PL198205B1 - Inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narządu - Google Patents
Inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narząduInfo
- Publication number
- PL198205B1 PL198205B1 PL349526A PL34952699A PL198205B1 PL 198205 B1 PL198205 B1 PL 198205B1 PL 349526 A PL349526 A PL 349526A PL 34952699 A PL34952699 A PL 34952699A PL 198205 B1 PL198205 B1 PL 198205B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- het
- compounds
- 4alkyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 101150015560 IL5 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N triazine-4,5-dione Chemical compound O=C1C=NN=NC1=O BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims 1
- -1 C1-6alkylO Chemical group 0.000 abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034568 Peripheral coldness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KELUBHMZXXCUDO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KELUBHMZXXCUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1S WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORJDYJZAZPTPX-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(S)NC1 XORJDYJZAZPTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102100036360 Cadherin-3 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000714553 Homo sapiens Cadherin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000007287 cheilitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Inhibituj aca IL-5, pochodna 6-azauracylu o wzorze (I) w którym: p oznacza liczb e ca lkowit a wynosz ac a 2; q oznacza liczb e ca lkowit a wynosz ac a 1; X oznacza S; R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmuj acej: R 4 oznacza atom chloru; R 5 oznacza atom chloru; jej N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, wywodz acej si e z niej czwartorz edowej aminy lub jej ste- reo-chemicznie izomeryczna forma. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narządu. Nowe pochodne są przydatne w leczeniu zależnych od eozynofili chorób zapalnych. Znajdują one zastosowanie, jako środki medyczne.
Napływ eozynofili prowadzący do późniejszego uszkodzenia tkanki stanowi ważne patogenne zdarzenie podczas astmy oskrzelowej i chorób alergicznych. Cytokina, interleukina-5 (IL-5), wytwarzana głównie przez limfocyty T jako glikoproteina indukuje różnicowanie eozynofile w szpiku kostnym i, przygotowuje eozynofile do aktywacji w krwi obwodowej i przedłuża ich przeżycie w tkankach. W ten sposób IL-5 odgrywa zasadniczą rolę w zapaleniu eozynofilowym. Zatem, taka możliwość, że inhibitory wytwarzania IL-5 zmniejszałyby powstawanie, aktywację i/lub przeżycie eozynofil stanowi terapeutyczne podejście do leczenia astmy oskrzelowej i alergicznych chorób takich jak atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek i także innych zależnych od eozynofil chorób zapalnych.
Steroidy, które silnie hamują wytwarzanie IL-5 in vitro, stosuje się od dawna, jako bardzo efektywne leki w astmie oskrzelowej i atopowym zapaleniu skóry, lecz powodują one wystąpienie różnych poważnych reakcji ubocznych takich jak cukrzyca, nadciśnienie i zaćmy. Dlatego też byłoby pożądane znalezienie związków niesteroidowych wykazujących zdolność hamowania wytwarzania IL-5 w komórkach-T człowieka, które nie powodowałyby wystąpienia reakcji ubocznych w ogóle lub jedynie w mał ym stopniu.
W opisie patentowym US-4631278 ujawniono α -arylo-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-12,4-triazyn-2(3H)-ylo)-benzenoacetonitryle, a w opisie patentowym US-4767760 2-(podstawione fenylo)-12,4-triazyno-3,5(2H,4H)-diony, wszystkie wykazujące aktywność przeciw pierwotniakom, w szczególności, przeciw kokcydii. W opisie patentowym EP-831088 ujawniono 1,2,4-triazyno-3,5-diony jako środki przeciw kokcydii.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki nigdy dotychczas nieopisane posiadające znakomitą aktywność farmakologiczną jako inhibitory wytwarzania IL-5.
Niniejszy wynalazek dotyczy inhibitującej IL-5, pochodnej 6-azauracylu o wzorze (I)
w którym:
p oznacza liczbę cał kowitą wynoszą c ą 2;
q oznacza liczbę cał kowitą wynoszą c ą 1;
X oznacza S;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej:
R4 oznacza atom chloru;
R5 oznacza atom chloru;
jej N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, wywodzącej się z niej czwartorzędowej aminy lub jej stereo-chemicznie izomerycznej formy.
PL 198 205 B1
Korzystna pochodna o wzorze (I) według wynalazku jest wybrana z grupy obejmującej:
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także wyżej określonej pochodnej o wzorze (I) do zastosowania jako lek.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie wyżej określonej pochodnej o wzorze (I) do wytwarzania środków medycznych do leczenia astmy oskrzelowej.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem o wzorze (III), ewentualnie w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, i ewentualnie w obecności zasady;
PL 198 205 B1
w którym R1, R2, R4, x i q mają wyż ej okreś lone znaczenie i D przedstawia wzór
w którym R5 i p mają wyżej okreś lone znaczenie;
b) przeprowadza się eliminację grupy E w triazynodionie o wzorze (V)
w którym R1, R2, R4, R5, x i q mają wyż ej okreś lone znaczenie;
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób znaczenia in vitro receptora, polegający na tym, że prowadzi się etapy:
a) wyżej określoną pochodną o wzorze (I) znaczy się izotopem radioaktywnym;
b) wymienioną znakowaną izotopem radioaktywnym pochodną wprowadza się do materiału biologicznego in vitro,
c) wykrywa się emisję pochodzącą od znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób obrazowanie in vitro narządu, polegający na tym, że podaje się wystarczającą ilość wyżej określonej znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej o wzorze (I) w odpowiedniej kompozycji i wykrywa się emisję pochodzącą od znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej.
Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne jak wymieniono powyżej obejmuje terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które związki o wzorze (I) są zdolne tworzyć. Dogodnie otrzymuje się je poddając formę zasady związku reakcji z takimi odpowiednimi kwasami jak kwasy nieorganiczne, przykładowo z kwasami chlorowcowodorowymi takimi jak np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy itp.; z kwasem siarkowym; kwasem azotowym; kwasem fosforowym itp.; lub z kwasami organicznymi takimi jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanetrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobnymi kwasami. Odwrotnie, formę soli można przekształcić w formę wolnej zasady zadając ją alkaliami.
Związki o wzorze (I) zawierające kwaśne protony można przekształcić w ich terapeutycznie aktywne nietoksyczne formy soli z metalem lub aminą zadając je odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Do odpowiednich form soli z zasadą należą np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, przykładowo sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z zasadami organicznymi, np. benzatyną (N,N1-dibenzyloetylenodiaminą), N-metylo-D-glukozoaminą,
PL 198 205 B1
2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem, hydrabaminą, i sole z aminokwasami takimi jak np. z argininą, lizyną, choliną itp. Odwrotnie, formy soli można przekształcić w formę wolnego kwasu zadając ją kwasem.
Termin sól addycyjna obejmuje także hydraty i addycyjne formy z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) zdolne są tworzyć. Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholaty itp.
Rozumie się, że formy N-tlenków prezentowanych związków obejmują związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tzw. N-tlenków.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w formach tautomerycznych. Formy takie, chociaż niezaznaczone wprost na powyższym wzorze wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku. Np. hydroksy podstawione ugrupowanie triazyny może także występować, jako odpowiedni triazynon; hydroksy podstawione ugrupowanie pirymidyny może także występować, jako odpowiedni pirymidynon.
Zastosowany tutaj termin „stereochemicznie izomeryczne formy” określa wszystkie możliwe formy stereoizomeryczne, w których związki o wzorze (I) mogą występować. Jeśli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkie możliwych stereochemicznie izomerycznych form, przy czym wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury czą steczkowej, w szczególności centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S- podaną zgodnie z nomenklaturą wg. Chemical Abstracts. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zakres według wynalazku.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie według niniejszego wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla. Czyste i mieszane stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zakres wynalazku.
Uważa się, że użyty gdziekolwiek w tym opisie termin „związki o wzorze (I)” obejmuje także ich formy N-tlenków, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, czwartorzędowe sole amoniowe i ich stereochemicznie izomeryczne formy.
Poniżej podano numerację atomów w pierścieniu fenylowym zawierającym podstawnik R4; i jeśli nie wskazano inaczej taką numerację stosuje się w dalszej części opisu do wskazania pozycji podstawników R4 w wymienionym pierścieniu fenylowym.
2
Atom węgla przyłączony do dwóch pierścieni fenylowych i podstawników R' i -X-R2 określany będzie w dalszej części opisu jako centraly atom węgla.
W celu uproszczenia strukturalego przedstawiania zwią zków o wzorze (I), grupa
oznaczana będzie poniżej symbolem D.
Wyżej przedstawioną reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) przeprowadza się w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku takim jak np. acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, kwas octowy, tetrahydrofuran, etanol lub ich mieszanina. Alternatywnie, w przypadku, gdy reagent o wzorze (III) stanowi rozpuszczalnik nie jest konieczne stosowanie dodatkowego obojętnego dla przebiegu reakcji rozpuszczalnika. Reakcję prowadzi się ewentualnie w obecności zasady takiej jak np. 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, wodorowęglan sodu, etanolan sodu itp. Dogodnie, temperatura reakcji zawiera się w zakresie pomiędzy -70°C i temperaturą wrzenia.
PL 198 205 B1
W tym i nastę pnych wytwarzaniach produkty reakcji wydziela się ze środowiska reakcji i, w miarę potrzeby, dalej oczyszcza technikami dobrze znanymi w dziedzinie takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
Cyklizację związku pośredniego o wzorze (IV), w którym L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak np. C1-6alkiloksy lub chlorowiec i E oznacza odpowiednią przyciągającą elektrony grupę taką jak np. ester, amid, cyjanek, C1-6alkilosulfonyloksy itp.; i poprzez eliminację grupy E z tak otrzymanego triazynedionu o wzorze (V). Wymieniona procedura jest analogiczna do procedury opisanej w opisie patentowym EP-A-0170316.
Pewne związki i związki pośrednie według niniejszego wynalazku wytwarza się według metody przedstawionej w opisach patentach EP-A-0170316 i EP-A-0232932 lub analogicznie.
Jak przedstawiono na poniższym schemacie, redukując keton o wzorze (X) do jego odpowiedniej pochodnej hydroksylowej o wzorze (XI) przy użyciu odpowiednich czynników redukujących takich jak np. borowodorek sodu w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku takim jak np. woda, alkohol, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny; a następnie poddając przekształceniu wymienioną grupę hydroksylową w odpowiednią grupę opuszczającą W4 np. w chlorowiec, tak więc otrzymując związek pośredni o wzorze (XII), i na koniec poddając wymieniony związek pośredni o wzorze (XII) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, kwas octowy, etanol lub ich mieszaniny, i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady takiej jak np. 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en lub wodorowęglan sodu, otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a omawiane związki przedstawione są wzorem (I-b).
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XI) można bezpośrednio przeprowadzać w związki o wzorze (I-b), w których X oznacza S, omawiane związki przedstawione są wzorem (I-b-1), stosując odpowiedni reagent zawierający grupę merkapto o wzorze R2-SH w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy lub tym podobne.
PL 198 205 B1
Związki o wzorze (I) może również poddać przekształceniu w każdy inny związek postępując według znanych w dziedzinie metod transformacji grup funkcyjnych; pewne przykłady takich metod wymieniono powyżej.
Związki o wzorze (I) można także przeprowadzać w odpowiednie formy N-tlenków według znanych w dziedzinie metod stosowanych do przekształcania trójwartościowego azotu w formę jego N-tlenku. Omawianą reakcję N-utleniania na ogół prowadzi się poddając substancję wyjściową o wzorze (I) reakcji z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną lub z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Do odpowiednich nieorganicznych nadtlenków należą np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub nadtlenki metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; do odpowiednich nadtlenków organicznych należą nadkwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub chlorowcopodstawione kwasy nadbenzoesowe takie jak np. 3-chloronadbenzoesowy, nadkwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, np. wodoronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory np. toluen, ketony np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory np. dichlorometan, i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Stereochemicznie czyste izomeryczne formy związków o wzorze (I) można otrzymać stosując znane w dziedzinie metody. Diastereomery można rozdzielać metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i technikami chromatograficznymi np. przez rozdział przeciwprądowy, ciekłą chromatografię itp.
Pewne związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie niniejszego wynalazku zawierają asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemicznie izomeryczne formy omawianych związków i omawianych związków pośrednich otrzymuje się stosując znane w dziedzinie metody. Np. diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i technikami chromatograficznymi np. przez rozdział przeciwprądowy, ciekłą chromatografię itp. metodami. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych przekształcając najpierw wymienione mieszaniny racemiczne w reakcji
PL 198 205 B1 z odpowiednimi czynnikami rozdzielają cymi takimi jak np. chiralne kwasy, w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków; następnie fizyczne rozdzielenie wymienionej mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków przez np. selektywną krystalizację lub technikami chromatograficznymi, np. metodą ciekłej chromatografii lub podobnymi metodami; i na koniec poddając przekształceniu wymienione rozdzielone diastereomeryczne sole lub związki w odpowiednie enancjomery. Czyste stereochemicznie izomeryczne formy możną także otrzymać z czystych stereochemicznie izomerycznych form odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że przeprowadzane reakcje przebiegają stereospecyficznie.
Alternatywy sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) i związków pośrednich polega na zastosowaniu ciekłej chromatografii, w szczególności ciekłej chromatografii z uż yciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Niektóre ze związków pośrednich i substancji wyjściowych stosowane w procedurach wymienionych powyżej w tym opisie są związkami znanymi i są dostępne w handlu lub wytwarza się je znanymi w dziedzinie metodami.
IL-5, znana również jako czynnik różnicujący eozynofile (EDF) lub czynnik stymulujący kolonie eozynofili (Eo-CSF), jest głównym czynnikiem determinującym przetrwanie i różnicowanie eozynofili i dlatego sądzi się, że odgrywa kluczową rolę w naciekaniu tkanki przed eozynoflilem. Istnieją silne dowody wskazujące na to, że napływ eozynofili stanowi ważne patogenne zdarzenie podczas astmy oskrzelowej i chorób alergicznych takich jak zapalenie warg, podrażnienie jelita, egzema, pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie sromu, choroba, naczyniowa objawiająca się zimnymi stopami (ang. winterfeet), atopowe zapalenie skóry, alergia pyłkowa, alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek; oraz innych chorób zapalnych takich jak zespół eozynofilowy, alergiczne zapalenie naczyń, eozynofilowe zapalenie powięzi, eozynofilowe zapalenie płuc, zespół PIE, samoistna eozynofilia, eozynofilowe bóle mięśni, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i tym podobnych chorób.
Prezentowane związki hamują także wytwarzanie inny chemokin takich jak chemotaktyczne białka-1 i -3 monocytów (MCP-1 i MCP-3). MCP-1 znany jest z tego, że przyciąga zarówno komórki-T, w których przede wszystkim wytwarza się IL-5 i monocyty, które znane są z tego, ż e dział ają synergicznie z eozynofilami (Carr i in., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 także odgrywa pierwszoplanową rolę w zapaleniech alergicznych, jako, że znany jest z uczynniania i aktywowania leukocytów zasadochłonnych (bazofili) i eozynofili (Baggiolini i in., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).
Prezentowane związki nie mają albo mają niewielki wpływ na powstawanie innych chemokin takich jak IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-interferon (IFN-y) i czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) co świadczy o tym, że prezentowane inhibitory IL-5 nie działają jak immunosupresory o szerokim spektrum działania.
Selektywność efektu inhibitorowego na chemokiny prezentowanych związków można wykazać in vitro poprzez pomiar poziomu chemokin w krwi człowieka. Takie zaobserwowane in vivo efekty jak hamowanie eozynofilii w uchu myszy, hamowanie eozynofilii we krwi w modelu myszy Ascaris; obniżanie wytwarzania surowicznego białka IL-5 i ekspresji IL-5 mRNA ze śledziony wywołanego przez przeciwciało anty-CD3 u myszy oraz hamowanie indukowanego alergenem lub przez Sephadex napływu eozynofili do płuc u świnki morskiej stanowią wskazówkę co do przydatności prezentowanych związków w leczeniu zależnych od eozynofili chorób zapalnych.
Prezentowane ihibitory wytwarzania IL-5 są szczególnie przydatne dla podawania na drodze inhalacji.
Z uwagi na powyżej wymienione właściwości farmakologiczne związki o wzorze (I) można stosować, jako środki medyczne. Prezentowane związki można stosować w szczególności w produkcji leków do leczenia zależnych od eozynofili chorób zapalnych jak to wymieniono powyżej, a w szczególności astmy oskrzelowej, atopowego zapalenia skóry, alergicznego nieżytu nosa i alergicznego zapalenia spojówek.
Z uwagi na użyteczność związków o wzorze (I), związki te są użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, dotkniętych zależnymi od eozynofili chorobami zapalnymi, w szczególności astmą oskrzelową, atopowym zapaleniem skóry, alergicznym nieżytem nosa i alergicznym zapaleniem spojówek. Wymieniona metoda polega na systemowym lub miejscowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego formy N-tlenkowej, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub możliwych form stereoizomerycznych.
Niniejszy wynalazek dostarcza również kompozycji do leczenia zależnych od eozynofili chorób zapalnych, kompozycji zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
PL 198 205 B1
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku terapeutycznie skuteczną ilość konkretnego związku, w formie zasady lub soli addycyjnej, będącego składnikiem aktywnym miesza się bardzo dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, co umożliwia przygotowanie bardzo różnorodnych form w zależności od żądanej formy podawanego preparatu. Takie kompozycje farmaceutyczne sporządza się w korzystnych jednostkowych postaciach dawkowania nadających się, korzystnie, do podawania systemowego takiego jak podawanie pozajelitowe lub podawania miejscowego takiego jak poprzez inhalacje, w spreju do nosa i tym podobnych. Omawiane kompozycje można podawać, jako aerozole np. z propelentem takim jak azot, dwutlenek węgla, freon lub bez propelenta np. jako sprej z pompki, krople, płyny lub materiał półstały taki jak utwardzona kompozycja podawana na waciku. W szczególności, korzystnymi do zastosowania kompozycjami półstałymi są balsamy, kremy, żele, maście itp.
Szczególnie korzystne jest przygotowywanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowych postaciach dawkowania, co ułatwia podawanie i zapewnia jednakowe dawkowanie. Termin jednostkowa postać dawkowania użyty w opisie i zastrzeżeniach patentowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek właściwych, jako dawki jednostkowe; każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego obliczoną na uzyskanie żądanego efektu terapeutycznego wraz z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, paczkowane proszki, wafle, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje na łyżeczce do herbaty, porcje łyżkowe itp., i wielokrotności ich podzielonych porcji.
W celu zwiększenia rozpuszczalność i/lub trwałości związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych korzystne może być zastosowanie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych. Dodanie współ-rozpuszczalników takich jak alkohole może także poprawiać rozpuszczalność i/lub trwałość związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych. Przy przygotowywaniu kompozycji wodnych sole addycyjne omawianych związków są oczywiście korzystniejsze z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie.
Odpowiednimi cyklodekstrynami są α-,β-, γ-cyklodekstryny lub ich etery i mieszane etery, w których jedna lub więcej grupa hydroksylowa jednostki anhydroglukozy w cyklodekstrynie podstawiona jest przez C1-6alkil, szczególnie metyl, etyl lub izopropyl, np. losowo metylowana β-CD; hydroksyC1-6alkilo, szczególnie hydroksyetylo, hydroksypropylo lub hydroksybutylo; karboksyC1-6alkilo, szczególnie karboksymetylo lub karboksyetylo; C1-6alkilokarbonylo, szczególnie acetylo; C1-6al-kiloksykarbonyloC1-4alkilo lub karboksy-C1-6alkiloksy C1-6alkilo, szczególnie karboksymetoksypropylo lub karboksyetoksypropylo; C16alkilokarbonyloksyC1-6alkilo, szczególnie 2-acetyloksypropylo cyklodekstryna. Godnymi szczególnego odnotowania substancjami kompleksującymi i/lub rozpuszczającymi są β-CD, losowo metylenowana β-CD, 2,6-dimetylo-e-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-Y-CD, 2-hydroksypropylo-β-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-β-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-β-CD ^-HP^-CD).
Termin mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny występują w formie eterów z różnymi grupami jak np. hydroksypropylową i hydroksyetylową.
Za miarę średniej liczby moli jednostek alkoksylowych na mol anhydroglukozy bierze się średnie molowe podstawienie (M.S.). Wartości M.S. można określić różnymi metodami analitycznymi, korzystnie metodą spektrometrii masowej; M.S. zawiera się w przedziale od 0,125 do 10.
Średni stopień podstawienia, (D.S.) odnosi się średniej liczby podstawionych grup hydroksylowych na jednostkę anhydroglukozy. Wartość D.S. można określić różnymi metodami analitycznymi, korzystnie metodą spektrometrii masowej; D.S. zawiera się w przedziale od 0,125 do 3.
Związki o wzorze (I) zdefiniowane powyżej, z uwagi na ich wysoką selektywność w inhibitowaniu IL-5 są także przydatne do znakowania lub identyfikacji receptorów. W tym celu związki według niniejszego wynalazku należy znakować, w szczególności podstawiając, częściowo lub całkowicie, jeden lub więcej atomów w cząsteczce izotopami radioaktywnymi. Przykładami interesujących związków znakowanych są te związki, które zawierają, co najmniej jeden atom chlorowca będący radioaktywnym izotopem jodu, bromu lub fluoru; lub takie związki, które zawierają, co najmniej jeden atom węgla 11C lub atom trytu.
Pewną szczególną grupę stanowią te związki o wzorze (I), w których R4 i/lub R5 oznaczają radioaktywny atom chlorowca. W zasadzie, dowolny związek o wzorze (I) zawierający atom chlorowca nadaje się do znakowania izotopem radioaktywnym metodą podstawienia chlorowca. Odpowiednimi radioizotopami chlorowców, które można stosować do tego celu są radioaktywne jodki np. 122I 123I 125I 131I ra10
PL 198 205 B1
76 77 82 18 dioaktywne bromki np. 75Br, 76Br, 77Br i 82Br, i radioaktywne fluorki np. 18F. Wprowadzanie radioaktywnego atomu chlorowca przeprowadza się w odpowiedniej reakcji wymiany lub stosując dowolną z opisanych powyżej metod otrzymywania pochodnych chlorowcowych związków o wzorze (I).
Inna interesująca metoda znakowania izotopem radioaktywnym polega na podstawieniu atomu węgla atomem węgla 11C lub atomu wodoru atomem trytu.
Tak więc, wymienione znakowane izotopem radioaktywnym związki o wzorze (I) można stosować w specyficznym znakowaniu miejsc receptorowych w materiale biologicznym. Omawiany proces obejmuje etapy (a) znakowania izotopem radioaktywnym związku o wzorze (I), (b) wprowadzeniu tego znakowanego izotopem radioaktywnym związku w materiał biologiczny i późniejsze (c) wykrywanie emisji pochodzącej od znakowego związku radioaktywnego. Przez termin materiał biologiczny rozumie się każdy rodzaj materiału pochodzący ze źródła biologicznego. Szczególnie termin odnosi się do próbek tkanek, osocza lub płynów ustrojowych lecz także do zwierząt, zwłaszcza zwierząt ciepłokrwistych lub części zwierząt takich jak narządy.
Znaczone izotopem radioaktywnym związki o wzorze (I) są także przydatne, jako środki skriningowe jeśli badany związek posiada zdolność zajmowania lub łączenia się z konkretnym miejscem receptorowym.
To w jakim stopniu badany związek zastępuje związek o wzorze (I) w konkretnym miejscu receptorowym wskazuje na jego zdolność działania jako agonisty, antagonisty lub mieszanego agonisty/antagonisty w miejscem receptorowym.
W badaniach in vivo związki znakowane izotopem radioaktywnym podaje się zwierzę ciu w odpowiedniej kompozycji, a lokalizację tych związków wykrywa się stosując techniki obrazowania takie jak, na przykład, Komputeryzowana Tomografia Emisji Pojedynczego fotonu (Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)) lub Tomografia Emisji Pozytronu (Positron Emission Tomography (PET)) itp. Tym sposobem można dokonać detekcji rozkładu poszczególnych miejsc receptorowych w organizmie i narządy zawierające omawiane miejsca receptorowe można uwidocznić stosując wymienione powyżej techniki obrazowania.
Generalnie, uważa się, że terapeutycznie skuteczna dzienna dawka powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała, w szczególności od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia obejmuje również podawanie składnika aktywnego od dwóch do czterech razy dziennie.
Część doświadczalna
A. Wytwarzania związków o wzorze (I)
Przykład A1
a) Mieszaninę 2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]fenylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dionu (0,0063 mola) i kwasu 1,2-dihydro-2-tiokso-3-pirydynokarboksylowego (0,0063 mola) dodano porcjami do kwasu metanosulfonowego (20 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i dodano octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym etanolu, odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i suszono, uzyskując 3,1 g (91%) związku pośredniego (1) {MS (ES+) m/z 535 [MH+]}
b) Reakcję prowadzi się w atmosferze azotu. Roztwór związku pośredniego (1) (0,00187 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) zadano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolem (0,00373 mola) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Przez mieszaninę przepuszczano strumień H2S przez 15 do 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny.
PL 198 205 B1
Mieszanina wylano do wody z lodem (solanką) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość odparowano trzy razy z toluenem uzyskując 1 g (100%) związku pośredniego (2) {MS (ES+) m/z 551 [MH+]}
c) Roztwór 3-bromodihydro-2(3H)-furanonu (1 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) wkroplono do ziębionej lodem zawiesiny związku pośredniego 2 (0,91 mmola) i NaHCO3 (1 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i następnie podzielono pomiędzy wodę (25 ml) i octan etylu (25 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 25 ml), osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksan, gradient od 20-80 do 80-20% (objętościowo)). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 0,243 g (42%) związku (1) {MS (ES+) m/z 635 [MH+]}.
Przykład A2
a) Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,075 mola) w SOCl2 (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 41,6 g związku pośredniego 3.
b) NaBH4 (0,495 mola) dodano porcjami w ciągu 90 minut do mieszaniny związku pośredniego 3 (0,075 mola) w 1,4-dioksanie (500 ml), mieszano w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Wkroplono HCl (2N) (aż do uzyskania pH = 2) i taką mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na lejko szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 2,2 g związku pośredniego 4.
c) Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,004 mola) i trietyloaminy (0,005 mola) w CH2Cl2 (40 ml) mieszano w temperaturze 0-5°C. Roztwór chlorku metylosulfonylu (0,005 mola) w CH2Cl2 (10 ml) wkroplono w ciągu 15 minut w temperaturze 0-5°C i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 198 205 B1 jedną godzinę w temperaturze ±5°C. Dodano trietyloaminę (0,70 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 0°C uzyskując 2,4 g związku pośredniego 5.
d) Roztwór 1-acetylopiperazyny (0,03624 mola) w CH2Cl2 (30 ml) wkroplono do roztworu związku pośredniego 5 (0,01208 mola) i trietyloaminy (0,0302 mola) w CH2Cl2 (150 ml), mieszano w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH gradient od 98/2 do 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalniki odparowano, następnie odparowano wspólnie z octanem etylu. Pozostałość mieszano w 2-metoksy-2-metylopropanie, odsączono i suszono uzyskując 1,51 g (20%) związku pośredniego 6.
e) Związek pośredni 6 (0,00321 mola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (50 ml). Dodano 2N HCl (0,05 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano powoli, do mieszaniny nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (150 ml) i lodu (100 g) i mieszaninę tę ekstrahowano CH2Cl2/CH3OH (90/10). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, następnie odparowano wspólnie z octanem etylu. Po dodaniu drugi raz octanu etylu wytrąca się osad. Osad ten odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i suszono uzyskując 1,39 g (74%) związku pośredniego 7.
f) Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,0034 mola) w CH3CN (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano trietyloaminę (1,47 ml). Następnie wkroplono bromooctan etylu (0,0034 mola) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto wodą. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2/CH3OH 90/10. Warstwę organiczną przemyto wodą, połączono z pozostałą warstwę organiczną, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 / CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość odparowano wspólnie z octanem etylu. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, odsączono, przemyto i suszono uzyskując 0,44 g związku 2.
Przykład A3
PL 198 205 B1
a) Przez mieszany CH2Cl2 (20 ml) przepuszczano strumień HCl/(gaz) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór ten wkroplono do roztworu związku pośredniego 4 (0,01 mola) w CH2Cl2 (50 ml). Wytrąca się sól - chlorowodorek. Dodano SOCl2 (0,05 mola) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano SOCl2 (3,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono. Osad odsączono. Osad i przesącz połączono. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano więcej CH2Cl2 (70 ml) i SOCl2 (3,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie ochłodzono i uzyskany osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i suszono uzyskując 4 g związku pośredniego 8.
b) Roztwór estru 1,1-dimetyletylowego kwasu 4-metylo-amino-1-piperydokarboksylowego (0,02244 mola) w CH3CN (20 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 8 (0,00748 mola) w CH3CN (60 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze 60°C, następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym octanie etylu, następnie odsączono i rozpuszczono w CH2Cl2/CH3OH 95/5. Roztwór organiczny przemyto solanką, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce (eluent: CH2Cl2/CH2Cl2/CH3OH-90/10)/CH3OH (0 min), 100/0/0, (34 min) 65/35/0, (40 min) 50/0/50, (43 min.) 0/0/100, (46,6-60 min) 100/0/0). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, odsączono i suszono uzyskując 3,42 g (64%) związku poś redniego 9.
c) Mieszaninę związku pośredniego 9 (0,00409 mola) w metanolu (30 ml) i HCl/2-propanolu (4 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano dalszą porcję HCl/2-propanolu (2 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (300 ml) i dodano CH2Cl2/ CH3OH 90/10 (400 ml). Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając kroplami nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2/CH3OH 90/10. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Dodano octan etylu i azeotropowo usuwano go na wyparce obrotowej. Pozostałość mieszano we wrzącym CH3CN, ochłodzono, odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i suszono uzyskując 2,27 g (90%) związku pośredniego 10.
d) Do związku pośredniego 10 (0,00304 mola) w dimetylosulfotlenku (100 ml) dodano trietyloaminę (1,42 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C. Następnie dodano bromooctan etylu (0,00304 mola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (300 ml) i mieszaninę tę ekstrahowano toluenem. Warstwy toluenowe połączono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH, gradient). Zebrano dwie grupy czystych frakcji i odparowano z nich rozpuszczalniki. Żądaną frakcję rozpuszczono w octan etylu, przesączono poprzez sączek z bibuły i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w n-heksanie, odsączono i suszono uzyskując 0,87 g (41%) związku 3.
PL 198 205 B1
a) Mieszaninę 2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]fenylo]-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dionu (0,05 mola) [CAS 219981-46-1] i kwasu 6-merkapto-3-piperydynokarboksylowego (0,05 mola) dodano porcjami w ciągu 1 godziny do kwasu metanosulfonowego (100 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie wylano do wody z lodem i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 26,8 g związku pośredniego 11.
b) Mieszaninę związku pośredniego 11 (0,05 mola) w SOCl2 (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 27,7 g związku pośredniego 12.
c) Do mieszaniny związku pośredniego 12 (0,05 mola) w 1,4-dioksanie (350 ml) dodano porcjami w ciągu 60 minut NaBH4 (0,33 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Wkroplono HCl (stęż.) aż do uzyskania odczynu kwaśnego. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na lejku szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 98/2 do 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 10,4 g związek pośredni 13.
d) W temperaturze pokojowej mieszano SOCl2 (0,2375 mola) w CH2Cl2 (200 ml). Wkroplono mieszaninę związku pośredniego 13 (0,0475 mola) w CH2Cl2 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostało ść mieszano w eterze diizopropylowym, odsączono i suszono uzyskując 23,8 g związku pośredniego 14.
e) Do roztworu związku pośredniego 14 (0,000347 mola) i kwasu 3-azetydynylokarboksylowego (0,000381 mola) w CH3CN (4 ml) dodano trietyloaminę (0,001388 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 60°C. Żądany związek wydzielono i oczyszczono metodą HPLC (gradient do elucji: CH3CN/H2O). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, wydajność związku 4 0,009 g (5%):
Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,004 mola), chlorowodorku estru etylowego glicyny (0,0044 mola) i trietyloaminy (0,016 mola) w CH3CN (50 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze 50°C.
Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metoPL 198 205 B1 dą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 99,5/0,5 do 98/2). Żądane frakcje, zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Następnie pozostałość oczyszczono metodą HPLC (eluent: (0,5% NH4OAc w H2O)/ gradient CH3CN/CH3OH). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wysuszono uzyskując 0,11 g (4, 5%) związku 5.
Do roztworu związku pośredniego 1 (0,00373 mola) i 1H-imidazolu (0,007 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (25 ml) wkroplono roztwór 4-(bromometylo)-5-metylo-1,3-dioksol-2-onu (0,0062 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto H2O i nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu 75/25). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono ponownie na żelu krzemionkowym na lejku szklanym (eluent: heksan/octan etylu 75/25 do 50/50). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym. Osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i suszono uzyskując 0,595 g (25%) związku 6.
Claims (8)
1. Inhibitująca IL-5, pochodna 6-azauracylu o wzorze (I) w którym:
p oznacza liczbę całkowitą wynosząc ą 2;
q oznacza liczbę całkowitą wynosząc ą 1;
X oznacza S;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej:
R4 oznacza atom chloru;
R5 oznacza atom chloru;
jej N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, wywodzącej się z niej czwartorzędowej aminy lub jej stereo-chemicznie izomeryczna forma.
2. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:
PL 198 205 B1
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 albo 2.
4. Pochodna o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 lub 2 do zastosowania jako lek.
5. Zastosowanie pochodnej o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 lub 2 do wytwarzania środków medycznych do leczenia astmy oskrzelowej.
6. Sposób wytwarzania pochodnej jak określono w zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem o wzorze (III), ewentualnie w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, i ewentualnie w obecności zasady;
PL 198 205 B1 w którym R1, R2, R4, x i q są jak określono w zastrz. 1, a D przedstawia wzór w którym R5 i p są jak określono w zastrz. 1;
b) przeprowadza się eliminację grupy E w triazynodionie o wzorze (V) w którym R1, R2, R4, R5, x i q są jak określono w zastrz. 1
7. Sposób znaczenia in vitro receptora, znamienny tym, że prowadzi się etapy:
a) pochodną jak określono w zastrz. 1 znaczy się izotopem radioaktywnym;
b) wymienioną znakowaną izotopem radioaktywnym pochodną wprowadza się do materiału biologicznego in vitro,
c) wykrywa się emisję pochodzącą od znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej.
8. Sposób obrazowania in vitro narządu, znamienny tym, że podaje się wystarczającą ilość znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej o wzorze (I) w odpowiedniej kompozycji i wykrywa się emisję pochodzącą od znakowanej izotopem radioaktywnym pochodnej.
Skrót opisu
Wynalazek dotyczy inhibitującej IL-5, pochodnej 6-aza-uracylu o wzorze (I) w którym:
p oznacza liczbę całkowitą wynoszącą 2;
q oznacza liczbę całkowitą wynoszącą 1;
X oznacza S;
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej:
PL 198 205 B1
R4 oznacza atom chloru;
R5 oznacza atom chloru;
jej N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, wywodzącej się z niej czwartorzędowej aminy lub jej stereochemicznie izomerycznej formy, sposobów jej wytwarzania i kompozycji ją zawierających oraz zastosowania jako środków medycznych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204336 | 1998-12-18 | ||
| PCT/EP1999/010169 WO2000037451A1 (en) | 1998-12-18 | 1999-12-16 | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL198205B1 true PL198205B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=8234494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349526A PL198205B1 (pl) | 1998-12-18 | 1999-12-16 | Inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narządu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6803364B1 (pl) |
| EP (1) | EP1140873B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002533331A (pl) |
| KR (1) | KR100635721B1 (pl) |
| CN (1) | CN100343239C (pl) |
| AR (1) | AR021887A1 (pl) |
| AT (1) | ATE365723T1 (pl) |
| AU (1) | AU773780B2 (pl) |
| BG (1) | BG105602A (pl) |
| BR (1) | BR9916366A (pl) |
| CA (1) | CA2354511A1 (pl) |
| CO (1) | CO5150147A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20012062A3 (pl) |
| DE (1) | DE69936396T2 (pl) |
| DK (1) | DK1140873T3 (pl) |
| EA (1) | EA004806B1 (pl) |
| EE (1) | EE200100320A (pl) |
| ES (1) | ES2289835T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042491A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010455A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0104641A3 (pl) |
| ID (1) | ID28880A (pl) |
| IL (1) | IL143766A (pl) |
| MY (1) | MY125808A (pl) |
| NO (1) | NO319814B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512748A (pl) |
| PL (1) | PL198205B1 (pl) |
| PT (1) | PT1140873E (pl) |
| SA (1) | SA00201030B1 (pl) |
| SK (1) | SK8152001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200101729T2 (pl) |
| TW (1) | TWI249530B (pl) |
| UA (1) | UA73107C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000037451A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200104942B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8466096B2 (en) * | 2007-04-26 | 2013-06-18 | Afton Chemical Corporation | 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions |
| RU2523651C2 (ru) * | 2012-05-22 | 2014-07-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России) | Способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у детей и подростков |
| RU2506045C1 (ru) * | 2012-09-05 | 2014-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения РАМН | Способ прогнозирования достижения контроля бронхиальной астмы |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2149645A1 (de) | 1970-10-07 | 1972-09-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose |
| US3912723A (en) | 1971-03-29 | 1975-10-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| US3883528A (en) | 1974-04-19 | 1975-05-13 | Pfizer | Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats |
| US4631278A (en) | 1984-08-01 | 1986-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor |
| CA1244024A (en) | 1984-08-01 | 1988-11-01 | Gustaaf M. Boeckx | .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES |
| GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
| CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| EP0476439A1 (de) | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| DE4120138A1 (de) | 1991-06-19 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung |
| TW263495B (pl) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
| GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| TW403741B (en) | 1993-10-15 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazine derivative, production and use thereof |
| TW332201B (en) | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
| DE69615601T2 (de) | 1995-04-14 | 2002-07-11 | Takeda Schering-Plough Animal Health K.K., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Triazinderivate |
| CN1128141C (zh) | 1996-08-30 | 2003-11-19 | 武田舍林-普劳动物保健株式会社 | 1,2,4－三嗪－3,5－二酮衍生物,其制备和用途 |
| CA2294533A1 (en) | 1997-07-10 | 1999-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors |
| EE200000016A (et) * | 1997-07-10 | 2000-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibeerivad 6-asauratsiili derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod, retseptori markeerimismeetod ja organi visualiseerimismeetod |
-
1999
- 1999-12-16 DE DE69936396T patent/DE69936396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 PT PT99965509T patent/PT1140873E/pt unknown
- 1999-12-16 AT AT99965509T patent/ATE365723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 ID IDW00200101295A patent/ID28880A/id unknown
- 1999-12-16 KR KR1020017006666A patent/KR100635721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 AU AU21001/00A patent/AU773780B2/en not_active Ceased
- 1999-12-16 NZ NZ512748A patent/NZ512748A/en unknown
- 1999-12-16 HU HU0104641A patent/HUP0104641A3/hu unknown
- 1999-12-16 US US09/868,384 patent/US6803364B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 JP JP2000589523A patent/JP2002533331A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-16 CA CA002354511A patent/CA2354511A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-16 ES ES99965509T patent/ES2289835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 CN CNB998146110A patent/CN100343239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 EE EEP200100320A patent/EE200100320A/xx unknown
- 1999-12-16 DK DK99965509T patent/DK1140873T3/da active
- 1999-12-16 UA UA2001075132A patent/UA73107C2/uk unknown
- 1999-12-16 SK SK815-2001A patent/SK8152001A3/sk unknown
- 1999-12-16 BR BR9916366-7A patent/BR9916366A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 EA EA200100677A patent/EA004806B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 IL IL14376699A patent/IL143766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 CZ CZ20012062A patent/CZ20012062A3/cs unknown
- 1999-12-16 WO PCT/EP1999/010169 patent/WO2000037451A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-16 TR TR2001/01729T patent/TR200101729T2/xx unknown
- 1999-12-16 EP EP99965509A patent/EP1140873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 PL PL349526A patent/PL198205B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 TW TW088122197A patent/TWI249530B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AR ARP990106512A patent/AR021887A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 MY MYPI99005536A patent/MY125808A/en unknown
- 1999-12-17 CO CO99079022A patent/CO5150147A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-05 SA SA00201030A patent/SA00201030B1/ar unknown
-
2001
- 2001-06-14 BG BG105602A patent/BG105602A/xx unknown
- 2001-06-15 NO NO20012987A patent/NO319814B1/no unknown
- 2001-06-15 HR HR20010455A patent/HRP20010455A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 ZA ZA200104942A patent/ZA200104942B/en unknown
-
2002
- 2002-06-03 HK HK02104206.0A patent/HK1042491A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002356A3 (cs) | Deriváty 6-azauracilu inhibující interleukin-5 | |
| PL198205B1 (pl) | Inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narządu | |
| US6498158B1 (en) | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| AU756637B2 (en) | 6-azauracil derivatives as IL-5 inhibitors | |
| JP2002526495A (ja) | インターロイキン−５阻害性６−アザウラシル誘導体 | |
| EP1133482B1 (en) | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| CZ457699A3 (cs) | Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky | |
| MXPA01006154A (en) | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| MXPA00000362A (en) | 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091216 |