TW496865B - Novel IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives - Google Patents

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TW496865B
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Eddy Jean Edgard Freyne
Gustaaf Maria Boeckx
Jean Fernand Armand Lacrampe
Marc Gaston Venet
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Description

496865 A7 _____________________________________ B7 — —--------- - - 五、發明説明（1 ) 本發明相關於新穎之抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物 類，其係有用於治療嗜伊紅血球依賴性發炎疾病；關於其 製備法和含彼荨之纟且成物。進一步則係相關於將彼等作為 藥劑之用途。 嗜伊紅血球流入量，可導致隨後細胞損害，係支氣管 哮喘和變應性疾病的重要病理現象。細胞因子白細胞介素 -5 (IL-5) ’主要是由τ淋巴球所製造之醣蛋白，其可誘導 月髓:中嘻伊紅血球分化，以及啟動周邊血液中嗜伊紅企球 活性並維持彼等於組織中存活。因此，jLd於嗜伊紅血 球性發炎過程中扮演決定性角色。所以，對於該等可能會 減低嗜伊紅血球製造、活化及/或存活之正_5生產抑制劑: 可提供支氣管哮喘和變應性疾病，例如特應性皮炎、變應 性鼻炎、變應性結膜炎、和其他嗜伊紅血球依賴性發炎疾 病治療方向。 ， 類固醇，於活邀命可強烈抑制IL_5之製造，長期以 來僅被作為用於支氧管性氣喘和過敏性皮炎有顯著效用之 ^物，但彼等可引起各種嚴重的副作用反應，如糖尿病、 高血壓以及白内障。因此，需要找到一種具有能夠抑制人 體T-細胞中IL_5製造，並僅有些許或無副作用反應之非 固醇類化合物。 美國4,63U78揭示一種芳基斗(4,5_二氫·3,5_二氧_ 1，2,4-三啡-2(3//)基)苯乙腈以及美國4,767,760揭示2-(經 取代苯基)-1，2,4-三+3,5(2汉二酮，所有均具有抗原 生動物活性，特別是抗球蟲活性。ΕΡ 831，088揭示作為抗
(誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 3 1 ------- _ ' 本、樣尺度適元一中丨^"^準（rNS )八4規格（210χ297公釐厂 ---- 496865 A7 B7 五、發明说明（2 球蟲試劑之1，2,4-三η井-3,5-二酮。意外地，本發明之6-氮 尿嘧啶衍生物類經證實可為^^製造時有效的抑制劑。 本發明相關於具下式之化合物
(I) 尽氧化物、醫藥上可接受之加成鹽類以及其立體化學上為 異構物之形式，其中： Ρ代表為0、1、2、3或4之整數； q代表為0、1、2、3、4或5之整數； X代表Ο、S、NR3或直接鍵結； R1代表氫、羥基、ii基、胺基、單-或二((^_4烷基)胺基、 CV6烷基、CV6烷氧基、C3_7環烷基、芳基、芳基c 1-6 烷基、胺基Cw烷基、單-或二(Cw烷基)胺基（:“烧 基或單-或二(CM烷基)胺基(:以烷胺基； R2代表芳基、Het'CV/環烷基、Cm烷基或經一或二 個選自於羥基、氰基、胺基、單-或二(CM烷基)胺基、 cv6烷氧基、Cw烷砜氧基、烷氧基羰基、c3_7環 烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及 Het1硫基之取代基所取代之CK6烷基；且若X為〇、 S、NR3時，則R2亦可為CV4烷硫基羰基、芳羰基或 芳硫基羰基； 4 本紙張尺度通;1]中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 496865 A7 B7 五、發明説明（3 ) ^?/?-*.部中-^打^-’-?卩1,消抡合竹^印4']水
R3代表氫或〇γ4烧基； 各R4獨自代表C1-6烷基、齒基、多鹵基Cl_6烷基、羥基、 硫氫基、烷氧基、c1-6烷硫基、(^_6烷羰氧基、芳 基、氰基、礦基、Het3、R6、NR7R8或經Het3、R6或 NR7R8取代之Cw烷基； 各R5獨自代表C1-6烧基、自基、多_基Cu烧基、羥基、 硫氫基、匕6烧氧基、c1-6烧硫基、C1-6烧羰氧基、芳 基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或經Het3、R6或 NR7R8取代之Cw烷基； 各R6獨自代表C1-6烷砜基、胺基砜基、單_或二(cM烷基) 胺基艰基、單-或二(苄基)胺基;ε風基、多_基CU6烧石風 基、C1-6烧亞>5風基、苯基C1>4烧石風基、六氫啦σ井基石風 基、胺基六氫吡畊基砜基、六氫吡畊基胺基砜基、尽 Ci_4烧基六風井基艰基； 各R7和各R8獨自選自氫、CM烷基、羥基CM烷基、二 羥基CV4烷基、芳基、芳基CM烷基、CV4烷氧基CN 4烷基、CM烷羰基、芳基羰基、Cw烷基羰氧基Ch 烷羰基、羥基Cw烷基羰基、CV4烷氧基羰基羰基、 單-或二(CV4烷基)胺基CV4烷基、芳胺基羰基、芳胺 基硫羰基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環 烷基、吡啶基CV4烷基、Het3以及R6 ; R9和R1G各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基CV4烷基、二 羥基Q.4烷基、苯基、苯基CM烷基、CV4烷氧基CV 4烷基、CM烷羰基、苯基羰基、CV4烷基羰氧基CM 5 («先閱讀背面之注意事項再峨寫本頁) —•扯衣. 訂 本紙张尺度適力]中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496865 A7 _ B7 五、發明说明（4 ) 烷羰基、羥基Cw烷羰基、(:“烷氧基羰基羰基、單-或二(cv4烷基)胺基cM烷基、苯胺基羰基、苯胺基 硫羰基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環烷 基、吡啶基CV4烷基、Het3以及R1 ; 各R11獨立為選自羥基、硫氫基、氰基、硝基、鹵基、三 鹵甲基、CU4烷氧基、羧基、cv4烷氧基羰基、三鹵 基Cw烷基砜氧基、R1、NR2R8、C(=0)NR7R8、芳基、 芳氧基、芳基羰基、C3.7環烷基、C3.7環烷基氧基、 鄰苯二醯胺-2-基、Het3以及C(=0)Het3 ; R12和R13各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基CM烷基、二 羥基CM烷基、苯基、苯基CM烷基、CV4烷氧基CV 4烷基、Cw烷羰基、苯基羰基、Cw烷基羰氧基CM 烷羰基、羥基Cw烷羰基、（:“烷氧基羰基羰基、單_ 或一(CV4烧基)胺基Cw烧基、苯胺基幾基、苯胺基 硫羰基、C3.7環烷基、吡啶基CM烷基以及R1 ; 芳基代表苯基，視需要可經各自獨立選自硝基、疊氮基、 鹵基、羥基、cM烷基、CV4烷氧基、多鹵基Cw烷 基、NR9R10、R1、苯基、Het2以及經NR9R10取代之 <^_4烷基之一、二或三個取代基所取代；
Het1代表一種選自吡洛基、吡π各咁基、咪σ坐基、咪吐咁基、 ϋ比嗤基、吼唾咐基、三嗤基、四U坐基、吱喃基、四氫 呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環戊烷基、π号 唑基、噚唑咁基、異啐唑基、噻唑基、噻唑咁基、異 噻唑基、噻二唑基、啐二唑基、吡啶基、嘧啶基、吼
1 2 本紙張尺度適州中囤國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 292公釐） 496865 A7 ________ ______________ B7 五、發明説明（5 ) σ井基、哌喃基、嗒畊基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六 鼠吼啡基、嗎福咐基、硫嗎福咐基、二吟燒基、二嚯 烷基、三噻烷基、三畊基、苯并噻吩基、異苯并噻吩 基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并喀唑基、苯并 哼唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啩基、嗓咐基、 吼唾并[3,4-d]嘴啶基、苯并咪唑基、喳咐基、異喳嘴 基、嗜喷基、敵σ井基、4嗤咐基、若咐基、嗔唾并 吼啶基、崎唑并吡啶基、咪唑并[^山叫嗟唑基之雜環； 其中該雜ί衣可視需要各別獨自經一，或若可能，二或 三個獨立選自Het2、R11以及視需要經Het2或Rn取 代Cle4烷基之取代基所取代；
Het2代表一種選自吡咯基、吡咯咁基、咪唑基、咪唑咁基、 吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫 呋喃基、噻吩基、四氫嗔吩基、二氧雜環戊烧基、Π号 唑基、啐唑啉基、異噚唑基、噻唑基、噻唑咁基、異 噻唑基、噻二唑基、啐二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 畊基、哌喃基、嗒畊基、二噚烷基、二噻烷基以及三 噻烷基之單環性雜環；其中該單環性雜環可視需要各 到 別獨自經一，或若可此，二或三個獨立選自R11以及 | 3視需要經R11取代cM烷基之取代基所取代； I Het3 ^表一種選自吡咯咁基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、 i 馬福唯基、硫嗎福啉基之單環性雜環；其中該單環性 I 雜環可視需要各別獨自經，若可能，-、二或三個獨 | 立選自cM烧基、k烷氧基、羧基、Ci 4烷氧基
__ 7 )Λ4^(21〇χ^ΪΤ 496865 A7 B7 五、發明説明（6 基、Cw烷羰基、苯基Ci4烷基、六氫吡啶基、_ R6以及經R6或NRi2Ri3取代Cm烷基之取代基所取 代。 如前述定義中及爾後使用時，鹵基係氟基、氯基、溴 基和碘基的總稱；Cp環烷基係環丙基、環丁基、環戊基、 環己基和環庚基的總稱；CM烷基定義為具有i至4個碳 原子之直鍵和具支鏈飽和烴基，例如，諸如甲基、乙基、 5基、丁基、1-甲基乙基、2_甲基丙基、2>二甲基乙基 等等；CV6烧基意指包括cM烷基以及其具有5或6個碳 原子之較高級同系物，例如，諸如戊基、2_甲基丁基、己 基、2_甲基戊基等等；多自基CM烧基係定義為經多齒基 取代之CM烧基，特別是以i至6個鹵素原子取代之 烧基，更為特別者或三氟f基；多_基C“烧基 係疋義為經多自基取代之c16燒基。 Het Het和Het3意指包括於Heti、Het2或Het3定義 中所提及雜輯有可能賴懸料，· 2丑-吡咯基；r:唑美勿w ] ^ 土一唆基包括U，4_:唾基和13 4·三唑基卜号 二嗤基包括 、u，4_nf 二 i 2 其坐基、U，5_噻二唑基和U，4·噻二唑基;哌喃 基包括2//_哌喃基和4^哌喃基。 制、邮和邮職麵 環碳或雜原子，附著至她八^ Μ賴彳7週田之 ,^ 者AO刀子之剩餘部分。因此 如，當雜縣料基時，其可為^^基小米唾基 »12〇13 例 (詔先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 衣· 、\=口 本紙狀度制巾_家標準Λ4規格（ 4- 496865 A7 B7 '： I ___ ^一·.— —…———· - · •…-' — - 五、發明说明（7 ) 咪唑基和5-咪唑基；當為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-口塞吐基和5-喧嗤基；當為三唾基時，其可為ι，2,4-三吐-1-基、1，2,4-二。坐-3-基、1，2,4-三唾-5-基、1，3,4_S^-1-S、 1，3,4-三吐-1-基和1，3,4-三唾-2-基；當為苯並喧嗤基 (benzthiazoly)，其可為2-苯並噻唑基、4-苯並噻唑基、5-苯並噻唑基、6-苯並噻唑基和苯並噻唑基。 如上文中所提醫藥上可接受之加成鹽類意指包含治療 上具活性之非毒性酸加成鹽形式，其係能夠由式(I)化合 物所形成。後者係可方便地經由將其鹼形式以該等適合之 酸類，如無機酸，例如氫鹵酸，如氫氯、氫溴等酸；硫酸； 石肖酸，填酸等專，或有機酸，例如醋酸、丙酸、經基乙酸、 2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z)-2-丁二酸、（E)-2-丁二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、 2-羥基-1，2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲 苯石黃酸、環己胺基績酸、2-經基苯甲酸、4-胺基-2-經基苯 曱酸等等酸處理而獲得。相反地，該鹽形式可經由鹼的處 理，轉化成自由的鹼形式。 含有酸性質子之式(I)化合物可經由適當的有機或無機 鹼，轉化成彼等治療上具活性之非毒性金屬或胺加成鹽形 式。適當的驗性鹽形式包括，例如錄鹽，驗金屬和驗土金 屬鹽，如裡、納、鉀、鎮、#5鹽類等，含有機驗之鹽類， 如辛星、曱基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(經甲基)-1，3-丙二 醇，哈胺鹽類，以及含有胺基酸之鹽類，如精胺酸、賴胺 酸等等。相反地，此鹽形式可經由酸的處理，轉化成自由 本紙張尺度適州屮國國家標率（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297公釐） (1¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 496865 A7 -…一_ ____ 五、發明説明（8 ) 的酸形式。 加成鹽類此術語亦包含式(I)化合物所能形成之水合物 和溶劑加成形式，該等形式之實例為，例如水合物、二化 物等等。 ¥ 本化合物之尽氧化物形式意指包含式(I)化合物，其 中-或數個氮原子被氧化成所謂的^氧化物。例如，ς Het1、Het2和Het3定義巾，任娜環之一或更多個氮 可為經氧化。 ’、 部份的式(I)化合物，亦可以彼等互變異構形式存在。 ，等形式軸於前面式子巾無法明確顯示出來，但被認定 是包含在本發明範圍内。例如，經羥基取代之三畊部分， 亦可以相應之三畊酮部分存在；經羥基取代之;啶部二， 亦可以相應之嘧啶酮部分存在。 —上文中所使用之“立體化學上異構物形式，，術語，係 定義為式(I)化合物可存在時之所有可能的立體異構物形 式。除非另有所提或指示，化合物之化學表示係代表所有 可能立體化學上異構物形式之混合物，該混合物含有所有 基本分子結構之非鏡像異構物和鏡像異構物。更為特別 地’該立體原中心具有R或S_構形，其採用於本文係根 據化學摘要命名法。式(I)化合物之立體化學上異構物形 式可明確地被認定是包含在本發明範圍内。 本發明中之式(I)化合物和部分的中間物可含有一或多 個不對稱碳原子。式(I)化合物之純及混合立體化學上異 構物形式可認定是包含在本發明範圍内。 ' 10 本紙張尺度適標誇CNS ) A4規格（210x297>^fy 衣— (誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁)
、1T A7 B7 五、發明説明（9 在下文中無論何時使用，“式(I)化合物，，此術語亦指 包括彼等氧化物、醫藥上可接受加成鹽類、以及彼等 立體化學上異構物形式。 攜f取代基R4之苯基環之編號給定於下文中，並使 用於本文中’除非另有所指，作為指明該苯基環上R4取 代基之位置。
攜帶二苯基環以及R1和-Χ-R2取代基之碳原子，本文 中稱為中心碳原子。 一特定群化合物係指該等式(I)化合物，其中Ri代表 氫、羥基、鹵基、胺基、單-或二(CM烷基)胺基、Cw烷 基、C1-6烷氧基、c3_7環烷基、芳基或芳基CV6烷基；R2 代表方基，Het1，C3.7 ί哀烧基；烧基或經一或二 個選自於羥基、氰基、胺基、單-或二(CM烷基)胺基、CV 6燒氧基、Ck烧氧基幾基、（1；3_7環烧基、芳基和Het1取代 基所取代之C1-6烷基；且若X為NR3時，則R2亦可代表 CY4烷羰基或芳羰基；各R4獨自代表鹵基、多鹵基Cl_6烷 基、CV6烷基、羥基、Cm烷氧基、Cm烷基羰氧基、硫氫 基、C1-6烧硫基、C1-6烧石風基、C1-6烧亞石風基、多鹵基Cu 烷砜基、芳基、氰基、硝基、胺基、單-和二(Cw烷基)胺 11 本紙张尺度通;1]屮闯國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 496865 A7 ________ _ — _______ B7 五、發明説明（) 基或(Ci_6烧叛基)胺基；各R5獨自代表_基、多商基c1-6 烷基、烷基、羥基、Cw烷氧基、c1-6烷基羰氧基、硫 鼠基、Ci·6烧硫基、Ck燒石風基、C1-6烧亞石風基、多齒基c1-6 烧石風基、芳基、氰基、確基、胺基、單-和二(c16烧基)胺 基或(CV6烷羰基)胺基；芳基代表苯基或視需要經一、二 或三個選自鹵基、羥基、Cw烷基、CM烷氧基、多鹵基 c1-4烧基、胺基、單-或二(cM烧基)胺基和苯基之取代基 所取代之苯基；Het1代表一種選自吡咯基、吡咯咁基、咪 唾基、味嗤咐基、吼0坐基、σ比嗤咐基、三嗤基、四XI坐基、 呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環戊 烧基、畤唾基、畤唾咐基、異噚嗤基、喧嗤基、嗔嗤咐基、 異噻唑基、噻二唑基、哼二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、喻喃基、塔喷基、六氳°比咬基、六氫吼σ井基、嗎福咐 基、硫嗎福咁基、二嘮烷基、二噻烷基、三噻烷基、三畊 基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋 喃基、苯并噻唑基、苯并啐唑基、吲哚基、異吲哚基、吲 哚咁基、嘌咁基、1乐吡唑并[3,4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、 σ奎咐基、異4咐基、增11林基、酞喷基、17奎唾咐基、若咐 基和噻唑并吡啶基；該雜環各自獨立，可經一，或若可能， 二或三個R11取代基所取代，各R11獨立選自羥基、硫氫 基、氰基、硝基、CV4烷基、CU4烷氧基、胺基、單-或二(CV4 烷基)胺基、單-或二(CM烷基)胺基羰基、單-或二(芳基） 胺基、iS基、多鹵基CM烧基、CM烧氧基羰基、芳基、 羥基、六氫吡唆基、胺基、單-或二(Cl-4院基)胺基或C3-7 12 中國國家標率（d ) Λ4規格（21〇X 297公楚 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .€衣· 訂
發明 A7 B7 説明（11 環烷基。 一感趣群化合物係指該等式(I)化合物，其中6_氮尿 贷变分係連結至苯基環上相對於中心破原子之對或間 仇；較佳為對位。 適宜地，p為0、1或2 ;較佳為1或2。 適宜地，q為0、1或2 ;較佳為1或2。 適宜地，R1代表氫、羥基、鹵基、胺基、Cl-6烷基、 燒氧基或單-或二(Cw烷基)胺基CM烷胺基；特別是 氣、甲基和經基。 適宜地，R2代表芳基、Het1、C3_7環烷基、CN6烷基 或經一或二個選自於羥基、氰基、胺基、單_或二(Cm烷 基)胺基、烷氧基、CV6烷砜氧基、Cl.6烷氧基羰基、 芳基、Het1和Het1硫基之取代基所取代之Cl_6烷基；且若 X為NR3時，則R2亦可代表芳羰基。 適宜地，R3代表氫或甲基。 適宜地，各R4獨自代表Cl 6烷基、鹵基、多鹵基、 烷基或<^.6烷氧基。 適宜地，各R5獨自代表烷基、_基或〇V6烧氧 基。 適宜地’各R6獨自代表Cu6烷砜基、胺基砜基或苯 基C!_4烧艰基。 適宜地，各R7和各R8獨自選自氫、Ci 4烷基、羥基 cM烧基、二經基Cl.4烧基、芳基、芳基Ci4烧基、Cm 烷氧基Cw烷基、單-或二(Ci 4烷基)胺基ci 4烷基、芳胺 13 (誚先閲讀背面之注意事項再楨荇本頁) 4. 、="
本紙張尺度通州中國國家標率（C、NS ) ( 210X 297^J 496865 A7 ___________________________________ B7 五、發明説明（12 ) ---------— (許先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 基羰基、芳胺基硫羰基、c3_7環烷基、吡啶基Ci 4烷基、 Het3 和 R6 〇 適宜地，R9和RH)各自獨立選自氫、C"烷基、q_4 烷基羰氧基CM烷羰基、羥基cm烷羰基、Cm烷氧基羰 基羰基、Het3胺基硫羰基和R6。 適宜地，R12和R13各自獨立選自氫和Ci 4烷基。 -丁 . 、jt5 適宜地’Het1代表一種選自咪唑基、三唑基、呋喃基、 崎唑基、噻唑基、噻唑咁基、噻二唑基、啐二唑基、吡啶 基、嘧啶基、吼畊基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、三畊基、 苯并噻唑基、苯并啐唑基、嘌咁基、1迅吡唑并[3,4_d]嘧 啶基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、畤唑并吡啶基、咪唤 并[2，l-b]嗔嗤基之雜環；其中該雜環可視需要各別獨自經 一，或若可能，二或三個獨立選自Het2、Ru以及視需要 經Het2或R11取代Cl 4烷基之取代基所取代。 適宜地，Het2代表呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中讀 單環性雜環可視需要各別獨自經CM烷基所取代。 適宜地，Het3代表U比嘻咐基、六氫咐^咬基、六氫吼n井 基、嗎福啉基、硫嗎福咁基；其中該單環性雜環可視需要 各別獨自經，若可能，一、二或三個獨立選自CM烷基、 烧氧基、CM烷氧基羰基、CM烷羰基、苯基Cm烷基、 六氫吼啶基、NR12R13以及經NR12R13取代CV4烷基之取 代基所取代。 特別的化合物係指彼等式(I)化合物，其中R4和R5各 自獨立代表鹵基、多鹵基Cl_6烷基、Cw烷基、CV6烷氣 14 本紙张尺度迆力]中國國家標隼（CNS )六4規格（2l〇x 297公釐） 496865 A7 B7 五、發明説明（U ) 基或芳基，更特別是氯基或三氟甲基° 其他特別的化合物係指彼等式(1)化合物，其中R2代 表芳基、Het1、C3.7環烷基或經一或二個選自於羥基、氰 基、胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、Cw烷氧基、CK6烷砜 氧基、Cle6烷氧基羰基、C3-7環烷基、芳基、芳氧基、芳 硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基之取代基所取代之CK6 烷基；且若X為Ο、S或NR3時，則R2亦可代表胺基羰 基、胺基硫羰基、CM烷羰基、CM烷基硫羰基、芳羰基 或芳基硫羰基；更特別地，R2為噚二唑基、噻唑基、嘧 啶基或吡啶基；其中該雜環各自獨立，可視需要經一，或 若可能，二或三個各自獨立選自Het2、R11以及經Het2或 R取代C1<1>4烧基之取代基所取代。 尚有的其他化合物係指彼等式(I)化合物，其中X為 〇、S、NH或直接鍵結，更佳地，為s或直接鍵結，最 佳地，是直接鍵結。 較佳的化合物係指彼等式(I)化合物，其中q為1或2， 並且R4取代基，較佳為氣基，係位於4位置上。 其他較佳的化合物係指彼等式(I)化合物，其中p為1 或2，並且一或二個R5取代基，較佳為氯基，相對於中 心碳原子，係位於鄰位上。 更較佳的化合物係指彼等式①化合物，其中6-氮尿 定部分，相對於中心碳原子，係位於對位上；p為2， 並且R5取代基為相對於中心碳原子鄰位上之氣基；q為1， 並且R4為位於4位置上之氯基。 _ 15 一本縣尺度通—公釐) 496865 A7 ______ B7 五、發明説明（I4 ) 最佳化合物係包括 2-[3,5-二氯-4-[(4_氣苯基)(2_嘴啶基硫基)甲基]苯基]_1;2,4_ 三畊-3,5(2//，4//> 二酮； 2-[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)1^2-(4-17比唆基)-4-喧嗤基]甲基]苯 基]-1，2,4-三畊-3,5(2//，4fi〇_二酮單鹽酸鹽單水合物； 2-[3,5-二氣_4-[(4-氯苯基)(5·苯基_1，3,4_哼二ϋ坐_2_基）甲基] 苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2/ί，4//> 二酮； 2-[3,5_二氯_4-[(4·氯苯基)[4_(2·氯苯基)_2_嗔11 坐基]甲基]苯 基]-1，2,4-三畊-3,5(2//，4//> 二酮； 2-[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(3-氟苯基)-2•噻唑基]甲基]苯 基]_1，2,4_ 三畊-3,5(2丑，4//> 二酮； 2_[3,5·二氣_4_[(4-氯苯基)(2_,啶基硫基)曱基]苯基] 三+3,5(2丑，4//>二酮；其尽氧化物、醫藥上可接受加成 鹽類和立體化學上異構物形式。 為簡化式(I)化合物之結構表示，本文以下將此基團 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
以符號D來作代表。 式(I)化合物一般可經由將式⑼中間物，其中w!^ 宜之脫離基，例如，諸如函素原子，與適當之式(III)讀 反應而製備得。 16 496865 A7 B7 五、發1ιή見明（is
+ (II) ,¾ (I) (III) 屮 .T >Vi fc 合 η 印 該反應可於反應-惰性溶劑，例如，諸如乙腈、#，尽 甲基甲醯胺、乙酸、四氫呋喃、乙醇或其混合物中進行。 可供選擇地，若是於將式(III)試劑作為溶劑使用之情形下 時，則無須另外的反應-惰性溶劑。此反應可視需要在驗， 例如，諸如I，8-二吖雙環[5·4·〇]十一烯、碳酸氫鈉、甲 醇鈉等等的存在下進行。合宜的反應溫度範圍係介於_7〇 °C和回流溫度之間。 於此及底下的製備中，反應產物可自反應介質中單離 得，且若需要，可根據該項技藝中一般所知方法學，例如， 諸如萃取、結晶、蒸餾、研磨以及色層分析術進一步純化。 可供選擇地，式(I)化合物一般可經由將式(IV)中間 物其中L為適宜的脫離基’例如，諸如ci6院氧基或 ®基’且E代表適當的電子吸引基團，例如，諸如醋、 酿胺、氰化物、Cm烷基砜氧基等基團，進行環化；並且 消除所得式(V)三畊二酮上的E基團而製備得。該反應步 驟係類似於EP-A-0，170,316中所述者。 ㈤I中罕 (干\ (R%
17
(I) (許先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁)
、1T ((、阳）八4規格（210'/297公釐） 496865 A7 B7 五、發明説明（16 ) 本發明部份的化合物和中間物可根據類似於£1>_八_ 0，170,316中所述之步驟製備得。 例如’流程圖1係敘述一種用於製備式①化合物之反 應途授，其中R1為氫且X為直接鍵結，該化合物並以式 (Ι-a-l)代表。可將一種式酮與式(VII)，於反應-惰性 溶劑，例如，諸如四氳呋喃、二乙醚，在適宜之鹼，例如， 諸如丁基鐘的存在下進行反應而形成式(νπι)中間物，其 中W2為適宜的脫離基，例如，諸如鹵素。式(vhi)中間 物之經基，可使用適當的減劑，例如，諸如存於乙酸之甲 醯胺或存於三氟乙酸之三乙基矽烷消除，因而獲得式(ΙΧ) 中間物，而其硝基可隨後被還原成胺基，然後再將其轉化 成如ΕΡ-Α-0，170,316中所述之6-氮尿嘧啶，如此而得式 (Ι-a-l)化合物。 流程圖1
i - 1- - 1
1= — 1 - I
-—i — I (許先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) nn * m I.....I I -- ·
、1T 18 496865 A7 —---------._ B7 .. · - ------- | a 五、發明説明（17 ) 除於流程圖1所示之反應步驟之外，其他式⑴化合 物，其中X為直接鍵結者，亦可始自式(X)之酮（流程圖 2)而製備得。將該式(X)之酮與式(in)中間物，其中X為 直接鍵結者反應，其中該中間物係以式(ΠΙ-a)代表，結果 可得式(I)化合物，其中R1為羥基且X為直接鍵結，而該 化合物則係以式(I-a-2)代表。該反應可在反應-惰性溶劑， 例如，諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基乙醯胺或其混合 物中，於驗，例如，諸如丁基鐘的存在時，並視需要，在 氯三乙基矽烷存在下進行。可供選擇地，先將式(111心)中 間物轉化成格任亞試劑，然後再將其與式(X)之酮反應。 該式(I-a-2)化合物可使用技藝已知之基團轉化反應，進一 步將其轉化成式(I)化合物，其中R1為以式(I-a-3)代表之CV6 烷氧基。式(I-a-2)化合物亦可轉化成式(I)化合物，其中Ri 為鹵基，該化合物係以式(I-a-4)代表。一種便利的步驟， 係使用適宜的試劑，例如，諸如亞硫醯氯，而將羥基轉化 成氯原子。該式(I-a-4)化合物，可使用氨或其官能性衍生 物，於反應-惰性溶劑，例如，諸如四氫吱喃中，進一步 將其轉化成式(I)化合物，其中R1為胺基，而該化合物係 以式(I-a-5)代表；或使用技藝已知之基團轉化反應，將其 轉化成式(I-a-3)化合物。使用適當的還原劑，例如，諸如 侧氫化納，於反應-惰性溶劑，例如，諸如水、醇、四氫 呋喃或其混合物中，將式(X)之酮還原成其相應之式(XI) 羥基衍生物；隨後將該羥基轉化成適當的脫離基W4，例 如鹵素，因而獲得式(XII)中間物，且最後將該式(XII)中 19 石氏张尺度通阐國家標率（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） 496865 A7 B7 _ -· -一· -一· - — . -_· -. —I 丨 __ 五、發明説明（18 ) 間物與式(ΠΙ)中間物’於適宜的溶劑，例如，諸如四氮咬 喃、W·二甲基曱醯胺、乙腈、乙酸、乙醇或其混合物中 進行反應，且視需要在驗，例如，諸如丨’心二丫雙環[5·4 0] 十一-7_烯或碳酸氫鈉的存在下進行，結果可得式①化合 物，其中R1為氫，而該化合物係以式(1<eb)代表。可供選 擇地，使用適當含有式r2_SH試劑的硫氫基，於合宜的 反應溶劑，例如，諸如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等 中’可將式(XI)中間物直接轉化成式(1七)化合物，其中X 為S，該化合物係以式卩各丨)代表。 同樣地，始自式(X)之酮，製備得式①化合物，其中 R1為氫，且-X-R2為-NH_c(=〇>(芳基或Ci 6烷基)，以式和) 代表該化合物。就該作用而言，係將式(X)之酮於高溫下， 與存於曱酸之甲醯胺或其官能性衍生物反應。將所得之式 (XIII)中間物水解成其相應之式(χιν)之胺，然後再將其進 一步與式(XV)中間物，其中W3為適當的脫離基，於適宜 的鹼’例如’諸如吡啶的存在下，且視需要，在反應-惰 性溶劑’例如，諸如二氯甲烷中進行反應。 流程圖2 _ 20 张尺度過規格（210X297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 、1Τ
五、發明説明（19二R A7 B7
α-b) X\2 (I-a-5) ：：·；： r (讀先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 、=" 經浐部中呔消资合竹ii卬舻 式(I)化合物，其中x係直接鍵結，且汉2 以式㈣代表該化合物，其可便利地經由適雜環: 化作用而製備得。分子内和分子間二者之環化/物=袤 行，且流程圖3列出許多實例。 步驟皆可 起始點係在於使用技藝已知之技術，例如，諸如使用 浴於水之硫酸和醋酸組合，將式(XVI)中間物之氰基轉化 成羧基，因而形成式(XVII)中間物，然後再將其進一步反 應成式(XVIII)之醯基鹵化物，例如使用亞硫醯氣製備得 酿基氯化物衍生物。 流程圖3 21 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 496865 五、發明説明（20
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本紙张尺度迆ffl屮阀國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 496865 A7 ----------------------------------- 五、發明説明（21 ) ~ 於驗，例如，諸如吡唆的存在下，將式(xvm)中間 物與式(ΧΙΧ-a)中間物反應，其中γ為〇、§或nr3，开》 成式(XX)中間物。該式(XX)中間物可於適當溶劑的存在 下，例如，諸如乙酸，在高溫中進一步經環化成式①化 合物，其中-X_R2為視需要經取代之苯并噻唑或苯并崎唑， 以式(i-d-i)代表此化合物。可便利地製備得式(m)化合 物，而無須單離式(XX)化合物。 類似地’可將式(XVIII)中間物與式(χιχ-b)中間物， 於反應-惰性溶劑，例如，諸如甲苯，於高溫下，較佳為 回流溫度下進行反應，形成式(XXI)中間物，再將其環化 成式(I)化合物，其中-X-R2為視需要經3-取代之1，2,4-口号 一嗤’以式(I-d-2)代表此化合物。 同樣類似地，於適當溶劑，例如，填醢氯中，將式(XVHI) 中間物與式(XIX-c)中間物反應，其中γ為〇、s或nr3， 形成式(XXII)中間物，再將其環化成式⑴化合物，其中_ X-R2為視需要經取代之1，2,4-三嗤、l，3,4-噻二唾或1，3,4_ σ亏二吐’以式(I-d-3)代表此化合物。 同樣類似地，於反應-惰性溶劑，例如，諸如甲苯中， 並在酸的存在下，將式(XVIII)中間物與式(χΐχ-d)中間物 反應，其中Y為0、S或NR3,形成式(XXIII)中間物， 再將其環化成式(I)化合物，其中-X-R2為視需要經胺基取 代之1，2,4_三嗤、1，3,4-嗜二嗤或1，3,4-吟二唾，以式(i_d-4) 代表此化合物；或將其環化成式(I)化合物，其中為 經二取代之1，3,4-三唑，以式(I-d_5)代表此化合物。 23 ΡιΓ张尺度通州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (麴先閱讀背面之注意事項再功艿本茛) 、\呑 496865 A7 B7 發明説明（22 ) 於反應性溶劑，例如，諸如甲醇、乙醇或其混合 物中’並在鹼’例如，諸如甲醇鈉的存在下，亦可將式(χνι) 之腈衍生物與經胺鹽酸鹽或其官能性衍生物反應，如此而 形成式(XXIV)中間物，再將其與式(χχν)中間物反應，以 形成式(I)化合物’其中-X-R2為視需要經5_取代之1，2,4_ 三吐、1，2,4-嗔二唑或L2,4·啐二唑，以式(W-6)代表此化 合物。 於反應惰性溶劑’例如’諸如σ比咬中，視需要可在適 當鹼，例如，諸如三乙胺的存在下，將式(χνι)*間物與 硫化氫或其官能性衍生物反應，形成式(XXV〗)中間物， 隨後於反應-惰性溶劑，例如，諸如乙醇中，並視需要在 酸’例如’諸如氫氯酸的存在下，將其與式(χχνΠ)中間 物或其官能性衍生物，例如其縮酮衍生物反應，以製備得 式(I-d)化合物，其中雜環為經取代之2_噻唑基，以式 7)代表此化合物。
R R 一 (I-d-7) It ：<{ 根據流程圖4中所述之反應步驟，製備得式(I-d)化合 声六 物，其中雜環為經取代之5-噻唑基，且R1為氫，以式(H8)—垤; 代表此化合物。 _ 24 本紙张尺度適家標準（CNS) Λ4規格（21GX 297公楚） (讀先閱讀背面之注意事項再域寫本頁)
'IT 五、發明説明（23 A7 B7 流程圖4
(XXVIII)
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(I-d-8) (XXX)
^;Τ-Α (誚先閲讀背面之注意事項再硝寫本頁) 、11 部 十 •火 Λ )i >/ί f： 竹 本紙张又 , j签班研j仔社卜，汉應 =性溶劑，例如，諸如四氫吱喃中，將式阳獲)中間物， 其中Ρ為保護基，例如，諸如Cm烧幾基，與式(χχ岡 喧嗤折生物反應，形成式(XXX)中間物。於惰性大氣下， 低溫中，較佳為約J70°C時，可便利地進行該反應。使用 技藝已知之步驟，例如，諸如存於醋酸中之氯化亞錫和氫 氯酸，移除該中間物(XXX)之羥基和保護基P，以形成式 (ΧΧχΐ)中間物，其胺基可根據EP-A-0，170,316中所述之 少驟’進一步轉化成6-氮尿嘧啶部分，因而形成式(I-d-8) 化合物。 同樣，根據流程圖5中所述之反應步驟，製備得式(1_ 25 度適川中阔國家榡隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 496865 A7 B7 ***‘ ·一^ — ________ —- 一 - 五、發明説明（24 ) d)化合物，其中雜環為4_噻唑基，以式(I_d-9)代表此化合 物。 流程圖5
將式(XVIII)中間物與式RCH2MgBr袼任亞試劑或其 官能性衍生物反應，形成式(XXXII)中間物，使用適當的 試劑，例如存於四氫呋喃中之三溴三甲基苯基銨，將其鹵 化’較佳為於a-位置上進行漠化，因此而形成式 中間物。然後，於反應-惰性溶劑，例如，諸如乙醇中， 在高溫下，較佳為回流溫度下，將該中間物與式(χχχιν) 之硫醯胺反應，形成式(I-d-9)化合物。 式(I)化合物亦可根據技藝已知官能基轉化步驟，互相 轉化，而其部分實例係在上文中提及。 根據技藝已知用於將三價氮轉化成其沭氧化物形式 S—26 7 "°摘中關家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------1T------# (銷先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁} 496865 A7
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I -I 1 I 496865 A7 _ B7 — — ·. -· — - , III I — 五、發明説明（26 ) 鹽類之混合物或化合物，以獲得鏡像異構物；並最終將該 等經分離得之非鏡像異構性鹽類之混合物或化合物轉化成 相應之鏡像異構物。假定間插反應的發生為立體特異性， 則自適當中間物和起始物質之純立體化學上異構物形式， 可獲得純立體化學上異構物形式。 一種分離式(I)化合物和中間物之鏡像異構物形式之替 代方法係包含液相色層分析術，特別是使用不對稱性靜止 相之液相色層分析術。 使用於上述所提反應步驟中之部份中間物和起始物質 為已知化合物，並為商業上可得，或根據技藝已知之步驟 而製備得。 IL-5，亦以作為嗜伊紅性粒細胞分化因子(EDF)或嗜 伊紅性粒細胞集落刺激因子(e〇csf)而聞名，其係嗜伊紅 性粒細胞主要存活和分化之因子，因此被認為是嗜伊紅性 粒細胞浸潤至組織中之關鍵角色。有足夠的顯示嗜伊紅性 粒細胞的流入，為支氣管性氣喘和過敏性疾病，例如唇炎、 過敏性腸疾病、溼疹、蓴麻疹、血管炎、外陰炎、冬季足 病、異位性皮炎、枯草熱、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎； 以及其他炎性疾病，例如嗜伊紅性粒細胞徵候群、過敏性 血管炎、嗜伊紅性粒細胞筋膜炎、嗜伊紅性粒細胞肺癌、 PIE徵候群、特發性嗜伊紅性粒細胞增多、嗜伊紅性粒細 胞肌痛、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎等疾病重要的病理現 象。 本發明化合物亦可抑制其他細胞因子，例如單核細胞 28 本紙张尺度適乃]中囤國家標準（(：奶）八4規格（210\ 297公釐） H -I f n -- I I- (銷先閱讀背面之注意事項再頊寫本萸) 訂 496865 A7 B7 五、發明説明（27 ) 趨化蛋白-1和-3 (MCP-1和MCP-3)的製造。MCP_1已 知可吸引T-細胞，其主要是發生IL-5的製造，和單核細 胞，其係已知與嗜伊紅性粒細胞有協同作用（卡爾等人， 1994，免疫學，97，3652-3656)。MCP_3已知可固定並 活化嗜驗性和嗜酸性白細胞，故其亦在過敏性炎症中扮演 著主要的角色（巴吉歐里尼等人，1994，免疫學今曰， 15(3)，127-133) 〇 本發明化合物對於其他細胞因子，例如IL-1、IL-2、 IL-3、IL_4、IL-6、IL-10、γ-干擾素(INF-γ)和粒細胞巨噬 細胞集落刺激因子(GM_CSF)不具有或僅有些許作用，顯 示出目前IL-5抑制劑並非作為廣譜免疫抑制劑。 本化合物之選擇性細胞因子抑制作用可經由於活邀 分，在下文的實驗部分中，以測試結果有IL_5存在之人 體血液中之細胞因子的測量來作說明。於活邀冷的觀察 中’例如小鼠耳朵中嗜伊紅性粒細胞增加之抑制作用、鼠 蛔蟲模型中血液嗜伊紅性粒細胞增加之抑制作用；血清 Π-5蛋白質製造之還原作用以及小鼠中經抗_CD3抗體誘 導之脾IL-5 mRNA的表現，以及於天竺鼠中經過敏原·或 經葡聚醣凝膠誘發肺部嗜酸性粒細胞之流入，顯示本發明 於嗜酸性粒細胞依賴之炎性疾病的治療有其有效性。 本IL-5製造之抑制劑係口服活性化合物。 _τ 消 f: 合 it 卬 t 根據上面的藥理性質，式①化合物可作為醫藥品使 用。特別是，本化合物可用於一種用來治療上文中所述嗜 酸性粒細胞依賴之炎性疾病，更特別是支氣管性氣喘、^ 29 496865 A7 B7 五、發明説明（28 位性皮炎、過敏性鼻炎以及過敏性結膜炎之醫藥品的製 造。該方法係包括以有效量之式⑴化合物、尽氧化物形 式、一種醫藥上可接受之加成鹽或其可能之立體異構物形 式，對於溫血動物，包含人類全身性或局部性給藥。 本發明亦提供一種用於治療嗜酸性粒細胞依賴之炎性 疾病之組成物，其包含一種治療用有效量之式(I)化合物 和一種醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 —為製備本發明之醫藥組成物，將一種作為有效成分之 ，藥上有效里之特疋化合物（驗形式或加成鹽形式）與醫 藥上可接受之载體，其可視所需給藥之製_式選擇^泛 種的开’直接混合而組合。此等醫藥組成物需要單一劑 型佳以適合於全身性給藥，例如口服、經皮或非經腸 道給藥；或局部給藥，例如經由吸入、鼻喷器、、 劑、凝膠劑、洗髮精等等。例如，製備用二服劑 ΐΐί成物時，在口雌體製L财劑、糖漿劑、 例 劑醇？:醇等；而在散劑、丸劑：膠囊 潤 膠 地採用固體醫藥載體。雖然可包含复 二: 溶解性，但對於非經腸道組成物而言、:少2以幫助 —般是包含滅菌水。例如，可製備得分上’ 載體係包括食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食二= 2劑和溶_讀形下，可制任何有㈣醫藥 諸如水、乙二醇、油、醇等；而在散劑、丸、 潤滑劑、|占著劑、崩解劑等。由於彼等易於給… 膠？劑代表最佳口服劑量單位形式，於該情；；: 白陶土 和鍵劑情形下，固體載體為，例如婦、糖、 藥，錢劑和 可明顯 496865 A7 _ B7 五、發明説明（29 ) "~' 液之混合物。亦可製備得靖贿_，於該情形下，係 應用適當的賴載體、鮮解。適合經皮給藥之組成物 中，視需要紐可包含-種增強穿透的試航/或適宜的 渔潤劑，視需要可與佔少部分之適合的天然加成劑組合， 該等加成舰不會對皮膚引起任何崎的有害侧。該等 加成劑可促進皮膚給藥及/或有助於製備所需組成物。此 等組巧物可以各種方式，例如以經皮貼藥、以打點或以軟 膏給藥。可引用所有通常用於局部給藥之藥劑，例如霜劑、 凝膠劑、調味劑、洗髮精、g了劑、糊劑、膏劑、軟膏劑、 散劑等組成物，作成適當組成物以用於局部給藥。該組成 物可經由喷霧方式，例如與推進劑時，如氮、二氧化碳、 氟利昂，或無推進劑時，如泵喷霧劑、滴劑、洗劑給藥， 或半固體，如增厚的組成物，其可經由擦拭而給藥。特別 地，可便利地使用半固體組成物，例如軟膏劑、霜劑、凝 膠劑、膏劑等。 特別有用於調配前述單位劑量形式之醫藥組成物，以 用於方便給藥和劑量一致性。本說明書及申請專利範圍中 所使用之劑量單位形式，在本文中意指適合作為單位劑型 之物理上分開的單位，各單位係包含經計算得用於製造所 需治療效果之預定量的活性成分與所需之醫藥載體。該等 劑量單位形式之實例為錠劑（具刻痕或塗層之錠劑）、膠 囊劑、丸劑、散劑包裝、糯米紙、可注射之溶液劑或懸浮 劑、一茶匙量、一大湯匙量等，以及其經隔離之複式形式。 有利地可應用α-、β-或γ-環糊精或彼等衍生物，以增 31 本紙張尺度適ΐϊ]中國國家標淨) Α4規格（210X297公釐了 (許先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
、1T ^^0603 五、發明説明（3〇 A7 B7 強;p、（I)化合物於醫藥組成物中之溶解性及/或安定性。共 溶f ’例如_，亦可改善式(I)化合物於醫藥組成物中 之/合解[生及/或安定性。製備水性組成物時，明顯地，因 為彼等可増加溶解性，故財標雜合物之加成鹽類更為 合適。 適當的環糊精為α-、0_或丫_環糊精或賴以及其混合 醚類’其巾環糊精無水葡雜單位上之—或更多個經基係 可經Cl·6絲，特別是甲基 '乙基、或異丙基，例如任意 經甲基取代之P_CD ; M基U基，制是紅基、經 丙基或搜τ基；羧基Ci6烧基，特別是解基或敌乙基； Cw烷羧基，特別是乙醯基；烷氧基羰基ci6烷基或 羧基-cM烷氧基Ci·6烷基，特別是羧曱氧基丙基或羧乙氧 基丙基；Cw燒幾基氧基C16烷基，特別是孓乙醯氧基丙 基所取代。尤其是值得作為複合物及/或安定劑者為β_ CD、任意經甲基取代之p_CD、2,6_二曱基_p_CD、2_經乙 基-β-CD、2-羥乙基个CD、2-羥丙基-γ-CD以及(2-羧基甲 氧基）丙基-β-CD ，且特別為2·羥丙基-β—CD (2-ΗΡ-β-CD) 〇 混合醚此術語代表環糊精衍生物，其中至少有兩個環 糊精上之羥基經不同基團，例如，諸如羥丙基和羥乙基所 酯化。 使用平均莫耳取代(M.S·)作為衡量每莫耳無水葡萄糖 單位上烷氧基單位之平均莫耳數。M.S·值可經由各種的分 析技術來決定，較佳係以質譜術來測定，MS.範圍為自 32 本紙张尺度通;ΐίϋ®家標準TcNS ) A4規格（210X2^17 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，罨衣. 訂 496865 A7 B7 五、發明説明（Μ Μ 部 中 A il 消 fc 竹 H 卬 f 〇·125 至 10。 平均取代程度(D.S·)，意指每個無水葡萄糖單位上經 羥基所取代之平均數目。D.S.值可經由各種的分析技術來 決定，較佳係以質譜術來測定，D.S.範圍為自0.125至3。 由於彼專之南度選擇性而作為IL-5抑制劑，如上戶斤 定義之式(I)化合物，亦有用於標記或鑑定受體。為此目 的’將本發明之化合物標記，特別是經由以彼等放射性同 位素，部分或完全置換該分子中之一或更多個原子。感趣 之標記化合物的實例為該等具有至少一個鹵基為碘、溴或 氟的放射性同位素之化合物·，或彼等為具有至少一個uc_ 原子或氚原子之化合物。 一種特定的組群係由彼等其中R3及/或R4為放射性 鹵素原子之式(I)化合物所組成。基本上，任何含有一個 鹵素原子之式(I)化合物，傾向於經由適當同位素取代該 鹵素原子而進行放射性標記。為此目的之適當齒素放射性 同位素為放射性碘化物，例如1221、、⑶〗；放射 性溴化物，例如75Br、76Br、77Br和82Br，以及放射性氟 化物，例如18F。放射性鹵素原子的引入可經由適當的交 換反應，或使用任何一種如上文所述製備式(1)_素衍生 物之步驟而進行。 另外感趣的放射性標記形式為經由nc_原子取代碳原 子，或經由氣原子取代氫原子。 因此，該放射性標記之式(I)化合物可用於生物物質中 特疋標記受體部位之方法中。該方法包含幾個步驟，（幻 33 (誚先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁) 本紙张尺度通州中囤國家標準（（^5)八4規格（210'/297公楚 496865 A7 _________ ________B7 五、發明説明（32 ) 放射性標記式(I)化合物，（b)給予此等放射性標記化合物 至生物物質中，隨後(C)自放射性標記化合物偵測得發射 嚴。生物物質此術語意指每一種具由生物來源之物質。更 特別是此術語意指組織樣品、血漿或體液，但亦指動物， 特別是溫血動物，或動物的部分，如器官。 放射性標記之式(I)化合物亦有用於作為篩選受測化合 物是否具備有占據或結合至特定受體部位能力之試劑。受 測化合物自該等特定受體部位置換出式①化合物的程 度，可顯示受測化合物作為該受體促動劑、拮抗劑或混合 促動劑/拮抗劑之能力。 當用於洛1邀戌分析時，將存於適當組成物中之放射性 標記化合物對動物給藥並使用影像技術，例如，諸如單光 子發射電子計算機斷層掃描(SPECT)或正電子發射斷層攝 影術(PET)等偵測該放射性放射性標記化合物之位置。依 此方式，全身中特定受體部位之分布可經偵測得，且含有 該等受體部位之H官可經由上文所提影像技術而視得。經 由給予放射性標記之式①化合物而對器官成像以及自放 射性化合物偵測發射量的方法亦組成本發明之一部分。 般而《，經说疋之醫藥上有效每日含量為自〇 〇1 毫克/公斤至50毫克/公斤體重，特別是自〇 〇5毫克/公斤 至10毫克/公斤體重。治療方法亦包含每日二至四次服藥 療法中給予活性成分。 34 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
、1T 496865 Λ7 _____Η ?五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗部分 下文中，’RT’此一術語意指室溫，THF意指四氫吱喃， ’EtOAc’意指乙酸乙酯，’DMF意指二曱基甲醯胺， ’MIK’意指甲基異丁基酮，’DIPE’意指二異丙基醚，以及 ΉΟAc’意指乙酸。 A.中間物化合物之製備 實施例A.1 汪)將存於丁1^(100毫升）之4-氣_3-(三1甲基)苯乙月奮(〇114 莫耳）溶液，於RT下逐滴加至1，2,3-三氣-5-硝基苯（〇.i i4 莫耳）以及存於NaOH (150宅升）和THF (loo毫升） 之氯化iVW-三乙基苯甲銨（3克）溶液中。將此混合物 攪拌2小時，然後澆至冰上，以濃HC1溶液酸化之，並 以CHfl2萃取之。分離該有機層、乾燥、過渡並將溶劑 蒸發。將殘餘物自DIPE中結晶。濾出沈澱物並乾燥，產 得 4〇·4 克(86·5%)之(±)-2,6-二氣-〇6_[4-氯_3_(三氟甲基)苯 基]-4·硝基苯乙腈（中間物1)。 b)將中間物(1) (0.0466莫耳）、甲基埃（0.0606莫耳）、 KOH( 0· 1S64莫耳）以及存於甲苯(2〇〇毫升)之氯化尽 三乙基苯甲銨（〇·〇466克）溶液，於50°C下授拌2小時。 將此混合物洗入水中’以HC1 3N酸化之，並以CH2C1萃 取之。分離該有機層、乾餘、過渡並將溶劑蒸發。將殘餘 物藉由管柱色層分析術，於矽石凝膠上（溶析液：環己烧 /EtOAc 90/10)進行純化。收集純的流分，並將溶劑蒸發， 產得11克(55%)之(±)-2,6-二氯-〇1-[4_氯_3-(三氟甲基）苯 35 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ·· 496865 A7 --— _Η 7 五、發明説明（34) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基l·☆甲基·4_硝基苯乙腈（中間物2)。 C)將存於甲醇（細毫升）之中間物⑽259莫耳）混合 物，於4〇°C下與作為催化劑之碳上鈀1% (1克），於存 於乙醇（1毫升）中之1〇%噻吩的存在下，進行氫化過夜。 待經吸收氫（3當量）後，經由矽藻土濾掉催化劑，以Ch3〇H 洗滌，並將濾液蒸發，產得1〇克(98%)之(±>4-胺基-2,6- 二氣·α-[44_3-(三氟甲基)苯基]_α•甲苯乙腈（中間物3 )。 實施例Α.2 a) 將溶於水（1〇毫升）之NaN〇3 (0.0243莫耳）溶液於5 °〇：下逐滴加至存於h〇Ac (75毫升）和濃HC1 (20毫升） 之中間物(3) (0.0243莫耳）溶液中。將此混合物於〇〇c下 擾拌35分鐘，然後並逐滴加至氰乙醯基胺基甲醯乙酯 (0.0326莫耳）和溶於水（ 1300毫升）之醋酸納（n2 克）溶液中’冷卻至〇°C。將此混合物於〇它下擾拌45分 鐘。濾出沈澱物，以水洗滌並吸收至CH2C12中。分離該 有機層、以水洗滌、乾燥、過濾並將溶劑蒸發，產得15.2 克之(±)-乙基2_氰基-2-[[3,5_二氣-4_[1-[4H(三氟甲基） 苯基]-1_氰乙基]苯基]亞胼基]小氧乙基胺基曱酸酯（中間 物4)。 b) 將中間物(4) (0.0271莫耳）與醋酸鉀（〇·〇285莫耳） 存於HOAc (150毫升）之混合物進行攪拌及迴流達3小 時，然後倒出於冰上。將沈澱濾出，以水洗滌並吸收於 EtOAc中。分離該有機層、以水洗務、乾燥、過濾並將 溶劑蒸發，產得12克(86%)之(土)-2-[3,5-二氯_4_[1_[4_氯_ 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公梦·） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •1^衣· 訂 496865 五、發明説明（35) 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 3-(二敦甲基)苯基]小氰乙基]苯基]-2,3,4,5_四氫_3,5_二氧_ 1，2,4-三畊各腈（中間物5)。 c) 將中間物(5) (0.0223莫耳）存於HC1 (40毫升)與HOAc (150耄升）之混合物進行攪拌及迴流達3小時，然後倒 出於冰上。將沈殿滤出，吸收於CH2C12與CH3OH中、以 水洗滌、乾燥、過濾並將溶劑蒸發，產得114克(96%)之 (±>2-[3,5-二氯-4_1>[4-氣_3·(三氟甲基)苯基]-1_氰乙基]苯 基]-2,3,4,5-四氫-3,5-二氧-1，2,4-三畊-6_羧酸（中間物6)。 d) 將中間物(6) (〇·〇5莫耳）存於2-氫硫基乙酸（60毫升) 之混合物進行攪拌及迴流達140分鐘。使反應混合物冷卻 至RT，然後倒出於冰_水上。將混合物攪拌，然後輕輕倒 出。將Ct^Cl/CHgOH加至該殘餘物中。分離該有機層、 以NaHC〇3水溶液（2〇〇毫升）及以水洗滌、然後乾燥、 過渡並將溶劑蒸發。將殘餘物通過置於玻璃纖維上之石夕石 凝膠（溶析劑：CH2C12/CH30H 99/1)進行純化。收集所 希望之流份並將溶劑蒸發，產得28克之(±)_2,6_二氯-α-[4-氣各(二氟*甲基）苯基]-4·(4,5-二氮-3,5-二氧_1，2,4-三σ井· 2(3//)·基)甲基苯乙腈（中間物7)。依照與實施例A2d 所述相同之程序，製備得(土)-2-氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯 基]-4-(4,5_ 二氫 _3,5_ 二氧-1，2,4-三畊-2(3//>基)-5,〇6_ 二甲基 苯乙腈（中間物8)。 e) 將中間物⑺（〇·〇ι〇6莫耳）與三乙胺（0.0106莫耳）存 於咐咬（70毫升）之混合物於60°C下進行攪拌。將氣態 HJ通入混合物中達8小時。將混合物於60°C下進行授 37 尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 496865 A7 _____H7 五、發明説明（36) 拌過夜。將溶劑蒸發。將殘餘物吸收於Et〇Ac中，以稀 HC1溶液及以水洗滌、乾燥、過濾並將溶劑蒸發。將殘餘 物藉由通過石夕石凝膠（溶析劑：CH2Cl2/CH3OH 98/2)進 行管柱層析術而純化。收集純流份並將溶劑蒸發，產得2·5 克(45%)之(±)_2,6-二氯-〇^[4_氯_3_(三氟甲基)苯基]冰(45- 二氫-3,5_二氧-1，2,4_三畊-2(3//>基)_〇^甲基苯乙烷硫基醯 胺（中間物9)。 依照相同之程序，亦製備得： (±)-2-氯_〇〇-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]_4·(4,5-二氳-3,5-二氧· 1，2,4-三4-2(3//)·基)_5，α-二甲基苯乙烷硫基醯胺（中間物 10)； (±)-2,6-二氣-〇^(3,4-二氯苯基)-4-(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-二°井-2(3//>基)_α_甲基苯乙烧硫基醢胺（中間物⑴； (土 )-2-氯 _α_[4_ 氯-3-(三氟甲基)苯基]_4_(4,5_ 二氫 _3,5_二氧- 1，2,4-三啡-2(3办基)-α-甲基苯乙烷硫基醯胺（中間物 12)； (土 )-2-氣-α-(4-亂苯基)音甲基-4-(4,5-二氫-3,5-二氧·1，2,4-三啡_2(3^/>基)苯乙烷硫基醯胺（中間物13); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土 )-2,6-二氣-α-(4-氯苯基)-4_(4,5-二氫 _3,5_二氧-1，2,4_三畊 -2(3//>基)·α_曱基苯乙烷硫基醯胺（中間物14); (±)_2-氯-α-(4_ 氯苯基)冰(4,5-二氫 _3,5-二氧-1，2,4-三畊- 2(3句·基)苯乙烷硫基醯胺（中間物I5)。 實施例Α.3 a)將存於甲醇（300毫升）之中間物(1) (0.138莫耳）混 38 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇'χ 297公婊）_ 496865 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37) 合物，於RT時3巴壓力下，與作為催化劑之雷尼鎳（5〇 克），於存於乙醇（5毫升）中之10%噻吩溶液的存在下， 進行氫化。待經吸收氫（3當量）後，經由♦藻土滤掉催 化劑，以甲醇和CHfl2洗滌，並將濾液蒸發，產得495 克(94%)之(±)-4-胺基-2,6-二氯-α-[4·氣-3-(三氟甲基)苯基] 苯乙腈（中間物16)。 b) 根據如Ale和A2a至A2e所述之相同步驟，製備得(土)_ 2,6_ 二氣_α_[4-氯-3-(三 I 甲基)苯基]_4-(4,5-二氫-3,5-二氧_ I，2,4-三呼_2(3//)•基)苯乙基硫醯胺（中間物1?)。c) 於RT下將醋酸酐（0.1268莫耳）逐滴加至存於甲苯（2〇〇 毫升）之中間物(16) (0.0634莫耳）溶液中。將此混合物 擾拌並回流3小時，然後冷卻，洗入η2〇中，並以EtQAc 萃取。分離該有機層、以KfO310%和H2〇洗滌、乾燥、過渡並將溶劑蒸發，產得27.9克之(±)#[3,5_二氯-4-[[4- 氯二氟*曱基)苯基]氰曱基]苯基]乙醯胺（中間物18 ; 熔點 172°C )。 實施例^ a)將正-丁基鋰(0.135莫耳）於-7〇t^^N2氣流下， 逐滴加至溶於1，1，-氧雙乙烷（250毫升）之3_溴吡啶（〇11 莫耳）溶液中。將此混合物於_7(TC下攪拌丨小時。逐滴 加入溶於THF (2GG毫升）之2,4，_二氯_4_硝基二苯基甲 酮（〇·0844莫耳）溶液中。將此混合物於-70°C下攪拌3 小時，、然錢人水巾iUx Et0Ae萃取。分_有機層、 乾蚝過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由管柱色層分析術， _______ 39 本紙張尺^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
的6865 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 H7 發明説明（38) 於矽石凝膠上（溶析劑：環己烷/Et〇Ac 60/40至100/0) 進行純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發，產得13.7克(43%) 之(土)-α_(2-氯-4-硝苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吡啶曱醇（中間 物 19) 〇 b) 將存於甲醇（150毫升）之中間物(19) (0.0373莫耳） 混合物，於RT時3巴壓力下，與作為催化劑之雷尼鎳（4 克），於存於乙醇（2.5毫升）中之噻吩溶液1%的存在 下’進行氫化。待經吸收氫（3當量）後，經由石夕藻土濾 掉催化劑，並將濾液蒸發，產得12.06克(94%)之(±)-α-(4-胺基-2-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吼啶甲醇（中間物20)。
c) 將甲醯胺（60毫升）加至存於HOAc (60毫升）之中 間物(20) (0.0349莫耳）混合物中。將此混合物於i50°C 下攪拌6小時，冷卻，澆至冰水中，過濾並將溶劑蒸發， 產得Η·1克之(±)#[3_氯-4_[(4-氯苯基)_3_吡啶基甲基]苯 基]甲醯胺（中間物21)。 d) 攪拌存於HC1 6Ν ( 150毫升）之中間物(21) (〇·〇349莫 耳）混合物，並回流4小時，然後冷卻，澆至冰上，以 鹼化並以CH^Cl2萃取。分離有機層，乾燥，過濾並將溶 劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶析液： CHA/CHeH/N^OH 98·5/1·5/0·1)進行管柱色層分析術 而純化。收集純流份，並將溶劑蒸發，產得7.2克(63%) 之(土)-3•氯-4·[(4_氯苯基)_3-n比咬基甲基]苯胺（中間物 22) 〇 e) 根據如Ale和A2a至A2e所述之相同步驟，製備得(土)_ 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 •Ί 496865 Λ7 一 _ )V 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή>氯_4_[(4_氣苯基)-3-吡啶基甲基]苯基]_2,3,4,5-四氫_ 3,5-二氧-l，2,4-三畊-6_羧酸（中間物23)。 實施例A.5 a) 攪拌(±)-α-(2-氯-4-硝基苯基)-α-(4-氯苯基)-1_甲基]米 唾-2_曱醇（0.0397莫耳）與存於HOAc ( 150毫升）和HC1 (150毫升）之SnCl2 (0.2382莫耳）混合物，並回流2 小時，然後冷卻，澆至冰上，以NH4OH鹼化，於矽藻土 上過濾，並以(：112(：12和CH3OH萃取。分離有機層，乾燥， 過濾並將溶劑蒸發，產得12克(91%)之(土)-3-氯-4-[(4-氯 苯基)(1_甲基-1//-咪唑_2_基)甲基]苯胺（中間物24)。 b) 根據如Ale和A2a至A2e所述之相同步驟，製備得(土)-2-[3-氯斗[(4_氣苯基)(1·甲基-1丹-咪唑-2-基）甲基]苯基]-2,3,4,5_四氫_3,5·二氧-1，2,4-三畊-6-羧酸（中間物25); (±)_2-[3_氯-4-[(4-氯苯基)(1-甲基-1丑-1，2+三唑-5-基)甲基] 本基]-2,3,4,5-四氮-3,5-二氧-1，2,4-三^井-6-魏酸（中間物 26);以及(±)-2_[3-氣_4-[(4-氣苯基)(2-甲基-4-苯基-5-噻 唑基）甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫_3,5_二氧-1，2,4_三畊_6_羧酸 (中間物27)。 實施例A.6 a)將α-(4-氯苯基)-4-吡啶甲醇（0.0512莫耳）、N-(3,5-二 氯苯基)乙醯胺（0.102莫耳）和聚磷酸（210克）於140 °C下攪拌90分鐘。將此混合物冷卻至l〇〇°C，澆入冰水 中，以NH4OH鹼化，並以CH2C12萃取。分離有機層， 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物吸收至2-丙酮和二 ____ 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #1 496865 A? 五、發明説明（40 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 乙醚中。濾出沈澱物，並將濾液蒸發。將殘餘物藉由通過 石夕石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1) 進行管柱色層分析術而純化。收集純流份，並將溶劑蒸發， 產得17.94克(87%)之(±)_7\43,5_二氯-4-[(4·氯苯基)冰吼啶 基甲基]苯基]乙醯胺（中間物28)。 b)經如Ak至A4e中所述製備得底下化合物： (±)-2-[3,5-二氣-4-[(4-氣苯基)冰吼受基甲基]苯基]_2,3,4,5-四氫-3,5_二氧_1，2,4_三畊_6_羧酸（中間物29); (±)-2-[3,5-二氯-4-[(4-氣苯基)_24啶基甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫_3,5_二氧_1，2,4_三畊_6_羧酸（中間物30 ); (士 )-2-[3-氯-4-[〇氯苯基)_2_吼啶基甲基]苯基]_2,3,4,5_四氫 -3,5-二氧-1，2,4-三畊·6-羧酸（中間物31); (±)-2-[3,5-二氣冰[(4_氯苯基)(ι_曱基咪唑_2_基）曱基] 苯基]-2,3,4,5_四氫_3,5-二氧]，2,4_三口井_6_羧酸（中間物 32);以及(±)-2-[3,5-二氣-4-[(4-氯苯基)_3_吡啶基甲基]苯 基]_2,3,4,5-四氫-3,5_二氧-1，2,4_三畊-6-羧酸（中間物33); 實施例A.7 a)將4-異硫氰氧基-2-(三氟甲基)-α_[3-(三氟甲基)苯基]苯 乙腈（0.0516莫耳）、NaOH溶液、50% (0.155莫耳） 以及溶於甲苯（250毫升）之氣化三乙基苯甲銨 (0.0052莫耳）混合物於RT中〇2下擾拌4小時。將冰 水和HOAc (9.3毫升）加入。加入甲苯並將此反應混合 物激烈攪拌。分離各層。將經分離之有機層乾燥、過濾並 將溶劑蒸發。將殘餘物於己烷中攪拌。濾出沈澱物、洗滌、 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ •Ί 496865 A7 R7 ' ———---—__ ___^ 五、發明説明（41 ) 4Γ7;Τ:.部屮头3消扎合竹、^印¥ 並乾燥，產得15.8克(97·2%)之(4_胺基-2-氯苯基)[4-氯各 三氟甲基)苯基]甲酮（中間物34)。 b) 根據如Ale和A2a至A2d中所述之步驟，製備得(土)-2-[3_氣-4_[4-氯_3-(三氟甲基）苄醯基]苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2i7,4fi〇_二酮（中間物 35)。 c) 將存於甲醇（50毫升）和THF (50毫升）之中間物(7) (0.0106莫耳）混合物於rT下攪拌。逐份加入NaBH4 (0.013莫耳）。將此反應混合物攪拌丨小時，然後以濃 鹽酸酸化（至ρΗ=±6)。將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通 過矽石凝膠（溶析液：CH2C12/CH30H 95/5)進行管柱色 層分析術而純化。收集所需流份，並將溶劑蒸發，產得5·3克(94·2%)之(±)-2-〇氯-4_[[4_氯_3_(三氟甲基)苯基]羥甲基] 苯基_1，2,4_三畊·3,5(2/ί，4//>二酮（中間物 36)。 以類似方法亦製得2-[3,5-二氯-4-[(本氟苯基）-羥甲基] 苯基-1，2,4-三畊-3,5 (2Η，4Η)-二酮（中間物 37)。 d) 將亞硫醯氯（5毫升）逐滴加至存於CHfl2 (50毫升） 之中間物(30) (0.012莫耳）混合物中，於RT下攪拌。授 拌結果反應混合物並回流2小時。將溶劑蒸發。加入甲苯 並於旋轉蒸發器中共沸，產得4.9克(90.4%)之(±)_2-[3_氯_ Μ氯[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]甲基]苯基-1，2,4·三啡_ 3,5(2//，4f/)-二酮（中間物 38)。 依照相同之步驟，亦製備得： 2_[3，5_二氣_4_[氯[4_氯_3_(三氟甲基）苯基]曱基]笨基]_ 1，2,4-三畊-3,5(2//，4//)二酮（中間物 39) ; ^ (±)_2_[3_氯-4_[氯(4-氯苯基)-2-喧唑基曱基]苯基]n4_三 啡-3,5(2/i，4ii>二酮（中間物40);以及 — (誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本Η ) f 本紙張尺度適财料u^TTa4規格（ 210X297公釐） 496865 五、發明説明（42) (±)-2-[4-[(2-苯并噻唾基）氯(4-氯苯基）曱基各氯苯基]_ 1，2,4-三畊_3,5(2付，4功-二酮（中間物41)。 實施例A.8 a) 將K：2C〇3 (0.1786莫耳）加至存於二甲基亞石風（J⑻毫 升）和水（10毫升）之中間物(18) ( 0.0638莫耳）溶液中。 將空氣通入該混合物72小時。將此混合物洗入h2〇中。 濾出沈澱物並以EtOAc吸收。以H2〇洗滌該有機溶液、 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶 析液：CH2C12/CH30H 99.25/0.75)進行管柱色層分析術而 純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發，產得18·6克(72%) 之尽[3,5_二氯_4_[4_氯-3-(三I甲基)节醯基]苯基]乙醯胺 (中間物42)。 b) 根據如A6b中所述之步驟，製備得厶[3,5_二氯_4_[4_氯_ 3"*(二氟甲基)午酿基]苯基]_2,3,4,5-四氫·3,5-二氧·1，2,4-三 畊-6-羧酸（中間物43)。 c) 根據如A2d中所述之步驟，製備得2-[3,5-二氯-4-[4-氯-Μ三氟甲基)辛醯基]苯基]-I，2,4-三畊-3,5(2/f，4/〇-二酮（中 間物44)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 根據如A7c中所述之步驟，製備得2-[3,5-二氣-4_[[4-氯 _3_(三氟甲基)苯基]羥曱基]苯基·1，2,4_三畊 酮（中間物45)。
實施你丨A Q a)將存於 HjO4 (5〇 毫升）、HOAc (5〇 毫升）和 H20 (4〇 毫升）之4_氣-α-[2-氣斗(4,5_二氫_3,5-二氧-1，2,4-三畊- 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Λ4規格（21 〇χ 297公釐） 496865 五、發明説明（43) 2(3//>基)苯基]-α甲基-3仁貌甲基)苯乙腊（〇,_莫耳) 混合物攪拌並回流過夜。將此混合誠人冰水中並以 Et〇Ac萃取。將有機層分離、以Η2〇洗條、乾燥、過濟 並將溶劑蒸發，產得4.2克之(±)l_[4氯_3_(三氣甲 基)苯基] 基苯乙酸（中間物46)。 b)將存於亞硫醢氣（25毫升）之中間物(46) (_9莫耳） 二合物授拌’並回流2.5小時。將溶劑蒸發，產得办 氣·α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]冰[4,5_二氫办二氧义从 三畊-2(3//)-基]-α·甲基笨乙醯氯（中間物47)。 ’’ 依照相同之步驟，亦可製備得： (±)-2-氯-α-(4-氯苯基 >4_(4,5-二氫-3,5-二氧 _ 1，2,4-三畊- 2(3//)_基)本乙酿氣（中間物妨）；以及 (±)-2-氯-α-(4_ 氯苯基)冰(4,5_ 二氫 _3,5_ 二氧 _丨，2,4_ 三畊 _ 2(3办基)-oc-曱基苯乙醯氯（中間物奶）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0將存於2-丙酮（25毫升）之中間物(48) (〇〇11莫耳） 溶液，於RT下加至ΛΓ_羥基苯咪醯胺（〇〇11莫耳）和溶 於2-丙銅（25毫升）之K2C〇3 (〇〇11莫耳）溶液中。將 此混合物於RT下攪拌過夜。濾出沈澱物，以水洗滌，並 以CHfl2吸收。將有機層分離、乾燥、過濾並將溶劑蒸 發，產得1·4克(25%)之(土)_(亞胺苯甲基)胺基2_氯冰(4,5_ 一氫-3,5-二氧-1，2,4-三畊-2(3if>基)-α-(4-氯苯基)苯乙酸酯 (中間物50)。 依照相同之步驟，亦可製備得： __ 45 本紙張尺度適用中關家標率（CNS) ( 21〇χ 297公發 17U〇〇：) 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（44 ) Λ7 B7 (_±)：(亞胺巧基)絲2|叫鮮基)邻，5_二氫办 =糾，2,4-二+2(3办基>α_甲基)苯乙酸醋（醋）（中間 物 51) 〇 d)將存於CH2C12 (70毫升）之中間物(48) (〇 〇365莫耳） 了液於RT下加至存於⑶必（28〇毫升）之&胺基紛 C 〇·073莫耳）溶液中。將此混合物於RT下授拌12小時， 然後以HC1 ；3N和H2〇絲、乾燥、過濾、並將溶劑蒸發。 將殘餘物藉由通财石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 逝）進心柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將 溶，蒸發’產得3·8克(21%)之⑴_α_(4_氯絲)_3_氯_4_(4> 一氮-ϋ 一氧_1，2,4_三畊_2(邱_基)_尽(2_羥苯基)苯乙醯胺 (中間物52 )。 以類似方式，亦可製備得： (±)-2-氯-α·(4-氯苯基)_4_(4,5_ 二氫-3,5•二氧 _丨，2,4_ 三口井 _ 2(3办基)苯乙酸2-苄醯基醯肼（中間物53); (±)-(卞醯基胺基)-2,6-二氣·α-(4-氯苯基)_4_(4,5_ 二氳 _3,5_ 二氧-1，2,4_三畊_2(3功_基)苯乙醯胺（中間物; (±)-2-氯_α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]冰(4,5-二氫_3,5_二氧_ 1，2,4-二畊-2(3/；/>*)-α·甲基苯乙酸2-苄醯基醯肼（中間 物 55); (土 )-2_ 氯-°Κ4-氯苯基 Η·(4,5-二氫-3,5-二氧 _ ：!，2,4-三口井-2(3方)_基HV-(2-經苯基)-α-曱基苯乙腈（中間物56); (±)_2•氯-α-(4-氯苯基)-4-(4,5-二氩-3,5-二氧 _ 1，2,4_ 三口井 _ 2(3/7)-基)-苯乙酸2-乙醯基醯肼（中間物57 ); 46 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ in 496865 Λ7 I五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —----- B? 發明説明（45) 一 (土)_2•氯 _α-(4-氣苯基;μμ(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-三畊- 2(3丹>基)善〇苯基I氧乙基)_苯乙醢胺（中間物58); (士)-2-[[2-氯 _4-(4,5-二氫 _3,5-二氧-1，2,4-三畊-3(2//)苯基](4_ 氯苯基)乙醯基;HV-苯肼羰硫醯胺（中間物59);以及 (±)-2,6-二氣-α-(4-氯苯基)冰(4,5-二氫_3,5_二氧-1，2,4·三畊 •2(3//)-基)善(2·苯基-2-氧乙基)_苯乙醯胺（中間物61)。 實施例A 10 a) 將存於DMF (乃毫升）之2_[3_氣_4[氯(4_氯苯基)甲基] 苯基H，2,4-三喷-3,5(2//，4//>二酮（0.03 莫耳）、硫脲（〇·〇3 莫耳）以及NaHC〇3 (〇·〇3莫耳）混合物於rt下擾拌is 小時。將溶劑蒸發。攪拌存於水中之殘餘物、濾出、以水 洗滌，產得 12·3 克(±)_[2-氯_4-(4,5-二氫_3,5_二氧-1，2,4-三 啡_2(3//>基)苯基]冰(氯苯基)甲基脲硫醯醋（中間物62)。 b) 將存於水中（1〇〇毫升）之Na〇H (〇·25莫耳）混合物 於RT下攪拌。將（〇.〇3莫耳）加入並在RT下將此反應 混合物授拌18小時，中和，並將沈澱物濾出且溶解於 CI^Cl2中。分離水相。將經分離得之有機相乾燥，過濾， 並將溶劑蒸發。將殘餘物通過玻璃濾器上之矽石凝膠而純 化（溶析液：CH2C12/CH30H/THF 92/3/5)。收集純的流 份，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液： CI^CVCHsOH/THF 92/3/5)進行管柱色層分析術而純化。 收集純的流份，並將溶劑蒸發。攪拌存於DIPE之殘餘物， 遽出並乾無’產得4.2克(37%)之(土)-2-[3-氣-4-[(4-氯苯基) 硫氫基甲基]苯基]-1，2,4·三讲_3,5(2//，4//)-二酮（中間物 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 Οχ 297公蝥） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^6865 Λ7 ' ----__________ 五、發明説明（46 ) 63) 〇 實施例A. 11 a) 將存於情（120毫升）之2_[3_氣_4_[(4•氣+醯基)苯 基]-1，2,4-二啡-3,5(2//，4//)_二_(〇〇81莫耳）和甲醯胺（3〇〇 宅，）混合物於l6〇°C下搜拌10小時。將此反應混合物 冷部’澆至水（600毫升）中並將結果沈澱物濾出並乾燥。 將此流份藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2C]^/CH3〇H 95/5)進行管柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將 溶劑蒸發。攪拌存於DIPE之殘餘物，濾出並乾燥，產得 8·78 克(22.5%)之(±)-尽[[2-氣-4_(4,5-二氫-3，5-二氧-1，2,4- 二畊-2(3//)-基)苯基](4-氯苯基)甲基]曱醯胺（中間物64)。 b) 將存於HC1 (200毫升，36%)和HOAc ( 1000毫升） 之中間物(64) (0.277莫耳）混合物攪拌，並回流1小時。 將溶劑蒸發。殘餘物吸收至水中，然後以K2C〇3鹼化。 將沈澱物濾出，乾燥並於沸騰乙醇中攪拌，冷卻，濾出並 乾燥。將沈澱物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 95/5)進行管柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將 溶劑蒸發。攪拌存於沸騰CH3CN之殘餘物，然後冷卻， 濾出並乾燥，產得U克(土)-2_[4_[胺基(4_氯苯基)甲基]_3-氯苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2丑，4//>二酮（中間物65)。 實施例A 12 將NaOCHs (〇·ΐ89莫耳；3〇%存於CH3〇H)加至存於乙 醇（105,毫升）之羥胺（〇·ΐ89莫耳）溶液中。將此混合 物於RT下攪拌15分鐘，然後並過濾。將此濾液加至溶 _ 48 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) 規格（21G[297公焚了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 496865 Λ7 ---------B7 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於乙醇（55毫升）之2-氯-α-(4-氯苯基)冬(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-三口井-2(3ϋ〇·基)苯乙腈（〇·〇54莫耳）混合物中。 將此混合物於60°C下攪拌1小時，攪拌並回流2小時且 於RT下攪拌過夜。將溶劑蒸發。以水吸收該殘餘物並以 EtOAc萃取。分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑蒸發， 產得 20.3 克(±)-2-氯_〇6-(4-氯苯基)_4-(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-三+2(3//)-基)-N’_經苯乙基咪醯胺（中間物66)。 實施例A 13 a) 將三氟乙酸（1〇〇毫升）預先冷卻至5°c，於〇。(：/5。(：時 N2氣流下，逐滴加至(±)-1，1_二甲基乙基·2-[2_[2,6-二氯冰 (4,5-二氫_3,5·二氧·1，2,4-三味_2(3外基)苯基]·2-(Φ氯苯基） 乙醯基]胼竣酸酯（0.035莫耳）中。將此混合物加熱至rt， 然後攪拌1小時。將溶劑蒸發。以Η20吸收該殘餘物。 將沈澱物濾出，乾燥並以DIPE洗滌並乾燥，產得11克(70〇/〇) 之R142321 (中間物67)。 b) 將存於THF (25毫升）之3-羥基-苄醯氣（0.0124莫耳） 混合物，於10°C時N2氣流下，逐滴加至中間物67(0.0113 莫耳）和存於THF (30毫升）之三乙胺（0.0452莫耳） 溶液中。將該混合物待至RT。加入HC1 3N，並以CH2C12 萃取該混合物。分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。 以乙醇吸收該殘餘物。將混合物過濾並蒸發濾液。將殘餘 物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CI^CVCHsOH 95/5)進 行管柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發， 產得 3 克(47%)之(土)-2-[3,5_二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-[(3-經 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 午醯基)肼基]-2-氧乙基]苯基阳+王口井七⑽卿工酮 (中間物68)。 實施例A 14 a) 將存於™F ( 200毫升）之2,卜二氯+(44苯基⑷4,5_ 一氫_3,5_—氧_1，2,4-三π井-耶办基)_苯乙醯氯（〇〇5莫耳) 混合物，於75°C下攪拌。將存於THF (5〇毫升）之氣乙 基鎂（〇·1莫耳；2 M/THF)溶液於_75。(：下逐滴加入。將 反應混合物攪拌90分鐘，使溫度上升至-2〇〇c。將飽和水 性NHfl溶液逐滴加入。加入水並將產物以CRM萃取。 分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物通過矽 石凝膠（溶析液：CHA/CHgOH州2)進行過濾。收集 二流份，並將溶劑蒸發，產得3·8克(±)_2-[3,5•二氯冬卜卜 氣苯基)-2_氧乙基]苯基;]_1，2,4_三畊_3,5(2//，4办二酮（中 間物69)。 b) 將存於1，4-一崎烧（10毫升）和二乙蜮（2〇毫升）之 中間物69 (0.005莫耳）混合物於RT下攪拌。於RT下 逐滴將％ ( 〇·〇〇5莫耳）加入，並將結果反應混合物於RT 下擾拌15小時。以水洗滌該混合物3次並加入。 將分離得之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。乾燥殘餘物， 產得2.6克(±)-2-[4-[3-漠小(4-氯苯基)_2_氧丁基]_3,5_二氯 苯基]·1，2,4_三，3,5(2//，4//)•二酮（中間物 7〇)。 實施例A 15 a)將正-丁基鋰（0.045莫耳）於-70。(：時N2氣流下，加至 存於二乙醚（50毫升）之4-苯基-噻唑（〇·〇45莫耳）溶 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
496865 Λ7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液中。於-70°C下攪拌該混合物90分鐘。於-冗它下，將 存於THF (1〇毫升）之2_[3_氯_4_(4-氯苯基)苯基]4,2,4_ 二畊-3,5(2//，4办二酮（〇.〇15莫耳）溶液加入。將此混合 物於-70°C下攪拌1小時，然後澆至水中，以HC13N中和， 並以EtOAc萃取之。分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑 蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 98/2)進行管柱色層分析術而純化。將收集得純的流份經 由 HPLC (溶析液：CH3OH/(NH4OAc 1%存於 H20) 80/20) 再純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發，產得〇·83克(11〇/〇) 之(±)_2_[3_氣_4_[(4_氯苯基)_經基(4_苯基I嗔嗤基)甲基]苯 基]_1，2,4-三畊-3,5(2//，4//)·二酮（中間物 71)。 b)將存於亞硫醯氯（35毫升）之中間物71 (〇〇〇76莫耳） 混合物，於50°C時攪拌4小時，然後並待至RT。將溶劑 蒸發’產得(±)_2_[3-氯_4-[氯(4-氯苯基)(5-氯-4-苯基_2-嗔 唾基）甲基]苯基]_1，2,4_三口井_3,5(2好，4句_二闺（中間物 72)。 實施例A 16 a)將1_氣甲氧基_2_甲氧基-乙烧（〇·ΐ47莫耳）於i5°c時 逐滴加至存於DMF (200毫升）之3-(3-甲氧基苯基)各甲 基如丫雙環并[3·2·1]癸各醇（0.134莫耳）和k2C〇3 ( 〇134 莫耳）溶液中。將此混合物於RT下攪拌24小時，然後 澆至Hp中，並以二乙醚萃取。分離有機層，以Η2〇洗 務，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，產得67·27克(土>2-氯_α_(4_ 氯苯基)_4_[4,5-二氫_4_[(2_甲氧基乙氧基）甲基]_3,5_二氧_
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • - I I..... I - 1- - - · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496865 Λ7 _____ 五、發明説明（50 ) — ‘ l2,4-二11井_2(3功·基]苯乙腈（中間物73)。 b) 將NaH (_莫耳）於邮時N2氣流下，加至存於 DMF (100耄升）之中間物73 (〇〇485莫耳）溶液中。 攪拌該混合物30分鐘。將存於DMp (丨⑻毫升）之2氯 曱基-4-苯基+坐（0.063料）溶液加入。邊擾摔邊將 此混合物加熱至2小__，然錢至冰水 中，並以二乙_萃取。分離有機層，以h2〇洗務，乾燥， 過濾、並將溶繼發。將殘餘物藉由通财石娜(溶析液： 環己炫/Et〇Ac 65/35)進行管柱色層分析術而純化。收集 純的流份，並將溶劑蒸發，產得15克(52%)之(±)^_[2_氯 冬[4,5_二氫:4[(2_甲氧基乙氧基)曱基]_3,5_二氧_ i，2,4_三畊 2(3//>基]苯基；μα_(4_氣苯基)4_苯基_2_噻唑丙腈（中間物 74)。 c) 將存於H2S04 (160毫升）、乙酸（16〇毫升）和％ (25毫升）之中間物74 (〇〇186莫耳）混合物攪拌，並 加熱48小時。冷卻此混合物並將其澆入氐〇中。將沈澱 物渡出’且吸收至Et0Ae中，並將此混合物分離至各相。 分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，獲得殘餘物1。 將水層部份蒸發，然後並冷卻。濾出沈澱物，並吸收至 EtOAc中。乾燥有機溶劑，過濾並將溶劑蒸發，獲得殘 餘物2。組合殘餘物1和2，產得8.97克(86%)之(±)·α-[2-氣冰[4,5_二氫二氧_1，2,4-三。井_2(3奶-基]苯基]-〇ΚΦ氯 苯基)-4-苯基—2-噻唑丙酸（中間物75)。 實施例A 17 __ 52 本紙張尺度適用中國國家椁見·格（210χ 297公錢…) ---------Φ------1Τ------9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496865 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（51 ) a) 將NaH (0.0772莫耳）於叱時％氣流下，逐份加至 存於DMF。(50毫升）之4_氯苯乙腈⑽⑷莫耳）混合 物中。於0C時N2氣流下攪拌該混合物i小時。於〇〇c時 %氣流下，將存mDMF (5〇毫升）之13_二溴_2_甲氧基 -5-硝基-苯（0.0643莫耳）混合物加入。於RT下攪拌此 ，合物3小時，以氏〇和HC1 3N進行水解，並以Et0Ac ，取。分離有機層’乾燥，過濾、並將溶継發。將殘餘物 藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2C12/環己烷60/40)進 行官柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發， 產得I2·8克(概)之(士你—工漠心沙氣苯基^硝基苯乙 腈（中間物76)。 b) 將TiClg ( 〇·1；3莫耳；ls%存於Hp)，於RT下加至存 於THF (200毫升）之中間物76 (〇〇26莫耳）溶液中。 於RT下攪拌該混合物2小時，澆至H2〇中，並以 萃取。分離有機層，以Hp和10% K2C〇3洗滌，乾^，2 過濾並將溶劑蒸發。將此流份2克自二乙醚中結晶。濾出 沈澱物，並乾燥，產得L3克(土)_4•胺基_2,6_二溴-…(^氯 苯基)-苯乙腈（中間物77)。 B·最終化合物的事』備 實施例B 1 於80°C下，將存於2-甲基丙醇（25毫升）之孓[3_氯_4_[氯 (4_氣苯基)曱基]苯基扣+王畊…⑽明^酮⑽奶 莫耳）和1.8-二吖雙環并[5·4·α]十一丨烯（〇〇25莫耳） 混合物攪拌72小時。將該溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過 53 度適财關家辟（CNS)A4^#( 210X297^# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
-、1T #1 496865 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52) 石夕石凝膠（溶析液：CHn/CHsOH97·5/2·5)進教管柱色 層分析術而純化。收集純的流份，並將溶劑蒸贅Γ將殘餘… 物乾燥，羞得0·8克(25%)之2_[3-氣_4-[(4-氣笨基)(2_甲基 丙氧基）甲基]苯基]_1，2,4_三畊_3,5(2丑，4功_二_(化合物133) 〇 ~~-- __—^ 實施例B 2 a) 於RT下，將存於THF u〇0毫升）之2-[3-氣_4_[氯(Φ 氯苯基)甲基]苯基]-I，2,4-三u井-3,5(2丑，4//)-二酮（〇〇15莫 耳）和2-硫氫基吡啶（0·04莫耳）攪拌過夜。將丨，8—二吖 雙環并[5·4·〇]十一_7_烯（0·03莫耳）加入，並將結果反應 混合物攪拌3小時。加入NaOH ( 1Ν ; 50毫升）。將此 混合物攪拌5分鐘，然後以EtOAc萃取。將分離得之有 機層以水洗滌，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。與水層組合， 然後以HC1 (1N)酸化（pH=6)。以CH2C12萃取此混合物。 將分離得之有機層以水洗滌，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。 將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2C12/THF/CH3〇H 94/5/1)進行管柱色層分析術而純化。收集純的流份，並 將溶劑蒸發。將存於二乙醚中之殘餘物攪拌過夜。蒸發該 溶劑。乾燥殘餘物，產得义_98克(43%>^(±>^3·長韻4_- 二酮（化合物93)。 b) 使用如實施例B2a中相同的步驟，但使用NaHC03作為 驗且DMF作為溶劑，製備得(士)_2_[3_氣冰[(4-氯苯基 口米唾-2-基硫基)甲基]苯基]_1，2,4_三。井_3,5(2//，4用-二酮（化 ______ 54 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Λ4規格（21〇χ297:梦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
_______}V 496865 Μ 五、發明説明（53 ) 合物94)。 c) 於&大氣下’將鈉（0.075莫耳）逐份加至乙醇（5〇毫 升）中，並將此混合物授拌直至完全溶解。將2-胺基-3-硫氫基丙乙酯（0.075莫耳）加入，並將此混合物於RT 下攪拌2小時。蒸發溶劑，將THF (50毫升）加至殘餘 物中，並將存於THF (50毫升）之2_[3_氯_4_[氣(4-氯苯 基)甲基]苯基]-1，2,4-三口井-3,5(27/，4//>二_ (〇·〇15 莫耳） 溶液加入。將1，8-二吖雙環并[5·4·0]十一-7-稀（0.03莫耳） 加入，並將結果反應混合物於RT下攪拌過夜。蒸發溶劑。 攪拌存於水中之殘餘物，並以CH2C12萃取。分離有機層， 以水洗滌，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將流份藉由通過矽 石凝膠（溶析液：CH2C12/CH30H 97/3)進行HPLC而純 化。收集純的流份’並將溶劑蒸發。擾摔存於DIPE中之 殘餘物，濾出，洗滌並乾燥，產得(±)_乙基α_[[[(4_氯苯 基)[(2-氣-4-(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4_ 三啡 _2(3//>基)苯基] 甲基]硫基]甲基]甘胺酸（化合物95)。 d) 將存於乾THF (50毫升）和DMF (50毫升）之中間物 39 ( 0.00618莫耳）、5-胺基-4-苯基-2(3H)_噻唑-硫酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (0.00742 莫耳）和 2,3,4,6,7,8,9，10-十氫嘧啶并[1，2々]氮 雜箪（0.0124莫耳）混合物授拌，並於N2大氣下回流四 曰。蒸發溶劑。以CH2C12/CH30H (95/5)吸收殘餘物。以 飽和NaCl溶液洗滌有機溶液二次，乾燥，過濾並將溶劑 蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3OH 97·5/2·5)進行急驟管柱色層分析術而純化。收集所需的 ___ 55 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 496865 Λ7 _______ B*7五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析 液：CH2C12/CH30H 100/0)進行HPLC再純化。收集純的 流份，並將溶劑蒸發。攪拌存於沸騰ch3cn中之殘餘物， 然後冷卻至RT。濾出沈澱物，以CH3CN洗滌，然後乾 燥， 產得0.24克(±)-2-[3,5-二氯-4-[[4-氯-3-(三氟甲基）苯 基][(2,3-二氫-5-苯基-2-硫酮基-1//-咪唑-4-基)硫基]甲基] 苯基H，2,4-三吨-3,5(2//，4//>二酮（化合物 400)。 實施例B 3 ' a) 將存於DMF (100毫升）之2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲 基]苯基]_1，2,4·三口井_3,5(2i/，4//)_二酮（〇·〇ΐ5 莫耳）和 1-甲基六氫吡畊（0·04莫耳）混合物於8〇°C下攪拌24小時。 蒸發溶劑。加入MIK並於旋轉蒸發器中共沸。攪拌存於 水中之殘餘物，然後以CHf!2萃取。將分離得之有機層 以水洗滌，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過 矽石凝膠（溶析液：CH2C12/CH30H/THF 90/5/5和 CH2Cl2/CH3〇H 90/10)進行管柱色層分析術而純化。收集 純的流份，並將溶劑蒸發。將存於DIPE中之殘餘物授拌 過夜，然後蒸發溶劑。將殘餘物自EtOAc中結晶。渡出 沈澱物，以EtOAc、DIPE洗滌，然後乾燥，產得U9克 (士)-2_[3-氯-4·[(4_氣本基)(4-甲基_1_六氫π比啡基）甲基]苯 基]-1，2,4-三_-3,5(27/，4//)-二_(化合物118)。b) 將存於DMF (100毫升）之2_[3_氣-4_[氣(4_氯苯基)甲 基]苯基]-1，2,4-三。井-3,5(2//，4//>二酮（〇·〇ΐ5 莫耳）、孓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .會· 訂 •Ί _ 56 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（ 公雜; A7 --—----- Η 7 五、發明説明（55) ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 罗工基/、氫毗啶（0 02莫耳）和碳酸氫鈉（〇 〇2莫耳）混 合物於8(TC下雜1Μ、時。冷卻此混合物。蒸發溶劑。 將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液·· CH2C12/CH30H 95/5)進行管柱色層分析術而純化。收集所需的流份，並 將，劑蒸發。將存於DIPE +之殘餘物授拌，渡出並乾燥， 產付0.070克(±)_2_[3_乳-4-[(4_氯苯基)(4經基_1_六氫吼咬 基)甲基]笨基]-1，2,4-三畊_3,5(2丑，4办二酮（化合物119)。 c) 根據如實施例B3a中所述的步驟，但使用CH3cN而非 DMF作為溶劑，製備得(土)-2_[3-氯_4_[(4_氯苯基)(2-羥乙 基)胺基]甲基]苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2i/，4//>二酮（化合物 51) 〇 d) 於RT下攪拌甲醇（100毫升）並將鈉（〇〇9莫耳）加 入。將此混合物攪拌直至完全溶解。加入(丨乐咪唑-2_基) 曱胺（0.045莫耳）。擾拌此混合物3〇分鐘。經由過濾 移除NaCl ’並蒸發濾、液。加入甲苯並於旋轉蒸發器中共 彿。將2-[3_氯冰[氯(4_氯苯基）曱基]苯基]-以^三口井· 3,5(2//，4fi〇-二酮（〇·〇15莫耳）和乙腈（50毫升）加入。 授摔結果反應混合物並回流20小時。蒸發溶劑，授拌存 於水中之殘餘物，並以CH2C12/CH30H (90/10)萃取。將分 離得之有機層乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由 通過矽石凝膠（溶析液：CH2C12/CH3OH90/10)進行管柱 色層分析術而純化。收集純的流份，並將溶劑蒸發。授拌 存於CH3CN中之殘餘物，濾出，以DIPE洗滌，然後乾 燥，產得1.1克(16.5%)之(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)[(1乐咪 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） ---------ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 •1 五、發明説明（56) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 唾2_基甲基)胺基]甲基]苯基]-1，2,4-三,井_3,5(2//，4//>二酮 (化合物50)。 e)根據如實施例B3a中所述的步驟，但使用醋酸而非DMF 作為溶劑，製備得(土)冬[3-氣_4-[(4_氯苯基)(2•喊啶基胺基) 甲基]苯基]_1，2,4_三 口井-3,5(277,4//)-二_ (化合物 49)。 根據如實施例B3a中所述的步驟，但使用thf而非DMF 作為溶劑，製備得(±)-2-[3_氣_4-[(4-氯苯基)[(μ甲基)冬六 氫吼唆基)胺基]甲基]苯基]-1，2,4-三11井_3,5(2^，4切_二酮（化 合物48)。g)將2_[4_[氯(4_氯苯基）甲基]_3,5_二氯苯基卜以斗-三讲· 3,5(2//，4//)-二酮（0.00719 莫耳）和 2_嘧啶胺（0.00863 莫耳）混合物於150°C下高壓滅菌器中加熱2小時。冷卻 此混合物至RT。以（¾¾吸收該流份，以水洗滌，乾燥， 過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液： (0.5% NlijOAc 存於 H2〇)/CH3OH/CH3CN 梯度溶析自 70/15/15 經過 0/50/50/至 0/0/100)進行 HPLC 純化。收集 所需的流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物與Et0Ac共蒸發。 攪拌存於DIPE中之殘餘物，濾出，洗滌並乾燥，產得〇 21 克(土)_2_[3,5-二氣_4_[(4_氯苯基)[(2_哺啶基)胺基]曱基]苯 基]-1，2,4-三畊-3,5(2丑，4//>二酮（化合物 413)。 實施例B 4 a)將正-丁基鋰，1·6 Μ (0.0414莫耳）於-70。(：時N2氣流 下，逐滴加至存於二乙醚（5〇毫升）之μ甲基-1乐咪唑 (0·0414莫耳）溶液中。於-70°C下攪拌該混合物90分鐘。 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0, 496865 Λ7 ------------B? 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 逐滴將存於THF⑽料）之苯基)苯 ，]-1，2,4-三呼-3,5(2//，4//)-二_(〇〇138莫耳）溶液加入。 容許此混合物熱至-4〇°C，然後將其淹入水中，以Ηα 3N 中和，並以EtOAc萃取之。分離有機層，乾燥，過濾、並 將/谷h彳蒸發。將殘餘物（5.88克）藉由通過石夕石凝膠（溶 析液：CHA/C^OH·)進行管柱色層分析術而純化。 收集純的流份，並將溶劑蒸發，產得136克(±)_2_[3_氯 〇[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1乐咪唑4基)甲基]苯基又4_ 二畊-3,5(2/ί，4ί/)-二酮單水合物（化合物120)。 b)將正-丁基鋰，1·6 Μ (0.0203莫耳）於-川它時①氣流 下，逐滴加至存於THF( 60毫升）之μ甲基]乐咪唾(〇 〇2〇3 莫耳）溶液中。於-70°C下攪拌該混合物4〇分鐘。迅速將 氯二乙基矽烷（0.203莫耳）加入，並容許此混合物於冰 浴上熱至0°C。將此混合物冷卻至_7〇°c並逐滴加入正_丁 基鋰。容許此混合物熱至_2〇。〇並冷卻s_70°c。逐滴將存 於THF (2〇毫升）之2_[3_氯_4_(4_氯苯基)苯基]十从三 u井-3,5(27/，4//)-二酮（0.0812莫耳）溶液加入。容許此混 合物熱至-5°C，然後將其澆入飽和NH4C1溶液和冰中， 並以EtOAc萃取之。分離有機層，乾燥，過濾並將溶劑 蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液:CH2Ci2/CH3〇H 96/4)進行管柱色層分析術而純化。收集純的流份，並將 溶劑蒸發。將殘餘物（0.85克）自2-丙酮和二乙蜮中結 晶。濾出沈澱物並乾燥，產得0.47克(13%)之(±)-2-[3_氯_ 4-[(氯苯基)經基(1_甲基_1从咪唑_5_基）甲基]苯基]_1?2,4-三 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496865 Λ7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 畊-3,5(2丑，4H>二酮單水合物（化合物121)。 c)將正-丁基鋰（〇·1莫耳）於-70°(：時N2氣流下，逐滴加 至存於THF (100毫升）之二曱基乙胺（〇」莫耳） 溶液中。於-20°C下攪拌該混合物30分鐘，並再次冷卻至 _7〇°C。逐滴將乙腈（〇.1莫耳）加入。將此混合物於_20 C下擾样1小時並再次冷卻至_70。〇逐滴將存於THF(100 毫升）之2-[3,5-二氯_4_(4-氯苯基）苯基>124-三+ 3,5(2/f，4f/)-二酮（0.05莫耳）溶液加入。於·7〇〇c下擾拌 此混合物1小時，然後將其澆入1〇% NH/i溶液中，並 以EtOAc萃取之。分離有機層，乾燥，過據並將溶劑蒸 發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 98/2)進行管柱色層分析術而純化。收集二份純的流份， 並將彼等之溶劑蒸發，產得L62克(8%)之(土)_2,6•二氯_α_ (4-氯苯基)_4_[4,5_ 二氫-3,5_ 二氧-ΐ，2,4_ 三畊部//)-基]_α_ 羥 基苯丙骑（化合物122)。 實施例Β 5 a)將存於2-硫氫基乙酸（15毫升）之中間物25 (〇〇289 莫耳）混合物，於15(TC下授拌3小時然後冷卻。將此混 合物洗人水巾，巾和，並以EtQAe萃取。分離有機層， 乾燥過’慮並將，谷劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶 析液· CHA/CHPH98/2)進行管柱色層分析術而純化。 收集純的流份，並將溶劑蒸發。將該產物樣品自2·丙酮 ，一乙，中結晶。濾出沈殿物並乾燥，產得12克(士)·2必 乳冰[(乳笨基)(1-甲基-你咪唾絲）甲基]苯基]切-三 ______ 60 表紙張尺度賴悄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
496865 A7 B7五、發明説明（59 ) 部中头ii.毕而ϋ消贽合竹 畊-3,5(2//，4/ί>二酮（化合物123)。 b)根據如實施例B5a中所述的步驟，但使用丨，2-二甲氧基 乙烧而非2_硫氮基乙酸作為溶劑，製備得⑴氯_4散 氯笨基>3-吡啶基甲基]苯基；μ 1，2,4-三畊_3，5(2好，4功·二酮 (化合物124)。 實施例Β 6 a) 將中間物(50) (0.0027莫耳）存於甲苯〇〇〇毫升）之 混合物，使用丹-史塔克裝置進行攪拌及迴流。將混合物 輕傾倒出，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶 析劑：CH2CVCH3〇H 99/1)進行管柱層析而純化。收集 純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物自二乙喊結晶。將沈殿 渡出並乾燥，產得1.04克(78%)之(±)_2-[(3-氯-4-[(4-氯苯基)(3_苯基-1，2,4- 口号二嗤_5·基）甲基]苯基]_i，2,4-三口井· 3,5(27/，4//)-二綱（化合物 125)。 b) 類似於實施例B6.a所述之程序，惟將起始產物與势一甲 苯磺酸及二甲亞砜混合取代曱苯，而製備得(土)_2_[3,5_二 氯斗[(4_氣苯基)〇苯基-l，2,4-n号二σ坐士基）甲基]苯基]_ I2,4-二°井_3,5(27/，4//)-二酮（化合物 429 ;溶點 128°C )。 實施例B 7 將中間物(66) (0.022莫耳）與曱醇鈉（30。/〇存於甲醇） (0·033莫耳）存於1-丁醇（350毫升）之混合物，於RT 下攪拌30分鐘。將分子篩(12·6克)加入，然後將Et〇Ac (0.033莫耳）加入。將混合物進行攪拌及迴流過夜，通 過石夕藻土過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物吸收於CH2C12 太--- &尺度過州中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再績寫本頁) -丁 、言 d 496865 五、發明説明（6〇 A7 B7 部 十 -失 中 Ρ &。$ HC1 然後以水洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸 二:、殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑：CH2C12/CH30H 9 1進行官柱層析而純化。收集純流份，並將溶劑蒸發。 f殘餘物自2-丙酮及DIPE結晶。將沈澱渡出並乾燥，產 付2.1克之(±)冬[3-氯-4-[(4-氯苯基)(5_甲基号二餐 3基）甲基]苯基]]，2,4-三n井_3,5(2//，4//>二_ (化合物 126) 〇 實施彳 a) 將^間物(54) (0·00294莫耳）於5X：下逐份加至磷醯氯 (15毫升)中。使混合物加溫至RT，然後於8〇它下攪拌過 仪並冷卻。將溶劑蒸發。將冰水加入，並將混合物以ch2ci2 萃取。分離有機層，以H2〇洗滌、乾燥、過濾，並將溶 劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液： CH2Cl2/CH3〇H 97.5/2.5)進行管柱層析而純化。收集純流 份’並將溶劑蒸發。將殘餘物自2-丙酮及DIPE結晶。將 沈殿渡出並乾燥，產得0.5克之(±)-2-[3,5-二氣-4-[(4-氯苯 基)(5•本基-l，3,4-ff号二吐-2-基）甲基]苯基]-i，2,4-三啡一 3,5(2//，4//>二酮（化合物 127)。 b) 將中間物127 (0.0114莫耳）溶解於己貌/乙醇/甲醇 5〇/25/25 (400毫升）中，然後藉由通過Chiralpak AS管 柱（230克，20微米，I.D· : 5公分；溶析液：己烧/乙醇 +0.1% CF3COOH/曱醇66/17/17)進行鏡像管柱層析術， 而分離成其鏡像異構物。收集二組流份。將流份1加至水 中。將有機溶劑蒸發，並將含水濃縮液以CH2C12萃取。 62 本紙张尺度逃州中网國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） • 隹---------Φ------、玎------0,— (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 496865 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) (誚先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁} 經所分離得有機層之溶劑蒸發。將流份2進行類似處理。 將二殘餘物各自分別通過Lichroprep 200 (溶析液梯度： CI^CVCHsOH)進行後處理。收集二組純流份，並將溶 劑蒸發，產得2.86克(A) -2-[3,5-二氯冰[(4·氯苯基)(5_苯 基-1，3,4-崎二口坐-2-基)甲基]苯基]-1，2,4-三啡-3,5(2/ί，4//> 二 酮（化合物189; 〇^0 =+50.98。（c = 24.42毫克β毫升於 CHsOH))，及 1·75 克(Β) ·2-[3,5_二氣_4-[(4_氯苯基)(5-苯 基-1，3,4-口号二嗤-2-基)曱基]苯基]-1，2,4-三 口井-3,5(2瓦4£〇-二 酮（化合物190; ai = -50.83。（c = 22.92毫多/5荟斗於 ^ 一‘——^—一——.一————…—一—..……一土丄上 CH30H)) 〇 實施例B 9
*1T 將中間物(59) (0.0108莫耳）存於甲苯（120毫升）及甲 績酸（1·05毫升）之混合物，進行授拌及迴流達4小時， 冷卻，倒出於水中，輕傾倒出，並以νη4〇η鹼化至ρΗ =8，同時加以攪拌。將水層中和並以ch2C12萃取。將有 機層以水洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉 由通過矽石凝膠（溶析液·· CH2C12/CH30H 98/2)進行管 柱層析而純化。收集所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘 餘物藉由HPLC (溶析液：CH3〇H/H2〇 8〇/2〇)進行再純 化。收集二純之流份，並將其溶劑蒸發，產得〇·44克(8%) 之(土氣冰[(4_氯笨基)(5_(苯胺基Μ，3,4·隹二唑_2_基) 甲基]苯基]_1，2,4_三畊-3,5(2//，4//>二酮（化合物129)， 及 0.27 克(5%)之(±)-2-[3-氣-4-[(4-氯苯基)(4,5-二氫-4-笨基 -5-硫氧-1/Μ，2,4-三唑_3_基）甲基]苯基Η，2,冬三畊一
496865 A7 B7 五、發明説明（62 3,5(2//，4//>二_ (化合物 128)。 實施例B 10 — («先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) a) 將中間物(65) (0.00275莫耳）與三乙胺（0.003莫耳） 存於THF (20毫升）之混合物，於RT下進行攪拌。將 存於THF(l〇毫升）之醯氯（〇〇〇275莫耳）逐滴加入， 並將反應混合物於RT下進行檀拌3小時。將溶劑蒸發。 將殘餘物於吒〇及Ch2C12中進行攪拌。將有機層乾燥、 過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過置於玻璃纖維上 之矽石凝膠（溶析液：CH2C12/CH30H 98/2)進行純化。 收集所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽 石凝膠（溶析液：CH2CVCH3〇H 98/2)之管柱層析術進 、-口 行再純化。收集所希望之流份，並將其溶劑蒸發。將殘餘 物於DIPE中攪拌，過濾出，以DIpE洗滌並乾燥。將殘 餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2C12/CH3〇H 98/2) 之HPLC進行再純化。收集所希望之流份，並將其溶劑 蒸發。將殘餘物於DIPE中攪拌。將沈澱濾出、洗務並乾 燥，產得〇·4克之(±)善[[2-氣_4_(4,5_二氫仏工氧心从 三畊-3(2片>基)苯基](4-氣苯基）甲基]苯甲醯胺（化合物 47)。 b) 將含中間物65(0.00275莫耳）與2_甲基硫噻唑并[4,5七] 吡啶（0.0035莫耳）之混合物加熱至17〇t：，並進行攪拌 達2天。將反應混合物溶於CH2CVcH3〇h (9〇/1〇)中。將 沈澱濾出，並將濾液蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶 析液·· CHA/CH3QH99/U之急驟管柱層析術進行純化。
496865 A7 B7 五、發明説明（63 收集所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物於DIpE中 攪拌，過濾出，洗滌並乾燥，產得〇.1克之(土)_2_[3_氯_4_[(4_ 氯苯基)[(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基)胺基]甲基]苯基]_1)2,4-三 +3,5(2//，4//>二酮（化合物41〇)。 實施例B 11 將中間物(63)· (0.0080莫耳）、6-氣_2,4-二甲氧基嘧啶 (0.0080 莫耳）與 1，8_二π丫雙環并[5·4·〇]十一_7_稀（0 0088 莫耳）溶於DMF (50毫升）之溶液，於Rj下進行攪拌 4天。將溶劑蒸發，並將殘餘物於水中進行攪拌，並將此 混合物以C^CVCHsOH 90/10萃取。將所分離得之有機 層乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝 膠（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 98/2)之管柱層析術進行純 化。收集所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通 過矽石凝膠（溶析液：（0.5% NH4〇Ac存於 H2〇)/CH3〇H/CH3CN 28/36/36，升高梯度至 〇/5〇/50)之逆 相液態層析術進行再純化。收集所希望之流份，並將其溶 劑蒸發。將殘餘物於DIPE中攪拌。將沈澱濾出、洗條並 乾燥’產得0·4克之(±)-2_[3_氣_4·(4_氯苯基)[(2,6_二甲氧 基嘧啶基)硫基]甲基]苯基]-1,2,4-三口井-3,5(2汉4//>二_ (化合物96)。 實施例Β 12 將中間物(48) (0.012莫耳）溶於吡啶（45毫升）之溶液 加至，2-氫硫基-2-苯胺（0.0132莫耳）溶於咄啶（3〇毫 升）之溶液中。將混合物攪拌並於60°C下加熱18小時， 65 本紙张尺度通州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (許先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁)
、1T •Ί 496865 A7 ____ _ B7五、發明説明（64 ) 倒入HC1 3N中，並以CHfl2萃取。將有機層以氏〇洗 滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石 凝膠（溶析液·· CHfVC^OH 99/1)進行管柱層析而純 化。收集純之流份’並將溶劑蒸發，產得1·23克(21%)之 (±)-2-[4-[2-苯并噻唑基-(4-氯苯基)甲基]3-氯苯基]心又^三 ^井-3,5(2//，4//)-二酮（化合物130)。 實施例Β 13 a) 將 2,6-二氯_oc-(4_氯苯基)-4_(4,5_二氫-3,5_二氧-1，2,4-三 畊-2(3功-基)苯乙硫羥酸酯（0.00453莫耳）與2-漠-1-苯 乙酮（0.00498莫耳）存於乙醇（80毫升）之混合物，進 行授拌及迴流達2小時。將溶劑蒸發。將殘餘物吸收於 CH2C12中，以K2C03 10%然後以水洗務、乾燥、過濾， 並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑： CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 90/10/0.5)進行管柱層析而純化。 收集純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物自DIPE結晶。將 沈澱濾出並乾燥，產得1.05克(43%)之(土)-2-[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)(4-苯基-2_噻唑基）甲基]苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2i7,4fi〇-二酮（化合物 38)。 b) 根據實施例l3.a並另添加三乙胺作為鹼，而製備得(土)_ 2_[3,5-二氯-4_[5-(l-甲乙基)·4·苯基冬噻唑基]甲基]苯基; 1，2,4_三畊_3,5(27/，4丹>二酮（化合物 241)。 c) 將 2,6_二氣-α-(4·氯苯基)-4-(4,5_二氫-3,5·二氧_1，2,4-三 啡基)苯乙硫醯胺（0.0031莫耳）於rt下加至，α_ 溴务氧·苯丙酸（±)_1，1_二曱基乙基酯（00465莫耳）與 (¾先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) ♦· 一口 •Ί 本爪恨尺度適 (CNS) Mim ( 210X 297^1 ) 496865 A7 ________ …______________ _______B7 五、發明説明（65 ) K：2C〇3 (0.093莫耳）溶於CHgCN ( 190毫升）之溶液中。 將混合物於RT下擾摔3.5小時。將H20加入。將混合物 以HC1 3N酸化’並以EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥、 過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析 液：CHaCVCH^OH 99/1)進行管柱層析而純化。收集純 之流份，並將溶劑蒸發，產得11克(54%)之2_[(4-氣苯 基)[2,6-二氣-4_(4,5-二氫-3，5-二氧-1，2,4-三》井-2(3//)-基)苯 基]甲基]-4-苯基-5-嗔嗤叛酸(土)_1，1-二甲基乙基酯（化合 物 298)。 實施例B14 將 2,6-二氯_oc_(4-氯苯基)-4_(4,5-二氫-3,5_二氧_ 1，2,4-三口井_ 2(3//>基)苯乙硫羥酸酯（0.0197莫耳）與丨·溴_2,2-二乙 氧基乙烷（0.0256莫耳）存於HC1 3N (1〇毫升）及乙醇 (145毫升）之混合物，進行攪拌及迴流達5小時。將溶 劑蒸發。將殘餘物吸收於CHfl2中，以K2C03 10%洗條， 並以CHfl2萃取。將有機層分離、以水洗條、乾燥、過 濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過>5夕石凝膠（溶析劑： C^CVCHPH/NHPH 85八5/1)進行管柱層析而純化。 收集純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物自DIPE結晶。將 沈殿渡出、乾你’並自2-丙酮及二乙鱗再結晶。將沈;殿 渡出並乾燥，產得1·32克之(土)-2_[3,5-二氯-4_[(4-氣苯基)-2_σ塞唾基曱基]苯基]-I，2,4·三11 井-3,5(2//，4^/)-二酮（化合物 39)。 實施例Β15 67 本紙張尺度適;丨]中阀國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 A7
五、發明説明（66 ) 巧中間物(52)(讀76莫耳）麵邮 混合物，進行赫及迴流達1M、時 、笔开）之 並以EtOAc萃取。將有機層分離 ^^人吒0中’ 、土 孜社α ^ M K2C〇3 1〇〇/0及以水 广滤，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕
It It : CH2CVCH3〇H 99/1) 純化。收集純流份，並將溶劑蒸發，產得0·9 (±)-2-[4-[2-苯并崎嗤基_(4_氣苯基)甲基]3·氣苯基^ 2 4°三 喷-3,5(2丑，4功-二酮（化合物131)。 ’ ’ b)使用與實施例B15.a所述姻之程序，惟使用甲績酸 取代乙酸，而製備得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基H_(2_苯并呤 唑基）乙基]苯基]-1，2,4-三畊·3,5(2β，4/〇-二酮（化合物 132)。 實施例Β16 將化合物(33) (0·0231莫耳）存於甲醇（100毫升）及石黃 酸（2毫升）之混合物，進行攪拌及迴流達3天，然後冷 卻，倒出於冰上，中和並以CH2C12萃取。將有機層分離、 乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠 (溶析劑：CH2C12/CH30H 99/1至98/2)進行管柱層析而 純化。收集純流份，並將溶劑蒸發，產得4克(38%)之 (±)-2-[3_氯冰[(4-氯苯基)-甲氧基(2_噻唑基）曱基]苯基]· 1，2,4_三畊-3,5(2i/，4f/)•二酮（化合物 37)。 實施例B17 a)將化合物(33) (0.00425莫耳）於l〇°C下溶於亞硫醯氯 (20毫升）中，將混合物於RT下進行攪拌4小時。將 68 本纸张尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496865 A7 B7 五、發明説明（67 溶劑蒸發，產得(土氯_4_[氯(4_氯苯基)-2-喧唾基甲基] 苯基]-1，2,4-三 _-3,5(2//，4功-二酮（化合物36)。 b)將化合物(36) (0.00425莫耳）溶於THF (20毫升）之 溶液，於5°C下逐滴加至NH4〇H (20毫升）中，將混合 物於RT下進行攪拌2小時，然後倒出於冰上，以HC1 6N 中和並以EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥、過濾，並 將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑： CH2Cl2/CH3OH97/3)進行管柱層析而純化。收集純流份， 並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過Kromasil C18(溶析劑： CH30H/H20/H0Ac 70/30/1 )之管柱層析進行再純化。收 集純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物吸收於H20中，並 將ΝΗΡΗ (pH=8)加入。將沈澱濾出，以h20及二乙醚 洗滌並乾燥，產得0.3克之(±>2-[3-氣-4-[(4-氯苯基>2-噻 唾基曱基]苯基]_1，2,4-三°井_3,5(2//，4//)-二_(化合物35)。 實施例B 18 將2·[3,5·二氯-4-[(4·氯苯基）羥甲基]苯基]]，2,4-三畊-3,5(2汉4//>二酮（0.005莫耳）與5_苯基嘮二唑_ 2(3方)-硫酮（0.006莫耳）存於甲磺酸（20毫升）之混合 物，於RT下進行攪拌達18小時。將反應混合物倒出入 水/冰（150毫升）中，並將所成之沈澱過濾出，於水中 授拌’以NaHC〇3處理，並將此混合物過石夕石凝膠（溶析 劑：CHfVCHsOH 97.5/2.5)進行管柱層析而純化。收集 純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物於DIPE中攪拌，濾、出 並乾燥，產得1克之(土)-2_[3,5_二氣-4-[(4_氯苯基)[(5·苯基 (誚先閲讀背面之注意事項再績寫本頁) 衣 -訂· » 69 496865 A7 ________ — B7 五、發明説明（68 ) -1，3,4-崎二唑-2-基）硫基]甲基]苯基]_ι，2,4-三4-3,5(2//，4//>二酮（化合物 406)。 實施例B 19 將 2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4,5-二氫_3,5_二氧-1，2,4_三 口井-2(3均·基)苯乙醯基氯（0.188莫耳）溶於二，等烷（9〇〇 毫升）之溶液，於RT下進行攪拌。將NaBH4 (36.25克） 逐份歷時2.5小時加入。將所成之反應混合物於RT下進 行攪拌3小時。將反應混合物冷卻，並以in HC1酸化至 pH 6。將所沈澱之鹽類以過濾移除。將濾液以水洗滌，並 將沈澱濾出，於DIPE中攪拌，濾出並乾燥，產得22.5克 之(±)_2_[3,5·二氯冬[(4-氣苯基)-2-羥乙基]苯基]_1^2,4-三畊 -3,5(2//，4f/)·二酮（化合物420)。將雙相之濾液靜置分 層。將有機層乾燥、過滤，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由 通過矽石凝膠（溶析劑：CH2C12/CH30H 98.5/1.5至97/3) 進行HPLC而純化。收集純流份，並將溶劑蒸發。將殘 餘物於DIPE中攪拌，濾出、洗滌並乾燥，產得24克之 (±)-2-[3,5·二氯-4-[(4-氯苯基)·2-羥乙基]苯基]-1，2,4-三畊-3,5(2//，4//)-二酮（化合物 420)。 b)於N2大氣下，將化合物420(0.01莫耳）與尽乙基-ΛΚ1-甲乙基)-2-丙胺（0.02莫耳）溶於M-二呤烷（80毫升） 之溶液，於5-HTC下進行攪拌。將甲磺醯氣（〇.〇2莫耳） 溶於1，4-二畤烷（10毫升）之溶液，於5-1〇。(：下逐滴加 入。將所成之反應混合物於RT下進行攪拌一小時。將溶 劑於減壓下蒸發。將殘餘物溶解於ch2ci2中，以水洗滌、 70 〜一 一〜 一 --本紙張尺度通州屮阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再读寫本萸)
、1T
A7 〜一-------------------^____ 發明説明（69 ) 乾燥、過濾，並將溶劑蒸發，產得4.9克之(±)-2-[2,6-二 氯斗(4,5-二氫_3,5_二氧-1，2,4-三畊·3(2//>基)苯基]_2_(本氯 笨基)乙醇甲磺酸酯（化合物435)。 c)於Ν2氣流下，將含化合物435 (0.001莫耳）、2-吡淀 硫醇（0.0012莫耳）及NaHC03 (0.0012莫耳）存於DMF (30毫升）之混合物於rt下進行攪拌，然後加熱至6〇 C ’並進行授拌達48小時。再次將2-吡咬硫醇（0.0012 莫耳）及NaHC03 (0.0012莫耳）加入。將混合物攪拌1 天。再次將2-吡啶硫醇（0.006莫耳）加入，並將混合物 進行攪拌及迴流達1天。將溶劑於減壓下蒸發。將殘餘物 溶解於CH2C12中，並以水萃取。將有機層分離，乾燥、 過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由HPLC (溶析劑： NH4OAc 0.5%於氏〇 中/CH3OH/CH3CN 67.5/7.2/25 經 1〇 分鐘後，升至0/0/100經10分鐘後）而純化。收集所希 望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物於DIPE中攪拌。將 沈澱濾出、洗滌並乾燥，產得0.05克(10%)之(土)-2-[3,5-一乳-4_[ 1 -(4_氯苯基比咬基硫基]乙基]苯基]-1 j2,4-三 畊·3,5(2//，4ϋ)_二酮（化合物 422)。 實施例Β 20 將中間物75 (0.0159莫耳）存於二甲亞砜（170毫升） 及Η2〇(20毫升）之混合物，於160°C下進行攪拌3小時。 將混合物混合物冷卻，並倒出於冰上。將沈澱過濾出，以 H20洗滌並吸收於EtOAc中。將有機溶液乾燥、過濾， 並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑·· 71 本紙张尺度適/丨]中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (韜先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁) 訂 496865 A7 R7 _ 丨丨 / 五、發明説明（7〇 ) CH2C12/CH3〇H".5/0·5至％M)進行管柱層析術而純化。 收集所希望之流份，並將溶劑蒸發，產得2〇15克之(土)_2_ [3_氯·4·[(4_氯苯基)(4_苯基_2_噻唑基）甲基]苯基]-1又4_三 啡-3,5(2i7,4i/)-二酮（化合物 419 ;炫點 9〇°c )。 例 B 21 將办冲-!；3-漠小(4_氯苯基)_2_氧丙基]_3X氣苯基]_ 1，2,4_三吨_3,5(2丑，4//>二酮（〇.〇〇25莫耳）及苯魏硫基醯 胺（0.0025莫耳）存於乙醇（25毫升）之混合物，進行 攪拌及迴流達3小時，然後於RT下攪拌過夜。將溶劑蒸 t。將殘餘物错由通過梦石凝膠（溶析劑：Cf^Cl/CH OH (1) 97/3及(2) 98/2 v/v)進行管柱層析而純化兩次。收集 所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝 膠（溶析劑：CH2Cl2/CH3〇H99/l)進行管柱層析而純化。 收集純流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物於己烷中授拌，渡 出、然後乾燥，產得〇·3克(22%)之(±)-2_[3,5_二氯_4-[(4-氯苯基）(2_苯基-4-噻唑基]甲基]苯基]-l，2,4_三tί井_ 3,5(2/f，4//>二酮（化合物363)。 實施例Β 22 於Ν2氣流下，將含化合物298 (0.0137莫耳）於10°c下 加至二氟乙酸（120宅升）中。使混合物加溫至rt並攪 拌1小時。將Hp加入。將沈澱濾出，以H2〇洗滌並吸 收於CHfl2及少量之CH3OH中。分離有機層，乾燥、過 濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物自CH3CN結晶。將沈澱濾 出並將濾液蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液： 72 (誚先閱讀背面之注意事項再續寫本頁} 訂 # 、入度iiU]中阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 ---------- ------------------------B7 五、發明説明（71 ) CH2C12/CH3OH/H〇Ac 97/3/(u)進行管柱層析而純化。收 集純流伤，並將溶劑蒸發。將此流份自CH3CN結晶。將 .沈澱濾出並乾燥，產得1·34克(67%)之2-[(4-氯苯基)[2,6-一氣-4_(4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-三畊 _2(3//)-基）苯基]甲 基]-4-苯基-5-喧嗤叛酸（化合物299 ;溶點2〇6°C )。 b)將1，Γ-羰基雙-1乐咪唑（0·0081莫耳）加至化合物299 (0.00324莫耳）存於CH2C12 (25毫升）之懸浮液中。將 混合物於RT下進行攪拌2小時。將二甲胺（000324莫 耳）加入。將混合物於RT下進行攪拌48小時。將h2〇 加入。將混合物以HC1 3N酸化，並以ch2C12萃取。將有 機層分離、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通 過矽石凝膠（溶析液：CI^CVCHsOH^U)進行管柱 層析而純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物自 DIPE中結晶。將沈澱濾出、洗滌並乾燥，產得1〇4克(52〇/〇) 之(土二曱基_2_[(4_ 氯苯基)[2,6·二氯斗(4,5_ 二氫-3,5_ 一氧-1，2,4-二口井-2(3/!/)-基)苯基]甲基]-4-苯基-5-罗炭酿胺（化 合物303 ;熔點150°C )。 膏施例B 23 a)將化合物350 (0.014莫耳）溶於2,6-二曱基吡咬（1.63 毫升）之溶液，進行攪拌並冷卻至-78°C。將三氟曱續酸 酐（0·014莫耳）逐滴加入，並將混合物於_78°C下進行授 拌 7 小時，產得(±)-2-[[(4-氯苯基)[2,6-二氣·4_(4,5-二氫_3,5_ 二氧-1，2,4-三°井-2(3^〇-基)苯基]甲基]硫基]-4_喊11定醇三氟 曱磺酸酯（化合物356)。 73 張尺度通((：阳）/\4規格（210'乂 297公釐） 496865 A7 B7 五、發明説明（72) b)將化合物356 (〇·〇〇47莫耳）存於THF (3S毫升）之 混合物’於RT下進行擾拌。將2_胺基乙醇（0 0235莫耳） 加入。將反應混合物於50°C下攪拌一小時，然後於RT 下進行攪拌16小時。將溶劑蒸發。將殘餘物將殘餘物藉 由通過矽石凝膠（溶析劑：CH2C12/CH30H 99/1、98/2及 93/7)進行管柱層析術而純化。收集所希望之流份，並將 溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑··
CH2C12/CH30H 從 100/0 歷時 30 分鐘至 92/8)進行 HPLC 而純化。收集所希望之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物於 DIPE中攪拌，濾出、洗蘇並乾燥，產得〇·3克之(土)_2-[3,5-二氯_4_[(4_氯苯基)[[4_(2_羥乙基)胺基]_2_嘧啶基]硫基]甲 基]苯基Η，2,4·三喷-3,5(2丑，二酮（化合物357)。 實施例Β 24 a)將LiCl (〇·〇35莫耳）於8(TC下逐份加至，化合物285 (0.007莫耳）與ΗΒΗ4 (0·035莫耳）存於THF (45毫 升）之混合物中。將混合物於80。(：下進行攪拌4小時。 將ΗΒΗ4 (〇·〇35莫耳）及然後LiCl (0.035莫耳）加入。 將混合物於80°C下攪拌4小時，於RT下攪拌過夜，然 後倒出至冰水中，以HC1 3N酸化，並以CH2C12萃取。將 有機層分離、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由 通過矽石凝膠（溶析液·· CH2C12/CH30H97/3 ; 20-45微米） 進行管柱層析而純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發，產 得 2.1 克(51%)之(土)_2-[3,5-二氣冬[(4_氣苯基)[4-(2-氟苯 基)-5-(羥甲基）胺基]_2_噻唑基]甲基;]苯基]4,2,4-三畊- 74 -- (韻先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) -丁 •Ί 本紙张尺度4州十_家標準（(^)八4規格（210/297公釐） 496865 A7 B7 五、發明説明（73 3,5(2//，4//>二酮（化合物 323)。 b) 將亞硫醯氯（0.0113莫耳）於l〇°C下加至，化合物323 (0.0094莫耳）存於CH2C12 (30毫升）之混合物中。將 混合物於RT下進行攪拌2.5小時，以H20及以K2C03 10% 洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發，產得2克之(±)-2-[4· [[5-(氯甲基)·4-(2-氟苯基)-2-喧唾基](4·氯苯基)甲基]苯基]-1，2,4-三啡-3,5(2//，4//>二酮（化合物 324)。 c) 將化合物324 (0.0034莫耳）、二甲胺（00068莫耳） 與KfO3 (0.0102莫耳）存於CH3CN (100毫升）之混 合物，進行攪拌及迴流達3小時，然後冷卻。將溶劑蒸發。 將殘餘物吸收於CH2C12中。將有機層以h20洗滌、乾燥、 過遽，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶析 液：CH2Cl2/CH3〇H/H2〇 97/3/0.4)進行管柱層析而純化。 收集純之流份’並將溶劑蒸發。將殘餘物自乙醚及CH3CN 結晶。將沈澱濾出並乾燥，產得〇·84克之(土)_2_[4_[(4_氣 苯基)[5-[(二曱胺基）甲基]-4-(2-氟苯基)·2-噻唑基]甲基]_ 3,5-二氯本基]-1，2,4-三畊-3,5(2/ί，4//>二酮（化合物 325 ; 熔點 250°C)。實施例B 25 將化合物229 (0.0041莫耳）及三乙胺（〇〇〇82莫耳）存 於CHfl2 ( 45宅升）之混合物，RT下進行授拌1小時。 於10C下，將乙醯氯（0.0041莫耳）溶於CH2Cl2 (5毫 升）之溶液加入。將混合物於RT下攪拌12小時，然後 倒出至水中’並輕輕倒出。將有機層以Ηα 3N及以氏〇 75 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -φ. -一口 #1 本紙张尺度通州屮國國家榇準（CNS ) 21 OX 297^t Γ 496865 A7 _________ ______ B7 五、發明説明（74 ) 洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由通過石夕 石凝膠（溶析液·· CHfVCHsOH 95/5)進行管柱層析而 純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物自cH3CN 及DIPE結晶。將沈殿渡出並乾燥，產得〇·52克之(土)_2_[3,5_ 二氣-4_[(4-氯苯基)[4-(4-六氫吡咬基)-2-嗔唾基]甲基]苯 基]-1，2,4-三+3,5(2好，4//>二酮（化合物 230 ;熔點 212 °C)。 實施例B 26 將化合物 212 (0.00646 莫耳）存於 NH3/CH3OH 7N ( 100 毫升）之混合物，進行攪拌及迴流達3小時，然後冷卻。 將溶劑蒸發。將殘餘物吸收於EtOAc及少量CH3OH中。 將有機層分離，以HC1 3N洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑 蒸發。將殘餘物藉由通過石夕石凝膠（溶析液·· ch2ci2/ch3oh 97/3)進行管柱層析而純化。收集純之流份，並將溶劑蒸 發。將殘餘物自2-丙酮及乙醚結晶。將沈澱濾出並乾燥， 產得 〇·85 克之(±)#[2-[5·[(4-氯苯基)[2,6-二氯冰(4,5-二 氫-3,5-二氧-1，2,4-三味-2(3//)-基)苯基]甲基]_1，3,4-口号二嗤-基]苯基]_2_羥乙醯胺（化合物犯；熔點235t )。 實施例B 27 將化合物32 (0.005莫耳）存於ηΒι* (75毫升；48%) 之混合物’於RT下攪拌。將混合物於油浴上加溫至14〇 °C，並進行攪拌30分鐘。將混合物冷卻。將溶劑蒸發。 將氏0加入。將混合物以Na〇H 5〇%中和並以CH2Cl2萃 取。將產物濾出並於CH3〇H中，於CH3CN中然後於CH2C12 _____76 本紙張尺度i㈣中關家標準（CNS ) 21〇χ297公麓） _________I J_____•丁 _-_____>grl (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 496865 A7 B7 五、發明说明（75) 中攪拌，並乾燥。將此份於H2〇 (20毫升）中擾掉，並 將CHfOOH (±1當量）加入。將產物濾出，以氏〇洗 務並乾燥’產付I·3克之(±)-2-[3,5_二氯+[(4_氯苯基)[[4_ (1-六氫吼啶基)_2_喊啶基]硫基]甲基]苯基]]，2,4_三畊一 3,5(2//，4//>二酮單水合物（化合物360)。 實施例B 28 a) 將化合物192 (0.014莫耳）存於THF (1〇〇毫升）及甲 醇（100毫升）之混合物，於50它下以作為觸媒之活性炭 上鉑（2克；10%)，於噻吩溶液（2毫升）存在下進^ 氫化。待吸收Η:後，將觸媒濾除，並將濾液蒸發。將甲 苯加入，並於旋轉蒸發器上共沸，產得6·2克之(±)_2_[木 [[5_(3_胺基苯基)-1，3,4_崎二唑基](4_氯苯基）甲基]_3,5_ 二氯苯基]-1，2,4-三_-3,5(2丑，4句_二酮（化合物193)。 b) 將化合物193 (〇·〇12莫耳）於約5°C下，溶解於醋酸 (40 耄升）及 HC1 (3.6 毫升）中。將 NaN02 (0.0126 莫 耳）溶於HP (10毫升）之溶液，於π下逐滴加入。將 NaNs (0.0126莫耳）逐份加入。將反應混合物進行攪拌3〇 分鐘，然後倒出於冰上。將沈澱濾出，以水洗滌，然後溶 於CHfl2中。將有機溶液乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。 將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液·· CH2CyCH3〇H 98/2)進行HPLC而純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發。 將殘餘物於沸騰乙醇中攪拌，濾出並以乙醇/DIpE洗滌， 然後乾燥’產得2.1克之(土)-2-[4_[[5_(3-疊氮苯基)-1，3,4-口号二唑基](4_氯苯基）甲基]-3,5-二氯苯基]-1，2,4-三畊- 77 小紙水八及逃川:標準（CNS ) Λ4規^Τί〇χ297公釐） 496865 A7五、發明説明（76 ) 3,5(2i/，4//)-二酮（化合物 194)。 實施例B 29 a) 將化合物328 (0.00271莫耳）存於ηβγ (2〇毫升；33% 存於HOAc)及HBr ( 20毫升；48%存於η2〇)之混合物， 進行攪拌及迴流過夜，然後冷卻，倒出於冰水中，以濃 NaOH溶液中和並離心。將殘餘物以Η2〇洗滌並乾燥。 將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析劑：CH2C12/CH3〇H 95/5)進行管柱層析而純化。收集純流份，並將溶劑蒸發。 將殘餘物吸收於CH3〇H及CH2C12中。將有機溶液以pH 為4之溶液及PH為7之溶液洗滌，然後乾燥。活性炭加 入。將混合物通過石夕藻土過濾。將溶劑蒸發。將殘餘物自 CH3CN及二乙醚結晶。將沈澱濾出並乾燥，產得21克 之(土 )_2-[4-[[5-(胺甲基)-4_苯基)_2_噻唑基](4-氯苯基)甲基]_ 3,5-一氣本基]-1，2,4-二11 井 _3,5(2//，4//)-二_(化合物 329; 熔點 170°C )。 b) 將化合物329 (0.0035莫耳）及異硫氰酸根苯（〇 〇〇42 莫耳）溶於THF (25毫升）之溶液，於RT下擾拌9〇分 鐘。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於CHfl2中。將有機溶 液以HP洗滌、乾燥、過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物 藉由通過矽石凝膠（溶析液：CH2CVCH3〇H 98/2)進行 管柱層析而純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘 物吸收於DIPE中。將沈澱濾出並乾燥，產得〇·64克之 (±)-Λ4[2-[(4-氣苯基)[2,6-二氯冰(4,5-二氫-3,5-二氧二啡_2(3//)-基)苯基]甲基]苯基嗔峻基]甲基]苯臭 78 ^纸张尺度·適州十阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #1. 496865 A7 __________________________________________ B7 五、發明说明（77 ) 私:;/ί·部中呔>/)费合竹杉卬f 硫脲（化合物331 ;炫點i59°C )。實施例B 30 a) 將TiCl3 (0.034莫耳；is%水溶液）於RT下逐滴加至， 化合物216 (0.034莫耳）存於Thf (60毫升）之混合物 中。將混合物於RT下攪拌5小時，倒出至H20中，並 以EtOAc萃取。將有機層分離、以h2〇洗滌、乾燥、過 濾，並將溶劑蒸發，產得1.9克之(±)-2_[4·[[5-(3-胺基-2-甲基苯基)-1，3,4_今二唑_2_基](4_氯苯基]_3,5_二氯苯基]_ 1，2,4-三命-3,5(2//，4//>二酮（化合物 217)。 b) 於Ν2氣流下，將（乙醯氧基)乙醯氯（〇〇121莫耳）存 於CI^Cl2 (15毫升）之混合物於i〇°C下加至，含化合物 217(0.011莫耳）及尽乙基各(1-甲基乙基>2_丙胺（〇〇165 莫耳）存於CHfl2 (60毫升）之混合物中。將混合物於 RT下授拌達12小時，倒出至h2〇中，以HC1 3N酸化， 並以CHfl2萃取。將有機層分離、乾燥、過據，並將溶 劑蒸發。將殘餘物藉由通過矽石凝膠（溶析液： CI^CVCHsOH 97/3)進行管柱層析而純化。收集純之流 份，並將溶劑蒸發。將部份殘餘物自二乙醚及CH3cN中 結晶。將沈殿濾出、洗滌並乾燥，產得〇·65克之(士)_2_(乙 醯氧基)-尽[3_[5_[(4-氯苯基脱卜工氯冰⑽-工氫^^工氧 -1，2,4-三口井-2(3//>基)苯基]甲基]-mn号二唑1基]甲 基苯基]乙醢胺（化合物223 ;熔點206°C )。 表1至8列示本發明根據上述實施例之任一者，所製 備得之化合物。除非另有所指，此等全為消旋性混合物。 _ 79 本紙张尺度Μ /ϋ侧家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公楚) (銷先閱讀背面之注意事項再功寫本頁)
496865 A7 H7 五、發明説明（78 )
b^J 编號 實例 編號 )5b R1 la R1
°C 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 10 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a B5a
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl H Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl
H Cl Cl Cl Cl H H H Cl H Cl Cl H Cl H H H H Cl OCH3 H 苯基 2-C1-苯基 苯基ch3ch3 2- C1-苯基 苯基 Η Η 3- F-苯基 2-C1-苯基 2-C1-苯基 苯基 2- C1-苯基 3- F-苯基 4- C1-苯基 苯基 2-C1-苯基 2-F-苯基 苯基ch3 CH3 CH3CH3 2-C1-苯基 苯基ch3 苯基 苯基 苯基ch3 苯基 苯基ch3 2-C1-苯基 ΗCH3 2-C1-苯基 2-C1-苯基ch3ch3 2-C1-苯基
180°C 170°C 175°C 120°C 120°C >260°C 186-188°C 168°C 146°C 140°C 160°C 230°C 158°C 155°C 145°C 220°C 150°C 185°C 163°C 190°C (¾先閲讀背而之注意事項再填离本頁) 8〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 OX 297公筇） 496865 Λ7 __B7 五、發明説明(79 )
經濟部中央標準局負工消f合作社印製 i
化雜 編號 實例 編號 R1 R4a R5a Rlla 鹽形式/立體 化學/嫁點 155 B8a ch3 cf3 H 苯基 126°C 156 B8a H H Cl 2-F-苯基 169°C 157 B8a H H Cl 3-C1-苯基 188°C 158 B8a H H Cl 4-吡咬基 H20 (1:1)/170°C 159 B8a H H Cl 環己基 164°C 160 B8a H H Cl 3-F-苯基 156°C 161 B8a H H Cl 2-呋喃基 170°C 162 B8a H H Cl 曱基 120°C 163 B8a H H Cl 2-C1-苯基 H2O(l:l)/160°C 164 B8a H H Cl 丙基 135°C 165 B8a H cf3 Cl 苯基 212°C 166 B8a H H Cl 2-π塞吩基 180°C 167 B8a H H Cl 4-C1-苯基 230°C 168 B8a H H Cl 4-Br-苯基 169 B8a H H Cl 2-吡啶基 182°C 170 B8a H H Cl 3-甲氧苯基 208°C 171 B8a H H Cl 4-甲氧苯基 212°C 172 B8a H H Cl 苯乙基 148°C 173 B8a H H Cl 苯基-ch2- 190°C 174 B8a H H Cl 2·(甲氧基)苯基 164°C 175 B8a H H Cl (2-C1-苯基)-0-CHr 135°C 176 B8a H H Cl C2H5-0-C0-CH2- 177°C 177 B8a H H Cl 4-CHr苯基 >260°C 178 B8a H H Cl 3-CHr苯基 188°C 179 B8a H H Cl nc-ch2- 222°C 180 B8a H H Cl 4-[N(CH3)2]-苯基 224°C 181 B8a H H Cl C2HrO-(CH2)2. 130°C 182 B8a H H Cl 3-[N(CH3)2]-苯基 240°C 183 B2a H H Cl 4-硝苯基 184 B28 H H Cl 4-胺苯基 185 B28b H H Cl 4-(-N=N+=N〇-苯基 186 B8a H H Cl C2HrO-CO- 137°C 187 B8a H H Cl 苯基-o-(ch2)2· 215°C _ - 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4( 210X2^FT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 496865 A7 H7 五、發明説明（8〇 ) 經濟部中央標攀局負工消費合作社印製 化合物 編號 實例 編號 R1 R4a R5a Rlla 鹽形式/立體 化學/熔點 188 B8a H H Cl 2-CH3-苯基 150°C 189 B8b H H Cl 苯基 (A) 190 B8b H H Cl 苯基 (B) 191 B8a H H Cl l-(C2H5-0-C0)-4-六氫吡啶基 230°C 192 B8a H H Cl 3-硝苯基 193 328a H H Cl 3-胺苯基 194 B28b H H Cl 3-(-N=N+=N〇-苯基 195 B8a H H Cl I-CH3-4-六鼠11比唆基 196 B8a H H Cl l-CH3-3-六氫吡啶基 150°C 197 B8a H H Cl C1-CH2- 198 B24c H H Cl (ch3)2-n-ch2- 188°C 199 B8a H H Cl 4-(4-CH3-l-六氫吡畊基)苯基 150°C 200 B8a H H Cl 3-OH-苯基 159°C 201 B8a H H Cl 3-π比受基 190°C 202 B8a H H Cl 2-羥苯基 180°C 203 B8a H H Cl 3-CH3-2-噻吩基 161°C 204 B8a H H Cl 3-(NH2-S02)-苯基 H20(1:1)/196°C 205 B8a H H Cl 3-(CH3-S02)-苯基 185°C 206 B8a ch3 H Cl 苯基 180°C 207 B8a H H Cl 3-CHr2-呋喃基 188°C 208 B30b H H Cl 3-(CH3-S02-NH)-苯基 >250°C 209 B8a H H Cl 2-(CH3-S02) 230°C 210 B8a H H Cl 2-硝苯基 180°C 211 B30a H H Cl 2-胺苯基 212 B30b H H Cl 2-(CH3-C0-0-CH2-C0-NH)-苯基 213 B26 H H Cl 2-(HO-CH2-CO-NH)-苯基 235 °C 214 B30b H H Cl 3-(CH3-C0-0-CH2-C0-NH)-苯基 215 B26 H H Cl 3-(HO-CH2-CO-NH)-苯基 >250°C 216 B8a H H Cl 2-CH3-3-硝苯基 217 B30a H H Cl 3-胺基-2-甲苯基 218 B30b H H Cl 2-CH3-3-(NH2-S02-NH)-苯基 180°C 219 B30b H H Cl 3-(C2H5-0-C0-C0-NH)-苯基 H20 (1:1)/208°C 220 B29b H H Cl C2H5_0~Ln^ NH-11—NH—- 180°C 221 B30b H . H Cl 3-(NH2-S02-NH)-苯基 H20 (1:1)/220°C 222 ，B8a H H Cl 2-CH3-3-吡啶基 160°C 223 ，B30b H H Cl 2-CH3-3-(CH3-C0-0-CH2-C0-NH) 苯基 206°C (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ. 訂 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4；Μί彳Μ 210Χ297^^ ) 496865 Λ7 五、發明説明（a 表3
化合物 編號 實例 R1 R4a R5a R5b
Rlla R1 鹽形式/立n 學/熔點 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 B16 B14 B14 B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a B13a P13a B13a B13a B13a B13a
CH30 H CH3 H H H H CH3 H H H CH3 H H H H H CH3 H H H H CH3 H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H cf3 H H H H H H
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H H H H 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 H H H H 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 苯基 H H 苯基 4-吡啶基 苯基 苯基 苯基 4-C1-苯基 ch3 苯基 苯基 4-C1-苯基 ch3 4-砒啶基 ch3 4-[N(C2H5)]- 苯基 苯基 3-C1-苯基 3-CF3-苯基 3-F-苯基 3-CH3-苯基 苯基 3- OCH3-苯基 2-Br-5-OCH,- 苯基 4- OH-苯基 C2H50-C0- Η Η Η Η Η 苯基 ch3 Η Η Η 苯基 Η Η Η Η CH3 Η 苯基 Η Η Η Η Η Η Η Η Η 3,4-二 C1-苯基 Η 苯基 c2h5o-co-
126°C
110°C
148°C 155°C 167°C 162°C 130°C 130°C 130°C 255°C 220°C 170°C 144°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -83 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4%彳M 210X2W公筇 經消部中央標卑局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明（82 ) 化合物 編珑 實例 編號 R1 R5a R5b Rlla Rllb a ί 象形式/立甓 匕學/熔點 30 313a H H Cl 2-C1 4-苯基 苯基 Η 205°C 31 313a 313a H H Cl 2-C1 2-噻吩基 Η 164°C 32 H H Cl 2-C1 2-C1-苯基 Η 110°C 33 B4a OH H Cl H Η Η 34 B4a OH H Cl H 苯基 Η 141°C 35 B17b nh2 H Cl H Η Η 36 317b Cl H Cl H Η Η 37 B16 ch3o H Cl H Η Η 38 B13a H H Cl 2-C1 苯基 Η 39 B14 H H Cl 2-C1 Η Η 224 B13a H H Cl 2-C1 苯基 乙基 260°C 225 B13a H H Cl 2-C1 苯基-ch2- Η 135°C 226 B13a H cf3 Cl 2-C1 苯基 Η 175 °C 227 B13a ch3 Cl Cl 2-C1 苯基 Η 120°C 228 B13a ch3 Cl Cl 2-C1 苯基 苯基 130°C 229 B13a H H Cl 2-C1 4-六氫吼咬基 Η HC1 (1:1)/ 200-210°C 230 B25 H H Cl 2-C1 H3C-rN〇- Η 212°C 231 B13a H H Cl 2-C1 〇 ci-ch2- Η 232 B24c H H Cl 2-C1 〈012- Η 175°C 233 B13a ch3 Cl Cl 2-C1 苯基 ch3 130°C 234 B13a ch3 cf3 Cl 2-C1 苯基 ch3 110°C 235 B13a ch3 cf3 Cl 3-CHs 苯基 Η 188°G 236 B13a H H Cl 2-C1 2-呋喃基 Η 126°C 237 B13a ch3 cf3 Cl 2-C1 苯基 苯基 120°C 238 B13a ch3 cf3 Cl 3-CH3 苯基 ch3 130°C 239 B13a ch3 cf3 Cl H 苯基 Η 126°C 240 B24c H H Cl 2-C1 (ch3)2n-ch2- Η 226°C 241 B13b H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2CH- 250°C 242 B13a H H Cl 2-C1 2-F-苯基 Η 85°C 243 B13a H H Cl 2-C1 2-CH3-苯基 Η 92°C 244 B13a H H Cl 2-C1 2-Br-苯基 Η 90°C 245 B13a H H Cl 2-C1 苯基 丙基 246°C 246 B13a H cf3 Cl 2-C1 苯基 ch3 180°C 247 B13a ch3 ch3 Cl H 苯基 Η 150°C (許先閲讀背而之注意事項4填寫本頁) -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29D>^ ) 496865 Λ7 H7 五、發明説明（S3 ) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 化合物4 編號^ r例 魏 R1 R44 R5a R5b Rlla Rllb 1 鹽形式/立體 f匕學/炼點 248 E J13a H H Cl 2-C1 < ch3 苯基 146°C 249 E 513a H H Cl 2-C1 苯基 苯基-CHr 176°C 250 E 513a H H Cl 2-C1 3-Br-苯基 H 116°C 251 E J13a ch3 Cl Cl 2-C1 苯基 乙基 132°C 252 E J13a H H Cl 2-C1 2,3-二 Cl-苯基 Η 98°C 253 E 513a H H Cl 2-C1 苯基 (ch3)2n-ch2- 228°C 254 E J13a H cf3 Cl 2-C1 2-C1-苯基 H 104°C 255 t 313a ch3 cf3 H i-OCH3 苯基 丨 Η 89°C 256【 313a H H Cl 2-C1 苯基 c2h5o-co-ch2- 170°C 2571 313a H H Cl 2-C1 2,5-二 Cl-苯基 Η 130°C 258 1 313a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 ch3 202°C 259 313a H H Cl 2-C1 2-F-苯基 ch3 178°C 260 313a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 乙基 255°C 261 B13a H H Cl 2-C1 2-F-苯基 乙基 152°C 262 B13a H H Cl Cl 2-C1-苯基 乙基 180°C 263 B13a H H Cl 2-C1 2-CH30-苯基 Η 120°C 264 B13a H H Cl 2-C1 2,6-二 Cl-苯基 Η 200°C 265 B17a Cl H Cl H 苯基 Cl 266 B3f ：CH3)2N- H Cl H 苯基 Cl 168°C 267 B13a 百一、 H Cl 2-C1 Η 苯基 175°C 268 B13a H H Cl 2-C1 2,6-二 F-苯基1 ch3 170°C 269 B13a H ch3 Cl 2-C1 苯基 H 126°C 270 B13a H Cl ch3 2-CH3 苯基 H 181°C 271 B13a H Cl ch3 2-CH3 苯基 ch3 140°C 272 B13a H H Cl 2-C1 2-C1-苯基 ch3 182°C - 273 B13a H H Cl 2-C1 苯基 苯基-CO- 148°C 274 B13a H H Cl 2-C1 2-C1-苯基 c2h5o-co- 232°C 275 B13a H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-CO-CHr 216°C 276 B13a H H Cl 2-C1 苯基 〇 V-C-CH2- 203°C 277 B13a H H Cl 2-C1 苯基 C2H50-CCKCH2)r 184°C 278 B13c H H Cl 2-C1 苯基 ch3o-ch2- 228°C 279 丨 B13a H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-(CH2)r 229°C 28C )B13a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 (CH3)2N-CH2- 219°C 281 • B13a H H Cl 2-C1 笨基 〔ch3)2n-co-(ch2)2- 204°C 28： tB24a H H Cl 2-C1 苯基 ho-ch2· 142°C 28： B13a H H Cl 2-C1 苯基 J—, 0 / V 11 ch3—N )c—CH： 160°C I — (部先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） -85- 496865 五、發明説岈（从） 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _ B7 化合物 編號 實例 編號 R1 R40 R5a R5b Rlla Rllb 鹽形式/立體 化學/溶點 284 B13a H H Cl 2-C1 苯基 環己基 250°C 285 B13a H H Cl 2-C1 2-F-苯基 C2H5O-CO- 222°C 286 B13a H H Cl 2-C1 3,5-二 F-苯基 H 125°C 287 B13a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 ch3 95°C 288 B13a ch3 F Cl 2-C1 苯基 Η 100°C 289 B13a H 3CH3 Cl 2-C1 苯基 Η 158°C 290 B13a H H Cl 2-C1 2,5-二 F-苯基 Η 120°C 291 B24b H H Cl 2-C1 苯基 C1-CH2- 292 B24c H H Cl 2-C1 苯基 ο n-ch2- 105°C 293 B13a H H Cl 2-C1 2-C1-苯基 \· 1 f C2H5O-CO-CH2- 174°C 294 B13a H H Cl 2-C1 4-Br-苯基 Η 295 B13c H H Cl 2-C1 苯基 C2H5-O-CH2- 210°C 296 B24c H H Cl 2-C1 苯基 CH3-NH-CHr HC1 (1:1); H20 (1:3)/ 205°C 297 B13a H H Cl 2-C1 苯基 苯基-CHrN(CH3)-CHr 210°C 298 B13c H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)3C-0-C0- 299 B22a H H Cl 2-C1 苯基 HOOC- 206°C 300 B13a H H Cl 2-C1 苯基 HOOC-CH2- 186°C 301 B13c H H Cl 2-C1 苯基 CH3-NH-COCHr 158°C 302 B24c H H Cl 2-C1 苯基 /\ CH3—N\ /N一CH2- 186°C 303 B22b H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-C〇. 150°C 304 B22b H H Cl 2-C1 苯基 厂Λ π CH3—N、/N一C- 170°C 305 B22b H H Cl 2-C1 苯基 ^~y~NH~C— 210°C 306 B22b H H Cl 2-C1 苯基 j-v 0 / \ II _^N-C— 156°C 307 B22b H H Cl 2-C1 苯基 CH30-(GH2)2-NH-C0- 248°C 308 B13a H H Cl 2-C1 苯基 Cl-(CH2)r 309 B24c H H Cl 2-C1 苯基 /^\ 〇\ /N—(CH2)2· 三氟乙酸 鹽 (1:1) 310 B13c H H Cl 2-C1 苯基 c.CgHii-O-CH!- 200°C 311 B24c H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-(CH2)2. N(CH3).CH7, 170°C (翱先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -86- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規彳Μ 210X297公疗） 496865 五、發明説明（85 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 化合物 編號 實例 編號 R1 R43 R5a R5b Rlla Rllb 鹽形式/立體 化學/熔點 312 B22b H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-(CH2)2.NH-CO- H20 (1:1)/ 160°C 313 B24c H H Cl 2-C1 苯基 h3c/N\^ H20 (1:1)/ 216°C 314 B24c H H Cl 2-C1 苯基 h3co~^ ^n-ch2 一 HC1 (1:1)/H20 (1:1)/190°C 315 B24c H H Cl 2-C1 苯基 CH30-CH(CH3)- >260°C 316 B24c H H Cl 2-C1 苯基丨 CH30-(CH2)2.NH-CH2. 110°C 317 B22b H H Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-(CH2)rNH- CO-CHr 156°C 318 B13a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 H (A)/120°C 319 B13a H H Cl 2-C1 3-F-苯基 H (B)/120°C 320 B22b H H Cl 2-C1 苯基 CH30-(CH2)2-NH- co-ch2- 170-172°C 321 B24c H H Cl 2-C1 苯基 210°C 322 B24c H H Cl 2-C1 苯基 CH3—N y-N—CH2 - 168°C 323 B24a H H Cl 2-C1 2-F-苯基 \· ./ ho-ch2- 324 B24b H H Cl 2-C1 2-F-苯基 ci-ch2- 325 B24c H H Cl 2-C1 2-F-苯基 (CH3)2N-CH2- 250°C 326 B22b H H Cl 2-C1 苯基 140°C 327 B24c H H Cl 2-C1 苯基 ί~\ S\ 170°C 328 B13a H H Cl 2-C1 苯基 329 B29a H H Cl 2-C1 苯基 0 NHrCHr H20 (1:1)/ 170°C 330 B13a H H Br 2-Br 苯基 ch3 228°C 331 B29b H H Cl 2-C1 苯基 苯基-NH-C(=S)-NH-CHr 159°C 332 B24c H H Cl 2-C1 苯基 苯基-(CH2)r N(CH3)-CH2- 187°C 333 B29b H H Cl 2-C1 苯基 (4-C1-苯基）-NH-CO-NH-CH2- 202°C (τί先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 、-口 -—r • 87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） 496865 A7 B7 五、發明説明（86 )
化合物 編號 實例 編號 R1 R48 R5a R5b Rlla Rllb 鹽形式/立體 化學/熔點 334 B24c Η Η Cl 2-C1 苯基 c.C6HirN(CH3)-CH2- 176°C 335 B13a Η Η Cl 2-C1 苯基 (CH3)2N-(CH2)2- n(ch3)-co-ch2- 132°C 336 B30b Η Η Cl 2-C1 苯基 苯基-ch2-so2-nh-ch2- 158°C 337 B13a Η Η Cl 2-C1 2,3-二 F-苯基 H 110°C
(讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標率局員工消費合作社印製 化合物r 實例 R43 R5a Rlla Rub Rllc 鹽形式/立體 編號， 病藏 化學 338 B2a H H OH c.C3H5-CH2- ch3 339 B2a H H H C2H50-C0- OH 340 B2a H Cl H H H 341 B2a cf3 Cl H H H 342 B2a cf3 Cl 苯基 H H 343 B2a H H H H nh2 344 B18 H Cl H H 4-嗎福啉基 CH3SO3H (1:1) H20 (1:2) 345 B18 H Cl H H 4-CHrl-六氫口比口井基 346 B8b H Cl H H Η (A)； af〇 =-346.46° (c = 6.35 毫克/$ 毫升於C^OH中) 347 B8b H Cl H H Η (B)； a?〇 =+326.15° (c= 6.73 毫克/5 毫升於CH3OH 348 B18 H Cl nh2 H Η 中） 349 B23 H Cl H H 4-嗎福啉基. 350 B18 H Cl H H OH 351 B18 H Cl H H CjHsO—C—N V-NH— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210x29hM》） -88 - 496865 A7 B7 五、發明説明（87 ) 化合物 編垅 實例 編號 R4a R5a Rlla Rllb RUc 鹽形式/立體 化學 352 B18 Η Cl H H ?厂λ ΟΛΟ—C—N N— 353 B18 Η Cl H H 354 B18 Η Cl H H 〇%—^-NH— HC1(1:1); H20 (1:1) 355 B18 Η Cl (ch3)2-n- H H 356 B23a Η Cl H H CF3~S〇2-〇~ 357 B23b Η Cl H H ho-(ch2)2-nh- 358 B23b Η Cl H H [HO-(CH2)2]2N- 359 B18 Η Cl A οιζ \_/ H H CH3SO3H (1:1) 360 B27 Η Cl H H 1-六氩吡°井基 H20 (1:1) 361 B23 Η Cl H H (HOCH2)2CH-NH- 362 B18 Η Cl H H ~^-CH2-NH 一 表5
Rm 經濟部中央標準局貝工消費合作社印狀 化合物 編號 實例 編號 R5a Rlla Rllb 鹽形式/立體 化學 363 B21 Cl 苯基 Η 364 B21 Cl 2-F-苯基 Η 365 B21 Cl 苯基 CHr 366 B21 Cl 4-吡啶基 H HC1(1:1);H20 (1:1) 366a B8a Cl 4-吡啶基 H HC1 (1:1)； H20 (1:1); ㈧ 366b B8a Cl 4-吡啶基 H HC1 (1:1); H20 (1:1)； (B) 367 B21 Cl 2-C1-吡啶基 H 368 B21 Cl 3-F-苯基 H 369 B21 H ch3 苯基 370 B21 Cl 3-F-苯基 CHr 371 B21 Cl 3-C1-苯基 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X 297公筇） -89 - (¾先閱讀背面之注意事項孙填寫本頁)
496865 Λ7 Β7 五、發明説明（88 ) 化合物 編就 實例 編號 R5a Rlla Rllb 鹽形式/立體 化學 372 Β21 Cl 3-CH3-苯基 Η 373 Β21 Η 苯基 苯基 374 Β21 Cl 2-013-苯基 Η 375 Β21 Cl 3-吡啶基 Η
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 編號 實例 編號 X R2 R4a R5a 鹽形式/立體 化學/熔點 52 B2a s 1//-苯並咪唑-2-基 Η Η 53 B2a s 4-CH3-l，2,4-三唑-3-基 Η Η 54 B2a s (CH3)2N-(CH2)2- Η Η 55 B2a s 1/M，2,4-三唑-3-基 Η Η 56 B2a s 5-CH3-l，3,4-噻二唑-2-基 Η Η 57 B2a s 4-F-苯基 Η Η 58 B2a s l-CH3-2-咪唑基 Η Η 59 B2a s 4-胺苯基 Η Η 60 B2a s 4-OH-6-CH3-2-嘧啶基 Η Η 61 B2a s 4-OH-2-嘧啶基 Η Η Η20 (1:1) 62 B2a s 5-CH3-l/i-苯並咪唑-2-基 Η Η 63 B2a s 2-噻唑基 Η Η 64 B2a s 2-呋喃基-CH2- Η Η 65 B2a s 4-吼咬基 Η Η 66 B2a s 4,6-二 CH3-2-嘧啶基 Η Η 67 B2a s 4-C1-苯基-CH2- Η Η 68 B2a s 2,4-二胺基-6-喊咬基 Η Η 69 B2a s W-嘌呤-6-基 Η Η 70 B2a s 4,6-二胺基-2-嘧啶基 Η Η 71 B2a s 2-苯並嘮唑基 Η Η 72 B2a s 4-OH-6-丙基-2-喊咬基 Η Η 73 B2a s 2-吡啶基，N-氧化物 Η Η 74 B2a s 1//-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基 Η Η 75 B2a s 4-CH3-2-嘧啶基 Η Η -90 - (¾先閱讀背而之注意事項4填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（ 210X 297公处） 496865 Λ7 H7 五、發明説明（89 ) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 化合物· 編號 f例 編號 X R2 R4a R5a 鹽形式/立體 化學/炼點 76 B2a S ( ：2H5-0-C(=0)-CH2- Η Η 77 B2a S : \苯並噻唑基 Η Η 78 B2a S L K5-二氫-2-噻唑基 Η Η 79 B2a S L H：4-OCH3-苯基>2-嘧啶基 Η Η 80 B2a s 3H3-0-C(=0)-(CH2)r Η Η 81 B2a s €唑並[5,4-b]吡啶-2-基 Η Η 82 B2a s 4-OH-6-(CH3OCH2)-2-嘧啶基 Η Η 83 B2a S 2-胺基-1H-嘌呤斗基 Η Η 84 B2a s 4-(2-噻吩基>2-嘧啶基 Η Η 85 B2a s 5-CH3-5-氧基-4H-1，2,4-三畊-3-基 Η Η 86 B2a s 2-吡啶基 cf3 Η 87 B2a s 4-胺基-6-OH-2-嘧啶基 Η Η 88 B2a s 5-CF3-2-吡啶基 Η Η 89 B2a s 5-CF3-4H-l，2,4-三唑-3-基 Η Η 90 B2a s 環己基 Η Η 91 B2a s 5-乙基-4-氧基-2(3H)-嘧啶基 Η Η 92 Bib s 2-嘧啶基 Η Η 93 B2a s 2-吡啶基 Η Η 94 B2b s 1H-咪唑-2-基 Η Η 95 B2c s C2H5-0-C(=0)-CH(NH2)- Η Η 96 Bll s 2,4-二 OCH3-6-嘧啶基 Η Η 98 B1 0 ch3 Η Η 133 B1 0 (CH3)2-CH-CH2 Η Η 376 B2a s 三唑並[5,4-b]吡啶-2-基 Η C1 377 B2a s 2-吡啶基 Η C1 377a B8a s 2-吡啶基 Η C1 (A); af〇 = +354.70° (c = 5.85毫克/5毫升於 CH3OH 中） 377b B8a s 2-吡啶基 Η C1 (B);af〇 =-356.73° (c = 6.91毫克/5毫升於 CH3OH 中） 378 B2a s 2-吡啶基 cf3 C1 379 B2a s 2-苯並哼唑基 cf3 C1 380 B2a s 4-苯基-2-噻唑基 Η C1 381 B2a s 4-苯基-2-噻唑基 cf3 α 382 B2a s 三嗤並[5,4-b]°比咬-2-基 cf3 α 383 B2a s 2-苯並哼唑基 Η α 384 B2a s 2-苯並噻唑基 Η C1 385 B2a s 2-苯並噻唑基 cf3 α (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _____- 9l r_____ 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4蚬格（210X29M>« )
、1T 496865 Λ7 H7 五、發明説明（90 ) 化合物 編號 實例 編號 X R2 R4a R5a 鹽形式/立體 化學/熔點 386 B2a s 4,5-二氫-2-噻唑基 cf3 Cl 387 B2a s 2-噻唑基 cf3 Cl 388 B2a s 6-頌基-2-苯並嗟σ坐基 cf3 Cl 389 B2a s 6-胺基-2-苯並喧唾基 cf3 Cl 390 B2a s 4-(2-嗔吩基)-2-嗔β坐基 cf3 Cl 391 B2a s 5-苯基-1，3,4-啐二唑-2-基 cf3 Cl 392 B2a s 5CH3-4-苯基-2-噻唑基 cf3 Cl 393 B2a s 4-NH2-苯基 cf3 Cl 394 B2a s 6-乙氧基-2-苯並嗔唾基 cf3 a 395 B2a s 吡啶並[3,4-d]噻唑-2-基 cf3 Cl 396 B2a s 1H-苯並咪唑-2-基 cf3 Cl 397 B2a s 4-(2,4-二F-苯基)-2-噻唑基 cf3 Cl 398 B2a s 4-(CH3-CONH> 苯基 cf3 Cl 399 B2a s 4-(2-呋喃基)-2-噻唑基 cf3 Cl 400 B2d s 1，3-二氫-4-苯基-2H·咪唑-2-亞硫酿-5-基 cf3 Cl 401 B2a s 2-σ比命基 cf3 Cl 402 B2a s 5-C1-2-苯並噻唑基 cf3 Cl 403 B2a s 吡啶並[3,4-d]4唑-2-基 cf3 Cl 404 B2a s 3-苯基-1，2,4-呤二唑-5-基 cf3 Cl 405 B2a s 5-CH3-4-苯基-2-噻唑基 cf3 Cl 406 B18 s 5-苯基-1，3,4-π亏二°坐-2-基 H Cl 407 B2a s (2-吡畊基)-CH2- H Cl 216°C 408 B18 s 3-苯基-1，2,4-4 二唑-5-基 H Cl 409 B18 s 4_喊啶基 H Cl (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 矣7 1
>ί匕合物 编號 實例 編號 R2 R4a R5a 鹽形式 40 B3e 5-CHr3-異呤唑基 Η Η 41 B3c CH3-0-(CH2)r Η Η 42 B3c 4-CHr6-OCHr2-嘧啶基 Η Η 43 B3c 2-呋喃乙基 Η Η HC1 (1:1) 44 B3c 2-噻唑基 Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以坭格（210X297公犮） -92 - 496865 Μ Η7 五、發明説明（91 ) 化合物 編號 實例 編號 R2 R4a R5a 鹽形式 46 B3a 環己基 Η Η 47 B10b 苯曱醯基 Η Η 48 B3f I-CH3-4-六風11比基 Η Η 49 B3e 2-咕咬基 Η Η 50 B3d 1H-味嗤-2-基 Η Η 51 B3c C2H4OH Η Η 410 BlOb 嗟嗤並[5,4-b]咐咬-2-基 Η Η 411 B3g 4-苯基-2-噻唑基 cf3 C1 412 B3c 5-CHr4-苯基-2-噻唑基| Η Η 413 B3g 2-嘧啶基 Η C1
(部先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標孪局员工消費合作社印製 化合物· 編號 實例 編號 R1 R2 R4a R5a R5b 鹽形式 熔點 45 B3a H N(CH3)2 Η α Η 97 B3c H 1，2,4-三唑小基 Η C1 Η 99 B3c H 1，2,4-三唑冬基 Η C1 Η 100 B3c H 1H-咪唑小基 Η C1 Η 101 B8a H 5-苯基-l，3,4-4 二唑-2-基 Η α Η 102 B8a H 5- CH3-1，3,4-呤二唑-2-基 Η α Η 103 B8a H 5-苯基-2-4唑基 Η α Η 104 B8a ch3 5-苯基-1，3,4-4 二唑-2-基 v Η α Η 105 B8a H 5-苯基-2-呤唑基 Η α α 106 B6 ch3 3-苯基-1，2,4-n?•二嗤-5-基 Η α Η 107 B7 H 5-苯基-1，2,4-呤二唑-3-基 Η α Η 108 B5a H 2-CH3-l，2,4-三唑-3-基 Η α Η 109 B5a H 1-CH3-2-喏噢蓦 Η α α / 110 B4a OH 2-CH3-l，2，i-三唑-3-基 Η α Η、 Η20 (1:1) 111 B4a OH 2-苯並噻唑基 Η α Η 112 B5a H 4-吡啶基 Η α Η 113 B5a H 4-吡啶基 Η C1 α 114 B5a H 2-吡啶基 ^ 丨--一- 一,· —、- - ，一一一一 一 Η Η 130°C 115 B5a H 2-¾¾ ! Η Μ C1 205°C 116 B5a H 3-吡啶基/ Η C1 α 166°C 117 B4a OH 3-4啶墓/ Η C1 Η -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210Χ 297公始） 496865 Λ7 H7 五、發明説明（92 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物1 編號\ 旁例 漏號 R1 R2 R4a R5a R5b 鹽形式 熔點 118 B3a H ^ -CH3-1-六鼠11比4基 Η Cl H 119 B3b H L -OH-1-六風0比咬基 Η Cl H 120 B4a OH Ν(：Η3-2-咪唑基 Η Cl H H20 (1:1) 121 B4b OH 3-CH3-4-咪唑基 Η Cl H H20 (1:1) 122 B4c OH cn-ch2- Η Cl Cl 123 B5a H l-CH3-2-咪唑基 Η Cl H 124 B5b H 3-吡啶基 Η Cl H 125 B6 H 3-苯基-l，2,4-4 二唑-5-基 Η Cl H 126 B7 H 5-CH3-l，2,4-呤二唑-3-基 Η Cl H 127 B8a H 5-苯基-1，3,4-呤二唑-2-基 Η Cl Cl 128 B9 H 5_SH»4-苯基-1，2,4·三唑-3-基 Η Cl H 129 B9 H 5-(苯基-ΝΗ)-1，3,4-噻二唑-2-J Η Cl H 130 B12 H 2-苯並噻唑基 Η Cl H 131 B15a H 知笨並唣錢、 Η Cl H 132 B15b ch3 ( Η Cl H 240°C 414 B12 H 1笨基-1，3,4-噻二唑-2-基 Η H Cl -128°C… 415 B17a Cl 2-苯並嗔嗅基 Η Cl , H 416 B17b nh2 2-苯並噻唑基 Η Cl H 140°C 417 B4c HO cn-ch2- cf3 Cl Cl 418 B16 ch3o 2-苯並噻唑基 Η Cl H 100°C 419 B20 H (4-苯基-2-噻唑基)-CH2- Η H Cl 90°C 420 B19a H ho-ch2- Η Cl Cl 421 B5a H 2-苯並噻唑基 Η Cl Cl 208°C 422 B19c H (2-°¾ 咬基)硫-CH2- Η H Cl 423 B19a H ho-ch2- cf3 Cl Cl 424 B19b H h3c-so2-o-ch2- cf3 Cl Cl 425 B5a H 1-CH^4-苯基-2_咪唑基 Η Cl Cl >250°C 426 B8a H 5-CIV4-苯基-2-4唑基 Η Cl Cl 150°C 427 B12 H 5-苯基-1，3,4-嗟二°坐-2-基 Η Cl Cl 140°C 428 B5a H 4-CH3-5-苯基-1，2,4-三唑-3-基 Η Cl Cl H20(1:1)/245°C 429 B6b H 3-苯基-1，2,4-畤二唑-5-基 Η Cl Cl 128°C 430 B5a H l-CH3-2-苯基-5-咪唑基 Η Cl Cl >260°C 431 B8a H 5-CHr4-(4-F-苯基)-2-呤唑基 _ Η Cl Cl 220°C 432 ,B21 H 5-苯基咪唑並C2，l-b]噻唑-6-基 Η H Cl 433 B21 H 5,6-二氫-2-苯基咪唑並-P，l-b]噻唑-3-基 Η H Cl 434 B5a H 2,4-二苯基-5-4唑基 Η Cl Cl 195°C 43f i B19t > H h3c-so2-o-ch2- Η Cl Cl (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) Φ. 訂 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )，\4规格（210X297公轱） 496865 Α7 Η*7 五、發明説明（93 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.藥理實施例 皇與例C.1_L於活禮分人類血浚中u盤造之抑制作用 人類全血刺激 將獲自健康男性供體之周邊血液置於肝素化之注射筒 中（12.5 U肝素/¾升）。將血液樣品於附有2 mM L-榖 胺酸胺、100U/毫升青黴素和100微克/毫升鏈黴素之 1640基質（生命技術，比利時）中稀釋成三倍，並將3〇〇 微升流份分配於24-槽多盤平板中。於經由添加1〇〇微升 植物凝集素HA 17 (穆瑞克斯，英國）至最終濃度為2微 克/毫升之前，將血液樣品預培育（60分鐘3r>CT)於溼 度6%之COr大氣下，含有励微升之藥物溶劑（最終濃 度為0_02%二甲基亞砜存於Rpivn 164〇)或以1〇〇微升適 當劑量之測試化合物中。待經48小時後，將無細胞之懸 浮流體經由離心收集，並儲藏於_7〇°C直到測出il-5的存 在。 IL-5的測量 經由如凡瓦韋等人（1996，炎症研究，#，357-363) 中所述，使用ELISA進行IL-5測量。 表9列出於1 X 10_6 Μ測試劑量下，il-5製造之抑制 作用百分率（直欄“％抑制”），或標記以“*，，1χ1〇-5^ 之抑制作用百分率情形，係對本發明化合物而言。 __ 95 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 496865 Λ7 H7 五、發明説明（94 ) 表9 化合物 編號 % 抑制 1 77 2 55* 3 46 4 83 5 77 6 91 7 95 8 93 9 85 10 64 11 91 12 77 13 61 14 83 15 86 16 89 17 81 f匕合物 編號 % 抑制 18 88 19 83 20 70 21 91 22 93 23 83 24 74 25 88 26 85 27 64 28 73 29 95 30 57 31 93 32 90 34 58 35 56 化合物 編號 % 抑制 37 61 38 92 39 68 40 31 41 11 42 57 43 37 44 40 46 64 47 33 48 29 49 61 50 20* 51 10 52 57* 53 53* 54 14 化合物 % 編號 抑制 55 26 56 41 57 50 58 5 59 76 60 24* 61 14 62 30 63 68 64 64 65 50 66 64 67 69 68 60 70 51 71 84 73 21 化合物 編號 % 抑制 74 69 75 72 76 2 77 65 78 70 79 74 81 76 82 19 84 73 85 38 86 84 87 9 88 26 89 19 90 60 93 86 94 18 化合物 編號 % 抑制 95 17 96 62 97 26 101 66 102 14 103' 63 104 60 105 88 106 77 107 81 109 35 110 6 111 61 112 62 113 76 114 40 115 71 -m· ·ϋϋ ml n_·— ·ϋϋ am* m —Bui ftm-i —ϋϋ ·ϋϋ nm T -~r (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 6 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4Λ格（210X 297;筇） 496865 五、發明説明（％ ) 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 f匕合物 編號 % 抑制 化合物 編號 % 抑制 116 74 166 87 117 34 167 82 118 34 168 80 119 72* 169 81 120 10 170 62 123 13 171 59 124 42 172 17 125 52 173 44 126 40 174 83 127 94 175 58 130 70 176 3 131 76 177 69 132 55 178 78 133 50 179 21 134 95 180 54 135 88 181 55 136 93 182 75 137 64 184 83 138 81 185 81 139 60 186 8 140 45 187 25 141 64 188 95 142 80 189 82 143 81 190 83 144 40 191 19 145 37 194 83 146 83 195 7 147 50 196 35 148 79 198 46 149 89 199 43 150 48 200 43 151 17 201 87 152 87 203 82 153 72 204 36 154 42 205 80 155 80 206 82 156 91 207 94 157 85 208 48 158 92 209 77 159 87 210 79 160 91 211 83 161 91 213 32 162 63 215 54 163 90 218 4 164 84 219 8 165 80 220 25 化合物 編藏 % 抑制 221 -2 224 95 225 80 226 93 227 78 228 81 230 79 232 47 233 84 234 83 235 79 236 92 237 82 238 74 239 72 240 54 241 95 242 98 243 97 244 95 245 98 246 94 247 80 248 91 249 80 250 84 251 90 252 80 253 96 254 86 255 67 256 94 257 82 258 98 259 95 260 98 261 93 262 93 263 92 264 79 266 46 267 81 268 S3 269 90 270 86 271 88 ί匕合物 碥號 % 抑制 272 87 273 77 274 89 275 94 276 91 277 66 278 97 279 92 280 96 281 91 282 93 283 93 284 91 285 89 286 86 287 94 288 90 289 96 290 92 292 94 293 59 294 85 295 90 296 92 297 90 299 38 300 27 301 33 302 87 303 85 304 35 305 51 306 92 307 78 309 82 310 79 311 64 312 57 313 86 314 81 315 93 316 85 317 67 318 81 319 84 320 94 (匕合物 % 編號 抑制 321 92 322 96 325 95 326 89 327 84 329 88 330 94 331 95 332 86 333 61 334 75 335 52 336 88 337 96 338 -15 339 35 340 88 341 96 342 93 343 66 344 82 345 88 346 86 347 8 348 83 349 87 351 62 352 85 353 91 354 70 355 83 357 69 358 63 359 88 360 84 361 28 363 91 364 95 365 88 366 93 367 74 368 88 369 66 370 76 371 88 372 86 化合物 編號 % 抑制 373 40 374 94 375 91 376 92 377 87 378 91 379 95 380 95 381 95 382 95 383 78 384 95 385 95 386 97 387 93 388 90 389 91 390 89 391 97 392 87 393 93 394 93 395 94 396 28 397 83 398 96 399 93 400 76 401 92 . 402 90 403 97 404 92 405 80 406. 84 407 · 71 408 88 409 88 410 15 411 94 412 16 413 59 414 30 416 79 418 47 419 5 420 33 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、-口 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4坭格（210X297公筇） 五、發明説明（96 化合物 編號 % 抑制 421 422 86 87 化合物 編號 % 抑制 425 426 70 92 化合物 編號 % 抑制 427 428 72 66 A7 B7 ---—^ f匕合物 编號 % 抑制 429 430 78 89 化合物 編號 % 抑制 431 432 67 82 ί匕合物 編號 % 抑制 433 434 53 72 ,；!' ' 丨中 部 中 A a 消 f>： 竹 a 卬 t D.組成物膏施你丨 底下配劑係作為根據本發明用於全身或局部 類標的給藥時之代表性醫藥組成物之實例。 一、此等實施例中所使用之“有效成分，，（Α·Ι·)，係相關 於式(I)化合物或其醫藥上可接受之加成鹽。 ΙΜΆ^λ :薄膜涂霜綠辦裝劑.摄义製.備. 將A·1· (100克）、乳糖（570克）和澱粉（2〇〇克） 混合物混合均勻，然後以存於約2〇〇毫升水之十二烷基橫 酸鈉（5克）和聚乙烯吡咯烷酮（1〇克）增溼。將溼粉混 合物過，、乾燥、並再次過篩。然後加入微晶纖維素（1〇〇 克）和氫化植物油（15克）。將全部混合均勻並壓縮成 錠劑，獲得10.000錠劑，各個含有10毫克活性成分: 愈農 將存於（3¾¾ (15〇毫升）之乙基纖維素（5克）〆 液加入存於變性乙醇（75毫升）之甲基纖維素（1〇克/) 溶液中。然後，加入CH^2 (75毫升）和U3_丙三 (2·5毫升）。將聚乙二醇（10克）融化，並溶解於二肌 曱烷（2.5毫升）中。將後者溶液加入前者，然後加入^ 溶 醇氯 (誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁)
、1T #1 98 本紙张尺度適/1]屮國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） A7 ' 一_____________________________ B7 五、發明説明（97 ) " (2·5克）、聚乙稀吼洛_ (5克）以及濃冷 :了，（30毫升），並將全部均質化。將所獲得之混合 ^ ’精由塗覆裝置塗覆於錠劑核心上。 貫施例D.2 : 2%局部霜劑 邊攪拌邊將存於純水中之羥丙基_β_環糊精（2〇〇毫 克）加入。加入氫氯酸直至完全溶解，其次再加入氫氧化 =直到PHM。邊攪拌，邊將甘油（5〇毫克）和聚山梨 酉曰60 (35宅升）加入，並將此混合物加熱至。將衾士 ，混合物加至70°c下之礦物油（100毫克）、硬脂醇 毫克）、鯨蠟醇（20毫克）、硬脂酸甘油（20毫克）以 及山梨醋。6〇 〇5毫克）混合物中，緩慢混合。待經冷卻 至低於We日寺，將剩餘之足量純水部分加至1克，^ 此混合物混合均勻。 、 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .丁 、一=口 i;i 尺 紙 ί準 ί標
Ns
一 S 99 - 4

Claims (1)

  1. f、申請專利範圍 專利申請案第87111014號 ROC Patent Appln. No.87111014 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (KW90^ 7^6~~曰送呈)~~~ (Submitted on July 6，2001) 1. 一種具下式之化合物
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受之加成鹽類，其中·· R1代表鼠、經基、胺基、二(Cm烧基)胺基Cm烧胺 基、cv6烷基或cv6烷氧基； R2代表噻唑基，其經由1或2個選自包含下列基團 之取代基取代： CV6烷基，其視情況經苯基、_素、二(cv4烷基） 胺基、cv4烷氧羰基、六氫吡啶基、二(c^4烷基） 胺羰基、嗎福啉羰基、Cm烷基六氫吡啶羰基、 嗎福咁基、CV4烷氧基、單（c^烷基）胺基、（苯 (cv4.烷基))(cv4烷基)胺基、羧基、（cv4烷基)骑羰 f 基、（CN4烷基)六氫吼畊基、苯氧基、（Cm烷氧基) 六氫吡啶基、cN4烷氧基Cw烷胺基、二（cv4烷 基）胺基cv4烷胺羰基、cv4烷氧cv4烷胺羰基、 六氫吡啶基六氫吡啶基、（C, _4烷基六氫吡啶 基）（Cb4烷基）胺基、苯基烷基六氫吡啶基 • 100 ' 87241-claim . -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺羰基
    胺基苯胺硫羰 胺基、自苯基胺羰胺基、（c3_7環烷基)(CV4烷基） 胺基、（二(cv4烷基)胺基cv4烷基)(cv4烷基)胺羰 基、或苯cv4烧基績醯基取代， 苯基，其視情況經CV4烷基、cv4烷氧基、三氟甲 基、鹵素、經基或苯基取代， CV4烷氧羰基， 噻吩基， 六氫吡啶基，其視情況經cv4烷羰基取代， 呋喃基， 鹵素， < 苯羰基， 魏基， (cU4烧基）六氫吡畊戴基， 二(CV4烷基)胺羰基， - 嗎福咁羰基， 苯(CY4烷基）六氫吡啶胺羰基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線_ c i _4烧*乳基c t _4烧基胺幾基’及 二(CV4烷基)胺(Cw烷基)胺羰基；或 ， R2代表啐二唑基，其經1個選自包含下列基團之取代 基取代： 苯基，其視情況經鹵素、cK4烷基、cv4烷氧基、 二(CV4烧基）胺基、經Ci_4烧基取代之六氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 。比啡基、备基、胺續酿基、C丨_4烧績酿基、 石肖基、胺橫s藍胺基、經基c i _4烧毅胺基、 CV4烷氧羰羰胺基、CV4烷氧羰六氫吡畊基 胺硫羰胺基、CV4烷羰氧CV4烷羰胺基取 代， C3_7環烷基， 呋喃基，其視情況經cU4烷基取代， CV4烷基，其視情況經苯基、視情況經鹵素取代 之苯氧基、cv4烷氧羰基、氰基、cv4烷氧基或二 (Cm烷基)胺基取代， CV4烷氧羰基， 六氫吡啶基，其經CV4烷氧羰基或CV4烷基取 代， 吡啶基，其視情況經CV4烷基取代，及 ϋ基吩基’其視情況經C j _4烧基取代；或 R2代表CV4烷基，其經1個選自包含下列基團之取代 基取代： 六氫吨17井基， 噻唑基，其經苯基取代；或 R2代表嘧啶基；吡啶基；經（^_4烷基取代之咪唑基； 苯並哼唑基；經苯基取代之噻二唑基；苯並噻唑 基；啐唑基，其經CK4烷基或視情況經鹵素取代 之苯基取代；三唑基，其經CV4烷基或苯基取 代；經苯基取代之呤二唑基； -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 496865 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 p代表0、1或2之整數； q代表1或2之整數； X代表S或一直接鍵； 各R4獨立代表CV6烷基、鹵素、三氟甲基或CV6烷氧 基； 各R5獨立代表CV6烷基、鹵素或CV6烷氧基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫、羥 基、胺基、CV6烷基或CV6烷氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中6-氮尿嘧啶部分係連結至苯基環上相對於中心碳原子之 對位。 4. 根據申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中q 為1或2，並且R4取代基，係位於4位置上；且p為 1或2，並且一或二個R5取代基，相對於中心碳原 子，係位於鄰位上。 5· —種用於抑制IL-5之醫藥組成物，其包含醫藥上可，接 受之載體及作為活性成分的治療上有效量之根據申請 專利範圍第1項之化合物。 6. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法， 其特徵在於， a) 將式(II)中間物，其中W1為適宜之脫離基，與適 當之式（III)試劑視需要於反應-惰性溶劑中，且於 驗存在下反應； -103 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂· -·線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） i t·丁， i% 496865 A8 B8 C8 D8 \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 (R4)q ο (X) 〇 (Πΐ-a)
    a-a-2) 其中R2、R4及q係如巾請專利範圍第丨項中所定 義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定義； d)將式（1.2)化合物使用技藝已知之基團轉化反 應’轉化成式(I-a-3)化合物， (R4), (I-a-2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    OH C—D
    (1+3) 其中R2、R4及q係如申請專利範圍第1項中所定 及，且D係如申睛專利範圍第9a)項中所定義·， e)將式0+2)化合物使用技藝已知之基團轉化反 應，轉化成式(I-a-4)化合物，
    a-a-2) (I-a-4) 其中R2、R4及q係如申請專利範圍第丨項中所定 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） 訂· 線· 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定義； f) 將式（I-a-4)化合物使用技藝已知之基圑轉化反 應，轉化成式(I-a-5)化合物， (R4)〇 (R4)q halo I -C—D nh2 I -c 一 D R2 (I-a-4) (I-a-5) 〇 其中R2、R4及q係如申請專利範圍第1項中所定 義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定義； g)將式(XII)中間物，其中W4為適宜之脫離基，與 式（III)中間物視需要於適當之鹼存在下反應；如 此可得式(I-b)化合物； (R4)。 -CH-D + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： (ΧΠ) 1—X—R2 m (I-b) -CH-D Ix、2 R2 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2、R4、X及q係如申請專利範圍第1項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義； r h) 將式(XIV)中間物與式(III)中間物，其中W4為適 宜之脫離基，於適當之鹼存在下且視需要於反應-惰性溶劑存在下反應；如此可得式(I-c)化合物； 106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CR4)c (R4)〇 (Xiv) -CH - D NH〇 + w3· II C'~(C1'6处yl or aryl) (XV) -CH-D N H 〇ί I (Cl or aryl) (I-c) i) 其中R4及q係如巾請專利範圍第丨項中所定義， 且D係如申請專利範圍第9a)項中所定義； 將式(XX)中間物，其中γ為〇、s或nr3，於適 當溶劑的存在下及在高溫巾環化成式(i_d化合 物；
    -N
    (XX)
    0W-1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j) 其中R、R1、R4及q係如中請專利範圍第i項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義； f' 將式（XXI)中間物於反應-惰性溶劑存在下，及在 高溫中環化成式(I-d-2)化合物； -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496865
    (XXI) HN
    (1^1-2) 其中RU4及q係如申請專利範圍第 所定義，且D係如申請專利範圍帛叫項中所定 義； ' k)將式(XXII)中間物，其中γ A ς 4、 丨1钩υ 3或NR3，於 適當溶劑中環化成式(H3)化人物· 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    (H3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、R1、R4及q係如申請專利範圍第i項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9幻項中所定 義； r ·. 1)將式(XXIII)中間物，其中Y為〇、S或NR3，於 反應-惰性溶劑中且於酸存在下，環化成式（14_4) 化合物； -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） g88
    六、申請專利範圍
    其I R、R、R4及q係如申請專利範圍第1項中 所疋義，且D係如申請專利範圍帛9a)項中所定 義； m)將式(xxm)中間物，其中γ為〇、s或服3，於 反應-惰性溶劑中且於酸存在下，環化成式（I.-d-5) 化合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    (W-5) --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、R1、R4及q係如申請專利範圍第i項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義； η)將式(XXIV)中間物與式(XXV)中間物，其中Υ為 0、S或NR3且W5為適宜之脫離基，於反應-惰性 溶劑中且於鹼存在下反應，如此可得式（I-c)化合 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物；
    w-c? (XXIV) (R^o R1 I -C-D (XXV) (I-d-6) 其中R、R1、R4及q係如申請專利範圍第1項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義；♦ 〇)將式(XXVI)中間物與式(XXVII)中間物，其中W6 為適宜之脫離基，於反應-惰性溶劑中且於酸存在 下反應，如此可得式（I-d-7)化合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂·
    〇 II
    .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、R1、R4及q係如申請專利範圍第1項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義； p) 將式（XXXIII)中間物與式（XXXIV)之硫醯胺，於 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496865 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 反應-惰性溶劑中且於高溫下反應，如此可得式(I-d-9)化合物； q- (R4丨 4 nR o \ D 1 I . RIC1c. R D XII R I ^210 :l·a tlh 2 Η Ν SHC
    R \ -9) d- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R'R1、R4及q係如申請專利範圍第1項中 所定義，且D係如申請專利範圍第9a)項中所定 義； 且若希望，將式(I)化合物依照技藝-已知之轉化反 應而互相轉變，且進一步，若希望，將式（I)化合 物藉由以酸處理而轉變成治療上具活性之非毒性 酸加成鹽，或藉由以鹼處理而轉變成治療上具.活 性之非毒性鹼加成鹽，或反之，藉由以酸處理而 將鹼加成鹽轉變成自由態酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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