina 223; bod tání 206°C) .

V Tabulkách 1 až 8 jsou uvedeny sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, připravené podle jednoho z výše uvedených příkladů. Pokud není uvedeno jinak, jedná se o racemické směsi sloučenin.

• · · • · φ • · φ • φ φ · ·· Φ· ·· φφ • · · φ • · · · • · · · • · Φ 9

ΦΦ ··

Tabulka 1

Sloučenina č.	Příklad č.	RSa	R5b	RUa	RUb	Bod tání °C
134	B5a	Cl	H	Fenyl	ch3	180°C
135	B5a	Cl	Cl	2-Cl-fenyl	ch3	170°C
136	B5a	Cl	Cl	Fenyl	ch3	175°C
137	B5a	Cl	Cl	ch3	2-Cl-fenyl	120°C
138	B5a	Cl	Cl	ch3	Fenyl	120°C
139	B5a	Cl	H	2-Cl-fenyl	ch3	Nad 260°C
140	B5a	Cl	H	Fenyl	Fenyl	186-188°C
141	B5a	Cl	H	H	Fenyl	168°C
142	B5a	Cl	Cl	H	Fenyl
143	B5a	Cl	H	3-F-fenyl	ch3	146°C
144-	B5a	H	Cl	2-Cl-fenyl	Fenyl	140°C
145	B5a	Cl	Cl	2-Cl-fenyl	Fenyl	160°C
146	B5a	H	H	Fenyl	ch3	230°C
147	B5a	Cl	Cl	2-Cl-fenyl	2-Cl-fenyl	158°C
148	B5a	Cl	H	3-F-fenyl	H	155°C
149	B5a	Cl	H	4-Cl-fenyl	ch3	145°C
150	B5a	Cl	H	Fenyl	2-Cl-fenyl	220°C
151	B5a	Cl	H	2-Cl-fenyl	2-Cl-fenyl	150°C
152	B5a	Cl	Cl	2-F-fenyl	ch3	185°C

• 99 · · ·

4 9

9 9 4

9 4

4 44

44 9

9 9

9 4

9 4

9 4 9

94

99 • 9 9 4

9 4 4

9 4 9

9 4 4

49

153	B5a	H	och3	Fenyl	ch3	163°C
154	B5a	Cl	H	ch3	2-Cl-fenyl	190°C

φ •φ φ

φ « »· φφ φ φ ·'· · φ' φ · φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φ

φ ' φ

φ φ φ

♦ ··· φ φ φφ φφ φφ φφ φφφ φ φ- φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ

Tabulka 2

Sloučenina č .	Příklad č.	R1	R4a	R5a	Rlla	Forma soli/ stereochemie/ Bod tání °C
155	B8a	ch3	cf3	H	fenyl	126°C
156	B8a	H	H	Cl	2-F-fenyl	169°C
157	B8a	H	H	Cl	3-Cl-fenyl	188°C
158	B8a	H	H	Cl	4-pyridinyl	H2O (1:1) 170°C
159	B8a	H	H	Cl	Cyklohexyl	164°C
160	B8a	H	H	Cl	3-F-fenyl	156°C
161	B8a	H	H	Cl	2-furanyl	170°C
162	B8a	H	H	Cl	Metyl	120°C
163	B8a	H	H	Cl	2-Cl-fenyl	H2O (1:1) 160°C
164	B8a	H	H	Cl	Propyl	135°C
165	B8a	H	cf3	Cl	Fenyl	212°C
166	B8a	H	H	Cl	2-thienyl	180°C
167	B8a	H	H	Cl	4-Cl-fenyl	230°C
168	B8a	H	H	Cl	4-Br-fenyl
169	B8a	H	H	Cl	2-pyridinyl	182°C
170	B8a	H	H	Cl	3-metoxyfenyl	208°C
171	B8a	H	H	Cl	4-metoxyfenyl	212°C

• · ·	• ·	4444 44	4 4
• 4	• ·	• · 4 ,	• 4	4
	• 4	• · . ·	• 4	•
4 4	• ♦ ·	4 *' *4' ·>·'	44	4 4
4 4 · ·	• ·	44 ··	4 4

172	B8a	H	H	Cl	Fenyletyl	148°C
173	B8a	H	H	Cl	Fenyl-CH2-	190°C
174	B8a	H	H	Cl	2-(metoxy)fenyl	164°C
175	B8a	H	H	Cl	(2-Cl-fenyl)-O-CH2	135°C
176	B8a	H	H	Cl	C2H5-O-CO-CH2-	177°C
177	B8a	H	H	Cl	4-CH3-f enyl	Nad 260°C
178	B8a	H	H	Cl	3-CH3-fenyl	188°C
179	B8a	H	H	Cl	NC-CH2-	222°C
180	B8a	H	H	Cl	4- [N (CH3) 2] -fenyl	224°C
181	B8a	H	H	Cl	C2H5-O- (CH2)2-	130°C
182	B8a	H	H	Cl	3- [N (CH3) 2] -fenyl	240°C
183	B2a	H	H	Cl	4-nitrofenyl
184	B28	H	H	Cl	4-aminofenyl
185	B28b	H	H	Cl	4-(-N=N*=N~) -fenyl
186	B8a	H	H	Cl	C2H5-O-CO-	137°C
187	B8a	H	H	Cl	Fenyl-O- (CH2) 2-	215°C
188	B8a	H	H	Cl	2-CH3-fenyl	150°C
189	B8b	H	H	Cl	Fenyl	(A)
190	B8b	H	H	Cl	Fenyl	(B)
191	B8a	H	H	Cl	1- (C2H5-O-CO) -4piperidinyl
192	B8a	H	H	Cl	3-nitrofenyl
193	B28a	H	H	Cl	3-aminofenyl
194	B28b	H	H	Cl	3- (-N=N*=N”) -fenyl
195	B8a	H	H	Cl	l-CH3-4-piperidinyl
196	B8a	H	H	Cl	l-CH3-3-piperidinyl	150°C
197	B8a	H	H	Cl	C1-CH2-

198	B24c	H	H	Cl	(CH3)2-N-CH2-	188°C
199	B8a	H	H	Cl	4-(4-CH3-Ipiperazinyl)fenyl	150°C
200	B8a	H	H	Cl	3-OH-fenyl	15 9°C
201	B8a	H	H	Cl	3-pyridinyl	190°C
202	B8a	H	H	Cl	2-hydroxyfenyl	180°C
203	B8a	H	H	Cl	3-CH3-2-thienyl	161°C
204	B8a	H	H	Cl	3- (NH2-SO2) -fenyl	H2o (1 : 1)/ 19 6°C
205	B8a	H	H	Cl	3- (CH3-SO2) -fenyl	185°C
206	B8a	ch3	ch3	Cl	Fenyl	180°C
207	B8a	H	H	Cl	3-CH3-2-furanyl	188°C
208	B30b	H	H	Cl	3- (CH3-SO2-NH) -fenyl	Nad 250°C
209	B8a	H	H	Cl	2- (CH3-SO2)	230°C
210	B8a	H	H	Cl	2-nitrofenyl	180°C
211	B30a	H	H	Cl	2-aminofenyl
212	B30b	H	H	Cl	2-(CH3-CO-O-CH2-CONH)-fenyl
213	B26	H	H	Cl	2-(HO-CH2-CO-NH)fenyl	235°C
214 .	B30b	H	H	Cl	2-(CH3-CO-O-CH2-CONH)-fenyl
215	B26	H	H	Cl	2-(HO-CH2-CO-NH)fenyl	Nad 250°C
216	B8a	H	H	Cl	2-CH3-3-nitrofenyl
217	B30a	H	H	Cl	3-amino-2- metylfenyl
218	B30b	H	H	Cl	2-CH3-3- (NH2-SO2NH)-fenyl	180°C
219	B30b	H	H	Cl	3- (CH2CH5-O-CO-CONH)-fenyl	H2O(1:1) / 208°C

♦ ·

220	B29b	H	H	Cl	0 ;—\ s CjHj—0-^-^ y-NH-l-	180°C
221	B30b	H	H	Cl	3- (NH2-SO2-NH) -fenyl	H2O(1:1) / 220°C
222	B8a	H	H	Cl	2-CH3-3-pyridinyl	160°C.
223	B30b	H	H	Cl	2-CH3-3- (CH3-CO-OCH2-CO-NH)-fenyl	206°C

·· · • · ·

Tabulka 3

Η

R¹'* R^b • · • » • 9 • ·

Slouč č.	Př. č,	R1	R4a	RSa	R5b	Rlla	Rllb	Forma soli stereochem/ bod tání °C
1	B16	ch3o	H	Cl	H	Fenyl	H	126°C
2	B14	H	H	Cl	H	H	H
3	B14	ch3	H	Cl	H	H	H
4	B13a	H	H	Cl	H	Fenyl	H
5	B13a	H	H	Cl	H	4-pyridinyl	H	HBr (1:11/ H,0 (1:1;
6	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl
7	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3
8	B13a	ch3	H	Cl	2-C1	Fenyl	H	110°C
9	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-Cl-fenyl	H
10	B13a	H	H	Cl	H	ch3	H
11	B13a	H	H	Cl	H	Fenyl	Fenyl
12	B13a	ch3	H	Cl	H	Fenyl	H
13	B13a	H	H	Cl	H	4-Cl-fenyl	H
14	B13a	H	H	Cl	2-C1	CH3	H
15	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-pyridinyl	H
16	B13a	H	H	Cl	2-C1	ch3	ch3
17	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-[N(C2H5) ]- fenyl	H
18	B13a	ch3	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl
19	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-Cl-fenyl	H	148°C
20	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-CF3-fenyl	H	155°C

21	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-F-fenyl	H	167°C
22	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-CH3-fenyl	H	162°C
23	B13a	ch3	cf3	Cl	2-C1	Fenyl	H	130°C
24	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-OCH3-fenyl	H	130°C
25	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-Br-5-OCH3- fenyl	H	130°C
26	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-OH-fenyl	H	255°C
27	B13a	H	H	Cl	2-C1	C2H5O-CO-	H	220°C
28	B13a	H	H	Cl	2-C1	3, 4-diCl- f enyl	H	1709C
29	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	C2H5O-CO-	144°C
30	B13a	H	H	Cl	2-C1	4-fenyl-fenyl	H	205°C
31	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-thienyl	H	164°C
32	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-Cl-fenyl	H	1100C
33	B4a	OK	H	Cl	H	H	H
34	B4a	OH	H	Cl	H	Fenyl	H	141°C
35	B17b	NH,	H	Cl	H	H	H
36	B17b	Cl	H	Cl	H	H	H
37	B16	CH3O	H	Cl	H	H	H
38	Bl3a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	H
39	B14	H	H	Cl	2-C1	H	H
224	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Etyl	260°C
225	B13a	H	H	Cl	2·-Cl	Fenyl-CH2	H	135°C
226	B13a	H	cf3	Cl	2-C1	Fenyl	H	175°C
227	Bl3a	ch3	Cl	Cl	2-C1	Fenyl	H	120BC
228	B13a	ch3	Cl	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl	130°C
229	Bl3a	H	H	Cl	2-C1	4-piperidinyl	H	HC1 1:1/ 200-210°C
230	B25	H	H	Cl	2-C1	o -	H	212°C
231	Bl3a	H	H	Cl	2-C1	C1-CH2	H

• ·· ·

232	B24c	H	H	Cl	2-C1	O'™*'	H	175t)C
233	B13a	ch3	Cl	Cl	2-C1	Fenyl	CHj	130°C
234	B13a	CHj	CFj	Cl	2-C1	Fenyl	CHj	110°C
235	B13a	CHj	CFj	Cl	3-CHj	Fenyl	H	188°C
236	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-furanyl	H	12 6°C
237	B13a	ch3	CFj	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl	12O‘;'C
238	B13a	CHj	CFj	Cl	3-CHj	Fenyl	CH3	130eC
239	B13a	CHj	CFj	Cl	H	Fenyl	H	12 6°C
240	B24c	Η	Η	Cl	2-C1	(CH3)2N-CH2	H	226°C
241	B13b	Η	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CHj) 2CH-	250'C
242	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	H	8 5°C
243	B13a	H	Η	Cl	2-C1	2-CH3-fenyl	H	92°C
244	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-Br-fenyl	H	90°C
245	813a	H	Η	Cl	2-C1	Fenyl	Propyl	246cC
246	B13a	H	CFj	Cl	2-C1	Fenyl	CHj	180¾
247	B13a	CHj	CHj	Cl	H	Fenyl	H	150aC
248	B13a	H	H	Cl	2-C1	CHj	Fenyl	14 6qC
249	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl-CH2-	17 6°C
250	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-Br-fenyl	H	116°C
251	B13a	ch3	Cl	Cl	2-C1	Fenyl	Etyl	132°C
252	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,3-diCl- fenyl	H	98°C
253	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CHj)N-CH2-	228°C
254	B13a	Η	CF<	Cl	2-C1	2-Cl-fenyl	H	104°C
255	B13a	ch3	CF4	H	2- OCHj	Fenyl	H	8 9°C
256	B13a	Η	H	Cl	2-C1	Fenyl	CH5O-CO-CH2-	170nC
257	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,5-diCl- fenyl	H	130°C
258	B13a	Η	H	Cl	2-C1	3-F-fenyl	CHj	202°C

·♦ · ·

259	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	ch3	178°C
260	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-F-fenyl	Etyl	255flC
261	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	Etyl	152°C
262	B13a	H	H	Cl	Cl	3-Cl-fenyl	Etyl	180°C
263	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-CH3O-fenyl	H	120°C
264	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,6-diClfenyl	H	200°C
265	B13a	Cl	H	Cl	H	Fenyl	Cl
266	B3f	<ch3) 2 N- (CH2)2 -NH-	H	Cl	H	Fenyl	Cl	1680C
267	B13a	H	H	Cl	2-C1	H	Fenyl	175°C
268	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,6-diF-fenyl	CH3	170°C
269	B13a	H	ch3	Cl	2-C1	Fenyl	H	12 6°C
270	B13a	H	Cl	ch3	2-CH3	Fenyl	H	181°C
271	B13a	H	H	ch3	2-CH3	Fenyl	CH3	140°C
272	B13a	H	Cl	Cl	2-C1	2-Cl-fenyl	ch3	182°C
273	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl-CO-	148°C
274	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-Cl-fenyl	C2H5O-CO-	232°C
275	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2a-CPO- CH2-	216°C
276	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Q-U-	203°C
277	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	C2H5O-CO- (CH2>2-	184°C
. 278	B13c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3o-ch2-	228°C
279	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)O-CH2-	229°C
280	B13a	H	H	Cl	2-C1	3F-fenyl	(CH3)2N-CH2-	219°C
281	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2N-CO- (CH2)2-	204°C
282	B24a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	HO-CH2-	142°C
283	B13a	H	H	Cl	2-C1	/ \ H Fenyl CH3 N )—c—CH-, 160°C

• ·

284	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Cyklohexyl	250°C
285	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	C2H5O-CO-	222°C
286	B13a	H	H	Cl	2-C1	3,5-diF-fenyl	H	125°C
287	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-F-fenyl	CH3	95°C
288	B13a	ch3	och3	Cl	2-C1	Fenyl	H	100°C
289	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	H	158°C
290	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,5-diF-fenyl	H	120°C
291	B24b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	C1-CH2
292	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	V/-™2-	105°C
293	B13a	H	H	Cl	2-C1	2-Cl-fenyl	C2H5O-CO-CH2	174°C
294	B13a	H	H		2-C1	4-Br-fenyl	H
295	B13c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	c2h5-o-ch2	210°C
296	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3-nh-ch2-	HC1 1:1/ H .0 (1:3)/ 205nC
297	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl-CH2- N (CH3) -CH2-	210C
298	B13c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3) 3c-o-co-
299	B22a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	COOH-	206°C
300	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	cooh-ch2-	186°C
301	B13c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3nh-co-ch2	158°C
302	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CHj—řZ CH;-	186nC
303	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2N-CO-	150°C
304	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	/\ II ch3—n n—c— V_7	170°C
305	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CHtW“	210°C
306	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Γ~\ í?	156()C

» ·

307	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3o- (ch2)2-nh- co-	248°C
308	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	C1-(CH2)2-
309	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	r~\ (CHi)r	Trifluoro acetát (1:1)
310	B13c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	C.C6HU~O-CH2-	200°C
311	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2N-(CH2)2- N (CH3) -CH2-	170°C
312	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3) 2n- (CH2) 2— NH-CO-	H2O (1:1/ 160°C
313	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	HiC	H2O (1:1/ 216°C
314	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	HjCO-^	HCl (1:1/ H2O (1:1/ 190°C
315	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CH3O-CH(CH3)-	Nad 260°C
316	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CH3O- (CH2) 2-NHch2	110°C
317	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2a-(CH2)2- nh-co-ch2-	156°C
318	B13a	H	H	Cl	2-C1	3-F-fenyl	H	(A)/120°C
319	B13a	H	H .	Cl	2-C1	3-F-fenyl	H	(B) /120°C
320	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CH3O-CH(CH2)2- nh-co-ch2-	170-172°C
321	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CKh	210°C
322	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	CHj—N \—N—CHj-	168°C
323	B24a	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	ho-ch2
324	B24b	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	ci-ch2
325	B24c	H	H	Cl	2-C1	2-F-fenyl	(CH3)2N-CH2-	250°C
326	B22b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	uxrc	140°C
327	B24c	H	B	Cl	2-C1	Fenyl	r~\	170°C

····

				0	. .(
328	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	1 1 £ '1
329	B29a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	nh2-ch2-	H2O (1:1/ 170°C
330	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	ch3	228°C
331	B2 9b	H	H	Cl .	2-C1	Fenyl	Fenyl-NH- C(=S)-nh-ch2	159°C
332	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl- (CH2) 2N(CH3) -ch2-	187°C
333	B2 9b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(4-Cl-fenyl)- nh-co-nh-ch2-	202°C
334	B24c	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	c.C6Hu-N(CHj) ch2-	17 6°C
335	B13a	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	(CH3)2N-(CH2) 2N (CH3) -CO-CH2	132nC
336	B30b	H	H	Cl	2-C1	Fenyl	Fenyl-CH2-SO2- nh-ch2-	158°C
337	B13a	H	H	Cl	2-C1	2,3-diF-fenyl	H	110°C

Tabulka 4

Slouč. č.	Př. č.	R4a	R5a	RUa	Rllb	Rllc	Forma soli/ stereochemie
338	B2a	H	H	OH	c.C3H5- ch2-	ch3
339	B2a	H	H	H	c2h5o- co-	OH
34 0	B2a	H	Cl	H	H	Η
341	B2a	cf3	Cl	H	H	H
342	B2a	cf3	Cl	Fenyl	H	H
343	B2a	E	H	H	H	nh2
344	B18	H	Cl	H	H	4- morfolinyl	CH3SO3H (1:1) HtO (1:2)
345	B18	H	Cl	H	H	4-CH3-I- piperazinyl
346	B8b	H	Cl	H	H	Η	(A) ; CXD2o= “ 346,46° (c=6,35 mg/5 ml v CH3OH)
347	B8b	H	Cl	H	H	H	(B); aD20= +326,15° (c=6,73 mg/5 ml v CH3OH)
348	B18	H	Cl	nh2	H	H
349	B23	H	Cl	H	H	4- morfolinyl
350	B18	H	Cl	H	H	OH

φφ..

φφ

9 • Φ

Φ · • ·

Φ Φ • Φ

351	Β18	Η	C1	Η	Η	1 ϊ /-\ CjHjO— C—Ν >—ΝΗ
352	Β18	Η	C1	Η	Η	0 !-\ II / \, CjHjO—C—ti-
353	Β18	Η	C1	Η	Η	Z>cbO-
354	Β18	Η	C1	Η	Η	CH.—i/ Ml·-	HC1 (1:1); Η-0 (1:1)
355	Β18	Η	C1	(CH3) z-Ν-	Η	Η
356	B23a	Η	C1	Η	Η	C Γ 3~θ™
357	B8a	Η	C1	Η	Η	HO-(CH2) 2- ΝΗ-
358	B23b	Η	C1	Η	Η	[ΗΟ- (CH2)2]2N-
359	Β18	Η	C1	CHJI Γ~\ Ν—( Ν- Ciý \_/	Η	Η	CH3SO3H (1:1)
360	Β27	Η	C1	Η	Η	1- piperazinyl	Η2Ο (1:1)
361	Β23	Η	C1	Η	Η	(ΗΟ- CH2)2CH-NH-
362	Β18	Η	C1	Η	Η

·»·♦

Μ·»

Sloučenina č.	Příklad č.	RSa	Rlla	RUb	Forma soli/ stereochemie
363	B21	Cl	Fenyl	H
364	B21	Cl	2-F-fenyl	H
365	B21	Cl	Fenyl	ch3-
366	B21	Cl	4-pyridinyl	H	HCl (1:1); H2O (1:1)
366a	B8a	Cl	4-pyridinyl	H	HCl (1:1); H2O (1:1) ; (A)
366b	B8a	Cl	4-pyridinyl	H	HCl (1:1); H-.0 (1:1) (B)
367	B21	Cl	2-Cl-fenyl	H
368	B21	Cl	3-F-fenyl	H
369	B21	H	ch3	Fenyl
370	B21	Cl	3-F-fenyl	ch3-
371	B21	Cl	3-Cl-fenyl	H
372	B21	Cl	3-CH3~fenyl	H
373	B21	H	Fenyl	Fenyl
374	B21	Cl	2-CH3~fenyl	H
375	B21	Cl	3-pyridinyl	H

Sloučenina č.	Příkla d č.	X	R2	R4a	R5a	Forma soli/ stereochemie/ Bod tání °C
52	B2a	s	lH-benzimidazol-2yl	H	H
53	B2a	s	4-CH3-l, 2,4-triazol3-yl	H	H
54	B2a	s	(CH3)2N-(CH2)2-	H	H
55	B2a	s	1H-1,2,4-triazol-3yi	H	H
56	B2a	s	5-CH3-I, 3, 4- thiadiazol-2-yl	H	H
57	B2a	s	4-F-fenyl	H	H
58	B2a	s	1-CH3-2-imidazolyl	H	H
59	B2a	s	4-aminofenyl	H	H
60	B2a	s	4-OH-6-CH3-2- pyrimidinyl	H	H
61	B2a	s	4-0H-2-pyrimidinyl	H	H	H2O (1:1)
62	B2a	s	5-CH3lH- benzimidazol-2-yl	H	H
63	B2a	s	2-thiazolyl	H	H
64	B2a	s	2-furanyl-CH2-	H	H
65	B2a	s	4-pyridinyl	H	H
66	B2a	s	4,6-diCH3-2pyridinyl	H	H
67	B2a	s	4-Cl-fenyl-CH2-	H	H
68	B2a	s	2,4-diamino-6pyrimidinyl	H	H
69	B2a	s	lH-purin-6-yl	H	H

70	B2a	S	4,6-diamino-2pyrimidinyl	H	H
71	B2a	S	2-benzoxazolyl	H	H
72	B2a	S	4-OH-6-propyl-2- pyrimidinyl	H	H
73	B2a	S	2-pyridinyl, N-oxide	H	H
74	B2a	S	lH-pyrazolo[ 3,4-d] pyrímidin-4-yl	H	H
75	B2a	S	4 -CH3-2-pyrimidinyl	H	H
76	B2a	S	C2H5-O-C(=0)-ch2	H	H
77	B2a	S	2-benzothiazolyl	H	H
78	B2a	S	4,5-dihydro-2thiazolyl	H	H
79	B2a	S	4-(4-OCH3-fenyl)-2pyrimidinyl	H	H
80	B2a	S	CH3-O-C(=0)-(CH2) 2-	H	H
81	B2a	S	Thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl	H	H
82	B2a	s	4-OH-6- (CH3OCH2) -2pyrimidinyl	H	H
83	B2a	s	2-amino-lH-purin-4- yi	H	H
84	B2a	s	4- (2-thienyl)-2pyrimidinyl	H	H
85	B2a	s	6-CH3-5-oxo-4H1,2,4-triazin-3-yl	H	H
86	B2a	s	2-pyridinyl	cf3	H
87	B2a	s	4-amino-6-OH-2- pyrimidinyl	H	H
88	B2a	s	5-CF3-2-pyr idinyl	H	H
89	B2a	s	5-CF3-4H-l,2,4- triazol-3-yl	H	H
90	B2a	s	Cyklohexyl	H	H
91	B2a	s	5-etyl-4-oxo-2(3H)pyrimidinyl	H	H
92	Blb	s	2-pyrimidinyl	H	H
93	B2a	s	2-pyridinyl	H	H

·»·· ♦ * ·

• · • · • ·

9 « ·* ·*

94	B2b	S	lH-imidazol-2-yl	H	H
95	B2c	S	C2H5-O-C(=O)-CH(NH2)-	H	H
96	BU	s	2,4-diOCH3-6pyrimidinyl	H	H
98	B1	0	ch3	H	H
133	B1	0	(CH3)2CH-CH2	H	H
376	B2a	s	Thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl	H	H
377	B2a	s	2-pyridinyl	H	H
377a	B8a	s	2-pyridinyl	H	Cl	(A) ;aD20=+354,70° (c=5,85 mg/5ml v CH3OH)
377b	B8a	s	2-pyridinyl	H	Cl	(B) ;ctD20= + 35 6,7 3° (c=6,91 mg/5ml v CH3OH)
378	B2a	s	2-pyridinyl	cf3	Cl
379	B2a	s	2-benzoxazolyl	cf3	Cl
380	B2a	s	4-fenyl-2-thiazolyl	H	Cl
381	B2a	s	4-fenyl-2-thiazolyl	cf3	Cl
382	B2a	s	Thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl	cf3	Cl
383	B2a	s	2-benzoxazolyl	H	Cl
384	B2a	s	2-benzothiazolyl	H	Cl
385	B2a	s	2-benzothiazolyl	cf3	Cl
386	B2a	s	4,5-dihydro-2thiazolyl	cf3	Cl
387	B2a	s	2-thiazolyl	cf3	Cl
388	B2a	s	6-nitro-2- benzothiazolyl	cf3	Cl
389	B2a	s	2-benzothiazolyl	cf3	Cl
390	B2a	s	6NH2-2- benzothiazolyl	cf3	Cl
391	B2a	s	4- (2-thienyl)-2thiazolyl	cf3	Cl
392	B2a	s	5-fenyl-l, 3,4- oxadiazol-2-yl	cf3	Cl

φφ ···· «· φ ·

393	B2a	S	5CH3-4-fenyl-2- thiazolyl	cf3	Cl
394	B2a	S	4-NH2-fenyl	cf3	Cl
395	B2a	S	6-etoxy-2- benzothiazolyl	cf3	Cl
396	B2a	S	Pyrido[3,4d]thiazol-2-yl	cf3	Cl
397	B2a	S	lH-benzimidazol-2-yl	cf3	Cl
398	B2a	S	4- (CH3-CO-NH) -fenyl	cf3	Cl
399	B2a	s	4 -(2-furanyl)-2thiazolyl	cf3	Cl
400	B2d	s	1,3-dihydro-4-fenyl~ 2H-imidazole-2thion-5-yl	cf3	Cl
401	B2a	s	2-pyrazinyl	cf3	Cl
402	B2a	s	5-C1-2- benzothiazolyl	cf3	Cl
4 03	B2a	s	Pyrido[3,4-d]oxazol2-yl	cf3	Cl
404	B2a	s	3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl	cf3	Cl
405	B2a	s	5-CH3-4-feny1-2thiazolyl	cf3	Cl
406	B18	s	5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl	H	Cl
407	B2a	s	(2-pyrazinyl)-CH2-	H	Cl
408	B18	s	3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl	H	Cl	216°C
409	B18	s	4-pyrimidinyl	H	Cl

··.. ··„ .-.9. · • · *

Tabulka 7

Sloučenina č.	Příkla d č.	R2	R4a	R5a	Forma soli
40	B3e	5-CH3-isoxazolyl	H	H
41	B3c	CH3-O- (CH2)2-	H	H
42	B3c	4-CH3-6-OCH3-2- pyrimidinyl	H	H
43	B3c	2-furanyletyl	H	H	HC1 (1:1)
44	B3c	2-thiazolyl	H	H
45	B3c	Cyklohexyl	H	H
46	BlOb	Benzoyl	H	H
4748	B3f	I-CH3-4- piperidinyl	H	H
49	B3e	2-pyrimidinyl	H	H
50	B3d	lH-imidazol-2- yi	H	H
51	B3c	C2H4OH	H	H
410	BlOb	Thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl	H	H
411	B3g	4-fenyl-2thiazolyl	CF 3	Cl
412	B3c	5-CH3-4-fenyl-2- thiazolyl	H	H
413	B3g	2-pyrimidinyl	H	Cl

Tabulka 8

Slouč. Č.	Př . Č.	R1	R2	R4a	R5a	R5b	Forma soli/ stereochemie
45	B3a	H	N(CH3)2	H	Cl	H
97	B3c	H	1,2,4-triazol-l-yl	H	Cl	H
99	B3c	H	1,2,4-triazol-4-yl	H	Cl	H
100	B3c	H	1H-imidazol-1-yl	H	Cl	H
101	B8a	H	5-fenyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl	H	Cl	H
102	B8a	H	5-CH3-I, 3, 4oxadiazol-2-yl	H	Cl	H
103	B8a	H	5-fenyl-2-oxazolyl	H	Cl	H
104	B8a	ch3	5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl	H	Cl	H
105	B8a	H	5-fenyl-2-oxazolyl	H	Cl	Cl
106	B6	ch3	3-fenyl-l,2,4- oxadiazol-5-yl	H	Cl	H
107	B7	H	5-fenyl-l,2,4oxadiazol-3-yl	H	Cl	H
108	B5a	H	2-CH3-I, 2,4- tríazol-3-yl	H	Cl	H
109	B5a	H	l-CH3-2-imidazolyl	H	Cl	Cl	164°C
110	B4a	OH	2-CH3-l,2,4- tríazol-3-yl	H	Cl	H	H2O (1:1)
111	B4a	OH	2-benzothiazolyl	H	Cl	H
112	B5a	H	4-pyrídinyl	H	Cl	H
113	B5a	H	4-pyridinyl	H	Cl	Cl

«··· ·· »·

.. «··· . · · · • ··. . · .· · ·· :

·: ϊ ·.: : · ·: *. i * i · · ··.»* ·· ** • · · ·· ** • · · ··

114	B5a	H	2-pyridinyl	Η	C1	Η	130°C
115	B5a	H	2-pyridinyl	H	C1	C1	205°C
116	B5a	H	3-pyridinyl	H	C1	C1	166°C
117	B4a	OH	3-pyridinyl	H	C1	Η
118	B3a	H	4-CH3-I-piperazinyl	H	C1	Η
119	B3b	H	4-OH-1-piperidinyl	H	C1	Η
120	B4a	OH	I-CH3-2 -imidazolyl	H	C1	Η	Η;Ο (1:1)
121	B4b	OH	3-CH3-4-imidazolyl	H	C1	Η	Η,Ο (1:1)
122	B4c	OH	cn-ch2-	H	C1	C1
123	B5a	H	I-CH3-2-imidazolyl	Η	C1	Η
124	B5b	H	3-pyridinyl	Η	C1	Η
125	B6	H	3-fenyl-l,2,4- oxadiazol-5-yl	Η	C1	Η
126	B7	H	5-CH3-I, 2,4- oxadiazol-3-yl	Η	C1	Η
127	B8a	H	5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl	Η	C1	C1
128	B9	H	5-SH-4-fenyl1,2,4-triazol-3-yl	Η	C1	Η
129	B9	H	5-(fenyl-NH)1,3,4-thiadiazol- 2-yl	Η	C1	Η
130	B12	H	2-benzothiazolyl	Η	C1	Η
131	B15a	H	2-benzoxazolyl	Η	C1	Η
132	B15b	ch3	2-benzoxazolyl	Η	C1	Η	240°C
414	B12	H	5-fenyl-l, 3,4thiadiazol-2-yl	Η	Η	C1	128°C
415	B17a	Cl	2-benzothiazolyl	Η	C1	Η
416	B17b	NH,	2-benzothiazolyl	Η	C1	Η	140°C
417	B4c	HO	cn-ch2-	cf3	C1	C1
418	B16	CH3O	2-benzothiazolyl	Η	C1	Η	100°C

9

9

9

9 ♦

100

999 • 9 ·

• 9

9 >9 «

9

9

9 «

9

9*

419	B20	H	(4-fenyl-2thiazolyl)CH2-	H	H	Cl	90°C
420	B19a	H	ho-ch2	H	Cl	Cl	208°C
421	B5a	H	2-benzothiazolyl	H	Cl	Cl
422	B19c	H	(2- pyrimidinyl)thioch2	H	H	Cl
423	B19a	H	ho-ch2-	cf3	Cl	Cl
424	B19b	H	h3c-so2-o-ch2-	cf3	Cl	Cl
425	B5a	H	l-CH3-4-fenyl-2- imídazolyl	H	Cl	Cl	Nad 250°C
426	B8a	H	5-CH3-4-fenyl-2- oxazolyl	H	Cl	Cl	150°C
427	B12	H	5-fenyl-l,3,4- thiadiazol-2-yl	H	Cl	Cl	14 0°C
428	B5a	H	4-CH3-5-fenyl- 1,2,4-triazol-3-yl	H	Cl	Cl	H,0 (1:1)/245°C
429	B6b	H	3-fenyl-l,2,4- oxadiazol-5-yl	H	Cl	Cl	128°C
430	B5a	H	l-CH3-2-fenyl-5- imidazolyl	H	Cl	Cl	Nad 260°C
431	B8a	H	5-CH3-4-(4-Ffenyl)-2-oxazolyl	H	Cl	Cl	220°C
432	B21	H	5- fenylimidazo[2,1b]thiazol-6-yl	H	H	Cl
433	B21	H	5,6-dihydro-2fenylimidazo[2,1b]thiazol-3-yl	H	H	Cl
434	B5a	H	2,4-difenyl-5oxazolyl	H	Cl	Cl	195°C
435	B19b	H	H3C-SO2-O-CH2-	H	Cl	Cl

101 • ·» ······ 99 ·· • · · · · · · · · · · ··· ··· ···· ·· ··· 9 9 9 9 9 9 ·

C. Farmakologické příklady

Příklad Cl: in vitro inhibice tvorby IL-5 v lidské krvi

Stimulace lidské plné krve

Od zdravých dárců krve mužského pohlaví byla odebrána do heparinizovaných injekčních stříkaček (12,5 jednotek heparinu/ml) periferní krev. Vzorky krve byly trojnásobně naředěny pomocí média RMPI 1640 (Life Technologies, Belgium) suplementovaného 2mM L-glutaminem, 100 U/ml penicilinu a 100 ug/ml streptomycinu. Části po 300 ul byly rozděleny do 24jamkových desek. Vzorky krve byly předem inkubovány (60 minut při teplotě 37°C) ve zvlhčené atmosféře s 6% CO₂ spolu se 100 ul solventu příslušného danému léku, nebo příslušnou dávkou testované sloučeniny před stimulací, které bylo dosaženo přidáním 100 ul fytohemaglutininu HA17 (Murex, UK) ve finální koncentraci 2 ug/ml. Po 48 hodinách byly pomocí centrifugace staženy supernatanty neobsahující žádné buňky a uloženy při teplotě -70°C až do testování na přítomnost IL-5.

Stanovení IL-5

Stanovení IL-5 bylo provedeno podle Van Wauwe et al. (1996,

Inflamm Res, 45, 357-363), strana 358, za použití metody ELISA.

V tabulce 9 jsou uvedena procenta inhibice IL-5 (sloupec % inh“) v testovací dávce lxlO“⁶ M, nebo v případě procentuální c

inhibice označené znaménkem v testovací dávce 1x10“ M sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu.

• · • · • ·

102 • · φ

Tabulka 9

' Sl.	%
č.	inh.
1	77
2	55*
3	46
4	83
5	77
6	91
7	95
8	93
9	85
10	64
11	91
12	77
13	61
14	83
15	86
16	89
17	81
116	74
117	34
118	34
119	72*
120	10
123	13
124	42
125	52
126	40
127	94
130	70
131	76
132	55
133	50
134	95
135	88
136	93
137	64
138	81
139	60
140	45
141	64
142	80
143	81
144	40
145	37
146	83
147	50
148	79
149	89

Sl.	%
č.	inh.
18	88
19	83
20	70
21	91
22	93
23	83
24	74
25	88
26	85
27	64
28	73
29	95
30	57
31	93
32	90
34	58
35	56
166	87
167	82
168	80
169	81
170	62
171	59
172	17
173	44
174	83
175	5.8:
176	3
177	69
178	78
179	21
180	54
181	55
182	75
184	83
185	81
186	8
187	25
188	95
189	82
190	83
191	19
194	83
195	7
196	35
198	46
199	43

Sl.	%
v c.	inh.
37	61
38	92
39	68
40	31
41	11
42	57
43	37
44	40
46	64
47	33
48	29
49	61
50	20*
51	10
52	57*
53	53*
54	14
221	-2
224	95
225	80
226	93
227	78
228	81
230	79
232	47
233	84
234	83
235	79
236	92
237	82
238	74
239	72
240	54
241	95
242	98
243	97
244	95
245	98
246	94
247	80
248	91
249	80
250	84
251	90
252	80
253	96
254	86

Sl.	%
č.	inh.
55	26
56	41
57	50
58	5
59	76
60	24*
61	14
62	30
63	68
64	64
65	50
66	64
67	69
68	60
70	51
71	84
73	21
272	87
273	77
274	89
275	94
276	91
277	66
278	97
279	92
280	96
281	91
282	93
283	93
284	91
285	89
286	86
287	94
288	90
289	96
290	92
292	94
293	59
294	85
295	90
296	92
297	90
299	38
300	27
301	33
302	87
303	85

' Sl.	%
č.	inh
74	69
75	72
76	2
77	65
78	70
79	74
81	76
82	19
84	73
85	38
86	84
87	9
88	26
89	19
90	60
93	86
94	18
321	92
322	96
325	95
326	89
327	84
329	88
330	94
331	95
332	86
333	61
334	75
335	52
336	88
337	96
338	-15
339	35
340	88
341	96
342	93
343	66
344	82
345	88
346	86
347	8
348	83
349	87
351	62
352	85
353	91
354	70

1 Sl.	%
č.	inh.
95	17
96	62
97	26
101	66
102	14
103	63
104	60
105	88
106	77
107	81
109	35
110	6
111	61
112	62
113	76
114	40
115	71
373	40
374	94
375	91
376	92
377	87
378	91
379	95
380	95
381	95
382	95
383	78
384	95
385	95
386	97
387	93
388	90
389	91
390	89
391	97
392	87
393	93
394	93
395	94
396	28
397	83
398	96
399	93
400	76
401	92
402	90

• ·

103

' Sl.	%
č.	inh.
150	48
151	17
152	87
153	72
154	42
155	80
156	91
157	85
158	92
159	87
160	91
161	91
162	63
163	90
164	84
165	80
421	Š6
422	87

Sl.	%
č.	inh.
200	43
201	87
203	82
204	36
205	80
206	82
207	94
208	48
209	77
210	79
211	83
213	32
215	54
218	4
219	8
220	25
425	70
426	92

' Sl.	%
č.	inh,
255	67
256	94
257	82
258	98
259	95
260	98
261	93
262	93
263	92
264	79
266	46
267	81
268	83
269	90
270	86
271	88
427	72
428	66

' Sl.	%
č.	inh.
304	35
305	51
306	92
307	78
309	82
310	79
311	64
312	57
313	86
314	81
315	93
316	85
317	67
318	81
319	84
320	94
429	78
430	89

: Sl.	%
v c.	inh.
355	83
357	69
358	63
359	88
360	84
361	28
363	91
364	95
365	88
366	93
367	74
368	88
369	66
370	76
371	88
372	86
431	67
432	82

Sl.	%
č.	inh.
403	97
404	92
405	80
406	84
407	71
408	88
409	88
410	15
411	94
412	16
413	59
414	30
416	79
418	47
419	5
420	33
433	53
434	72

104 • ·· · · ···· ·· ···· · · · · · · • ·> · · · · ···

D. Příklady preparátů

Následující preparáty slouží jako příklady typických farmaceutických preparátů vhodných, ve shodě s předkládaným vynálezem, pro systémové nebo topické podání živočichům i lidským jedincům.

Termín Aktivní látka' tak, jak je používán v těchto příkladech, se týká sloučeniny charakterizované vzorcem (I), nebo jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí.

Příklad D.l: potažené tablety

Příprava jádra tablety

Směs aktivní látky (100 g) , laktózy (570 g) a škrobu (200 g) byla dobře promíchána a poté zvlhčena roztokem sodium dodecyl sulfátu (5g) a polyvinylpyrolidonu (10 g) ve zhruba 200 ml vody. Směs tvořená vlhkým práškem byla proseta, vysušena a opět proseta. Poté byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). Směs byla dobře promíchána a stlačena do tablet, celkově bylo možno utvořit 10 000 tablet s 10 mg aktivní látky v každé z tablet.

Potažení tablet

K roztoku metyl celulózy (10 g) v denaturovaném etanolu (75 ml) byl přidán roztok etyl celulózy (5 g) v CH2CI2 (150 ml) . Poté byl přidán CH₂C1₂ (75 ml) a 1,2,3-propanetriol (2,5 ml). Bylo roztaveno 10 g polyetylén glykolu a rozpuštěno v dichlórmetanu (75 ml) . Druhý roztok byl přidán k prvému a dále byl přidán magnézium oktadekanoát (2,5 g) , polyvinyl-pyrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml) a celá směs byla homogenizována. Jádra tablet byla potažena takto získanou směsí a zařízení na potahování tablet.

Příklad D.2: 2% topický krém

K roztoku hydroxypropyl β-cyklodextrinu (200 mg) v purifikované vodě je za stálého míchání přidána aktivní látka (20 mg) . Je přidávána kyselina chlorovodíková až do úplného rozpuštění a

Ok * · * · · · · · ·· ·· • · · · 0 0 0 0··· • · · · · · 0 * · ·

105 :: : ·: :. : ·: :: :

0 0 · 0 44 0· 00 00 poté je přidán hydroxid sodný až do dosažení hodnoty pH 6,0. Za stálého míchání je přidán glycerol (50 mg) a polysorbát 60 (35 mg) a směs je zahřívána na teplotu 70°C. Výsledná směs je přidána ke směsi minerálního oleje (100 mg) , stearyl alkoholu (20 mg), cetyl alkoholu (20 mg), glycerol monostearátu (20 mg) a sorbátu 60 (15 mg) o teplotě 70°C. Dále je přidán zbytek purifikované vody q.s. ad 1 g a směs je promíchána tak, aby se stala homogenní.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina charakterizovaná vzorcem (R)_q (R⁵)_P _ -x R¹ r= =\ “ \ I /l' (I)

   N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, nebo jejich stereochemicky izomerní forma, kde: p představuje celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; q představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

   X představuje O, S, NR³ nebo přímou vazbu;

   R¹ představuje vodík, hydroxy, halo, amino, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino, Ci-g alkyl, Ci-g alkyloxy, C₃-₇ cykloalkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, amino Ci_₄ alkyl, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino Ci_₄ alkyl, nebo mono či di (Ci-₄ alkyl) amino Ci-₄ alkylamino;

   R₂ představuje aryl, Het¹, C3-7 cykloalkyl, Ci-6 alkyl, nebo Ci-6 alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (Ci_4 alkyl) amino, Ci-e alkyloxy, Ci_6 alkylsulfonyloxy, Ci_6 alkyloxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylthio, Het¹, Het^xy a Het¹thio; a pokud je X O, S nebo NR³, potom R² může být také aminokarbonyl, aminothiokarbonyl, Ci_4 alkylkarbonyl, Ci_₄ alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, nebo arylthiokarbonyl;

   R³ představuje vodík nebo Ci-₄;

   každý R⁴ nezávisle představuje C1-6 alkyl, halo, polyhalo Ci-₆ alkyl, hydroxy, merkapto, Ci-₆ alkyloxy, C1-6 alkylthio, Ci-g alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸, nebo je C1-6 alkyl substituovaný pomocí Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸;

   každý R⁵ nezávisle představuje C1-6 alkyl, halo, polyhalo Ci-₆ alkyl, hydroxy, merkapto, C1-6 alkyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6

   107 • ·» · · · · · · · · · · • · · · β · · « « · · • · · 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 · · · · · 9 9 9

   99999 99 99 9 9 99 alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸, nebo je Ci_6 alkyl substituovaný pomocí Het³, R⁶ nebo NR⁷R⁸; každý R⁶ nezávisle představuje Ci_₆ alkylsulf onyl, aminosulfonyl, mono- nebo di- (C1-4 alkyl)aminosulfonyl, mononebo di- (benzyl)aminosulfonyl, polyhalo Cx_₆ alkylsulf onyl, Ci-₆ alkylsulfinyl, fenyl Ci-₄ alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci_₄ alkyl-N-piperidinylamino sulfonyl;

   každý R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-₄ alkyl, hydroxy Ci-₄ alkyl, dihydroxy Cx_₄ alkyl, aryl, aryl Cx_₄ alkyl, Ci-₄ alkyloxy Ci-₄ alkyl, Ci_₄ alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Ci-₄ alkylkarbonyloxy Ci_₄ alkylkarbonyl, hydroxy Ci-₄ alkylkarbonyl, Ci-₄ alkyloxykarbonylkarbonyl, mono nebo di (Ci-₄ alkyl) amino Ci-₄ alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, Het³ aminokarbonyl, Het³ aminothiokarbonyl, C₃-₇ cykloalkyl, pyridinyl Ci-₄ alkyl, Het³ a R⁶;

   R⁹ a R¹⁰ jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Ci-₄ alkylem, hydroxy Cx_₄ alkylem, dihydroxy Cx_₄ alkylem, fenylem, fenyl Cx-₄ alkylem, Cx-₄ alkyloxy Cx-₄ alkylem, Cx-₄ alkylkarbonylem, f enylkarbonylem, Cx_₄ alkylkarbonyloxy Cx-₄ alkylkarbonylem, hydroxy Cx_₄ alkylkarbonylem, Cx-₄ alkyloxykarbonylkarbonylem, mono nebo di (Cx-₄ alkyl) amino Cx-₄ alkylem, fenylaminothiokarbonylem, Het³ aminokarbonylem, C3-7 cykloalkylem, pyridinyl Cx-₄ alkylem, Het³ a R⁶;

   každý R¹¹ je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené následujícími substituenty hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Ci-₄ alkyloxy, karboxyl, Cx-₄ alkyloxykarbonyl, trihalo Cx_₄ alkylsulf onyloxy, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR⁷R⁸, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkyloxy, ftalimid-2-yl, Het³ a C(=O)Het³;

   R¹² a R¹³ jsou oba nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-4 alkylem, hydroxy C1-4 alkylem, dihydroxy Cx-₄ alkylem, fenylem, fenyl Cx_₄ alkylem, Cx-₄ alkyloxy Cx_₄ alkylem, Cx_₄ alkylkarbonylem, f enylkarbonylem, Cx-₄ alkylkarbonyloxy Cx_₄ alkylkarbonylem, hydroxy Cx_₄ alkylkarbonylem, Cx-₄ alkyloxykarbonylkarbonylem, mono nebo di (Cx_₄ alkyl) amino Cx-₄

   108 • φ alkylem, fenylaminothiokarbonylem, C₃-₇ cykloalkylem, pyridinyl Ci-4 alkylem a R⁶;

   aryl představuje fenyl volitelně substituovaný jedním, dvěmi, nebo třemi substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující nitro, azido, halo, hydroxy, Ci_₄ alkyl, Ci-₄ alkyloxy, polyhalo C1-4 alkyl, NR⁹R¹⁰, R⁶, fenyl, Het³ a C1-4 alkyl substituovaný NR⁹R¹⁰;

   Het¹ představuje heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, dioxanyl, dithianyl, trithianyl, triazinyl, benzothienyl, izobenzothienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, ΙΗ-pyrazolo(3,4-d) pyrimidinyl, benzimidazolyl, quinolyl, izoquinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazo (2,1-b)thiazolyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci_₄ alkylu volitelně substituovaného pomocí Het², Rⁿ;

   Het² představuje monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, dithianyl, trithianyl a triazinyl; kde řečené monocyklické heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z R¹¹ a C1-4 alkylu volitelně substituovaného pomocí R¹¹;

   109 • · · ·· ···· «0 00 • · · · · ♦ · · * 0 · • · · · · » 0 · · · ·· · · · · · e 0 · 0 0

   Het³ představuje monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl; kde řečené heterocykly mohou nezávisle být volitelně substituovány jedním, nebo kde je to možné dvěmi či třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z Ci_4 alkylu, Ci_4 alkyloxy, karboxylu, Ci-4 alkyloxykarbonylu, Ci_4 alkylkarbonylu, fenyl Ci-4 alkylu, piperidinyl, NR¹²R¹³, R^{6 * *} a Ci_4 alkylu substituovaného pomocí R⁶ nebo NR¹²R¹³.
2. 2. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R¹ je vodík, hydroxy, halo, amino, Ci-galkyl, Ci_6alkyloxy nebo mono či di (Ci_6alkyl) amino Ci_₆alkylamino .
3. 3. Sloučenina definovaná v patentových nárocích 1 nebo 2, kde R₂ je aryl, Het¹, C3_7 cykloalkyl, Ci-6 alkyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, kyano, amino, mono nebo di (Ci_4 alkyl) amino, Ci-g alkyloxy, Ci-6 alkylsulf onyloxy, Ci_6 alkyloxykarbonyl, C3_7 cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylthio, Het¹, Het¹oxy a He^thio; a pokud je X O, S nebo NR³, potom R² může být také aminokarbonyl, aminothiokarbonyl, Ci_4 alkylkarbonyl, Ci_₄ alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, nebo arylthiokarbonyl;
4. 4. Sloučenina definovaná v jakémkoli z patentových nároků 1 až

   3, kde 6-azauracilová část molekuly je v poloze para relativně k centrálnímu atomu uhlíku.
5. 5. Sloučenina definovaná v jakémkoli z patentových nároků 1 až

   4, kde q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent je v poloze 4; a p je 1 nebo 2, a jeden nebo dva R⁵ substituenty jsou poloze orto relativně k centrálnímu atomu uhlíku.
6. 6. Preparát tvořený farmaceuticky přijatelným nosičem a aktivní složkou, terapeuticky účinným množství sloučeniny definované v v jakémkoli z patentových nároků 1 až 5.

   110 • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · -» · · · * · · ·»· · · · · · · · • · · ♦ · · 9 9 9 · · * ··· ♦··· » · 9 9

   99 9 9 9 99 99 9 9 9 9

   Ί. Proces přípravy preparátu definovaného v patentovém nároku..^ 6, kde farmaceuticky přijatelný nosič je důkladně smíchán s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 1 až 5.
7. 8. Sloučenina definovaná v jakémkoli z patentových nároků 1 až 5 určená k terapeutickému použití.
8. 9. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 1 až 5 ve výrobě léku určeného pro terapii zánětlivých onemocnění závislých na eozinofilech.
9. 10. Proces přípravy sloučeniny definované v patentovém nároku 1, který je charakterizován:

   a) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (II), kde W je vhodná odstupující skupina, s příslušným činidlem charakterizovaným vzorcem (III), volitelně v přítomnosti reakčně-inertního solventu a za přítomnosti zásady;

   Η—X—R² kde R¹, R², R⁴, představuje (Π) (ΠΙ)

   X a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D (R⁵)_P

   - N NH kde R⁵ a p jsou definovány v patentovém nároku (1);

   b) eliminací skupiny E z molekuly triazinedionu charakterizované vzorcem (V)

   111

   4 4 · 4

   4 4 4 1

   4 4

   4 4 4

   4 4

   4 44 kde R¹, R², (R⁴), (I)

   R , R“

   X a q jsou definovány v patentovém nároku 1;

   c) reakcí ketonu charakterizovaného vzorcem (X) s meziproduktem charakterizovaným vzorcem (ΙΙ-a) za přítomnosti zásady a v reakčně-inertním solventu; což vede k získání sloučeniny charakterizované vzorcem (I-a-2);

   kde R², R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a) ;

   d) konverzí sloučeniny charakterizované vzorcem (I-a-2) na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-a-3) za použití známých reakcí určených k transformaci skupin, (R⁴)q 0<⁴)q (I-a-2) (I-a-3) kde R², R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a) ;

   e) konverzí sloučeniny charakterizované vzorcem (I-a-2) na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-a-4) za použití známých reakcí určených k transformaci skupin,

   112 • ·· ·· ··♦· ·· ··

   4 4 4 · 4 4 4 9 9 9 4

   4 4 4 4 4 9 4 4 9 4

   4 4 ·4· 4 4 4 4 4 4 4

   4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

   44444 44 44 44 44 kde R², R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   f) konverzí sloučeniny charakterizované vzorcem (I-a-4) na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-a-5) za použití známých reakcí určených k transformaci skupin, kde R², R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   g) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XII), kde W⁴ je vhodná odstupující skupina, s meziproduktem charakterizovaným vzorcem (III), volitelně za přítomnosti vhodné zásady; což umožňuje získat sloučeniny charakterizované vzorcem (I-b);

   113 kde R², R⁴, X a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a) ; .

   • 4 4« ► · · 4 » 4 4 4 ► 4 4 4

   I 4 4 4

   44 44

   h) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XIV) je vhodná odstupující skupina, za přítomnosti vhodné zásady a volitelně za přítomnosti reakčně-inertního solventu, což sloučeniny charakterizované vzorcem (I-c);

   s meziproduktem charakterizovaným vzorcem (XV), kde W³ + Yr-C—(Cptíalkyl or aryl) (XV) (Cj-galkyl or aryl) (I-o) kde R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   i) cyklizací meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XX), kde Y je 0, S, nebo NR³, na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-l), za přítomnosti vhodného solventu při zvýšené teplotě;

   kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   j) cyklizací meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXI) na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-2) reakčněinertním solventu při zvýšené teplotě,

   114 φφ Φ· ··♦· (I-d-2) • · · · · φ · · · · φ φ φ φφφφ • φφ φφ φφ kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 definováno v patentovém nároku 9a) ;

   φ φ φφ a D je

   k) cyklizací meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXII), kde Y je O, S, nebo NR³, na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-3) ve vhodném solventu, (R⁴), o

   (ΧΧΠ) kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a) ;

   1) cyklizací meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXIII), kde Y je 0, S, nebo NR³, na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-4) v reakčně-inertním solventu a za 'f přítomnosti kyseliny, kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   m) cyklizací meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXIII), kde Y je 0, S, nebo NR³, na sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-5) v reakčně-inertním solventu a za přítomnosti kyseliny,

   115

   ΦΦΦΦ φφ φφ • · φ φ · · • · φ · φ · φ ΦΦΦ φ · φ φφ φφφφ

   η) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XIV) s meziproduktem charakterizovaným vzorcem (XXV), kde Y je 0, S, nebo NR³ a W⁵ je vhodná odstupující skupina, což umožňuje získat sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d6) v reakčně-inertním solventů a za přítomnosti zásady, kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   o) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXVI) s meziproduktem charakterizovaným vzorcem (XXVII), kde W⁶ je vhodná odstupující skupina, což umožňuje získat sloučeninu.

   charakterizovanou vzorcem reakčně-inertním :i-d-7) v

   (XXIV) kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a);

   p) reakcí meziproduktu charakterizovaného vzorcem (XXXIII) s thioamidem charakterizovaným vzorcem (XXXIV), což umožňuje získat sloučeninu charakterizovanou vzorcem (I-d-9) v reakčně-inertním solventů a při zvýšené teplotě;

   116 φ φ φ

   ΦΦ

   ΦΦ ΦΦ kde R, R¹, definováno

   R⁴ a q jsou definovány v patentovém v patentovém nároku 9a) ;

   nároku s

   II „A ^R NH₂ (XXXIV) kde R, R¹, R⁴ a q jsou definovány v patentovém nároku 1 a D je definováno v patentovém nároku 9a) ;

   a pokud je to žádoucí, konverzí sloučenin charakterizovaných vzorcem (I) na sebe navzájem podle transformačních postupů známých v oboru, a dále pokud je to žádoucí, konverzí sloučenin charakterizovaných vzorcem (I) na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl v reakci s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxickou zásaditou adiční sůl v reakci se zásadou, nebo opačně, konverzí kyselé adiční soli na její volnou bázi v reakci se zásaditou látkou, nebo konverzí zásadité adiční soli na její volnou bázi v reakci s kyselou látkou; a také, pokud je to žádoucí, přípravou jejich stereochemicky izomerních forem nebo N-oxidů.
10. 11. Proces značení receptorů tvořený těmito kroky:

    a) označení sloučeniny definované v patentovém nároku 1 radioizotopem;

    » · · I • · ··

    117

    9994

    b) podání řečené radioizotopem značené sloučeniny k biologickému materiálu,

    c) detekce záření emitovaného radioizotopem značenou sloučeninou.
11. 12. Proces zobrazení orgánu, který je charakterizován podáním dostatečného množství radioizotopem značené sloučeniny charakterizované vzorcem (I) v příslušném preparátu, a detekce záření emitovaného radioizotopem značenou sloučeninou.