PL178481B1 - Tripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu - Google Patents

Tripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu

Info

Publication number
PL178481B1
PL178481B1 PL93304892A PL30489293A PL178481B1 PL 178481 B1 PL178481 B1 PL 178481B1 PL 93304892 A PL93304892 A PL 93304892A PL 30489293 A PL30489293 A PL 30489293A PL 178481 B1 PL178481 B1 PL 178481B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridine
cyclopentyloxy
mmol
ome
group
Prior art date
Application number
PL93304892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304892A1 (en
Inventor
Graham J. Warrellow
Ewan C. Boyd
Rikki P. Alexander
Original Assignee
Celltech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226831A external-priority patent/GB9226831D0/en
Priority claimed from GB939315966A external-priority patent/GB9315966D0/en
Application filed by Celltech Ltd filed Critical Celltech Ltd
Publication of PL304892A1 publication Critical patent/PL304892A1/xx
Publication of PL178481B1 publication Critical patent/PL178481B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fittings On The Vehicle Exterior For Carrying Loads, And Devices For Holding Or Mounting Articles (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1 .Tripodstawione pochodne fenylu o wzorze 1, w któ rym: Y oznacza grupe OR , w której R1 oznacza grupe C1 - 6 alkilowa ewentualnie podstawiona przez jeden lub wiecej atomów chlorowca; X oznacza -O-; R2 oznacza grupe C3 -8 cykloalkilowa lub grupe C1 - 6 al- kilowa; R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; R4 oznacza grupe fenylowa, furylowa, tienylowa lub pirydylowa, ewentualnie podstawiona przez jeden, dwa trzy lub wiecej podstawników R1 0 oznaczajacych atom chlorow- ca lub grupe alkilowa, C1 - 6 hydroksyalkilowa, C1 - 6 al- koksylowa, C1 - 6-alkoksy-C1 -6 -alkilowa, trifluorometylowa, aminowa, C1 -6 -dialkiloamino-C1 - 6 -alkilowa, hydroksylowa, formylowa, karboksylowa, -CO2R13 gdzie R1 3 oznacza gru- pe C1 - 6 alkilowa, dalej R4 oznacza grupe C1 - 6 alkanoilowa, karboksyamidowa, C1 - 6 alkiloaminokarbonyloaminowa, 3 alkiloammosulfonyloaminowa C1 - 6 alkanoiloaminowa lub grupe C1 - 6 alkoksykarbonyloaminowa; Rs oznacza grupe pirydylowa pirydazynylowa, piry midynylowa, pirazynylowa lub unidazolilowa ewentualnie podstawiona przez jeden, dwa, trzy lub wiecej podstawni- ków R1 0 ; R6 i R7 oznaczaja atom wodoru; orazjego sole, solwaty, hydraty 1 N-tlenki. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 F L 178481 B1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku sątripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu, mających zastosowanie w medycynie.
Wiele hormonów i przekaźników nerwowych moduluje funkcję tkanki przez podwyższenie wewnątrzkomórkowego poziomu 3', 5-cyklicznego monofosforanu adenozyny (caMp).
Poziom cAMP w komórce jest regulowany za pomocą mechanizmów steruj ących synteząi rozkładem. Syntezę cAMP kontroluje cyklaza adenylowa, która może być aktywowana bezpośrednio czynnikami takimi jak forskolin lub pośrednio przez związanie specyficznych agonistów z receptorami na powierzchni komórki połączonymi z cyklazą adenylową. Rozkład cAMP jest kontrolowany przez grupę izoenzymów fosfodiesterazowych (PDE), które kontrolują także rozkład 3',5'-cyklicznego monofosforanu guanozyny cGMP. Dotychczas opisano siedem przedstawicieli tej grupy (PDE I-VII), których rozmieszczenie zmienia się od tkanki do tkanki. Sugeruje to, że specyficzne inhibitory izoenzymów PDE mogą powodować zróżnicowane podwyższenie cAMP w różnych tkankach [odnośnie przeglądu rozmieszczenia, struktury, funkcji i regulacji PDE patrz Beavo and Reifsnyder (1990) TIPS, 1ł: 150-155 oraz Nicholson i in. (1991) TIPS, 12:19-27],
Istnieje wyraźny dowód, że podwyższenie cAMP w leukocytach zapalnych prowadzi do zahamowania ich aktywacji. Ponadto podwyższenie cAMP w mięśniu gładkim dróg oddechowych ma działanie spazmolityczne. W tych tkankach główną rolę w hydrolizie cAMP odgrywa PDE IV. Dlatego można oczekiwać, iż selektywne inhibitory PDE IV będą miały terapeutyczne działanie w chorobach zapalnych, takich jak astma, ze względu na efekty zarówno przeciwzapalne jak i rozszerzające oskrzela.
Dotychczas zamierzenia związane z inhibitorami PDE IV odniosły niewielki sukces, w tym wiele potencjalnych inhibitorów PDE IV, które zsyntetyzowano, nie posiadało skuteczności i/lub wykazywało zdolność hamowania więcej niż jednego typu izoenzymu PDE w sposób nieselektywny.
Brak selektywnego działania stanowi szczególny problem w przypadku nadania szerokiego znaczenia cAMP in vivo i potrzebne są skuteczne selektywne inhibitory PDE IV o działaniu hamującym PDE IV i niewielkim lub żadnym działaniu wobec innych izoenzymów PDE.
Obecnie wynaleziono nową grupę tripodstawionych pochodnych fenylu, które w porównaniu ze znanymi strukturalnie podobnymi związkami są skutecznymi inhibitorami PDE IV w stężeniach, przy których wykazują niewielkie lub nie wykazują działania hamującego inne izoenzymy PDE. Związki te hamują ludzki rekombinantowy enzym PDE IV, a także podwyższają cAMP w wyizolowanych leukocytach. Pewne związki zapobiegają zapaleniu płuc wywołanemu przez karageninę, czynnik aktywujący płytki (PAF), interleukinę-5 (IL-5) lub prowokację antygenową. Omawiane związki powstrzymują również nadmierną reaktywność mięśnia gładkiego dróg oddechowych obserwowaną w stanie zapalnym płuc.
Korzystnie, związki według wynalazku posiadają dobrą aktywność doustną i w doustnie skutecznych dawkach wykazująniewielkie lub nie wykazujądziałań ubocznych towarzyszących znanym inhibitorom PDE IV, takim jak rolipram. Dlatego też związki według wynalazku są użyteczne w medycynie, zwłaszcza w zapobieganiu oraz leczeniu astmy.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1, w którym:
Y oznacza grupę OR1, w której R1 oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
X oznacza -O-;
R2 oznacza grupę C3,8 cykloalkilową lub grupę C,- alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R4 oznacza grupę fenylową, furylową, tienylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa trzy lub więcej podstawników R’° oznaczających atom chlorowca lub grupę C1_6 alkilową, hydroksyalkilową, C- alkoksylową, C^-alkoksy-C^-alkilową, trifluorometylową, aminową, C^-dialkiloamino-C^-alkilową, hydroksylową, formylową, karboksylową, -CO2R13 gdzie R13 oznacza grupę alkilową, dalej R4 oznacza grupę C^,
178 481 alkanoilową, karboksyamidową, Cj- alkiloami.nokarbonyloaminową, alłdloaminosulfonyloaminową, alkanoiloaminową lub grupę C,_6 alkoksykarbonyloaminową;
R5 oznacza grupę pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylowąlub imidazolilową ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa, trzy lub więcej podstawników R10;
R6 i R7 oznaczają atom wodoru; oraz jego sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
Korzystnie Y oznacza grupę -OR1 w której R1 oznacza grupę metylową.
Korzystnie R2 oznacza grupę cyklopentylową.
Korzystnie R4 oznacza niepodstawionąlup podstawionągrupę fenylowąlub pirydylową.
Korzystnie R5 oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową.
Korzystnie związek jest wybrany spośród (±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(2-tienylo)etylo]pirydyny;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]-3-metyloimidazolu;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyny;
(±)-4-[1-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyny;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-fluorofenylo)etylo]pirydyny;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)etylo]pirydyny;
(±)-2-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyny;
(±)-4-[ 1 -(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]aniliny;
kwasu (±)-4-[ 1 -(3-Cyklopentyloksy-4-meto]ksyenylo)-2-^4-piryddo)etylo]benzoesowego;
(±) N- {4-[ 1 -(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]fenylo}karbaminianu etylu;
(±) N- {4-[ 1 -(3-Cykjopeetyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-piiy dylo)etylo]fenyϊo} N'-etylomocznika;
(±) N {4-[l -(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-piΓldylo)etyIo]fenylo} acetamidu;
(±)-3-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyny;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirymidyny;
(±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-hydroksymetylofenylo)etylo]pirydyny;
(±)-4-[ 1 -(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]benzamidu; i ich rozdzielonych enancjomerów; oraz soli, solwatów, hydratów i N-tlenków. Szczególnie korzystnym jest (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pnydyna oraz jej sole, solwaty, hydraty i N-tlenki, albo (-)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna oraz jej sole, solwaty, hydraty i N-tlenki, albo (+)-4-[ 1-(3-cyklopentyloksy-4-metyloksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyna, albo (-)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyi'enylo)-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyna.
Należy zauważyć, że związki o wzorze 1 mogąmiećjedno lub więcej centrów chiralnych w zależności od rodzaju grup R3, R4, R5, R6 i R7. Gdy występuje jedno lub więcej centrów chiralnych, mogą istnieć enancjomery lub diastereoizomery, przy czym należy rozumieć, iż wynalazek obejmuj e wszystkie takie enancjomery, diastereoizomery oraz ich mieszaniny łącznie z racematami.
Gdy Y w związkach o wzorze 1 oznacza grupę ORi a R1 oznacza ewentualnie podstawioną prostąlub rozgałęzioną grupę Ομ6 alkllową, m pryldad ewenbalhiie podstnwionąguipę akcji ak metylowa, etylowa, n-propylowa lub i-propylowa. Ewentualne podstawniki, które mogą występować w grupach R1, obejmująjeden lub więcej atomów chlorowca, np. atomów fluoru lub chloru. Do szczególnych podstawionych grup alkilowych należą na przykład grupy -CH2F, -CH2O, -CHF2, -CHC12, -CF3 lub -CC13.
Grupy alkilowe reprezentowane w związkach o wzorze 1 przez podstawniki R2 obejmują podstawione proste łub rozgałęzione grupy alkilowe, np. grupy C^alkilowe, takie jak metylowe lub etylowe.
178 481
Gdy R2 w związkach o wzorze 1 oznacza grupę C3_8 cykloalkilową to oznacza takąjak cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Jeśli podstawnik R4 lub R5 oznaczająna przykład grupę pirydylową może to być 2-pirydylyl, 3-pirydyl lub 4-pirydyl. Jeżeli jest to grupa tienylowa może niąbyć 2-tienyl lub 3-tienyl i, podobnie, jeżeli jest to grupa furylowa, może nie być 2 -furyl lub 3-fury1.
Gdy w związkach o wzorze 1 podstawnik R4 lub R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą azot, wówczas możliwe jest tworzenie soli czwartorzędowych, na przykład N-alkilowych soli czwartorzędowych i należy rozumieć, że wynalazek obejmuje takie sole.Tak więc, na przykład, podstawnik oznacza grupę pirydylową mogą być tworzone sole pirydyniowe, na przykład, sole 'N-alkilopirydyniowe, takie jak N-metylopirydyniowe.
Każda z grup arylowych lub heteroarylowych wymienionych jako podstawnik R4 lub R5 we wzorze 1 może ewentualnie być podstawionajednym, dwoma, trzema lub więcej podstawnikami R10. Podstawnik Ri° jest wybrany spośród atomów chlorowca lub grup Cb6 alkilowych, Cb6 hydroksyalkilowych, Cj^ alkoksylowych, C1_6-alkoksy-C1-5-alkilowych, grupy trifluorometylowej, aminowej, C1_6dialkiloamino-C1_6-alkilowych, hydroksylowej, formylowej, karboksylowej, grup -CO2RI3 gdzie Rn oznacza grupę alkilową, dalej grupa Ri° jest wybrana spośród grup C- alkanoilowych, grupy karboksyamidowej, alkiloaminokarbonyloaminowych, C,^ alkiloaminosulfonyloaminowych, C- alkanoiloaminowych lub C,_6 alkoksykarbonyloaminowych.
Zestryfikowane grupy kai^l^t^l^^lowe zawierają prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową takąjak metylowa, etylowa, n-propylowa, i-propylowa, n-butylową i-butylowa, s-butylowa lub t-butylowa.
Szczególnie użyteczne atomy lub grupy reprezentowane przez podstawnik R1° obejmują atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo grupę C,^alkilową, np. metyl lub etyl, C^alkiloaminową, np. metyloaminową lub etyloaminową, C[_6 hydroksyalkilową np. hydroksymetyl lub hydroksyetyl, Cw alkoksylową, np. metoksyl lub etoksyl, trifluorometyl, aminową (-NH2), hydroksylową (-OH), formylową [HC(O)-], karboksylową (-CO2H), -CORn gdzie R13, ma wyżej podane znaczenie], C1_6alkanoilową np. acetyl, karboksyamidową(-CONH2), C1_6alkiloaminokarbonyloaminową np. metylosulfonyloaminową lub etylosuflonyloaminową, C j _6dialkiiosulfonyloaminową np. dimetylosulfonyloammowąlub dietylosulfonyloaminową, aminosulfonyloaminową (-NHSO2NH2), C1.6-alkiloammosulfonyloaminową np. metyloaminosulfonyloaminową lub etyloaminosulfonyloaminową, C1.6-alkanoiloaminową np. acetyloaminową C1_6aIkanoiloaminoC1-,-alkilową np. acetyloaminometyl lub Cnjalkoksykarbonyloaminową, np. metoksykarbonyloaminową etoksykarbonyloaminową lub t-butoksykarbonyloaminową
W razie potrzeby dwa podstawniki R 1° mogą być połączone razem z utworzeniem grupy cyklicznej, takiej jak eter cykliczny, np. grupy C^alkilenodioksy, takiej jak etylenodioksy.
Należy zauważyć, że gdy występuj ądwa lub więcej podstawników R1° nie musząto być takie same atomy i/lub grupy. Podstawniki Ri° mogą się znajdować przy którymkolwiek atomie węgla pierścienia poza tym który jest przyłączony do reszty cząsteczki o wzorze 1. Tak więc, na przykład, w grupie fenylowej reprezentowanej przez Ar każdy podstawnik może być w pozycjach 2-, 3-, 4-, 5- lub 6 - w stosunku do atomu węgla w pierścieniu przyłączonym do reszty cząsteczki.
Gdy w związkach o wzorze 1 j est obecna grupa estrowa, na przykład grupa -CO2 R13, korzystnie może to być metabolicznie labilny ester.
Obecność w związkach o wzorze 1 pewnych podstawników może umożliwić tworzenie ich soli. Odpowiednie sole obejmująsole farmaceutycznie dopuszczalne, na przykład sole addycyjne z kwasami, pochodzące od kwasów nieorganicznych lub organicznych, a także sole pochodizące od nieorganicznych i organicznych zasad.
Do soli addycyjnych z kwasami należą chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, alkilosulfoniany, np. metanosulfoniany, etanosulfoniany lub izetioniany, arylosulfomjny, np. p-toluenosulfoniany, besylany lub napsylany, fosforany, siarczany, wodorosiarczany, octany,
178 481 trifluorooctany, propioniany, cytryniany, maleiniany, fumarany, maloniany, bursztyniany, mleczany, szczawiany, winiany i benzoesany.
Sole pochodzące od nieorganicznych i organicznych zasad obejmują sole metali alkalicznych, takiejak sole sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych, takiejak sole magnezowe lub wapniowe oraz sole z aminami organicznymi, takie jak sole z morfoliną piperydyną, dimetyloaminą lub dietyloaminą.
Do szczególnie użytecznych soli związków według wynalazku należą sole farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
W związkach o wzorze 1 grupa Y korzystnie oznacza grupę -OR1, zwłaszcza w której R1 oznacza ewentualnie podstawiony etyl lub szczególniej, ewentualnie podstawiony metyl. Szczególnie użyteczne podstawniki, które mogą być obecne w grupach Ri, obejmująjeden, dwa lub trzy atomy fluoru lub chloru.
Grupa X w związkach o wzorze 1 oznacza -O-.
Szczególnie użytecznągrupę związków o wzorze 1 przedstawia wzór 2, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę cykloalkilową R3, R4, R5, R6 i R7 mąjąznaczenie podane dla wzoru 1; oraz ich sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
W związkach o wzorach 1 lub 2 R2 korzystnie oznacza ewentualnie podstawioną grupę metylową lub cykłopentylową. Szczególnie, R2 oznacza grupę cyklopentylową.
Grupa R3 w związkach o wzorach 1 lub 2 korzystnie oznacza atom wodoru.
W związkach o wzorach 1 lub 2 R6 i R7 oznaczają atom wodoru.
Do szczególnie użytecznych grup R4 lub R5 w związkach o wzorach 1 lub 2 należą te grupy R4 lub R5, które oznaczaj ąmonocyklicznągrupę arylowąewentualnie zawierającąjeden lub więcej heteroatomów wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub szczególnie, azotu, ewentualnie podstawionąjednym, dwoma, trzema lub więcej podstawnikami Rw. Gdy w związkach tych grupa reprezentowana przez Ar oznacza grupę heteroarylową korzystnie jest to monocykliczna grupa heteroarylowa zawierająca azot, zwłaszcza sześcioczłonowa zawierająca azot grupa heteroarylowa. Tak więc, w jednym z korzystnych przykładów każda grupa R4 i R5 może oznaczać sześcioczłonową zawierającą azot grupę heteroarylową. W innym korzystnym przykładzie R4 może oznaczać monocykliczną grupę arylową lub monocykliczną grupę heteroarylową zawierającą atom tlenu lub siarki, natomiast R5 może oznaczać sześcioczłonowązawierającąazot grupę heteroarylową. W tych przykładach sześcioczłonowa zawierająca azot grupa heteroarylowa może być ewentualnie podstawiona grupą pirydylową, piryd&zynylową pirymidynylową lub pirazynylową, Szczególne przykłady obejmują ewentualnie podstawiony 2-pirydyl, 3-pirydyl, lub szczególnie, 4-pirydyl, 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl, 5-pirydazynyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 2-pirazynyl lub 3-pirazynyl. Monocyklicznągrupąarylową może być grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, a monocykliczną grupą heteroarylową zawierającą atom tlenu lub siarki może być ewentualnie podstawiony 2-furyl, 3-ftiryl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
Jedną ze szczególnie użytecznych grup związków o wzorach 1 Tub 2 jest ta grupa, w której każdy R4 i R5 oznacza pirydyl lub szczególnie, monopodstawiony pirydyl, lub, korzystnie dipodstawiony pirydyl, albo R4 oznacza fenyl, tienyl lub furyl, albo podstawiony fenyl, tienyl lub fbryl, natomiast R5 oznacza pirydyl, a zwłaszcza monopodstawiony pirydyl, lub, korzystnie, dipodstawiony pirydyl.
W tej szczególnej grupie związków, a także ogólnie w związkach o wzorach 1 lub 2, gdy R4 i/lub R5 oznacza podstawioną grupę fenylową, może to być na przykład mono-, di- lub tripodstawiona grupa fenylowa, w której podstawnikiem jest atom lub grupa Rw o wyżej podanym znaczeniu. Gdy grupa R4 i/lub R5 oznacza monopodstawiony fenyl podstawnik może być w pozycji
2- lub, korzystnie, 3-, lub szczególnie, w pozycji 4- w stosunku do atomu węgla w pierścieniu przyłączonym do reszty cząsteczki.
Gdy w związkach o wzorach 1 lub 2 R4 i/lub R5 oznacza podstawioną grupę pirydylową, może to być, na przykład mono- lub dipodstawiony pirydyl, taki jak mono- lub dipodstawiony
2-pirydyl, 3-pirydyl lub szczególnie, 4-pirydyl podstawiony jednym lub dwoma atomami, względnie grupami Rw o wyżej podanym znaczeniu, a zwłaszcza jednym lub dwoma atomami
178 481 halogenu, takimi jak atomy fluoru lub chloru, albo grupy metylowe, metoksylowe, hydroksylowe lub nitrowe. Do szczególnie użytecznych grup pirydylowych tego typu należy 3-monopodstawiony-4-pirydyl lub 3,5-dipodstawiony-4-pirydyl lub 2- albo 4-monopodstawiony-3-pirydyl, lub 2,4-dipodstawiony-3-pirydyl.
Szczególnie użyteczną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze 2, w którym każdy R3,Ra i R7 oznacza atom wodoru, a R2,R4 i R5mająznaczenie podane dla wzoru 1; oraz ich sole, solwaty, hydraty i N-tlenki. Związki tego typu, w których R2 oznacza cykloalkil lub podstawiony cykloalkil, zwłaszcza podstawiony cyklopentyl, lub w szczególności cyklopentyl są specjalnie użyteczne. W tej grupie związków R4 korzystnie oznacza monocykliczną grupę arylową, zwłaszcza fenylową lub podstawioną fenylową, albo R4 oznacza sześcioczłonową zawierającą azot monocykliczną grupę heteroarylową, zwłaszcza pirydyl lub podstawiony pirydyl, a R5 oznacza sześcioczłonową zawierającą azot monocykliczną grupę heteroarylową zwłaszcza pirydyl lub podstawiony pirydyl, a w szczególności 4-pirydyl lub podstawiony 4-pirydyl.
Związki wymienione jako korzystne występują w dwu postaciach enencjomerycznych.
Użyteczny jest każdy enancjomer, jak również mieszaniny obydwu enancjomerów.
Związki według wynalazku są selektywnymi i skutecznymi inhibitorami PDE 1V. Zdolność związków do takiego działania można łatwo określić za pomocą testów opisanych dalej w przykładach.
Związki według wynalazku sąwięc szczególnie użyteczne w zapobieganiu oraz leczeniu u ludzi chorób, w których występuje niepożądana reakcja zapalna lub skurcz mięśnia (na przykład skurcz mięśnia gładkiego pęcherza albo przewodu pokarmowego), w których można oczekiwać, iż podwyższenie poziomu cAMP zapobiegnie, względnie złagodzi zapalenie oraz rozluźni mięsień.
Szczególne zastosowania, do których mogąbyć wykorzystane związki według wynalazku, obejmują zapobieganie oraz leczenie astmy, zwłaszcza zapalenia płuc połączonego z astmą, zwłóknienia torbielowatego lub leczenie choroby zapalnej dróg oddechowych, przewlekłego zapalenia oskrzeli, ziarniaka kwasochłonnego, łuszczycy i innych łagodnych oraz złośliwych proliferacyjnych chorób skóry, wstrząsu endoto-ksynowego, wstrząsu septycznego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, reperfuzyjnego uszkodzenia mięśnia sercowego i mózgu, zapalenia stawów, zapalnego przewlekłego zapalenia kłębuszków nerkowych, atopowego zapalenia skóry, pokrzywki, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, moczówki prostej, alergicznego nieżytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, wiosennego zapalenia spojówek, nawrotu zwężenia tętniczego oraz stwardnienia tętnic.
Związki według wynalazku hamują również zapalenie neurogenne przez podwyższenie poziomu cAMP w neuronach czuciowych. Dlatego też w chorobach zapalnych połączonych z podrażnieniem i bólem są one lekami przeciwbólowymi, przeciwkaszlowymi i znoszącymi przeczulicę bólową.
Związki według wynalazku mogą także podwyższać cAMP w limfocytach, a przez to hamować niepożądaną aktywację limfocytów w chorobach o podłożu immunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, odrzucenie przeszczepu oraz reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi.
Stwierdzono również, że związki według wynalazku zmniejszają wydzielanie kwasu soku żołądkowego, dlatego też mogąbyć stosowane do leczenia stanów związanych z nadmiernym wydzielaniem.
Związki według wynalazku hamują syntezę cytokiny przez komórki zapalne w odpowiedzi na stymulację immunologiczną lub infekcyjną. Są więc one użyteczne w leczeniu posocznicy wywołanej przez bakterie, grzyby lub wirusy oraz wstrząsu septycznego, w których cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworowej (TNF) sąkluczowymi mediatorami. Związki według wynalazku hamujątakże zapalenie oraz gorączkę z powodu cytokin i z tego względu są użyteczne w leczeniu zapalenia oraz przewlekłego zwyrodnienia tkanki, z udziałem cytokin, występującego w chorobach takichjak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów.
Nadmierne wytwarzanie cytokin, takich jak TNF w infekcjach bakteryjnych, wywołanych przez grzyby lub wirusowych albo w chorobach takichjak rak prowadzi do wyniszczenia i zaniku mięśni. Związki według wynalazku łagodzą te objawy, a w rezultacie polepszają jakość życia.
Związki według wynalazku podwyższajątakże cAMP w pewnych strefach mózgu i dlatego przeciwdziałają depresji oraz osłabieniu pamięci.
Związki według wynalazku hamują rozrost pewnych komórek nowotworowych i z tego względu mogą być stosowane do zapobiegania wzrostowi nowotworu i nacieczenia normalnych tkanek.
W celu zapobiegania lub leczenia choroby związki według wynalazku można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznych, dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze 1 razem zjednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zarobkami lub rozcieńczalnikami.
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku mogąbyć w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, dopoliczkowego, pozajelitowego, donosowego, miejscowego lub doodbytniczego albo w postaci stosownej do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład, tabletek, pastylek do ssania lub kapsułek przygotowanych powszechnie znanymi sposobami z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydrokssypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub wodorofosforan wapniowy); środki smarujące (np. stearynian magnezowy, talk lub krzemionka); środki dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy); środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodowy). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin lub mogą to być produkty suche, które przed użyciem łączy się z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie ciekłe preparaty można sporządzać znanymi sposobami, stosując farmi^tci^i^tr^tcznie dopuszczalne składniki pomocnicze, takie jak środki zawieszające, środki emulgujące, nośniki niewodne oraz środki konserwujące. Preparaty mogą także, w razie potrzeby, zawierać sole buforowe, substancje aromatyzujące, barwiące i słodzące.
Preparaty do podawania doustnego można odpowiednio sporządzać tak, aby uzyskać kontrolowane uwalnianie aktywnego związku.
Kompozycje do podawania dopoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania przygotowanych konwencjonalnym sposobem.
Związki o wzorze 1 można przygotować do podawania pozajelitowego drogą iniekcji, np. przez iniekcję dużej dawki lub infuzję. Preparaty do iniekcji mogąbyć w postaci dawek jednostkowych, np. w szklanej ampułce lub pojemnikach wielodawkowych, np. szklanych fiolkach. Kompozycje do iniekcji mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych albo wodnych i mogą one zawierać środki do sporządzania preparatów, takiejak środki zawieszające, stabilizujące, konserwujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może być w formie proszku do połączenia przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. jałową apirogenną wodą.
Oprócz opisanych wyżej preparatów związki o wzorze 1 można także sporządzać w postaci preparatu o przedłużonym działaniu (depot). Takie preparaty o długim działaniu można podawać drogą implantacji lub domięśniowej iniekcji.
W przypadku podawania donosowego lub na drodze inhalacji związki do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem dogodnie jest stosować w postaci aerozolu rozpylanego z pojemników ciśnieniowych lub rozpylacza, zużyciem odpowiednichpropelentów, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, dwutlenku węgła lub innego stosownego gazu albo mieszaniny gazów.
Kompozycje, w razie potrzeby, mogą się znajdować w opakowaniu lub urządzeniu dawkującym, które może zawierać jednąlub więcej postaci dawkijednostkowej zawierającej aktywny składnik. Do opakowania lub urządzenia dozującego może być dołączona instrukcja stosowania.
178 481
Ilość związku według wynalazku wymagana do zapobiegania lub leczenia określonego stanu zapalnego będzie się zmieniać w zależności od wybranego związku oraz stanu leczonego pacjenta. Na ogółjednakże dzienne dawki mogąbyć w zakresie od około 100 ng/kg do 100 mg/kg, np. około 0,01 mg/kg do 40 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania doustnego lub dopoliczkowego, od około 10 ng/kg do 50 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania pozajelitowego oraz około 0,05 mg do około 1000 mg, np. około 0,5 mg do około 1000 mg w przypadku podawania donosowego lub drogą inhalacji, albo wdmuchiwania.
Związki według wynalazku można wytwarzać w następujących procesach. Symbole Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 oraz X użyte w poniższych wzorach oznaczaj ągrupy podane wyżej w odniesieniu do wzoru 1, chyba że wskazano inaczej. W opisanych niżej reakcjach może być konieczne zabezpieczenie reaktywnych grup funkcyjnych, na przykład hydroksylowej, aminowej, tio lub karboksylowej, gdy sąone wymagane w końcowym produkcie, aby zapobiec ich niepożądanemu udziałowi w reakcjach. Można stosować znane grupy zabezpieczające zgodnie ze standardową praktyką [patrz, na przykład, Green, T.W. „Protective Groups in Organie Synthesis” John Wiley and Sons, 1981]. Usunięcie grup zabezpieczających może stanowić ostatni etap w syntezie związków o wzorze 1. Tak więc na przykład związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 zawierają grupę kwasu karboksylowego, można otrzymać przez odbezpieczenie odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 ma zabezpieczoną grupę karboksylową, taką jak oksazolinylowa, np.
4,4-dimetylo-2-oksazolinyl, w obecności zasady, np. wodorotlenku sodowego, rozpuszczalniku kwasowym, np. wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze refluksu.
Związek o wzorze 1, w którym każdy R3 i R7 oznacza atom wodoru, można wytworzyć przez uwodornienie związku o wzorze 3.
Uwodornienie można przeprowadzić stosując na przykład wodór w obecności katalizatora. Odpowiednie katalizatory obejmują metale, takie jak platyna lub pallad, ewentualnie na obojętnym nośniku, takim jak węgiel lub węglan wapnia; nikiel, np. nikiel Raney’a lub rod. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu takim jak metanol lub etanol, eterze, takimjak tetrahydrofuran lub dioksan, albo estrze, takimjak octan etylu, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trzeciorządowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, na przykład w temperaturze otoczenia.
Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić przez uwodornienie z przeniesieniem, stosując organiczny donor wodoru oraz czynnik przenoszenia. Do odpowiednich donorów wodoru należąna przykład kwasy, takie jak mrówkowy, mrówczany, np. mrówczan amonowy, alkohole, takie jak alkohol benzylowy lub glikol etylenowy, hydrazyna oraz cykloalkeny, takie jak cykloheksen lub cykloheksadien. Czynnikiem przenoszenia może na przykład być metal przejściowy, na przykład pallad lub platyna, ewentualnie na obojętnym nośniku jak wyżej podany, nikiel np. nikiel Raney’a, ruten np. chlorektris-(trifenylofosfmo)rutenu lub miedź. Na ogół, reakcję można przeprowadzić w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, na przykład alkoholu takiego jak etanol, lub kwasu takiego jak kwas octowy.
Produkty pośrednie o wzorze 3 można wytworzyć stosując sposób Homer-Wadsworth-Emmonsa w reakcji ketonu o wzorze 6 (opisanego dalej) z fosfonianem R5CH2PO (OAlk)2, w którym Alk oznacza grupę CMalkilową, takąj ak metylowa, w obecności zasady, takiej j ak wodorek sodowy. Fosfoniany do użycia w tej reakcji można otrzymać znanymi metodami, na przykład w reakcji związkuR5CH2L, wktórym L oznacza grupę odszczepiającąsię, takąjak atom chloru, z fosfmąP(OAlk)3.
W innym procesie wytwarzania produktów pośrednich o wzorze 3 alken o wzorze 4 można sprzęgać w reakcji Hecka ze związkiem palladoorganicznym otrzymanym ze związku R5Hal [w którym Hal oznacza atom halogenu takijak atom bromu] oraz soli palladu, takiej jak octan palladu, w obecności fosfiny, takiej jak tiotolilofosfma, oraz zasady, takiej jak metyloamina, w podwyższonej temperaturze i ciśnieniu.
Pośrednie alkeny o wzorze 4 można otrzymać w reakcji odpowiedniego ketonu o wzorze 6 (opisanego dalej) stosując reakcję Wittiga z użyciem soli fosfoniowej, takiej jak bromek
178 481 metylotrifenylofosfoniowy, w obecności zasady, takiej jak n-butylolit, oraz obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofUran, w temperaturze, na przykład, 0°C do temperatury otoczenia.
Produkty pośrednie o wzorze 3 można również wytworzyć przez odwodnienie alkoholu o wzorze 5 z zastosowaniem eliminacji katalizowanej kwasem lub zasadą.
Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy fosforowe lub sulfonowe, np. kwas
4-toluenosulfonowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w węglowodorze takim jak toluen, w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze refluksu. Katalizowana zasadą eliminacja może przebiegać przy użyciu, na przykład, bezwodnika trifluorooctowego w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, w niskiej temperaturze, np. od około 0°C do temperatury otoczenia, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran.
W pewnych przypadkach stosowane warunki reakcji mogą również spowodować rozszczepienie grupy R2 w związku wyjściowym o wzorze 4 z wytworzeniem produktu pośredniego o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru. Takie związki można przekształcić w żądane związki o wzorze 3 w reakcji halogenkiem R2Hal (gdzie Hal oznacza atom halogenu, taki jak atom bromu lub chloru) co opisano poniżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze i z odpowiednich związków, w których R2 oznacza atom wodoru.
Należy zauważyć, że alkohole o wzorze 5 są związkami według wynalazku, w których R3 oznacza grupę hydroksylową.
Tak więc, związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową, a R7 oznacza atom wodoru, można wytworzyć w reakcji ketonu o wzorze 6, z reagentem metaloorganicznym R5R6CHZ, w którym Z oznacza atom metalu. Atomy metalu reprezentowane przez Z obejmują na przykład atom litu.
Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter, np. eter cykliczny taki jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, np. około -70°C do temperatury otoczenia. Reakcja ta jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupę z deficytem elektronowym, takąjak grupa 2- lub 4-pirydylowa.
Reagenty R5R6CHZ są albo związkami znanymi, albo mogą być otrzymane, korzystnie in situ podczas powyższego procesu, w reakcji związku AlkCftyZ [w którym Alk oznacza grupę alkilowątakąjak grupa n-propylowa] ze związkiem RsR6 CH2, w razie potrzeby, w obecności zasady, takiej jak amina, np. diizopropyloamina, z zastosowaniem podanych wyżej warunków.
Keton o wzorze 6 można wytworzyć przez utlenianie odpowiedniego alkoholu o wzorze 7, za pomocą środka ulteniającego, takiego jak dwutlenek manganu, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia.
Alternatywnie, ketony o wzorze 6 można wytworzyć w reakcji halogenku o wzorze 8 (w którym Hal oznacza atom halogenu, takijak atom bromu lub chloru) przez wymianę halogenmetal z zasadą, takąjak n-butylolit, a następnie przez reakcję z nitrylem R4CN, chlorkiem kwasowym R4COCl lub estrem R4CO2A& (w którym Alk oznacza grupę alkilową, np. metylową) w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, np. około -70°C, z następnym traktowaniem kwasem, jak kwas chlorowodorowy, w temperaturze np. -20°C do temperatury otoczenia.
Alkohole o wzorze 7 można wytworzyć w reakcji aldehydu o wzorze 9 ze związkiem metaloorganicznym, takimjak związek litoorganiczny R4Li lub odczynnik Grignarda R4MgBr, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, np. około -55°C do 0°C.
Aldehydy o wzorze 9 można otrzymać przez alkilowanie odpowiedniego związku o wzorze 10 za pomocą związku R2Hal [w którym Hal ma wyżej podane znaczenie] stosując reagenty i warunki opisane dalej dla alkilowania produktów pośrednich o wzorze 18.
Produkty pośrednie o wzorze 10 są albo związkami znanymi, albo można je otrzymać ze znanych produktów wyjściowych metodami analogicznymi do stosowanych przy wytwarzaniu znanych związków.
178 481
Halogenki o wzorze 8 można wytworzyć przez alkilowanie związku o wzorze 11 z zastosowaniem reagentów i warunków omówionych wyżej w odniesieniu do alkilowania aldehydów o wzorze 10.
Halogenki o wzorze 11, w którym X oznacza -0-, można otrzymać przez utlenianie aldehydu o wzorze 12 stosując środek utleniający, taki jak kwas 3-chloronadbenzoesowy w halogenowanym węglowodorze, takim jak chloroform, w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej.
Aldehydy o wzorze 12 oraz halogenki o wzorze 11, w którym X oznacza -S- lub -N(R8)-, są albo związkami znanymi, albo można je wytworzyć ze znanych produktów wyjściowych metodami analogicznymi do stosowanych przy wytwarzaniu znanych związków.
W jeszcze innym procesie związki o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez dekarboksylację kwasu, o wzorze 13.
Reakcję można prowadzić traktując związek o wzorze 13 zasadą, na przykład zasadą nieorganiczną taką jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, w rozpuszczalniku takim jak alkohol, np. etanol, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze refluksu, a następnie zakwaszając mieszaninę reakcyjną do pH od około 4 do około pH6 kwasem takim jak kwas nieorganiczny, np. kwas chlorowodorowy, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze refluksu.
W razie potrzeby, kwas o wzorze 13 można otrzymać in situ z odpowiedniego estru lub nitrylu stosując powyższe warunki reakcji lub przez wstępne traktowanie kwasem.
Produkty pośrednie o wzorze 13 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 14 [w którym R14 oznacza ester kwasu -CO2H (np. ester alkilowy taki jak ester etylowy) lub grupę -CN], z odczynnikiem Grignarda R4MgBr w obecności czynnika kompleksuj ącego, np. kompleksu bromek miedzi (I) - siarczek dimetylu lub chlorek miedzi (I), lub ze związkiem litoorganicznym, np. R4Li, w rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w niskiej temperaturze, np. około -40°C, a następnie przez traktowanie zasadą lub kwasem z uzyskaniem kwasu o wzorze 13, w którym R14 oznacza -CO2H. Odczynnik Grignarda oraz reagent litowy są albo związkami znanymi, albo mogąbyć otrzymane sposobem podobnym do stosowanego w syntezie znanych związków.
Związki o wzorze 14 można wytworzyć w reakcji aldehydu o wzorze 9 z estrem lub nitrylem R5CH2R14 w rozpuszczalniku kwasowym, takim jak kwas octowy, w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze refluksu, w obecności zasady, takiej jak octan amonowy.
W innym procesie związek o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę heteroarylową, można na ogół wytworzyć poddając cyklizacji związek o wzorze 15, w którym R oznacza grupę kwasu karboksylowego [-CO2H] lub jej reaktywną pochodną albo grupę nitrylu (-CN) lub sól iminową z dwufunkcyjnym reagentem W1R5aW2 i, w razie potrzeby, związkiem R5bW3 (gdzie każdy W1, W2 i W3, które mogąbyć takie same lub różne, oznacza reaktywną grupę funkcyjną lub jej zabezpieczoną pochodną a R5a i R515 oznaczająkomponenty grupy heteroarylowej R5, takie że po przyłączeniu razem z W1, W2 i W3 do grupy R w związkach o wzorze 15 otrzymana grupa -RW^^W2 lub -RW1R5aW2R5bW3 tworzy grupę heteroarylową R5).
Reaktywne pochodne kwasów karboksylowych do użycia w tej reakcji obejmują halogenki kwasowe (np. chlorki kwasowe), amidy, w tym tioamidy, lub estry, w tym tioestry. Sole iminowe obejmują na przykład sole o wzorze (np. -C(OAlk)=NH2 +A', gdzie Alk oznacza grupę CMalkilową natomiast A' oznacza przeciwjon, np. jon chlorkowy).
W tej ogólnej reakcji reaktywne grupy funkcyjne reprezentowane przez W1, W2 łub W3 mogą oznaczać jakikolwiek odpowiedni nukleofil zawierający węgiel, azot, siarkę lub tlen, Do szczególnych przykładów należą proste nukleofile, takiejak karboaniony (np. otrzymane przez sprzęganie grupy alkilowej ze związkiem metaloorganicznym), grupy aminowe, tiolowe i hydroksylowe.
Na ogół reakcję cyklizacji początkowo prowadzi się w rozpuszczalniku, na przykład w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak halogenowęglowodór, np. dichlorometan, eter, np. eter cykliczny taki jak tetrahydrofuran, lub węglowodór, np. węglowodór aromatyczny taki jak toluen, w temperaturze od niskiej, np. około -70°C do około temperatury, refluksu, w razie potrzeby w obecności zasady lub reagenta tiationowego, np. odczynnika Lawessona, a następnie w razie potrzeby ogrzewa się do podwyższonej temperatury np. temperatury refluksu.
Tak więc w jednym ze szczególnych przykładów związki o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę benzotiazolilową benzoksćazolilowąlub benzimidazolilową można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 15, w którym R oznacza halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy, z reagentem W*R5aW2, którym jest odpowiednio 2-aminotiofenol, 2-bydrok^fenol lub 1,2-diaminobenzen w obecności zasady, np. organicznej aminy takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku, np. halogenowęglowodorze takimjak dichlorometan, w temperaturze od około -70°C do temperatury refluksu.
W innym przykładzie ogólnego procesu cyklizacji związek o wzorze 15, w którym R oznacza wyżej opisany halogenek kwasowy, można poddać reakcji ze związkiem W*R5aW2, którym jest wodoromalonian alkilu, np. wodoromalonian etylu, a następnie reakcji ze związkiem R5bW3, którymjesthydrazyna, otrzymując związek o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 5-hydroksypirazolilową
W innym wariancie procesu cyklizacji halogenek o wzorze 15 można poddać reakcji ze związkiem W^aW2, którym jest BrMg(CH2>3[-O(CH2)2O-], a następnie reakcji w kwasowym roztworze ze związkiem R5bW3, którym jest metyloamina, otrzymując związek o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę N-metylopirolu.
W dalszym przykładzie procesu cyklizacji halogenek o wzorze 15 można poddać reakcji ze związkiem W^W^, którym jest H2NNHCSNH2 w aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen, w podwyższonej temperaturze, np. około 150°C, a następnie traktować zasadą, np. zasadą nieorganiczną takąjak wodorowęglan sodowy, otrzymując związek o wzorze 1, w którym każdy R3, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 1,2,4-triazolilo-5-tiolanową.
Związki pośrednie o wzorze 15 sąszczególnie użyteczne i stanowią dalszy aspekt wynalazku. Aktywne pochodne kwasów o wzorze 15 i inne związki o wzorze 15, w którym R oznacza nitryl lub sól iminową, można otrzymać z odpowiednich kwasów (w którym R oznacza -CO2H) stosując konwencjonalne sposoby przekształcania kwasów karboksylowych w takie związki, na przykład opisane dalej w przykładach.
Kwasy o wzorze 15 (w którym R oznacza -CO2H) można wytworzyć przez hydrolizę diestru o wzorze 16, wktórym Alk oznacza grupę CMalkilową np. etylową zasadą, np. wodorotlenkiem sodowym, w rozpuszczalniku, np. dioksanie, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze refluksu, a następnie przez zakwaszenie w podwyższonej temperaturze.
Diestry o wzorze 16 można otrzymać w reakcji diestru o wzorze 17 z reagentem metaloorganicznym, takim jak odczynnik Grignarda, stosując warunki opisane wyżej w odniesieniu do wytwarzania alkoholi o wzorze 1.
W innym procesie związek o wzorze 1 można wytworzyć przez alkilowanie związku o wzorze 18 stosując reagent R2L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się.
Grupy odszczepiające się reprezentowane przez L obejmująatomy halogenu, takie jak atomy jodu lub chloru, lub bromu, lub grupy sulfonyloksylowe, takie jak arylosulfonyloksylowe, np. p-toluenosulfonyloksy.
Reakcję alkilowania można prowadzić w obecności zasady, np. zasady nieorganicznej, takiej jak węglan, np. węglan cezowy lub potasowy, alkoholan, np. t-butanolan potasowy, lub wodorek, np. wodorek sodowy, w dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak amid, np. podstawiony amid taki jak dimetyloformamid, lub eter, np. eter cykliczny taki jak tetrahydrofuran, w temperaturze otoczenia lub wyższej, np. około 40°C do 50°C.
Produkty pośrednie o wzorze 18 można otrzymać z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze 19, w którym χ1 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, tio lub aminową stosując standardowe metody [patrz Green, T.W. jak wyżej].
Tak więc, na przykład, jeżeli X oznacza grupę t-butylodimetylosibloksyiową żądaną grupę hydroksylową można otrzymać traktując zabezpieczony związek pośredni fluorkiem tetrabutyloamoniowym. Zabezpieczony związek pośredni o wzorze 18 można wytworzyć analogicznym sposobem jak związki o wzorze 1 stosując opisane tu reakcje i odpowiednio zabezpieczone produkty pośrednie.
Związki o wzorze 17 można otrzymać drogą kondensacji aldehydu o wzorze 9 z malonianem, np. malonianem dietylu, w razie potrzeby w obecności katalizatorów, np. piperydyny i kwasu octowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. toluenie, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze refluksu.
Związki o wzorze 1 można także wytworzyć przez interkonwersję innych związków o wzorze 1. Tak więc, na przykład grupy reprezentowane przez R4 lub R5 w związkach o wzorze 1 można podstawiać w części arylowej lub heteroarylowej jakąkolwiek z grup R10 w odpowiedniej reakcji podstawienia stosując odpowiedni niepodstawiony związek o wzorze 1 oraz zawierający Rł0 nuldeofil lub elektrofil.
W innym przykładzie procesu interkonwersji związek o wzorze 1, w którym grupa arylowa lub heteroarylowa w R4 i/lub R5 zawiera podstawnik -CH2NH2, może być otrzymany przez redukcj ę odpoiwedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę nitrylową z zastosowaniem na przykład komleksowego wodorku metalu, takiego jak wodorek glinowo-litowy, w rozpuszczalniku takim jak eter, np. eter etylowy.
W dalszym przykładzie związek o wzorze 1, w którym grupa arylowa lub heteroarylowa w R4 i/lub R5 zawiera podstawnik alkanoiloaminowy lub alkanoiloaminoalkilowy, może być wytworzony przez acylowanie odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę -NH2 lub alkiloaminową w reakcji z halogenkiem acylowym, w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloaminą w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.
W jeszcze innym przykładzie procesu interkonwersji związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 jest podstawiony estrem [CO2 Alk2], np. octanem, można wytworzyć przez estryfikację odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera kwas karboksylowy, z zastosowaniem halogenku kwasowego, takiego jak chlorek kwasowy, np. chlorek acetylu, w alkoholu, takim jak etanol, w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura refluksu.
Związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 jest podstawiony kwasem karboksylowym, można otrzymać z odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę formylową przez utlenianie środkiem utleniającym, np. nadmanganianem potasowym, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol np. tert-butanol, w temperaturze otoczenia.
W dalszej reakcji interkonwersji związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 jest podstawiony grupąaminoalkilową takąjak dimetyloaminometylową można wytworzyć przez redukcyjne aminowanie odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę formylową stosując aminę, np. dimetyloaminę, w obecności środka redukującego, np. cyjanoborowodorku sodowego, w razie potrzeby w obecności katalizatorą np. etanolowego HCl, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol np. metanol, w temperaturze otoczenia.
W innym przykładzie reakcji interkonwersji związek o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 jest podstawiony grupą formylową można zredukować do odpowiedniego alkoholu, np. w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę hydroksymetylową stosując środek redukujący, np. borowodorek sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol np. etanol, w temperaturze od około 20°C do temperatury otoczenia. Otrzymany alkohol można następnie przekształcić w odpowiednią pochodną alkoksylową np. metoksymetylową na drodze reakcji z halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu stosując metody i reagenty opisane wyżej dla alkilowania produktów pośrednich o wzorze 18.
W jeszcze innym przykładzie procesu interkonwersji związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę karboksyamidową (-CONHR11) lub aminokarbonylową (-NHCOR11), można wytworzyć z odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 zawiera grupę -CO2H lub -NH2 odpowiednio w reakcji z karbaminianem, takim jak chloromrówczan izobutylu lub chloromrówczan etylu, w obecności zasady, takiej jak amina np. trietyloamina lub N-metylomorfolina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub mieszania rozpuszczalników, np. tetrahydrofuran i dimetyloformamid, w temperaturze od około -20°C do temperatury pokojowej.
W dalszej reakcji interkonwersji związki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5jest podstawiony grupą-NHCONHRn, można otrzymać w reakcji odpowiedniego związku, w którym R4 i/lub R5 jest podstawiony grupą aminową (-NH2), z izocyjanianem, np. izocyjanianem etylu, w rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
W innym przykładzie procesu interkonwersji związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę alkilową, można wytworzyć przez interk on wersję związku o wzorez 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, w reakcji ze związkiem R7L, w którym L oznacza grupę odszczepiającąsię, na przykład atom halogenu taki jak atom chloru, w obecności zasady, na przykład diizopropyloamidku litowego, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, takiej jak 0°C.
Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę OR9, w której R9 oznacza grupę alkilową, alkoksya^lową, formylową lub alkanoilową, można wytworzyć w innym przykładzie procesu interkonwersji na drodze reakcji związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę -OH ze związkiem R9L (w którym R9 ma podane już znaczenie, a L oznacza opisaną wyżej grupę odszczepiającą się) w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofarm, w obecności zasady, na przykład trietyloaminy lub tert-butaeclaeu potasowego, w temperaturze pokoj owej.
W dalszym procesie ieterkoewersji związki o wzorze 1, w którym R9 oznacza grupę karboksyamidową (-CONHR11) lub tiokarboksyamidową (CSNHRU), można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową, z izocyjanianem RnNCO lub izoticcyjueianem R1 *NCS w rozpuszczalniku, na przykład chloroformie, w obecności zasady, na przykład diizcpropyloetyloαmmy, w temperaturze otoczenia. Izocyjanian RnNCO oraz izotiocyjaniue RunCs są związkami znanymi lub można je otrzymać w znany sposób.
W innym przykładzie związek o wzorze 1, w którym R9 oznacza grupę COiNRnR12 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 1, w którym R9 oznacza grupę CONHRn, reagentem R12L (w którym L oznacza wyżej opisaną grupę cdszczepiującą się) w obecności zasady, na przykład wodorku sodowego, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofurm, w niskiej temperaturze, na przykład 0°C.
W innym przykładzie izotiocyjanlue o wzorze 1, w którym R9 oznacza -CSNRnR12można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 1, w którym R9 oznacza grupę (-CONRnR12) z reagentem tiuticncwym, takimjak odczynnik Lawessoeu, w bezwodnym rozpuszczalniku, na przykład toluenie, w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura refluksu.
N-tlenki związków o wzorze 1 można otrzymać na przykład przez utlenienie odpowiedniej zasady azotowej stosując środek utleniający, taki jak nadtlenek wodoru, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w podwyższonej temperaturze, na przykład około 70°C do 80°C, lub alternatywnie w reakcji z nadkwasem, takimjak kwas nadoctowy, w rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
Sole związków o wzorze 1 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem lub zasadą w stosownym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, na przykład w rozpuszczalniku organicznym takimjak eter, np. eter etylowy, lub alkohol, np. etanol, stosując standardowe metody.
Gdy pożądane jest otrzymanie określonego eeuecjomeru związku o wzorze 1 można go uzyskać z odpowiedniej mieszaniny enaecjomerów za pomocąjukiejkolwlek odpowiedniej konwencjonalnej metody rozdzielania enancjomerów.
Tak więc, na przykład pochodne diastereoizomeryczne, np. sole, można wytworzyć w reakcji mieszaniny enancjomerów o wzorze 1, np. racematu, oraz odpowiedniego związku chiralnego, np. duraln-ego kwasu lub zasady. Do odpowiednich chiralnych kwasów należy na przykład kwas winowy i inne winiany, takie jak diabeezoilcwleiuey oraz ditcluc)ilowieiaey, sulfoniany, takie jak kamforosulfoelαny, kwas migdałowy i inne migdalmy oraz fosforany, takie jak wodorofosforan 1,Γ-binaftaleno-2,2’-dietylu. Diustereoizcmery można następnie rozdzielić każdym z dogodnych sposobów, na przykład przez krystalizację, a żądany eemcjcmer odzyskać np. przez traktowanie kwasem lub zasadą w przypadku gdy diastereoizomer jest solą.
178 481
W innym procesie racemat o wzorze 1 można rozdzielić stosując chiralną ciśnieniową chromatografię cieczową, np. opisaną niżej w przykładach.
Alternatywnie, w razie potrzeby, określony enancjomer można otrzymać stosując odpowiedni chiralny produkt pośredni w jednym z wyżej opisanych procesów. Tak więc, na przykład sposób oraz chiralne produkty pośrednie opisane w przypadku wytwarzania (+)-2-[2-(3 -cyklopentylokiiy-4-meti^lksyfenylo)-2-fenyloetyloJbenz[d]oksazolu (patrz przykład 35) można łatwo dostosować do otrzymywania określonych enancjomerów według wynalazku.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Stosowane są skróty: DMF - dimetyloformamid; THF - tetrahydrofuran; DME - dimetoksyetan; EtOAc - octan etylu; E^O - eter etylowy; Et3N - trietyloamina; BuLi - butylolit; LDA - diizopropyloamidek litowy; EtOH - etanol; RT temperatura pokojowa.
Jeśli nie zaznaczono inaczej wszystkie widma Ή NMR otrzymano przy 300 MHz.
Produkt pośredni 1.
3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd
CS2CO3 (214 g, 0,66 mola) dodano do mieszaniny 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu (100 g, 0,66 mola) i bromku cyklopentylu (98 g, 0,66 mola) w bezwodnym DMF (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w RT przez 16 h, po czym traktowano dalszą porcją bromku cyklopentylu (98 g, 0,66 mola) oraz Cs2CO 3 (214 g, 0,66 mola). Po następnych 6 h w RT mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 0¾¾ (300 ml) i przemyto roztworem NaOH (10%; 2 x 150 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżniąi destylowano (150°C, 10-2 mbara) otrzymując związek tytułowy (130 g) w postaci lepkiego bezbarwnego oleju.
SH (CDCl·,) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH24), 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH2), 6,90 (1H, d, J 8,7Hz, ArH orto do OMe), 7,30-7,45 (2H, m, 2 x ArH meta do OMe) i 9,77 (1H, s, ArCHO).
Produkt pośredni 2.
a) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo)-fenyiowy
Do roztworu produktu pośredniego 1 (10,0 g, 45,4 mmola) w THF (50 ml) wkroplono w około -55°C fenylolit (1,5M w eterze - 33,5 ml, 50 mmoli). Mieszćminę reakcyjną pozostawiono przez noc do ogrzania do RT, po czym rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano Et2O (3 x 50 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodnym roztworem HCl (1%, 70 ml), solanką (100 ml), a następnie wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując 1 -(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1-fenylometanol (13,4 g) wpostaci białego ciała stałego, t.t 82,5-83°C;
SH (CDCl·,) 1,5-2,0 (8H, br, m, (CH24), 2,30 (1H, br, s, OH), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, br, m, OCHCH2), 5,77 (1H, s, CHOH), 6,75-6,85 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe) i 7-15-7,4 (5H, m, C6H5); m/z 298 (M+ 20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38) i 92 (22).
Alkohol (otrzymany wyżej) (13,4 g, 44,8 mmola) rozpuszczono w CH2O2 (150 ml) i traktowano MnO2 (22 g). Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w RT przez 18 h, a następnie traktowano dalsząporcjąMnO2 (20 g). Po 10 h dodano więcej MnO2 (20 g), a mieszaninę mieszano przez 18 h, po czym przesączono przez celit (Cel^it^®) i zatężono pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z EtOH otrzymując związek tytułowy (11,27 g; dwa rzuty) w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 59-75° 5H (CDClj) 1,5-2,1 (8 H, br, m, (CH^), 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH2), 6,83 (1H, d, J 8,5 Hz, ArHorto do OMe), i 7,25-7,8 (7H, m, 2 x ArH meta do OMe + CH5);
m/z 296 (M+ 11%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151 (100), 105 (30), 77 (21) i 41 (10).
b) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo)(2-metoksyfenylowy) z produktu pośredniego 4 (1,35 g, 5,0 mmoli) oraz 2-metoksybenzaldehydu (0,68 g, 5,0 mmoli). Po chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 1:1) uzyskano związek tytułowy (1,43 g) w postaci białego ciała stałego.
Znaleziono: C 73,53%, H 6,86%o dla C20H22O4
Obliczono: C 77,60%, H 6,79%;
m/z (EI) 32, (M+ 28%), 258 (65), 241 (82), 151 (67), 138 (32), 135 (100) i 121 (45).
Produkt pośredni 3.
5-Bromo-2-metoksyfenol
Roztwór 5-bromo-2-metoksybenzaldehydu (100 g, 0,46 mola) w CHC13 (250 ml) ochłodzono za pomocą łaźni lodowej i dodano kwas 3-chloronadbemzxe;owy (50-60% czystości) (146 g, 0,51 mola) w CHCl3 (1000 ml). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 72 h. Białe ciało stałe odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość- rozpuszczono w Et20 (200 ml) i przemyto 1M roztworem siarczynu sodowego (2 x 200 ml), a następnie NaHCO3 (w połowie nasycony) (3 x 200 ml). Warstwę eterową przemyto 10% wodnym roztworem NaOH (3 x 100 ml), a połączone zasadowe ekstrakty zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano Et2O (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i florisil (10 g), przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (90 g) w postaci bladobrązowego ciała stałego.
Produkt pośredni 4.
4-bromo-2-cyklopentyloksyanizol.
Produkt pośredni 3.
(90 g) rozpuszczono w DMF (300 ml) i traktowano Cs2CO3 (158 g, 490 mmoli) oraz bromkiem cyklopentylu (73 g, 52,5 ml, 490 mmoli). Po mieszaniu przez noc dodano dodatkowy Cs2CO3 (35 g, 107 mmoli) oraz bromek cyklopentylu (12 ml, 16,7 g, 112 mmoli) i kontynuowano mieszanie przez 2 h. Następnie dodano dalsze porcje bromku cyklopentylu (10 ml) i Cs^CO3 (14 g). Mieszano przez 1 h, po czym odparowano DMF pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano EtyO (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaOH (5%, 2 x 100 ml), wodą(100 ml), następnie wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując czerwony olej, który destylowano (140°C, 0,3 mbara) otrzymując związek tytułowy (101 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Znaleziono: C5341%, H5,53% dda CnI-iuBi^:
obliczono: C 5345%, H 5,58%.
Produkt pośredni 5.
a) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo) (4-pirydylowy)
Do roztworu produktu pośredniego 4 (7,0 g, 25,8 mmola) w THF (50 ml) wkroplono w -70°C n-BuLi (1,45M w heksanach; 19,6 ml, 28,-4 mmola). Mieszano przez 0,25 h, po czym dodano roztwór 4-cyjanopirydyny (3,08 g, 29,7 mmola) w THF (15 ml) i utrymywano w -70°C przez 0,75 h. Następnie mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania do -10°C i zakończono reakcję za pomocą wodnego roztworu HCl (10%; 60 ml). Mieszano mieszaninę przez 0,5 h, zalkalizowano wodnym roztworem NaOH (10%; 70 ml) i ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 70 ml). Ekstrakt przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgS(04) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan; 4:1) otrzymując związek tytułowy (6,34 g) w postaci białego proszku.
SH (CDCl-J 1,5-1,9 (8H, brm, (CH^,), 3,90 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCiU), 6,84 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 7,29- (1H, dd, J 8,4,2,0 Hz, ArHpara docyklopentyloksy),
7,4-7,55 (3H, m, ArHorto do cyklopenty loksy +pirydynowe H3, H5) i 8,73 (2H, dd, J 4,4 Hz, 1,5 Hz, pirydynowe H2, H).
b) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo)(4-metylofenylowy) z produktu pośredniego 4 (2,71 g, 10 mmoli) i 4-metylobenzonitrylu (1,17 g, 10 mmoli). Po chromatografii (SiO2 ;Et^O-/heksan; 1:1) otrzymano związek tytułowy (1,80 g) w postaci białego ciała stałego;
8H (80 MHz, CDCl3) 1,5-2,1 (8 H, br m, (CH^), 2,44 (3H, s, ArMe), 3,92 (3H, s, OMe),
4,83 (1H, br m, OCH), 6,87 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH orto do OMe), 7,27 (2H, d, J 8,0 Hz, ArH orto do OMe), 7,36 (1H, dd, J 8,3,2,0Hz, ArH para do cyklopentyloksy), 7,43 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto cyklopentyloksy) i 7,68, (2H, ca d, J 8,0 Hz, ArH meta do Me).
178 481
c) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo)(4-metoksyfenylowy) z produktu pośredniego 35 (2,17 g, 10,0 mmoli) oraz 4-bromoanizolu (1,82 g, 10,0 mmoli) Po chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan; 1:1) otrzymano związek tytułowy (2,88 g) w postaci białego ciała stałego;
δΗ (80 MHz, CDC13) 1,45-2,05 (8H, br m, (CH2)4), 3,90 (3H, s, OMe), 3,94 (3H, s, OMe),
4,83 (IH, br m, OCH), 6,90 (IH, d, J 8,5 Hz, ArHmeta do cyklopentyloksy), 6,94 (2H, ca d. J ca
8,3 Hz, ArH meta do OMe), 7,35 (IH, dd, J 8,5,2,0 Hz, ArH para do OMe), 7,40 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy) i 7,80 (2H, ca d, J 8,3 Hz, ArHorto do OMe), m/z (El) 326 (M+, 35%), 259 (35), 258 (97), 227 (40), 151 (80), 135 (100), 77 (22) i 41 (28).
d) keton (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowo)(3-metoksyfenylowy) z produktu pośredniego 34 (2,17 g, 10,0 mmoli) oraz 3-bromoanizolu (1,82 g, 10,0 mmoli). Po chromatografii (SiO2; ErOAc/heksan; 1:1) otrzymano związek tytułowy (2,87 g) w postaci białego ciała stałego.
Znaleziono: C 73,60%, H 6,73% dla C20H22O4 obliczono: C 73,60%, H 6,79%;
m/z (El) 327 (M+1,15%), 326 (M+ + 67), 259 (42), 258 (98), 241 (16), 227 (18), 152 (20), 151 (100), 135 (40) i 83 (17).
Produkt pośredni 6.
Izomery (E) i (Z) 4-[l-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etenylo]pirydyny
Roztwór alkoholu z przykładu 2 (0,72 g, 1,85 mmola) w toluenie (120 ml) zawierający kwas 4-toluenosulfonowy (0,88 g, 4,6 mmola) ogrzewano do stanu refluksu w aparacie Dean-Starka przez 18 h. Ochłodzoną mieszanmę reakcyjną traktowano wodnym roztworem NaOH (10%), a następnie doprowadzono do pH 7 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (3 x 40 ml), ekstrakt przemyto nasyconym NaHCO3 (100 ml) orazNa2CO3 (10%, 2 x 60 ml), następnie wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (0,4 g) w postaci żółtej piany;
δΗ (CDC13) (główny izomer) 3,88 (3H, s, OMe), 6,6-6,9 (6H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArHmeta do OMe + C=CH + pirydynowe_H3, H5), 7,08 (2H, dd, J 4,6,1,6 Hz, pirydynowe H3, H5), 8,30 (2H, dd, J 4,5,1,6 Hz, pirydynowe H2, H^) i 8,51 (2H, dd, J 4,4,1,6 Hz, pirydynowe H2, Hg), [izomer w mniejszej ilości daje sygnał przy δ 3,90 (3H, s, OMe)].
Produkt pośredni 7.
a) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]pirydyny
Alkohol z przykładu la (3,13 g, 8,05 mmola) rozpuszczono w toluenie (70 ml) zawierającym monohydrat kwasu 4-toluenosulfonowego (1,91 g, 10,05 mmola) i ogrzewano mieszaninę do stanu refluksu przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaOH (10%, 100 ml) i mieszano przez 5 min. Następnie mieszaninę ekstrahowano zapomocąEt2O (3 x 70 ml) i ekstrakt organiczny przemyto wodą (80 ml) oraz solanką (80 ml), po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (3,0 g) w postaci lepkiego bladożółtego oleju.
δΗ (CDC13) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH2)4), 3,82 (główny) i 3,84 (w mniejszej ilości) (3H, s, OMe), 4,8 (IH, br m, OCHCH^, 6,6-7,4 (11H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe + C6H5 + pirydynowe H3, H5) i 8,2-8,35 (2H, m, pirydynowe H2, ££).;
m/z 372 (M+ 1,12%), 371 (M+, 40), 304 (21), 303 (100), 302 (72) i 274 (22). W podobny sposób otrzymano związki:
b) Izomery (E) i (Z) 2-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]pirazyny z alkoholu z przykładu Ib (570 mg, 1,5 mmola) i kwasu 4-toluenosulfonowego (około 20 mg).
Po zakończeniu reakcji mieszaninę zatężono pod próżnią i poddano chromatografii (SiO2; E^O) otrzymując związek tytułowy (520 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
δΗ (CDC13) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH2)4), 3,84 i 3,86 (3H, s, OMe), 4,58 i 4,72 (IH, br m, OCH), 6,65-7,5 (9H, m, CgHg + C=CH + ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 7,90 i 8,04 (IH, d, J 1,5 Hz, pirazynowy H3), 8,18 i 8,21 (IH, d, J 2,5 Hz, pirazynowy Hg) i 8,45 i 8,48 (IH, m, pirazynowy Hs).
178 481
c) Izomery (E) i (Z) 3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]-2-metoksypirazyny ze związku z przykładu 7a (2,94 g, 7,0 mmoli)) oraz kwasu 4-toluenosulfonowego (około 20 mg) jak opisano dla produktu pośredniego 7b. Związek tytułowy (2,67 g) otrzymano w postaci żółtego oleju.
SH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CHA), 3,80,3,813,83,3,86 (2x3H, s, 2 x OMe), 4,50, 4,70 (1H, br m, OCH), 6,60-7,5 (9H, m, C6H5) + C=CH + ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe) i 7,7-7,95 (2H, m, pirazynowe H5, H6).
d) (i) (E) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]-3,5-dichloropirydyna (ii) (Z)4-[2-43-cykłopkntploksy-4-me4okeoenyłoe-2-fenyloetynylo]-yl5]&chloropoyopna ze związku z przykładu 1c (1,60 g, 3,58 mmola) oraz kwasu 4-tf-uenosulfonowego (0,85 g).
Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; CH2Cl2) uzyskano:
i) związek tytułowy (E) (960 mg) w postaci białawego ciała stałego o t.t. 138,5-140°C. 8H (CDC-3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CHA), 3,88 (3H, s, OMe), 4,72 (1H, brm, OCH), 6,59 (1H, s,
C=CH), 6,85 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 6,90 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cpklopentyloksp), 6,95 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz, ArH para do cyklopentyloksp), 7,0-7,1 (2H, m, Hę, H6 z (CH), 7,15-7,3 (3H, m, H3, H, H5 z C6H5) i 8,35 (2H, s, pirydynowe H2, HA oraz ii) związek tytułowy (Z) (240 mg) w postaci białawego ciała stałego o t.t.
155-156,5°C.
SH (CDC-3) 1,4-1,8 (8 H, br m, (CHA), 3,80 (3H, s, OMe), 4,42 (1H, br m, OCH), 6,52 (1H, d, J 2,0 Hz, m ArH orto do cykłopentploksp), 6,56 (1H, s, C=CH), 6,57 (1H, dd, J 8,-4,2,0 Hz, ArH para do cpklopentylfksy), 6,68 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 7,3-7,45 (5h, m, C6H5) i 8,37 (2H, s, pirydynowe H2, Hi).
e) Izomery (E) i (Z) 3-[C-(33opklfpentplfksy-4-metfkspfenplf)-2-0enylf etenylojpirpdazyny ze związku z przykładu 7b (4,0 g). Po oczyszczeniu metodą chromatografii (SiO^ Et2O) uzyskano związek tytułowy (2,07 g) w postaci bladożółtego ciała stałego.
Znaleziono: C 77,59%, H6,49%, N 7,24% dla C4H24N2O4 obliczono: C 77,39%, H 6,50%, N 7,52%;
5H (CDCl·,) 1,5-1,9 (8H, br m, (CHA), 3,88, 3,90 (3H, s, OMe), 4,58, 4,70 (1H, br m,
OCH), 6,6-7,5 (11H, m, C;H5 + C^H+C=CH+pirydazynowe H4 H5+) i 8,85-8,90 (1H, m, pirydazynowy H6) (1H nMr wskazuje stosunek E/Z 3:2);
m/z (ESI) 396 (M+ + 1+ Na, 57%), 395 (M+ + Na, 100), 374 (66), 373 (78) i 305 (16). i) Izomery (E) i (Z) C-[2-(3-cpk-openty-fksy-4-metoksyfenylo)-2-fenylfetenylo]-4-mety-fpirydpnp ze związku z przykładu 7c (1,15 g, 2,85 mmola). Po oczyszczeniu metodą chromatografii (S1O2; EtOAc) otrzymano związek tytułowy (1,2 g) w postaci bladożółtego ciała stałego.
8h (CDCl3) 1,-4-1,9 (8H,brm, (CHA), 2,ół (główny), 2,09 (w mniejszej ilości) (3H, pirydynowe Me), 3,85 (główny), 3,88 (w mniejszej ilości) (3H, s, OMe), 4,58 (główny), 4,72 (w mniejszej ilości) (1H, br m, OCH), 6,4-7,5 (11H, m, C6H5 + CJH+pirydynowe H^ H5 + C=cH),
8,5-8,55 (1H, m, pirydynowy KP
Ή NMR wskazuje stosunek E/Z 2:1.
g) Izomeey (E) i (ZZ 4-[2-(3-cyklopentylotky--^meeotkPeny2ot)2-fenyloetenylo]pi]ypkdyny ze związku z przykładu 7d (2,55 g). Po oczyszczeniu metodą chromatografii (SiOę Et2O) otrzymano związek tytułowy (i,20 g) w postaci bladożółtej piany;
SH (CDCy 1>5-2,θ (8H, br m, (CHA), 3,88, 3,90 (3H, s, OMe), 4,60, 4,70 (1H, br m, OCH), 6,44,6,64 (1H, d, J 5,2 Hz, pirymidynowy H5), 6,65-7,0 (3H, m, C^HA 7,2-7,45 (6H, m, CjH + C=CH), 8,26,8,32 (1h, d, J 5,2 Hz, pirymidynowy (H6 i 9, I0,9,12 (1H, ca. s, pirymidynowy Hę)·
178 481
h) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(3-metoksyfenylo)etenylo]pirydyny ze związku z przykładu 2b. Po chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,90 g).
i) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo)-2-(2-metoksyfenylo)etenylojpirydyny ze związku z przykładu 2c. Po chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,75g).
Produkt pośredni 8.
Izomery (E) i (Z) 4[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etenylo]pirydyny
Mieszaninę produktu pośredniego 6 (0,48 g, 1,58 mmola), Cs2CO3 (0,56 g, 1 1,73 mmola) oraz bromku cyklopentylu (0,26 g, 1,743 mmola) w DMF (20 ml) mieszano w RT przez noc. Dodano dodatkową porcję Cs^C^ (0,20 g, 0,61 mmola) oraz bromku cyklopentylu (0,28 g, 1,86 mmola), mieszaninę mieszano przez 1,5 g, anastępnie zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/CH3OH/Et3N, 100:1:0,4) otrzymując związek tytułowy (0,42 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 136-138°C (cykloheksan);
δΗ (CDC13) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH^), 3,84 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, br m, OCHCH2), 6,7-6,9 (6H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe + C=CH + pirydynowe H3, H5), 7,08 (2H, dd, J 4,5,1,5 Hz, pirydynowe H3', H5'), 8,32 (2H, dm, J 5,0 Hz, pirydynowe H2, Hg) i 8,55 (2H, dd, J 4,5,1,5 Hz, pirydynowe H2, Hg) , m/z 372 (M+ 28%), 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18) i 41 (18).
Produkt pośredni 9.
-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeny lo)-1 -fenyloeten
Do zimnej zawiesiny (0°C) bromku metylotrifenylofosfoniowego (53,6 g; 0,15 mmola) w THF (500 ml) w atmosferze azotu wkroplono n-BuLi (1,6 M w heksanach; 94 ml, 0,15 mola) i mieszano mieszaninę reakcyjną w 0°C przez 1 h. Wkroplono roztwór produktu pośredniego 2 (29,6 g, 0,1 mola) w THF (100 ml) i mieszaną mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do RT w ciągu 3 h. Wylano mieszaninę do 10% roztworu NH4C1 (600 ml) i ekstrahowano CH2C12 (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostały szlam rozcierano z gorącym heksanem (500 ml), odsączono wytrącony tlenek fosfiny, a przesącz odparowano pod próżnią otrzymując związek tytułowy (28,85 g) w postaci żółtego oleju.
δΗ (CDC13) 1,5-2,0 (8H,brm, (CH^), 3,85 (3H, s, OMe), 4,71 (1H, br m, OCH), 5,38 (2H, dd, J 10,5,1,3 Hz, C=CH2), 6,75-6,9 (3H, m, CgH3) i 7,3-7,5 (5H, cm, CgH5).
Produkt pośredni 10.
a) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]fenolu
Mieszaninę produktu pośredniego 9 (2,94 g, 10 mmoli), 4-bromofenolu (2,16 g, 12,5 mmola) Et3N (2,52 g, 25 mmoli), trio-o-tolilofosfiny (0,06 g, 0,2 mmola) oraz octanu palladu (0,022 g, 0,1 mmola) ogrzewano w bombie w 140°C przez 16h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono NH4C1 (10%, 50 ml) i CH2C12 (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano CH2C12 (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; heksan/EtjO, 1:1) otrzymano związek tytułowy (mieszanina izomerów 1:1) (0,8 g) w postaci żółtej piany.
δΗ (CDC13) 1,2-1,9 (8H, br m, (CH2)4), 3,81, 3,83 (3H, s, OMe), 4,59, 4,69 (1H, br m, OCH), 5,5,5,63 (1H, br s, OH), 6,55-7,0 (8H, m, CgH3 + CgK,+C=CFI) i 7,15-7,35 (5H, m, CgHs) [nh. *H NMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z (ESI) 410 (M+ + 1 + Na, 18%), 409 (M+ + Na, 100), 3,87 (M+ + 1, 62), 319 (38), 318 (22), 301 (19), 236 (22) i 135 (20).
W podobny sposób otrzymano następujące związki:
b) Izomery (E) i (Z) kwasu 3-[2-(3-cyklopentyłoksy-4-metolksyfenylo)-2-fenyloetenylo]benzoesowego z produktu pośredniego 9 (2,94 g, 10 mmoli) oraz kwasu 3-bromobenzoesowego (5,03 g, 25 mmoli). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; 10%; CH3 OH/CH2 Ck) uzyskano związki tytułowe (2 g) w postaci lepkiego żółtego oleju;
SH (CDCl3) 1,45-2,0 (8H, br m, (CH^), 3,86, 3,87 (3H, s, OMe), 4,55, 4,7 (1H, br m, OCH), 6,65-8,25 (13H, m, C6H5 + C6H4 + H^ł3 + C=CH) (CO2H nie zaobserwowano) [nb !H NMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z (ESI) 437 (M+ + 23,60%), 301 (67), 281 (100) i 259 (52).
c) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]anizolu z produktu pośredniego 9 (1,19 g, 4,04 mmola) ora 4-bromoanizolu (0,757 g, 4,05 mmola).
Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; heksan^O, 4:1) uzyskano związki tytułowe (0,78 g) w postaci żółtego oleju, 5H (CDCłj) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH^), 3,72, 3,73 (3H, s, OMe), 3,82,3,86 (3H, s, OMe), 4,58,4,67 ((1H, br m, OCH), 6,6-6,9 (6H, m, + 2 x ArH orto do OMe + C=CH), 6,93,7,00 (2H,d, J 8,5 Hz, 2 x ArH meta do OMe) i 7,15-7,35 (5H, m, C6H5). [nb. 'H NMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z (ESI) 424 (M++1 +Na,20%),423(M++Na, 100%), 374 (12), 281 (20), 198(12), 132 (12) i 86 (12).
d) Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]benzoesanu metylu z produktu pośredniego 9 (2,94 g, 10 mmoli) oraz 4-bromobenzoesanu metylu (2,69 g,
12,5 mmola) z wytworzeniem związków tytułowych (3,35 g) w postaci żółtej gumy;
ÓH (CDCy 1,4-2,0 (8H, br m, (CH^), 3,86,3,87 (6H, s, OMe + CO2Me), 4,54,4,67 (1H, br m, OCH), 6,6-7,4 (11H, m, C6H5 + C6H3+C=CH+2 x ArH meta do CO2 Me) i 7,75-7,^5 (2H, m, 2 x ArH orto do OMe). [nb. ’HNMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z (ESI) 429 (M+ + 1 + Na, 28%), 362 (18), 361 (28), 330 (70) i 329 (68).
e) Izomery (E) i (Z) 3-[2-(3-cyklopentyloksy-4~metoksyfenylo)-2-fenyioetenylo]pirydyny z produktu pośredniego 9 (1,00 g, 3,4 mmola) oraz 3-bromopirydyny (1,28 g, 8,1 mmola).
Po oczyszczeniu metodą chromatografii (SiO2; Et2O) uzyskano związek tytułowy (0,50 g) w postaci bladożółtej gumy;
ÓH (CDCl3) 1,45-2,0 (8 H, br m, (CH2U), 3,85 (główny), 3,87 (w mniejszej ilości) (3H, s, OMe), 4,55 (w mniejszej ilości), 4,69 (główny) (1H, brm, OCH), 6,65-7,5 (11H, m, C6H5+ C6H3 + H4, pirydynowe Hd. H5,+C=C) i 8,2-8,45 (2H, m, pirydynowe H2, H)·
Produkt pośredni 11.
Izomery (E) i (Z) 4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenylo]acetoksybenzenu
Do mieszanego roztworu produktu pośredniego 10a (0,2 g, 0,52 mmola) w C^C^ (5 ml) dodano w atmosferze azotu Et3N (0,101 g, 0,14 ml, 1 mmol), a następnie chlorek acetylu (0,0785 g, 0,071 ml, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w RT przez 4 h, po czym wylano do nasyconego NaHCO3 (10 ml). Warstwę orgamczną oddzielono, a warstwą wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią uzyskując związki tytułowe (0,222 g) w postaci bezbarwnego oleju;
ÓH (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CĘ24), 2,23, 2,24 (3H, s, OCOMe), 3,83, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56, 4,67 (1H, br m, OCH) i 6,7-7,4 (13H, m, C6H5 + C^H + C^H, + C=CH). [nb. »H NMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z (ESI) M+ + Na, 100%), 319 (20), 281 (29), 191 (48), 127 (50) i 55 (54).
Produkt pośredni 12.
Izomery (E) i (Z) 3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metolksyenylo)-2-fenyloetenylo]benzoesanu metylu
Do zimnego (0°C) roztworu produktu pośredniego 10b (0,25 g, 0,6 mmola) w CH3OH (20 ml) wkroplono SOC^ (0,357 g, 0,22 ml, 3 mmole) i mieszano mieszaninę reakcyjną w RT przez 3 h. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w C^C^ (20 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (20 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano CH2CL2 (20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżniąotrzymując związek tytułowy (0,215 g) w postaci żółtego oleju, 5H (CDCl3) 1,4-2,0 (8H, br m, (CH^), 3,82,3,83,3,84,3,85 (6H, s, OMe + COJMe), 4,54, 4,69 (1H,brm, OCH) i 6,65-7,85 (13H, m, C6H5 + + 0^ + C=CH). [nb. 3HNMR wskazuje mieszaninę izomerów E/Z ok. 1:1];
m/z /ESI) 429 (M+ + 1,25%), 361 (22), 329 (100), 159 (12), 102 (15) i 60 (75).
Produkt pośredni 13.
(E)-(3 -cykiopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)propenlan etylu
Mieszaninę produktu pośredniego 1 (26,62 g, 0,12 mola), 4-pirydylooctanu etylu (19,92 g, 0,12 mola, 1 równoważnik) oraz octanu amonowego (18,63 g, 0,24 g, 2 równoważniki) w lodowatym kwasie octowym (200 ml) mieszano w 120°C w atmosferze azotu przez 20 h. Roztwór ochłodzono do RT i usunięto kwas pod próżnią. Pomarańczowo-brązową pozostałość wprowadzono do nasyconego roztworu NaHCO3 doprowadzając pH do 8,5 i warstwę wodną ekstrahowano kilka razy EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto (solanką), wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha otrzymując żółte ciało stałe. Po rekrystalizacji z toluenu/heksanu (1-szy rzut), toluenu (2-gi rzut), a następnie chromatografii kolumnowej (heksan-EtCAc/heksan, 7:3) uzyskano związek tytułowy w postaci białego krystalicznego ciała stałego, t.t. 109-110°C.
SH (CDCl3) 1,27 (3H, t, J 7,1Hz, CH2CH3), 1,45-1,8 (8H, br m, cyklopentylowe H's), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, br m, OCH), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2CH3), 6,43 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 6,80 (1h, dd, J 2,0,8,4 Hz, ArH para do cyklopentyloksy), 7,22 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,83 (1H, s, HC=C) i 8,64 (2H, dd, J 1,6,4,5 Hz, pirydynowe H2, H6).
Produkt pośredni 14.
3-(3-cykiopentyloksy-4-metoksyfenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)proplonlan etylu
Bromek 4-fluorofenylomagnezowy (2M w Et2O, 20,4 ml, 40,8 mmola) wkroplono w -40°C w ciągu 20 min. do zawiesiny kompleksu bromek miedzi(I) - siarczek dimetylu (4,17 g,
20.4 mmola) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do -10°C przez 15 min. i wkroplono roztwór produktu pośredniego 13(5g, 13,6 mmola) w THF (25 ml) przez 15min. Mieszaninę reakcyjną odstawiono do powolnego ogrzania (około 2 h) do RT i zakończono reakcję za pomocą nasyconego roztworu NH4O (30 ml). Fazę organiczną ekstrahowano i odparowano. Koncentrat rozdzielono pomiędzy EtOAc (150 ml) i wodę (50 ml) i sączono przez celit (Celite®). Ekstrakt organiczny przemyto 10% NH4OH (2 x 100 ml) oraz solanką(100 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując bladożółte lepkie ciało stałe. Po roztarciu z gorącym ET2O uzyskano białe ciało stałe, które odsączono i przemyto zimnym ET2O Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; EtOAc/heksan, 1:1) otrzymano związek tytułowy (2,2 g) jako pojedynczy izomer.
δΗ (CDCl3) 1,05 (3H, t, COC^C^), 1,6-2,0 (8H, br m, (CHU), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,0 (2H, m, COCH2), 4,30 (1H, d, CHAr), 4,60 (1H, d, CH^Et), 4,80 (1H, m, OCHCH2), 6,75-7,0 (7H, m, Ar), 7,25 (2H, d, Ar), 8,45 (2H, d, Ar).
Produkt pośredni 15.
3.5- dichloro-4-metylopirydyna
3.5- dichloropirydynę (2,O4 g, 13,5 mmola) w THF (5 ml) wkroplono do roztworu LDA [wytworzonego z diizopropyloaminy] (1,9 ml, 13,5 mmola) oraz n-BuLi (1,6M; 8,4 ml,
13.5 mmola) w THF (25 ml) w -70°C. Mieszano w tej temperaturze przez 5 min. po czym dodano jodometan (0,85 ml, 13,5 mmola) i mieszano mieszaninę reakcyjną przez dalsze 1,5 h w -70°C. Dodano nasycony NaHCO3 (20 ml) oraz CH2Cl2 (20 ml), oddzielono fazę organiczną, wysuszo178 481 no (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (S1O2; Et2O/-heksan, 1:3) otrzymując związek tytułowy (1,16 g) w postaci bladożółtego ciała stałego.
SH (CDCl3) 2,46 (3H, s, Me) i 8,36 (2H, s, pirydynowe H, H).
Produkt pośredni 16.
3-(3-cyklopentyloksy-4-metok3yfenylo)-2-eCoksykarboeylopropenlan etylu
Mieszaninę produktu pośredniego 1 (109,8, 499,1 mmola), malon^u dietylu (79,96, 499,1 mmola), piperydyny (2,5 ml) oraz CH3CO2H (12 ml) w toluenie (700 ml) ogrzewano do stanu refluksu w aparacie Deun-Starka przez 20 h. Dodano dodatkowe porcje maloelaeu dietylu (9,6 g, 59,9 mmola), piperydyny (2,5 ml) oraz CH3 CO2H (12 ml) i kontynuowano ogrzewaniejak poprzednio przez 15 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (217 g) w postaci brązowego oleju.
5H(CDCl3) 1,33 (6H,t,J7,1 Hz^^CHjMe), 1,5-2,05(8H, brm,(CH2)4),3,88 (3H,s, OMe), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz, CC^CH^Me), 4,36 (2H, q, J 7,1 Hz, CCRC^Me), 4,73 (1H, br m, OCH), 6,85 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH orto do OMe), 7,0-7,1 (2H, m, 2 x ArH meta do OMe) i 7,63 (1H, s, HC=CCO2Et).
Produkt pośredni 17.
2-[(3-cyklopeetyloksy-4-metoksyfeeylo)fenylcmetylo]propueo-1,3-dien dietylu
Do roztworu produktu pośredniego 16 (95,6 g, 264 mmola) w THF (200 ml) dodano w ciągu 1,5 h w -60°C bromek feeylomagnezcwy (1,0M w THF; 340 ml, 340 mmoli, 1,29 równoważnika) i mieszano w tej temperaturze przez dalsze 5 h. Mieszaninę reakcyjną odstawiono do ogrzania do -20°C, zakończono reakcję za pomocą 10% wodnego roztworu NH4O (200 ml), po czym ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostały brązowy olej rozpuszczono w EtOH i pozostawiono przez noc do krystalizacji otrzymując związek tytułowy (74,9 g) w postaci białego ciała stałego. t.t. 97-98°C SH (CDCl3) 1,01 (6H, t, J 7,1 Hz, CO2 CItyMe), 1,05 (3H, t J 7,1 Hz, CO2 CH2Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (CHW, 3,77 (3H, s, OMe), 3,9-4,1 (4H, m, 2 x ^C^Me), 4,26 (1H, d, J 12,1 Hz, CHCHCO2EO, 4,67 (1H, d, J 12,1 Hz, CHCH^Et), 4,71 (1H, br m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6H3) i 7,15-7,3 5,(5H, m, CJRty
Produkt pośredni 18.
Kwas 3 -(3 -cyklopeetylcksy-4-metoksyfeeylo)-3-feeyloproploeowy
Mechanicznie mieszany roztwór produktu pośredniego 17 (70,3 g, 0,160 mola) w roztworze NaOH (8 M; 600 ml) i dioksanie (600 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 7 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, w^oplono stężony kwas chlorowodorowy (około 400 ml) do pH 4 i ogrzewano przez noc otrzymując homogeniczny roztwór. Dioksan usunięto pod próżnią, a mieszaninę rozdzielono pomiędzy C^Cty (500 ml) i H2O (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono i połączono z następnymi ekstraktami w CH2O2 (3 x 150 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (55 g) w postaci żółtego ciała stałego.
8H (CDCl3) 1,5-2,0 (8 H, br m, (CH^, 3,O4 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 CO2H), 3,80 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2CO2H), 4,70 (1H, br m, OCH), 6,7-6,8 (3H, m, C6H3) i
7.15- 7,35 (5H, m, C6H)) 'ιώ, CO,H me zaobserwowano].
Produkt pośredni 19.
Chlorek 3-(3-cyklopeetyloksy-4-metoksyfenylo)-3-feeyloprcpioeylu
Do roztworu produktu pośredniego 18 (23,0 g, 67,5 mmola) w CH2Ο2 (250 ml) dodano SOCl2 (14,8 ml, 24,1 g, 3 równoważniki) u następnie ogrzewano do stanu refluksu przez 6 h. Mieszaninę reakcyJjeąpczostawioeo mieszając w RT przez noc, po czym zatężono pod próżnią uzyskując związek tytułowy (23,7 g) w postaci ciemnobrązowego oleju.
8H (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, brm, (CH^4), 3,62 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH^COCl), 3,82 (3H, s, OMe), 4,56 (1H, t, J 8,0 Hz, CHC^COCl), 4,73 (1H, br m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6H3) i
7.15- 7,4 (5H, m, C^).
178 481
Produkt pośredni 20.
5-(3-cyklopentyloksy-4-metolksyfenylo)-1-[2-(1,3-dioksoIanylo)]-5-fenylo-3-pentanon
Roztwór odczynnika Grignarda (1,0 M w THF, 29 ml, 29,0 mmola, 1,2 równoważnika) [tworzony z 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu (5,25 g, 29,0 mmoli) oraz magnezu (10,8 g, 33 mmola)] wkroplono w -70°C do roztworu produktu pośredniego 19 (8,7 g, 24,3 mmola) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 0,5 h, pozostawiono do ogrzania do RT przez 1,75 h, po czym rozdzielono pomiędzy ET20 (200 ml) i wodny roztwór NaOH (1M; 100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i połączono z następnym ekstraktem w Et20 (150 ml). Ekstrakt przemyto solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej (S^; 20% EtOAc/heksan) otrzymano związek tytułowy (3,95 g) w postaci białawego woskowatego ciała stałego, t.t. 60-62°C.
SH (CDCL·,) 1,5-2,0 (10H, br m, (CH^+C^C^CO), 2,46 (2H, t, J 7,5 Hz, CH^ CH CO), 3,13 (2H2 H d 7,6 Hz, CHCH2HO), 3,7-4,0 (0H, m, O(CH2)2C>2,3,733 (311, h OMe), 4,53 (3H, H J
7,6 Hz, CHCH^OjAÓS (lH,m, >AOCH), 4,80 (1H, t, J4,3 Hh, OCHO), 6,65-6,8 (3H, tmC,^ i 7,1-7,3 1-H,m,CaC-).
Produkt pośredni 21.
a-1--cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)--4-^lk^o-6-fenylo-1 -heksanal
Roztwór produktu pośredniego 20 (800 mg) w mieszaninie wodnego roztworu HCl (2M; 5 ml) i TCF (15 ml) ogrzewano w około 45°C przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono do niewielkiej objętości (około 5 ml) i rozdzielono pomiędzy ET2O (50 ml) i H2O (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono i połączono z następnym ekstraktem w E^O (30 ml). Ekstrakt przemyto nasyconym NaHCO3 (40 ml), następnie solanką (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostały pomarańczowy olej poddano chromatografii (S^; Et2O-heksan) otrzymując związek tytułowy (450 mg) w postaci bladożółtego oleju.
5H (CDCl,) 1,5-2,0 (8 H, br m, (CC24), 2,6-2,7 (4C, m, OC2CH2CCO), 3,19 (2H, d, J 7,6 Cz, CHC^CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,52 (1C, t, J 7,6 Cz, CHC^CO), 4,70 (1C, br m, OCH), 6,7-6,8 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 7,1-7,3 (5H, m, OaC-) i 9,71 (1H, s, CH2 CHO).
Produkt pośredni 22.
5-1--cyklopentyloksy-4-metoksyfenyIo)---okso-5-fenylopentaman etylu
Do roztworu malonianu etylo-potasowego (2,95 g, 22,3 mmola, 2,1 równoważnika) w THF (60 ml) wkroplono w -50°C n-BuLi (1,6M w heksanach, 29,3 ml, 46,9 mmola, 4,2 równoważnika). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania do -10°C, mieszano przez 10 min., a następnie ponownie ochłodzono do -65°C i wkroplono wstępnie ochłodzony roztwór produktu pośredniego 19 (4,0 g, 11,1 mmola) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -65°C przez 20 min. po czym wylano do mieszanej mieszaniny Et2O (100 ml) i wodnego roztworu HCl (1M, 150 ml). Po 0,5 h fazę organiczną oddzielono i połączono z następnymi ekstraktami w Et2O (2 x 75 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostały olej poddano chromatografii (SiO2; 40% Et2O-heksan) otrzymując bezbarwny olej (3,4 g), który po odstaniu krystalizował dając związek tytułowy w postaci białego ciała stałego. t.t. 56-58^ (EtOH).
δΗ (CDCh) 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CO2 COe), 1,5-1,9 (8 H, br m, (CH2h), 3,27 (2H, d, J 7,5 Hz, CHC^CO), 3,33 (2H, s, OH2OO2Et), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (2H, q, J 7 Hz, COjCjH^Me), 4,52 (1H, t, J 7,5 Hz, CHC^CO), 4,69 (1H, m, OCH), 6,7-6,8 ^H, m, CaC3) i 7,1-7,35 (5H, m, C^.
Produkt pośredni 23.
1±)-4-[2-1--hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyIoetyIo]pirydyna
Związek z przykładu 3a (430 mg) w dioksanie/wodzie (20 ml: 10 ml) zawierającym stężony H2SO4 (10 ml) ogrzewano w 90°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) i H2O (15 ml) i oddzielono fazę organiczną. Ekstrakt przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano (EtOH) otrzymując związek tytułowy (240 mg) w postaci białawego krystalicznego ciała stałego o t.t. 195-197oC.
178 481
Znaleziono: C 78,66%; H6,27%; N4,59% dla C20H 19NO7 obliczono: C 78,64%; H6,18%; N4,42%;
δΗ (CDC13) 3,30 (2H, d, J 8 Hz, CHCH), 3,86 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J 8 Hz, CHCH2),
5,7 (1H, br s, Ol, 6,63 (1H, dd, J 8,3 Dz ArH para do 0¾ 6,,71 (1H, d, J 8,,3 Hz, ArlH orto do OMe), 6,80 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH orto do OH), 6,93 (2H, dd, J 4,5,1,5 Hz, pirydynowe H3, H), 7,1-7,3 (5H, m, C^) i 8,37 (2H, dd, J 4,5,1,5 Hz, pirydynowe ,2, ,).
Produkt pośredni 24.
(2S*, 3S*) i (2S*, 3R*) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metolksyenylo)-3-[4-(1,3-dioksolanylo)fenyło]-2-(4-pIrydyło)propionian etylu
2-(4-br<^i^(^Jfe]^^!^»o)^1,3-dioksolan (3,25 g, 14,2 mmola) w THF (10 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny wiórków magnezowych (358 mg, 14,8 mmola) w THF (5 ml) w 40-45°C. Otrzymany zielony roztwór pozostawiono do ochłodzenia do RT i dodano chlorek miedzi (I) (28 mg, 0,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -30°C, dodano produkt pośredni 13 (4,34 g, 11,8 mmola) w THF (15 ml) w -25°C do -30°C, mieszano przez 1 h w -20°C i pozostawiono przez 2 h do ogrzania do Rt. Dodano nasycony wodny roztwór NH4O (20 ml), usunięto THF pod próżnią i rozdzielono koncentrat pomiędzy Et20 (50 ml) i wodę (50 ml). Oddzielono warstwę organiczną, przemyto solanką (20 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtzO do Et2O - EtOAc, 1:1) otrzymując
i) związek tytułowy - (2S*, 3R*) (1,45 g) w postaci bezbarwnej gumy;
SH (CDCl,) 1,02 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (CH^,), 3,70 (3H, s, OMe), 3,8-4,2 (6H, złożony m, O(CH2)O + CO2C,2Me), 4,35 (1H, d, J 8,0 Hz, CHCHCO2EO,
4,55 (1H, br m, OCC,) 4,(50 (1H, (J J 8,0 Hz, CHCHCO2Et)) 5,^^ (1H, s, OCHO)) 6,5-6,65 (3H, m, C6ę3), 7,22 (2H, d, J 6,0 Hz, pirydynowe ,3, Cδ), 7,35-7,5 (4H, m, CgH) i 8,45 (2H, d, J 6,0 Hz, pnydynowe H2, JH56 ( ii) związek tytułowy (2S*, 3S*) (1,45 g) w postaci białego ciała stałego;
5H (CDCl,) 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz, CO^Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (C,^), 3,80 (3H, s, OMe), 3,9-4,1 (6H, złożony m, O(C,2)E + CO2C,2Me), 4,36 (1H, d, J 8,0 Hz, OCH^E)), 4,60 (1H, H J8,0 Hz, CHCHCOcE2E 4,78 71 H, H, m, OOC, 5,6666 H, s, OCHO), 6, 78 (1 H, , J 8,2 Hz, Ar, z C6,3), 6,85-6,95 (2H, m, 2 x Ar, z C^), 7,08 (2H, d, J 6,0 Hz, 2 x Ar, z CaC4),
7,15-7,3 (4H, m 2 x Ar, z CgHj Tp^d^y-nowe ,3, H5) i 8,42 (2H, ca d, J 6,0 Hz, pirydynowe ,2, Ο.
Produkt pośredni 25.
(S*, R*) (S*, S*) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-3-(4-trifluorometylofenylo^-H-pirydylojpropionian etylu
Do zawiesiny wiórków magnezowych (6,14 mg, 25,3 mmola) w Et20 (15 ml) wkroplono 4-rromo()Ώfłuorometylo)renzen (3,43 ml, 24,5 mmola). Dodano kryształ jodu i ogrzewano mieszaninę delikatnie do zapoczątkowania reakcji. Ciemnobrązowy roztwór wkroplono za pomocą strzykawki do zawiesiny kompleksu bromek miedzi - siarczek dimetylu (2,48 g, 12,24 mmola) w THF (30 ml) w -40°C, Czerwonobrązową zawiesinę pozostawiono przez 0,5 h do ogrzania do -20°C, po czym ponownie oziębiono do -40°C i traktowano roztworem produktu pośredniego 13 (3,00 g, 8,16 mmola) w THF (15 ml) przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 2 h do ogrzania do RT, mieszano przez noc w RT, po czym ogrzewano przez 3 h w 40°C. Reakcję zakończono za pomocą roztworu NI-UCl (20 ml), zatężono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i wodę (25 ml). Mieszaninę przesączono przez celit (Celite®) i oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodnym roztworem NH4 O, (10%, 25 ml), solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując czerwonobrązową oleistą pozostałość, którąpoddano chromatografii (SiO2; Et2O heksan) uzyskując związek tytułowy (ok. 1:1) (2,05 g) w postaci bladożółtej gumy.
8H (CDCI3) 1,10-1,15 (3H, m, CE2C,2Me), 1,5-2,0 (8H, brm, (CO), 3,73, 3,84 (3H, s, OMe), 3,9-4,15 (2H, m, CO2C,2Me), 4,40 (1H, d, J 8,0 Hz, C,C,CE2Et), 4,58, 4,80 (1H, br m, OCH), 4,6-4,75 (1H, m, C,C,CE2E)), 6,5-6,7, 6,8-7,05 (3H, m, C6,3), 7,1-7,7 (6H, m, CćH4 + pirydynowe ,3, ,5) i 8,48 (2H, br s, pirydynowe ,2, ,6).
Produkt pośredni 26.
Izomery (E) i (Z) 4-[2-(4-aminofenylo)-2-(3-cyklopentyloksy-4-met.oksyfenylo)etenylo]pirydyny
Do produktu pośredniego 13 (6,1 g) w CH2CI2 (15 ml) dodano w 0°C wodę (15 ml) oraz kwas trifluorooctowy (10 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania do RT. Po 6 h mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 1°% kwas chlorowodorowy (50 ml) i EtOAc (50 ml). Warstwę wodną oddzielono, zalkalizowano do pH 14 20% roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano CH2Cl2 (3x50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując surowy związek tytułowy (4,2 g). Część (0,40 g) poddano chromatografii (SiO2; EtOAc) uzyskując związek tytułowy (0,29 g).
*H (CDCla) 1,45-2,00 (8H, br m, (CH)»), 3,80 (2H, br s, NH2), 3,87, 3,90 (3H, s, OMe), 4,58, 4,70 (1H, br m, OCH), 6,6-7,2 (10H, C6H| + C6H3 + pirydynowe H3, H5 + C=CH) i 8,38,4 (2H, m, pirydynowe H2, FH6 C (ESI) 338 (KM + 1,1009%.
Produktpośredni 27.
Keton (4-bromofenylowo)-(3 -cyklopentyłoksy-4-metoksyfeoyIowy)
Roztwór produktu pośredniego 4 (8,00 g, 29,5 mmola) w THF (50 ml) traktowano w -70°C n-BuLi (19,4 ml, 31,0 mmoli, 1,6 M roztwór w heksanach). Lekko żółty roztwór mieszano w -70°C przez 0,5 h, a następnie dodano przez kaniulę roztwór 4-bromobenzaldehddu (5,46 g,
29,5 mmola) w THF (50 mli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 2 h do ogrzania do RT, a następnie gaszono wodą (25 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując bladożółty olej, który rozpuszczono w CH2Cl2 (150 ml) i traktowano dwutlenkiem manganu (19,24 g, 0,22 mola). Mieszaninę mieszano energicznie przez 20 h w RT, po czym przesączono przez celit (Celite®) i przemyto pozostałości CH2Cl2 (5 x 50 ml). Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując białawe ciało stałe, które rozcierano z heksanem. Otrzymano związek tytułowy (7,50 g) w postaci białego ciała stałego; δΗ (CDCl3) 1,55-2,05 (8H, m, (CBW, 3,92 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 7,33 (1H, dd, J 8,4 2,0 Hz, ArH para do OMe), 7,42 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cdklopentyloksy) i 7,55-7,7 (4H, m, CJHt);
vm:ix (CDCIj) 2248, 1652, 1590 i 1270 cm-’; m/z (ESI) 399 (M+ + 2 + Na, 100%), 397 (M+ + Na, 90), 296 (16) i 236 (10).
Produkt pośredni 28.
Izomery (E) i (Z) 4-[2-(4-bromofenylo)-2-(3-cyklopentdloksd-4-metoksyfendło)etendlo]pirdddOd
Roztwór związku z przykładu 1d (7,52 g, 16,0 mmoli) oraz trietyloammy (4,05 g, 5,60 ml, 40,0 mmola) w CH?Cl2 (1 °0 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono bezwodnik trifluo^^octowy (3,70 g, 2,50 ml, 17,6 mmola). Pomarańczowo-czerwony roztwór pozostawiono do ogrzania do RT przez 20 h, po czym dodano wodę (25 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2, ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i poddano chromatografii otrzymując związek tytułowy (4,73 g) w postaci białego amorficznego proszku.
Dla C25 H24BNO2:
znaleziono: C 66,66% H5,27% N2,99% obliczono: C 66,67% H5,37% N3,ll% δΗ (CDCla) 1,45-1,95 (8H, br m, (CHOO, 3,86, 3,88 (3H, s, OMe), 4,55, 4,70 (1H, brm,
OCH), 6,6-6,95 (6H, m, C6H + pirydynowe H3, H5 + C=CH), 7,06, 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH z C6H4), 7,4-7,5 (2H, m, ArH z CcH-t) i 8,36 (2H, ca d. J 6,0 Hz, pirydynowe H2, H).
Ή NMR wskazuje mieszaninę E/Z 1:1);
Vmx (CDCI3) 1597, 1514 i 1251 cm-’; m/z (ESI) 452 (M+ + 2 + Na, 100%), 450 (M+ + Na, 88), 384 (30) i 382 (28).
Sposobem podobnym do sposobu otrzymywania produktu pośredniego 28a zostały wytworzone następujące produkty pośrednie.
b) Izomery (L)i (E) 4-{2-(4-cyk3opdk'łoioksy-4-md-o-myfenylo)-0-IO)-2,44dime-yio-2oksazolinylo)feodło]etenylo}pirdddoy z produktu pośredniego 40 (4,75 g, 9,8 mmola), bezwodnika trifluorooctowego (2,47 g, 1,66 ml, 11,8 mmola) oraz Metyloaminy (0,99 g, 1,36 ml,
11,8 mmola). Część pozostałości (100 mg) poddano chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymując związek tytułowy (68 mg) w postaci żółtej piany.
178 481 δΗ (CDCl3) 1,39, 1,41 (6H, s, CMe2), 1,5-1,95 (8H, m, (CH^), 3,85, 3,88 (3H, s, OMe), 4,11, 4,14 (2H, s, oksazolinowe CH2), 4,55, 4,69 (1H, m, OCH), 6,6-6,7 (1h, m, ArH), 6,8-6,85 (3H, m, ArH), 6,91 (1H, d, J 6,2 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,23, 7,38 (2h, d, j
8,2 Hz, ArH), 7,9-8,0 (2H, m, ArH) i 8,3-8,45 (2H, m, pirydynowe H2, H6);
vmax (CDCl3) 1735,1646, 1597 i 1318 cm4; m/z (ESI) 469 (M+100%).
c) (Z)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(2-furylo)etenylo]pirydyna ze związku z przykładu 34 (1,0 g, 2,64 mmola) w CH2Cty (30 ml), Metyloaminy (0,4 g, 0,55 ml, 3,96 mmola) i bezwodnika trifluorooctowego (0,61 g, 0,41 ml, 2,91 mmola). Po obróbce [obejmującej traktowanie 10% roztworem NaOH (25 ml)] i chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 7:3) otrzymano związek tytułowy (0,78 g) w postaci bladoróżowego ciała stałego o t.t. 122-123°C.
Dla C23 H43NO 3:
znaleziono: C 76,37% H 6,4% N 33885% obliczono: C 76/33% H6,41% N3,88% *H (CDCl3) 1,45-1,9 (8H, br m, (C&fU), 3,90 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,07 (1H, d, J 3,3 Hz, foranowy H3), 6,41 (1H, dd, J 3,3, 1,8 Hz, furanowy H4), 6,75-6,9 (5h, m, C6H3 + pirydynowe H3, H5), 7,03 (1H, s, C=CH), 7,49 (1H, d, J 1,6 Hz, furażowy H5) i 8,33 (2H, ca d, J 4,6 Hz, pirydynowe H2, H); m/z (ESI) 362 (M+ + 1, 100%), 294 (45).
Produkt pośredni 29.
Keton [4-(4,4-dimetylo-2-oksazolinylo)fenylowo)-3 ’ -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylowy]
Roztwór 2-(4-bromofenyło)-4,4-dimetylooksazoliny (AJ. Meyers, D.L. Tempie, D. Haidukewych i E.D. Milbelicb, J. Org. Chem., 39, 2787, 1974) (53,25 g, 0,21 mola) w THF (200 ml) wkroplono do wiórków magnezowych (6,0 g, 0,25 g-atomu). Mieszaninę mieszano przez 2 h w RT, po czym wkroplono roztwór produktu pośredniego 1 (46,0 g, 0,21 mmola) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h, następnie ogrzewano do stanu refluksu przez 1 h, ochłodzono do RT i zakończono reakcję stosując roztwór NH4CI (200 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 250 ml). Warstwę organiczną, przemyto solanką (250 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując pomarańczowy olej. Surowy olej rozpuszczono w CH2Cl2 (350 ml) i traktowano dwutlenkiem manganu (137 g, 1,58 mola), a następnie mieszano energicznie przez 72 h. Mieszaninę przesączono przez celit (Celite®), a pozostałość przemyto CH2G2 (300 ml). Przesącz zatężono pod próżnią a pozostałość rozcierano z Et2O otrzymując związek tytułowy (59,4 g) jako białawy amorficzny proszek o t.t. 159°C.
&H (CDCl3) 1,41 (6H, s, CMe2), 1,5-2,1 (8H, m, (CH^>t), 3,92 (3H, s, OMe), 4,15 (2H, s, oksazolinowe CH2), 4,84 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 7,35 (1H, dd, J 2,0, 8,4 Hz, ArH para do OMe), 7,43 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH) i 8,03 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH);
vmax (CDCl3) 1648 i 1271 cm4; m/z (ESI) 394 (M+ + 1,100%).
Produkt pośredni 30.
Chlorowodorek izomerów (E) i (Z) kwasu 4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)2-(4-pirydylo)etenylo]benzoesowego
Roztwór produktu pośredniego 28b (4,25 g, 8,8 mmola) w 10% wodnym roztworze HCl (15 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 20 min. Następnie dodano wodny roztwór NaOH (5 M; 20 ml) oraz EtOH (15 ml) i kontynuowano ogrzewanie przez dalsze 2 h. Mieszaninę reał<<^^jną ochłodzono do RT i zakwaszono do pH 1 za pomocą 10% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę ekstrahowano CHCb (10 x 100 ml), ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (2,83 g) w postaci żółtego ciała stałego.
*H (d4-MeOH) 1,45-1,8 (8H, m, (CH2)4>, 3,86, 3,88 (3H, s, OMe), 4,66, 4,74 (1H, br m, OCH), 6,65-7,65 7 (8H, m, C=CH + C6H3 + pirydynowe H3, H5 + ArH meta do CO2H), 8,05, 8,13 (2H, d, J ca 8 Hz, ArH orfo do CO2H) i 8,46, 8,55 (2H, d, J ca 6 Hz, pirydynowe H2, H6) (nb. CO2H i HCl nie zaobserwowano);
vmax (nujol) 1710 i 1633 cm4; m/z (ESI) 416 (M+ + 1, 100%).
Produkt pośredni 31.
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-3-fenylo-2-(4-pirydylo)- propionian etylu
178 481
Bromek fenylomagnezowy (3 M w THF) (2,3 ml, 6,8 mmola) dodano do zawiesiny chlorku miedzi (I) (54 mg, 0,55 mmola) w THF (20 ml) w -70°C. Żółty mętny roztwór mieszano w -78°C przez 0,25 h, po czym dodano przez kaniulę produkt pośredni 13 (1,00 g,
2,7 ramola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakccyną mieszano pirzez 2 h pozostawiając do ogrzania do RT. Reakcję zakończono stosując nasycony roztwór NH4CI (5 ml) i wodę (20 ml), a następnie ekstrahowano za pomocą EtOAc (2 x 20 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując żółty olej, który poddano chromatografii (SiO; EtOAc/heksan, 1:1) z wytworzeniem związku tytułowego (0,29 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 165-166°C.
Dla C28H31NO4:
znaleziono: C, 75,48% H 7,01% N 7444/0 obliczono: (7 7:5,7% H 7,00% N ,314%
SH (CDCI3) 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz, COC^Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (CH>)44, 3,80 (3H, s, OMe), 3,9-4,0 (2H, złożony m, COCH2CH3), 4,35 (1H, d, J 12,3 Hz, CHCH), 4,57 (1H, d, J 12,3 Hz, CHCH), 4,78 (1H, m, OCH), 7,75-3,1 (8H, m, aromatyczne C6H5 + CeH), 7,22 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, pirydynowe H3, H5) i 8,41 (2H, dd J 4,6,1,6 Hz, pirydynowe H2, H,).
vmx (CDCl3) 1734, 1602 i 1516 cm4; m/z (ESI) 486 (M* + Na, 20%), 446 (M^ł 1, 20), 282 (22), 281 (100) i 213 (12).
Produkt pośredni 32.
Izomery (E) i (Z) N-{4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etenylofenylo} karbaminianu t-butylu
Mieszaninę azydku difenylofosforylu (0,61 g, 0,48 ml, 2,2 mmola), produktu pośredniego 29 (1,00 g, 2,2 mmola), trietyloaminy (0,49 g, 0,68 ml, 4,9 mmola) oraz t-butanolu (25 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 20 h. Mieszaninę zatężono pod próżnią a otrzymany brązowy olej rozdzielono pomiędzy CH2 CI2 (30 ml) i 5% roztwór kwasu cytrynowego (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (20 ml), roztworem NaHCO:, (20 ml) oraz solanką (20 ml), po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując czerwony olej, który poddano chromatografii (SiO2; 5% MeO^C^^), z wytworzeniem związku tytułowego (0,60 g) w postaci żółtego pienistego ciała stałego.
SCDCI3) 1,52, 1,54 (9H, s, CMe3), 1,65-1,9 (8H, br m, (CHM 3,86, 3,89 (3H, s, OMe), 4,56, 4,70 (1H, m, OCH), 6,6-74 (11H, m, ArH + C=CH + NCO) i 8,34 (2H, dd, J 5,2 Hz, pirydynowe H?, H6). (Ή NMR wskazuje mieszaninę monomerów ok. 1:1);
vmx (CDCl3) 3441, 1730, 1596, 1518 i 1157 cm4; m/z (ESI) 487 (M+ + 1, 75%), 472 (12) i 431 (100).
Produkt pośredni 33.
(S*, R*) i (S*, S*) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydyio)-3-(tienyio)propionian etylu
Roztwór 2-bromotiofenu (0,49 g, 3,0 mmole) w Et2O (5 ml) dodano do Mg (0,08 g,
3,3 mmoba w Et^^O ((2 ml) w RT. Mieszaninę mieszano w RT przez 0,3 h, a natępme ogrzewano do stanu refluksu przez 0,25 h przed wkropleniem roztworu produktu pośredniego 13 (1,0 g, 2,72 mmola) w Et/D-toluenie (2:1,15 ml) w ciągu 10 min. w RT. Mieszaninę reakcyjną mieszano w RT przez 18 h, po czym zakończono reakcję 10% roztworem NH4CI (60 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Ekstrakt przemyto solanką (80 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostały brązowy olej poddano chromatografii (SiO:; Et2O/heksan, 9:1 do Et2 0) otrzymując:
i) produkt pośredni 13 (205 mg) oraz ii) związek tytułowy (132 g) po rekrystalizacji z Et2O-heksanu, 1:1 w postaci białego ciała stałego o t.t. 124-126°C.
SH (CDCI3) 0,99 (3H, t, J 7,1 Hz, OCHjMe), 1,55-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,82 (3H, s, OMe), 3,85-4,05 (2H, m, OCHzMe), 4,26 (1H, d, J 11,9 Hz, CHCHCC^Et), 4,81 (1H, d, J 11,9 Hz, CHCHCOiEt), 4,85 (1H, br m, OCH), 6,51 (1H, d, J 3,5 Hz, tiofenowy H), 6,69 (1H, dd, J 5,1, 3,5 Hz, tiofenowy H4), 6,81 (1H, d, J 8,8 Hz, ArH orto do OMe), 6,95-3,0 (3H, m, tiofenowy H5 + 2 x ArH orto do OMe), 7,30 (2H, ca d, J 4,6 Hz, pirydynowe H.3, H5)
178 481 i 8,48 (2H, ca d J 4,6 Hz, pirydynowe H2, H6); m/z (ESI) 474 (M* + Na, 28%), 452 (M* + 1,
12), 368 (25), 289 (12), 288 (38), 287 (100) i 219 (22).
Produkt pośredni 34.
a) Izomery (E) i (Z) 2-cyklfpentyłfksy-4-[C-(4-flufrofenylo)-1-fenploetenylf]anizf-u
Do mieszaniny wodorku sodowego (80 mg, 2,2 mmola) oraz produktu pośredniego 2 (592 mg, 2,0 mmole) w THF (5 ml) dodano w 0°C 4-flufrfbetzylo0osfonian dimetylu (432 mg, 2,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT, po czpm zakończono reakcję stosując roztwór NaHCO3 (5 ml) i ekstrahowano za pomocą Et2O (25 ml). Ekstrakt przemyto solanką (i0 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując- związek tytułowy (115 mg) w postaci bezbarwnej gumy.
δΗ (CDa3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH2)4, 3,84, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56, 4,67 (1H, br m, OCH) i 6,65-7,4 (13H, m, ¢6½ + C6H4 + C6H5 + C=CH); m/z (ESI) 390 (M+ + 2, 23%), 389 (M++ 1,92), 253 (37) i 235 (100).
b) Izomery (E) i (Z) 4-[C-(4-ohlfrofenylo)-1-feny-oetenplf]-C-cyklfpentyloksyanizflu z produktu pośredniego 2 oraz 4-ohlfrfbentZ2-o0osffnianu dietplu z wytworzeniem związku tytułowego w postaci klarownego oleju ' ®H (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CHA), 3,86, 3,89 (3H s, OMe), 4,57, 4,70 (1H, br m, OCH) i 6,65-7,4 (13H, m, C6 H3 + C6H + CćH5 + C=CH); Ή NMR wskazuje stosunek E/Z ok. 1:1; m/z (ESI) 429 (M+ + 2 + Na, 15%), 427 (M+ + Na, 45), 387 (30), 386 (100), 301 (25) i 60 (20).
Produkt pośredni 35.
(k-cyklfpenty-fksy)-4-metokspbenzo>nitrpl
Produkt pośredni 1 (46,5 g, 0,211 mola) oraz chlorowodorek hydroksyloaminy (17,60 g, 0,25 mola) mieszano w pirydynie (250 ml) przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w kwasie mrówkowym (i00 ml) i ogrzewano do stanu refluksu przez 0,75 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylano do zimnego 10% roztworu NaOH, ekstrahowano Et2O (1 x 500 ml, 2 x 100 ml), ekstrakt przemyto kwasem chlorowodorowym (10%, 2 x 150 ml), wodorotlenkiem sodowym (10%, 2 x 150 ml) i solanką (100 ml), po czpm wysuszono (Na2 SO4) i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (SiO2; Et2O/heksan, 1:2) uzyskano związek tytułowy (39,55 g) w postaci białego ciała stałego.
Dla Cni^NO^ znaleziono: C 71,815% H7,02% N6,42% obliczono: C 71,87% H6,96% N6,45% *H (CDCl3) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH)4), 3,85 (3H, s, OMe), 4,73 (1H, br m, OCHCH2),
6,83 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 7,03 (1H, d, J 1,6 Hz, ArH orto do oyklopentylfksp) i 7,19 (1H, dd, J 8,4, 1,6 Hz, ArH para do cyklopent^loksp); m/z 217 (M+, 14%), 150 (60), 149 (100), 134 (86), 106 (24), 77 (11), 69 (28) i 41 (60).
Produkt pośredni 36.
Keton ((3 -opkloρentplfksp-4-metoksp0enplfWf)-(3 -metokspfenylowa) n-Buli (1,6 M roztwór w heksanach; 6,7 ml, 10,7 mmola) wkroplono do produktu pośredniego 4 (2,71 g, 10 mmoli) w THF (50 ml) w -70°C. Po 0,5 h wkroplono k-metplfbenzonitral (1,17 g, 10 mmoli) w THF (25 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania do RT. Następnie mieszaninę reakcyjną walano do nasyconego roztworu NaHCO3 (25 ml), ekstrahowano za pomocą CH2O2 (2 x 25 ml), ekstrakt wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w dioksanie (30 ml) oraz 10% kwasie ohlorowfdfrowym (20 ml), po czym ogrzewano do stanu refluksu przez 3 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do solanki (25 ml) i ekstrahowano za pomocą CH2G2 (2 x 25 ml). Ekstrakt wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2; Et2O/heksan, 1:1) otrzymując związek tytułowy (2,47 g).
(H (80 MHz, CDa3) 1,45-2,05 (8H, br m, (CH)4), 2,42 (3H, s, ArMe), 3,70 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, br m, OCH), 6,89 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH orto do OMe), 7,3-7,4 (2H, m, ArH meta i para do C=O z CHA 7,37 (1H, dd, J 8,3 2,0 Hz, ArH para do OMe), 7,45 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cakłopentploksy) i 7,5-7,6 (2H, m, ArH orto do C=O z CćHi)·
178 481
Produkt pośredni 37.
(-)-(E)-(4S)-3-[3-(3-cyklcpeetylcksy-4-metoksyfeeylc)propeeoilo]-4-feeylo-2-cksazclce.
Mieszaninę produktu pośredniego 1 (10,0 g, 45,4 mmola) oruz kwusu malonowego (9,45 g, 90,8 mmola, 2 równoważniki) w pirydynie (20 ml) mieszano w 50°C do otrzymania klarownego roztworu. Dodano pirydynę (0,68 ml) i ogrzewano mieszaninę stopniowo do 80°C przez 0,5 h (zaczynu się wydzielanie CO2), u następnie w ok. 80°C przez 1,5 h i w końcu ogrzewano do stanu refluksu przez 0,75 h. Ochłodzoną mieszueieę reakcyjną wylano do zimnej wody (250 ml) i zakwaszono, mieszając i chłodząc, stężonym HC1 (30 ml). Wytrącony osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą (6 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując kwus (E)-3-(3-cyklcpentyloksy-4-metoksyfenylo)propeecwy (11,3 g) w postaci białego ciuła stałego.
(CDCI3) 1,6-2,1 (8H, br m, (CIŁW, 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCH), 6,30 (1H, d, J 15,9 Hz, HOCHCO2H), 6,87 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH orto do OMe), 7,05-7,2 (2H, m, x ArH metu do OMe) i 7,72 (1h, d, J 15,9 Hz, HC=CHCO2H) (nb. CO2 H nie zaobserwowano).
Mieszaninę kwasu (8,03 g, 30,6 mmola) w chlorku tionylu (10,9 g, 6,7 ml, 91,9 mmolu, równoważniki) oruz CH2CI2 (30 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 1 h. Mieszaeleę reakcyjną, zwężono pod próżnią, u pozostałość rozcieńczono toluenem (30 ml) i znowu zutężono pod próżnią otrzymując chlorek (E)-3-(3-cyklopeetyloksy-4-metoksyfeeylo)propenoilu (8,6 g) w postaci ciemnego krystalicznego ciału stałego.
SH (CDCla) 1,5-2,1 (8H, br m, (CHz)4), 3,90 (3H, s, OMe), 4,81 (1H, br m, OCH), 6,47 (1H, d, J 15,4 Hz, HC=CHCOCl), 6,88 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH orto do OMe), 7,06 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 7,14 (1H, dd, j 8,5,2,0 Hz, ArH pura do cyklopentyloksy) i 7,76 (1H, d, J 15,4 Hz, HCCHCOCl).
n-Butylolit (1,6 M roztwór w heksanach, 17,4 ml, 27,8 mmola) wkroplono do mieszanego roztworu 4S-fenylcksazolidye-2-onu (4,54 g, 27,8 mmola) w tHf (140 ml) w -70°C. Po 0,25 h do otrzymanej białej zawiesiny dodano w -70°C oziębiony roztwór chlorku kwasowego (8,60 g, 3,06 mmola, 1,1 równoważnika) w THF (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 0,5 h, a następnie w 0°C przez 1,5 h. Dodano nasycony roztwór NUHCO3 (100 ml) oraz wodę (50 ml) i ekstrahowano mieszaninę za pomocą EtOAc (100 ml, 2 x 75 ml). Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem NUHCO3 (50 ml), solanką (50 ml), po czym wysuszono (Ni2 SO4) i zwężono pod próżnią. Pozostałe ciało stałe (11,9 g) rozcierano z gorącym eterem diizopropytowym (100 ml), ochłodzono i przesączono otrzymując związek tytułowy (10,9 g) w postaci białych igieł o t.t. 107-109°C (z EtOAc/heksun, 1:1).
Dla C24 H25NO 5:
zealezlcec: C 70,71% H 6,09% N 3,41 % obliczono: C 70,75% H6,19% N 3,44% δΗ (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH2U4, 3,86 (3H, s, OMe), 4,29 (1H, dd, J 8,7, 3,8 Hz,
OCHH’), 4,71 (1H, widoczny t, J 8,7 Hz, OCHH’), 4,81 (1H, m, ArOCH), 5,55 (1H, dd, J 8,7, 3,8 Hz, CHN), 6,84 (1H, d, J 8 Hz, ArH orto do OMe), 7,1-7,5 (2H, m, ArH meta do OMe), 7,25-7,45 (5H, m, C6H5), 7,70 (1H, d, J 15,6 Hz, HC=CHI) i 7,80 (1H, d, J 15,6 Hz, HC=CH); [a]** = -42° (0,150 g/100 ml EtOH).
Produkt pośredni 38.
3-(3 -cyklopeetyloksy-4-metcksyfenylo)-3 -fenylo-1 -propanol
Do mieszanego roztworu produktu pośredniego 18 (9,0 g, 2,65 mmola) w THF (30 ml) ochłodzonego do 0°C dodano kompleks borowodór-THF (1,0 M w THF; 3,41 g, 162 ml) i utrzymywano temperaturę reakcji poniżej 20°C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT, dodano ostrożnie wodę (60 ml), a następnie 10% wodny roztwór NaOH (100 ml) i utrzymywano mieszanie przez 0,5 h. Dodano Et2O (50 ml), oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą (1 x 30 mł) i solanką (1 x 30 ml), następnie wysuszono (Ni2 SO4). Po zutężeniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy (9,16 g) w postaci bladożółtego oleju.
Produkt pośredni 39.
3-(3-cyklopeetyloksy-4-metoksyfenylo)-3-fenyło-1 -propanal
Do produktu pośredniego 38 (0,100 g, 0,31 mmolu) w CH2 CI2 (10 ml) dodano situ molekulame 4A (1 łopatkę laboratoryjną) i odgazowuj mieszaninę przed dodaniem chloro178 481 chromianu pirydyniowego (0,099 g, 0,47 mmola). Mieszanie utrzymywano przez 4 h w RT i ochłodzono mieszaninę do 0°C przez dodanie Et2O (30 ml). Po przesączeniu przez warstwę florisilu, a następnie zatężeniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,98 g) w postaci brązowego oleju.
Przykład 1.
a) (±)-4- [2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hy<drok>y-2-fenyloetylo]pirydyna.
Do roztworu 4-metylopirydyny (0,35 g, 3,72 mmola) w THF (20 ml) wkroplono w -70°C n-BuLi (1,4 M w heksanach; 2,7 ml, 3,7 mmola). Po 0,5 h dodawano przez 5 min. w -70°C roztwór produktu pośredniego 2 (1,00 g, 3,38 mmola) w THF (4 ml), mieszano mieszaninę przez 1 h w tej temperaturze i pozostawiono przez 2 h do ogrzania do RT. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy Et2O (50 ml) i wodę (50 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną dalej ekstrahowano Et2O (2 x 40 ml), a połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc - heksan) otrzymując najpierw produkt pośredni 2 (300 mg), a następnie związek tytułowy (738 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 148-149°C (toluen-heksan).
Dla C25H27NO3:
znaleziono: C 77,32% H7,O4% N3,5O% obliczono: C 77099% H6,99% N3,60% δΗ (CDC1)) 1,44,9 81H,br m, (CH)4), 2,3 11H, v.rr s, OH wyminaa z DoO), 3,5 1 (Hi, s, CH-pirydyna), 3,78 (3H, s, OMe), 4,00 (1H, br m, OCHCH2), 0,05-0,9 (5H, m) i 7,15-7,4 (5h, m) ArH orto do Ome + 2 x ArH meta do OMe + CćH pirydynowe H3, H5) i 8,22 (2H, dm, J 4,5 Hz, pirydynowe Hi, He); m/z 389 (M+ 3%), 298 (15), 297 (09), 229 (27), 228 (37), 151 (43), 105 (100), 93 (52), 77 (24) i 41 (14).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 1a zostały wytworzone następujące związki.
b) (±)-2-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeaylo)-2-hydroksy-2-feayloetylo]pira.zynn z 2-metylopirazyny (1,0 ml, 110 mmoli) oraz produktu pośredniego 2 (3,24 g, 11,0 mmoli). Po roztarciu z EtĄO otrzymano związek tytułowy (0,885 g) w postaci białego ciała stałego.
δΗ (CDCla) 1,45-1,9 (8H, br m, (CH^), 3,73 (2H, s, CH2 pirazyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, br m, OCH), 0,22 (1H, br s, OH), 0,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), ó,89 (1h, dd, J 8,4, 2,0 Hz, ArH para do cyklopentyloksy), 7,00 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 7,1-7,5 (5H, m, CJ-k) i 8,37 (3H, s, pirazynowe H3, H5, He).
c) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeaylo)-2-hydroksyfenyloetylo]-3,O-dich]otopirydyna z produktu pośredniego 15 (2,0 g, 12,3 mmola) oraz produktu pośredniego 2 (3,05 g,
12,3 mmola). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO^ 0-:2% MeOH/ CHCh) otrzymano związek tytułowy (1,74 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 129130°C.
SH (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (HH))4), 2,05 (1H, br s, OH), 3,85 (3H, s, OMe), 3,92 (1H, d, J 14 Hz, cHaHb pirydyna), 3,98 (1H, d, J 14 Hz, CHAHb pirydyna), 4,57 (1H, br m, OCH), 6,7-0,9 (3H, m, ArH orto + 2 x ArH meta do OMe), 7,2-7,4 (5H, m, C6H5) i 8,30 (2H, s, pirydynowe H2, Hó).
d) (±)-4-[2-(4-btomofeaylo)-2-(3-cyklopeatylϋksy-4-meΐoksyfeaylo)-2-hydroksyetylo]pirydyna z 4-pikoliny (2,0 ml, 1,90 g, 20,4 mmola) oraz produktu pośredniego 20 (7,30 g,
19,5 mmola). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiOty elucja gradientowa 50-75%, EtOAc/heksan) otrzymano związek tytułowy (7,77 g) w postaci bladożółtego pienistego ciała stałego.
Dla C^H^B^:
znaleziono: (03,82% H 5,58% N2,96% obliczono: C 04,11% H 5,60% N2,99% δΗ (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH^), 2,7 (1H, br s, OH), 3,40 (1H, d, J 13,1 Hz,
CHaHb pirydyna), 3,54 (1H, d, J 13,1 Hz, CHaHb pirydyna), 3,82 (3H, s, OMe), 4,04 (1H, br m, OCH), 0,75-0,9 (5h, m, (01 + pirydynowe H3, H5), 7,21 (2H, ca d, J 8,7 Hz, ArH z C/H-ł) i 8,29 (2H, ca d, J 0,0 Hz, pirydynowe H2 H)
178 481
Vmax (CDCla) 36°4, 16°5, 1513 i 1256 cm’1; m/z (ESI) 47° (M+ + 2, 2°%), 486 (M+, 18), 377 (52), 375 (55), 95 (13) i 94 (1°°).
Produkt pośredni 40. (±)-4-{2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-[4-(4,4-dimetylo-2-oksazolinylo)fenylo]-2-hydroksyetylo}pirydyna z 4-metylopirydyny (1,45 g, 1,52 ml,
15.6 mmola) oraz produktu pośredniego 29 (5,82 g, 14,9 mmola). Po roztarciu z Et2O otrzymano związek tytułowy (6,61 g) w postaci białawego ciała stałego.
δΗ (CDCl3) 1,37 (6H, s, CMe), 1,55-1,8 (8H, m, (CHW, 2,7 (1H, br s, OH), 3,56 (2H, br s, CH2 pirydyna), 3,82 (3H, s, OMe), 4,1° (2H, s, oksazolinowe CH2 4,63 (1H, m, OCH), 6,75-6,9 (5H, m, ArH), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz, pirydynowe H3, H), 7,85 (2H, d, J 7,3 Hz, ArH orto do oksazoliny) i 8,29 (2H, br s, pirydynowe H2, Hó);
vma (CDCfs) 36°3,1649,1512 i 1257 cm'1“m/z (ESI) 487 (M+ + 1,1°°%) i 394 (61).
Przykład 2.
a) (±)-4-[ 1 -(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -hydroksy-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyna.
n-BuLi (1,45 M w heksanach; 5,1 ml, 7,41 mmola) wkroplono w -7°°C do roztworu 4metylopirydyny (°,69 g, 7,41 mmola) w THF (2° ml). Po °,5 h przez 5 min. wkraplano roztwór produktu pośredniego 5 (2,° g, 6,73 mmola) w THF (1° ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez °,5 h w -7°°C, a następnie w RT przez °,5 h. Dodano wodę (5° ml) i ekstrahowano mieszaninę za pomocą EtOAc (3 x 6° ml). Ekstrakt przemyto solanką (8° ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc do EtOAc/CH3OH, 9:1) otrzymując związek tytułowy (2,33g) jako białe amorficzne ciało stałe o t.t. 99-1°3°C.
δΗ (CDCl3) 1,5-2,° (9H, br m, (CHi)4 + OH), 3,49 (2H, d, J 2,3 Hz, CH2COH), 4,65 (1H, br m, OCHCh2), 6,7-6,9 (5H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe + pirydynowe H3, H5), 7,2° (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, pirydynowe H3, H5), 8,22 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, pirydynowe H2, B6) i 8,4° (2h, dd, J 4,6,1,6 Hz, pirydynowe H2, Hó); m/z 39° (M+ 3%), 298 (21), 297 (14), 23° (21), 229 (91), 151 (1°°), 1°6 (22), 93 (27), 78 (12) i 41 (23).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 2a zostały wytworzone następujące związki.
b) (±)-4- [2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-(3 -metoksyfenylo)etylo]pirydyna z produktu pośredniego 5d (1,95 g, 6,°° mmoli) oraz 4-metylopirydyny (°,58 ml, 6,° mmoli). Po chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju (2,16 g).
Ή (CDCl3) 1,45-1,9 (8H, br m, (CH24, 2,4 (1H, br s, OH), 3,53 (2H, s, CH pirydyna),
3,74 (3H, s, OMe), 3,82 (3H, s, OMe), 4,0 (1H, br m, OCH), 6,7-7,0 (8H, m, C6H3 + pin/dynowe H3, H + 3 x ArH z C^Hł), 7,22 (1H, ca t, J ca 7,6 Hz, ArH z C6H) i 8,31 (2H, dd, J 4,4,
1.6 Hz, pnydynowe ]H, iH6.
c) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-(2-metoksyfenylo)etylo]pirydyna z produktu pośredniego 2c (2,44 g, 7,5 mmola) oraz 4-metylopirydyny (°,78 ml, 8,° mmoli). Po chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymano związek tytułowy (2,5 g).
d) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-(4-metylofenylo)etylo]pirydyna z produktu pośredniego 5b (1,41 g, 4,54 mmola) oraz 4-metylopirydyny (°,49 ml, 5,° mmoli). Po chromatografii (SiO2; Et2O) otrzymano związek tytułowy w postaci gumy (1,45 g).
δΗ (CDCI3) 1,5-1,9 (811, br m, (CHW, 2,25 (1H, br s, OH), 2,33 (3H, s, ArMe), 3,53 (2H, s, CH pirydyna), 3,81 (3H, s, OMe), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,7-6,85 (5H, m, CóH + pirydynowe Ha, H), 7,11 (2H, d, J 8,1 Hz, ArH z C6H), 7,24 (2H, d, J 8,1 Hz, ArH z C6H) 18,32 (2H, ca d, J 4,6 Hz, pirydynowe H2, Hó).
e) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-(4-metoksyfenylo)etylo]pirydyna z produktu pośredniego 5c (2,46 g, 7,55 mmola) oraz 4-metylopirydyny (°,81 ml,
8,3 mmola). Po chromatografii (SiO2, EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci gumy (2,21 g).
f) (±)-4-[2-(3 -cyklopenty-oksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-(3 -mety-ofenylo)ety-o] pirydyna z produktu pośredniego 2f (2,12 g, 6,85 mmola) oraz 4-metylopirydyny (°,68 ml,
178 481
7,0 mmoli). Po chromatografii (SiO^; Et2O) otrzymano związek tytułowy (2,08 g) w postaci gumy SH (CDCE) 1,5-1,9 (8H, br m, (CHaM 2,31 (3H, s, ArMe), 3,53 (2H, s, CH pirydyna), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, br m, OCH), 6,75-6,9 (5H, m, CaC- + pirydynowe H, H5), 7,0-7,25 (4H, m, CJE) i (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, pirydynowe H2, H6). (nb. OH nie zaobserwowano).
Przykład 3.
a) (±)-4-[2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna.
Produkt pośredni 7a (3,0 g, 8,09 mmola) w THF (50 ml) traktowano 10% Pd/C (około 500 mg) i uwodorniano przez 38 h w RT. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit (Celite®) i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan) otrzymując związek tytułowy (1,87 g) w postaci klarownego oleju, który powoli
krystalizował po odstaniu.
Dla C25 H27NO2:
znaleziono: C 79,87% H 7,26% N 3,69%
obliczono: C 80,4%% H 7,29% N 3,85%
δί (CDCl3) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH2), 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz, CH pirydyna), 3,75 (3H, s, OMe), 4,12 (1H, t, J 8,0 Hz, PhOHOC2), 4,61 (1H, br m, OCHCH2), 6,5-6,7 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 6,87 (2H, dm, J 4,5 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,05-7,2 (5H, m, C6H) i 8,32 (2H, dm, J 4,5, Hz, pirydynowe H2, H); m/z (ESI) 373 (1^ 7%) 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181 (10) i 152 (11).
W wyniku tralktowania wolnej zasady (1,08 g, 2,90 mmola) w Et2O (10 ml) eterowym HCl otrzymano po dekantacji chlorowodorek związku tytułowego (1,182 g) w postaci białego ciała stałego.
5H (CDCh) 1,5-1,7 (2H, br s, cyklopentylowy H), 1,75-1,95 (6H, br s, cyklopentylowy H), 3,58 (2H, d, J 7,8 Hz, CH pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH pirydyna), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,67 (2H, br m, ArH), 6,76 (1H, m, ArH), 7,1-7,35 (5H, m, OaH-), 7,45 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydynowe H3, H5) i 8,50 (2H d, J 6,5, Hz, pirydynowe H2, H6).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 3a zostały otrzymane następujące związki.
b) (±)-4-[2-(--cyklopentyloksy-4-metoksyfen.ylo)-2-fenyloetylo]fenoI z produktu pośredniego 10a (0,46 g, 1,19 mmola) w CH3OH (40 ml). Po usunięciu pod próżnią rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy (0,45 g) w postaci żółtego oleju.
δΗ (CDCl3) 1,4-1,9 (8H, br m, (CH)»), 3,20-3,23 (2H, m, PhCHCH), 3,70 (3H, s, OMe), 4,07 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,64 (1H, br m, OCH), 5,88 (1H, br s, OH), 6,59 (2H, ca d, J 8,6 Hz, ArH orto do OH), 6,65-6,75 (3H, m, CeHs), 6,81 (2H, ca d, J 8,6 Hz, ArH meta do OH) i 7,1-7,25 (5H, m, CaH-); m/z (ESI) 411 (M+ + Na, 100%), 215 (15) i 197 (50).
c) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]anizol z produktu pośredniego 10c (0,47 g, 1,18 mmola) w GH3OH/dioksanie (1:1,50 ml). Po usunięciu pod próżnią rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy (0,45 g) w postaci bezbarwnego oleju.
5h (CDCla) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH2), 3,24 (2H, ca d, J ca 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,68 (3H, s, OMe), 3,74 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J 8,0 Hz, PhOHCH2), 4,63 (1H, br m, OCH),
6.65- 6,75 (5H, m, OaH3 + 2 x ArH orto do OMe), 6,89 (2H, ca d, J 8,5 Hz, 2 x ArH meta do OMe) i 7,1-7,25 (5H, m, CeO; m/z (ESI) 426 (M+ + 1 + Na, 25%), 425 (M+ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30), 183 (25), 151 (36), 119 (48), 87 (78) i 65 (25).
d) (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]acetoksybenzen z produktu pośredniego 11 (0,14 g, 0,33 mmola) w 0C3OC/dioksanie (1:1,40 ml). Po usunięciu pod próżnią rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy (0,13 g) w postaci bezbarwnego oleju.
8H (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH)4), 2,24 (3H, s, COMe), 3,30 (2H, d, J 7,7 Hz, PhCHCHz), 3,78 (3H s, OMe), 4,11 (1H, t, J 7,7 Hz, PhCHOH2), 4,65 (1H, br m, OCH),
6.65- 6,8 (3H, m, C6H), 6,88 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 x ArH z C6H4, 6,98 (2H, d J 8,5 Hz, 2 x ArH z C6H4) i 7,1-7,3 (5H, m, C6H-); m/z (ESI) 453 (M++Na, 100%).
e) (i^-P-^-cyklopentyloksy^-metoksyfenylo^-fenyloetylo^irazyna z produktu pośredniego 7b (520 ml) w THE/EtOH (12 ml, 1:5). Po oczyszczaniu metodą chromatografii
178 481 kolumnowej (S1O2; Et2O) otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego, t.t.
71,5-72°C.
δΗ (CDCl3) 1,4-1,9 (8H, br m, (CO), 3,50 (2H, d, J 8,0 Hz, CH2CH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,51 (1H, t, J 8,0 Hz, CH2CH), 4,66 (1H, br m, OCH), 6,7-6,75 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 7,15-7,3 (5H, m, C6H5), 8,17 (1H, d, J 1,5 Hz, pirazynowy H2), 8,)31 (1H, d, J 2,5 Hz, pirazynowy H5) i 8,47 (1H, m, pirazynowy ,).
f) (±)-3 - [2-(3 -cyklopentyloksy-4-meto3kyyfenylo)-2-fenyloetylo] -2-metoksypirazyna z produktu pośredniego 7c (2,67 g, 6,6 mmola) w THF/EtOH (21 ml, 1:20). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; CH2O2) otrzymano związek tytułowy (2,55 g) w postaci bezbarwnego oleju.
(CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 3,42-3,60 (2H, m, CHCH2), 3,77 (3H, s, OMe),
3,89 (3H, s, OMe) , 4,67 (1H, t, J 8,0 Ifc, CHCH2) , 4,67 (1H, br m, OCH) , 6,7-6,8 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 7,1-7,3 (5H, m, C6B), 7,85 (1H, d, J 2,8 Hz, pirazynowy H) i 7,96 (1H, d, J 2,8 Hz, pirazynowy H).
g) (±)-4- [2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]benzoesan metylu z produktu pośredniego 10d (3,00 g, 7,0 mmoli) w CH3OH/THF (1:1, 100 ml) z uzyskaniem związku tytułowego (2,87 g) w postaci bezbarwnej gumy.
hi (CDCI3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 3,34-3,73 (2H, m, PhCHCB), 3,78 (3H, s, OMe), 3,87 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHChfi), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,65 (1H, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para do cyklopentyloksy), 6,69 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,73 (1H, d, J 7,8 Hz, ArH orto do OMe), 7,05 (2H, ca d, J 8,5 Hz, 2 x ArH meta do CO2Me), 7,15-7,3 (5H, m, CeHs) i 7.83 (2H, ca d, J 8,5 Hz, 2 x ArH orto do CO2Me); m/z (ESI) 454 (M+ + 1 + Na, 40%), 453 (M+ + Na, 100), 301 (12), 239 (10) i 213 (17).
h) (±)-3- [2-(3 -cyklopentylołs5y4l-metoks)ffenylo)-2-fenyloetylo] benzoesm metylu z produktu pośredniego 12 (140 mg, 0,33 mmola) w CH3OH/THF (1:1, 20 ml) z uzyskaniem związku tytułowego (137 mg) w postaci bezbarwnej gumy.
hl (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (COO, 3,34-3,37 (2H, m, PhCHCH?), 3,78 (3H, s, OMe), 3,88 (3H, s, OMe), 4,17 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH), 4,64 (1H, br m, OCH), 6,65-6,75 (3H, m, CfiHĄ. 7,1-7,3 (7H, m, C6H5 + 2 x ArH meta i para do CO2Me) i 7,75-7,85 (2H, m, 2 x ArH orto do CO2Me); m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100%).
i) (±)-3-[2-(3-^c^yr^^łck^p^t^r^tylok^sy^-4^-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]-pirydaz^na z produktu pośredniego 7e (1,87 g). Po chromatograficznym oczyszczeniu (SiO2; Et2O-EtOAc) otrzymano związek tytułowy (0,91 g) w postaci bladożółtego oleju.
hl (CDCfe) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 3,6-3,7 (2H, m, CHCH2), 3,80 (3H, s, OMe),
4,55 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2), 4,65 (1H, br m, OCH), 67-6,8 (3H, m, CHŁ), 6,93 (1H, dd, J 8,5, 0,8 Hz, pirydazynowy H4), 7,1-7,3 (6H, m, C6H5 + pirydazynowy H5) i 8,97 (1H, dd, J 5,5,0,8 Hz, pirydazynowy ,); m/z (ESI) 397 (M+ + 23,70%), 375 (M+ + 1,72) i 281 (100).
j) kwas (±)-3 - [2-(3-cyklopentyloksy-4-meto:k:syfenylo)-2-fenyloetylo] benzoesowy z produktu pośredniego ł0b (1,75 g, 4,23 mmola) w CH3Oh-ThF (75 ml, 2:1) z uzyskaniem związku tytułowego (1,56 g) w postaci bladopomarańczowej gumy.
δΗ (CDC13) 1,5-2,0 (8H, br m, (CO), 3,2-3,6 (1H, v, br s), 3,38 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCHz), 3,79 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCB), 4,65 (1H, br m, OCH) i 6,68,2 (12H, m, Ce, + C6H4 + C6H3)·
k) (±)-2-[2-(3-cyklopertyloksy-4-metoksyfenylo)-2-feryloetylo]-4-metylopirydyra z produktu pośredniego 7f (1,03 g). Po oczyszczeniu chromatograficznym (SiO2; Et2O) otrzymano związek tytułowy (354 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
*H (CDCls) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 2,19 (3H, s, pirydyna Me), 3,43 (2H, dd, J 8,2,
1,6 IHz PhCHCO 3,,713 (3H, s, OMe)) 4,55 ((Η, ζ J 8,2 Hh, PhCHCH22) 4,66 (CH, bb m, OCH), 6,7-6,75 (4H, m, C6H3 + pirydynowy ,3), 6,85-6,9 (1Η, m, pirydynowy ,5), 7,1-7,3 (5H, C6H5) i 8,38 (1H, ca d, J 5,1 Hz, pirydynowy Hó)l) (±)-4-12)(3-cyklopektyloksy-4-me-oksyfenylo)-r-fenylfetylo]pir3onidyna z produkto pośredniego 7g (1,10 g). Po oczyszczeniu chromatograficznym (SiO2; Et2O) otrzymano związek tytułowy (299 g) w postaci bezbarwnego oleju, który powoli krystalizował po odstaniu.
178 481
Dla C24H26N 2 O2:
znaleziono: C 76,82% H6,85% N7,35% obliczono: C 76,98% H7,00% N 7,-48%
Si (CDCI3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,45 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2), 4,65 (1H, br m, OCH), 7,3-6,8 (3H, m, C7H3)) 6,89 (1H, dd, J 5,1, 1,2 Hz, pirymidynowy H5), 3,15-3,4 (5H, m, CeH), 8,44 (1H, dd, J 5,1 Hz, pirymidynowy H) i 9,11 (1H, d, J 1,2, Hz, pirymidynowy H?).
m) 2-cyklopentyloksy-4-[2-(4-fluorofenylo)-1-fenyloetylo]anizol z produktu pośredniego 34a (65 mg). Po przesączeniu przez celit (Celite®) i zatężeniu pod próżnią otrzymano bezbarwną gumę (62 mg), którą powoli zestalono uzyskując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.
δΗ (CDCl3) 1,5-1,95 (8H, br m, (CH)4), 3,27 (2H, d, J 8,2, Hz, CHCH pirydyna), 3,78 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, t, J 8,2 Hz, CHCH pirydyna), 4,64 (1H, br m, OCH), 6,7-6,35 (3H, m, C6H3), 6,8-7,0 (4H, m, CH) i 7,1-7,3 (5H, m, OHs).
n) (±)-4-[2-(4-chloiofenylo)-1-fenyioetylo]-2-cykiopentyloksyanizoi z produktu pośredniego 34b (200 mg, 0,49 mmola). Po roztarciu z heksanem otrzymano związek tytułowy (45 mg) w postaci białego ciała stałego o tt. 63°C.
Si (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,2-3,3 (2H, m, PhCHCH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, t, J 7,8 Hz, PhCHCH), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,6-6,7 (2H, m, ArH meta do OMe), 6,73 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto do OMe\ 6,90 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH z CeHO i W (7H, m, CTH + 2 x ArH z CćH) (nb.) Ή NMR wskazuje obecność ok. 10% związku dechloro); m/z 431 (M+ + 2 + Na, 40%), 430 (M+ + 1 + Na, 38), 429 (M+ + Na, 100), 396 (22), 395 (92), 301 (15), 236 (15), 213 (15) i 60 (27).
o) (±)-3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyio)-2-fenyioetylo]pirydyna z produktu pośredniego 10e (390 mg, 1,05 mmola). Po chromatografii. (SiO2; Et2O) otrzymano związek tytułowy (200 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
SH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,31 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH pirydyna), 3,78 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH pirydyna), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,6-6,8 (3H, m, OH), 7,0-7,5 (7H, m, CH + pirydynowe H4 H5), 9,30 (1h, d, J 1,0 Hz, pirydynowy H2) i 9,48 (1H, dd, J 3,0,2,0 Hz, pirydynowy H); m/z (ESI) 374 (M+ + 1, 100%), 321 (20) i 306 (80).
Przykład 4.
(±)-4-[1-(3-cyk.iopentyioksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etyio]plrydyna.
Roztwór produktu pośredniego 8 (0,20 g, 0,54 mmola) w EtOH (10 ml) zawierający Et3N (0,5 ml) uwodorniano stosując 10% Pd/C (54 mg) w ciągu 18 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit (Celite®) i zatężono pod próżnią. Pozostałości poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/CHOH, 19:1) otrzymując związek tytułowy (170 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
δΗ (CDCI3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH)4), 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz, CH pirydyna), 3,77 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 8,0 Hz, CH2CH pirydyna), 4,62 (1H, br m, OCHCH2), 6,5-6,8 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 6,88 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, pirydynowe H3, H5), 3,07 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, pirydynowe H3, Hs), 8,35 (2H, dd, J 4.5, 1,5 Hz, pirydynowe H2, H) i 8,43 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, pirydynowe H2, H); m/z 374 (M+ 17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154(11), 129(14), 93 (12), 57 (15) i 41 (18).
W wyniku traktowania związku tytułowego eterowym roztworem otrzymano jego dichlorowodorek o t.t. 230-233°C (rozkład).
Przykład 5.
a) Chlorowodorek i±)-4-[2--3-cy·-(lopentyloksyl4-metoksyfenylo)-2-(4-fluorofenyloetylojpirydyny.
Do produktu pośredniego 14 (2,19 g, 4,72 mmola) w EtOH (50 ml) dodano NaOH (1,0 g, 25 mmoli) w wOdzie (20 ml).Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do stanu refluksu az do zakończenia hydrolizy (około 1 h) i pH doprowadzono do wartości 6 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego (około 2 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do stanu refluksu aż do całkowitej dekarboksylacji (około 7 h). Po ochłodzeniu żółty roztwór do połowy zatężono i rozdzielono pomiędzy 0,5 N NaOH (100 ml) i Et2O (100 ml). Warstwę orga36
178 481 niczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO;) i odparowano. Pozostałą gumę o żółtym zabarwieniu (1,81 g) umieszczono w Et2O (50 ml) i dodano 0,5 M kwas chlorowodorowy w EtOH (około 2 ml) do pH 2. Odparowano rozpuszczalnik, a otrzymaną żółtą piankę ponownie rozpuszczono w EtOH (20 ml). Dodano Et20 aż do nieznacznego zmętnienia roztworu i ochłodzono mieszaninę do 0°C otrzymując białawe ciało stałe. Roztwór macierzysty zdekantowano, ciało przemyto Et20 i wysuszono nad próżnią otrzymując związek tytułowy (1,85 g) w postaci białawego ciała stałego, t.t. 147-150°C.
(H (CD3 OD) 1,50-1,90 (8H, m, (CHA), 3,70 (2H, d, CH2Ar), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,45 (1H, t, CHAr), 4,75 (1H, m, OCHCHA 6,80 (3H, m, Ar) 7,05 (2H, m, Ar), 7,35 (2H, m, Ar)
7,90 (2H, d( Ar) , 8,65 (2¾ d( Ar)( m/z ESI) 393 (M+ + 2( 12%) , 392 (M + U 38) i 300 (29) i 299 (100).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 5a został otrzymany następujący związek.
b) Chlorowodorek (±)-4-[C-(3-oyklfpentyloksy-4-metoksafenylf)-2-(4-trifluorfmetylofenylo)etalf]piradana z produktu pośredniego 25 (2,05 g, 3,99 mmola) oraz NaOH (0,80 g, 20 mmoli). Otrzymano wolną zasadę (1,70 g) w postaci bladożółtej gumy.
(I (CDCI3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH)*), 3,36 (2H, d, J 7,6, 0,8 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,80 (3H s, OMe), 4,23 (1H, t, J 7,6 Hz, CHCH pirydyna), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do oyklfpenty-fksa), 6,70 (1,, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para do OMe), 6,79 (1H, d, J 7,8, Hz, ArH orto do OMe), 6,94 (2H, d, J 5,2 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CF3), 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CF3) i 8,42 (2H, d, J 5,2 Hz, pirydynowe H, H); m/z (ESI) 443 (M+ + 2, 24%), 442 (M+ + 1, 87), 350 (22), 349 (100), 281 (40) i 250 (30).
W wyniku traktowania wolnej zasady (1,65 g) w E^O (50 ml) etanolowym roztworem HCl (2,5 M), zatężenia pod próżnią i rekrystalizacji (EtOH- Et20) otrzymano związek tytułowy (1 66 g) w postaci białawego ciała stałego o t.t. 149-152°Ο (H (d4-MeOH) 1,55-1,95 (8H, br m, (CH2), 3,77 (3H, s, OMe), 3,78 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH pirydyna), 4,60 (i H, t, J 7,8 Hz, CHC, pirydyna), 4,75 (i H, br m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C6H3), 7,5-7,65 (4H, m, C6,4), 7,91 (2H, d, J 5,2 Hz, pirydynowe H, H) i 8,68 (2H, d, J 5,2 Hz, pirydynowe H., H). (nb. HCl nie zaobserwowano).
c) Chlorowodorek (±)-4-[2-(3 -oyklopentyloksy-4-metoksafena-o)-2-tiena-oetalf]pirydpnp z produktu pośredniego 33 (566 mg, 1,25 mmola). W wyniku chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 4:1) otrzymano wolną zasadę związku tytułowego (350 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
(ł (CDG3) i,5-2,0 (8H, br m, (CHA), 3,25 (iH, dd, J 13,5 ca 8 Hz, CHCHaHb), 3,41 (iH, dd, J 13,5 ca 7 Hz, CHCHaHb), 3,80 (3H, s, OMe), 4,36 (iH, t, J ca 8, ca 7 Hz, CHCHaHb), 4,65 (i H, br m, OCH), 6,65-6,85 (4H, m, C6,3 + tiofenu H3), 6,90 (i H, dd, J 5,1,
3,5 IH, tiofenu (H), 6,^z4 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz, pirrPdaowe (H, (H)» (UH, dd, J 5,1, 1,2
Hz, tiofenu H5) i 8,40 (2,, dd, J 4,4, 1,6 Hz, pirydynowe H2, ,6); m/z (ESI) 381 (M+ + 2, 13%), 381 (M+ + 165), 288 (2) i 287 (100).
Po traktowaniu wolnej zasady (270 mg) w Et20 (15 ml) etanolowym roztworem HCl (2,5 M) uzyskano związek tytułowy (266 mg) w postaci bladożółtego ciała stałego.
δΗ (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CHA4, 3,51 (1H, dd, J 13,5, 8,6 Hz, CHCHaHb), 3,64 (iH, dd, J 13,5, 7,2 Hz, CHCHaHb), 3,81 (3H, s, OMe), 4,41 (iH, ca t, J ca 7,8 Hz, CHCHaHb), 4,72 (1H, br m, OCH), 6,64 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, Ar, para do OMe), 6,7-6,8 (3H, m, 2 x ArH z ¢6,3 + tiofenu ,3), 6,91 (1H, dd, J 5,1 3,5 Hz, tiofenu H), 7,19 (1H, dd, J 5,1, 1,0 Hz, tiofenu ,5), 7,49 (2H, d, J 6,3 Hz, pirydynowe H3, ,5) i 8,55 (2H, d, J 6,3 Hz, pirydynowe ,2, ,6).
Przykład 6.
N-t-enek(±)-4-[2-(3-cyktopenty'toksy-4-metoksy-2-fenytoetyto]pirydyny·
Roztwór związku z przykładu 16(i) w kwasie nadoctowym (0,5 ml) i CH2Cl2 (50 ml) mieszano w RT przez 3 h. Dodano dodatkowy kwas nadoctowy (0,5 ml) i mieszano mieszaninę przez noc, a następnie traktowano przez 5 min. nasyconym wodnym roztworem siarczynu sodowego. Fazę organiczną oddzielono i połączono z kolejnymi ekstraktami w CH2G2
178 481 (2 x 30 ml). Ekstrakt przemyto wodnym roztworem HCl (10%; 30 ml), wodnym roztworem NaHCO (2 x 30 ml), solanką (30 ml), a następnie wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2; 1-5%
CH3OH/ClbCb) uzyskano bezbarwny olej, który rozcierano z Et20 - heksanem otrzymując związek tytułowy (260 mg) w postaci białego ciała stałego, t.t. 114-116°C.
δΗ (CDCI3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CHM 3,29 (2H. d, J 8 Hz, CHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,06 (1H, t, J 8 Hz, CHCH2), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,65-6,8 (3H, m, ArH orto do OMe + 2 x ArH meta do OMe), 6,84 (2H, d, J 7 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,1-7,35 (5H, m, C6H5) i 8,00 (2H, d, J 7 Hz, pirydynowe H, Hó). (Skręcahiość optyczna przy 0,153 g/100 ml EtOH [a]D 22 = + 43°).
Przykład 7.
u) (±)-3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metcksyfeeylo)-2-hydroksy-2-feeyloetylo]-2-metllksypirazyna.
Do roztworu N,N-diizopropyloaminy (1,85 ml, 13 mmoli) w THF (40 ml) wknplono w 4°C n-BuLi (1,6 M w heksanach; 6 ml, 12 mmoli). Po 0,5 h wkroplono w -70°C 2-metoksy3-metylopiruzynę (1,28 ml, 11 mmoli) i mieszano mieszaninę w tej temperaturze przez 2 h. W ciągu 10 min. dodano w -70°C roztwór produktu pośredniego 2 (3,26 g, 11 mmoli) w THF (20 ml) i mieszano mieszaninę przez następną 1 h, po czym pozostawiono do ogrzania do RT. Mieszaninę reakcyjną rozdzlelcec pomiędzy CH2Cl2 (2x 75 ml) i nasycony N1HCO3 (100 ml). Oddzielono warstwę organiczną połączono z następnymi ekstraktami w CH2Ch (2 x 75 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; CH2O2) otrzymując związek tytułowy (2,94 g) w postaci białej piany.
δΗ (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,63 (1H, d, J 14 Hz, CHH pirazynu), 3,77 (1H, d, J 14 Hz, CHH piruzynu), 3,79 (3H, s, OMe orto do cyklopentyloksy), 3,97 (3H, s, piruzyny OMe), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,72 (1H, dd, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 6,77 (1H, s, OH),
6,91 (1H, dd, J 8,-4 Hz, 2,0 Hz, ArH para do cyktopentyloksy), 7,00 (1H, d, J 2,0 Hz, Ar, orto do cyktopentyloksy), 7,1-7,5 (5H, m, C6H5) i 7,85-7,95 (2H, m, piruzynowe H,).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 7a zostały otrzymane następujące związki.
b) (±)-3-[2-(3-cyktopentylok5y-4-metoksyfenyto)-2-hydroksy-2-fenytoetylo]pnydazyna z 3-metytopiradyzyny (1,0 ml) oruz produktu pośredniego 2 (3,98 g). Po oczyszczeniu chromatograficznym (SiO2; EtOH-CH2Ch) otrzymano związek tytułowy (4,02 g) w postaci białawego ciała stałego.
c) (±)-2-[2-(3-cyklopentyloksγ-4-metoksyfeeylo)-2-hydroksy-2-fenyloetylo]-4-metylcpirydyna z ),4-dimetylopirydyey (1,7 ml, 14,5 mmolu) oruz produktu pośredniego 2 (4,30 g,
14,5 mmolu). Po oczyszczeniu chromatograficznym (SiO2; CH2Ch) otrzymano związek tytułowy (1,23 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Dla C26H29NO 3:
znaleziono: C 77,07% H7,10% N3,22i% obliczono: C 77,39% H7,24% N3,477/o δΐ (CDCI3) 1,4-1,9 (8H, br m, (C,^), 2,25 (3H, s, pirydynowy Me), 3,60 (2H, s, CH2 pirydyna), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, br m, OCH), 6,72 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH orto do OMe), 6,8-6,95 (3H, m, ArH para do cyklcpeetylcksy + pirydynowe H3, H5), 7,02 (1H, d, J 2,2 Hz, Ar, orto do cyklopentyloksy), 7,1-7,3 (3H, m, meta i paru ArH z CńH’), 7,46 (2h, ca d, J 8,5 Hz, orto ArH z CóH’) i 8,23 (1H, ca d, J 6 Hz, pirydynowy Hó); m/z (ESl) 404 (M+ + 1, 72%), 387 (13) i 386 (100).
d) (±)-4-[)-(3-cyktopeetytoksy-4-metoksyfenyto)-2-hydroksy-2-fenytoetyto]-4-pirymidyna z 4-metylcpirydyey (1,0 ml) oraz produktu pośredniego 2 (3,98 g). Po oczyszczeniu chromatograficznym (SiO^ CH2Ch) otrzymano związek tytułowy (2,56 g) w postaci białego ciała stałego.
δΐ (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (0,)4), 3,66 (2H, s, C, pirymidyna), 3,77 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,58 (1H, s, OH), 6,72 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do OMe), 6,85 (1H, dd, J 8,4, 2,2 Hz, Ar, para do cyklcpeetylcksy), 6,98 (1H, d, 2,2 Hz, ArH orto do
178 481 cyklopentyloksy), 7,07 (1H, d, J 5,2 Hz, pirymidynowy H5), 7,15-7,45 (5H, m, C6H5), 8,53 (1H, d, J 5,2 Hz, pirymidynowy H&) i 8,99 (1H, s, pirymidynowy H2).
Przykład 8.
(±)-2- [2-(3 -cyklopenty loksy-4-metok sy feny 1o)-2-feny IocIt/Io] -1 -metylopirol.
CH3NH2 (wytworzoną ze stężonego wodnego roztworu CH3NH2 · HCl i KOH) wprowadzono barboterowo w RT do mieszanego roztworu produktu pośredniego 21 (400 mg) w toluenie (20 ml) zawierającego katalityczną ilość CH3NH2 · HCl w ciągu 0,5 h. Dodano Et3N (2 krople) i zatężono mieszaninę reakcyjną pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; 20% Et2O/heksan) otrzymując związek tytułowy (290 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
ÓH (CDCla) 1,5-1,9 (8H, br m, (CHM, 3,23 (2H, d, J 7,5 Hz, CHCH2CO), 3,28 (3H, s, NMe), 3,79 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, t, J 7,5 Hz, CHCH2CO), 4,66 (1H, m, OCH), 5,74 (1H, m, pirolowy H), 5,97 (1H, widoczny t, J 3,2 Hz, pirolowy H), 6,44 (1h, widoczny t, J 2,2 Hz, pirolowy H), 6,67 (1H, d, J 1,8 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,70 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH para do cyklopentyloksy), 6,76 (1H, d, J 8 Hz, ArH orto do OMe) i 7,13-7,30 (5h, m, C6H5).
Przykład 9.
(±)-3 -[2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo] -5 -hydroksy-[1 H] -pirazol.
Roztwór produktu pośredniego 22 (503 mg, 1,2 mmola) oraz monohydratu hydrazyny (73 mg, 1,5 mmola) w EtOH (10 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 1,5 h, a następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym EtOH i wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (3,5 mg) w postaci białawego ciała stałego, t.t. 189-190°C.
δΗ (CDCU) (wskazuje mieszaninę postaci enol:keton; 2:1) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH2)4), 2,85 (2/3H, s, CH2CO; keto), 3,13 (4/3H, d, J 8 Hz, PhOTCHi; keto), 3,25 (2/3H, d, J 8 Hz, PhCHCH2; enol), 3,80 (3H, s, OMe), 4,12 (2/3H, t, J 8 Hz, PI1CHCH2; enol), 4,19 (1/3H, t, J 8 Hz, PhCHCH2; keto), 4,68 (1H, m, OCH), 5,35 (2/3H, s, HC=COH; enol), 6,65-6,8 33H, m, C6H3) i 7,15-7,35 (5H, m, C6H5). (nb. 2/3H dla HC=COH; enol i NH dla form ketonowej i enolowej nie obserwowano).
Przykład 10.
(±)-2-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]tiofen.
Mieszaninę produktu pośredniego 19 (4,75 mg) oraz odczynnika Lawessonna [2,4disiarczek 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu] (760 mg) w toluenie (10 ml) mieszano w 85°C przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostały olej poddano chromatografii (SiO2; 10% Et2O/heksan) otrzymując związek tytułowy (380 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
Dla C24 H26 O2 S:
znaleziono: C 76,12% H 6,88% obliczono: C 76,15% 316,92% δΗ (CDCl3) 1,5-2,0 (8 H, br m, (CH2)4), 3,56 (2H, d, J 7,6 Hz, PbCHCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,21 (1H, t, J 7,6 Hz, PhCHCH2), 4,71 (1H, brm, OCH), 6,63 (1H, d, J 3,4, 0,9 Hz, tiofenu H3), 6,75-6,80 (3H, m, C6H3), 6,82 (1H, dd, J 5,1, 3,4 Hz, tiofenu H4), 7,05 (1H, dd, J 5,1,1,2 Hz, tiofenu H5), i 7,15-7,35 (5H, m, C6H5).
Przykład 11.
Monohydrat kwasu (±)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]benzoesowego.
Do związku z przykładu 3g (2,7 g, 6,28 mmola) w CH3OH (50 ml) dodano wodny roztwór NaOH (10%; 50 ml) i ogrzewano mieszaninę do stanu refluksu przez 3 h. CH3 OH usunięto pod próżnią a pH pozostałej fazy wodnej doprowadzono do 7 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahowano CH2 Cl2 (2 x 100 ml). Ekstrakt wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (2,41 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 187-188,5°C.
Dla C27H28 O4 · H2O:
znaleziono: C 7^44% H 6,40% obbczono: C 74,62% H 6,96%
178 481 δΗ (CDa3) 1,2-2,0 (~10Η, br m, (CH)4 + H2O), 3,3-3,45 (2H, m, PhCHCB), 3,78 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCB), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,62 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopelotyłoksd), 6,69 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ArH para do cdklopeotyIoksy),
6,74 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH orto do OMe), 7,09 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x ArH meta do CO2H),
7,15-7,3 (5H, m, C6H5) i 7,90 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x ArH orto do CO2H); m/z (ESI) 439 (M+ + Na, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301 (28), 301 (35) i 213 (70).
Przykład 12. (±)-4-ί2-(3-Cdklopentdłoksd-4-metoksyfeodlo)-2-feoyloetdIo]benzamid.
Do związku z przykładu 11 (210 mg, 0,52 mmola) w CH2 Cl2 (10 ml) dodano Et3N (58 mg, 0,58 mmola), a następnie w RT chloromrówczan izobutylu (79 mg, 0,58 mmola) i mieszano przez 0,5 h. Do mieszaniny wprowadzano przez 10 min. bar^ot^ri^^wo amoniak i kontynuowano mieszanie przez dalsze 0,5 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaHCO3 (20 ml) i ekstrahowano za pomocą CH2O2 (2 x 20 OiI). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2; Et2O) otrzymując związek tytułowy (150 g) w postaci białawego ciała stałego o t.t. 73-75°C.
δΗ (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CBW, 3,35-3,79 (2H, m, PhCHCB), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCB), 4,65 (1H, br m, OCH), 5,5-6,0 (2H, v. br s, CONH2), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentdloksd), 6,68 (’H, dd, J 8,1, 2,0 Hz, ArH para do cdkIopeotdloksd), 6,74 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH orto do OMe), 7,07 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CONH2), 7,15-7,3 (5H, m, C6H>) i 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CONH); m/z (ESI) 439 (M* + 1 + Na, 25%) i 438 (M+ + Na, 100).
Przykład 13.
a) (±)-N-{4-[2-(3-cyklopentyloksy4-metok.syfenyło)-2-feodłoetdlθ]ί'enylo}k.;u·baminiao tert-butylu.
Do związku z przykładu 11 (1,5 g, 3,6 mmola) w 2-metdlopropan-2-olu (50 ml) dodano Et3N (360 mg, 3,6 mmola), a następnie azydek difenylofosforylu (990 mg, 3,6 mmola) i ogrzewano mieszaninę do stanu refluksu przez 3 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaHCO3 (100 ml) i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2 (2 x 100 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii (S1O2; heksan/EEO, 2:1) otrzymując związek tytułowy (510 g) w postaci białego ciała stałego o t.t. 123-125°C.
δΗ (CDCh) 1,49, 1,50 (9H, s, CMe3), 1,5-1,95 (8H, br m, (CB)4 + BO), 3,25 (2H, d, J 7,5 Hz, PhCHCB), 3,782, 3,790 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 7,5 Hz, PhCHCB), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,33 (1H, br s, NH), 6,65-6,75 (3H, m, C6H3), 6,91 (2H, ~d, J 8,4 Hz, 2 x ArH orto do NHCOCMe3) i 7,1-7,45 (7H, m, C^Hs, + 2 x ArH meta do NHCO2CMe3). [nb. za pomocą iH NMR zaobserwowano konformery CONH].
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 13a otrzymano następujący związek.
b) (±)-N- {3 - [2-(3 -CdkIopeotdłoksd-4-metoksdfendło)-2-feoyloetyło]feodło } karbaminian tert-butylu ze związku z przykładu 3j (1,44 g, 3,46 mmola) w 2-metyłopropao-2-ołu (50 ml), Et3N (0,35 g, 3,46 mmola) oraz azydku difenylofosforylu (0,95 g, 3,46 mmola). Po oczyszczeniu chromatograficznym (S1O2; heksan-E-tOAc, 4:1) otrzymano związek tytułowy (0,64 g) w postaci bezbarwnej gumy.
δΗ (CDCl3) 1,4-1,9 (8H, br m, (CBW, 1,50 (9H, s, CMe3), 3,28 (2H, ca d, J 8,0 Hz, PhCHCB), 3,77 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCB), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,39 (1H, br s, NH) i 6,6-7,4 (12H, m, CB + CB + C;B)·
Przykład 14.
(±)-4-[2-(3-cdkłopentyłoksd-4-metoksyfeodło)-2-feodloe.tdlo]fenyio-^ϊ·ettylokarbamirliao.
Do związku z przykładu 3b (300 mg, 0,8 mmola) w toluenie (20 ml) dodano izocyjanian etylu (71 mg, 1,0 mmol) oraz katalityczną ilość Et3N (10 ja1) i ogrzewano mieszaninę w 60°C przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaHCO3 (50 ml) i ekstrahowano CH2O2 (2 x 50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod prtó^^i.rą a pozostałość poddano chromatografii (SiO2; Et20/heksaOl 1:1) otrzymując związek tytułowy (140 g) w postaci bezbarwnej gumy.
178 481 δΗ (CDCla) 1,18 (3Η, t, J 7,2 Hz, NHCHiMe), 1,5-2,0 (8 H br m, (CH2), 3,2-3,35 (2H, m, NHCHMe), 3,29 (2H, d, J 7,8 Hz, PhCHCH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J 7,8 Hz, PhCHCH), 4,65 (1H, brm, OCH), 4,98 (1H, br s, NH) i 6,6-7,3 (12H, m, CH + CH + CH); m/z (ESI) 483 (M+ + 1+ Na, 38%), 482 (100) i 186 (23).
Przykład 15.
(i) (+)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-prydylo)etylopiryclyna.
(ii) (-)-4-[1-(3-cyklopentyioksy-8-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyna.
Sporządzono 60 mg mT roztwór związku z przykładu 4 w EtOH i- przesączono przez sączek 45 ja. Roztwór próbki wstrzyknięto do preparatywnej chiralnej kolumny OJ (faza ruchoma: heksan/EtOH, 90:10, szybkość przepływu 6 ml · min-1) w 0,5 ml porcjach (obciążenie kolumny 30 mg). Otrzymano dwa enancjomery czne piki z charakterystycznym czasem retencji 50-63 min. dla pierwszego piku oraz 70 do 105 min. dla drugiego piku.
Przykład 16.
(i) (+)-4-[2-(3 -cyklopentyloksy^-metoksyfeny loC-fenyloetylojpirydyna.
(ii) (-)-4-[2-(3-cyklopentyioksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna.
Ze związku z przykładu 3a (500 mg) sporządzono 100 mg ml4 roztwór w EtOH, przesączono przez sączek 45 μ. Roztwór próbki wstrzyknięto do preparatywnej chiralnej kolumny OJ (faza ruchoma: heksan/EtOH, 80:20, szybkość przepływu 6 ml · min-1) w 0,9 ml porcjach. Otrzymano dwa enanciomeryczne piki z charakteiystycznym czasem retencji 22-32 min. dla pierwszego piku odpowiadającego tytułowemu enancjomerowi (i) [skręcainość optyczna przy 0,151 g/100 ml EtOH [α]22D=+330] oraz 42 do 80 min. dla drugiego piku odpowiadającego enancjomerowi tytułowemu (ii) [skręcainość optyczna przy 0,151 g/100 ml EtOH [α]220=+36°].
Chiralne rozdzielenie innych enancjomerów według wynalazku Sposoby postępowania opisane w przykładach 15 i 16 powtórzono (szybkość przepływu
0,75 ml · min4) z następującymi związkami, otrzymując każdy enancjomer z podanym czasem retencji:
Związek z: Faza ruchoma (heksan-etanol) Pik A (min) Pik B (min)
1 2 3 4
przykładu 1b 80:20 22,21 30,96
przykładu 5a 80:20 10,76 13,22
przykładu 5b 80:20 7,31 7,93
przykładu 1c 80:20 13,96 17,44
przykładu 3e 80:20 17,87 30,34
przykładu 31 80:20 17,73 26,54
przykładu 3i 80:20 17,33 25,50
przykładu 3f 90:10 11,77 13.25
przykładu 3g 80:20 19,30 40,32
przykładu 8 80:20 13,52 15,42
przykładu 27 70:30 31,54 50,03
przykładu 11 80:20 20,00 42,00
przykładu 3k 80:20 6,25 7,10
przykładu 21 80:20 15,67 20,64
przykładu 25 80:20 15,47 17,90
przykładu 22 80:20 8,30 11,00
178 481
1 2 3 4
przykładu 33 80:20 13,82 15,15
przykładu 31 8020 21,87 28,84
przykładu 10 80:20 13,96 11,81
przykładu 24 85:15 36,81 39,07
przykładu 5c 80:20 18,96 54,27
Przykład 17.
(±)-4-[2-(3,4-dmietoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna.
NaH (60% dyspersja w oleju) (235 mg, 6,09 mmola) przemyto heksanem (2 x 20 ml). Dodano dMf (10 ml), a następnie produkt pośredni 23 (500 mg, 1,46 mmola) i mieszano mieszaninę przez 0,5 h przed dodaniem jodku metylu (210 mg, 3,81 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2) otrzymując związek tytułowy w postaci bladożółtej gumy.
Ή δODOl-) 3,35 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCHz), 3,80 (3H, s, OMe), 3,86 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 6,67 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do OMe i CH), 6,7-6,8 (2H, m, ArH para do OMe + ArH orto do OMe i meta do CH), 6,97 (2H, ca d, J ca 5,0 Hz, pirydynowe H, H5), 8,15-8,35 (5H, m, OaC5) i 8,42 (2H, ca d, J ~5,0 Hz, pirydynowe H2, H(,); mi/z (ESI) 342 (M+ + Na, 21%), 320 (30), 228 (40), 227 (100), 213 (12) i 196 (12).
Przykład 18.
(±)-2- [2-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]benzo [d]tiazol.
Produkt pośredni 19 (1,26 g, 3,5 mmola) w CHUCU (6 ml) dodano w -70°C do mieszanego roztworu 2-aminotiofenolu (0,44 g, 3,51 mmola) w CH?Cl2 (8 ml) i pirydynie (2 ml). Mieszaninę reakcy jną mieszano w -70^ przez 20 h, ogrzewano do RT, zatężono pod próżnią, a pozostały brązowy olej poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 1:1) otrzymując związek tytułowy (826 mg) w postaci bladozielonego oleju.
Dla C27 H27NO2S:
znaleziono: C 75,15% H6,31% N3,,0% obliczono: C 75,49% H6,34% N 3,,6% ®H (CDCh) 1,5 -1,9 (8H, br m, (CH2), 3,78 (3H, s, OMe), 3,83 (2H, ca d, J 8,0 Hz, PhOCOl·Ł), 4,60 (1H, t, J 8,0 Hz, PhOHOH2), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6H3), 8,1-8,4- (O, m, C6H5 + benzotiazolu H5, H6), 7,74 (1H, ca d, J 8 Hz, benzotiazolu H4 lub H7) i 8,9- (1H, ca d, J 8 Hz, benzotiazolu H4 lub H7)·
Przykład 19.
(±)-4- [ 1 -(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo] -benzaldehyd.
Do roztworu produktu pośredniego 24 (2,46 g, 4,87 mmola) w EtOH (50 ml) dodano NaOH (800 mg, 20 mmoli) w wodzie (20 ml) i ogrzewano do stanu refluksu przez 1,5 h. Dodano stężony kwas chlorowodorowy do pH 4,5 i ogrzewano mieszaninę do stanu refluksu przez 18 h do zakończenia dekarboksylacja Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości i rozdzielono pomiędzy roztwór NaOH (0,5 M; 100 ml) i Et2O (100 ml). Oddzielono warstwę organiczną, przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (1,80 g) w postaci bladopomarańczowej gumy.
SH (CDCh) 1,5-2,0 (8H, br m, (HH^h), 3,35 (2H, ca d, J 7,8 Hz, CHCH pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,25 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH pirydyna), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,63 (1H, dd, J 1,8 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,70 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz, ArH para do OMe), 6,78 (łH, d, J 7,8 Hz, ArH orto do OMe), 6,92 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe H3, Hą), 7,35 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CHO), 8,89 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CHO), 8,40 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe H, H) i 9,97 (1H, s, CHO); m/z (ESI) 402 (M+ + 1, 38%), 310 (22) i 309 (100).
W wyniku traktowania związku tytułowego (400 mg) w Et2O (40 ml) etanolowym HCl (2,5 M) i zatężenia pod próżnią otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (420 mg) w postaci żółtego ciała stałego.
178 481
Przykład 20.
(±)-4-[2-(3-cyklopentyłoksy-4-metoksyίenylo)-2-)4-hydroksyme)ylofenylo)etylo]prIyJyna.
Do związku z przykładu 19 (1,11 g, 2,85 mmola) w EtOH (35 ml) dodano porcjami w-20°C borowodorek sodowy (235 mg, 6,21 mmola). Zawiesinę zostawiono do ogrzania Jo RT i mieszano przez 18 h, a następnie wkroplono lodowaty kwas octowy. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy E)2O (50 ml) i roztwór NaOH (1 M; 50 mł). Oddzielono fazę organiczną, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (1,03 g) w postaci bezbarwnej gumy, t.t. 179-182°C.
δΗ (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CO), 2,4 (1H, v. br s, CH2OH), 3,31 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,65 (3,, niezbyt br s, OCH + cC?EH), 6,6-6,8 (3h, m, C6 H3), 6,92 (2H, ca d, J 6,5 Cz, pirydynowe ,3, H), 7,19 (2H, J, J 8,1 Hz, 2 x Ar, z C6H4), 7,26 (2H, d J 8,1 Hz, 2 x Ar, z C6H^) i 8,35 (2H, ca d, J 6,5 Hz, pirydynowe ,2, ,6); m/z (ESI) 404 (M++ 1, 35%), 312 (30) i 311 (100).
W wyniku traktowania związku tytułowego (600 mg) w Et2O (50 ml) etanolowym HCl (2,5 M), zatężenia pod próżnią z następną rekrystalizacją (EtOH-EuO) otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (602 mg) w postaci białego ciała stałego.
δΗ JcU-MeOH) 17-2,0 (H,, br m, (CO), 7>,Ί2 (2H, d, ( ,, 1 H,, CHCCH, ,
3,76 (3H, s, OMe), 4,44 (1H, t, J 8,1 Hz, CHC) pirydyna), 4,55 (2H, s, CH2OH), 4,74 (1H, br m, OCH), 6,8-6,85 (3H, m, C6H3), 7,25-7,35 (4H, m, C^), 7,87 (2H, ca d, J 6,8 Hz, pirydynowe H3, H5) i 8,62 (2,, ca d, J 6,8 Hz, pirydynowe ,2, ,6). (nb. CH2OH i ,Cl nie zaobserwowano).
Przykład 21.
(±)-4-[2-(3-cykłopentyloksy-4-metoksyfenyło)-2-(4-metoksymetylo.fenylo)etyloipiryJyna.
Związek z przykładu 20 (400 mg, 1,02 mmola) w THF (10 ml) dodano w 0°C do zawiesiny NaH (60% dyspersja w oleju) (124 mg, 3,09 mmola) w THF (10 ml) i pozostawiono do ogrzania w RT przez 0,5 h. Mieszaninę ochłodzono do -20°C, traktowano roztworem jodku metylu (98,4 μΐ, 1,58 mmola) w THF (5 ml) i pozostawiono do ogrzania do RT. Dodano następną porcję jodku metylu (300 μζ 4,8 mmola) i pozostawiono mieszaninę na noc mieszając w RT, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAcheksan) otrzymując związek tytułowy (125 mg) w postaci bladożółtej gumy.
δΗ (CDCl,) 1,5-2,0 (8H, br m, (CO), 3,29 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH pirydyna), 3,38 (3H, s, CH2OMe), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,3 Hz, CHCH pirydyna), 4,40 (2H, s, CBOMe), 4,63 (1H, br m, OCH), 6,6 - 6,8 (3H, m, C^), 6,92 (2H, ca d, J 6,5 Hz, pirydynowe H,, )5), 7,18 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x Ar, z C6H), 7,25 (2H, d J 8,2 Hz, 2 x Ar, z C6H) i 8,39 (2C, ca d, J 6,5 Hz, pirydynowe H2, ,6); m/z (ESI) 419 (M* + 2, 15%), 418 (M+ + 1, 45), 326 (33) i 325 (100).
W wyniku traktowania związku tytułowego (100 mg) w Et2O (25 ml) etanolowym HCl (2,5 M) z następnym zatężeniem pod próżnią i rekrystalizacją (EtOH-Et2O) otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (102 mg) w postaci białawego ciała stałego o t.t. 182-185^.
δΗ (d4-MeOH) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 3,34 (3H, s, CBOMe), 3,71 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,75 (3H, s, OMe), 4,39 (2H, s, CBOMe), 4,43 (1H, t, J 8,3 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,73 (1H, br m, OCH), 6,75-6,85 (3H, m, C^), 7,25 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x Ar, z C6))4. 7,32 (2C, d J 8,3 Hz, 2 x Ar, z C6H), 7,84 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe ,3, ,5) i 8,61 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe tL·, 1.)6
Przykład 22.
(±)-4-[2-(3-cykłopentyłoksy-4-me)oksyfenylo)-2-(4-Jimetyłoammometylofenylo)etylo]pirydyna.
Do dimetyloaminy (3,6 ml 14% wag./obj. roztworu w CH3OH, 11,1 mmola, 7,6 równoważnika) dodano kroplami etanolowy HCl (2,5 M), a następnie związek z przykładu 19 (570 mg, 1,46 mmola) w CH3OH (5 ml) oraz w jednej porcji cyjanoborowodorek sodowy (92 mg, 1,46 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w RT przez 24 h, a następnie zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) oraz roztwór NaOH (2 M). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (K2 CO3) i zatężono pod próżnią otrzymując rlaJobrązową
178 481 gumę, którą poddano chromatografii (SiO2; CH3OH-CH2Ch, 1:19) i uzyskano związek tytułowy (310 mg) w postaci bladożółtej gumy.
*H (CDCl3; 250 MHz) 1,5-2,0 (8 H, br m, (CH2)4), 2,21 (6H, s, NMe2), 3,29 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,37 (2H, s, CHNMe2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,64 (1h, br m, OCH), 6,63 (1H, d, J 1,9 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 1,9 Hz, ArH para do OMe), 6,74 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto do OMe), 6,92 (2H, ca d, J 6,0 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,13 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x ArH z C6H4), 7,24 (ZH, d, J 8,12 Hz, 2 x ArH z C<óH4 i 8,37 (2H, ca d, J 6,0. Hz, pirydynowe H Hó); m/z (ESI) 432 (M+ + 2, 30%), 431 (M+ + 1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16) i 136 (9).
W wyniku traktowania związku tytułowego (310 mg) w Et2O (25 ml) etanolowym HCl (2,5 M) i zatężenia pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego (360 mg) w postaci bladożółtego ciała stałego.
'fil (d^MeOH) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH», 2,82 (6H, s, CH?NMe2), 3,75 (5H, niezbyt br s, OMS + CHCH? pirydyna), 4,27 (2H, s, CH2NMe2), 4,52 (1H, t, J ca 8,0 Hz, CHCH? pirydyna), 4,78 (1H, br m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C6H3), 7,4-7,6 (4H, m, C0H4), 7,88 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe H3, H5), 8,63 (2H, ca d, J 6,7 Hz, pirydynowe H2, Hó). (nb. HCl nie zaobserwowano).
Przykład 23.
Kwas (±)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]benzoesowy.
Do roztworu związku z przykładu 19 (1,50 g, 3,85 mmola) w t-butanolu (25 ml) dodano w RT wodny roztwór diwodorofosforanu sodowego (5%, 15 ml), a następnie KMnO4 (2,0 g,
12,7 mmola) w wodzie (20 ml). Po 0,25 h dodano wodny roztwór siarczynu sodowego (20 ml) i przesączono mieszaninę reakcyjną przez Celite®. Sączek przemyto dobrze roztworem NaOH (0,5 M) i zatężono przesącz pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy Et2O (50 ml) i wodę (50 ml), fazę wodną oddzielono i zakwaszono do pH 4 stężonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę chłodzono przez noc w około 4°C, odsączono osad i przemyto wodą, a następnie Et20 i wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (950 mg, 61%) w postaci białego ciała stałego o t.t. 161-163°C.
ÓH (d4-MeOH) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH», 3,42 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH? pirydyna),
3.75 (3H, s, OMe), 4,35 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH? pirydyna), 4,70 (1H, br m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, CóH3), 7,18 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H3H5) 7,38 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CO?H), 7,93 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CO?H) i 8,30 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H2, Hó). (nb. CO2H nie zaobserwowano); m/z (ESI) 419 (M+ + 2,12 %), 418 (M+ + 140), 326 (23) i 325 (100).
W wyniku traktowania związku tytułowego (235 mg) w Et2O (25 ml) etanolowym HCl (2,5 M), zatężenia pod próżnią i rekrystalizacji (EtOH-Et2O) otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (224 mg) w postaci białego ciała stałego.
SH (d^-MeOH) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH»> 3,75 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH? pirydyna),
3.75 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH? pirydyna), 4,74 (1H, br m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m; CóH3), 7,43 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CO2H), 7,80 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CO2H), 7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H3 ,Hj) i 8,62 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H?, Hó). (nb. CO2H i HCl nie zaobserwowano).
Przy kł ad 24.
(±)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]-benzamid.
Do związku z przykładu 23 (400 mg, 1,00 mmol) w THF-dMf (20 ml; 3:1) dodano w-20°C N-metylomorfolinę (163 pl, 1,48 mmola, 1,5 równoważnika), następnie chloromrówczan izobutylu (142 pl, 1,09 mmola, 1,1 równoważnika). Dodano stężony wodny roztwór amoniaku (1,0 ml) i mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania do RT i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) i roztwór NaOH (1 M; 20 ml). Warstwę organiczną, oddzielono, przemyto buforem fosforanowym (pH 7), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; CH3OHCH2Cl?, 1:19) otrzymując związek tytułowy (245 mg) w postaci bladożółtej gumy o t.t. 180182°C.
178 481
Si (CDCl3, 250 MHz) -,5-2,0 (8H, br m, (CH)*), 3,32 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH pirydyna), 4,64 (1H, br m, OCH), 5,6 (1H, v. br s, CONH), 6,0 (1H, v. br s, CONH), 6,63 (1H, d, J 2 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH parado OMe), 6,76 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto do OMe), 6,92 (2h, ca d, J 6,0 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,26 (2H, ca d, J 8,3 Hz, 2 x ArH meta do CONH2), 7,71 (2H, ca d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto do CONH2) i 8,40 (2H, ca d, J 6,0 Hz, pirydynowe H,H); m/z (ESI) 418 (M+ + 2,15%), 417 (M+ + 1,48), 325 (22) i 324 (100).
W wyniku traktowania związku tytułowego (240 mg) w Et2O (25 ml) etanolowym HCl (2,5 M), zatężenia pod próżnią i rekrystalizacji (EtOH-Et2O) otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (245 mg) w postaci białego ciała stałego.
δΗ (dł-MeOH) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH2), 3,75 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCH pirydyna),
3,75 (3H, s, OMe), 4,54 (1H, t, J 8,2 Hz, CHCH pirydyna), 4,76 (1H, br m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C6H>), 7,44 (2H, d, J 8,4 Hz, 2 x ArH meta do CONH2), 7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz, 2 x ArH orto do CONH2) i 8,63 (2H, d, J 6,7 Hz, pirydynowe H2, Hó). (nb. CONH? i HCl nie zaobserwowano).
Przykład 25.
(±)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]-benzoesan etylu.
Do EtOH (10 ml) dodano chlorek acetylu (500 pl), a następnie związek z przykładu 23 (385 mg, 0,95 mmola), a otrzymany roztwór ogrzewano do stanu refluksu przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego (2 M; 10 ml) i Et20 (25 ml). Warstwę organiczna oddzielono, wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc-heksan, 1:1 do 3:2) otrzymując związek tytułowy (300 mg) w postaci bladożółtej gumy o t.t. 170173°C.
Sh (CDCl3) 1,39 (3H, t, J 7,5 Hz, COCH2Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)*), 3,32 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH2 pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,30 (2H, q, J 7,5 Hz, COCHzMe), 4,62 (1H, br m, OCH), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,68 (1H, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para do OMe), 6,78 (1H, d, J 7,8 Hz, ArH orto do OMe), 6,92 (2H, dd, J 5,2, 0,8 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 x AjH meta do CO2Et), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 x ArrH orto do CO2Et) i 8,40 (2h, dd, J 5,2, 0,8 Hz, pirydynowe H2, H); m/z (ESI) 447 (M+ + 2, 20%), 446 (M+ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) i 285 (35).
W wyniku traktowania związku tytułowego (295 mg) w Et20 (25 ml) etanolowym HCl (2,5 M), zatężenia pod próżnią i rekrystalizacji (Et0H-Et20) otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (300 mg) w postaci białawego ciała stałego.
δΗ (d-MeOH) 1,36 (3H, t, J 7,2 Hz, COCHMe), 1,5-1,9 (8H, br m, (CH)4), 3,73 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCH pirydyna), 3,76 (3H, s, OMe), 4,33 (2H, q, J 7,2 Hz, COCHMe), 4,53 (1H, t, J 8,2 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,75 (1H, br m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, CH), 7,45 (2H, d, J 8,4 Hz, 2 x ArH meta do CO2Me), 7,84 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz, pirydynowe H2, Ηύ) i 8,61 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydynowe H2, Hs)·
Przykład 26.
(±)-2-chloro-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna.
Mieszaninę związku z przykładu 6 (2,39 g, 6,16 mmola) oraz tlenochlorku fosforu (25 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT, po czym ostrożnie dodano do nasyconego roztworu węglanu potasowego (250 ml). Dodano wodorotlenek potasowy (2 M) do pH 7,5, a żółtopomarrrnczową. mieszaninę ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 50 ml). Ekstrakt przemyto solanką (30 ml), wysuszono (MgSO4) i ;z^^t<ę:^ono pod próżnicą otrzymując czerwonobrązową gumę, którą poddano chromatografii (SiO2; Et2O-heksan, 1:1). Uzyskano związek tytułowy (1,16 g, 46%) w postaci bladożółtej gumy
Ή (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)*), 3,30 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCH), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH), 4,66 (1H, br m, OCH), 6,68 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto do cyklopentyloksy), 6,69 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ArH para do OMe), 6,76 (1H, d,
178 481
J 8,0 Hz, ArH orto do OMe), 6,84 (1H, d, J 6,5 Hz, pirydynowy H5), 7,00 (1H, s, pirydynowy H3), 7,05-7,3 (5H, m, C6H5) i 8,17 (1H, d, J 6,5 Hz, pirydynowy Hó)·
Przykład 27.
(±)-3 - [2-(3 -caklopentyloksa-4-metfksa0enylo)-2-0enyloeta-f]anrllna.
Jodek sodowy (210 mg, 1,4 mmola) oraz chlorek trimetylosililfwy (152 mg, 1,4 mmola) dodano do związku z przykładu 13b (620 mg, 1,27 mmola) w acetonitrylu (20 ml) i mieszano mieszaninę w RT przez 1 h. Wylano mieszaninę reakcyjną do 10% roztworu tiosiarczanu sodowego (50 ml) i ekstrahowano za pomocą CH2 Cl2 (2 x 50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2; Et2O) otrzymując związek tytułowy (2i0 mg) w postaci bezbarwnej gumy.
(H (CDCls) 1,5-1,9 (8H, br m, (¢,2)4), 3,21 (2H, d, J 7,6 Hz, PhCHCHO, 3,44 (2H, br s, NH), 3,75 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 7,6 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,3-6,45 (3H, m, CóHs) i 6,6-7,4 (9H, m, C6,5 + C,H); m/z (ESI) 410 (M+ + Na, 30%), 388 (M+ + 1, 60), 320 (58), 213 (23) i 196 (100).
Przykład 28.
(±)-3-[C-(3-caklopent2lfksy-4-metoksyfenylo)-2-0enyloetylo]-1,C,4-triazolilf-5-trolan sodowy.
Mieszaninę tiosemikarbazydu (0,43 g, 4,7 mmola) oraz produktu pośredniego 19 (1,70 g, 4,7 mmola) w toluenie (30 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono Et20 (30 ml), a osad zebrano przez odsączenie. Przemyto osad Et20, a następnie wodą otrzymując białe ciało stałe, którego część (0,41 g) zawieszono w wodnym Na2CO3 (2 M; 30 ml) i ogrzewano do stanu refluksu przez 4 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml), zakwaszono I0% kwasem chlfrowfdorfwpm do pH 5 i ekstrahowano CH2G2 (2 x 40 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostałość rekrystalizowano (CH3OH) otrzymując związek tytułowy (0,31 g) w postaci białego ciała stałego.
Dla C22H24N3NaO2 S:
znaleziono: C 62,97% H 5,98% N 1O,O2% obliczono: C 63,29% H 5,79% N 10,07% δΗ (250 MHz; DMSO-d,) 1,5-2,0 (8H, br m, (¢,2)4), 3,26 (2H, d, J 8,2 Hz, PhCHCHO,
3,67 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J 8,2 Hz, PhCHCHA 4,72 (1H, br m, OCHQ, 6,7-6,85 (3H, m, CóHs), 7,1-7,35 (5H, m, ¢,,5) i 13,09 (1H, br s, NH); m/z (ESI) 419 (M++ 1 + Na, 35%), 418 (M+ +Na, 67), 397 (M+ + 1,95), 396 (M+, 100), 328 (15), 204 (25) i 60 (81).
Przykład 29.
(-)-C-[C-(3-caklt>penty-fksa-4-metfksyfenylf)-C-0en2loetylf]benzimrdazfL
Do roztworu 1,2-diaminobenzenu (3,72 g, 34,4 mmola) w THF (40 ml) wkroplono w 0°C produkt pośredni 19 (2,47 g, 6,9 mmola) w THF (10 ml) i mieszano mieszaninę przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatęzono pod próżnią i przemyto pozostałość Et2O (5 x 50 ml). Ekstrakt przemyto 10% kwasem chlorowodorowym (50 ml), roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), solanką. (50 ml), po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc-heksan, 1:1) otrzymując bladobrązowe szkliste ciało stałe (1,O2 g), którego część (0,44 g) ogrzewano starannie w 150°C przez 60 h, a następnie poddano chromatografii (SiO2; Et2O/heksan, 1:1). Uzyskano związek tytułowy (273 mg) w postaci białawego ciała stałego o t.t. 97,5-98°C.
δΗ (CDCl3) 1,-4-1,9 (8H, br m, (CHA), 3,6-3,7 (2H, m, PhCHCHA 3,78 (3H, s, OMe),
4,55 (1H, br m, OCH), 4,57 (1H, t, J 8 Hz, PhCHCHA 6,7-6,8 (3H, m, C6H3) i 7,15-7,5 (9H, m, CóH5 + benzimidazolu ,4, ,5, ,6, H7); m/z (ESI) 413 (M4 + 1, 100%), 186 (48). (Skręcalność optyczna przy 0,151 g/100 ml EtOH [α] % = -1).
Przykład 30.
a) HemihyeiratdichioιΌWΌOorko o±)-4-[i-(3-cyk]kpentytokty24-metoksyfefy!2)e2-(4plrydylo)eta-f]anilm2.
Mieszaninę produktu pośredniego 26 (3,80 g), mrówczanu amonowego (1,63 g) oraz 10% Pd/C (około 100 mg) w EtOH (50 ml) ogrzewano do stanu refluksu przez 2 h, po czym mieszano w RT przez 2 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i za46
178 481 tężono przesącz pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór NaOH (1 M; 50 ml) i CH2Cl2 (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Ni2 SO4) i zatężono pod próżną Pozostałość rozpuszczono w Et20 (50 mł) i traktowano etanolowym HC1 (2,5 M), po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowanD (EtOH-Et2O) otrzymując związek tytułowy (3,4 g) w postaci białawego ciała stałego.
Dla C25H28N2O2 · 2 HCl · 5 H2O: znaleziono: C 63,97% H H,52% N 5,77% obliczono: C 53,83% Η H, 64% N 5,96% (H (d-MeOH) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH^), 3,7-3,85 (2H, m, CHC, pirydyna), 3,74 (3H, s, OMe), 4,55 (1,, t, J 8,8 Hz, CHC,2 pirydyna), 4,75 (1,, br m, OCH), 5,8-6,85 (3H, m, C6H3), 7,35 (2H, ca d, J 8,5 Hz, Ar, z C5HO, 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH z C5H), 7,91 (2H, d, J 6,6 Hz, pirydynowe H3, H5) i 8,65 (2H, d, J 6,6 Hz, pirydynowe H2, Hó). (nb. NH2 i 2 HCl nie zaobserwowano), m/z (ESI) 389 (M+ + 1, 11%), 297 (25), 295 (100) i 228 (11).
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku z przykładu 28a otrzymano następujący związek.
b) Dihydrat dich)orowodorku (±)-2-(4--)-(3-cyk3opektylokey-4-me-oksyienylof-e-(0pi^d^^:^o)i^it^l^^):fei^^lo]-^'4,4-^m^:t^^^o-1,3-oksazoliny z produktu pośredniego 28b (0,27 g, 0,55 mmola), mrówczanu amonowego (0,70 g, 11,2 mmolu) oruz 10% Pd/C (50 mg). Po chromatografii (SiOy EtOAc) otrzymano wolną zasadę związku tytułowego (180 mg) w postaci jasnej gumy.
W wyniku rozpuszczenia wolnej zasady związku tytułowego w Ety0 oruz traktowania eterowym HCl (1M) uzyskano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.
Dla C30H34N2 O3 · 2 HCl · 2 H2O: zealeziueo: C 61,98% H 6,53% N 4,61% ubllczoeu: C 52,17% H 6,95% N4,33% (i (d4-MeOH) 1,59 (6H, s, CMe2), 1,6-1,9 (8H, br m, (CB)4), 3,75 (3H, s, OMe), 3,73,9 (2H, m, CH pirydyna), 4,64 (1H, t, CHCH2 pkydyl), 4,73 (1H, m, OCH), 4,77 (2H, s, CH oksazolieyl), 6,8-5,9 (3H, m, C0H3), 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH meta do uksazuliny), 7,90 (2H, d, J 6,6 Hz, pirydynowe H3, H5), 8,01 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH orto do oksazuliey) i 8,65 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydynowe ,2, Hó); m/z (ESI) 471 (M+ + 1,100%), 378 (67) i 245 (20).
Przykład 31.
(±)-N-{4-[1-(3-cyktopentytoksy-4-metuksyfenyto)-2-(4-pirydyto)-etyto]f{elyto}kl^·baminian etylu.
Do mieszaniny związku z przykładu 30 (221 mg, 0,57 mmola) oraz Metyloaminy (75 mg, 0,74 mmolu, 1,3 równoważniku) w CH2 Ch (20 ml) wkroptono chloromrówczan etylu (81 mg, 0,74 mmola, 1,3 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT, po czym załężono pod próżnią, u pozostałość poddano chromatografii (SiOy heksan/EtOAc, 1:1) otrzymując związek tytułowy (170 mg) w postaci białego ciała stałego.
δΗ (CDCls) 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz, OCHMe), 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)*), 3,27 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC,2 pirydyna), 3,79 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz, OH,Me), 4,64 (1H, br m, OCH), 6,51 (1H, br s, NH), 6,6-6,8 (3H, m, C0H3), 6,92 (2H, d, J 5,9 Hz, pirydynowe H3, H’), 7,11 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH z C6H4), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar, z C6HÓ i 8,38 (2H, d, J 5,9 Hz, pirydynowe ,2, Hó); m/z (ESI) 4,1 (M+ + 1,90%), 369 (25) i 368 (100).
Przykład 32.
(±)-N-{4-[1-(3-cyktopentytoksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydyto)-etyto]fenylo}N’etylomuczeik.
Mieszaninę związku z przykładu 30 (246 mg, 0,68 mmola) oraz izocyjanianu etylu (68 mg, 0,95 mmola), 1,5 równoważnika) w CH2Ch (20 ml) mieszano w RT przez 2 dni. Dodano następną porcję izocyjanianu etylu (68 mg, 0,95 mmola), 1,5 równoważnika) i mieszając pozostawiono mieszaninę przez 20 h. Zatężono mieszaninę reakcyjną pod próżnią a pozostałość poddano chromatografii (Si02 EtOAc) otrzymując związek tytułowy (221 mg) w postaci białego ciała stałego.
178 481 δΗ (CDCl3) 1,14 (3Η, t, J 7,2 Hz, OCH2Me), 1,5-2,0 (8H, br m, (CH)4), 3,2-3,35 (4H, m, CHCH pirydyna + OCH2Me), 3,79 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH pirydyna), 4,59 (1H, br m, NHCONH), 4,66 (1H, br m, OCH), 6,16 (1H, br s, NHCONH), 6,65-6,7 (2H, m, ArH meta do OMe), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto do OMe), 6,93 (2H, br m, pirydynowe H3,Hs), 7,12 (2H, d, J 8,6 Hz, ArH z C<flA> 7,18 (2H, d, J 8,6 Hz, ArH z CóHO i 8,39 (2H, br s, pirydynowe H2 H;); m/z (ESI) 460 (M4 + 1, 100%) i 117 (16).
Przykład 33.
(±)-N-{4-[1-(3-cdkIopeotyloksd-4-metoksyenylo)-2-(4-pirydylo}r^eylo]fenylo}feodloacetamid.
Do związku z przykładu 30 (235 mg, 0,60 mmola) w CH2G2 (20 ml) wkroplono w 0°C chlorek acetylu (62 mg, 0,79 mmola, 1,3 równoważnika) i mieszając pozostawiono mieszaninę na noc w RT. Zatężono mieszaninę reakcyjną pod próżnią a pozostałość poddano chromatografii (S1O2; CH2 Cl2/MeOH, 9:1) otrzymując związek tytułowy (140 mg) w postaci białego ciała stałego.
δΗ (d-MeOH) 1,5-2,0 (8H, br m, (CHW, 2,09 (3H, s, COMe), 3,37 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCKb pirydyna), 3,75 (3H, s, OMe), 4,23 (1H, t, J 8,2 Hz, CHCH2 pirydyna), 4,69 (1H, brm, OCH), 6,73 (1H, d, J 1,9 Hz, ArH orto do cdklopentyloksy), 6,77 (’H, dd, J 8,2 Hz,
1,9 Hz, ArH para do OMe), 6,82 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto do OMe), 7,15 (2H, d, J 5,7 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,21 (2H, d, J 8,6 Hz, ArH z CH), 7,42 (2H, d, J 8,6 Hz, ArH z C;H4) i 8,27 (2H, br s, pirydynowe Η, H). (nb. NH nie zaobserwowano); m/z (ESI) 431 (M+ + 1, 100%) i 338 (22).
Przykład 34.
(±)-4- [2-(3 -cdklopentdłoksd-4-metoksyfeodlo)-2-(2-furdlo)-2-hydroksdetdlo]pirdddna.
Do mieszanego roztworu furanu (1,84 g, 1,96 ml, 27 mmoli) w THF (25 ml) dodano w -70°C n-butylolit (1,6 M roztwór w heksanie; 16,9 ml, 27 mmoli). Po 1 h w -70°C dodawano przez 10 min. roztwór produktu pośredniego 1 (4,0 g, 18 mmoli) w THF (10 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 0,75 h, ogrzewano do RT przez 0,75 h, po czym zatrzymano reakcję za pomocą wody (100 ml) i ekstrahowano Et2O (3 x 60 ml). Ekstrakt przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostały pomarańczowożółty olej poddano chromatografii (SiO2; CH2CE/heksan, 3:1, następnie Et20/heksjOl 1:1) otrzymując (3-cykłopentyl.oksy-4-metoksyfendło)-(2-furylo)metanoł (3,2 g, 61%) w postaci niestabilnego bezbarwnego oleju;
Vmax (czyste) 3500 cm’’. Alkohol (3,2 g) mieszano w RT z tlenkiem manganu (IV) (10 g) w CH2Cl2 (100 ml) przez 3 h. Mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono przesącz pod próżnią.; Pozostały ciemny olej poddano chromatografii (SiO2) otrzymując keton (3-cdklopentyłoksy-4-metoksdfendłowo)-(2-fUrdlowd) (1,9 g);
vraat (czyste) 1620 cm‘1 n-butylolit (1,6 M roztwór w heksanach; 4,2 ml, 6,64 mmola) dodano do roztworu
4-metdlopiryddoy (0,62 g, 0,65 ml, 6,64 mmola) w THF (25 ml) w -70°C.
Po 0,5 h dodano roztwór surowego ketonu (1,9 g, ok. 6,6 mmola) w THF (5 ml), mieszano przez 1 h w -70°C, a następnie w RT przez 0,25 h. Mieszaninę reakcyjną gaszono wodą (50 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Ekstrakt wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią, a pozostały czerwony olej poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 3:2) otrzymując związek tytułowy (1,23 g, 49%) w postaci bladożółtego oleju.
δΗ (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH)4), 2,84 (1H, br s, OH), 3,30 (1H, d, J 13,2 H, CHaHb pirydyna), 3,59 (1H, d, J 13,2 Hz, ĆHaHb pirydyna), 3,82 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, brm, OCH), 6,24 (’H, dd, J 3,3, 0,7 Hz, turami H3), 6,35 (1H, dd, J 3,3, 1,8 Hz, furanu H4), 6,75-6,85 (3H, m, C;H3), 6,85 (2H, dd, J 4,5,1,6 Hz, pirydynowe H3, H5), 7,43 (1H, dd, J 1,8, 0,7 Hz, furanu H5) i 8,33 (2H, dd, J 4,5,1,6 Hz, pirydynowe H>, H); m/z (ESI) 402 (M+ + 23, 20%), 380 (M+ + 1, 35), 287 (100), 95 (28) i 94 (97).
Przykład 35.
(±)-2-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyί.enyło)-2fenyłoetdło]beoz[d]oksayoł.
Do mieszanej zawiesiny wiórków magnezowych (555 mg, 22,1 mmola, 3,0 równoważnika) w THF (10 ml) dodano bromobenzen (3,47 g, 22,8 mmola, 3,1 równoważnika) i mie48
178 481 szano mieszaninę przez 0,5 h. Dodano następną porcję THF (30 ml) i kontynuowano mieszanie przez 1 h. Do roztworu Grignarda dodano w -70°C kompleks bromek miedzi (I) - siarczek dimetylu (2,27 g, 11,04 mmola, 1,5 równoważnika) i zostawiono do szybkiego ogrzania do -20°C. Po 0,5 h żółtozieloną zawiesinę ochłodzono do -70°C i traktowano roztworem produktu pośredniego 37 (3,0 g, 7,37 mmola) w THF (10 ml) przez 10 min. Po 2 h w -70°C mieszaninę reakcyjną ogrzewano do -20°C przez 0,5 h, po czym zatrzymano reakcję wodnym roztworem NH4 Cl (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (150 ml, 2 x 50 ml). Ekstrakt przemyto wodnym roztworem NH4O (40 ml), solanką (50 ml), następnie wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcierano z EfiO/heksanem (1:2, 50 ml) uzyskując (4S)-3-[3-(3cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-3-fenyłopbopanoiio]-4-fenylo-2-oksazolon (2,97 g) w postaci białego ciała stałego.
δ) (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, br m, (CO), 3,6-3,85 (2H, m, CH2CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, dd, J 8,7, 4 Hz, CHH’0), 4,5-4,6 (1H, m, CHCH2CO), 4,58 (1H, widoczny t, J 8,7 Hz, CHH’O), 4,70 (1H, br m, ArOCH), 5,32 (1H, dd, J 8,7, 4 Hz, CHN), 6,75-6,8 (3H, m, C6H3) i 7,0-7,35 (10H, m, 2 x C6H-).
Do roztworu acylooksazolidynonu (15,01 g, 30,9 mmola) w THF - H2O (4:1, 240 ml) dodawano niewielkimi porcjami przez 0,25 h w około 5°C nadtlenek wodoru (27,5% wag/wag; 19,1 g, 17,2 ml, 155 mmoli). Po następnych 5 min. wkroplono w 0-5°C wodny roztwór LiO, (1,0 M; 43,5 ml, 43,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w < 5°C przez noc. Dodano niewielkimi porcjami w < 20°C roztwór siarczynu sodowego (1,0 M; 171 ml) i THF usunięto pod próżnią. Pozostałość przesączono, aby usunąć jakiekolwiek ciało stałe i przemyto przesącz EtOAc (2 x 100 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 2 i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Ekstrakt przemyto solanką (40 ml), po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując kwas 3-(3-cyklopentyloksy-4-metok^^fenylo)-3fenylopropionowy (10,2 g) w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
Surowy kwas karboksylowy (3,19 g, 9,38 mmola) w CH2O2 (10 ml) traktowano chlorkiem tionylu (2,7 ml, 37,5 mmola) i ogrzewano mieszaninę do stanu refluksu przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość azeotropowano z toluenem (2 x 25 ml) otrzymując chlorek 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeny1o)-3-fenylopropionylu (2,96 g) w postaci brązowego oleju.
Roztwór chlorku kwasowego (1,48 g, 4,13 mmola) w CH2O2 (5 ml) dodano do zawiesiny 2-aminofenolu (0,90 g, 8,26 mmola) w CH2 Cb (15 ml) i mieszano mieszaninę przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cb (100 ml), przemyto 10% HCl (2 x 25 ml), po czym wysuszono (Na2SOf) i zatężono pod próżrną Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; EtOAc/heksan, 2:3) otrzymując białawą pianę (0,96 g). Pośredni am.id (400 mg) ogrzewano w 150°C przez 60 h, a pozostałość poddano chromatografii (SiO^ EtOAc/heksan, 1:4). Uzyskano związek tytułowy (234 mg) w postaci białego ciała stałego o t.t. 917-927°C.
Dla C27 H27N 0)3:
znaleziono: C 78,63% H 6,168% N (,23% obliczono: C 78,42% H 6,58% N 4,39% δΗ (CDCl3) ,551,,9 8HH, br m, CCO), ,,44 2))1, d, J 8, 1 Hz, PCCHCCH)), ,,74 3HH, s,
OMe), 4,61 (1H, br m, OCH), 4,74 (1H, t, J 8,1 Hz, PhCHCH2), 6,7-6,8 (3H, m, C6H3), 7,17,3 (7H, m, Ar)), 7,4-7,45 (1H, m, Ar)) i 7,6-7,65 (1H, m, ArH);
vmax (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240 i 1140 cm-,; m/z (ESI) 436 (M+ + 23, 100%) i 414 (M+ + 1, 80); [α]ο = + 64° (0,167 g/100 ml EtOH).
Przykład 36.
δ-[2-(3-cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo))2-fenyloetylo]-1-metylo-imldazol.
Do mieszanej mieszaniny zawierającej produkt pośredni 39 (1,0 g), sita molekularne 3A (ok. 5 g) oraz monohydrat kwasu 4-toluenosulfonowego (ok. 50 mg) wprowadzono barboterowo metyloaminę. Po mieszaniu w RT przez 1,5 h dodano kilka kropli Et3N i przesączono mieszaninę reakcyjną przemywając EbO. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując pośrednią iminę w postaci prawie bezbarwnego oleju (0,88 g).
Mieszaninę surowej iminy (0,88 g), t-butyloaminy (0,51 ml) oraz izocyjanku (4-toluenosulfonyło)metylu (TosMIC) (0,63 g) w dimetoksyetanie (30 ml) mieszano w RT przez
178 481
h. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz rozdzielono pomiędzy 20% HCl (50 ml) i Et?O (50 ml). Warstwę wodną oddzielono i połączono z kolejnymi ekstraktami w 20% HCl (2 x 25 ml). Ekstrakty kwasowe przemyto Et2O (25 ml), zalkalizowano stałym KOH, a następnie ekstrahowano Et2O (3 x 40 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (20 ml), wysuszono (M'gSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostały ciemny olej (0,6 g) poddano chromatografii (SiO2; EtOAc do 2% MeOH-EtOAc 1:1) otrzymując związek tytułowy (206 mg) w postaci klarownego bladożółtego oleju.
ÓH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH2», 3,2-3,3 (5H, m, NMe + CHCH2 pirydyna), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t,J 7,7 Hz, CHCH? pirydyna), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,6-6,8 (4H, m, C0H3 + imidazolu H4) i 7,15-7,35 (6H, m, C,H5 + imidazolu H2); m/z (ESI) 377 (M+ + 1, 100%).
Przykład 37.
N-{3-[1-(R)-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo']-fenylo}metanosulfonamid.
Chlorek metylosulfamoilu (201 mg, 1,55 mmola) dodano do mieszanego roztworu 3-[1(R)-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]aniliny (500 mg, 1,28 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h, następnie rozcieńczono eterem dietylowym (40 ml). Wytrącony białawy osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i suszono w próżni, otrzymując związek tytułowy jako białawy proszek (460 mg, 69%); t.t. 185-190°C.
Dla C26H3N3O4 S · HCl · 2/3 H?O: znaleziono: C 58,80% H 6,19% N7,89% obliczono: C 58,91% H6,34% N7,93%
ÓH (CDCl3) 1,5-1,95 (8H, br m, (CH2», 2,57 (3H, s, Me-N), 3,52 (2H, d, J 8 Hz, CH2pirydyna), 3,78 (3H, s, OMe), 4,25 (1H, t, J 8 Hz, CH-CH?-pirydyna), 4,71 (1H, m, OCH), 5,86 (1H, br s, N), 6,72-6,86 (4H, m, Ar-H), 7,08-7,13 (2H, wąskie m, Ar-H), 7,15 (1H, Ar-H), 7,56 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydyny H3, H5), 8,4 (1H, br s, NH) i 8,4 (2H, d, J 6,5 Hz, pirydyny H2, Hó); m/z (ESI) 482 (MH*-HCl).
Ten związek dawał wartość IC50 19 nM mierzone w teście ludzkich monocytów PDEIV i nie wykazuje aktywności przeciw PDE I, II, III lub V w stężeniu, w którym powoduje pełne zahamowanie enzymu PDE IV.
Przykład 38.
N-{3-[1-(R)-cyklobutyloksy-4-(difluorometofo>ylfenylo-2-(4-piitydylo)etylo]fenylo}metanosulfonamid.
Do roztworu 3 -[1 -(R)-(3 -cyklob>utyloksy-4-(difluorometoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylojaniliny (450 mg, 1,15 mmola) w tetrahydrofuranie (1,2 ml) w temperaturze 0°C dodano Metyloaminę (191 p1, 1,2 eq), a następnie chlorek metanosulfamoilu (148 mg, 1 eq) w tetrabydrofUranie (0,5 ml). Mieszano przez 1 h, następnie rozdzielono między octan etylu (50 ml) i NaHCO3 (20 ml, nasycony wodny roztwór). Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano octanem etylu (50 ml), przemyto wodą (3 x 20 ml), solanką (20 ml), suszono (MgSO4), odfiltrowano i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując żółte ciało stałe. Po przemyciu eterem otrzymano tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (320 mg, 55%).
1H NMR (300 MHz, d4 = metanol) 63 1,63-1,83 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,38 (2H, dd, J 3,0 Hz), 4,3 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,62 (1H, q J 7,0 Hz), 6,62 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J 2,1, 8,3 Hz), 6,96-7,04 (3H, m), 7,147,22 (4H, m), 8,28 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz); m/z (ESI, 60 V) 482 MH*(504, 100%), 473 (11), 411 (33), 318 (8).
Ten związek dawał wartość IC50 0,9 nM mierzone w teście ludzkich monocytów PDE IV i nie wykazuje aktywności przeciw PDE I, II, III lub V w stężeniu, w którym powoduje pełne zahamowanie enzymu PDE IV.
1. Przykłady preparatów
Do użytku farmaceutycznego związki według wynalazku można przygotowywać w licznych postaciach stosując jakiekolwiek odpowiednie zarobki. Tak więc, na przykład
178 481 ii.
iii.
do stosowania doustnego związki według wynalazku, takie jak związki z przykładów, można przygotowywać jako sta^^ą postać dawki przez zmieszanie odpowiedniej ilości związku (np. 50 mg) ze skrobią kukurydzianą (50-99% wag/wag), bezwodną koloidalną krzemionką (0-10% wag/wag) oraz organicznym lub nieorganicznym kwasem (do 1% wag/wag) aby napełniać odpowiedniej wielkości kapsułki, np. białe, nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki o wielkości 3. W razie potrzeby tę samą mieszaninę można sprasować w tabletki.
Aktywność i selektywność związków według wynalazku została wykazana w następujących testach. Występujący w testach skrót FMLP oznacza peptyd N-formylo-met-leu-phe. Izolowany enzym. Skuteczność i selektywność związków według wynalazku wykazano stosując różne enzymy PDE:
1. PDE I, serce królika PDE II, serce królika PDE III, serce królika, komórki Jurkata iv. PDE I\V kkmórki HH66, mózg królikk, nnrkk krrblik orrz (udzki rekombinantowy PDE IV
v. PDE V, płuco królika, płuco świnki morskiej.
Klonowano gen kodujący ludzki PDE IV z ludzkich monocytów (6ivi i in., 1990, Molecdlae and OeIIdInr Biology, 10, 2678). Stosując podobne sposoby klonowano geny ludzkiego PDE IV z licznych źródeł obejmujących eogynrfilk, neutronie, limfocyty, monocyty, tkankę mózgową i neuronową. Tymi genami transfekowano drożdże stosując wektor indukcyjny i uzyskano ekspresję różnych rekombinantowych białek o biochemicznych cechach charakterystycznych PDE IV (Braw and ReifSnydee, 1990, TIPS, 11, 150). Te rkkrmbiazatowe enzymy, szczególnie eekomblaantowy PDE IV ludzkich krgyarfiIZw stosowano jako podstawę skriningu skutecznych, selektywnych inhibit^r<^,w PDE IV.
Enzymy oczyszczono do homogenicznych izoenzymów standardowymi metodami chromatograficznymi.
Aktywność frsfoZiestkezgy badano następująco. Reakcję prowadzono w 150 pl standardowej mieszaninie zawierającej (końcowe stężenia): 50 mM buforu kwas 2-[[tris(hydiOksymetylr)mrtylr]ammo]-1-etznosdlfoarwy (TES)-NaOH (pH 7,5), 10 mM MgCfi, 0,1 pM [3H]-cAMP oraz nośnik lub badane związki w różnych stężeniach. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie enzymu i prowadzono w 30^ od 5 do 30 minut. Reakcję zakończono przez dodanie 50 pl 2% kwasu triflurrooctowkgr zawierającego [14C]-5’AMP, aby określić uzyskanie produktu. Porcję próbki wprowadzono następnie do kolumny z obojętnym tlenkiem glinowym i elurwzar [3H]-cAMP 10 ml, 0,1 buforu TES-NaOH (pH 8). Produkt: [3C]--’-AMP eluowzar 2 ml 2 M NaOH do fiolki scyntylacyjnej zawierającej 10 ml płynu scyntylacyjnego. Uzyskanie [3C]--’AMP określano stosując [„Cj^AMP, a wszystkie próby prowadzono w liniowym zasięgu reakcji.
Związki według wynalazku, takie jak związki z przykładów·', powodują zależne od stężenia hamowanie erkombinantowegr PDE IV przy 0,1-1000 nM z niewielką lub bez żadnej aktywności wobec PDE I, II, III lub V przy stężeniach do 100 jM.
2. Podwyższenie cAMP w leukocytach.
Wpływ związków według wynalazku na wewnątrzkomórkowy cAMP badano stosując ludzkie -π^οΕ^ lub eogyaoίϊlk świnki morskiej. Ludzkie -^ΕοΕ^ wyodrębniono z krwi obwodowej, lnkubownar przez 10 minut z ΖϊΗυΖγοο^ι tocł^ałzzyną B oraz testowanym związkiem, z następnie stymulowano za pomocą FMLP. Eozynofile świnki morskiej zebrano przez płukanie otrzewnej zwierząt, którym uprzednio podawano dootrzewnowo imekcje ludzkiej surowicy. Ergynrfile wyodrębniono z wysięku otrzewnowego i lakubowaar z lgrprenaliaą oraz badanym związkiem. Przy obu typach komórek, pod koniec inkubacji zawiesiny odwirowano, granulki komórkowe ponownie zawieszono w buforze i utrzymywano w stanie wrzenia przez 10 min. poprzedzających pomiar cAMP za pomocą specyficznego testu radioimmunologicgnegr (DuPont).
Najbardziej skuteczne związki z przykładów wywoływały zależne od stężenia podwyższenie cAMP w neutro filach i/lub rogyarfllnch w stężeniach od 0,1 nM do 1 pM.
3. Hamowaniefimkcji leukocytów.
Związki według wynalazku badano pod względem ich wpływu na wytwarzanie nadtlenku, chemotaksję oraz adhezję neutrofiłów i eozynofiłów. Wyizolowane leukocyty inkubowano z dihydrocytochalazyną B tylko w ceiu wytworzenia nadtlenku oraz z badanym związkiem przed stymulacją FMLP. Najskuteczniejsze związki z przykładów powodowały zależne od stężenia zahamowanie wytwarzania nadtlenku, chemotaksji oraz adhezji w stężeniach od 0,1 nM do 1 μM.
Indukowana lipopolisacharydami (LPS) synteza czynnika martwicy nowotworowej (TNF) przez monocyty ludzkiej krwi obwodowej (PBM) jest hamowana przez związki z przykładów w stężeniach od 0,01 nM do 10 μΝί.
4. Rozluźnienie skurczu mięśnia gładkiego dróg oddechowych in vitro.
Badano wpływ związków według wynalazku na wyizolowany mięsień gładki tchawicy świnki morskiej. Wyizolowane pierścienie tchawicy zawieszono w kąpielach narządów i zanurzono w natlenianym roztworze Krebsa. Mięsień gładki kurczono stosując submaksymalne stężenia histaminy lub karbacholu przed dodaniem do kąpieli narządów badanych związków we wzrastających stężeniach. Najskuteczniejsze związki z przykładów powodowały zalezne od stężenia zniesienie skurczów zarówno wywołanych histaminą jak i karbacholem w stężeniach od 1 nM do 100 μM. Związki były na ogół skuteczniejsze w znoszeniu napięcia wywołanego histaminą niż napięcia wywołanego karbacholem.
5. Wpływ na mięsień sercowy in vitro.
Związki według wynalazku badano pod względem ich działania na wyizolowany mięsień sercowy.
Mięśnie prawego przedsionka i mięśnie brodawkowe wypreparowane z serc świnek morskich zawieszono z kąpielach narządów w ceiu zmierzenia częstości (chronotropowe) spontanicznie bijących przedsionków oraz siły (inotrapowe) elektrycznie stymulowanego mięśnia brodawkowego. W tych preparatach selektywne inhibitory PDE IV, takie jak rolipram, nie wywierają, żadnego bezpośredniego wpływu, podczas gdy selektywne inhibitory PDE III, takie jak milrynon, wykazują dodatnie działanie chronotropowe i inotropowe. Niespecyficzny inhibitor PDE teofilina stosowana przy astmie jako lek rozszerzający oskrzela, wywołuje także znaczne zmiany sercowo-naczyniowe, takie jak tachykardia. Selektywne inhibitory PDE IV mają więc przewagę nad teofiliną ze względu na ograniczone sercowonaczyniowe skutki uboczne. Najbardziej skuteczne i selektywne związki z przykładów nie miały bezpośredniego wpływu na mięśnie przedsionkowe i brodawkowe in vitro w stężeniach do 10 μM, ale w połączeniu z inhibitorami PDE III inhibitory te wykazywały wzmożoną aktywność chronotropową oraz inotropową typową dla selektywnych inhibitorów typu IV.
o. Działanie przeciwzapalne in vivo.
Związki z przykładów podane doustnie w dawkach 0,0001 do 10 mg/kg hamują wywołaną interłeukiną-5 (IL-5) eozynofilię opłucną u szczura (Lisle i in., 1993, Br. J. Pharmacol. 108, str. 230). Najskuteczniejsze związki powodują zależne od dawki ograniczenie migracji eozynofiłów przy ED50 od 0,003 do 0,C3 mg/kg doustnie.
Związki według wynalazku ograniczają także reakcje zapalne wywoływane u szczurów przez czynnik aktywujący płytki (PAF).
7. Działanie przeciwalergiczne in vivo.
Związki według wynalazku zostały przebadane pod względem działania na alergiczne zapalenie płuc, w którym bierze udział IgE, wywołane przez wdychanie antygenu przez uczuloną świnkę morską. Początkowo świnki morskie zostały uczulone na albuminę jaja kurzego w warunkach łagodnej immunosupresji wywołanej cyklofosfamidem przez dootrzewnową iniekcję antygenu w połączeniach z wodorotlenkiem glinowym i szczepionką przeciwkrztuśćcową. Dodatkowe dawki antygenu zostały podane dwa i cztery tygodnie później, a przy sześciu tygodniach zwierzęta zostały poddane prowokacji albuminą jaja kurzego w aerozolu będąc pod ochroną podawanego dootrzewnowo środka przeciwhistaminowego (mepirarainy). Po kolejnych 48 h wykonano płukania pęcherzyków oskrzelowych (BAL) i policzono ilość eozynofilów oraz innych leukocytów w płynach BAL. Usunięto także płuca do badań histologicznych na uszkodzenia zapalne. Podawanie związków z przykładów
178 481 (0,001-10 mg/kg dootrzewnowo lub doustnie) do trzech razy w ciągu 48 godzin po prowokacji antygenowej prowadzi do znacznego ograniczenia efzanffi.lli oraz akumulacji innych leukocytów zapalnych. Uszkodzenie zapalne w płucach zwierząt leczonych związkami z przykładów było również mniejsze.
8. Działanie na dynamiką płucną.
Związki według wynalazku [0,001-10 mg/kg podawane doustnie lub inną drogą) zmniejszają alergiczne zwężenie oskrzeli wywołane przez antygen u uczulonych świnek morskich.
Związki według wynalazku przebadano pod kątem ich działania na wywołaną ozonem nadmierną reaktywność dróg oddechowych świnek morskich.
Po inhalacji ozonu świnki morskie stają się bardziej wrażliwe na skutki zwężenia oskrzeli pod wpływem inhalowanej histaminy niż zwierzęta, które dotąd nie zetknęły się z tym bodźcem (Yeadon i in., 1992 Pulmonary Pharm., 5, 39). Istnieje wyraźne przesunięcie w lewo [10-k0-krotne) krzywej reakcji na dawkę histaminy oraz znaczne zwiększenie maksymalnego wzrostu odporności płucnej. Związki z przykładów podane dootrzewnowo lub doustnie (0,001-10 mg/kg) 1 h przed podaniem ozonu spowodowały zależne od dawki zahamowanie nadmiernej reaktywności indukowanej ozonem.
9. Szkodliwe działanie uboczne.
Związki według wynalazku nie mają działań ubocznych w wyniku powtarzanego przedawkowania szczurom lub psom. Na przykład podawaniu szczurom przez 30 dni 125 mg/kg/dzień, aktywnych związków z przykładów nie towarzyszy szkodliwa toksyczność.
Najskuteczniejsze związki według wynalazku są^-^ razy mniej aktywne niż rolipram w wywoływaniu zmian zachowania, uspokojenia polekowego lub wymiotów u szczurów, fretek lub psów.
178 481 r2x
Mjjy- C(R3)(R4)C(R5)(R6)R7 Wzór 1
R20
CH3O-^^^C(R3)(R4)C(R5)(r6)R7 Wzór 2 r2x
Y^QhC(R4)=C(R5)(R6)
Wzór 3
178 481 r2x
Υ-+θΗ- C(Rł)=CH2 Wzór 4
R2X y -λΛ- c(rŁ) ίθΗ )ch !r5) (r6)
Wzór 5 r2x
Y<)—COR4
Wzór 6
178 481 r2x y~^hch(oh)(r4) Wzór 7 r2x
Y — Hal
Wzo'r 8 r2x
Y-θ- CH0
Wzór 9
178 481
CHO
Υ-ΛΛ-ΗαΙ Wzór 12
Wzór 13
178 481 r2x
Y-^}~CH=C(R5)Ru Wzór 14
R2X
Y—Q-CH(R4)CH2R Wzór 15 r2x
CH(RŁ)CH(CO2Alk)2
Wzór 16
178 481 r2x
Y-θ- CH = C(CO2Alk )2 Wzór 17
ΗΧ
Υ<>~ C(R3)(R4)C(R5)(R6!R7 Wzór 18
X1
Y-^>-C(R3)(R4)C(R5)(R6)R7 Wzór 19
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tripodstawione pochodne fenylu o wzorze 1, w którym:
    Y oznacza grupę OR1, w której R1 oznacza grupę C,^ alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
    X oznacza -O-;
    R2 oznacza grupę C^g cykloalkilową lub grupę C)_6 alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    R.4 oznacza grupę fenylową, furylową, tienylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa trzy lub więcej podstawników R10 oznaczających atom chlorowca lub grupę Ci6 alkilową, hydroksyalkilową, C,- alkoksylową, C^-ałkoksy-Ci-j-alkilową, trifluorometylową, aminową, Cir-dialkiloamino-C^-alkilową, hydroksylową, formylową, karboksylową, -CO2RI3 gdzie R13 oznacza grupę C,- alkilową, dalej R4 oznacza grupę C1alkanoilową, karboksyamidową, Cw alkiloaminokarbonyloaminową, C,.6 alkiloaminosulfonyloaminową, alkanoiloaminową lub grupę Ομ6 alkoksykarbonyloaminową;
    R5 oznacza grupę pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylowąlub imidazolilową ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa, trzy lub więcej podstawników Ri°;
    R6 i R7 oznaczają atom wodoru; oraz jego sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza grupę -OR,
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę metylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 oznacza grupę cyklopentylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R4 oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową lub pirydylową, a ewentualne podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R5 oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową, a ewentualne podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród (±)-4-[2-(3-Cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(2-tienylo)etylo]pirydyny;
    (±)-4-[2-(3-Cyklopentyłoksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]-3-metyloimidazolu;
    (±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-fluorofenylo)etylo]pirydyny;
    (±)-4-[2-(3-Cyklopentyłoksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-trifłuorometylofenylo)etyło]pirydyny;
    (±)-2-[2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyny;
    (±)-4-[1 -(3 -Cyklopentyloksy-4-metofcsyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]amliny;
    kwasu (±)-4-[1-(3-Cyklopentyloksy-4-metolksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]benzoesowego;
    (±) N- {4-[ 1 -(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]fenylo} karbaminianu etylu;
    (±) N-^-p-^-Cyklopentylołksy^-metokssrenyloo-dZ-^-piiydylojetylojfenylo^-etylomocznika;
    (±) N- {4-[1-(3-Cyklopentyloksy-4-metokryfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]fenylo} acetamidu;
    (±)-3 - [2-(3 -Cyklopentyloksy-4-metoksy fenylo)-2-fenyloetylo]pirydyny;
    (±)-4-[2-(3-Cyklopenty1oksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirymidyny;
    (±)-4-[2-(3-Cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-hydroksymetylofenylo)etylo]pirydyny;
    (±)-4-[ 1 -(3 -C-yklopentyloksyA-metoksyfenyloj^-fA-pirydylojetydolbenzamidu; i ich rozdzielonych enancjomerów; oraz soli, solwatów, hydratów i N-tlenków.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród:
    178 481 (±)-4-[2-(3-Cyklopentyloksy^—metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]piiy'diyny;
    (±)-4-['1-(3-Cyklopentyloksy-4-metok:syfenylo)-2-(4-pirydylo)etylo]pirydyny; i ich rozdzielonych enancjomerów; oraz soli, solwatów, hydratów i N-tlenków.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna oraz jej sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (-)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenyloetylo]pirydyna oraz jej sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (+)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-^^^toksyfen^^^)-^2^-4iłpihy^c^>lk))(2ylh]p:ihy^dyna.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (-)-4-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-(4-piiydylo)etylo]piiydyna.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną razem z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, żejako substancje czynnązawiera tripodstawione pochodne fenylu o wzorze 1, w którym:
    Y oznacza lub grupę OR1, w której R1 oznacza grupę Cw alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
    X oznacza -O-;
    R2 oznacza grupę C^g cykloalkilową lub grupę C,- alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    R4 oznacza grupę fenylową, furylową tienylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa trzy lub więcej podstawników R1° oznaczających atom chlorowca lub grapę C1-S alkilową, Cw hydroksyalkiiową C1- alkoksylową, C1^-alkoksy-C1.6-alkilową trifluorometylową, aminową, C1_6dialkiloamino-C1_5-alldiową hydroksylową, formylową, karboksylową, -CO2RI3 gdzie R13 oznacza grupę C- alkilową, dalej R* oznacza grupę Cj^ alkanoilową kaAoksyamidową C- alkiloaminokarbonyłoaminową C,^ alkiloaminosulfonyloaminową C1_6 alkanoiloaminową lub grupę alkoksykaibonyloaminową
    R5 oznacza grupę pirydylową, piryd;αzynylllwą p^rymidynylową pir;αίynylowąiub imidazolilową ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa, trzy lub więcej podstawników Rw;
    R6 i R7 oznaczają atom wodoru; oraz jego sole, solwaty, hydraty i N-tlenki.
  14. 14. Sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu o wzorze 1, w którym:
    Y oznacza grupę OR1 w której Ri oznacza grupę Cj.6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
    X oznacza -O-;
    R2 oznacza grupę €3.3 cykloalkilową lub grupę C- alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    R* oznacza grupę fenylową, furylową tienylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa trzy lub więcej podstawników Rw oznaczających atom chlorowca lub grupę alkilowią hydroksyalkilową, C,^ alkoksylową C1_6-alkoksy-C1_6-alkilową trifluori^i^i^tt^ll^1^ią aminową, Cl·.6-dlalkiloamlno-Cl.6-aikilową, hydroikylową, formylową karboksylową -CO2R13 gdzie RB oznacza grupę C1- alkilową dalej R* oznacza grupę CalkanoUową kaboksyamidową C,^ alkiloaminokarbonyloaminową C1- alkiloaminosulfonyloaminową alkanoiloaminową lub grupę C,_6 alkoksykarbonyloaminową;
    R5 oznacza grupę pirydylową, pirydiαzylylową pirymid^ylylowrą pmazynylowąlub imidazolilową ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa, trzy lub więcej podstawników R1°;
    R6 i R7 oznaczająatom wodoru; orazjego soli, solwatów, hydratów i N-tlenków, znamienny tym, że alkiluje się związek o wzorze 18, w którym Y, X, R3, R,4 R5, R6 i R7 mająznaczenie podane dla wzoru 1, stosując reagent R2L, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru 1, a L oznacza grupę odszczepiającą.
    178 481
PL93304892A 1992-12-23 1993-12-22 Tripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu PL178481B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226831A GB9226831D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Chemical compounds
GB939315966A GB9315966D0 (en) 1993-08-02 1993-08-02 Chemical compounds
PCT/GB1993/002625 WO1994014742A1 (en) 1992-12-23 1993-12-22 Tri-substituted phenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304892A1 PL304892A1 (en) 1995-01-09
PL178481B1 true PL178481B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=26302209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304892A PL178481B1 (pl) 1992-12-23 1993-12-22 Tripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0626939B1 (pl)
JP (1) JP3581713B2 (pl)
CN (1) CN1054603C (pl)
AT (1) ATE208362T1 (pl)
AU (1) AU680224B2 (pl)
CA (1) CA2129039C (pl)
CZ (1) CZ291040B6 (pl)
DE (1) DE69331095T2 (pl)
DK (1) DK0626939T3 (pl)
ES (1) ES2162857T3 (pl)
FI (1) FI108031B (pl)
GB (1) GB2279075B (pl)
HU (2) HU221451B (pl)
IL (1) IL108132A (pl)
IS (1) IS1816B (pl)
MX (1) MX9400175A (pl)
NO (1) NO304783B1 (pl)
NZ (1) NZ258982A (pl)
PL (1) PL178481B1 (pl)
PT (1) PT626939E (pl)
RU (1) RU2188188C2 (pl)
SA (1) SA94140678B1 (pl)
TW (1) TW263495B (pl)
WO (1) WO1994014742A1 (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
GB2302692B (en) * 1994-06-21 1998-12-09 Celltech Therapeutics Ltd Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412383D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0873311A1 (en) * 1995-12-15 1998-10-28 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
WO1997042172A1 (en) * 1996-05-08 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
EP1361210B1 (en) * 1996-08-12 2008-12-24 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
EP0931066B1 (en) * 1996-09-17 2002-05-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
WO1998030718A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Merck Frosst Canada Co. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
US5922557A (en) * 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK180999A3 (en) 1997-07-10 2000-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors, process for preparing and pharmaceutical compositions
ES2222614T3 (es) 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
GB2346878B (en) 1997-12-12 2002-12-04 Euro Celtique Sa Preparation of 3-substituted adenines
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
SK8152001A3 (en) 1998-12-18 2002-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR20020065341A (ko) 1999-04-02 2002-08-13 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 포스포디에스트라스(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ 억제작용을 가진 푸린 유도체
KR100747106B1 (ko) 1999-05-11 2007-08-08 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI1212089T1 (sl) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
NZ529654A (en) 2001-05-29 2005-12-23 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
ES2334650T3 (es) 2001-10-16 2010-03-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos.
EP1539697A1 (en) 2002-07-19 2005-06-15 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2003256601B2 (en) 2002-07-19 2009-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2004014911A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2005538134A (ja) 2002-08-08 2005-12-15 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４阻害剤
EP1569908B1 (en) 2002-11-19 2010-09-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US7696198B2 (en) 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2004232973A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP1751081A2 (en) * 2004-04-08 2007-02-14 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
EP1810692A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
EP1813284A1 (en) * 2004-10-13 2007-08-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
AU2005295753A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101166737A (zh) 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US20090054274A1 (en) * 2005-03-28 2009-02-26 Howard Lam-Ho Fong Formation of Heteroatom Containing Derivatives of Paraffins
CA2661992A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same as active ingredient
JP5342451B2 (ja) * 2006-12-22 2013-11-13 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｐｄｅ４阻害剤として有用な置換アセトフェノン
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8143280B2 (en) * 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3366698A1 (en) 2011-03-01 2018-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase c agonists
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104059011B (zh) * 2014-06-23 2016-06-29 绍兴文理学院 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
CN113264886B (zh) * 2021-06-09 2022-05-20 辽宁中医药大学 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
RU95113454A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 Пфайзер Инк. (US) Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS4112A (is) 1994-06-24
NO943091L (no) 1994-10-21
IS1816B (is) 2002-07-08
PL304892A1 (en) 1995-01-09
AU680224B2 (en) 1997-07-24
CZ203494A3 (en) 1994-12-15
RU94044677A (ru) 1996-08-20
NO304783B1 (no) 1999-02-15
GB2279075A (en) 1994-12-21
IL108132A (en) 1999-06-20
NO943091D0 (no) 1994-08-22
CA2129039A1 (en) 1994-07-07
FI108031B (fi) 2001-11-15
FI943856A (fi) 1994-08-22
DE69331095D1 (de) 2001-12-13
GB9416346D0 (en) 1994-10-05
AU5709294A (en) 1994-07-19
DK0626939T3 (da) 2001-12-31
GB2279075B (en) 1997-03-05
CN1054603C (zh) 2000-07-19
FI943856A0 (fi) 1994-08-22
SA94140678B1 (ar) 2005-07-02
TW263495B (pl) 1995-11-21
DE69331095T2 (de) 2002-07-04
HUT70559A (en) 1995-10-30
NZ258982A (en) 1997-02-24
PT626939E (pt) 2002-04-29
ES2162857T3 (es) 2002-01-16
ATE208362T1 (de) 2001-11-15
MX9400175A (es) 1994-07-29
IL108132A0 (en) 1994-04-12
JPH07504442A (ja) 1995-05-18
JP3581713B2 (ja) 2004-10-27
RU2188188C2 (ru) 2002-08-27
CN1092064A (zh) 1994-09-14
EP0626939B1 (en) 2001-11-07
HU9402408D0 (en) 1994-10-28
HU221451B (en) 2002-10-28
CZ291040B6 (cs) 2002-12-11
WO1994014742A1 (en) 1994-07-07
HU211857A9 (en) 1995-12-28
CA2129039C (en) 2005-02-22
EP0626939A1 (en) 1994-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178481B1 (pl) Tripodstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tripodstawionych pochodnych fenylu
JP3581714B2 (ja) スチリル誘導体およびそれらの製造方法
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0640070B1 (en) Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors
JPH08505158A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
ES2218548T3 (es) Derivados de fenilo trisustituidos, utiles como inhibidores de la pde iv.
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
JP3806144B2 (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5710170A (en) Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
AU781141B2 (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
EP1177175A2 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as pde 4 inhibitors
KR100344160B1 (ko) 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체
KR100501865B1 (ko) 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081222