KR20010014049A - Ｉｌ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 - Google Patents

Ｉｌ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 Download PDF

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KR20010014049A
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디르크 반테
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체:
[화학식 I]
상기식에서,
p 및 q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, q 는 또한 5 이며;
X 는 O, S, NR3또는 직접 결합이고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 또는 아릴이며;
R2는 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬이고; X 가 O, S, 또는 NR3인 경우, R2는 또한 치환기와 연결된 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있으며;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R4및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, 또는 NR7R8이며;
R6은 치환된 설포닐 또는 설피닐이고;
R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아릴, 치환기와 연결된 카보닐 또는 티오카보닐, C3-7사이클로알킬, Het3및 R6이며;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 페닐, 치환기와 연결된 카보닐 또는 티오카보닐, C3-7사이클로알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR7R8, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, 및 C(=O)Het3이며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 페닐, 치환기와 연결된 카보닐 또는 티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, 및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
아릴은 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het1, Het2및 Het2는 임의로 치환된 헤테로사이클이다;
그의 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 {IL-5 inhibiting 6-Azauracil derivatives}
차후의 조직 손상을 일으키는 호산구 유입은 기관지 천식 및 알러지성 질병에 있어서 중요한 병원성 사건이다. 주로 T-림프구에 의해 당단백으로서 생산되는 사이토킨(cytokine) 인터루킨-5(interleukin-5, IL-5)는 골수에서의 호산구의 분화를 유도하고, 호산구가 말초 혈액에서 활성화되도록 준비하고, 그들의 조직에서의 생존을 유지한다. 그러하듯, IL-5 는 호산구성 염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, IL-5 생산의 저해제가 호산구의 생산, 활성화 및/또는 생존을 감소시킬 것이라는 가능성은 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를 들어 아토피성 피부염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 및 또한 다른 호산구-의존 염증성 질병의 치료에 치료학적 접근을 제공한다.
시험관 내에서 IL-5 생산을 강력하게 저해하는 스테로이드는 기관지 천식 및 아토피성 피부염에 대한 현저한 유효성을 갖는 유일한 약으로서 오랫동안 사용되어 왔지만, 다양하고 심각한 부작용, 예를 들어 당뇨병, 고혈압 및 백내장 등을 야기한다. 따라서, 인간의 T-세포에서 IL-5 생산을 저해하는 능력이 있고, 부작용이 거의 또는 전혀 없는 비-스테로이드성 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다.
US 4,631,278 은 α-아릴-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-벤젠아세토니트릴을 개시하고, US 4,767,760 은 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 개시하며, 모두 항-원충류(protozoa) 활성, 특히 항-콕시디아 활성을 갖는다. 유럽특허 제831,088호는 항콕시디아제로서 1,2,4-트리아진-3,5-디온을 개시한다. 뜻밖에도 본 발명의 6-아자우라실 유도체가 IL-5 생산의 강력한 저해제임이 판명났다.
본 발명은 호산구(eosinophil)-의존 염증성 질병을 치료하는데 유용한, IL-5 를 저해하는 6-아자우라실 유도체; 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수를 나타내고;
q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 의 정수를 나타내며;
X 는 O, S, NR3또는 직접 결합을 나타내고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노를 나타내며;
R2는 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시, 및 Het1티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X 가 O, S, 또는 NR3인 경우, R2는 또한 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있으며;
R3은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 Het3, R6, 또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 Het3, R6, 또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐, N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐을 나타내며;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R11은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR7R8, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, 및 C(=O)Het3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, 및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되며;
아릴은 니트로, 아지도, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, R6, 페닐, Het3, 및 NR9R10으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2또는 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het2은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐 및 트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11, 및 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 R6또는 NR12R13으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이며; C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등으로 정의되고; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 이보다 더 높은, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함하고; 폴리할로C1-4알킬은 폴리할로치환된 C1-4알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬, 더욱 특히 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸로 정의되며; 폴리할로C1-6알킬은 폴리할로치환된 C1-6알킬로 정의된다.
Het1, Het2및 Het3는 Het1, Het2또는 Het3의 정의에서 언급한 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하며, 예를 들어 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하며; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하며; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
Het1, Het2및 Het3가 나타내는 헤테로사이클은 환의 적합한 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지(remainder)에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있으며; 트리아졸릴인 경우, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 벤즈티아졸릴인 경우, 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 6-벤즈티아졸릴 및 7-벤즈티아졸릴일 수 있다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 부가 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성의 양성자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "부가 염" 은 또한 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 이른바 N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 예를 들어, Het1, Het2및 Het3의 정의에서 어느 헤테로사이클릭의 1개 이상의 질소 원자가 N-산화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다. 예를 들어, 하이드록시 치환된 트리아진 부위는 대응하는 트리아지논 부위로 존재할 수 있고; 하이드록시 치환된 피리미딘 부위는 또한 대응하는 피리미디논 부위로 존재할 수 있다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태" 는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 의미한다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 에난티오머 (enantiomer)를 포함한다. 더욱 특히, 키랄탄소원자(stereogenic center)가 R- 또는 S-배열(configuraton)을 가질 수 있고, 본 명세서에서 화학 초록(Chemical Abstract) 명명법에 따라 사용된다. 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물 및 중간체 일부는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자(asymmetric carbon atom)를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 순수 또는 혼합 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
이후 사용될 때마다, 용어 "화학식 I의 화합물" 은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
치환기 R4를 포함하는 페닐 환의 넘버링(numbering)은 하기에서 주어지며, 본 명세서에서 따로 규정하지 않는 한, 상기 페닐 환의 R4치환기의 위치를 나타내는 경우 그러한 의미로 사용된다:
2개의 페닐 환 및 R1및 -X-R2치환기를 포함하는 탄소 원자는 본 명세서에서 중심 탄소 원자라 칭한다.
화합물의 특별한 그룹은 R1이 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 아릴C1-6알킬을 나타내고;
R2는 아릴; Het1; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 및 Het1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내며; X 가 NR3인 경우, R2는 또한 C1-4알킬카보닐 또는 아릴카보닐을 나타낼 수 있고;
R4는 각각 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내며;
R5는 각각 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내고;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐 (cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 티아졸로피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 R11치환기로 치환될 수 있으며; R11은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(아릴)아미노, 할로, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, C1-4알킬카보닐피페리디닐, 및 C1-4알킬옥시, 아릴, 하이드록시, 피페리디닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C3-7사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I 의 화합물이다.
화합물의 흥미로운 그룹은 6-아자우라실 부위가 페닐 환에 중심 탄소 원자에 대한 파라 또는 메타 위치로, 특히 파라 위치로 연결된 화학식 I 의 화합물이다.
적합하게는 p 가 0, 1, 또는 2; 바람직하게는 1 또는 2이다.
적합하게는 q 가 0, 1, 또는 2; 바람직하게는 1 또는 2이다.
적합하게는 R1이 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노; 특히 수소, 메틸 및 하이드록시를 나타낸다.
적합하게는 R2가 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, Het1, 및 Het1티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내며; X 가 NR3인 경우, R2는 또한 아릴카보닐을 나타낼 수 있다.
적합하게는 R3이 수소 또는 메틸을 나타낸다.
적합하게는 R4가 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 C1-6알킬옥시를 나타낸다.
적합하게는 R5가 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 또는 C1-6알킬옥시를 나타낸다.
적합하게는 R6이 각각 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 또는 페닐C1-4알킬설포닐을 나타낸다.
적합하게는 R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택된다.
적합하게는 R9및 R10이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐옥시 -C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, Het3아미노티오카보닐, 및 R6으로 구성된 군으로부터 선택된다.
적합하게는 R12및 R13이 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
적합하게는 Het1이 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2또는 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는 Het2가 퓨라닐, 티에닐, 또는 피리디닐을 나타내고; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는 Het3가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐을 나타내고; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, 및 NR12R13으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
특별한 화합물은 R4및 R5가 각각 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 아릴이고, 더욱 특히, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I 의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 R2가 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시, Het1티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X 가 O, S, 또는 NR3인 경우, R2는 또한 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있으며; 더욱 특히 R2가 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐이고; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2또는 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 X 가 O, S, NH, 또는 직접 결합이고, 더욱 바람직하게는 S 또는 직접 결합이며, 가장 바람직하게는 직접 결합인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 화합물은 q 가 1 또는 2 이고, 1개의 R4치환기, 바람직하게는 클로로가 4번 위치에 있는 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 p 가 1 또는 2 이고, 1 또는 2개의 R5치환기, 바람직하게는 클로로가 중심 탄소 원자에 대해서 오르토(ortho) 위치에 있는 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 6-아자우라실 부위가 중심 탄소 원자에 대해서 파라 위치에 있고; p가 2이며, 두 R5치환기가 중심 탄소 원자에 대해서 오르토에 위치한 클로로이고; q가 1이며, R4치환기가 4번 위치의 클로로인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-피리미디닐티오)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[2-(4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 모노하이드로클로라이드. 모노하이드레이트;
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(5-페닐-1,3,4-옥사디졸-2-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[4-(2-클로로페닐)-2-티아졸릴]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[4-(3-플루오로페닐)-2-티아졸릴]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-피리디닐티오)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 구조 표현을 단순화하기 위하여, 기
를 이하에서 기호 D로 표현한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 W1이 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자인 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 에탄올 또는 그의 혼합물 내에서 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 III의 시약이 용매로 작용하는 경우, 추가의 반응-불활성 용매는 필요하지 않다. 반응은 임의로 염기, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 탄산수소나트륨, 소듐메탄올레이트 등의 존재 하에서 수행할 수 있다. 편리한 반응 온도는 -70℃ 및 환류 온도 사이의 범위이다.
본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 매개물로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 해당 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 증류, 분쇄(trituration), 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다.
대안으로, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 L이 적합한 이탈기, 예를 들어, C1-6알킬옥시 또는 할로이고, E가 적합한 전자 유인(attracting) 그룹, 예를 들어, 에스테르, 아마이드, 시아나이드, C1-6알킬설포닐옥시 등의 그룹을 나타내는 화학식 IV의 중간체를 폐환시키고; 이렇게 수득한 화학식 V의 트리아진디온의 그룹 E를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 반응 과정은 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 것과 유사하다.
본 발명의 일부 화합물 및 중간체는 유럽특허 공개 제0,170,316호 및 유럽특허 공개 제0,232,932호에 기술된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 반응식 1은 R1이 수소이고, X 가 직접 결합인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-a-1로 나타낸 상기 화합물을 제조하는 반응 경로를 묘사한다. 화학식 VI의 케톤은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 내에서, 적합한 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에 W2가 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐인 화학식 VII의 시약과 반응하여 화학식 VIII의 중간체를 형성할 수 있다. 화학식 VIII의 중간체의 하이드록시기는 적합한 시약, 예를 들어, 아세트산 중의 포름아마이드 또는 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란을 사용하여 제거하여, 화학식 IX의 중간체를 수득하고, 이어서 이의 니트로기를 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 바와 같이 차례로 6-아자우라실기로 전환될 수 있는 아미노기로 환원시켜 화하식 I-a-1의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
반응식 1에 나타낸 반응 방법 외에, X가 직접 결합인 화학식 I의 다른 화합물은 화학식 X의 케톤으로부터 출발하여 제조할 수 있다(반응식 2). 상기 화학식 X의 케톤과 X가 직접 결합인 화학식 III의 중간체, 즉 화학식 III-a로 나타낸 상기 중간체와의 반응은 R1이 하이드록시이고, X 가 직접 결합인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-a-2로 나타낸 상기 화합물을 생성한다. 상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필아세트아마이드, 또는 그의 혼합물 내에서, 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에, 임의로 클로로트리에틸실란 존재 하에서 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 III-a의 중간체를 먼저 그리냐드 시약으로 변형시키고, 이를 화학식 X의 케톤과 반응시킬 수 있다. 상기 화학식 I-a-2의 화합물은 또한 공지된 기 변형(transformation) 반응을 사용하여 화학식 I-a-3 으로 나타낸, R1이 C1-6알킬옥시인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I-a-2의 화합물은 또한 R1이 할로인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-a-4로 나타낸 상기 화합물로 전환될 수 있다. 편리한 제조방법은 적합한 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 하이드록시기를 염소 원자로 전환시키는 것이다. 상기 화학식 I-a-4의 화합물은 또한 암모니아 또는 그의 작용성 유도체를 사용하여 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내에서 R1이 아미노인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-a-5로 나타낸 상기 화합물로 전환시키거나; 공지된 기 변형 반응을 사용하여 화학식 I-a-3의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 X의 케톤을 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물, 알콜, 테트라하이드로퓨란, 또는 그의 혼합물 내에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐보로하이드라이드를 사용하여 화학식 XI의 그의 대응하는 하이드록시 유도체로 환원시키고; 이어서 상기 하이드록시기를 적합한 이탈기 W4, 예를 들어, 할로겐으로 전환시켜 화학식 XII의 중간체를 수득하고, 마지막으로 상기 화학식 XII의 중간체를 적합한 용매, 에를 들어, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트니트릴, 아세트산, 에탄올 또는 그의 혼합물 내에서 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 탄산수소나트륨 존재하에 화학식 III의 중간체와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-b로 나타낸 상기 화합물을 생성할 수 있다.
대안으로, 화학식 XI의 중간체는 적합한 반응 용매, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플로우로메탄설폰산 등 내에서 화학식 R2-SH 시약을 포함하는 적합한 머캅토를 사용하여 X 가 S 인 화학식 I-b의 화합물, 즉, 화학식 I-b-1로 나타낸 상기 화합물로 직접 변형될 수 있다.
또한, 화학식 X의 케톤으로부터 출발하여 R1수소이고, X-R2가 -NH-C(=O)-(아릴 또는 C1-6알킬)인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-c로 나타낸 상기 화합물을 제조할 수 있다. 그러한 취지로, 화학식 X의 케톤을 승온에서 포름산 중의 포름아마이드 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킨다. 생성된 화학식 XIII의 중간체를 화학식 XIV의 대응하는 아민으로 가수분해시키고, 이를 또한 적합한 염기, 예를들어 피리딘 존재 하에, 임의로 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 존재 하에서 W3이 적합한 이탈기인 화학식 XV의 중간체와 반응시킨다.
반응식 2
X가 직접 결합이고 R2가 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물, 즉 일반적으로 화학식 I-d로 나타낸 상기 화합물은 적합한 중간체를 폐환시켜 편리하게 제조할 수 있다. 분자내 및 분자간의 양 폐환 과정은 실행가능하고, 반응식 3에 몇 가지 예를 나타내었다.
출발 지점은 화학식 XVI의 중간체의 시아노기를 공지 기술을 사용하여, 예를 들어, 물 중의 황산 및 아세트산의 조합을 사용하여 카복실기로 전환시켜 화학식 XVII의 중간체를 형성하는 것이고, 이를 또한 차례로 화학식 XVIII의 아실 할라이드로 반응시킬 수 있고, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 3
화학식 XVIII의 중간체는 염기, 예를 들어, 피리딘 존재 하에서 Y 가 O, S, 또는 NR3인 화학식 XIX-a의 중간체와 반응시켜 화학식 XX의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 화학식 XX의 중간체는 또한 적합한 용매, 예를 들어, 아세트산 존재 하에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 -X-R2가 임의로 치환된 벤조티아졸 또는 벤즈옥사졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-1로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다. 화학식 XX의 중간체를 분리하지 않고 화학식 I-d-1의 화합물을 제조하는 것이 편리하다.
유사하게, 화학식 XVIII의 중간체를 화학식 XIX-b의 중간체와 반응시켜 화학식 XXI의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 -X-R2가 임의로 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-2로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
또한 유사하게, 화학식 XVIII의 중간체를 Y 가 O, S, 또는 NR3인 화학식 XIX-c의 중간체와 반응시켜 화학식 XXII의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 적합한 용매, 예를 들어, 포스포러스옥시클로라이드 내에서 -X-R2가 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-3으로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
또한 유사하게, 화학식 XVIII의 중간체를 Y 가 O, S, 또는 NR3인 화학식 XIX-d의 중간체와 반응시켜 화학식 XXIII의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에 산 존재 하에서 -X-R2가 임의로 아미노 치환된 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-4로 나타낸 상기 화합물로 폐환시키거나; -X-R2가 이치환된 (disubstituted) 1,3,4-트리아졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-5로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
화학식 XVI의 니트릴 유도체는 또한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 XXIV의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메탄올, 부탄올, 또는 그의 혼합물 내에 염기, 예를 들어 소듐 메탄올레이트 존재 하에서 화학식 XXV의 중간체와 반응시켜 -X-R2가 임의로 5-치환된 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-d-6으로 나타낸 상기 화합물을 형성할 수 있다.
헤테로사이클이 치환된 2-티아졸릴인 화학식 I-d의 화합물, 즉 화학식 I-d-7로 나타낸 상기 화합물은 화학식 XVI의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, 피리딘 내에서 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 존재 하에 황화수소 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 XXVI의 중간체를 형성하고, 이를 이어서 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 내에서 임의로 산, 예를 들어, 염화수소 존재하에 화학식 XXVII의 중간체 또는 그의 작용성 유도체, 예를 들어, 그의 케탈(ketal) 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
헤테로사이클이 치환된 5-티아졸릴이고, R1이 수소인 화학식 I-d의 화합물, 즉 화학식 I-d-8로 나타낸 상기 화합물은 반응식 4에서 묘사한 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 4
처음에, P가 보호기, 예를 들어, C1-6알킬카보닐기인 화학식 XXVIII의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내에서 화학식 XXIX의 티아졸 유도체와 반응시켜 화학식 XXX의 중간체를 형성한다. 상기 반응은 불활성 대기 하에 저온에서, 바람직하게는 -70℃에서 수행하는 것이 편리할 수 있다. 상기 중간체 XXX의 하이드록시기 및 보호기 P는 공지된 방법, 예를 들어, 아세트산 중의 염화 주석 및 염산을 사용하여 제거하여 화학식 XXXI의 중간체를 형성하고, 이의 아미노기를 또한 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 제조방법에 따라 6-아자우라실 부위로 전환시켜 화학식 I-d-8의 화합물을 형성할 수 있다.
또한, 헤테로사이클이 4-티아졸릴인 화학식 I-d의 화합물, 즉, 화학식 I-d-9로 나타낸 상기 화합물은 반응식 5에서 묘사한 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5
화학식 XVIII의 중간체를 화학식 RCH2MgBr 의 그리냐드 시약 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 XXXII의 중간체를 형성하고, 이를 적합한 시약, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 중의 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드를 사용하여 α-위치에 할로겐화, 바람직하게는 브롬화하여 화학식 XXXIII의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 중간체 XXXIII은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 내에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 화학식 XXXIV의 티오아마이드와 반응시켜 화학식 I-d-9의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 작용기 변환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고 이의 일부 예는 이하에서 언급된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환하는 공지기술의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘과 또는 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 일부 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리될 수 있다. 에난티오머는 첫 번째로 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 분별 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하고; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환하여 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있고, 단, 개입(intervening) 반응은 입체특이적으로 일어난다.
화학식 I의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
상기 언급한 반응 제조방법에서 사용한 바와 같은 일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 기술 방법에 따라 제조될 수 있다.
호산구 분화 인자(eosinophil differentiating factor, EDF) 또는 호산구 군체 자극 인자(eosinophil colony stimulating factor, Eo-CSF)로 또한 알려진 IL-5는 호산구의 주된 생존 및 분화 인자이므로, 호산구를 조직으로 침투시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 호산구 유입이 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를 들어, 구순염, 과민성 장 질병, 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염, 윈터피트(winterfeet), 아토피성 피부염, 화분병, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염; 및 다른 염증성 질병, 예를 들어, 호산구성 증후군, 알러지성 혈관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴, PIE 증후군, 특발성 호산구증가, 호산구성 근육통, 크론병, 궤양성 대장염 등의 질병에 있어서, 중요한 병원성 사건이라는 충분한 증거가 있다.
본 화합물은 또한 다른 케모카인(chemokine), 예를 들어, 단핵구(monocyte) 화학주성 단백질-1 및 -3 (MCP-1 및 MCP-3) 의 생산을 저해한다. MCP-1 은 IL-5 생산이 주로 일어나는 T-세포 및 호산구와 상승 작용하는 것으로 알려진 단핵구(Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652-3656)를 모두 끌어 당기는 것으로 알려져 있다. MCP-3 은 호염기구(basophil) 및 호산구 백혈구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있듯이 알러지성 염증에서 또한 주된 역할을 한다(Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133)
본 화합물은 다른 케모카인, 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-인터페론(IFN-γ) 및 과립구-대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF)의 생산에 전혀 또는 거의 효과가 없으며, 이들은 본 IL-5 저해제가 광범위 면억억제제로 작용하지 않는다는 것을 가리킨다.
본 화합물의 선택적 케모카인 저해 효과는 시험관 내에서 인간 혈액내의 케모카인 측정에 의해 나타낼 수 있으며, IL-5 에 대한 그 결과는 이하의 실험부분에서 기술한다. 생체 내 관찰, 예를 들어, 마우스 귀에서의 호산구 증가 억제, 아스카리스(Ascaris) 마우스 모델에서의 혈액 호산구의 억제; 마우스에서의 항-CD3 항체에 의해 유발되는 혈청 IL-5 단백질 생산 및 비장 IL-5 mRNA 발현의 감소 및 기니아 피그에서의 알러지원- 또는 세파덱스(Sephadex)-유발된 호산구의 폐 유입의 억제는 호산구-의존 염증성 질병 치료에 있어서 본 화합물의 유용성을 가리킨다.
본 IL-5 생산 저해제는 경구적으로 활성 화합물이다.
상기 약물학적 특성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 의약으로 사용될 수 있다. 특히 본 화합물은 상기 언급한 바와 같은 호산구-의존 염증성 질병, 특히, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유용성의 관점에서, 호산구-의존 염증성 질병, 특히 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염에 걸린, 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 가능한 입체이성체 형태를 인간을 포함하는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 호산구-의존 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량이 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합되어, 투여하고자 하는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취한다. 이러한 약제학적 조성물은 전신 투여, 예를 들어, 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어, 흡입, 비내분무(nose spray), 점안을 통한, 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물 제조시 예를 들어, 경구 액상 제제, 예를 들어 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 고형 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 어떠한 통상의 약제학적 매개체도 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 용이한 경구 단위 제형을 대표하며 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구용 조성물을 위해서, 담체는 예를 들어 용해도를 돕기 위한 다른 성분들이 포함될 수 있지만, 통상적으로 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적합한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는, 어떠한 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적합한 조성물로서, 국소 투여 약제, 예를 들어, 크림제, 겔제, 드레싱제(dressing), 샴푸제, 틴크제, 파스타제, 연고제, 고약(salve), 산제 등에 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 상기 조성물의 적용은 예를 들어, 분사제, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 프레온과 함께 에어로솔에 의해, 또는 분사제 없이, 예를 들어, 펌프 분무, 점적(drop), 로션, 또는 반고형, 예를 들어, 농조화된 조성물로 면봉에 의해 적용될 수 있다. 특히, 반고형 조성물, 예를 들어, 고약, 크림제, 겔제, 연고제 등이 용이하게 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(눈금이 새겨진(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공-용매, 예를 들어, 알콜이 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물을 제조하는 데 있어서, 주제 화합물의 부가 염이 그의 높은 수용해도 때문에 명백히 더욱 적합하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르로, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어, 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히, 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 주목할 만한 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제 (solubilizer) 는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD) 이다.
용어 "혼합된 에테르" 는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 상이한 기로, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환(M.S.)이 무수 글루코스 몰 당 알콕시 단위의 몰 평균 수치의 척도로서 사용된다. M.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 M.S. 는 0.125 내지 3 의 범위이다.
평균 치환 정도(D.S.)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균 수치를 나타낸다. D.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 D.S. 는 0.125 내지 3 의 범위이다.
IL-5 저해제로서 매우 높은 선택성 때문에. 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 또한 수용체를 표지하거나 동정하는데 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 특히 분자내 하나 이상의 원자를 그의 방사성 동위원소에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체시켜 표지시킬 필요가 있다. 흥미로운 표지 화합물의 예로는 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 갖는 화합물, 또는11C-원자 또는 삼중수소원자를 적어도 하나 갖는 화합물이 있다.
특별한 그룹중 하나는 R3및/또는 R4가 방사성 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물이다. 원칙적으로, 할로겐 원자를 포함하는 화학식 I의 어떠한 화합물도 할로겐 원자를 적합한 동위원소로 대체함으로써 쉽게 방사성표지시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 할로겐 방사동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어122I,123I,125I 및131I; 방사성 브로마이드, 예를 들어75Br,76Br,77Br 및82Br; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어18F 이다. 적합한 교환 반응에 의해 또는 화학식 I의 할로겐 유도체를 제조하기 위한 상술된 방법중 어느 한 방법을 이용하여 방사성 할로겐 원자의 도입을 수행할 수 있다.
다른 흥미로운 방사성표지 형태는 탄소원자를11C-원자로 치환하거나, 수소원자를 삼중수소원자로 치환시키는 것이다.
따라서, 상기 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 생물학적 재료(biological material)에 수용체 부위를 특이적으로 표지시키는 방법에 사용될 수 있다. 이 과정은 (a) 화학식 I의 화합물을 방사성표지시키고, (b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후, 계속해서, (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 용어 "생물학적 재료"란 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일부분을 말하는 것이다.
방사성표지된 화학식 I의 화합물은 또한 시험 화합물이 특정 수용체를 점유하거나 이에 결합할 수 있는지의 여부를 스크리닝하기 위한 약제로서 유용하다. 시험 화합물이 특정 수용체 부위로부터 화학식 I의 화합물을 대체시키는 정도는 시험 화합물이 상기 수용체의 효현제, 길항제 또는 혼합 효현제/길항제로서 작용할 수 있는지의 여부를 나타낸다.
생체내 분석에 사용될 경우, 방사성표지된 화합물은 적합한 조성물에 포함되어 동물에 투여되며, 이러한 방사성표지된 화합물의 위치는 영상 기술, 예를 들어 단일광자 방사형 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 등을 이용하여 검출한다. 이러한 방법을 이용함으로써 몸체 전반에 걸쳐 분포된 특정 수용체 부위의 분포를 검출할 수 있으며, 상기 수용체 부위를 포함하는 기관을 상기 언급된 영상 기술에 의해 영상화시킬 수 있다. 방사성표지된 화학식 I의 화합물을 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함으로써 기관을 영상화하는 방법 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적으로 치료학적 1일 유효량은 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 체중, 특히, 0.05mg/kg 내지 10mg/kg 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2 내지 4회 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험 부분
이하에서, 용어 'RT'는 실온을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로퓨란을 의미하며, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, 'MIK'는 메틸이소부틸케톤을 의미하고, 'DIPE'는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'HOAc'는 아세트산을 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) THF(100㎖) 중의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (0.114mol) 용액을 RT에서 NaOH (150㎖) 및 THF (100㎖) 중의 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.114mol) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드(3g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, 진한 HCl 용액으로 산성화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과한 후, 건조시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-니트로벤젠아세토니트릴 (중간체 1) 40.4g(86.5%) 을 수득하였다.
b) 톨루엔(200㎖)중의 중간체(1)(0.0466mol), 요오도메탄(0.0606mol), KOH (0.1864mol) 및 N,N,N-트리에티벤젠메탄아미늄 클로라이드(0.0466mol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 3N HCl로 산성화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-α-메틸-4-니트로벤젠-아세토니트릴(중간체 2) 11g(55%)을 수득하였다.
c) 에탄올(1㎖)중의 티오펜 10%의 존재하에서, 촉매로서 차콜-상-백금 촉매 1%(1g)를 사용하여 메탄올(200㎖)중의 중간체(2) (0.0259mol)의 혼합물을 40℃에서 밤새도록 수소화하였다. 수소(3 당량)를 흡수시킨 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과한 후, CH3OH로 세척한 후, 여액을 증발시켜 (±)-4-아미노-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-α-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 3) 10g(98%)을 수득하였다.
실시예 A.2
a) 5℃에서, 물(10㎖)중의 NaNO2(0.0243mol)의 용액을 HOAc(75㎖) 및 진한 HCl(20㎖) 중의 중간체(3)(0.0243mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 35분 동안 교반한 후, 물(1300㎖)중의 에틸 시아노아세틸카바모에이트(0.0326mol) 및 소듐 아세테이트 (112g)의 용액에 적가한 후, 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 물로 세척한 후, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 2-시아노-2-[[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-1-시아노에틸]페닐]하이드로조노]-1-옥소에틸카바메이트(중간체 4) 15.2g을 수득하였다.
b) HOAc(150㎖)중의 중간체(4)(0.0271mol) 및 포타슘아세테이트(0.0285mol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 얼음에 부었다. 침전물을 여과한 후, 물로 세척한 후, EtOAc중에 용해시켰다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴(중간체 5) 12g(86%)을 수득하였다.
c) HCl(40㎖) 및 HOAc(150㎖)중의 중간체(5)(0.0223mol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과한 후, CH2Cl2및 CH30H중에 용해시킨 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (중간체 6) 11.4g(96%)을 수득하였다.
d) 2-머캅토아세트산(60㎖)중의 중간체(6)(0.05mol)의 혼합물을 140분 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 얼음물에 부었다. 혼합물을 교반한 후, 경사분리하였다. CH2Cl2/CH3OH (300㎖, 90/10)를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 수성 NaHCO3용액(200㎖) 및 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1)상의 실리카겔을 통해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 7) 28g을 수득하였다.
실시예 A2d에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라 (±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-5,α-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 8)을 제조하였다.
e) 피리딘(70㎖)중의 중간체(7)(0.0106mol) 및 트리에틸아민(0.0106mol)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 8시간 동안 혼합물을 통해 가스상 H2S를 버블링했다. 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반했다. 다시 10시간 동안 혼합물을 통해 가스상 H2S를 버블링했다. 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 묽은 HCl용액 및 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 9) 2.5g(45%)을 수득하였다.
동일한 방법에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-5,α-디메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 10);
(±)-2,6-디클로로-α-(3,4-디클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 11);
(±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 12);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-α-메틸-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오아미드(중간체 13);
(±)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 14);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오아미드(중간체 15).
실시예 A.3
a) 에탄올(5㎖)중의 티오펜 10% 용액의 존재하에서, 촉매로서 라니 니켈(Raney Nickel)(50g)을 사용하여, 3bar의 압력하에서, 1시간 동안, RT에서, 메탄올(300㎖)중의 중간체(1)(0.138mol)의 혼합물을 수소화시켰다. 수소(3당량)의 흡수 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과한 후, 메탄올 및 CH2Cl2로 세척한 후, 여액을 증발시켜 (±)-4-아미노-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠아세토니트릴(중간체 16) 49.5g(94%)을 수득하였다.
b) A1c 및 A2a 내지 A2e에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오아미드(중간체 17)를 제조하였다.
c) 아세트산 무수물(0.1268mol)을 RT에서 톨루엔(200㎖)중의 중간체(16) (0.0634mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시킨 후, H20내로 부은 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리한 후, K2CO310% 및 H20로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-N-[3,5-디클로로-4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]시아노메틸]페닐]아세트아미드(중간체 18; mp.172℃) 27.9g을 수득하였다.
실시예 A.4
a) N2흐름 하, -70℃에서, n-부틸리튬 1.6M(0.135mol)을 1.1'-옥시비세탄(250㎖)중의 3-브로모피리딘(0.11mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(200㎖)중의 2,4'-디클로로-4-니트로디페닐메탄온(0.0844mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 60/40 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-α-(2-클로로-4-니트로페닐)-α-(4-클로로페닐)-3-피리딘메탄올(중간체 19) 13.7g(43%)을 수득하였다.
b) 에탄올(2.5㎖)중의 티오펜 1% 용액의 존재하에서, 촉매로서 라니 니켈(Raney Nickel)(14g)을 사용하여, 3bar의 압력하에서, 4시간 동안, RT에서, 메탄올(150㎖)중의 중간체(19)(0.0373mol)의 혼합물을 수소화시켰다. 수소(3당량)의 흡수 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 증발시켜 (±)-α-(4-아미노-2-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-3-피리딘메탄올(중간체 20) 12.06g(94%)을 수득하였다.
c) HOAc(60㎖)중의 중간체(20)(0.0349mol)의 혼합물에 포름아미드(60㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반한 후, 냉각시킨 후, 얼음물에 부은 후, NH4OH로 염기화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-N-[3-클로로-[4-[(4-클로로페닐)-3-피리디닐메틸]페닐]포름아미드(중간체 21) 14.1g을 수득하였다.
d) 6N HCl(150㎖)중의 중간체(21)(0.0349mol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시킨 후, 얼음에 부은 후, NH4OH로 염기화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-3-클로로-4-[(4-클로로페닐)-3-피리디닐메틸]벤젠아민(중간체 22) 7.2g(63%)을 수득하였다.
e) A1c 및 A2a 내지 A2c에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)-3-피리디닐메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 23)을 제조하였다.
실시예 A.5
a) HOAc(150㎖) 및 HCl(150㎖)중의 (±)-α-(2-클로로-4-니트로페닐)-α-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-메탄올(0.0397mol) 및 SnCl2(0.2382mol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시킨 후, 얼음에 부은 후, NH4OH로 염기화한 후, 셀라이트를 통해 여과한 후, CH2Cl2및 CH3OH로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]벤젠아민(중간체 24) 12g (91%)을 수득하였다.
b) A1c 및 A2a 내지 A2c에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라
(±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 25);
(±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 26); 및
(±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-메틸-4-페닐-5-티아졸릴)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 27)을 제조하였다.
실시예 A.6
a) α-(4-클로로페닐)-4-피리딘메탄올(0.0512mol), N-(3,5-디클로로페닐)-아세트아미드(0.102mol) 및 다중인산(210g)을 140℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 100℃로 냉각한 후, 얼음 물에 부은 후, NH4OH로 염기화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 및 디에틸에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-N-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)-4-피리디닐메틸]페닐]-아세트아미드(중간체 28) 17.94g(87%)을 수득하였다.
b) A4c 내지 A4e에서 기술된 바와 같이 하기의 생성물을 제조하였다:
(±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)-4-피리디닐메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 29);
(±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)-2-피리디닐메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 30);
(±)-2-[3-클로로-4-[(2-클로로페닐)-4-피리디닐메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 31);
(±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 32); 및
(±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)-3-피리디닐메틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 33).
실시예 A.7
a) 톨루엔(250㎖)중의 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)-α-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤젠아세토니트릴(0.0516mol), 50% NaOH 용액(0.155mol) 및 N,N,N-트리에틸-벤젠메탄아미늄 클로라이드(0.0052mol)의 혼합물을 RT에서 O2하에서 4시간 동안 교반하였다. 얼음 물 및 HOAc (9.3㎖)를 첨가하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 반응 혼합물을 강하게 교반하였다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 세척한 후, 건조시켜 (4-아미노-2-클로로페닐)[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온(중간체 34) 15.8g(97.2%)을 수득하였다.
b) A1c 및 A2a 내지 A2d에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 (±)-2-[3-클로로-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 35)을 수득하였다.
c) 메탄올(50㎖) 및 THF(50㎖)중의 중간체(35)(0.013mol)의 혼합물을 RT에서 교반하였다. NaBH4(0.013mol)을 조금씩 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진한 염산으로 산성화(pH = ±6)하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]하이드록시메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 36) 5.3g(94.2%)을 수득하였다.
유사한 방법으로, 2-[3,5-디클로로-[(4-플루오로페닐)-하이드록시메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 37)을 또한 제조하였다.
d) CH2Cl2(50㎖)중의 중간체(30)(0.012mol)의 혼합물에 티오닐클로라이드(50㎖)를 적가한 후, RT에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가한 후, 회전 증발기상에서 공비시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[클로로[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 38) 4.9g(90.4%)을 수득하였다.
동일한 방법에 따라 하기의 화합물을 또한 제조하였다:
2-[3,5-디클로로-4-[클로로[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 39);
(±)-2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)-2-티아졸릴메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 40); 및
(±)-2-[4-[(2-벤조티아졸릴)클로로(4-클로로페닐)메틸-3-클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 41).
실시예 A.8
a) 디메틸설폭사이드(100㎖) 및 물(10㎖)중의 중간체(18)(0.0638mol)의 용액에 K2CO3(0.1786mol)을 첨가하였다. 72시간 동안 혼합물을 통해 공기를 버블링 했다. 혼합물을 H2O에 부었다. 침전물을 여과해낸 후, EtOAc중에 용해시켰다. 유기 용액을 H20로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 N-[3,5-디클로로-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]아세트아미드(중간체 42) 18.6g(72%)을 수득하였다.
b) A6b 에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 2-[3,5-디클로로-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 43)을 제조하였다.
c) A2d에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 2-[3,5-디클로로-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 44)을 제조하였다.
d) A7c에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 2-[3,5-디클로로-4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드록시메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 45)을 제조하였다.
실시예 A.9
a) H2SO4(50㎖), HOAc(50㎖) 및 H20(40㎖)중의 4-클로로-α-[2-클로로-4-[4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-페닐]-α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴(0.009mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 얼음물에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, H20로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세트산(중간체 46) 4.2g을 수득하였다.
b) 티오닐클로라이드(25㎖)중의 중간체(46)(0.009mol)의 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세틸 클로라이드(중간체 47)를 수득하였다.
동일한 방법에 따라 하기의 화합물을 또한 수득하였다:
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-벤젠아세틸 클로라이드(중간체 48); 및
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세틸 클로라이드(중간체 49).
c) 2-프로판온(25㎖)중의 중간체(48)(0.011mol)의 용액을 RT에서, 2-프로판온(25㎖)중의 N-하이드록시벤젠카복스이미드아미드(0.011mol) 및 K2CO3(0.011몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과해낸 후, 물로 세척한 후, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-(이미노페닐메틸)아미노 2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-(4-클로로페닐)벤젠아세테이트(중간체 50) 1.4g(25%)을 수득하였다.
동일한 방법에 따라 하기의 화합물을 또한 제조하였다:
(±)-(이미노페닐메틸)아미노 2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세테이트(에스테르)(중간체 51).
d) CH2Cl2(70㎖)중의 중간체(48)(0.0365mol)의 용액을 CH2Cl2(280㎖)중의 2-아미노페놀(0.073mol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한 후, 3N HCl 및 H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-α-(4-클로로페닐)-3-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-N-(2-하이드록시페닐)벤젠아세트아미드(중간체 52) 3.8g(21%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 또한 제조하였다:
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세트산 2-벤조일하이드라지드(중간체 53);
(±)-(벤조일아미노)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세트아미드(중간체 54);
(±)-2-클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세트산 2-벤조일하이드라지드(중간체 55);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-N-(2-하이드록시페닐)-α-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 56);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세트산 2-아세틸하이드라지드(중간체 57);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-N-(2-페닐-2-옥소에틸)벤젠아세트아미드(중간체 58);
(±)-2-[[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-3(2H)-일)페닐](4-클로로페닐)아세틸-N-페닐하이드라진카보티오아미드(중간체 59);
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세트산 2-벤조일하이드라지드(중간체 60); 및
(±)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-N-(2-페닐-2-옥소에틸)벤젠아세트아미드(중간체 61).
실시예 A.10
a) DMF(75㎖)중의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-(2H,4H)-디온(0.03mol), 티오우레아(0.03mol) 및 NaHCO3(0.03mol)의 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물중에서 교반한 후, 여과한 후, 물로 세척하여 (±)-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-4-(클로로-페닐)메틸카르밤이미도티오에이트(중간체 62) 12.3g을 수득하였다.
b) 물(100㎖)중의 NaOH(0.25mol)의 혼합물을 RT에서 교반하였다. (0.03mol)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한 후, 중화시킨 후, 침전물을 여과해낸 후, CH2Cl2중에 용해시켰다. 수성 상을 분리하였다. 분리된 유기 층을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터(용리액: CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)상의 실리카겔을 통해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반한 후, 여과한 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)머캅토메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 63) 4.2g(37%)을 수득하였다.
실시예 A.11
포름산(120㎖) 및 포름아미드(300㎖)중의 2-[3-클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.081mol)의 혼합물을 160℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물(600㎖)에 부은 후, 생성된 침전물을 여과해낸 후, 건조시켰다. 이 분획물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반한 후, 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-N-[[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]포름아미드(중간체 64) 8.78g(22.5%)을 수득하였다.
b) HCl(200㎖, 36%) 및 HOAc(1000㎖)중의 중간체(64)(0.277mol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, K2CO3로 염기화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시킨 후, 끓는 에탄올중에서 교반한 후, 냉각시킨 후, 여과해낸 후, 건조시켰다. 침전물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓는 CH3CN중에서 교반한 후, 냉각시킨 후, 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[4-아미노(4-클로로페닐)메틸]-3-클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 65) 1.1g을 수득하였다.
실시예 A.12
NaOCH3(0.189mol; CH30H중의 30%)를 에탄올(105㎖)중의 하이드록실아민 (0.189mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 에탄올(55㎖)중의 2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2-(3H)-일)벤젠아세토니트릴(0.054mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 교반하고 환류시킨 후, RT에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-N'-하이드록시벤젠에탄이미드아미드(중간체 66) 20.3g을 수득하였다.
실시예 A.13
a) 미리 5℃로 냉각시킨 트리플루오로아세트산(100㎖)을 N2흐름하, 0℃/5℃에서, (±)-1,1-디메틸에틸-2-[2-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-2-(4-클로로페닐)아세틸]하이드라진카복실레이트(0.035mol)에 적가하였다. 혼합물을 RT로 데운 후, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시킨 후, DIPE로 세척한 후, 건조시켜 R142321 (중간체 67) 11g(70%)을 수득하였다.
b) THF(25㎖)중의 3-하이드록시-벤조일 클로라이드(0.0124mol)의 혼합물을 THF(30㎖)중의 중간체 67(0.0113mol) 및 트리에틸아민(0.0452mol)의 용액에 N2흐름하, 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 RT로 만들었다. 3N HCl을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-[(3-하이드록시벤조일)하이드라지노]-2-옥소에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 68) 3g(47%)을 수득하였다.
실시예 A.14
a) THF(200㎖)중의 2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-벤젠아세틸 클로라이드(0.05mol)의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. THF(50㎖)중의 클로로에틸 마그네슘(0.1mol; 2M/THF)의 용액을 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반한 후, 온도를 -20℃로 올렸다. 포화된 수성 NH4Cl 용액을 적가하였다. 물을 첨가한 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)상에서 여과하였다. 두 개의 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-옥소부틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 69) 3.8g을 수득하였다.
b) 1,4-디옥산(10㎖) 및 디에틸에테르(20㎖)중의 중간체 69(0.005mol)의 혼합물을 RT에서 교반하였다. Br2(0.005mol)을 RT에서 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 3번 세척한 후, CH2Cl2를 첨가하였다. 분리된 유기층을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (±)-2-[4-[3-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-옥소부틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 70) 2.6g을 수득하였다.
실시예 A.15
a) n-부틸리튬(0.045mol)을 N2흐름 하, -70℃에서, 디에틸에테르(50㎖)중의 4-페닐-티아졸(0.045mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분 동안 교반하였다. THF(10㎖)중의 2-[3-클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-(2H,4H)-디온(0.015mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물에 부은 후, 3N HCl로 중화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 HPLC(용리액: CH3OH/(H2O중의 NH4OAc 1%) 80/20)에 의해 재정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)-하이드록시(4-페닐-2-티아졸릴)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 71) 0.83g(11%)을 수득하였다.
b) 티오닐 클로라이드(35㎖)중의 중간체 71(0.0076mol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, RT로 하였다. 용매를 증발시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)(5-클로로-4-페닐-2-티아졸릴)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 72)을 수득하였다.
실시예 A.16
a) 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄(0.147mol)을 15℃에서, DMF(200㎖)중의 3-(3-메톡시페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(0.134mol) 및 K2CO3(0.134mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후, H2O내로 부은 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]벤젠아세토니트릴(중간체 73) 67.27g을 수득하였다.
b) NaH(0.063mol)을 N2흐름하, 10℃에서 DMF(100㎖)중의 중간체 73 (0.0485mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF(100㎖)중의 2-클로로메틸-4-페닐-티아졸(0.063mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간 기간에 걸쳐 15℃로 데운 후, 얼음물에 부은 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, H20로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 65/35)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-α-[2-클로로-4-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-α-(4-클로로페닐)-4-페닐-2-티아졸프로판니트릴(중간체 74) 15g(52%)을 수득하였다.
c) H2SO4(160㎖), 아세트산(160㎖) 및 H2O(25㎖)중의 중간체 74(0.0186mol)의 혼합물을 교반한 후, 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, H20내로 부었다. 침전물을 여과해낸 후, EtOAc중에 용해시킨 후, 혼합물을 그의 층내로 분리시켰다. 유기 층을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 잔류물 1을 수득하였다. 수성 층을 부분적으로 증발시킨 후, 냉각시켰다. 침전물을 여과해낸 후, EtOAc중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 잔류물 2를 수득하였다. 잔류물 1 및 2를 배합하여 (±)-α-[2-클로로-4-[4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-α-(4-클로로페닐)-4-페닐-2-티아졸프로판산(중간체 75) 8.97g (86%)을 수득하였다.
실시예 A.17
a) NaH(0.0772mol)을 N2흐름 하, 0℃에서, DMF(50㎖)중의 4-클로로-벤젠아세토니트릴(0.0643mol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 N2흐름하, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(50㎖)중의 1,3-디브로모-2-메톡시-5-니트로-벤젠 (0.0643mol)의 혼합물을 N2흐름하, 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 후, H2O 및 3N HCl로 가수분해한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 60/40)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디브로모-α-(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 76) 12.8g(46%)을 수득하였다.
b) TiCl3(0.13mol; 물중의 15%)를 THF(200㎖)중의 중간체 76(0.026mol)의 용액에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후, H20내로 부은 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, H20 및 10% K2CO3로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 이 분획물 2g을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-4-아미노-2,6-디브로모-α-(4-클로로페닐)-벤젠아세토니트릴(중간체 77) 1.3g을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B 1
2-메틸프로판올(25㎖)중의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.0075mol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.025mol)의 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로-페닐)(2-메틸프로폭시)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 133) 0.8g(25%)을 수득하였다.
실시예 B 2
a) THF(100㎖)중의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.015mol) 및 2-머캅토피리딘(0.04mol)의 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.03mol)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. NaOH(1N; 50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 수성 층을 배합한 후, HCl(1N)로 산성화(pH=6)시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조한 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/THF/CH3OH 94/5/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜-티오)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 93) 2.98g(43%)을 수득하였다.
b) 염기로서 NaHCO3및 용매로서 DMF를 사용한 것을 제외하고는 실시예 B2a에서와 동일한 방법을 사용하여 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1H-이미다졸-2-일티오)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 94)을 제조하였다.
c) 나트륨(0.075mol)을 N2대기 하에서 에탄올(50㎖)에 조금씩 첨가한 후, 이 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에틸 2-아미노-3-머캅토프로파노에이트(0.075mol)를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, THF(50㎖)를 잔류물에 첨가한 후, THF(50㎖)중의 2-[3-클로로-4-[(4-클로로-페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.015mol)의 용액을 첨가하였다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.03mol)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 이 분획물을 실리카겔상의 HPLC(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반한 후, 여과해낸 후, 세척한 후, 건조시켜 (±)-에틸 α-[[[(4-클로로페닐)[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]티오]메틸]글리신(화합물 95)을 수득하였다.
d) 건조 THF(50㎖) 및 DMF(50㎖)중의 중간체 39(0.00618mol), 5-아미노-4-페닐-2(3H)-티아졸-티온(0.00742mol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도 [1,2-a]아제핀(0.0124mol)의 혼합물을 N2대기하에서 4일 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(95/5)중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화된 수성 NaCl용액으로 두 번 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 HPLC(용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0 먼저 30분, 그 후 95/5)에 의해 재정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓는 CH3CN중에서 교반한 후, RT로 냉각시켰다. 침전물을 여과해낸 후, CH3CN으로 세척한 후, 건조하여 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] [(2,3-디하이드로-5-페닐-2-티옥소-1H-이미다졸-4-일)티오]-메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 400) 0.24g을 수득하였다.
실시예 B 3
a) DMF(100㎖)중의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.015mol) 및 1-메틸피레라진(0.04mol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. MIK를 첨가한 후, 회전 증발기상에서 공비시켰다. 잔류물을 물중에서 교반한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/THF 90/5/5 및 CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, EtOAc, DIPE 로 세척한 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 118) 1.19g을 수득하였다.
b) DMF(100㎖)중의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.015mol), 4-하이드록시피페리딘(0.02mol) 및 소듐비카보네이트(0.02mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반한 후, 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 119) 0.070g을 수득하였다.
c) 용매로서 DMF 대신에 CH3CN을 사용한 것을 제외하고는 실시예 B3a 에서 기술된 방법에 따라서, (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 51) 을 제조하였다.
d) 메탄올(100㎖)을 RT에서 교반한 후, 나트륨(0.09mol)을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. (1H-이미다졸-2-일)메탄아민(0.045mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. NaCl을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가한 후, 회전 증발기상에서 공비시켰다. 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)디온(0.015mol) 및 아세토니트릴(50㎖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에서 교반시킨 후, CH2Cl2/CH3OH(90/10)로 추출했다. 분리된 유기 층을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터(용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)상의 실리카겔을 통해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN중에서 교반한 후, 여과해낸 후, DIPE로 세척한 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 50) 1.1g(16.5%)을 수득하였다.
e) 용매로서 DMF 대신에 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 B3a에서 기술된 방법에 따라 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-피리미디닐아미노)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 49)을 제조하였다.
f) 용매로서 DMF 대신에 THF를 사용한 것을 제외하고는 실시예 B3a에서 기술된 방법에 따라 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)[(1-메틸)-4-피페리디닐)아미노]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 48)을 제조하였다.
g) 2-[4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.00719mol) 및 2-피리미딘아민(0.00863mol)의 혼합물을 오토클레이브중에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 이 분획물을 CH2Cl2내에 용해시킨 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리액: (H2O중의 0.5% NH4OAc)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 내지 0/50/50 로부터 0/0/100 로 구배 용출)에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 공증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반한 후, 여과해낸 후, 세척한 후, 건조시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[(2-피리미디닐)아미노]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 413) 0.21g을 수득하였다.
실시예 B 4
a) n-부틸리튬 1.6M(0.0414mol)을 디에틸에테르(50㎖)중의 1-메틸-1H-이미다졸(0.0414mol)의 용액에 N2흐름하, -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분 동안 교반하였다. THF(100㎖)중의 2-[3-클로로-4-(4-클로로벤조일)-페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.0138mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -40℃로 데운 후, 얼음물에 부은 후, 3N HCl로 중화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(5.88g)을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 디에틸에테르중에 용해시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 일수화물(화합물 120) 1.36g을 수득하였다.
b) n-부틸리튬 1.6M(0.0203mol)을 THF(60㎖)중의 1-메틸-1H-이미다졸 (0.0203mol)의 용액에 N2흐름하, -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 교반하였다. 클로로트리에틸실란(0.203mol)을 신속히 첨가한 후, 혼합물을 빙욕에서 0℃로 데웠다. 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(0.0203mol)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃로 데운 후, -70℃로 냉각시켰다. THF(20㎖)중의 2-[3-클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.00812mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -5℃로 데운 후, 포화된 NH4Cl 용액 및 얼음내로 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 96/4)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.85g)을 2-프로판온 및 디에틸에테르로 부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 일수화물(화합물 121) 0.47g (13%)을 수득하였다.
c) n-부틸리튬(0.1mol)을 N2흐름 하, -70℃에서, THF(100㎖)중의 N,N-디메틸에탄아민(0.1mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후, 다시 -70℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(0.1mol)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 다시 -70℃로 냉각시켰다. THF(100㎖)중의 2-[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.05mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10% NH4Cl내로 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획물을 모은 후, 그들의 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-[4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]-α-하이드록시벤젠프로판니트릴(화합물 122) 1.62g(8%)을 수득하였다.
실시예 B 5
a) 2-머캅토아세트산(15㎖)중의 중간체(25)(0.0289mol)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 물에 부은 후, 중화시킨 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 이 생성물의 샘플을 2-프로판온 및 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 123) 1.2g을 수득하였다.
b) 2-머캅토아세트산 대신에 1,2-디메톡시에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 B5a 에서 기술된 방법에 따라서, (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)-3-피리디닐메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 124)을 제조하였다.
실시예 B 6
a) 톨루엔(100㎖)중의 중간체(50)(0.0027mol)의 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용하여 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 경사분리한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[(3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 125) 1.04g(78%)을 제조하였다.
b) 톨루엔 대신에 p-톨루엔설폰산 및 디메틸설폭사이드와 혼합된 출발물질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 B6.a 에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 429; mp.128℃)을 제조하였다.
실시예 B 7
1-부탄올(350㎖)중의 30% 메탄올(0.033mol)중의 소듐메톡사이드 및 중간체 (66)(0.022mol)의 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 분자를 체질(12.6g)한 후, EtOAc(0.033mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시킨 후, 셀라이트를 통해 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시킨 후, 3N HCl로 세척한 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 및 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 126) 2.1g을 수득하였다.
실시예 B 8
a) 중간체(54)(0.00294mol)를 5℃에서 포스포릴 클로라이드(15㎖)에 조금씩 적가하였다. 혼합물을 RT로 데운 후, 80℃에서 밤새도록 교반한 후, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 얼음물을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 및 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(5-페닐-1,3,4-옥사디졸-3-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 127) 0.5g을 수득하였다.
b) 화합물 127(0.0114mol)을 헥산/에탄올/메탄올 50/25/25(400㎖)에 용해시키고, 키랄팩 AS 칼럼(230mg, 20㎛, I.D.:5cm; 용리액:헥산/에탄올+0.1% CF3COOH/메탄올 66/17/17) 상의 키랄 칼럼 크로마토그래피로 그의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 분획물 그룹을 모았다. 분획물 1을 물에 가하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 농축물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기 상의 용매를 증발시켰다. 분획물 2를 유사하게 처리하였다. 양 잔류물을 각각 리크로프레프(Lichroprep) 200 (용리액 구배:CH2Cl2/CH3OH)으로 후-정제하였다. 2개의 순수한 분획물 그룹을 모으고, 용매를 증발시켜 2.86g의 (A)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(5-페닐-1,3,4-옥사디졸-2-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 189; αD 20=+50.98°(c=24.42mg/5㎖/CH3OH) 및 1.75g의 (B)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(5-페닐-1,3,4-옥사디졸-2-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 190; αD 20=-50.83°(c=22.92mg/5㎖/CH3OH)을 수득하였다.
실시예 B9
톨루엔(120㎖) 중의 중간체 (59)(0.0108mol) 및 메탄설폰산(1.05㎖)의 혼합물을 4시간 교반, 환류시키고, 냉각시키고, 물에 붓고, 경사분리하고, 교반하면서 NH4OH로 pH=8로 염기성화하였다. 수성 층을 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리액:CH3OH/H2O 80/20)로 재정제하였다. 2개의 순수 분획물을 모으고, 그의 용매를 증발시켜 0.44g(8%)의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)[5-(페닐아미노)-1,3,4-티아디졸-2-일]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 129) 및 0.27g(5%)의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(4,5-디하이드로-4-페닐-5-티옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 128)을 수득하였다.
실시예 B10
a) THF(20㎖) 중의 중간체 (65)(0.00275mol) 및 트리에틸아민(0.003㎖)의 혼합물을 RT에서 교반하였다. THF(10㎖) 중의 벤조일 클로라이드(0.00275mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O 및 CH2Cl2중에서 교반하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터 상의 실리카 겔(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 HPLC(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 재정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 0.4g의 (±)-N-[[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-3(2H)-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]벤즈아미드 (화합물 47)를 수득하였다.
b) 중간체 (65)(0.00275mol) 및 2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘 (0.0035mol)의 혼합물을 170℃까지 가열하고 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH(90/10)에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 0.1g의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)[(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미노]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 410)을 수득하였다.
실시예 B11
DMF(50㎖) 중의 중간체 (63)(0.0080mol), 6-클로로-2,4-디메톡시피리미딘 (0.0084mol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.0088mol)을 RT에서 4일간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에서 교반하고, 이 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH 90/10으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 실리카겔 액체 크로마토그래피(용리액:(0.5% NH4OAc/H2O)/CH3OH/CH3CN 28/36/36, 0/50/50까지 업그레이드)로 재정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 0.4g의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)[(2,6-디메톡시-피리미디닐)티오]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 96)을 수득하였다.
실시예 B12
피리딘(45㎖) 중의 중간체 (48)(0.012mol) 용액을 피리딘(30㎖) 중의 2-머캅토-2-벤젠아민(0.0132mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 18시간 가열하고, 3N HCl 에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 1.23g(21%)의 (±)-2-[4-[2-벤조티아졸릴-(4-클로로페닐)메틸]-3-클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 130)을 수득하였다.
실시예 B13
a) 에탄올(80㎖) 중의 2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오네이트(0.00453mol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(0.00498mol)을 2시간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, K2CO310% 및 이후 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10:0.5;)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.05g(43%)의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(4-페닐-2-티아졸릴)메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 38)을 수득하였다.
b) (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[5-(1-메틸에틸)-4-페닐-2-티아졸릴)메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 241)을 추가로 염기로서 트리에틸아민을 사용하여, 실시예 B13.a 에 따라 제조하였다.
c) 2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오아미드(0.031mol)를 RT에서 CH3CN(190㎖) 중의 (±)-1,1-디메틸에틸 α-브로모-β-옥소-벤젠프로파노에이트(0.0465mol) 및 K2CO3(0.093mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 RT에서 3.5시간 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 3N HCl 로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 11g(54%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 2-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]-4-페닐-5-티아졸카복실레이트(화합물 298)를 수득하였다.
실시예 B14
3N HCl (10㎖) 및 에탄올(145㎖) 중의 2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오네이트(0.0197mol) 및 1-브로모-2,2-디에톡시에탄(0.0256mol)의 혼합물을 5시간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, K2CO310%로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키고, 2-프로판온 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.32g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)-2-티아졸릴메틸]-페닐 ]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 39)을 수득하였다.
실시예 B15
a) EtOAc(45㎖) 중의 중간체 (52)(0.0076mol) 혼합물을 18시간 교반, 환류시키고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, K2CO310% 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 0.9g(25%)의 (±)-2-[4-[2-벤즈옥사졸릴(4-클로로페닐)메틸]-3-클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 131)을 수득하였다.
b) 아세트산 대신에 메탄설폰산을 사용하는 점을 제외하고 실시예 B15a 와 동일한 방법을 사용하여 (±)-2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-(2-벤즈옥사졸릴)에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 제조하였다(화합물 132).
실시예 B16
메탄올 (100㎖) 및 설폰산(2㎖) 중의 화합물 (33)(0.0231mol) 혼합물을 3일간 교반, 환류시키고, 냉각시키고, 얼음에 붓고, 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1 내지 98/2)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 4g(38%)의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)-메톡시(2-티아졸릴)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 37)을 수득하였다.
실시예 B17
a) 화합물 (33)(0.00425mol)을 10℃에서 티오닐 클로라이드(20㎖)에 용해시키고, 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)-2-티아졸릴메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 36)을 수득하였다.
b) THF(20㎖) 중의 화합물 (36)(0.00425mol) 용액을 5℃에서 NH4OH(20㎖)에 적가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 교반하고, 얼음에 붓고, 6N HCl로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3)으로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실(Kromasil) C18 칼럼크로마토그래피(용리액:CH3OH/H2O/HOAc 70/30/1)으로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O 에 용해시키고, NH4OH(pH=8)을 가하였다. 침전물을 여과하고, H2O 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.3g의 (±)-2-[3-클로로-4-[아미노-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 35)을 수득하였다.
실시예 B18
메탄설폰산(20㎖) 중의 2-[3,5,-디클로로-4-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.005mol) 및 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온 (0.006mol)의 혼합물을 RT에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음(150㎖)에 붓고, 생성되는 침전물을 여과하고, 물에서 교반하고, NaHCO3로 처리하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)으로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 1g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오]메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 406)을 수득하였다.
실시예 B19
a) 1,4-디옥산(900㎖) 중의 2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세틸 클로라이드(0.188mol) 용액을 RT에서 교반하였다. NaBH4(36.25g)을 2.5시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 RT에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 로 pH 6 이 될 때까지 산성화시켰다. 침전된 염을 여과하여 제거하였다. 여액을 물로 세척하고, 침전물을 여과하고, DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 22.5g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (화합물 420) 을 수득하였다. 2상 여액을 그의 층으로 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 HPLC(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5 및 97/3)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 24g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (화합물 420) 을 수득하였다.
b) 1,4-디옥산(80㎖) 중의 화합물 420(0.01mol) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.02mol) 용액을 5-10℃에서 N2대기하에 교반하였다. 1,4-디옥산(10㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.02mol) 용액을 5-10℃에서 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 4.9g의 (±)-2-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-2-(4-클로로페닐)에탄올 메탄설포네이트 (에스테르) (화합물 435) 을 수득하였다.
c) DMF (30㎖) 중의 화합물 435(0.001mol), 2-피리딘티올(0.0012mol) 및 NaHCO3(0.0012mol)의 혼합물을 RT에서 N2흐름하에 교반하고, 60℃로 가열하고, 48시간 교반하였다. 2-피리딘티올(0.0012mol) 및 NaHCO3(0.0012mol)을 다시 가하였다. 혼합물을 1일간 교반하였다. 2-피리딘티올(0.006mol)을 다시 가하고, 혼합물을 1일간 교반, 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리액:H2O중의 NH4OAc 0.5%/CH3OH/CH2CN 67.5/7.5/25 10분후 0/50/50 10분후 0/0/100)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 0.05g(10%)의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-피리디닐티오)에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (화합물 422) 을 수득하였다.
실시예 B.20
디메틸설폭사이드(170㎖) 및 H2O(20㎖) 중의 중간체 75(0.0159mol) 혼합물을 160℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5 내지 96/4)으로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 2015g의 (±)-2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐)(4-페닐-2-티아졸릴)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 419; 융점 90℃)을 수득하였다.
실시예 B.21
에탄올(25㎖) 중의 (±)-2-[4-[3-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-옥소프로필]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (0.0025mol) 및 벤젠카보티오아미드(0.0025mol) 혼합물을 3시간 교반, 환류시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 목적하는 분회물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH (1)97/3 및 (2)98/2 v/v)으로 두 번 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 재정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 0.3g(22%)의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)(2-페닐-4-티아졸릴)메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 363)을 수득하였다.
실시예 B.22
a) 화합물 298(0.0137mol)을 10℃에서 N2흐름 하에 트리플루오로아세트산 (120㎖)에 가하였다. 혼합물을 RT 로 따뜻하게 하고, 1시간 교반하였다. H2O를 가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, CH2Cl2및 소량의 CH3OH 에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH/HOAc 97/3/0.1)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이 분획물을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.34g(67%)의 (±)-2-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]-4-페닐-5-티아졸카복실 산(화합물 299; 융점 206℃)을 수득하였다.
b) 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0081mol)을 CH2Cl2(25㎖)중의 화합물 299(0.00324mol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 디메틸아민(0.00324mol)을 가하였다. 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 1.04g(52%)의 (±)-N,N-디메틸-2-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]-4-페닐티아졸-5-카복스아미드(화합물 303; 융점 150℃)를 수득하였다.
실시예 B.23
a) 2,6-디메틸피리딘(1.63㎖) 및 THF(80㎖) 중의 화합물 350 (0.014mol) 용액을 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰 무수물(0.014mol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 7시간 교반하여 (±)-2-[[4-클로로페닐)[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]티오]-4-피리미디놀 트리플루오로메탄설포네이트 (에스테르) (화합물 356)을 수득하였다.
b) THF(35㎖) 중의 화합물 356(0.0047mol) 혼합물을 RT에서 교반하였다. 2-아미노에탄올(0.0235mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하고, RT에서 16시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1, 98/2, 및 93/7)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 HPLC (용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0에서 30분간 92/8까지)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 0.3g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[[4-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-피리미디닐]티오]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 357) 을 수득하였다.
실시예 B.24
a) LiCl(0.035mol)을 80℃에서 THF (45㎖) 중의 화합물 285(0.007mol) 및 KBH4(0.035mol)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. KBH4(0.035mol) 및 그 후 LiCl(0.035mol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하고, RT에서 밤새 교반하고, 얼음 물에 붓고, 3N HCl로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3; 20-45㎛)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 2.1g(51%)의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[4-(2-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-티아졸릴]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 323) 을 수득하였다.
b) 티오닐클로라이드(0.0113mol)을 10℃에서 CH2Cl2(30㎖) 중의 화합물 323(0.0094mol)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 혼합물을 RT에서 2.5시간 교반하고, H2O 및 K2CO310%로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2g의 (±)-2-[4-[[5-(클로로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-티아졸릴](4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 324) 을 수득하였다.
c) CH3CN (100㎖) 중의 화합물 324(0.0034mol), 디메틸아민(0.0068mol) 및 K2CO3(0.0102mol)을 3시간 교반, 환류시키고, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH/H2O 97/3/0.4)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 CH3CN 으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.84g의 (±)-2-[4-[(4-클로로페닐)[5-[(디메틸아미노)메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-티아졸릴]메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 325; 융점 250℃)을 수득하였다.
실시예 B. 25
CH2Cl2(45㎖) 중의 화합물 229(0.0041mol) 및 트리에틸아민(0.0082mol)의 혼합물을 RT에서 1시간 교반하였다. CH2Cl2(5㎖) 중의 아세틸 클로라이드(0.0041mol) 용액을 10℃에서 가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 교반하고, H2O 에 붓고, 경사분리하였다. 유기 층을 3N HCl 및 H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.52g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[4-(4-피페리디닐)-2-티아졸릴]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 모노하이드로클로라이드(화합물 230; 융점 212℃)을 수득하였다.
실시예 B.26
NH3/CH3OH 7N (100㎖) 중의 화합물 212(0.00646mol)을 3시간 교반, 환류시키고, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 소량의 CH3OH에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 3N HCl 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3)로 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 및 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.85g의 (±)-N-[2-[5-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]-1,3,4-옥소디아졸-2-일]페닐-2-하이드록시아세트아미드 (화합물 213; 융점 235℃)을 수득하였다.
실시예 B.27
HBr (75㎖; 48%) 중의 화합물 352(0.005mol) 혼합물을 RT에서 교반하였다. 혼합물을 오일 배스 상에서 140℃까지 따뜻하게 하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. H2O를 가하였다. 혼합물을 NaOH 50%로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 생성물을 여과하고, CH3OH 내에서, CH3CN 내에서, 이후 CH2Cl2내에서 교반하고, 건조시켰다. 이 분획물을 H2O(20㎖)에서 교반하고, CH3COOH(±1 당량)을 가하였다. 생성물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 1.3g의 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)[[4-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]티오]메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 일수화물(화합물 360)을 수득하였다.
실시예 B.28
a) THF(100㎖) 및 메탄올(100㎖)중의 화합물 192(0.014mol)의 혼합물을 티오펜 용액(2㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상의 백금(2g; 10%)을 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2의 흡수 후, 촉매를 여과해낸 후, 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가한 후, 회전 증발기상에서 공비시켜 (±)-2-[4-[[5-(3-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일](4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 193) 6.2g을 수득하였다.
b) 화합물 193(0.012mol)을 약 5℃에서 아세트산(40㎖) 및 HCl(3.6㎖)중에 용해시켰다. H2O(10㎖)중의 NaNO2(0.0126mol)의 용액을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaN3(0.0126mol)을 조금씩 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 얼음상에 부었다. 침전물을 여과해낸 후, 물로 세척한 후, CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 HPLC(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓는 에탄올중에서 교반한 후, 여과해낸 후, 에탄올/DIPE로 세척한 후, 건조시켜 (±)-2-[4-[[5-(3-아지도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일](4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 194) 2.1g을 수득하였다.
실시예 B. 29
a) HBr(20㎖; HOAc중의 33%) 및 HBr(20㎖; H2O중의 48%)중의 화합물 328 (0.00271mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시킨 후, 냉각시킨 후, 얼음물에 부은 후, 진한 NaOH 용액으로 중화시킨 후, 원심분리하였다. 잔류물을 H2O로 세척한 후, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 pH 4에서 용액 및 pH 7에서 용액으로 세척한 후, 건조시켰다. 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-[4-[[5-(아미노메틸)-4-페닐-2-티아졸릴](4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 329; mp 170℃) 0.27g을 수득하였다.
b) THF(25㎖)중의 화합물 329(0.0035mol) 및 이소티오시아네이토벤젠(0.0042mol)의 용액을 RT에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시켰다. 유기 용액을 H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 용해시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-N-[[2-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]메틸]-4-페닐-5-티아졸릴]메틸]-N'-페닐티오우레아(화합물 331; mp 159℃) 0.64g을 수득하였다.
실시예 B.30
a) TiCl3(0.034mol; 15% 수성 용액)을 RT에서 THF(60㎖)중의 화합물 216(0.0034mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반한 후, H2O내로 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후, H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-2-[4-[[5-(3-아미노-2-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일](4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(화합물 217) 1.9g을 수득하였다.
b) CH2Cl2(15㎖)중의 (아세틸옥시)아세틸 클로라이드(0.0121mol)의 혼합물을 N2흐름하, 10℃에서 CH2Cl2(60㎖)중의 화합물 217(0.011mol) 및 N-에틸- N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0165mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한 후, H2O내로 부은 후, 3N HCl로 산성화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물의 일부(0.9g)를 디에틸 에테르 및 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (±)-2-(아세틸옥시)-N-[3-[5-[(4-클로로페닐)[2,6-디클로로-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)일)페닐]메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸페닐]아세트아미드 (화합물 223; mp 206℃) 0.65g을 수득하였다.
표 1 내지 8 에 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 실었다. 따로 규정하지 않는 한 이러한 모든 것은 라세미 혼합물이다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1 : 인간의 혈액에서 IL-5 생산의 시험관 내 저해
인간 전체 혈액 자극
건강한 남성 제공자로부터의 말초 혈액을 헤파린 처리된 시린지(12.5U 헤파린/㎖)에 넣었다. 혈액 검체를 RMPI 1640 배지(라이프 테크놀로지, 벨기에)에서 3번 희석하고, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 추가하고, 300㎕ 분획을 24-웰 멀티디스크 플레이트에 분포시켰다. 혈액 검체를 습한 6% CO2-대기에서 100㎕ 의 약물 용매(최종 농도 0.02% 디메틸설폭사이드/RPMI 1640)로 또는 100㎕ 의 적합한 투여량의 시험 화합물로 전인큐베이션하고(60분, 37℃), 100㎕ 의 식물성적혈구응집소(phytohemagglutinin) HA 17 (뮤렉스, 영국)를 최종 농도 2㎍/㎖ 에서 첨가하여 자극하였다. 48시간 후, 세포-유리 상등액을 원심분리에 의해 모으고, IL-5 존재를 검사할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
IL-5 측정
IL-5 를 문헌[Van Wauwe et al., 1996, Inflamm Res, 45, 357-363] 358 면에 기술된 바에 따라 ELISA 를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물에 대한 시험 투여량 1×10-6M, 또는 백분율 저해가 "*"로 표시된 경우 1×10-5M 에서의 IL-5 생산 저해 백분율("% 저해" 열)을 표 9 에 실었다.
[표 9]
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상자에 전신 또는 국소 투여하는 데 적합한 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다.
이러한 실시예를 통하여 사용된 바와 같은 "활성 성분" (A.I.) 은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름-코팅정
핵정 제조
A.I.(100g), 락토스(570g) 및 전분(200g)의 혼합물을 잘 혼합하고, 이후 약 200㎖ 물 내의 소듐 도데실 설페이트 (5g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10g) 용액으로 습하게 하였다. 젖은 분말 혼합물을 사분하고, 건조하고, 다시 사분하였다. 미결정 셀룰로오스 (100g) 및 경화 식물성 오일(15g)을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 타정하여 각각 10mg 의 활성 성분을 포함하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성 에탄올(75㎖) 내의 메틸 셀룰로오스 (10g) 용액에 디클로로메탄 (150㎖) 내의 에틸 셀룰로오스(5g) 용액을 가하였다. 이후 디클로로메탄 (75㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 녹이고, 디클로로메탄(75㎖)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 (2.5g), 폴리비닐-피롤리돈(5g) 및 농축 착색 현탁액(30㎖)을 가하고, 전체를 균질화시켰다. 핵정을 코팅 기구에서 상기 수득한 혼합물로 코팅하였다.
실시예 D.2 : 2% 국소 크림
정제수 내의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (200mg) 용액에 A.I. (20mg)을 교반하면서 가하였다. 염산을 완전히 용해될 때까지 가하고, 다음에 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가하였다. 교반하면서, 글리세롤(50mg) 및 폴리소르베이트 60(35mg) 을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 광유 (100mg), 스테아릴 알콜(20mg), 세틸 알콜(20mg), 글리세롤 모노스테아레이트 (20mg) 및 소르베이트 60(15mg) 혼합물에 70℃에서 천천히 혼합하면서 가하였다. 25℃ 이하로 냉각시킨 후, 나머지 정제수를 1g 이 되게하는 적량으로 가하고, 혼합물을 균질하게 혼합하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수를 나타내고;
    q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 의 정수를 나타내며;
    X 는 O, S, NR3또는 직접 결합을 나타내고;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노를 나타내며;
    R2는 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시, 및 Het1티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X 가 O, S, 또는 NR3인 경우, R2는 또한 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있으며;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐, N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐을 나타내며;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R11은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR7R8, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, 및 C(=O)Het3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, 및 R6으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    아릴은 니트로, 아지도, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, R6, 페닐, Het3, 및 NR9R10으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2또는 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐 및 트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11, 및 R11로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 R6또는 NR12R13으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 아릴, Het1, C3-7사이클로알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시, 및 Het1티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고; X 가 O, S, 또는 NR3인 경우, R2가 또한 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 6-아자우라실 부위가 중심 탄소 원자에 대해서 파라 위치에 있는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, q 가 1 또는 2 이고 1개의 R4치환기가 4번 위치에 있으며, p 가 1 또는 2 이고 1 또는 2개의 R5치환기가 중심 탄소 원자에 대해서 오르토 위치에 있는 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 밀접하게 혼합시키는, 제 6 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 호산구-의존 염증성 질병 치료용 의약의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도
  10. a) 화학식 II의 중간체를 임의로 반응-불활성 용매 내에서 염기 존재 하에 화학식 III의 적합한 시약과 반응시키거나;
    b) 화학식 V의 트리아진디온의 그룹 E를 제거하거나;
    c) 화학식 X의 케톤을 염기 존재 하에 반응-불활성 용매 내에서 화학식 III-a의 중간체와 반응시켜; 화학식 I-a-2의 화합물을 수득하거나;
    d) 화학식 I-a-2의 화합물을 공지된 기 변형(transformation) 반응을 사용하여 화학식 I-a-3의 화합물로 전환시키거나;
    e) 화학식 I-a-2의 화합물을 공지된 기 변형 반응을 사용하여 화학식 I-a-4의 화합물로 전환시키거나;
    f) 화학식 I-a-4의 화합물을 공지된 기 변형 반응을 사용하여 화학식 I-a-5의 화합물로 전환시키거나;
    g) 화학식 XII의 중간체를 임의로 적합한 염기 존재하에 화학식 III의 중간체와 반응시켜; 화학식 I-b의 화합물을 수득하거나;
    h) 화학식 XIV의 중간체를 적합한 염기 존재 하에 임의로 반응-불활성 용매 내에서 화학식 XV의 중간체와 반응시켜; 화학식 I-c의 화합물을 수득하거나;
    i) 화학식 XX의 중간체를 적합한 용매 내에 승온에서 화학식 I-d-1의 화합물로 폐환시키거나;
    j) 화학식 XXI의 중간체를 반응-불활성 용매 내에 승온에서 화학식 I-d-2의 화합물로 폐환시키거나;
    k) 화학식 XXII의 중간체를 적합한 용매 내에서 화학식 I-d-3의 화합물로 폐환시키거나;
    l) 화학식 XXIII의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 산 존재 하에 화학식 I-d-4의 화합물로 폐환시키거나;
    m) 화학식 XXIII의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 산 존재 하에 화학식 I-d-5의 화합물로 폐환시키거나;
    n) 화학식 XXIV의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 염기 존재 하에 화학식 XXV의 중간체와 반응시켜; 화학식 I-d-6의 화합물을 수득하거나;
    o) 화학식 XXVI의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 산 존재하에 화학식 XXVII의 중간체와 반응시켜; 화학식 I-d-7의 화합물을 수득하거나;
    p) 화학식 XXXIII의 중간체를 반응-불활성 용매 내에 승온에서 화학식 XXXIV의 티오아마이드와 반응시켜; 화학식 I-d-9의 화합물을 수득하고;
    원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 공지된 변환에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염으로, 또는 염기로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기로 전환시키거나, 또는 염기 부가 염을 산으로 처리함으로써 유리 산으로 전환시키고; 또한 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서, R, R1, R2, R4, R5, X, 및 q 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    D 는을 나타내며(여기에서, R5및 p 는 제 1 항에서 정의 한 바와 같다),
    W1, W3, W4, W5, 및 W6은 각각 적합한 이탈기이고,
    Y 는 O, S, 또는 NR3이다.
  11. a) 제 1 항에 따른 화합물을 방사성표지시키고;
    b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료(biological material)에 투여하고;
    (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는
    단계를 포함하는 수용체의 표지 방법.
  12. 충분한 양의 방사성표지된 화학식 I의 화합물을 적합한 조성물로 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함을 특징으로 하는 기관의 영상화 방법.
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