SA94140678B1 - مشتقات ثلاثية الاستبدال اريل aryl او اريل متغاير hetero aryl ومستحضرات دوائيه تحتوي عليها - Google Patents

مشتقات ثلاثية الاستبدال اريل aryl او اريل متغاير hetero aryl ومستحضرات دوائيه تحتوي عليها Download PDF

Info

Publication number
SA94140678B1
SA94140678B1 SA94140678A SA94140678A SA94140678B1 SA 94140678 B1 SA94140678 B1 SA 94140678B1 SA 94140678 A SA94140678 A SA 94140678A SA 94140678 A SA94140678 A SA 94140678A SA 94140678 B1 SA94140678 B1 SA 94140678B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyridine
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
substituted
ethyl
Prior art date
Application number
SA94140678A
Other languages
English (en)
Inventor
جراهام جيه واريللو
ايوانسي يويد
ريكي بي . الكسندر
Original Assignee
سيلتتش ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226831A external-priority patent/GB9226831D0/en
Priority claimed from GB939315966A external-priority patent/GB9315966D0/en
Application filed by سيلتتش ليمتد filed Critical سيلتتش ليمتد
Publication of SA94140678B1 publication Critical patent/SA94140678B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

الملخص: توصف مركبات لها الصيغة. العامة (I)حيث Y تكون هالوجين halogen أو OR1 - ، حيثR1 تكون ألكيل alkyle مستبدل أو غير مستبدل؛ X تكون -O- ، أو .-S- أو - N r8- ، حيث R8 تكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl ؛ R2 تكون ألكيل alkyl ، الكنيل alkenyl ، ألكيل حلقي cycloalkyl أو ألكنيل حلقي cycloalkenyl مستبدل أو غير مستبدل ؛ R3 تكون هيدروجين hydrogen ، هالوجين halogen أو OR9- ، حيث R9 تكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl، الكنيل alkenyl، ألكوكسي الكيل alkoxy alkyl أو الكانويلalkanoyl أو فورميل formyl ، كربوكساميد carboxamide أو ثيوكربوكساميد thiocarboxamide ؛ r4 و r5 التي قد تكون متشابهة أو مختلفة، CH2)n Ar)- ، حيث Ar تكون مجموعة أريل أحادية الحلقية monocyclic aryl أو ثنائية الحلقية أو أريل متغاير hetero aryl أحادي الحلقية أو ثنائي الحلقية و n تكون عدد صحيح من صفر حتى ٣ ؛ R6 نكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl مستبدل أو غير مستبدل ؛ r7 تكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl مستبدل أو غير مستبدل ؛ وأملاحهم ، مذيباتهم، الهيدرات hydrates وأكاسيد N-oxides الخاصة بهم . المركبات الخاصة بالاختراع تكون فعالة، انتقائية ومثبطات PDE IV نشطة فميا وتستخدم في الوقاية من ومعالجة الربو الشعبي asthma وأمراضأخرى.

Description

: مشتقات ثلاثية الاستبدال أريل ‎Aryl‏ أو أريل متغاير ‎Hetero aryl‏ ومستحضرات دوائية تحتوي عليها الوصف الكامل ا خلفية الإختراع يتعلق هذا الاختراع بمجموعات جديدة من مشتقات ‎Jill‏ ثلاثيسة الاستيدال ‎tri-substituted phenyl derivatives‏ ؛ وبطرق تحضيرهم وبالمستحضرات الدوائية المحتوية عليهم وبإستخدامهم كأدوية في الطب. ° العديد من الهرمونات والناقلات العصبية ‎neurotransmitters‏ تتظيم وظيفة الأنسجة عن طريق زيادة !3 ‎adenosine‏ ¢ داخل الخلية ‎cAMP‏ . تنظيم المعدلات الخلوية من ‎CAMP‏ عن طريق آليات تضبط البناء والتكسير . ويضبط تخليق ‎CAMP‏ عن طريق ‎adenylyl cyclase‏ الذي قد ينشط مباشرة بعوامل مثل ‎forskolin‏ . هدم ‎cAMP‏ يتم التحكم فيه بواسسطة عاالة من ‎٠‏ أنزيمات ‎phosphodiesterase PDE (isoenzymes)‏ ؛ التي تضبط ‎Lad‏ هدم ‎cGMP guanosine 3',5'-cyclic monophosphate‏ . لقد تم وصف سبعة أفرع آٍ 5 من العائلة 1-1 ‎PDE‏ وتوزيعهم يختلف من نسيج لأفر . ذلك ‎a ids‏ أن مثبطات معينة من الأنزيمات ‎enzymes‏ المشابهة ‎PDE‏ قد تحقق ارتفاع مختلف ‎cAMP‏ 3 الأنسجة المختلفة [ مراجع توزيع ‎PDE‏ ؛ الشكل ‎١‏ التركيبي » الوظيفي والتنظيم ؛ أرجع إلى ‎TIPS ) 1990 ) Beavo & Reifsnyder‏ « : ‎١١‏ : صصفحات ‎١1:٠١ + 85 ( ٠591 ) and Nicholson et al ٠١# — Yo.‏ - ‎{YY‏ ‏يتضح من ذلك أن ارتفاع ‎cAMP‏ في خلايا الدم البيضاء الملتهمبة يؤدي إلى تثبيط نشاطها . أيضاً ؛ ارتفاع ‎cAMP‏ في المسار الهوائي ‎Dall‏ ‎٠‏ الملساء له تأثير مضاد للتشنج . في هذه الأنسجة ؛ يلعب ‎IV‏ 208 دوراً ‎YAA‏
. رئيسياً في التحلل المائي ل ‎cAMP‏ . ومن المتوقع ؛ أن المتبطات الانتقائية من ‎IV‏ 0015 سيكون لها تأثيرات علاجية في أمراض الالتهاب مقل الربو الشعبي ‎asthma‏ ¢ بتحقيق كل من التأثيرات المضادة للالتهماب إ: ‎anti-intlammatory‏ والموسعة للشعب الهوائية ‎.bronchodilator‏
° تصميم مثبطات ‎PDE IV‏ يقابل نجاحاً محدوداً حتى الآن » عديد من مثبطات 17 2018 التي تم تصنيعها لها فعالية منخفضة و/أو تكون قادرة على تثبيط أكثر من نوع من الإنزيمات ‎enzymes‏ المشابهة ‎PDE‏ بأسلوب غير ‎la‏ نقص التأثير ‎SEY)‏ يكون نتيجة لمشكلة تعطي دوراً أكفر
‎i jai |‏ ل ‎cAMP‏ في الخلية الحية ونحتاج لمثبطات ‎PDE IV‏ انتقائية فعالة ذات ‎٠‏ تأثير مثبط ضد ‎IV‏ 202 وتأثير قليل أو متعدم ضد الأتنزيمات ‎enzymes‏ ‏المشابهة الأخرى من ‎PDE‏ ‏ولقد وجدنا نوعيات جديدة من مشتقات الفئيل ثلاثشسي الاستقتدال ؛ أنواع منهم بالمقارنة مع المركبات المعروفة المماثئلة في الشكل ‎SAN‏ ‏تكون مثبطات فعالة من ‎PDE IV‏ بتركيزات لها تأثير تثبيطي قليل أو منعدم ‎vo‏ على الإنزيمات ‎enzymes‏ المشابهة الأخرى من ‎PDE‏ . تلك المركبات تثبط إنزيم ‎PDE IV enzyme‏ المعزول وتزيد أيضاً من ‎cAMP‏ في خلايا الدم البيضاء المعزولة . مركبات عديدة تمنع الالتهماب في الرئتين المستحث ب ‎carrageenan‏ ¢ عامل تنشيط الصفائح الدموية ‎interleukin-5 ) IL.s ) ¢« PAF‏ أو 0 المستهدف . تلك المركبات تكبح ‎Lad‏ استجابة المسار الهوائي ْ
‎٠‏ للعضلة الملساء التي تظهر في الرئة الملتهبة . بشكل مميز ؛ المركبات الخاصة بالاختراع لها نشاط فمي جيد وتظهر آثاراً جانبية قليلة أو منعدمة عندما تكون مع مثبطات ‎PDE IV‏ المعروفة ؛ ‎rolipram Ja‏ . تستخدم أيضاً المركبات الخاصة بالاختراع في الأدوية ؛ خاصة الوقاية من معالجبة ‎٠‏ ‏الربو الشعبي.
‎YAA
¢ ‎ia ol)‏ العام للاختر (ع: ‎Tay. aly‏ لأحد مظاهر الاختراع ؛ يقدم مركب له الصيغة (1): ع ‎CRHRHCRIHRORT‏ 4 ° 7 تكون هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OR!‏ حيث ‎RD‏ تكون ألكيل ‎alkyl‏ ‎X‏ تكون -0- أو --8 أو ‎NR‏ حيث 8 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎i‏ لكيل ؛ 2 تكون ألكيل ‎alkyl‏ ألككيل ‎alkenyl‏ ¢ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ‎٠ |‏ ألكنئيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ ‎R?‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « هالوجين ‎halogen‏ أو 08- ؛ حيث ‎SSR’ :‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل اله مستبدل أو غير مستدل ؛ ألكتيل ‎alkenyl‏ ¢ ألكوكسي أتكيل ‎alkoxy alkyl‏ أو ألكاتنويل أو فورميلء كربوكساميد ‎carboxamido‏ أو يوك ربوكساميد ‎thiocarboxamido‏ ¢ ‎AIRY LR yo‏ قد تكون متمائلة أو مختلفة ؛ تكون كل باستقلالية - ‎Ar‏ ,(0112) ؛ ‎Ar Cua‏ تكون أريل وو مستبدل ‎J‏ غير مستبدل ؛ أحادي الحلقية أو ثنائي الحلقية أو أريل متغاير ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ أحادي الحلقية أو ثنائي ؛ حيث تكون الذرة المتغايرة المذكورة عبارة . عن أكسجين ‎oxygen‏ ¢ كبريت ‎sulphur‏ أو تيتروجين ‎nitrogen‏ وتكون ‎n‏ ‎٠‏ عدد صحيح من صفر حتى ؟؛ ل
: . ‎RE‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ و ‎SSR’‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أألكيل اواله مستبدل أو غير مستبدل ؛ وأملاحهم ؛ مذيباتهمم ‎٠‏ الهيدرات ‎hydrates‏ وأكاسيد ‎N-oxides‏ الخاممسة م بهم. وسوف ندرك أن مركبات الصيغة (1) قد تحتوي على واحد أو ‎Ss‏ ‏من مراكز شيرال ‎chiral centers‏ ؛ اعتماداً على طبيعة مجموعات 23 كع ثع ¢ ‎RGR‏ وعندما يوجد واحد أو أكثر من مراكز شيرال ؛ قد توجد زمائر مرآتية ‎enantiomers‏ أو ‎diastereomers‏ « ويفهم أن الاختراع يمتقد لكل ‎diastereomers » enantiomers ٠‏ ومخاليطهم ؛ متضمنة الراسيمات ( خليط الزمائر ‎racemates‏ ). وفي مركبات الصيغة )1( « عندما تكون 7 هالوجين ‎halogen‏ ؛ قد تكون على سيبيل المثال ؛ فلورين ‎fluorine‏ ؛ كلورين ‎chlorine‏ ؛ برومين ‎bromine‏ أو يود ‎iodine‏ . ‎vo |‏ وعندما ‎Y‏ في مركبات الصيغة )1( تكون ‎—OR!‏ فإن 81 قد تكون ألكيل ‎alkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم أو متفرع ؛ متضمناً ؛ ‎J‏ ض ‎alkyl‏ يرن ؛ مثال المثيل ‎methyl‏ « الإثيل ‎ethyl‏ ؛ البروبيل العادي ‎n-propyl‏ ‏أو البروبيل المشابه 1زرمه:18. المستبدلات الاختيارية التي قد توجد على مجموعات ‎RY‏ تضم واحد أو أكشر من ذرات الهالوجين ‎halogen‏ ؛ على سبيل ‎Ye‏ المثال ؛ ذرات الفلورين ‎fluorine‏ أو الكلورين ‎chlorine‏ . مجموعات ‎J SN‏ ‎alkyl‏ المستبدلة التمثيلية تشمل على سبيل المثال مجموعات ‎CHCl « —CHyF‏ ‎-CF3 « CHC); « CHF; ٠‏ ور ب00. مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ التي تمثل ب ‎R?‏ ك8 أو 87 في مركبات الصيغة (1) تضم ألكيل ‎alkyl‏ .© مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم أو ل
متفرع السلسلة ؛ متضمناً ألكيل ‎alkyl‏ ي© ¢ مثال المثيل ‎methyl‏ أو الإثيل ‎ethyl‏ المستبدلات الاختيارية على مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ المذنكورة تضم واحد ¢ ‎Gl)‏ أو ثلاث مستبدلات مختارة من الهالوجين ‎halogen‏ ¢ على سبيل ‎Jal‏ فلورين ‎fluorine‏ »؛ كلورين ‎chlorine‏ ؛ برومين ‎bromine‏ أر يود ‎iodine‏ « © هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو الإيتوكسي ‎.ethoxy‏ ‏مجموعات الكنيل ‎alkenyl‏ التي تمثل ب 182 في مركبات الصيغة )1( تشمل ألكنيل ‎Cy 6 alkenyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم أو متفرع السلسلة ؛ مثلل إثنيل ‎ethenyl‏ ؛ بروبين ‎-١-‏ يل ‎propen- 1-yl‏ و = ‎Ste‏ بروبين = ‎dV‏ ‎2-methylpropen- 1 -yl‏ المستبدلات الاختيارية تضم تلك المذنكورة بأعلى بالنسبة ‎٠‏ من ‎CRY‏ كا تع عندما تكون ‎FR‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن ‎JS‏ حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ‎Ji‏ حلقي ‎cycloalkenyl‏ مستبدل أو غير مستدل ؛ قد تكون ‎Se‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ يون مقتال ‎cyclopentyl « cyclobutyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ أو مون ‎cycloalkenyl‏ محتوي ¢ ممقلا على واحد أو اثقان ‎VO‏ من الروابط المزدوجة مقال ‎yl, 3— 1 —2-cyclobuten-1-yl, 2-cyclopenten‏ ‎yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, —cyclopenten- 1‏ ‎2,4-cyclohexadien-1-yl or 3,5-cyclohexadien-1-yl | :‏ » كل مجموعة ألكيسل حلقي / ‎cycloalkyl‏ أو ألكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ تستبدل اختيارياً بواحد ؛ اتتيسن أو ض ثلاث مستبدلات مختارة من الهالوجين ‎halogen‏ ؛ مثال الفكلورين ‎fluorine‏ ¢ ‎٠‏ الكلورين ‎chlorine‏ ¢ البرومين ‎bromine‏ أو اليود ‎iodine‏ ¢ ألكيل ‎alkyl‏ من مستقيم أو متفرع ؛ مثال ألكيل ‎Crs alkyl‏ ؛ مثال المقيل ‎methyl‏ أو ‎JY!‏ ‎ethyl‏ ء هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو الكوكسي ‎alkoxy‏ مر » مثال ألكوكسي ‎alkoxy‏ من مثال الميثوكسي ‎methoxy‏ أو الإيتوكسي («مطاء. إ: م
مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ التي تمثل ب 18 في مركبات ‎dal‏ 0( تضم ألكيل ‎alkyl‏ © مستقيم أو متفرع ؛ على سبيل المثال ‎Cry‏ ؛ ‎Jia‏ ‏المثهيل ‎methyl‏ أو الإثيل الإط» . عندما تكون 183 في مركبات الصيغة (1) عبارة . عن هالوجين ‎halogen‏ ¢ قد تكون فلورين ‎fluorine‏ ¢ كلورين ‎chlorine‏ « 2 برومين ‎bromine‏ أو يود ‎.lodine‏ ‏وعندما تكون 183 في مركبات الصيغة )1( عبارة عن - ‎OR’‏ قد تكون هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎OR’‏ ؛ حيث "8 تكون أكيل ‎alkyl‏ من مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم أو متفرع السلسلة ؛ مثال ألكيل ‎Cis alkyl‏ مثال المثيل ‎of methyl‏ الإقيل ‎ethyl‏ ¢ ألكثيل ‎alkenyl‏ يرن ¢ مثال ‎ethynyl‏ ‎٠‏ أو ‎ethoxy ethyl » methoxy ethyl Jl—— 5a ¢ Cysalkoxy « 2-propyn-1-yl‏ « ‎١ Cpsalkenyl Jie » Cygalkenyl‏ مثال الاسيتيل ‎acetyl‏ أو فورميل ‎formyl‏ ‎(CONR''R'?) « [HC (=0)-]‏ أ ‎thiocarboxamide‏ (09118012- ) ؛ حيت ‎R'"‏ ‎AR? |ّ‏ كل حالة قد تكون متشابهة أو مختلفة وتكون باستقلالية هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎Cr alkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم ‎١٠‏ أو متفرع ‎Al wuld‏ ¢ مثال 1وللدي© مثال المثيل ‎Jf methyl‏ الإثيل ‎ethyl‏ ‏المستبدلات الاختيارية إن وجدت على ‎RY‏ تضم تلك المذكورة بأعلى بالنسبة لكل من مجموعات ‎R?‏ كر لع ا وفي مركبات الصيغة (1) » ‎SRY‏ 183 قد تكون ‎ADE WL‏ - تم - ؛ ض ‎CHAT‏ « تفيل ‎(CHa‏ أر ‎)sAr‏ يت ). 7 مجموعات الأريل أحادية الحلقية ‎monocyclic aryl‏ تمثل — ‎Ar‏ في مركبات الصيغة (1) تضم ؛ أريل ‎Co aryl‏ مستبدل أو غير ‎Came‏ ‏مثال فنيل ‎phenyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ‎١‏ - أو ؟ - نافقيل ‎2-naphthyl‏ ¢ إتدنيل ‎indenyl‏ أو إندتيل مشابه ‎.isoindenyl‏ ‎FAA |‏
A
‏أو‎ monocyclic aryl ‏عندما تحتوي مجموعة الأريل أحادية الحلقية‎ ‏ثنائية الحلقية بم على واحد أو أكثر من الذرات المتغايرة ؛ قد تكون‎ ‏و مستبدل أو غير مستبدل محتوي على واحدء؛‎ heteroaryl ‏أريل متغاير‎ ‎ol .‏ ثلاث أو أربع ذرات متغايرة مختار من الأكسجين ‎oxygen‏ » الكبريت ‎sulphur‏ والنيتروجين ‎nitrogen‏ . بوجه عام ‎٠‏ مجمسوعات الأريل المتغايسر ‎(Ar) heteroaryl‏ قد تكون مجموعات أريل متغاير ‎heteroaryl‏ مستبدلة أو غير مستبدلة ؛ أحادية الحلقية أو ثنائية الحلقية . مجموعات الأريل المتغاير ‎heteroaryl‏ أحادية الحلقية تضم ‎Cle gana‏ ذات خمس أو ست أفرع تحتوي ‏على واحد ؛ اثنين ؛ ثلاث أو أربع ذرات متغايرة مختارة من ‎no)‏ ‎oxygen‏ » الكبريت ‎sulphur‏ والنيتروجين ‎.nitrogen‏ ‏أمثلة مجموعات الأريل المتغايرة ‎heteroaryl‏ التي تمثل ب عم تضم ‎N-ethylimidazolyl » N-methylimidazolyl ¢ imidazolyl « furylthienyl » pyrrolyl‏ ‎1.2,3-triazolyl « pyrazolyl ¢ isothiazolyl « thiazolyl « isoxazolyl » oxazolyl «‏ ¢ ‎1,2,5-oxadiazolyl ¢ 1,2,4-oxadiazolyl « 1,2,3-oxadiazolyl ¢ 1 ,2,4-triazolyl vo‏ تت ‎pyrazinyl « pyridazinyl » pyrimidinyl » pyridyl ¢ 1,3,4-oxadiazolyl‏ « -1,3,5 ‎isobenzofuryl ١ benzofuryl ¢ 1,2,3-triazinyl « 1,2,4-triazinyl + triazinyl‏ « ‎benzimidazolyl ¢ isoindolyl ¢ indolyl ¢ isobenzo-thienyl ¢ benzothienyl‏ « ‎pyrido[3,4- « naphthyridinyl + quinazolinyl ¢ benzoxazolyl « benzthiazolyl‏ ‎quinolinyl « pyrido[4,3-b]pyridyl 6 pyrido[3,2-b]pyridyl « blpyridyl ٠‏ ¢ ض ‎5.,6,7,8-tetra-hydroquinolinyl ) tetrazolyl ٠ isoquinolinyl‏ و -5,6,78 ‎.tetrahydroisoquinolinyl‏ ‏مجموعة الأريل المتغاير ‎(Al heteroaryl‏ تمثل ب ‎Ar‏ قد تتصل بالمتبقي . من الجزيئي ذو الصيغة (1) عبر أي كربون حلقة أو ذرة متغايرة ؛ ما كان مناسباً . ‎Yo‏ كذلك ؛ عندما تكون ‎pyridyl Ar‏ ¢ قد تكون ‎4-pyridyl 3-pyridyl « 2-pyridyl‏ . ‎YAA | |‏
وفي مركبات الصيغة (1) ؛ عندما تكون ‎Ar‏ حلقة متغايزة محتوية على النيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ من الممكن تكوين أملاح رباعية ؛ مثال أملاح رباعي ¢ ‎Nealkyl‏ ؛ ومن المدرك أن الاختراع يمتد ويشمل تك الأملاح . كذلك ؛ ‎Laie‏ تكون ‎Ar‏ أملاح 1 + ‎pyridynyom‏ » مثال أملاح ‎N-alkyl pyridynyom‏ ¢ © مثال ‎N-methyl pyridynyom‏ مجموعات الأريل ‎aryl‏ أو الأريل المتغاير ‎heteroaryl‏ الممثلة ب ‎Ar‏ ‏في مركبات الصيغة (1) قد تستبدل بواحد ؛ اثنين ‏ ثلاث أو أفكفر من مستبدلات ‎(RY)‏ المستبدل 9ل قد يكون ‎RP‏ أر - ‎(RP)‏ كلذ ؛ حيسث ‎RY‏ تكون هالوجين ‎halogen‏ « أمين ‎NH; ) « amine‏ ( ¢ أمين ‎amine‏ « ‎٠‏ مستدل ¢ نيترى ‎nitro‏ ¢ سيانى ‎OH ) hydroxyl Js—=uSs 24 ¢ cyano‏ ( ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ مستبدل ¢ ألكوكسي حلقي ‎cycloalkoxy‏ فورميل ‎[HC (=0)] formyl‏ ؛ كريبوكسيل ‎carboxyl‏ (0011- ) ؛ كربوكسيل مؤستر ‎sterified carboxyl‏ ء شول ‎thiol (-SH)‏ » يسول ‎substituted thiol Jas wa‏ ¢ 'ألك ‎SOsH « COAIK'~‏ ؛ ألك' ‎-SO,NH, « SO,AIK'=‏ ¢ لك" ‎SO,NHAIK'-‏ « ‎-CONH, « SO,N[AIK'],— "elf ٠ |‏ « ألك' ‎CON[AIK'],— "el « CONHAIK'-‏ « - ‎NHSO2H‏ « ألك' ‎NHSO,AIK'=‏ « ألك' ‎NHSO,NH;, « N[SO,AIK']2—‏ « ألك' - ‎NHSO,N[ALK'];— '&lf « NHSO,NHAIK!‏ ؛ ألسك' ‎NHC(O)AIK'—‏ أو ألك' - ‎NHC(0)OalK!‏ ؛ ألك١‏ تكون ألكيلين ‎aia Cyealkylene‏ أن ‎Caalkenylene‏ ‏أو ‎Cy6alkynylene chain‏ « تقطلع اختيارياً بواحد ؛ اقين أر غثلاث ‎Ye‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريث ‎optionally interrupted by one, two, or sulphur‏ ‎-S(O)p- ¢ three -O- or -S- atoms,‏ ( حيث م تكون ‎١‏ أو ¥ ‎([wherepislor2]‏ ‏أو ‎-N(R8)‏ ؛ وتكون « عدد صحيح من صفر حتى ¥ 0103 ‎.and mis an integer or‏ ض ‎Lexie‏ تكون « في ‎AIK (RP yp‏ عبارة عن ‎١‏ »؛ ؟ أو ¥ يمكن أن يوجد المستبدل أو المستبدلات ‎RP‏ ؛ فقد يكون متشابه أو مختلف وقد يوجد ض | ‎YAA‏
١ ٠ . AIK! ‏مختلفة في‎ carbon ‏أو على ذرات كربون‎ carbon ‏على نفس ذرة الكربون‎ ‏؛ أو عندما‎ 8 Ja wea ag ‏ولا‎ bam ‏عندما تكون‎ ٠ ‏وبشكل واضح‎
OAS ‏؛ سلسلة‎ SOAK! ‏سطح ؛ على سييل المثال‎ AIK! ‏تشكل‎ ‎J <i ‏تصسبح‎ AIK' ‏التي تمثل ب‎ alkynylene ‏أو‎ alkynylene ٠ alkynylene ٍ .alkynylene ‏أو ألكيتيل‎ alknyl ‏ألكنيل‎ « alkyl °
NNAIK'(R™) ‏أمين مستبدل ؛ فيمكن أن تكون‎ RP ‏عندما تكون‎ ‏لها نفس تعريف "!8 لكن لا‎ RP? ‏و ©« كما سبق تعريفها و‎ AIK! ‏تكون‎ ‏مستبدل أو يول‎ hydroxyl ‏مستبدل ؛ هيدروكسيل‎ amin ‏تكون أمين‎ ‏حيث تكسون كل‎ « NJAIK ) 20712 ‏أو‎ ) substituted thiol ‏مستدل‎ ‏متشابهة أو مختلفة.‎ AIKN (RP), ٠ ¢ fluorine ‏؛ يمكن أن تكون فلورين‎ halogen ‏هالوجين‎ RP ‏عندما تكون‎ .iodine ‏أو يود‎ bromine ‏برومين‎ ¢ chlorine ‏كلورين‎ ‏قد تكعون ألكوكسي‎ ¢ cycloakoxy ‏ألكوكسي حلقي‎ RP ‏عندما تكون‎ ‏هكسيل‎ J cyclopentyloxy ‏أوكسي حلقي‎ Ji ‏؛ مثال‎ Csqcycloakoxy ‏حلقي‎ ‎.cycoxyhkeyl ‏أوكسي حلفي‎ Vo ‏ل‎ Jest ‏أو‎ Jane hydroxyl ‏عبارة عن هيدروكسيل‎ RP ‏عندما تكون‎ ْ ‏؛ على‎ Salk! (RI), J ~OalK ) ‏قد تكون م20‎ » substituted thiol ‏مستبدل‎ ‎. ‏38ج و كما سيق تعريفها‎ ‘ AIK! ‏التوالي 6 حيسث تكون‎ ‏تضم ؛ مقلاً‎ RY ‏المؤسترة الممثلة ب‎ carboxyl ‏مجموعة الكربوكسيل‎ ‏تكون ا1اولله © مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستقيم‎ AIK? ‏حيث‎ CO, ‏لالم‎ ٠٠ « n-propyl ‏البروبيل العادي‎ ¢ ethyl ‏؛ الإثيل‎ methyl ‏أو متفرع ؛ مثال مثيل‎ ‏البيوتيل الثلاشي‎ ¢ nebutyl ‏؛ البيوتيل العادي‎ propyl ‏البروبيل المشابه‎ « substituted or unsubstituted ‏يدو‎ aryl ‏مسستدل‎ ¢ t-butyl ‏أو‎ s-butyl ‏؛‎ I-butyl
J— 5 3» ‏؛ فنيل‎ phenylethyl J—& ‏فئنيل‎ ¢ such as benzyl Jaf ua « Cpgalkyl
YAA
AR
« 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl ¥ ‏مثيل أى‎ JL -١ « phenylpropyl ‏مقل‎ « substituted or unsubstituted Ce jzaryloxy Cisalkyl ‏أو غير مستدل‎ -١ ‏فنيل‎ Jie ‏مستبدل أو غير مستبدل ؛‎ 9060 as phenyloxymethyl ‏الفتيل‎ ‎Sd ‏نافقيل‎ —Y ‏أو‎ phenyl, 1-naphthyloxymethyl ‏نافيل أوكسي مثيل‎
Ji fac Jai we ‏مستبدل أو غير‎ » 2-naphthyloxyalkyl Cigalkyl ‏ألكيل‎ © ‏؛ بروبيوتيل أوكسسسي‎ pivaloyloxymethyl ‏بيفالويل أوكسي مثيل‎ ‏؛‎ propionyloxypropyl ‏أو بروبيونيل أوكسي بوبيك‎ propionyloxyloxy ‏تيل‎ ‏مستبدل أو غير‎ or substituted or unsubstituted Cq.j2aroyloxy ‏يبر‎ alkyl « ‏أو‎ ‏أو بنزويل أوكسسي‎ benzoyloxyethyl ‏مستبدل ؛ مثال بنزويل أوكسي الاثيل‎ ‏المستبدلات الاختيسارية التي توجد على‎ . benzoyloxypropyl ‏البروبيل‎ Ve ‏تضم مستبدلات "لع المذكورة بأعلى.‎ AIK? ‏مجموعة‎ ‎« methylene ‏؛ أو كمستبدل "اع » قد تكون ¢ مفيلين‎ AIK ‏عندما توجد‎ al eis ‏؛‎ nepropylene sale ‏؛ بروبيلين‎ ethylene ‏إثيلين‎ ‎¢ I-butylene ‏؛ بيوتيلين مشابه‎ n-butylene ‏بيوثيلين عادي‎ » I-propylene ‏؛‎ ethenylene ‏إثيلين‎ » t-butylene ‏؛ بيوتيلين ثادني‎ s-butylene ‏بيوتيلين ثانوي‎ «١ : ‏؛‎ 2-butenylene ‏بيوتتيلييسسن‎ =Y » 2-propenyl-ene ‏بروبنيل -ين‎ -7 ' ‏بروبينيليلن‎ -١ ¢ ethynylene ‏إثيلين‎ » 3-butenylene ‏بيوتينتيليلن‎ =V ّ « 3-butynylene ‏؟- بيوتيتيلين‎ ¢ 2-butynylene ‏بيوتينيلين‎ —Y » 2-propynylene ‏أو كبريت‎ oxygen ‏تقطع اختيارياً بواحد ؛ اثنين أو ثلاث ذرات أكسجين‎
N(R?) ‏أو‎ SO, » SO ‏أو مجموعات‎ sulphur Y.
RO i Pad ‏الذرات أو المجموعات المستخدمة بصفة خاصة‎ ‏؛‎ iodine ‏أو يود‎ bromine ‏؛ برومين‎ chlorine ‏كلورين‎ ¢ fluorine ‏تضم فلورين‎ « Cpgalkylamino ‏ألكيل أمين‎ » ethyl ‏أو الإيئل‎ methyl Jill ‏؛ مثال‎ Cy galkyl ‏هيدروكسي‎ « ethylamino ‏أو إثيل الأمين‎ methylamino ‏مثال مثيل الأمين‎
YAA
VY hydroxymethyl ‏؛ على سبيل المثال ؛ هيدروكسي مثيل‎ Cehydroxyalkyl ‏الكيل‎ ‎Jia + Cpgalkylthiol ‏أأكيل ثيول‎ » hydroxyethyl ‏أو هيدروكسي إقيل‎ ¢ ‏مما‎ nS SH ¢ ethylthiol ‏أو إثيل قيول‎ methyl thiol ‏مثيل ثيول‎ ١ Cs.ocycalkoxy (Ala ‏ألكوكسي‎ « eythoxy ‏أو إيتوكسي‎ mythoxy ‏مثال ميثوكسي‎ ‏هالو ألكيسل‎ ¢ cycloxybntyl ‏هه على سبيل المثال ؛ بنتيسل أوكسي حلقي‎ ¢ trifluoromethyl J— fie ‏المفثال ثاإلث فلور‎ Jus ‏على‎ Cjgalkyl halo ‏مثال مثيل الأمين أو إشِل الأمين‎ ¢ Cpgalkylamino ‏أمين‎ J <0 ‏أمين ألكيل ممتصة القن ء‎ « amino( -NH; ( ‏أمين‎ « methylamino or ethylamino
J xii ‏ثاني‎ « methylamino or ethylamino ‏مثال أمين ميل أو أمين إشيل‎ ‏يرو‎ « dimethylamino ‏مثال ثاني مثيل الأمين‎ ¢ Cpgdialkylamino ‏أمين‎ ٠ fromyl ‏فورميل‎ ¢ ( -OH ( hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ¢ cyano ‏سيانو‎ ¢ nitro
AIK? ‏حيث‎ ( -COy AIK? ¢ carboxyl (-COH ) ‏كربوكسيل‎ « [HC(=0)] ¢ acetyl ‏؛ مثال الأسيتيل‎ Cpalkanoyl ‏تكون كما عرفت بأعلى ( » الكاتويل‎ ‏شيو ألكيل 1ولله؛.:100 ؛ مثال شيو متيل أو هيو‎ ¢ ) -511( thiol ‏يول‎ ‏ألكيل أمين‎ ¢ sulphonyl (-SO,NH, ) ‏سلتفونيل‎ » thiomethyl or thioethyl ‏م الإثيل‎ : ‏أميسن سلفونيسل‎ J fie ‏؛ مال‎ Cyalkylaminosulphonyl ‏سلفونيل‎ ‏ا‎ « ethylaminosulphonyl ‏أمين سلفوتئيل‎ J— ‏أو‎ « methylamino sulphonyl ¢ Cpedialkylaminosulphonyl d—sigdl ‏ثاني أأكي 3 أمين م‎ ‏أو ثاني إثيل أمين‎ » dimethylaminosulphonyl ‏مثال ثاني أمين ستفونيل‎
JJ ٠ carboxamido ) -CONH, ( ‏كربوكساميد‎ ¢ diethylaminosulphoyl ‏سلفوتيل‎ ٠٠٠ ‏مقيل أمين كربونيل‎ Jia ‏؛‎ Cyealkylaminocarbonyl ‏أمين كربونيل‎ ‏ثاني‎ » ethyl-aminocarbonyl ‏أمين كربونيل‎ J J « methylaminosulphonyl ‏؛ مثال ثاني مثيل أمين كربونيل‎ Cpugdialkylaminocarbonyl ‏ألكيل أمين كربونيل‎ ¢ Cj.¢dialkylaminocarbonyl ‏ألكيل أمين كربونيلى‎ 20 » dimethylaminocarbonyl ‏أمين‎ Ji ‏أو ثاني‎ dimethylaminocarbonyl ‏مثال ثاني متيل أمين كربوثيل‎ yo
YAA ‏ض‎
اا كربونيل ‎diethylaminocarbonyl‏ ؛ سلفونئيل أمين ‎sulphonylamino ( -NHSO,H)‏ « أأكيل سلفونيل أمين ‎Cpcalkylsulphonylamino‏ ؛ مال مثيل سلفونيسل أمين ‎methylsulphonylamino‏ » أو إشثيل سلفونيل أمين ‎ethylsuphonylamino‏ « ثاني ألكيل سلفونيل أمين ‎Cyedialkylsulphonylamino‏ ؛ مقال ثاني ميل م | سلفونيل الأمين ‎dimethylsulphonylamino‏ « أو ثاني إثيل سلفونيل الأمين ‎diethylsulphonylamino |‏ » أمبيسن سلونيل الأمين ‎aminosulphonylamino‏ ‎(NHSO2NHy)‏ لكيل ‎sil wd Crgalkyl‏ الأمين ‎diethylsulphonylamino‏ ؛ ‎Ja‏ مثيسل أميسن سلفونيل الأمين ‎Cy.salkylaminosulphonylamino‏ أو إشيسل أمين س#للفونيل الأميلن ‎methylaminosulphonylamino | ٠‏ » ثاني أأكيل أمين سلفونيل الأمين ‎Cyedialkylaminosulphonylamino‏ « مثال ثاني أمين سلفونيل الأمين ‎dimethylaminosulphonylamino‏ » أو ثاني ‎J‏ أمين سلفونيل الأمين ‎diethylaminosulphonylamino‏ ¢ ألكانويل ك ‎1-١‏ الأمين ‎C 4alkanoylamino‏ « مثال ؛ أسيتيل الأمين ‎acetylamino‏ ¢ ألكانويل أميسن ‎C.salkanoylamino‏ «¢ ‎١ :‏ ألكيل كربونيل الأمين ‎Cycarbonylamino Cigalkyl‏ ؛ مقال أسيتيل ميقل ‎acetylaminomethyl‏ على ‎Jad Ju‏ ميتوكسسي كربونيل الأميسن ‎methoxycarbonylamino‏ « إيتوكسي كربونيل الأمين أو ثلاثي بيوتوكسي كربونيل الأمين ‎.ethoxycarbonylamino or t-butoxycarbonylamino‏ وعندما يتطلب ؛ يمكن أن تترابط اثنتان من مستبدلات ‎Usa RYO‏ ‎٠‏ ا لتكوين مجموعة حلقية ؛ مثال الإثير الحلقي ‎cycloether‏ ؛ على سبيل المثال ألكيلين ديوكسي (1606010والةم.02 ¢ مثال إثيلين دايوكسي ‎.ethylenedioxy‏ - وسوف ندرك أن وجود اثنين أو أفككر من مستبدلات ‎RO‏ فإن معانيهم في هذه الحالة تعتمد على الأخرى ؛ وقد تكون متشابهة أو مختلفة . قد توجد مستبدلات ‎RIO‏ عند أي ذرة كربون في الحلقة بعيداً عن المتصلة م
" بباقي الجزيء ذي الصسيغة (1) . كذلك في مجموعات الفئيل ‎phenyl‏ الممثلة ب ‎A‏ ء أي مستبدل قد يوجد عند الموضع ‎fof FY‏ + بالنسبة لذرة الكربون ‎carbon‏ الحلقة المتصلة بالباقي من الجزئ. وفي مركبات الصيغة (1) »؛ عندما توجد مجموعة إستر ‎ester‏ ؛ مقال ‎COAIK- ©‏ ؛ قد تكون ‎ester sid‏ غير ثابت بنائياً. وجسود مستبدلات معينة في مركبات الصيغة (1) قد يساعد في تكوين أملاح المركبات الحالية . وكما هو معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ يفضل بوجه عام ؛ للمواد النشطة بيولوجياً المستخدمة كأدوية ؛ أن تكون متاحة في صورة تمكن من التحضير اليسير للصياغات الدوائيسة ‎٠‏ المستقرة . على سبيل ‎Jui‏ ؛ في حالات معينة ؛ المركبات النشطة بيولوجياً تحتوي على ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ قاعدية واحدة على الأقل وء بذلك تكون قادرة على الخروج في صورة قاعدة حرة أو صورة ملح . على ذلك ؛ صور القاعدة الحرة تكون في الغالب غير ملائمة للتحضير المباشر للصياغات الدوائية المستقرة ويتم تحولها إلى أملاحها المناظرة . كذلك ؛ في ‎٠5 :‏ اسياق الاختراع الحالي ؛ الأملاح الملائمة للمركبات المذكورة هنا تشضمل أملاح مقبولة صيدلياً ؛ مثال أملاح إضافة الحمض المشتقة من أحماض غير عضوية أو عضوية ؛ وأملاح مشتقة من قواعد غير عضوية أو عضوية . ولقد وجد أن مركبات معينة للاختراع الحالي تظهر ‎pala‏ فيزيائية محسنة في صورة الملح ؛ وخاصة ؛ صورة ملح إضافة الحمض . تبعاً للك ؛ تلك ‎٠‏ الأملاح ؛ التي تناقش فيما يلي بالتفقصيل ؛ تتضمن تجسيداً مفضلاً للاختراع الحالي. أملاح إضافة الحمض تشمل ؛ على سبييل المثال هيدر وكلوريدات ‎hydrochlorides‏ ؛ هيدروبروميدات ‎hydrobromides‏ ¢ هيدرويمودات 01065 » ألكيل سلفونات ‎alkylsulphonates‏ ¢ مقال ميثقان سلفونات ‎¥AA |‏ yo ‏أو أيمزوثيونات‎ ethanesulphonates ‏إيثشان سلفونات‎ « methanesulphonates ‏مثال بارا-تولوين سلفونات‎ ¢ arylsulphonate ‏أريل سلفونات‎ » isethionates ¢ napsylates Col nls ‏أو‎ besylates ‏بسسيلات‎ « p-toluenesulphonates ‏متضمنة كبريتات الهيدروجين‎ ¢ sulphates ‏كبريتات‎ ¢ phosphates ‏فوسفاتات‎ ‎¢ trifluoroacetates ‏ثالث فلور الخلات‎ acetates ‏؛ الخلات‎ hydrogen sulphates © ‏؛ فيومارات‎ maleates ‏مالييات‎ ¢ citrates ‏ستيرات‎ ¢ propionates ‏بروبيونات‎ ‎« lactates ‏لاككات‎ « succinates ‏سكسينات‎ « malonates ‏مالونات‎ ¢ fumarates .benzoates ‏وبنزوات‎ tartrates ‏ء طرطرات‎ oxalates ‏أوكسالات‎ : ‏الأملاح المشتقة من قواعد غير عضوية أو عضوية تضم أملاح‎ ‏أملاح‎ « potasium ‏أو الباتاسيوم‎ sodium salt ‏معدن قلوي ؛ مثل أملاح الصوديوم‎ ٠ ْ ‏أو الكالسييوم ؛‎ magnesium ‏معدن أرضي قلوي ؛ مثال أملاح الماغتيسيوم‎ ¢ piperidine ‏؛ البيبريدين‎ morpholine ‏أمين عضوي مثال المورفولين‎ Zo .diethylamine salts ‏أو أملاح ثاني إثيل الأمين‎ dimethylamine ‏ثاتي مثيل الأمين‎ ‏الأملاح المستخدمة بصفة خاصة للمركبات الخاصة بالاختراع تضم‎ . ‏خاصة أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلياً‎ ٠ ‏أملاح مقبولة صيدلياً‎ ١ ْ sulphate salts ‏والمفضل من كل ذلك أملاح إضافة الحمض أملاح السلفات‎ : ‏ولقد وجد أن‎ . hydrogen sulphate salts ‏مع تفضيل أملاح سلفات الهيدروجين‎ ‏لمركبات الاختراع الحالي‎ hydrogen sulphate salts ‏أملاح سلفات الهيدروجين‎ ‏لها مزايا كيميائية وفيزيائية مميزة ؛ مثلاً بالنسبة لصور القاعدة الحرة‎ ‏وصور الملح الأخرى . بصفة خاصة ؛ تتميز أملاح سلفات الهيدروجين‎ ٠ ¢ ‏عالية التبلور ؛ ( ؟ ) مستقرة حرارياً‎ )١( ‏بأنها‎ hydrogen sulphate salts ‏للذوبان في المحاليل المائية عبر مدى‎ ALE ) 4 ( ‏ماصة للرطوبة و‎ ) * ( ‏واسع من التركيزات . بالإضافة لذلك ؛ أملاح سلفات الهيدروجين‎ ‏التي تتجنب المذيبات والشوائب الأخرى يمكن‎ hydrogen sulphate salts ‏أ‎
تحضيرها بسهيولة . ونتيجة لتلك الخصائص المميزة ؛ أملاح إضافة الحمسض لمركبات الاختراع الحالي ؛ وبخاصة ؛ أملاح سلفات الهيدروجين ‎hydrogen sulphate salts‏ » تخضع للتحضير المرغوب ¢ خصائص النقاوة والثبات. وفي مركبات الصيغة )1( ؛ يفضل أن تكون 7 عبارة عن ‎Mec OR!‏ هه عندما تكون ‎R!‏ إثيل ‎ethyl‏ أو ميل ‎methyl‏ مستبدلة أو غير مستدلة ‘ أو بخاصة ؛ مثيل مستبدل أو غير مستبدل . المستبدلات المستخدمة بصفة خاصة التي قد توجد على 8 تضم ‎ca aly‏ اثنين أو ثلاث ذرات فلورين ‎fluorine‏ كلورين ‎.chlorine‏ ‏يفضل أن تكون # في مركبات الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن 0. ‎٠١‏ فصيلة المركبات ذات الصيغة (1) المستخدمة بصفة خاصة لها الصيغة ‎HY)‏ ‎(x R20‏ ‎CH;0 + CRIRICRIRER?‏ حيث تكون ‎R?‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ مستبدل أو غير مستدل ؛ ‎k CRP‏ تجا كع و ‎R’‏ كما سبق تعريفها في الصيغة ) \ ( وأملاحهم ¢ مذيباتهم ‘ هيدرات ‎hydrates‏ وأكاسيد ‎N-oxides‏ الخاصة بهم. ‎vo‏ وفي مركبات الصيغ ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ ؛ يفضل أن تكون “8 عبارة عن مثيل أو بنتيل حلقي ‎cyclopentyl‏ مستبدل أو غير مستبدل . الأفضسل أن تكون ‎R?‏ ‏بنتيل ‎-cyclopentyl als‏ يفضل أن تكون 83 في مركبات الصيغ ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎YAA‏
لا وفي مركبات الصيغ ‎)١(‏ أو (7) ؛ يفضل أن تكون ؟8 عبارة عن هيدرو جين ‎hydrogen‏ أو مقيل ‎methyl‏ ¢ أو ‎dali‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يفضل أن تكون 87 في مركبات الصيغ ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎methyl‏ « أو بخاصة هيدروجين ‎hydrogen‏ . : وبشكل مفضل ؛ كل من ‎SRE‏ 87 في مركبات الصيغة ‎)١(‏ تكون مثيل ‎.methyl‏ ‏وفي ‎Lindh‏ أ خر ء واحدة من فج و ‎R’‏ تكو ن مش[ »وأ 0 خرى تكو ‎OU‏ ‏هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‎AR’ SR‏ مركبات الصيغ ‎)١(‏ أو (7) »؛ يفضل أن تكون عذرتن- ‎Ys‏ أو ¢ بخاصة تخ مجموعات “8 أو 8 حيث تكون ‎Ar‏ مجموعة أريسل ‎aryl‏ أحادية الحلقية ؛ التي تحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من الذرات المتغايرة المختارة من الأكسجين ‎oxygen‏ ¢ الكبريت ‎sulphur‏ أو ؛ بصفة ‎A ald‏ ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ وستدل اختياريا بواحد ؛ اثنين » ثلاث أو ‎x]‏ من + ممستيدلات ‎RIO‏ . في تلك المركبات ؛ عندما تكون ‎Ar‏ أريل متغاير ‎heteroaryl‏ ¢ يفضل أن الأريل المتغاير ‎heteroaryl‏ أحادي الحلقية - يحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ خاصة أريل متغاير ‎heteroaryl‏ محتوي على نيتروجين ‎nitrogen‏ ذي ستة أفرع . كذلك في مثال مفضل أخر ؛ قد تكون من ُو 85 عبارة عن أريل متغاير ‎heteroaryl‏ محتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ ذي ستة أفر ع ‎Ye‏ وفي مثال ‎al Jade‏ ¢ “8 قد تكون أريل ‎aryl‏ أو ‎dl‏ متغاير ‎heteroaryl‏ ‏أحادي الحلقية محتوي على ذرة أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ وقد تكونئّع أريل متغاير ‎heteroaryl‏ محتوي على التيتروجين ‎nitrogen‏ 5( 35 أفرع . وفي تلك الأمثلة ؛ مجموعة الأريل المتغايرة ‎heteroaryl‏ المحتوية على النيتروجين ‎nitrogen‏ ذي ستة أفرع قد تكون بيريديل ‎pyridyl‏ ؛ بيريدازينيمل ‎YAA |‏
YA
‏أو‎ Jat swe pyrazinyl ‏أو بيرازينيل‎ pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ » pyridazinyl ¢ 3-pyridyl ‏؟- بيريديل‎ » 2-pyridyl ‏غير مستبدل . الأمثلة الخاصة تشمل ؟- بيريديل‎ ¢ 3-pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ -٠ « 4pyridyl ‏بيريديل‎ =f ‏أو ؛ بخاصة‎ ¢ 5-pyridazinyl ‏بيريدازيني_سل‎ —0 ¢ 4-pyridazinyl ‏؛- بيريدازينيل‎ ‏بيريميدينيل‎ —0 + pyrimidiny]l ‏بيريميدينيل‎ - 4 » 2-pyrimidiny]l ‏بيريميدينيل‎ —Y ° 3-pyrazinyl ‏بيرازيتيل‎ =f 2-pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ -7 « S-pyrimidinyl monocyclic aryl ‏مستبدل أو غير مستبدل . مجموعة الأريل أحادية الحلقية‎ heteroaryl ‏قد تكون فيل ؛ فتيل مستبدل ؛ ومجموعة الأريل المتغايرة‎ ‏قد تكون‎ sulphur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أحادية الحلقية المحتوية على ذرة أكسجين‎ ‏أو “- انيل‎ 2-thienyl Juli =Y « 3-furyl ‏فيوريل‎ = ¢ 2-furyl ‏فيوريل‎ -" Ye ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ 3-thienyl ‏هي‎ (Y) ‏أو‎ )١( ‏الفصيلة المستخدمة بصفة خاصة لمركبات الصسيغة‎ pyridyl ‏أو بخاصة بيريديل‎ ¢ pyridyl ‏التي فيها 187 و 8 في كل بيريديل‎ ‏تكون‎ RY ‏ثنائي الاستبدال ؛ أو‎ pyridyl ‏أحادي الاستبدال أو يفضل بيريديل‎ ¢ ‏مستدل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ « furyl ‏أو فيوريل‎ thienyl ‏قياتيل‎ » phenyl ‏فنيل‎ ٠٠ ‏أو بغاصمسة‎ pyridyl ‏و 8 تكون بيريديل‎ furyl ‏أو فيوريل‎ thienyl ‏ثيانيل‎ ‏ثتائي الاستبدال.‎ pyridyl ‏بيريديل‎ ‏وفي تلك النوعية الخاصة من المركبات وعامة في مركبات الصسيغة ض‎
J ‏؛ عندما تكون 8 و/أو 8 فنيل مستبدل ؛ فقد تكون مجموعة‎ (Y) ‏أو‎ )١( ‏كما حدد‎ RY ‏أحادية ؛ ثنائية أو ثلاثية الاستبدال فيها المستبدل يكون‎ phenyl ٠ ‏فنيل أحادي الاستبدال ؛ قد يكون المستبدل‎ RS ‏بأعلى . وعندما تكون “8 و/أو‎ ‏في الوضع 7 ؛ أو © أو بخاصة الوضع ؟ بالنسبة لذرة الكربون في الحلقة‎ ‏المتصلة بالباقي من الجزيء.‎ ‏ض م‎
وفي مركبات ‎)١( dl‏ أو (7) » تكون 8 و/أو 8 بيرديل مستبدل ؛ قد تكون بيريديل أحادي أو ثنائي الاستبدال ؛ مثال ‎-١‏ بيريديل ‎2-pyridyl‏ » ؟- بيريديل ‎3-pyridyl‏ مستبدل أو غير مستبدل أو بصفة خاصة ؛- بيريديل ‎dopyrdyl‏ مستبدل بواحد أو اثنين من مستبدلات 18 كما م عرفت بأعلى ؛ وبصفة خاصة واحد أو اثنين من ذرات الهالوجين ‎halogen‏ ؛ مثال ذرات ‎fluorine Oa sal‏ أو الكلورين ‎chlorine‏ « أى المقيل ‎methyl‏ « الميثوؤكسي ‎methoxy‏ » الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » أو النيترو ‎nitro‏ . مجموعات الببريديل ‎pyridyl‏ المستخدمة بصفة خاصة من تلك الأنواع هي ‎=F‏ أحادي مستبدل ‎monosubstituted‏ » 4 - بيرديل ‎4-pyridyl‏ أو ‎Y‏ ©- ثتائي مستدل -؛- بيريديل ‎5-disubstituted-d-pyridyl ٠‏ 3« أو ؟- أو ؛- أحادي متتل ‎or 4-monosubstituted‏ -2 أحادي مستبدل --؟- بيريديل 3-0171101- أو ‎mle‏ ‏مستئيدل -؟- بيريديل ‎-2,4-disubstituted-3-pyridyl‏ ‏النوعية المستخدمة من المركبات الخاصة بالاختراع لها الصيغة (7) حيث 83 85 و 87 تكون كل منها هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون كما حددت ‎vo |‏ للصيغة ‎)١(‏ ؛ وأملاحها ؛ مذيباتهما ؛ الهيدرات ‎hydrates‏ وأكاسيد ‎N-oxides‏ ‏الخاصة بها . المركبات من هذا النوع فيها 2 تكون ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ‏أو ‎J <I‏ حلقي مستبدل ‎substituted cycloalkyl‏ » خاصة بنتيل حلقي مستيدل ‎substituted cyclopentyl‏ أو بصفة ‎A ald‏ بنتيل حلقي ‎cyclopentyl‏ ؛ يمستخدم بصفة خاصة . في هذا النوع من المركبات ؛ يفضل أن تكون ‎RY‏ أريل ‎Y.‏ أحادي الحلقية ‎٠ monocyclic aryl‏ خاصة ‎phenyl Jus‏ أو فقيل مستدل ‎phenyl‏ 51105101160 0 تكون ‎R‏ مجموعة أريل ‎monocyclic 4— sla) AN‏ ‎aryl‏ محتوي على نيتروجين ‎nitrogen‏ ذي ستة أفرع ؛» بخاصسة بيريديسل ‎pyridyl‏ أو بيريديل ‎pyridyl Jaf we‏ 12 وتكون 8 مجموعة أريل متغاير ‎heteroaryl‏ أحادي الحلقية محتوي على نيتروجين ‎nitrogen‏ ذي سستة ‎FAA |‏
Ye ‏مستبدل ؛ وبصسفة‎ pyridyl ‏أو بيريديل‎ pyridyl ‏أفرع ؛ بخاصة بيريديل‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ 4pyridyl ‏خاصة ؛ ؛- بيريديل‎ ‏والمركبات المستخدمة بصفة خاصة وفقاً للاختراع هي:‎ ()-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-furyl) ethyl] pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl) ethyl] pyridine; c (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethyl]-3-methylimidazole; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethylpyridine; (£)-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl) ethyl]pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-fluorophenylethyl]pyridine; y. (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-triflucromethylphenyl)ethyllpyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (2-methoxyphenylethyl)]pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-methoxyphenyl)ethyl]pyridine; (#)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-methylphenyl)ethyl]pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (3-methylphenyl)ethyl]pyridine; Ve (#)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylethyl]pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-3,5-dichloropyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]aniline; (£)-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridylethyl]benzoic acid; Y.
J (£)-Ethyl-N-[4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenyl]jcarbamate; (£)-N-[4[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenyl]-N Lethylurea; (£)-N-[4[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenylacetamide; (£)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl pyridine; (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyrimidine; Ye ()-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-hydroxymethylphenyl)ethyllpyridine; ()-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-pyridyl)ethyl]benzamide; (+)-Ethyl-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-phenylethyl}benzoate; (£)-N-[4[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenyl]-N Lethylurea; (£)-N-[4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenylacetamide; Y. (£)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl]pyridine;
YAA
YY
(£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenyl-ethyl]pyrimidine; (#)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-pydroxymethylphenyl)ethyl}pyridine; (£)-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-pyridyl)ethyl]benzamide; (£)Ethyl-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-phenylethyl]benzoate; (£)-N-[4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl) phenyljmethane- ° sulphonamide; ‏أوكسي حلقي - ميثوكسي فتيل) لات (7- مثيل‎ Jo ~Y)- Y } —i= (=) فنيل إثيل { بيريدين ؛ ()-؛ -(7-(- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوؤكسي فنيل)-؟- ‎=F)‏ بنتيسل ‎٠‏ أوكسي حلقي - ميثوكسي فتيل ( 0 إثيل { بيريدين ؛ ()-؛-(7-(©- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل )-؟- فئيل - إثيل) ا © ثاني كلورو بيريدين ؟ ()-7- (©- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل ) == فنيل - إثيل ) بيريدين؛ ()-1-4؟- بنتيل أوكسي حلقي -؟؛- ميثتوكسي ‎(J‏ -7- (؟؛- بيريديل ) ‎Vo :‏ | { أنيلين؛ : ‎JE (2)‏ )= بنتيل أوكسي حلقي -4 - ميثوؤكسي ‎Jd‏ )-؟- )= بيريديل ) إثيل { حمض بنزويك ¢ ()-إثيل-ن- ‎(-١(-4(‏ بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل ) -7- (©- بيريديل) إثيل )-كربامات ؛ ‎V}-¢} —o (2) Y.‏ -(؟- بنتيل أوكسي حلفي ع ميثوكسي فنيل) ‎—-Y—‏ ) "- بيريديل) : ‎J‏ { فنيل { -ن- إثيل يوريا ؛ ()-ن- ‎FY) -١[1-4(‏ بنتيل أوكسي حلقي -؟؛- ميشوؤكسي فنيل)] ‎“Y=‏ ‏(؟- بيريديل) إثيل ) فنيل أسيتاميد ؛ ‎YAA‏
YY
- JY ‏فنيل)‎ Sue -4- ‏حلقي‎ Sg ‏()-؟-(7”-(*- بنتيل‎ ‏إثيل ] بيريدين ؛‎ - ‏فنيل‎ mY ) ‏ميثوكسي فيل‎ mE ‏(*)-؛-[7-(- بنتيل أوكسي حلقي‎ ‏بيريدين ؛‎ [A ‏هيدروكسي‎ =) -7- (Jui ‏ميثوكسي‎ mE ‏(ع)-؛-[7-(- بنتيل أوكسي حلقي‎ ٠ ‏مثيل فنيل ) إثيل] بيريدين ؛‎ ‏إثيل] بنزاميد ؛‎ : | ‏قفني‎ § — $ ) - Y hd ( ‏فنيل‎ Sse = ¢ _ ‏بنتيل أوكسي حلقي‎ -(- ١ 1- $ - { | ‏و شر‎ ‏بنزوات ؛‎ [JA Ve -:( ‏-؟-‎ (Jt Sie ‏بنتيل أوكسي حلقي -؟؛-‎ TY) Eg (2) ‏ميشان - سلفوناميد ؛ أو‎ ] dd ] ‏بيريديل) إثيل‎ ‏الذائبة منهم ؛ والأملاح ؛ المذيبات ؛ الهيدرات‎ enantiomers ‏الزمائر المرآتية‎ ‏الخاصة بهم.‎ N-oxides ‏وأكا سيد‎ « hydrates ‏المركبات المذكورة مسبقا توجد في صورتين زميرين مرآتيسن‎ Vo ‏يكون مخاليطاً من كل‎ ٠ ‏زمير يستخدم‎ JS. enantiomeric ‏اينانتيوميرتين‎ ‎.enanitiomeric ) ‏الاينانتيوميرات ( الزمائر المرآتية‎ ‏المركبات الخاصة بالاختراع ؛ المتضمنة المركبات المحددة‎ ‏؛ بالإضافة للمركبات المدونة في القائمسة السابقة ؛ تكون‎ )١( ‏بالصيغة‎ ٠ ‏م‎
YY
‏قدرة المركبات على العمل بهذا الأسلوب‎ . PDE 17 ‏إنتقائية ومثبطات قوية من‎ ‏قد تحدد بالاختبارات المذكورة في الأمثلة التي تلي فيما بعد.‎ day all OLS pec ‏وفي تجسيدات مفضلة عديدة الاختراع الحالي‎
Ls a ‏غير النشط‎ ( Racemic mixtare ‏تتضمن الخليط الرأسيمي‎ (1) ] ‏إثيل‎ = Js -7-) ‏()-؛- [>- (©- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميتوكسي فنيل‎ © ‏بيريدين‎ ‎(£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2phenylethyl]-pyridine. ‏الموجود في هذا‎ (isomer ‏الزمير ( أو المصاوغ ) ( الأيزومير‎ ) ‏الخليط ؛ )2( — (7-(*- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل -7- فنيل إثيل‎ ‏بيريدين ؛‎ > (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine. ‏يفضل استخدامه . أيزومير (+) ل 4-(7-(؟- بنتيل أوكسي‎ ‏حلقي -؟- ميتوكسي فنيسل )-1- فيل إيسل ) بيرييدين‎ (%)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine. ‏-4-(؟-‎ (R) ‏وبشكل بديل يشار إليه هنا‎ (R) ‏يناظر الأيزومير‎ ‏بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل -؟- فئيل إثيل { البيريدين. ا‎ -* (#)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine. ‏عديدة للاختراع الحالي تضم‎ Al ate ‏وكما ذكر بأعلى ؛ تجسيدات‎ ‏مثل أملاح السلفات‎ mend) ‏صور المح ؛ متضمنة صورة ملح إضافة‎ ‏المفضل بصفة‎ . hydrogen ‏سلفات الهيدروجين‎ ١ ‏مع تفضيل ملح‎ » sulfate salt | ٠ ‏-؛- (7-(7-بنتيل أوكسي حلقي -؛-‎ (R) ‏خاصة من أملاح السلفات هو‎ = Racemic mixtuare ‏هامش: الخلية الرأسيمي:‎ ‏ايضاحي: زميرين مرآتيين أو أكثر مخلوطات معاً ومن كل منهما نفس الكمية المولارية ومنهما غير ويكونان في الخليط مزيجاً‎
Loe ‏غير نشط ضوياًفي حين أن كل زمر منهما لوحدة نشط‎
FAA ‏ض‎
AR? (R) ‏فنيل إثيل ) بيريدين ملح سلفات ؛ مع تفضيل‎ -1- (J ‏ميثوكسي‎ ‎) ‏بنقيل أوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فئيل ) -7- فئيل إثيل‎ -©(-7( -4- hydrogen sulphate ‏بيريدين ملح سلفات هيدروجين‎ (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine sulphate salt, with ( R )-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine. ° ‏المركبات موضوع الاختراع هي المستخدمة في الوقاية من‎ ‏ومعالجة الأمراض التي تصيب الإنسان حيث الاستجابة غير المرغوبة‎ ‏للالتهاب أو التشنج العضلي متضمناً ؛ على سيبل المثال ؛ تنج‎ ‏العضلة الملساء الغذائي أو‎ bladder or inflammatory smooth musclar spasm ‏المتوقعة لمنع أو تسكين‎ CAMP ‏الحويصلي ؛ إذا وجد وحيث ترتفع معدلات‎ ٠ ‏الالتهاب وتمدد العضلات.‎ ‏الاستخدامات الخاصمة لمركبات الاختراع تضم الوقايسة من‎ ‏ومعالجة الربو الشعبي ؛ خاصة التهاب الرئة المصاحب بالربو الشعبي ؛ أو في‎ ‏معالجة مرض الالتهاب في المسار الهوائي ؛ الالتهاب الشسعبي المزمن‎ ‏؛‎ eosinophil ‏الورم الحبيبي المحب للإيوسين‎ » eosinophilic granuloma Ve : ‏والأمراض الجلدية الأخرى الحميدة والخبيفقة ؛ صدمة‎ psoriasis ‏الصدفية‎ ‎; ‏التقيحات ؛ قرح القولون ؛ مرض كرون‎ endotoxic shock ¢ ‏الباطني‎ paul) ‏إصابة ارتجاج القلب والمخ ؛ التهاب المفاصل ؛ التهاب كبيبات‎ « Crohn's ‏فرط إحساس السكر الكاذب ؛‎ ¢ chronic glomerulonephrits ‏الكلى المزمن‎ ‏ضيق‎ ١ ) ‏التهاب الملتحمة » التهاب الملتحمي الربيعي ( الرمد الربيعي‎ ٠ ‏الشرايين وتصلب الشرايين. ض‎ ‏مركبات الاختراع الحالي قد تكبح أيضاً التمساب الأعصساب عبر‎ ‏أعصاب الإحساس . كذلك ؛ قد تعمل المركبات الحالية‎ cAMP ‏ارتفاع‎ ‎YAA ‏ض‎
Yo ‏كعوامل مضادة للحساسية ¢ مضادة لتكوين أنسجة ومضادة لفرط الحساسية‎ ‏لمعالجة الألم المصاحب لأمراض الالتهاب.‎ ‏في الخلايا الليمفاوية‎ cAMP ‏المركب الخاصة بالاختراع قد تزيد من‎ ‏وبذلك تكبح النشاط غير المرغوب للخلايا الليمفاوية في الأمراض التي تعتمد‎ 2 ١ rheumatoid arthritis ‏على المناعة ؛ مثال التهاب المفاصسل الروماتويدي‎ © ‏رفض الجسم للغرس‎ » rheumatoid spondylitis ‏التهاب الفقرات الروماتويدي‎ ‏وأمراض العائل على طعم . المركبات الحالية وجد أنها تقلل إفراز حمض‎ ‏المعدة وقد تستخدم لمعالجة الأمراض المصاحبة بزيادة الإفراز.‎ ‏بخلايل‎ cytokine ‏المركبات الخاصة بالاختراع تكبح التخليق السيتوكيني‎ ‏الالتهاب بالنسبة للتتشيط المناعي أو الإصابات . المركبات تستخدم في معالجة‎ ٠ ‏الإصابة البكتيرية ؛ الفطرية أو الفيروسية المستحدث بالتقهيح والقروح التي‎ « (TNF) tumor necrosis factor as ‏عامل نخر‎ Jie ‏؛‎ cytokines ‏فيها السيتوكينات‎ ‏تكون معدلات رئيسية . أيضاً ؛ الاختراع الحالي يكبح الالتهاب والحمى أو‎ ‏وتستخدم في معالجة الالتهاب‎ cytokines ‏السخونة الناتجة من السيتوكينات‎ ‏الذي يحدث في‎ cytokine ‏والتحلل النسيجي المزمن المعدل - بالسيتوكين‎ Ne : rheumatoid ‏الأمراض مثل التهاب المفاصل العظمي أو الالتهاب الروماتويدي‎ 0 ‏في‎ « TNF Ji ‏؛‎ cytokines ‏الإنتاج الزائد من السيتوكينات‎ ‏الإصابة البتكترية ؛ الفطرية أو الفيروسية أو في أمراض مثل السرطان ؛ ض‎ ‏وضمور العضلات . مركبات‎ cachexia ) ‏يؤدي إلى مرض الدنف ( النهكة‎ ‏الاختراع الحالي تكون قادرة على تسكين تلك الأعراض بالتحسين المتتابع‎ ٠ : ‏لنوعية الحياة.‎
Fall ‏في مساحات عديدة من‎ cAMP ‏مركبات الاختراع تزيد أيضاً من‎ ‏وتكبح الإعياء وضعف الذاكرة.‎
FAA
قد تمنع المركبات الحالية أيضاً تكاثر الخلية في خلايا الورم العديدة ويمكن استخدامها ؛ لمنع نمو الورم وإصابة الأنسجة العادية. وللوقاية من أو معالجة الأمراض ؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع كمستحضرات دوائية ؛ وفقاً لمظهر آخر للاختراع ؛ يقدم مستحضر دوائفي
© يتضمن مركب الصيغة ‎)١(‏ أو ملحه المقبول ‎Wyo‏ سوياً مع واحد أو
أكثر من الحوامل المقبولة صيدلياً ؛ السواغات أو المخففات. المستحضرات الدوائية الخاصة بالاختراع قد توخذ بشكل مناسب : عن طريق الفم ؛ الخد ؛ طريق غير معوي ؛ الأنف ؛ موضعي أو عن طريق المستقيم ؛ أو صورة مناسبة للإعطاء بالاستتنشاق أو الزفير.
‎١‏ وبشكل مفيد ؛ قد تحضر المستحضرات الدوائية باسحتخدام مراحل عملية تقليدية . لذلك يقدم الاختراع طريقة تحضير المستحضر الدوائي المحتوي على ‎(R)‏ -4-(7- (*- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)- ‎J -"‏ إثيل) بيريدين ‎R )-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ( ‎phenylethyl]-pyridine.‏ ملح سلفات الهيدروجين ‎hydrogen‏ سويئاً مع واحد
‏| أو أكثر من الحوامل المقبولة صيدلياً ‎٠‏ السواغات أو المخففات التي تتضمن خطوة أو خطوات مزج ملح سلفات الهيدروجين ‎(R ) hydrogen‏ -4- (7-(©- بنتيل أوكسي حلقي-؛ - ميثوكسي فنيل)-7- فنيل إثيبل) بيريدين : ‎(R)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-pyridine.‏ مع واحد أو أكثر من الحوامل المقبولة صيدلياً ؛ السواغات أو المخففات.
‎Y.‏ وللتداول الفمي ؛ المستحضرات الدوائية قد تتخذ صورة ؛ أقراص ؛ قريضات أو كبسولات محضرة بوسائل تقليدية مع سواغات مقبولة صيدلياً + ‎Jha‏ عوامل الربط ؛ مثال نشا الذرة مسبق ‎dialed‏ ؛ بولي ‎Jib‏ ‏بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ أو هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl‏ ¢ مثيل السيلولوز ‎methylcellulose‏ ؛ مالئات ؛ ‎Jie‏ اللاكتوز ‎lactose‏ ؛ سيلو وز
لا ‎cellulose‏ دقيق التبلور أو فوسفات هيدروجين الكالسوم ‎calcium hydrogen phosphate‏ ؛ مزلقات ؛ مقثال سستيارات الماغتنسيوم ‎magnesium stearate‏ « التالك ‎tale‏ أو السيليكا ‎silica‏ ؛ المشتتات ‎Jie‏ ؛ نشا البطاطس أو جليكولات الصوديوم ‎sodium glycollate‏ ؛ أو عوامل بلل + ‎Jia‏ ‏© سلفات لاوريل الصوديوم ‎sodium lauryl sulphate‏ . يمكن تغطية الأقراص بطرق معروفة جيداً في هذا المجال . المستحضرات السائلة للتداول الفمي قد تتخذ صورة مثلاً محاليل ؛ أشربة أو معلقات ؛ أو قد توجد كمنتج جاف للتشسكيل مع الماء أو حمال مناسب آخر قبل الاستخدام . تلك ض المستحضرات السائلة يمكن تحضيرها بوسائل تقليدية مع إضافات مقبولة ‎٠‏ صيدلياً ؛ مثال عوامل التعليق ؛ عوامل الاستحلاب ؛ الحوامل غير المائية والمواد الحافظة . المستحضرات قد تحتوي أيضاً على أملاح كاشفة ؛ مواد إكساب الطعم ؛ مواد تلوين وعوامل تحلية ؛ وما شابه ذلك. المستحضرات الخاصة بالتداول الفمي يمكن صياغتها لتعطي تحرراً محكماً من المركب النشط. ‎Vo‏ وللتداول عن طريق الخد قد تتخذ المستحضرات صورة أقواص أو قريصات ؛ تصاغ بأسلوب تقليدي. يمكن صياغة مركبات الصيغة )1( للتداول غير المعوي عن طريق ض الحقن ؛ مثلاً الحقن البلعي أو التشريب . الصياغات الخاصة بالحقن قد توجد في صورة جرعة مفردة ؛ ‎Mia‏ في ‎ded‏ زجاجي أو حاويات متعددة ‎YL‏ الجرعات ؛ مثال قنينات زجاجية . المستحضرات الخاصة بالحقن قد نتخذ تلك الصورة كمعلقات ؛ محاليل أو مستحبات في حوامل زيتية أو مائية ؛ وقد" تحتوي على ‎Jd go‏ الصسياغة ‎Je‏ مواد التعليق ؛ التثبيت ؛ المواد الحافظة و / أو المواد المشتتة ؛ بشكل بديل ؛ المحتوى النشط قد يكون في ‎FAA |‏
YA
‏مثل الماء المعقم الخالي من‎ +٠ ‏مناسب‎ Jaa ‏صورة مسحوق سسهل التشكيل مع‎ ‏البيروجين ؛ قبل الاستخدام.‎ ‏يمكن أن‎ )١( ‏بالإضافة للصياغات المذكورة بأعلى ؛ مركبات الصيغة‎ ‏إعطاءها عن‎ (Sa ‏تصاغ كمستحضر معقم . تلك الصياغات ذات المدى الطويل‎ ‏طريق الغرس أو بالحقن داخل العضلات.‎ ‏وللتداول عن طريق الأنف أو التداول بالاستنشاق ؛ المركبات المستخدمة‎ ‏يقدم في‎ aerosol ‏وفقاً للاختر اع الحالي يثم توصيلها في صورة رش أيروسول‎ ‏ثاني كلور ثاني‎ Se » ‏عبوات مضغوطة أو مرذ ؛ مع استخدام مادة مناسبة‎ ‏الميقان‎ eta ‏ثالث كلور‎ ¢ dichlorodifluoromethane ‏فلور الميثان‎
Ji ‏؛ ثاني كلور رابع سور‎ trichlorofluoromethane ٠
Ls ‏أو‎ Al ‏ثاني أكسيد الكربون أو غاز مناسب‎ » dichlorotetrafluoroethane ‏من الغازات.‎ ‏وإذا استلزم ؛ قد توجد المستحضرات في وسيلة معبأة أو مشتتة التي قد‎ ‏المحتوية على المكون‎ saa gall ‏تحتوي على واحد أو أكثر من صور الجرعة‎ ‏النشط . الوسيلة المعبأة أو المشضتتة يمكن أن ترفق بتعليمات التداول.‎ ve ‏كمية المركب الخاص بالاختراع اللازمة للوقاية من أو معالجة‎ 0 ‏مرض الالتهاب ستتنوع اعتماداً ؛ على المركب المختار ؛ وحالة المريض‎ ‏نانوجرام / كيلوجرام‎ ٠٠١ ‏بوجه عام ‘ الجرعات اليومية قد تتراوح من‎ ٠. ‏المعالج‎ ‏مجم / كجم‎ 6 ١ ‏مجم / كجم على سبيل المثال حوالي‎ Yoo ‏حتى حوالي‎ ‏حتى حوالي 50 مجم / كجم من وزن الجسم للتداول الفمي أو عبر الخد ؛ من‎ YL ‏مجم / كجم من وزن الجسم للتداول‎ ٠ ‏ناتوجرام / كجم حتى حوالي‎ ٠٠ ‏حو الي‎ ‏مجم » مثلاد حو الي 5 مجسم‎ ١٠١١ ‏مجم حتى‎ ٠6 5 ‏غير المعوي ‘ وحوالي‎ ‏مجم للتداول عبر الأنف أو التداول بالاستنشاق أو الزفير.‎ ٠٠٠١ ‏حتى حوالي‎
YAA
Yq
المركبات الخاصة بالاختراع يمكن تحضيرها بالطرق التالية . الرمز
‎CRE Y‏ قو كع كول ك2 و لعو 2 ؛ عند استخدامها في الصيغخ التالية ؛ يدرك أنها تمشل تلك المجموعات المذكورة بأعلى بالنسبة للصيغة )0( إذا لم يشار لغير ذلك . وفي التفقاعلات المذكورة بأسفل ؛ من الضروري لحماية
‎¢ hydroxy ‏المجموعات الوظيفية التفاعلية ؛ على سبيل المثال ؛ هيدروكسي‎ ٠ ‏تستظزم في‎ Cua ¢ carboxy ‏أو مجموعات كربوكسي‎ thio ‏)يو‎ amino ‏أمين‎ ‎. ‏المنتج النهائي ؛ لتجنب التساهم غير المرخوب في التفاعلات الضمنية‎ ‏مجموعات الحماية التقليدية يمكن استخدامها وفقاً للناحية العملية القياسية‎
‎can} :‏ على سبيل المشال ؛ جرين ‎Green, 1. W‏ ؛ " مجموعات الحماية في التخليق ‎٠‏ - العضوي " جون ويلي وسونز ‎Groups in Organic Synthesis John Y4AY‏ ‎Wiley and Sons, 1981‏ ) . قد يحدث نزع للحماية في الخطوة الأخيرة لتخليق مركبات الصيغة ‎)١(‏ . كذلك ؛ مركبات الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث ‎AR‏ ‎RY‏ تحتوي على مجموعات حمض كربوكسيلي ‎carboxyl‏ ؛ يمكن تحضيرها بنزع حماية المركب المناظر حيث تحتوي 8 و/أو ‎RY‏ على مجموعة ‎+١‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ واقية ؛ مثال مجموعة أوكسازولينيل ‎oxazolinyl‏ « على ‎Ju ٍ‏ المثال 44 - ثاني مقيل <- ؟- أوكسازولينيل ‎44-dimethyl-2-oxazolinyl‏ « في وجود قاعدة ؛ مثال هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ ؛ في مذيب حمض ‎acid‏ ¢ مثال حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المائي » عند
‏درجة حرارة مرتفعة ؛ مثل درجة حرارة الارتداد. 0 ‎Y.‏ كذلك ؛ وفقاً لمظهر آخر للاختراع ؛ مركب الصيغة ‎)١(‏ حيث 183و 7 تكون ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ يمكن تحضيره بهدرجة مركب له الصيغة )1( بتع ‎a‏ )3( ‎~CRY=CRIRS)‏ ¥ ‎YAA |‏
Ye. ‏في‎ hydrogen ‏ويمكن أن تجري الهدرجة باستخدام ¢ مثلاً الهيدروجين‎ ‏وجود حفاز . العوامل الحفازة المناسبة تشمل فلزات »؛ مثل البلاتيسن‎
Jee ‏؛ المدعمة اختيارياً على حامل خامل‎ palladiam ‏أو البلاديوم‎ platinm « nickel ‏التيكمل‎ « carbons or calcium ‏أىو كربونات الكالسيوم‎ carbon ‏الكربون‎ ‏يمكن أن يجري‎ . rhodium ‏أو الروديوم‎ Raney nickel ‏مثال ؛ نيكل راني‎ oo ‏أو‎ methanol ‏كحول ؛ مثال الميشانول‎ Sta ‏التفاعل في مذيب مناسب ؛‎ ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏مثال رابع هيدروفيوران‎ ethyl J « ethanol Jilly! « ethyl acetate ‏مثال خلات الإقيل‎ ester ‏أو إستر‎ ¢ dioxane ‏ديوكسان‎ ‏اختيارياً في وجود قاعدة ؛ مثال قاعدة عضوية ثلاثية ؛ مثل ثالث إثيل‎ ‏على سبيل المثال عند درجة الحرارة المحيطة.‎ «triethylamine ‏الأمين‎ ٠ ‏وبشكل بديل ؛ يمكن أن يجري التفاعل بالهدرجة العرضية باستخدام‎ ‏عضوي وعامل ناقسل . ماتح الهيدروجين‎ hydrogen ‏مانح هيدروجين‎ ‏أو إثيلين‎ benzyl alcohol ‏المناسب يضم ؛ مثلاً كحول البنزيل‎ hydrogen « hydrazine and cycloalkenes ‏؛ هيدرازين وألكينات حلقية‎ ethylene glycol ‏الجليكول‎ ‎. cyclohexadiene ‏أو الهكسادايين الحقي‎ cyclohexene ‏مثل الهكسين الحلقي‎ yo ‏أو البلاتيين‎ palladiam ‏العامل الناقل قد يكون معدن انتقالي ؛ مثال البلاديوم‎ 0 Jie ‏؛ المدعم اختيارياً على حامل خامل كما نوقش بأعلى ؛ نيكل‎ platinm ‏مثال مكرر تلاشي ض‎ » puthenium ‏الريوثينيوم‎ ٠ Raney nickel ‏تيكل راني‎ tris(triphenylphosphine)ruthenium chloride ‏(ثالث قنيل فوسفين) كلوريد الريوثيتيوم‎ ‏أو النحاس ء قد يتم التفاعل عامة عند درجة الحرارة المحيطة أو درجبة‎ ٠ ‏حرارة مرتفعة ؛ اختياريا في وجود مذيب ؛ مثال كحول ؛ مثل كحول:‎ .acetic acid ‏حمض الخليك‎ Jie ‏أو حمض‎ ¢ ethanol ‏الايثانول‎ ‏يمكن تحضير المواد الوسيطة ذات الصيغة (©) باستخدام تقرير‎ ‏له الصيغة‎ ketone ‏عن طريق تفاعل كيتون‎ Emmons— Wadsworth —Horner ¥AA
)7( [مذكور فيما بعد ) مع فوسفونات ‎phosphonate‏ » حيث ‎Alk‏ تكون ‎where Alk is C-qalkyl,‏ ,و0اتو0)0م ث1 ‎[described hereinafter] with phosphonate‏ )6( مثل المثيل ‎methyl‏ » في وجود قاعدة ؛ ‎Jie‏ هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ . يمكن تحضير الفوسفونات ‎phosphonate‏ الخاصة بالاستخدام في هذا التقا عل ‎o‏ بالطرق التقليدية ؛ ‎Se‏ بتقاعل مركب .801101 حيث .1 تكون مجموعة تاركة ‎٠‏ مثقل ذرة كلورين ‎chlorine‏ ؛ مع فوسفين ‎-P(Oalk);‏ ‏وفي طريقة أخرى لتحمضير المواد الوسيطة ذات الصيغة (©) ؛ لكين ‎alkene‏ له الصيغة (4): ‎RX‏ ‏سس( 4 0 ‎١ :‏ يمكن دمجه في تفاعل هيك ‎Heck‏ مع مركب بلاديوم ‎palladium‏ ‏عضوي مشتق من المركب 181101 ( حيث هال ‎JAG‏ ذرة هالوجين ‎halogen‏ ؛ مثال ذرة البرومين ( ‎bromine‏ وملسح بلاديوم ‎palladium salt‏ ¢ مثل ْ خلات البلاديوم ‎palladium acetate‏ » في وجود فوسفين ‎JU phosphine‏ ا ثلاثي أورثوتوليل الفوسفين ‎tri-o-tolyl phosphine‏ ؛ وقاعدة مثال ثالث إثيل ‎vo‏ الأمين ‎«triethylamine‏ عند درجة حرارة مرتفعة وضغط مرتفع. يمكن الحصول على الألكينات الوسيطة ذات الصيغة (4) ‎Joly‏ ‏الكيتون ‎ketone‏ المناظر ذو الصيغة (1) ( المذكور ‎Lad‏ بعد ) باستخدام تفاعل ‎Wittig‏ مستعملاً ملح فوسفونيوم ‎phosphonium‏ ؛ مثال بروميد مثيل ثالث فتيل فوسفونيوم ليثيوم عادي ‎methyltriphenylphosphonium bromide‏ » ومذيب ‎YAA |‏ vy ‏عند حوالي صفر م‎ « tetrahydrofuran ‏خامل ؛ مثال رابع هيدروفيوران‎ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة.‎ ‏تحضير المواد الوسيطة ذات الصيغة (©) عن طريق نزع‎ Lad ‏يمكن‎ ‎:)*( ‏هيدرة كحول الصيغة‎
RX
( > ) 4 on (R%) - . ‏باستخدام التقص الحفزي لحمض أو قاعدة.‎ ‏أو‎ sulphonic acids ‏أحماض الفوسفوريك‎ ٠ ‏الأحماض المناسبة تضم‎ + 4-toluenesulphonic ‏تولوين سلفونيك‎ =f (a es ‏مثال‎ sulphonic ‏السلفونيك‎ ‏يمكن أن يجري التفاعل في مذيب عضوي خامل ؛ مثال مذيب الهيدروكربون‎ ‏عند درجة حرارة مرتفعة ؛ حوالي‎ «toluene ‏مثال التولوين‎ ٠ hydrocarbon 0 ‏درجة حرارة الارتداد . الحذف الحفزي للقاعدة قد يحدث باستخدام ؛‎ : ‏؛ عند درجة حرارة‎ trifluoroacetic anhyride ‏أنهيدريد ثالث فلور الخليك‎ ‏مخفضة ؛ مثلاً من صفرأم حتى درجة الحرارة المحيطة ؛ في مذيب ؛مثال ثاني‎ ‘tetrahydrofuran ‏أو رابع هيدروفيوران‎ dichloromethane ‏كلور الميثان‎ 12 ‏و وفي حالات عديدة ؛ ظروف التفاعل المستخدمة قد تشطر المجموعة‎
RY ‏في مادة البداية ذات الصيغة ( ؛) لتعطي وسيط له الصيغة )¥( حيث تكون‎ ‏يمكن تحويل تلك المركبات إلى المركب المرغوب‎ . hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎« hydrogen ‏ذو الصيغة (©) بالتفاعل مع الهاليد 121321 ( حيث ذرة هيدروجين‎ ‏أو الكلور ) كما سيوصف فيما بعد في معية تحضير‎ brom ‏البروم‎ Jie ‘hydrogen ‏من المركبات المناظرة حيث تكون 182 هيدروجين‎ )١( ‏مركبات الصيغة‎
YY
‏ومن المناسب أن كحولات الصيغة )0( تكون مركبات الاختراع حيث‎ ‏لمظهر آخر للاختراع؛ إ:‎ La, ‏وكذلك‎ . hydroxyl ‏تكون 3 هيدرو كسيل‎ ‏و 57 تكون‎ hydroxyl ‏مركب الصيغة (١)؛ حيث 3 تكون هيدروكسيل‎ - :)1( ‏له الصيغة‎ ketone ‏يمكن تحضيره بتفاعل كيتون‎ ٠ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎0 ‎R2X ; ‏ض‎ 4 oF ‏؛ حيث 2 تكون ذرة معدن.‎ RROCHZ ‏مع كشضف معدني عضوي‎ lithium ‏ذرات المعدن الممثلة ب 7 تضم ؛ مثلاً ذرات الليقوم‎ ‏الإثير الحلقي‎ JB ether ‏قد يجري التفاعل في مذيب ؛ مثل الإثير‎ ‏عند درجة حرارة‎ + tetrahydrofurna ‏؛ مثال رابع هيدر وفيور ان‎ eycloether dca) ‏حتى درجة الحرارة المحيطة . هذا‎ 6 Ve - ‏منخفضة ¢ حوالي‎ Yo. ‏يكون مناسباً لتحضير مركبات الصيغة )1( حيث 18 تكون مجموعة ناقصة‎ 1 2-01 4-pyridyl ‏الإلككرون ؛ مثل مجموعة ؟- أو ؛- بيريديل‎ ‏كو اضف 828017 تكون إما مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها ؛‎
AKCHZ ‏الأفضل في مكانها الطبيعي أثناء الطريقة السابقة ؛ بتفاعل مركب‎ ‏؛ مثل البروبيل العادي 0-0:071 { مع مركب‎ alkyl ‏تكون ألكيل‎ AK ‏حيث‎ ( ve ‏؛ باستخدام الظروف سابقة الذكر.‎ 8780, ‏ذات الصيغة ) ( يمكن تحضير ها بأكسدة كحول مناظر له‎ ketones ‏الكيتو نات‎ : (V) ‏الصيغة‎ ‎- ‏م‎
Ye
RX
(v)
Y CHOHIRY) © manganese dioxide ‏باستخدام عامل أكسدة ؛ مثال ثاني أكسيد المنجنيز‎ : ‏عند درجة الحرارة‎ «dichloro methane ‏في مذيب ؛ مثل ثاني كلور الميثان‎ ‏المحيطة.‎ . : (7) ‏ذات الصسيغة‎ ketones ‏وبشكل بديل يمكن تحضير الكيتونات‎ :)4( ‏له الصصيغة‎ halide ‏بتفاعل هاليد‎ (A)
RX
‏أو‎ bromine ‏مثل ذرة برومين‎ halogen ‏حيث هال تكون ذرة هالوجين‎ } ‏مع قاعدة ؛ مقثال‎ halogen ‏بتبادل المعدن - الهالوجين‎ { chlorine ‏كلورين‎ ‎¢ R'CN ‏يليه التقاع ل مع نيحريل‎ « n-butyllithium ‏بيوتيل عادي الليثيوم‎ ‏تكون أكيسل‎ Alk ‏كلوريد حمض 820001 أو إستر م007“ ) حيث ألك‎ ‏في مذيب ¢ مقال رابع هيدروفيوران‎ ¢ methyl ‏المفسل‎ Ja ¢ alkyl ‏لاثم‎ ٠ - ‏حوالى‎ Se ‏؛» عند درجة حرارة منخفضة‎ tetrahydrofuran = o ¢ hydrochloride acid ‏والمعالجة المتتابعة بحمض + مثال حمض الهيدروكلوريك‎ ‏الحرارة‎ ian ‏حتى حوالي‎ (> \K - ‏عند ¢ على سبيل المقال حوالي‎ ‏المحيطة.‎ ‎YAA
Yo ‏عن طريق تفاعل ألدهيد‎ (V) ‏يمكن تحضير الكحولات ذات الصيغة‎ :)3( ‏له الصيغة‎ aldehyde (5) ‏رع‎ ‏أو‎ « R*Li ‏مثل مركب الليشهيوم العضوي‎ ٠ ‏مع مركب معدني عضوي‎ ‏في مذيب مثال رابع هيدروفيوران‎ 2877/83 Grignard ‏كاشضف جرينارد‎ © rp Sma ‏؛ عند درجة حرارة منخفضة ؛ حوالي (-*# أم) حتى‎ tetrahydrofuran ‏بألكلة‎ (3) all ‏ذات‎ aldehydes ‏يمكن تحضير الألدهيدات‎ :)٠١( ‏مركب مناظر له الصيغة‎ alkylation (V+)
HX . ‏باستخدام مركب 821181 ( حيث هال كما سبق تعريفها ) بامسستخدام‎ ٠ ‏الكواشف والظروف المذكورة فيما بعد لأكلة المواد الوسيطة ذات الصسيغة‎ (VA) ‏تكون إما مركبات معروفة أو‎ )٠١( ‏المواد الوسيطة ذات الصيغة‎ dan ald SN ‏معروفة ¢ بطرق مناظرة‎ al ‏يمكن تحضيرها من مو اد بد‎ ‏لتحضير المركبات المعروفة.‎ Vo :)١١( ‏بألكلة مركب له الصيغة‎ (A) ‏الصيغة‎ halides ‏يمكن تحضير هاليدات‎
FAA
‎(OY) |‏ ‎HX‏ ‏َ سف باستخدام الكواشضف والظروف المذكورة فيما بعد لأكلة الألادهيدات ‎aldehydes‏ ذات الصيغة ‎(V+)‏ ‏هاليدات ‎halides‏ الصسيغة ‎)١١(‏ ؛ حيث ## تكون -0- ¢ يسكن © تحضيرها بأكسدة الدهيد ‎aldehyde‏ له الصيغة ‎:)١١(‏ ‎VY ) ]‏ ( ‎HOC‏ ن باستخدام عامل أكسدة ؛ مثال ؟- كلورو بيروكسسي ‎aan‏ بنزويك ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ ؛ في هيدروكربون ‎Gn sl‏ 0 ‎halogenated hydrocarbons‏ ء عند درجة حرارة من حوالي صسفر 5 حتى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة. الألدهيدات ‎aldehydes‏ ذات الصسيغة ‎(VY)‏ والهاليدات ‎halides‏ ذات الصيغة ‎(V1)‏ ؛ حيث 6 تكون -8- أو ‎NERY‏ ؛ تكون إما مركبات معروفة أو يمكن تحضير ها من مواد يبد ‎a‏ معروفة بالمطرق المناظطرة لتلك المستخدمة لتحضير ‎CLS all‏ المعروفة . ‎YAA‏
وفي طريقة أخر ‎I‏ خاصة بالاختر | & ؛» يمكن تحضير مركبات الصيغة ) ‎Cus ¢ ( ١‏ تكون كل من ‎R® ¢ RS‏ و ‎R’‏ ذرة هيدرورجين ‎hydrogen‏ ؛ عن طريق تزع الكربوكسيل ‎carboxyl‏ من حمض الصصيغة ‎:)١١(‏ ‎RX‏ ‎(Vv)‏ ‏0100100 2 ° يمكن أن يجري التفاعل بمعالجة مركب الصيغة ‎(VF)‏ بقاعدة ؛ مثال قاعدة غير عضوية ؛ مثال هيدروكسيد ‎hydroxide‏ ؛ متضمناً هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ في مذيب ‎J fe‏ الكحول ؛ إيثاتول ‎ethanol‏ » عند درجة حرارة مرتفعة ‘ درجة حرارة الارتداد يليه التحول الحمضي لخليط ‎dela‏ إلى أس هيدروجيني ‎(pH) hydrogen‏ حوالي ؛ حتى + بواسطة حمض ؛ ‎٠١ ٍ‏ مثل حمض غير عضوي ؛ على سبيل المثال حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ عند درجة حرارة مرتفعة ؛ مثل درجة حرارة الارتداد. وإذا استلزم ‎٠‏ يمكن توليد الحمض ذي الصيغة ‎)١١(‏ في مكانه الطبيعي من الإستر ‎ester‏ المناظر أو النيتريل ع011ئه باستخدام ظطروف التفاعل السابقة ؛ أو بمعالجة أولية بحمض ‎acid‏ ‎Yo‏ يمكن تحضير المواد الوسيطة ذات الصيغة ‎(VY)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎.)١4(‏ ‎x‏ ‎(V¢) 8‏ > 72 4 ان
YA
‏أتوللة ؛‎ ester ‏؛ مثال ألكيل الإستر‎ SCO ‏تكون إستر حمض‎ RY ‏حيث‎ ( ‏أو 7© مع كاشف جرينارد‎ ١ ethyl ester Ad dO, ‏مثال سلفيد ثاني مثيل‎ ٠» ‏؛ في وجود عامل تعقيد‎ R*MgBr Grignard (I) chloride ‏أو كلوريد النحاس‎ ٠ (I) bromide-dimethyl sulphide ‏بروميد النحاس‎ ‏عضوي ؛ مثال نآ ؛ في مذيب مثال رابع هيدروفيوران‎ RL ‏م مع مركب ليثهيوم‎ ‏عند درجة حرارة منخفضة ؛ حوالي ) مع 5 ( ¢ متبوعاً‎ » tetrahydrofuran
RM ‏؛ حيث‎ (VF) ‏بمعالجة بقاعدة أو حمض لتعطي الحمض ذي الصسيغة‎ ‏تكون‎ R'Li ‏والليثهيوم‎ R*MgBr Grignard ‏تكون 00:117- . كواشضف جرينارد‎ ‏للمستخدم لتخليق‎ flee ‏مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها بأسلوب‎ Ly ‏المركبات المعروفة.‎ ٠ aaa ‏بتقاعل‎ (V6) ‏يمكن الحصول على مركبات الصسيغة‎ ‏في مذيب‎ ester or nitrile 87013187 ‏الصيغة )4( مع إستر أو نيتريل‎ aldehyde ‘ ‏عند درجة حرارة مرتفعكة‎ ¢ acetic acid ‏مثال حمض الخليك‎ « acid ‏حمصض‎ ‎٠ amonium acetate ‏عند حرارة الارتداد ؛ في وجود قاعدة ؛ مثل خلات الأمونيوم‎ 6 ( ١ ) ‏وفي طريقة أخرى وفقا للاختر ع ؛» يمكن تحضير مركب الصيغة‎ Vo ‏تكون أريل متغاير‎ 85 hydrogen ‏في كل هيدروجين‎ 8 GRE (RP ‏حيث‎ ‎: (V0) ‏عن طريق التحول الحلقي لمركب الصيغة‎ heteroaryl ( Yo ) RIX
Yemen ‏أو مشتق تفاعلي منه ؛ تيتريل‎ [COM] ‏حيث 8 تكون كربوكسيل‎ ‏مع كاشف ثنائي الوظيفية 801737 و ؛ إذا‎ imine ‏أو ملح أيمين‎ [CN] nitrile ٠٠
YAA
Yq ‏؛ التي قد تكون متشضابهة أو‎ WP ‏؛ 1172 و‎ Wun [ 277073 ‏مركب‎ ٠ ‏استلزم‎ ‏محمي منه ؛ وتكون‎ Fide ‏مختلفة ؛ تكون كل مجموعة وظيفية تفاعلية أو‎ ‏حتى عند‎ ¢ R heteroaryl ‏مكونات من مجموعة الأريل المتغاير‎ 8570 8 ‏إضافتها سوياً مع !17 1172 و 1172 إلى المجموعة © في مركبات الصيغة )10( ؛‎ ‏أو - 817771822072 ) تشكل مجموعة‎ RW'R™W2 = R¥*W? ‏م المجموعة الناتجة‎ .) 1 heteroaryl ‏الأريل المتغاير‎ ‏المستخدمة في‎ carboxylic ‏المشتقات التفاعلية من الأحماض الكربوكسيلية‎ ¢ ‏مثال كلوريدات حمض‎ » acid halides ‏هذا التفاعل تشمل هاليدات حمض‎ ; ¢ esters ‏أو الإسترات‎ thio amides ‏متضمنة الثيو أميدات‎ + amides ‏أميدات‎ ‏أملاح لها‎ ¢ Jai imine ‏أملاح الأيمين‎ . thio esters ‏متضمنة الثيو إستر‎ ٠ ‏تكون ليون‎ A- ‏و‎ Crag alkyl ‏تكون‎ Alk ‏؛ حيث‎ ~C(Oalk)=NH,+A- ‏الصيغة‎ ‎chloride ion ‏مثال أيون الكلوريد‎ ¢ couterion ‏معاكس‎ ‏وفي هذا التفاعل العام ؛ المجموعات الوظيفية التفاعلية الممثلة ب لت‎ ‏أو 1073 قد تكون أي كربون مناسب ؛ نيترجين 0100860 ¢ كبريت‎ 7 ‏محب للنواة . الأمشلة المحددة تضم مواد محبة‎ oxygen ‏أو أكسجين‎ sulphur yo ‏متضمنة تلك المتولدة من‎ carbanions ‏أنيونات الكربون‎ Jie ‏للتوية بسيطة ؛‎ ‏؛ ثيول‎ amino ‏مع مركب معدني عضوي ؛ وأمين‎ alkyl ‏دمج مجموعة ألكيل‎ , “hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ thiol ‏بوجه عام ؛ تفاعل التحول الحقي سيتم في مذيب ؛ مثال مذيب‎ ‏خامل ؛ مثل هالو كربون ؛ على سيبيل المثال ثاني كلور الميثشان‎ YL ‏مثال رابع هيدروفيوران.‎ cycloether ‏إثير حلقي‎ « ether ‏إشير‎ » dichloromethane ‏هيدروكربون أروماتي‎ » hydrocarbon ‏؛ أو هيدروكربون‎ tetrahydrofuran ¢ ‏؛ عند درجة حرارة منخفضة‎ toluene ‏مثل التولوين‎ ¢ aromatic hydrocarbon ‏مثلاً حوالي ( -١٠أم ) حتى حوالي درجة حرارة الارتداد إذا كان ضرورياً في‎ ‏م‎
ع وجود قاعدة أو كاشضف ثياتيون ‎thiation‏ ؛ مثل كاشف لاوسون ‎lawesson‏ ؛ يليه إذا اسظزم بالتصسخين حتى درجة حرارة مرتفعة ؛ مثلاً حوالي درجبسة حرارة الارتداد. ل كذلك في مثال محدد واحد ؛ مركبات الصيغة (1) التي فيها ف ؛ ك8 هه ولع في كل هيدروجين ‎hydrogen‏ و 8 تكون بنزوثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ « بنزوكسازوليل ‎benzoxazolyl‏ أو بتزيميدازوليل ‎benzimidazolyl‏ ؛ ‎(Sa‏ تحضيرهم ‎Jeli‏ مركب الصيغة )10( ؛ حيث 8 تكون هاليد حمض ‎acid halides‏ ؛ ‎Je‏ ¢ كلوريد حمض ‎acid chloride‏ ¢ مع ‎Ci AIS‏ 178701872 ؛ حيث تكون ؟- أميدو شيو ‎—Y ¢ 2-aminothiophenol J sid‏ هيدروكسي فينول ‎2-hydroxyphenol‏ ‎٠‏ أو ‎١‏ » ؟- ثاني أمين البنزين ‎1,2diaminobenzene‏ على التوالي ؛ في وجود قاعدة ؛ مثال أمين عضوي ؛ بيريدين ‎«pyridine‏ في مذيسب ؛ مثال هالو كربون ‎carbon halo‏ ؛ مثل ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ؛ من حسوالي ‎(AV)‏ حتى درجة حرارة الارتداد. :ْ وفي مثال آخر لعملية التحول الحلقي العامة ؛ مركب الصيغة )10( ؛ ‎٠‏ _ التي فيها 8 تكون هاليد حمض ‎acid halide‏ ؛ كما وصسف بأعلى ؛ قد ‎delay‏ مع المركب 1178172 ؛ الذي يكون أحادي ألكيل مالونات ‎monoalkylmalonate‏ ؛ مثلاً ‎٠‏ مالونات هيدروجين الإثيل ‎ethyl hydrogen malonate‏ « ; يليه التفاعل مع المركب ‎RW?‏ ؛ الذي يكون هيدرازين ‎hydrazine‏ ؛ ليعلي مركب الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث ‎SRE ¢ R®‏ 18 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ رثا ‎٠‏ تكون *- هيدروكسي بيرازوليل 10170:07077820171ر-5. وفي تغيير آخر لعملية التحول الحلقي ؛ يمكن تفاعل هاليد ‎‘halide‏ ‏الصيغة )10( مع المركب ‎WiRsaWy‏ ؛ الذي يكون [-0)0112(:0-]:(0112)ع8:1/1 يليه التفاعل في محلول حمض المركب 8501773 ؛ الذي يكون مثيل الأمين ‎¥AA |‏
ف ‎methyl‏ متصفء ليعطي مركب ‎yall‏ ) \ ( ¢ حيث تكون قمر كع و ‎rR’‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ و ث8 تكون ‎N-methylpyrrole‏ ‏وفي مثال أخر لعملية التحول الحلقي » يمكن تفاعل هاليد ‎halides‏ ‏الصسيغة )© 0( مع المركب 1178751777 ؛ حيث 111110110511137 « فسي © هيدروكربون أروماتي ‎Jia ¢ aromatic hydrocarbon‏ التولوين ‎+c » toluene‏ درجة حرارة مرتفعة »+ حو الي ‎a You‏ ‘ يليه المعالجة بقاعدة ‎J fa‏ قاعدة غير عضوية ؛ مثال بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonates‏ ¢ لتعطي مركب ‎٠ ١ ) dy all ;‏ حيث تكون ‎R®‏ ¢ ثبت راع تكون هيدروجيسن ‎R® hydrogen‏ تكون عبارة ‎«ge‏ ؟ + 4- تريازوليل —0— ثيولات ‎.12.4-triazolyl-5-thiolate‏ ‎١"‏ المركبات الوسيطة ذات الصيغة )10( تستخدم وتشكل مظهرً آخر للاختراع . المشتقات النشطة لأحماض الصيغة )10( ومركبات الصيغة )10( الأخرى ‎٠‏ حيث ‎R‏ تكون نيتريل ‎nitrile‏ أو ملح إيمين ‎imine‏ ¢ يكن تحضيرها من ‎١‏ لأحماض المناظرة ( حيث 2 تكون 3- ) ‎wi WL‏ ام مراحل عملية تقليدية لتحويل ‎ala)‏ الكربوكسيلية ‎carboxylic‏ إلى تلك ‎٠ |‏ المركبات ؛ متضمنة ؛ على سبيل المثال كما وصف في الأمثلة التالية. الأحماض ذات الصيغة ‎(V0)‏ } حيث « تكون ‎COH—‏ { يمكن تحضيرها بالتحلل المائي لثنائي إستر ‎diester‏ له الصيغة ‎.)١١(‏ : ّ| ا «اللفروعاته نويد 5 ) 1 ( ٍ ‎YAA‏
حيث ‎Alk‏ تكون 1أوالدقيرن ؛ على سجبيل المثال الإثيل ‎ethyl‏ + مع قاعدة ؛ مثل هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ ¢ في مذيب ؛ مثال الديوكسان ‎dioxane‏ + عند درجة حرارة مرتفعة ¢ حوالي ‎Aa‏ حرارة الارتداد يليه التحول الحمضسي عند ‎ian‏ حرارة مرتفعة. ° يمكن تحضير الاسترات ‎diester AAI‏ ذات الصيغة ‎)١١(‏ بتفاعسل الإستر الثنائي ‎diester‏ ذي الصيغة ‎(VV)‏ ‎RIX‏ ‎VY ) 7 CH=C(COzALk)‏ ( مع ‎cals‏ معدني عضوي ‎٠‏ مثل ‎a AS‏ جرينارد ‎Grignard‏ « باستخدام الظروف المذكورة بأعلى لتحضير كحولات الصيغة ‎.)١(‏ ‎Ve‏ وفي طريقة أخرى خاصة بالاختراع ؛ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎)١(‏ بألكلة مركب الصيغة ‎(VA)‏ ‎HX‏ ‏| تفعض جع رضي 4 08 باستخدام كاشف ‎R,L‏ ¢ حيث ‎L‏ تكر 4 مجموعة تاركة. ‎FAA |‏ ty ¢ halogen ‏تضم ذرات هالوجين‎ To ‏المجموعات التاركة الممشلة‎ cle go ana ‏؛ أو‎ brom ‏أو البروم‎ chloro ‏الكلور‎ » jodine ‏مثال ذرات اليود‎
Sg ‏مجموعات أريل سلفونيل‎ Jie ‏؛‎ sulphonyloxy ‏سلفونيل أوكسي‎ eS Jud wpe V0 - ‏مثال بارا‎ ¢ arylsulphonyloxy .p-toluenesulphonyloxy ° . ‏يمكن أن يجري تفاعل الألكلة في وجود قاعدة ؛ مثال قاعدة غير‎
Caesium ‏السسيزيوم‎ carbonates ‏كربونات‎ « carbones ‏عضوية مثل الكربونات‎ ‏مثال ثلاثي بيوتوكسيد‎ alkoxide ‏ألكوكسيد‎ » potassium ‏أو البوتاسيوم‎ sodium ‏البوتاسيوم ا هيدريد ؛ مثال هيدريد الصوديوم‎ ‏؛ على سبيل المثال‎ amide ‏في مذيب لابروتوني ثنائي القطبية ؛ مثال الأميد‎ ٠
J « dimethylformamide ‏مستبدل ؛ مثال ثاني ميل قوماميد‎ amide ‏أميد‎ ‏؛ مثل رابع هيدروفهيوران‎ cycloether ‏؛ مثال إثير حلقي‎ ether ‏إشير‎ ‏؛ عند درجة الحرارة المحيطة أو أعلى على سيبيل المثال‎ tetrahydrofuran ‏م.‎ #٠ ‏حوالي 56 أم حتى حوالي‎ ‏يمكن الحصول عليها من المركب‎ (VA) ‏المواد الوسيطة ذات الصيغة‎ Vo (19) ‏المحمي المناظر ذو الصيغة‎ x (*?) 4 ‏ترقع قعره مع نمه‎ 0 amino sud ‏أو‎ thio ‏محمي » شيو‎ hydroxy ‏تكون هيدروكسي‎ X! ‏حيث‎ ‏كذلك ؛‎ . ) Green T. W. ibid ‏باستخدام مراحل عملية تقليدية } أرجع إلى جرين‎ ‏ل‎
33 1 تكون # عبارة عن ثلاقي بيوتيل ثاني ‎Gh wd he‏ أوكسي ‎t-butyldimethylsilyloxy‏ » يمكن الحصول على مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ المطلوبة بمعالجة وسيط محمي بواسطة فلوريد رابع بيوتيل الأمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ » الوسيط المحممسي © ذو الصيغة ‎(VA)‏ يمكن تحضيره بأسلوب مناظطر لمركبات الصيغة ‎)١(‏ ‏باستخدام التفاعلات المذكورة هنا والمواد الوسيطة المحمية. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VV)‏ بتكثيف ألدهيد ‎aldehyde‏ له الصيغة (5) بمالونات ‎malonate‏ ¢ مثل ثاني إثيل مالونات ‎diethylmalonate‏ ء ذا استلزم في وجود عوامل حفازة ؛ مثل البيبريدين وحمض الخليك ‎aceticacid ٠‏ ؛ في مذيب خامل ؛ مثل التولوين ‎«toluene‏ عند درجة حرارة مرتفعة ؛ حوالي درجة حرارة الارتداد. يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة ‎)١(‏ بالتحويل الداخلي للمركبات الأخرى ذات الصيغة ‎)١(‏ . كذلك المجموعة الممثلة ب 87 أو 8 في مركبات الصيغة ‎)١(‏ قد تكون مستبدلة في أجزاء الأريل اارنة أو الأريل ‎Ve‏ المتغاير ‎heteroaryl‏ بأي من مجموعات ‎RY‏ بتفاعل استبدال مناسب باستخدام مركب مناظر غير مستبدل له الصيغة )1( ومادة للنواة أو محبة للإإككرون محتوية على ‎RO‏ 0 في مثال آخر لطريقة التحويل الداخلي ؛ مركب الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث مجموعة الأريل ‎aryl‏ أو الأريل المتعاير ‎heteroaryl‏ في ‎R*‏ و/أو ‎R‏ تحتوي على مستبدل ‎-CHLNH,‏ ؛ يمكن تحضيره باختزال مركب مناظر ؛ حيسث ‎RY‏ ‏و/أو ‎RS‏ تحتوي على مجموعة نيتريل ‎«nitrile‏ باستخدام هيدريد معدن معقد ‎(JS «complex metal hydride‏ هيدريد ألومنيوم الليثيوم ‎lithium aluminum hydride‏ ¢ في مذيب مثل الإثير ‎ether‏ ؛ على سبيل المثال ثاني إثيل الإثير ععطا16إطاعنة. ‎YAA |‏
وفي ‎Jie‏ آخر ؛ مركب الصيغة ‎٠ )١(‏ حيث مجموعة الأريل الإنة أو
الأريل المتغاير ‎heteroaryl‏ في ‎RY‏ و / أو 85 تحتوي على مستدل ألكانويل
أمين ‎alkanoylamino‏ أو ألكانويل أمين ألكيل ‎alkanoylaminoalkyl‏ « يمكن
تحمضيره عن طريق التحول الأسيلي ‎acylation‏ لمركب مناظر ؛ حيث ‎SRY‏ /
أو 8 تحتوي على ‎NH~‏ أو ألكيل أمين ‎alkylamino‏ « بالتفاعل مع هاليد أسيل
‎acyl halide‏ ؛ في وجود قاعدة مثل الأمين الثلاثي ؛ ثالث ‎J—‏ الأمين ‎triethylamine‏ » في مذيب مثال ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏
‏وفي مثال آخر لعملية التحويل البيني ؛ مركبات الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث
‎ethanoate ‏مثلاً إيثونوات‎ [ CO; AIR [ ester uly ‏تستبدل‎ RS Jf RY
‎RY J | sR* ‏يمكن تحضيرها بأسترة مركب مناظر حيث‎ ٠ ‏؛‎ acid halide ‏باستخدام هاليد حمض‎ ¢ carboxyl acid ‏تحتوي على حمض كربوكسيلي‎ ‏في‎ « acetyl chloride ‏كلوريد أسيتيل‎ » acid chloride ‏مثل كلوريد الحمض‎ ‏؛ عند درجة حرارة مرتفعة ؛ مثل درجة‎ ethanol ‏كحول مثل الإيثانول‎ ‏حرارة الارتداد.‎
‎)-00211( ‏؛ حيث 87 و / أو أ تستبدل بكربوكسيل‎ )١( ‏مركبات الصيغة‎ Ve ‏تحتوي على‎ R ‏أو‎ / SR ‏يمكن تحضيرها من المركب المناظر حيث تحتوي‎ 0 Je ‏التي يمكن أكسدتها بعامل أكسدة ؛ على‎ fromyl ‏مجموعة فورميل‎ ‏في مذيب مثل كحول ؛ ثلاتي‎ ¢ potassium ‏المثال برمنجانات البوتاسيوم‎ ‏؛ عند درجة الحرارة المحيطة.‎ tert-butanol ‏بيوتانول‎
‎ay Y.‏ تفاعل تحويل بيني ‎Sal‏ ؛ مركبات الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث تستبدل ‎sR‏ / أو ‎RS‏ بمجموعات أمين ألكيل ‎aminoalkyl‏ ؛ مثل ثاني مثيل أمين مثيل ‎dimethylaminomethyl‏ « يمكن تحضيرها بالتحول الأميني المختزل لمركب مناظر ‎SR? Cum‏ / أو ‎RE‏ تحتوي على مجموعة فورميل ؛ باستخدام أمين عننتعة ؛ على سبيل المثال ؛ ثاني مثيل أمين ‎dimethylamine‏ ؛ في وجود عامل
‎YAA
مختزل ‎٠‏ سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanborohydride‏ » إذا استلزم في وجود حفاز ¢ مثال ‎HCL‏ إيشانولي ‎«ethanol‏ في مذيب مثل الكحول ¢ مثال الميشانول ‎mthanol‏ « عند درجة الحرارة المحيطة. وفي مثال آخر لتفاعل بيني ‎٠‏ مركب الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث ‎RY Jai ws‏ مو / أو 8 بمجموعة فورميل ؛ يمكن اختزالها إلى الكحول المناظر ؛ حيث تحتوي 8و / أو 8 على مجموعة هيدروكسي مثيل ‎methyl hydroxy‏ « بإستخدام عامل اختزال ؛ على ‎da‏ المثال بوروهيدرات الصوديوم ‎sodium borohydride :‏ » في مذيب ؛ مقل كحول ؛ على سبيل المثال الإيننول ‎ethanol‏ ؛ عند درجة حرارة من حوالي ١٠م‏ حتى درجة الحرارة المحيطة . ‎٠‏ الكحول الناتج يمكن تحويله إلى مشتق الألكوكسي ‎alkoxy‏ المناظر ؛ ‎Dia‏ ‏ميثوكسي المتيل ‎methoxymethyl‏ ؛ بالتفاعل مع هاليد ألكيل ‎alkyl halide‏ أو سلفونات الكيل ‎alkylsulphonate‏ باستخدام الطرق والكواشضف المذكورة لألكلة المواد الوسيطة ذات الصيغة ‎(VA)‏ ‏وفي مثال آخر لطريقة التحويل البيني ‏ مركبات الصيغة ‎)١(‏ + 18و / ‎Vo |‏ أو 8 تحتوي على مجموعة كربوكساميد !ل008018- أو أمين كربونيل ‎-NHCOR!!‏ « يمكن تحضيرها بتفاعل المركب المناظر حيث ‎RPS [sR‏ تحتوي على ‎COH-‏ أو ‎NH‏ « على التدريب ؛ بالتقاعل مع كربامات ‎carbamate‏ ¢ مثل أيزوبيوتيل كلوروفورمات ‎isobutyl chloroformate‏ أو كلوروفورم الإثيل ‎ethyl chloroformate‏ ؛ في وجود قاعدة ؛ مثال الأمين ‎amine 7٠‏ « على سبيل المثال ثالث ‎Jf‏ الأمين ‎triethylamine‏ أو ن- ميل موروفولين ‎N-methylmorpholine‏ ؛ في مذيب ¢ مثال ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ أو خليط من المذيبات ؛ مثال رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ و ثاني مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ « عند درجة حرارة من ( - ١٠م‏ ) حتى درجة حرارة الغرفة. ‎FAA |‏ ty ‏حيث‎ (VN) ‏وفي تفاعل تحويل بيني آخر ؛ مركبات الصيغة‎ ‏تستبدل 84و / أو 8 ب -ال11110010118 ؛ يمكن تحضيرها بتفاعل المركب‎ isocyanate ‏مع أيزوسيانات‎ ٠» (NH) ‏المناظطر حيث تستبدل “8 و / أو 8 بأمين‎ ‏مذنيب مثل ثاني كلور‎ «ethyl isocyanate ‏مثال أيزوسيانات الإثيل‎
م الميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة الحرارة المحيطة.
وفي ‎JUS‏ آخر لطريقة التحول البني ؛ مركبات الصيغة ‎)١(‏ التي فيها
7 تكون ألكيل ‎٠ alkyl‏ يمكن تحضصيرها بالتحول البيني لمركب الصيغة ‎ )١(‏ حيث ‎RY‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « بالتفاعل مع مركب ‎RL‏ حيث ‎L‏ ‏تكون مجموعة تاركة ؛ مثال هال ذرة هالوجين ‎halogen‏ مثل الكلورين
‎٠‏ عصتملط» » في وجود قاعدة ؛ مثل ثاني أيزوبروبيل أميد اليثيوم ‎lithium diisopropylamide‏ عند درجة حرارة منخفضة ؛ حوالي ‎a Jia‏
‏مركبات الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث ‎RY‏ تناظر ‎OR‏ حيث 7 تكون أكيل ‎alkyl‏ » ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ أو الكاتويل ‎alkanoyl‏ ؛ يمكن تحضيرها في مثال آخر لطريقة التحول البيني بتفاعل مركب الصيغة
‎٠ )١( oe‏ حيث 83 تكون ‎OH‏ ؛ مع مركب ‎RL‏ حيث ‎SR’‏ 5 كما عرفت بأعلى و ‎gm SL‏ مجموعة تاركة كما وصف بأعلى ؛ في مذيب مثل ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ أو رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ في وجود قاعدة ؛ مثال ثالث إثيل الأمين ‎triethylamine‏ أو ثالث بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ عند درجة حرارة الغرفة.
‏أ وفي عملية تحول بيني أخرى ؛ مركبات الصيغة ‎)١(‏ حيث 87 تكون كربوكساميد ‎(-CONHR") Carboxamido‏ أو فيوكربوكساميد ‎thiocarboxamide‏ ‎-CSNHR"!‏ ؛ يمكن تحضيرها بتفاعل مركب الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث 183 تكون هيدروكس_يل ‎hydroxyl‏ » مسع أيزوسيانات ‎isocyanate‏ 1 أيزوثيوسيانات ‎isothiocyanate‏ 811105 ؛ في مذيب ؛ مثل الكلوروفورم :
‎YAA
ّ| 2 ‎form chloro‏ في وجود قاعدة ؛ مثل ثاني أيزوبروبيل إقيل الأمين ‎diisopropylethylamine‏ ¢ عند درجة الحرارة المحيطة . أيزوسيانات ‎R''NCO‏ أو أيزوثيوسيانات ‎isothiocyanate‏ 5 تكون مركبات معروفة ويمكن تحضيرها بأسلوب تقليدي. ° وفي ‎Ja‏ آخر ؛ مركب الصسيغة ‎)١(‏ ؛ حيث ث3 تكون 01082 « يمكن تحضيره بتفاعل مركب الصيغة ‎)١(‏ حيث ‎R®‏ تكون ‎CONHR''‏ ؛ مع كاف ‎RL‏ ) حيث .1 تكون مجموعة تاركة كما وصف بأعلى ) في وجود
J—— ‏في مذيب‎ sodium hydride ‏قاعدة ؛ على سبيل المثال هيدريد الصوديوم‎ i ‏عند درجة حرارة منخفضة ؛ على‎ «tetrahydrofuran ‏رابع هيدروفيوران‎ ‎٠‏ سبيل المثال حوالي صفر م. ‏وفي مثال آخر ‎٠‏ أيزوثيوسيانات ‎isothiocyanate‏ 128117108 ذو الصيغة ‎)١(‏ حيث "8 تكون ‎CSNR'R-‏ ؛ يمكن تحضيرها بتفاعسل مركب الصيغة ‎)١(‏ ؛ حيث 187 تكون ‎-CONR''R"?‏ مع ‎a GIS‏ ثياتيسون ‎thiotion‏ ؛ مثل كاشف لاوسون ‎lawesson‏ ؛ في مذيب لا مائي ؛ مثل التولوين ‎toluene‏ ؛ ‎٠5 |‏ عند درجة حرارة مرتفعة ؛ عند درجة حرارة الارتداد. أكاسيد -ن ‎Nooxides‏ لمركبات الصيغة )1( يمكن تحضيرها ؛ مثلاً بأكسدة قاعدة ‎nitrogen (pa gall‏ المناظر باستخدام عامل أكسدة ¢ ‎Jie‏ بيروكسيد ْ : الهيدروجين ‎hydrogen‏ في وجود حمض مثل حمض الخليك ‎acetic acid‏ ؛ عند درجة حرارة مرتفعة ؛ مثلاً حوالي ١7م‏ حتى 7280م ؛ أو بشكل بديل بالتفاعل مع ‎٠‏ حمض فوقي ‎peracid acid‏ ¢ مثل حمض بيرخليك ‎peracetic acid‏ ؛ في مذيب مثال ؛ ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ؛ عند درجة الحرارة المحيطة. أملاح مركبات الصيغة ‎)١(‏ يمكن تحضيرها بتفاعل مركب الصيغة ‎(VY)‏ كملح أو في صورة ‎jaa‏ حر أو قاعدة حرة ؛ أو كخليط من ملح ؛ حمض حر و/أو صورة قاعدة حرة ؛ مع حمض مناسب أو قاعدة مناسبة ؛ م
£9 في مذيب مناسب ؛ مذيب عضوي ؛ متضمناً كحولات ؛ مثل الإيشانول ‎ethanol‏ أو كحول الأيزوبروبيل ‎«isopropyl‏ هيدروكربونات أروماتيسة ‎aromatic hydrocarbonates‏ ؛ مثل البنزين ‎benzene‏ والتولوين ‎toluene‏ أو إشيرات ‎Ja ethers‏ ثاني إثيل الأثير ورابع هيد روفيور أن ‎diethyl ether and tetrahydrofuran‏ باستخدام مراحل عملية تقليدية . عامة تفاعل تحضير الملح يمكن أداؤه عند درجة الحرارة المحيطة أو درجات حرارة مرتفعة أكثر من ‎#٠0‏ م. يمكن إنتاج الزمير الخاص لمركب الصيغة ‎)١(‏ من خليط مناظر من ّ! زمائر مرآتية ( إينانتيوميرات ) ‎enantiomeric‏ باستخدام أي خطوات تقليدية مناسبة لحل الزمائر المرآتية. ‎Ya‏ كذلك ¢ ‎Mia‏ المشتقات الدياستريوميرية ‎diastereomeric‏ الزمائر النجمية ¢ الأملاح يمكن إنتاجها بتفاعل خليط من الإينانتيوميرات ‎enanitiomeric‏ زمائشر مرآئية ذات الصيغة ‎)١(‏ ؛ على سبيل المثال راسيمات ومركب شيرال ‎chiral‏ ‏مناسب ؛ حمض شيرال ‎chiral acid‏ أو قاعدة . أحماض شيرال ‎chiral acids‏ المناسبة تضم حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ وطرطرات ‎tatarates‏ أخرى ؛ مثل طرطوات ‎oe‏ ثاني بنزويل وثاني تولويل طرطرات ‎dibenzoyl tartrates and ditoluoyl tartrates‏ ¢ سلفونات ‎sulfonates‏ مثل سلفونات كامفور 50170021868 ‎camphor‏ » حمض ماندليك ‎mandelic acid‏ ومانديلات ‎mandelates‏ أخرى وفوسذفات ‎phosphates‏ : مثل ‎YoYo نيلاثفانيب-٠ ١١‏ داييل ‎ag Gli wd‏ ‎1,1-binaphthalene-2,2-diyl hydrogen phosphate‏ . يمكن فصل الدياستريوميرات ‎diastereomeric ٠٠‏ ( الزمائر النجمية ) ‎diastereomers‏ بأي وسائل تقليدية ؛ عن طريق التبلور ¢ ويستخلص الإينانتيومير ‎enanitiomeric‏ ( الزمير المرآتي ) المرغوب ؛ مثلاً بمعالجة حمض أو قاعدة عندما يكون الدياستريومير ‎diastereomeric‏ الزمير النجمي عبارة عن ملح. ض ‎YAA‏
وفي عملية تحلل أخرى ؛ رأسيمات الصسيغة ‎)١(‏ يمكن فصلا باستخدام كروماتوجرافية الأداء العالي للسائل ؛ كما وصف في الأمثلة التالية: بشكل بديل يمكن الحصول على إينانتيومير ‎enanitiomeric‏ زمير مرأتي م خاص باستخدام وسيط شيرال مناسب في أحد العمليات المذكورة بأعلى . كذلك الطريقة المستخدمة لتحضير ‎enanitiomeric Cl je fila)‏ زمائشر مستقلة من الأمثلة ‎١١‏ و ‎١١‏ تضم التفاعل الأولى لإستر ©»ه» الصيغة ‎)٠(‏ مع قاعدة ؛ يليه تفاعل مع كلوريد الفيونيل ‎thionyl chloride‏ ومشتق كامفور ‎comphor‏ مثل )+( إكسو-١٠٠١7-بورنان‏ سسلتام (شركة ‎٠‏ ألدريتش للكيماويات) ‎(+)-ex0-10,2-bornanesultam or (-)endo-10,2-bornanesultam‏ ‎[Aldrich Chem.
Co.]‏ » يليه تفاعل سلتام الأسيل ‎acyl sultam‏ الناتج مع كاف جرينارد ‎Grignard‏ كما ذكر بأعلى لتحويل المواد الوسيطة ذات الصيغة )£ )( إلى المواد الوسيطة ‎(VF)‏ . يمكن شطر سلتام أسيل ‎acyl sultam‏ الوسيط الناتج إلى شيو إستر ‎thioester‏ المناظر باستخدام ثيول ‎thiol‏ ؛ مثل م إيشثان الثيول ‎ethane thiol‏ ¢ في قاعدة والثيو إستر ‎thio ester‏ ثم يعالج ليعطي الإينانتيومير ‎enanitiomeric‏ الزمير المرآتي المرغوب ذا الصيغة ‎(V)‏ باستخدام التفاعلات والظروف المذكورة بأعلى لتحويل المواد الوسيطة ذات الصسيغة 0 ‎(VF)‏ إلى مركبات الاختراع . هذه الطريقة الإجمالية توصف بالتفصيل في طلب البراءة الأمريكية برقم مسلسل 08/361439 المودع في ‎7١‏ ديسببر ‎٠١544‏ ‎٠‏ وطلب البراءة الأمريكية رقم 9977197,7 ؛ المنتشورة في ‎YY‏ ديسمبر تدمج هذه البراءة هنا بالكامل على سبيل المرجع. ‎Al Ad)‏ التالية تشرح الاختراع ؛ في الأمثلة التالية: " ‎DMF‏ " يشير إلى ثاني ميل فورماميد ‎THF " ¢ dimethylformamide‏ " يشير إلى رابع هيدرو فيوران ‎DME " tetrahydrofurand‏ " يشير إلى ‎(ALS‏ ميثوكسي الإيثان ‎YAA‏ o) "EO" ¢ ethyl acetate ‏يشير إلى خلات الإتيل‎ " EtOAc" ‏؛‎ dimethoxyethane ‏إثيل‎ lls ‏يشير إلى‎ " 50:77" ¢ diethylether ‏يشير إلى ثاني إثيل الإثير‎ ‏يشير ثاني أيزوبروبيل أميد الليثيسوم‎ " LDA" ¢ triethylamine ‏الأمين‎ ‎¢ ethanol ‏يشير إلى الإيثاتول‎ " EtOH " ‏؛‎ butyllithium lithium diisoproylamide ‏درجة حرارة الغرفة.‎ WRT ‏وتشير‎ ‏ميجاهرتز إذا لم ينكر غير‎ 70٠ ‏تم الحصول على كل طيف ه111 عند‎ ‏ذلك.‎ ‎)١( ‏المادة الوسيطة‎
INTERMEDIATE (1) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Ya
Som ‏مول ) إلى خليط من‎ TT cpa 7٠ ( 9:00 ‏أضيف‎ ‏جم‎ ٠٠١ ( 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde ‏بنز الدهيد‎ us dine ‏-؛-‎ ‎) ‏جم 6 136 مول‎ 98 ( cyclopentyl bromide ‏مول ) وبروميد بنتيل حلقي‎ ‏مل ) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجسة حرارة‎ ٠٠٠0 ) ‏لا مائي‎ DMF ‏في‎ : ‏ساعة ؛ ثم عولج بجسزء من بروميد البنتيل الحقلي‎ ١١ ‏الغرفة لمدة‎ ١ ‏جم 6 0,17 مول)‎ 1١ 4( ‏جم « 17 مول )و و00‎ 4 ( cyclopentyl bromide ‏بعد 7 ساعات أخرى عند درجة حرارة الغرفة ؛ رشح الخليط وركز في ض‎
NaOH ‏مل ) وغسل بمحلول‎ "٠0١ ( CHCl ‏تحت التفريغ . أذيب الراسب في‎ ¢ ) 4850+ ‏مل ) . جففت الطبقة العضوية ( كبريتات الماغنيسيوم‎ Vo XY ‏؛‎ 7٠ (( . ‏بقط مللييار ) لتعطي مركب‎ 7٠١ ‏ركزت تحت التفريغ ؛ وتقطرت ( ١٠أم ؛‎ “٠. - ١ (CDCL) °H . ‏جم ) في صورة زيت لزج عديم اللون‎ ١١ ( Of sind ‏بم‎ « (OCH; ‏مرت‎ (S) ‏بلك‎ ( ¥,AY « (CHp)s ¢ ( ‏متعدد‎ ( brm ‏و11‎ ( ٠٠
AY ‏مزدوج ل‎ 1 « HI ( 3,0 (OCHCH, « ( ‏متعدد‎ ) brm « H, (
YAA oY ‏ته متعدد ؛ ض‎ 112 ( 6 = ٠,7٠١ « (OMe ‏إلى‎ ortho ‏أورنو‎ ArH « ‏مرئز‎ ‎.) ArCHO » ‏و 5.7/7 ) 111 « 8 مفرد‎ ) Ome ‏ميتا إلى‎ meta ArH » Y 7 ‏المسادة الوسيطة‎
INTERMEDIATE (2) (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)phenylketone ‏هه‎ ‎- ether ‏مولاري في إتير‎ ٠# ( Phenllithium ‏ليقيوم‎ J ‏أضيف‎ ‏ملليمول ) نقطة بنقطة إلى‎ ٠٠ » ‏مل‎ 77,8 ¢ cyclo hexanes ‏هكسان حلقي‎ ‏مل ) عند‎ ٠٠١ ( THE ‏جم ؛ 40,4 ملليمول ) في‎ ٠١ ( ١ ‏ض مول من الوسيط‎ ‏سمح لخليط التفاعل بالتدفثة حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل ؛‎ . a ‏ذه‎ ‎de. ) ‏مل‎ ٠٠ XY) ERO ‏مل ) واستخلص بواسطة‎ ٠٠١ ( ‏ثم خفف بالماء‎ ٠ —\ hydrochloric acid ‏المستخلص العضوي بحمض هيدر وكلوريك‎
Sl) ‏عل ) »ثم جفف‎ ٠٠١ ( ‏مول ملحي‎ (da Ve 70 ( ‏ماغنسيوم ,14850 ) ؛ وركز تحت التفريغ ليعطي ١-(”-بنتيل أوكسي حلقي‎ ‏ميثتوكسسي المسقطاع 10 معطم - 1 -( الإصعطم نمطا 4-0 - بوه ا لت (ما3-0701)-1‎ -4- ‏؛‎ a AY = 87,6 ‏جم ) في صورة صلب أبيض . نقطة الانصهار‎ ١,4( 0 . ¢ H1) ٠,٠١ « (CHa) ¢ ( ‏متعدد‎ ( brm « H8 ) Y,+ — ‏د‎ °H (CDCly) «br «Hl ( ‏مت‎ «Ome « (5s) a,—3ac¢ H3) ‏الا‎ « (OH ¢ (s) ‏مفرد‎ br
Ae - ‏دلارة‎ « (CHOH ¢ (5 ) ‏مفرد‎ + 1 ) o,YV « ( OCHCH ¢ Mm ‏متعدد‎ ‎« ( Ome ‏إلى‎ muta tus ArHx, + Ome ‏إلى‎ ortho 59 ArH ¢ m ‏؛ متعدد‎ 3 ) «(7X +M) Y4A z/m ¢ (CeHs ¢ 2 sam 115 ( 1,4 - ‏و دارا‎ ‏)و‎ (٠١١) ‏معد ل( عن كنت(‎ (Ya) oY (on) YY .) 77 ( 7 ‏ض ض م‎
لات أذيب الكحول ( المحضر المسبق ) ( ‎١,4‏ جم ¢ 44,8 ملليمول ) في ‎٠٠١ ( CHCl‏ مل ) وعولج بواسطة ‎YY) MnO;‏ جم ) . قلب خليط التفاعل بقوة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠8‏ ساعة ؛ ثم عولج بجزء آخر من ‎٠١ ( MnO,‏ جم ) . أضيف مزيد من ‎٠١ ( MnO;‏ جم ) بعد ‎٠١‏ ساعات وقلب م الخليط لمدة ‎١8‏ ساعة ؛ ثم رشح عبر السيليت ‎Celite‏ © وركز تحت التفريغ . أعيد تبلور الراسب من ‎EtOH‏ ليعطي مركب العنوان ( 11,77 جم ؛ ‎(crops)‏ ‏حصيليتين ) في صورة صلب أبيض متبلور ؛ نقطة الانصهار 4ه - فلم ؛ ‎(CHp)s) em « br 18( Y, y= 1,0 (CDCL)*H |‏ ¢ “خا ( 33 مفرد ‎(Ome‏ ¢ ‎br « HI) 0‏ متعدد ¢ ‎zg33a¢ HL) LAY « (OCHCH;‏ آ1 ‎AO‏ هرتزء ‎ArH ٠‏ أورنو إلى ‎ArHx; ددعتم « H7 ( V,A = V,Yo 5c (OMe‏ ميتا ‎muta‏ ‏إلى ‎CeHs + OMe‏ ( نس ‎YYA (YY) 74) 711 +M) ٠5‏ )40( ¢ ‎(Fe) Yeo (Vea) Ney (VY) 0X‏ صم( 5 ‎AV) EY‏ المادة الوسيطة )¥( ‎INTERMEDIATE (3) |‏ ‎5-Bromo-2-methoxyphenol \o‏ برد محلول من *- برومو -؟- ميثوكسي بنز الدهيد 0 ‎٠٠١ ( 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde‏ جسم ¢ 47 مول ) في ‎CHCl‏ ‎(Ja YOu)‏ بحمام ثلجي وأضيف حمض ؟- كلورو بيروكسي بنزويك ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ ( نقاوة 90 = 760 ) ‎YET)‏ جم + ‎#١‏ مول ) في ‎٠‏ يلعفت ( ‎٠٠٠١‏ مل ) . سمح لخليط التفاعل بالتدفئة ببطء حتى درجة حرارة: الغرفة وقلب لمدة ‎VY‏ ساعة . رشح الصلب الأبيض وركز الرشيح تحت التفريغ . أذيب الراسب في ‎٠٠١ ( ERO‏ مل ) وغسل بمحلول سلفيت الصوديوم ‎sodium suphite‏ مولاري ‎٠٠١ XY)‏ مل ) ثم ‎{a Gea a} NaHCO;‏ ‎FAA |‏ ot sodium hydrooxide ‏مل) . غسلت طبقة الإثير بهيدروكسيد صوديوم‎ YeuoX ¥) ‏مل ) وتم تحميض مستخلص القاعدة المتحد بحمض‎ ٠٠١ XY) 72٠١ ‏ماثية‎ ‎. ‏مل)‎ ٠٠١ XY) EO ‏مركز واستخلص بواسطة‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‎) ‏جم‎ ٠١ ( florisil ‏جفف المستخلص العضوي المتحد (04850 وفلوريسيل‎ ) ‏ورشح وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ليعطي مركب العنوان ( 90 جم‎ © في صورة صلب بني. المادة الوسيطة )£(
INTERMEDIATE (4) ‏ض‎ ‎4-Bromo-2-cyclopentyloxyanisole ‎Ye‏ أذيب الوسيط ¥ )40 جم) في ‎Yoo) DMF‏ مل) ؛ وعولج بواسطة و9200 ‎V OA)‏ جسم » 450 ملليمسول) وبروميد البنتيسل الحلقي ‎VY) cyclopentylbromide‏ جم ¢ ‎0Y,0‏ مل ؛ 4960 ملليمول) . بعد التقليب طوال الليل ؛ أضيف و0800 ‎YO)‏ جم ؛ ‎٠١١‏ ملليمول) وبنتيل بروميد حلقي ‎Ja VY) cyclopentylbromide |‏ 1,7 جم ¢ ‎١١"‏ ملليمول) واستمر التقليب لمدة ‎١‏ ساعتين . ثم أضيفت أجزاء أخرى من بروميد البنتيل الحلقي ‎(Je ٠١( cyclopentylbromide‏ و ‎٠١( Cs2CO3‏ جم ) . بعد التقليب لمدة سساعة واحدة ؛ بخر ‎DMF‏ تحت التفريغ وخفف الراسب بالماء )+ ‎Yo‏ مل) واستخلص ‏بواسطة ‎٠٠١ X ©( EO‏ مل) . غسل المستخلص العضوي المتحد بمطلول هيدروكسيد صوديوم ‎(dare XY 78 ( sodium hydroxide‏ ء ماء ( ‎٠٠١‏ مل )ء؛ ‎٠‏ ثم جفف 0/4850 وبخر المذيب تحت التفريغ ليعطي زيت أحمر الذي تم تقطيره ( 560٠م ‎Fc‏ ملليبار ) ليعطي مركب العنوان ‎٠١٠(‏ جم) في صورة زيت عديم اللسون ( الموجود : كربون ‎He 67,1١‏ : ادرف ,بصظقتاو يتطلب كربون 0,10 ؛ هيدروجين ‎hydrogen‏ 78,04 ). ‏| م
00 المادة ‎na ll‏ )0( ‎INTERMEDIATE (5)‏ ‎(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)(4-pyridyl)ketone‏ ‏أضيف بيوتيل ليثيوم ‎n-BuLi‏ عادي )1,20 مولاري في الهكسان ‎٠‏ #عصة»11 ¢ 19,1 مل » ‎YALE‏ ملليمول) نقطة بنقطة عند ( ١٠م‏ ) . إلى . محلول من الوسيط 4 ‎V)‏ جم ؛ ‎YON‏ ملليمول) في رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )+ #مل) . بعد التقليب لمدة 0,75 ساعة . أضيف محلول ض من ؟-سيانو بيريدين ‎A) decyanopyridine‏ ,© جم © 19.7 ملليمول) في رابع هيدروفيوران ‎(Je V0) tetrahydrofuran‏ واحتفظ به ( ٠7م‏ ) لمدة ‎١,75‏ ساعة . ثم سمح لخليط التفاعل بالتدفئة حتى ( -١٠7م‏ ) وأخمد بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي (٠7؛‏ ١٠مل)‏ . قلب الخليط لمدة ‎١,8‏ ساعة ؛ تم تحوله للقاعدية بهيدروكسيد صسوديوم ‎NAOH‏ مائي )+ ‎¢(J—= Ve «ZV‏ واستخلص بواسطة ‎(Ja ٠١ X ¥) ERO‏ . غسلت المستخلصات بمحلول ملحي (١٠٠مل)‏ ؛ ‎(MSOs) ia‏ وركزت تحت التفريغ . قم تعرض ض ‎١‏ الراسب للكروماتوجرافية ( ي5:0 ؛ خلات الإتيل ‎[ethyl‏ هكسان ‎hexanes‏ « ‎٠4‏ ) ليعطي مركب العنوان ‎LEY)‏ جم) في صورة مسدووق ‎aad‏ ‏تر ‎٠, - V,0 ( CDCl;‏ ( 118 :ا متعه ¢ ,متم )نح ( لل - : مزؤدروج ‎br 111 ( §,AY « (OMe ¢ (d)‏ متعدد ‎AE « (OCHCH; ¢ m‏ ‎HI)‏ « مزدوج ‎AE To (d)‏ « هرتز » ‎AH‏ أورشقو ‎ortho‏ إلى ‎V,Y4 (OMe‏ ‎CHL) >‏ 1 مزدوج (6)4 4.41 ‎AH « Fa 7٠.٠‏ بارا ‎para‏ إلى بنتيلوكسي حلقي ‎cyclopentyloxy‏ ( « رلا - ‎Hj ) Y,00‏ « متعدد ؛ ‎ArH‏ أورتقو ‎ortho‏ — بنتيلوكسي حلقي + بيريدين ‎AVY 5 « (Hs « H3 cyclopentyloxy+pyridine‏ ‎cH)‏ مزدوج ؛ 4,401 هرتز ¢ 1,0 هرتز بيريدين ‎He « Ha pyridine‏ ). ض ‎YAA‏
المادة الوسيطة )1( ‎INTERMEDIATE (6)‏ ‎(E) and (Z) Isomers of 4-[1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-‏ ‎pyridyl)ethenyl]yridine‏ ‏زمائر أو ( مصارفات ) ‎(B)‏ و )2( من ‎VE‏ 5 -4- ميثوكسي فنيل)-7- (؟-بيريديل) إثينيل) البيريدين. سخن محلول من كحول ‎alcohol‏ مثال ؟ ( ‎YY‏ ,+ جم ¢ ‎Y,A0‏ ملليمول ) في التولوين ‎١7١ ( toluene‏ مل ) المحتوي على حمض ؟- تولوين سلفونيك ‎«AA ( 4detoluenesulphonic acid‏ جم ؛ 4,1 ملليمول ) حتى الارتداد ‎٠‏ في جهاز دين - ستارك ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎١8‏ ساعة ‎him le.‏ التفاعل المبرد بهيدروكسيد صوديوم ‎NaOH‏ ماي ( ‎7٠١‏ ) ثم ‎Jie‏ لأس هيدروجيني ‎١ pH hydrogen‏ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز . استخلص الخليط ب ‎Jue (dete XY ) CHCl,‏ المستخلص بواسطة ‎NaHCO;‏ مشضبيع ( ‎٠0٠١‏ مل ) وكربونات ‎sodium carbonates ps sa‏ ‎vo |‏ (١71؛7‏ * 0 مل )ء ثم جفف ( كبريتات ماغنسيوم ,14880 ) وركز تحت التفقريغ ليعطي مركب العنوان ( 84 جم ) في صورة رغوة صسوؤااء . ‎°H‏ 000 ) ( أيزومير مائد ) ‎H3 ( W,AA‏ « مفرد ‎(Ome (S)‏ ¢ 1,1 = 1,4 . ‎Hy )‏ ¢ متعدد ‎ArH « (m)‏ أورشو ‎ortho‏ إلى ‎ArH x 2 + Hy‏ ميتا ‎meta‏ إلسى ‎Hs‏ ‎VY, A ¢ Hs « pyridine + CH = C + OMe‏ ( 12 تمزوج ‎CENT od)‏ را ‎Y.‏ هرتز »؛ بيريدين ‎(Hs «Hs pyridine‏ ع ( يلك المزوج ‎Jo (d)‏ 8,8 « 1 هرتز بيريدين ؛ ‎«(Hs « Hy pyridine‏ ( الأمزومير الضئيل يعطي إشارة عند 5 7,960 ( 113 مفرد ‎OMe « (S)‏ ({ ض ‎YAA‏
. : المادة الوسسيطة ‎(V)‏ ‎INTERMEDIATE (7)‏ ‎(E) and (Z) Isomers of 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ‎phenylethenyl]pyridine‏ ‏م أ) زمراء (2) و )2( من 4-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي فنيل)- "- فنيل إثينيل) البيريدين. أذيب الكحول الخاص بمثال ( ‎١‏ أ ) ‎PAY)‏ جم ؛ 8,05 ملليمول )في التولوين ‎(Ja V+) toluene‏ المحتوي على أحادي هيدرات حمض 4- تولوين سلفوتيك ‎4-toluenesulphonic acid monohydrate acid‏ ) 1 جم ء ‎٠١٠١#‏ ملليمول) ‎٠‏ وسخن الخليط حتى الارتداد لمدة ساعة واحدة . سكب خليط التفاعل فوق ‎NaOH‏ مائي ( ‎7٠١‏ ؛ ‎٠٠١‏ مل ) وقلب ‎sa‏ © دقائقق . استخلص الخليط بواسطة ‎٠٠ XY) ERO‏ مل ) وغسل المستخلص العضوي بالماء ‎(da Ar)‏ ومحلول ملحي ( 80 مل ) » ثم جفف (148804) وركز تحت التفريغ ليعطي خليط من المركبات المعنونة ( ؟ جم ) في صورةزيت ‎٠ :‏ أصفر باهت لزج . ‎br « H8 ( 1,١ - ٠,6 (CDCL)°H‏ متعدد نس ‎(CHp)s)‏ ¢ ‎YAY‏ (إسائد ( 5 كذ ‎(minor)‏ ( 313 منرد )5( ¢ ‎br « HL ( £,A « ( Ome‏ متعدد « ‎V,€ = 3,1 ¢ ( OCHCH,‏ ( 1111 متعدد ‎ArH » (m)‏ أورثو ‎ortho‏ 0 ‎ArHx 2 + OMe‏ ميتا إلى ‎CeHs + OMe‏ + بيريدين ‎Hg « Hs pyridine‏ « و ‎H2 ) AYO - AY‏ متعدد ‎m‏ » بيريدين ‎YVYY z/m ¢ ( Hg + Hy pyridine‏ ‎ ) 5 cM) YY (YM) +٠‏ ل ‎SY) YY c (Ven) ٠ oc (MY)‏ ‎(Y 7 YV¢‏ ‎¥AA |‏ ov (V) ‏المادة الوسيطة‎
INTERMEDIATE (7) (E) and (Z) Isomers of 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyl]pyridine ‏أ) زمراء (8)و )2( من 4-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)-‎ 6 ‏فنيل إثينيل) البيريدين.‎ -" ‏ملليمول ) في‎ Avo can YOY) ) ‏أ‎ ١ ( ‏الكحول الخاص بمثال‎ cud ‏تولوين‎ mE ‏المحتوي على أحادي هيدرات حمض‎ (Ja V+) toluene ‏التولوين‎ ‏ملليمول)‎ ٠٠٠١# ¢ ‏جم‎ 1,9) 4-toluenesulphonic acid monohydrate acid ‏سلفونيك‎ ‏وسخن الخليط حتى الارتداد لمدة ساعة واحدة . سكب خليط التفاعل‎ Ve ‏مل ) وقلب لمدة » دقائقق . امستخلص‎ ٠٠١ ‏؛‎ 7٠١ ( il NaOH (ss ‏مل ) وغسل المستخلص العضوي بالماء‎ Ve X ( EO ‏الخليط بواسطة‎ ‏مل )ء؛ ومحلول ملحي ( 80 مل ) » ثم جفف (148504) وركز تحت‎ 80 ( ‏التفريغ ليعطي خليط من المركبات المعنونة ( ؟ جم ) في صورةزيت‎ ‏؛‎ (CHp)g) « (m) ‏:نط متعدد‎ « H8 ( Y,) - ٠, ‏(ي000)‎ °H . ‏أصفر باهت لزج‎ ١٠ : br « Hl) ‏عم‎ ( Ome ¢ (s) ‏مفرد‎ « H3 ) (minor) ‏(سائد ( 5 كذ‎ ¥,AY ‏إلى‎ ortho ‏أورثو‎ ArH « (m) ‏متعدد‎ 1111 ( V,& = 1,7 ¢ ( OCHCH, ¢ ‏متعدد‎ ‎« Hg ‏مقت‎ pyridine ‏بيريدين‎ + CeHs + OMe ‏ميتا إلى‎ AtHx 2 + OMe
YVY z/m ¢ ( He ‏يت‎ pyridine ‏بيريدين‎ «em ‏متعدد‎ ¢ H2 ( A ¥0 - AY ‏و‎ ‎SY) YY c (Vee) ٠ oc (VY) ‏ب ) ل‎ cM) ‏دك‎ (ANY +M) ٠ (YY) 4
YAA ‏ض‎ oA ‏تم تحضير المركبات التالية باستخدام مراحل عملية مماثلة:‎ b) (E) and isomers of 2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyllpyrazine ‏و )2( من 7-(7-(*- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)-‎ (B) ‏ب) زمراء‎ ‏إثينيل) بيرازين.‎ Jd -" o ) ‏ملليمول‎ ٠,8 » ‏ب ) ) 8760 مجم‎ ١ ( ‏الخاص بمثال‎ alcohol ‏من الكحول‎ ‏مجم ) . بعد‎ ٠١ ‏حوالي‎ ( toluenesulphonic acid ‏وحمض ؛- تولوين سلفونيك‎ ‏ض الاكتمال ؛ ركز خليط التفاعل تحت التفريغ ثم تعرض للكروماتوجرافية‎ ‏مجم ) في صورة زيت عديم‎ OF) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (ERO : SiO) ‏ا متعمد بس ومتت) كذ رتل‎ 118 ( ٠, - ١, (CDCL)H . ‏اللون‎ ٠ « (OCH ¢m ‏:م متعدد‎ 111 ) £,YY ‏مر و‎ ) Ome ¢ (5) ‏مقرد‎ ¢ H3)
OMe ‏إلى‎ ortho ‏أورثو‎ « (m) ArH + CH= C+ CgHs ‏متعدد‎ « H9 ( V,0 — 65 ٠,5 1 1 ‏,رو 2.54 ( 111 مزدوج‎ « (OMe ‏إلى‎ meta ‏ميتا‎ AtHx2 +
Y,0 4 ‏مزدرج‎ 11 ( 7١ ‏و‎ AVA « (H; pyrazine ‏هرتز ¢ بيرازين‎ ‏متعدد ؛ بيرازين‎ 111 ( AEA ‏0د و‎ 5 ¢ (Hgpyrazine ‏بيرازين‎ Fa Vo .) Hs pyrazine ; ¢) (E) and (Z) isomers of 3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyl]-2-methoxypyrazine. ‏و )2( من 7-(7-(- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)-‎ (B) ‏ج) زمراء‎ ‏فيل إثينيل) بيرازين.‎ -" . —¢ ‏جم ؛ 7 ملليمول ) وحمض‎ 7,54 ) (TV) ‏من المركب الخاص بمثال‎ . ‏مجم ) كما ذكر للوسيط‎ ٠١ ‏حوالي‎ ( 4-toluenesulphonic acid ‏تولوين سلفونيك‎ (CDCl) 17 . ‏يعطى مركب العنوان ( 7,117 جم ) في صورة زيت أصفر‎ ) ب١7‎ ( ‏و لخت أخغراكت لخت‎ YAY (CH) ‏متعدد بس‎ br 118 ( 1,١ - V0
Maem HY) ‏قر‎ - 1ر٠١‎ ) 0011 em ‏ناا ( 111 :ا متعدد‎ 56,00 Yo
YAA
ا 09 يتن + = ‎(m) ArH + CH‏ » أورثو ‎ortho‏ إلى ‎ArH x2 + OMe‏ ميتا 0912 إلى ‎V,V « ( OMe‏ = ه إلا ) 2 + ‎m‏ متعدد ¢ بيرازين ‎(He « Hs pyrazine‏ . ‎(i) and (E) 4-2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]-2-‏ )¢ ‎phenylethenyl]-35-dichloropyridine.‏ ‎٠‏ د) ‎(B) )١(‏ من ‎aS) Yt‏ حلقي -؛- ميثوكسي فتيل)-7- فنيل إثينيل) -؟ ؛ #- ثاني كلور بيريدين. ‎(ii) 4 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxylhenyl)-2-phenylethenyl]-3,5-‏ ‎dichloropyridine .‏ ‎(Y)‏ ؛- [7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل إثينيل) ‎CT‏ ‎-٠ Ve‏ ثاني كلور بيريدين. من المركب الخاص ‎z 3 ) J ag‏ ( ) > د ‎١‏ جم $ ‎J alla Y, OA‏ ( وحمض ؟؛- تولوين سلفونيك ‎١,858 ( 4-toluenesulphonic acid‏ جم ) . التنقيه بكروماتوجرافية العمود ‎(CHapp : S03)‏ تعطي: ‎(BE) ( ١ )‏ المركب المعنون ) .4 مجم في صورة صلب أبيض ‎Cal‏ ¢ ‎٠٠ :‏ نقطة الانصهار د8١‏ - ‎HE) 7,٠ - 1,0 (CDCl) °H . 2° V E+‏ « :5 متعدد ‎Y.AA (CH) « (m)‏ ( 3 ؛ مفرد ¢ ‎HI) £,YY ¢ (Ome‏ : متعدد ‎¢m‏ ‎Hl) 1,04 « (ocH‏ « مغرد ‎LAC « (CH=C ¢m‏ ( 11 مزدوج :لك , هرتز « ‎AtH‏ ؛ أورثو ‎ortho‏ إلى ‎HI ) 1,494 ( Ome‏ « مزدوج ‎Jo‏ جا ههرترز ¢ ‎ArH‏ أورثو إلى بنتيلوكسي حلقي ‎١" « Hl) 1,90 « ( cyclopentyloxy‏ مؤدوج .1 ‎Yo‏ رم » ‎ArH زتره 1,١‏ بارا وتوم إلى بنتيلوكسي حلقي ‎cyclopentyloxy‏ ( « ‎VY,‏ = ١لا‏ « متعدد ¢ ‎H2‏ + 116 من ‎CeHs‏ ( رلا - ارلا ) 23 + متعدد ¢ ‎H3‏ «¢ ‎H5 4‏ من ‎CeHs‏ )عر ‎Ae‏ ) 2 ¢ مفرد ؛ بيريدين ‎(Hs « Hy pyrazine‏ (7) )2 المركب المعنون ( 750 مجم ) في صورة صلب أبيض باهمت ؛ نقطة الانصهار 100 - رفم . ‎(CDCL) °H‏ 6ح ( 138 عط ‎Yo‏ متعدد ‎(CH) « (m)‏ ¢ نل ) ‎H3‏ « فر ‎(OCH br 31 ( 57 « (OMe‏ « ‎YAA‏
Te
ArH ‏متعدد‎ ه١‎ HO) ArH ‏هرتز ء متعدد‎ 7,١ ‏مزدوج ل‎ Hl) 7 ¢ ( CH=C ‏مفرد‎ 111 ( 1,07 « ortho cyclopentyloxy ‏إلى بنتالوكسي حلقي‎ $9 ‏بارا إلى بنتالوكسي حلقي‎ ATH ¢ ‏هرتز‎ ٠.0 AE 1+ ‏مزدوج‎ HI) 1,0 ‏إلسى‎ ortho ‏أورثو‎ ArH » ‏هرتز‎ 8.4 J ¢ ‏خارة (111؛ مزدوج‎ « ( cyclopentyloxy ‏ا‎ ‎(ay da 112 ( AYY ‏د متعم يع )و‎ « HS) V,€0 - V,¥ « (OMe ° -(Hs « Hz pyrazine ‏بيريدين‎ ‎e) (E) and (Z) isomers of 3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyl]pyridazine. ‏من 7-(7-(؟- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي‎ )2( 5(E) ‏ه) زمراء‎ ‏بيريدازين.‎ {dnd ‏فنيل)-7- فنيل‎ ١ ‏من المركب الخاص بمثال ( 7 ب ) ( ؛ جم ) . التقنية بالكروماتوجرافية‎ ‏تعطي مركب العنوان ( 7,097 جم ) في صورة صلب أمسفر‎ (ERO : Si02) ‏وورلاميتآابين يطلب‎ . 711: 1,411 5 77,54 Casas dll) ‏بامت‎ ‏متعدد‎ ٠: « BH) ٠,5 - ٠١ (CDCl) °H ¢ )4/7 11: 1,00 He 77,34 C 11 ( ال١ ‏فر‎ ٠ ( Ome ¢ ‏؛ مفرد‎ 3 6 | ¢ Y,AA « (CH) « (m) ‏م‎ ‎+ CH = C + CgHj + CgHs ‏متعدد‎ 13111 ( V,6 = 10 « (OCH ‏متعد‎ br ‏متعدد ؛ بيريدازيسن‎ « HL) A+ - AJAe ‏و11 ) و‎ + « Hy pyridazine ‏بيريدازين‎ ‏بقع خف‎ m/z ¢ ) ١: 222 Ai ‏يشير إلى‎ IHnmr ( He pyridazine ‏م‎ 5 (VA) ‏(منظطت )ل ا (حح) أ‎ Yao ‏ادف )ب‎ +M'1+Na ) : () 1) Y.
YAN
+١ f) (E) and (Z) isomers of 2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyl]methylpyridine. -١-)لينف ‏ميتوكسي‎ mE ‏و )2( من 7-(7-(؟- بنتيلوكسي حلقي‎ (BE) ‏زمراء‎ (5 ‏فنيل إثينيل) -؛- مثيل بيريدين.‎ . ) ‏ج ) ( 1,19 جم » 7,88 ملليمول‎ ١ ( ‏من المركب الخاص بمثال‎ 0 ) ‏جم‎ ١١7 ( ‏تعطي مركب العنوان‎ (EtOAc : Si02) ‏بالتتقية بالكروماتوجرافية‎ ¢ (m) ‏متعدد‎ br « H8) ٠,5 - ٠4 (CDCl) °H ‏في صورة صلب أصفر باهت ؛‎ ‏ع‎ « (Me pyridine ‏بيريدين‎ « H3 ( ‏(قليل)‎ Y,+ 9 )دئاس(‎ 7.٠ 4 ¢ (CHa) ‏(سايد) ؛‎ £,VY ¢ ‏(قليل‎ £,0A ¢ (OMe درفم‎ 7١ ( ‏(سائد) (قليل)‎ + CH - 0+ ‏متعدد + يتل‎ 1111 ( V,0 = ‏متعد 003 ) را‎ 5:11 ( “٠ .) ٠: ١ 2/2 ‏يشير إلى نسبة‎ 1Hnmr ٠ (Hs pyridine ‏بيريدينن‎ CeHs -١-)لينف ‏بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي‎ TY) ‏و (2) من ؛-‎ (B) ‏ز زمراء‎ ‏فنيل إثينيل { بيريميدين.‎ g) (E) and (Z) isomers of 4-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrimidine ‏من المركب الخاص بمثال ( د ) )1,00 جم ) . التتقيسة‎ vo ¢ (CHz)s « 233 abr 1318 ( ‏؟‎ - 9 (E40: | 8:0, ( ‏بالكروماتوجرافية‎ ‏؛‎ (OCH + ‏:ط متعدد‎ « HI) £,Y ¢ ‏10ر4‎ ¢ (OMe « ‏مخ = 50 ( 113 مفرد‎ « ( 15 pyrimidine ‏هرتز ¢ بيريميدين‎ 5.7 J ¢ ‏؛ مزدوج‎ HI ) ‏كارا‎ - 54
CH - 0+ ‏متعده ؛‎ 116 ( V,0 = V,Y ١) ‏يللو‎ « aia 113 ( V,» — 65 ‏بيريميدين‎ Py 2 5,1 [ ‏مزدوج ؛‎ HI ) ‏ايخ تارم‎ (CeHs ٠ .) ‏يآ[‎ pyrimidine ‏بيريميدين‎ «ca 8 « HL) 3,17 4ر٠٠‎ ١) ‏يلا‎ pyrimidine ‏ان‎
+ المادة الوسيطة ‎(A)‏ ‏زمراء أيزوميرات ‎(EB)‏ و (2) من 4- ‎-©(-١[‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)-"- (4- بيريديل) إثينيل) بيريدين. ‎(E) and ( Z) isomers of 4-[1-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-‏ 8 ‎pyridyl)ethenyl]pyridine o‏ تم تقليب خليط من الوسيط 6 ‎$A)‏ + جم ؛ ‎٠,98‏ ملليمول ) ¢ ,6:00 ) 00+ جم ¢ ‎V,VY‏ ملليمول ) وبروميد بنتيل حلقي ‎cyclopentyl bromide‏ ‎V, VEY can ١77 (‏ ملليمول ) في ‎٠١ ( DMF‏ مل ) عند درجة حرارة الغرفة ض طوال اليل . أضيف جزء آخر من ‎C8005‏ ( 0.7 جم + )1 ملليمول ) ‎٠‏ وبروميد بنتيل ‎cyclopentyl bromide (Ala‏ ( 74 جم + ‎VAT‏ ملليمسول )ء قلب الخليط لمدة 1,9 ساعة ثم ركز تحت التفريغ . حم تعرض الراسسب للكروماتوجراف ( 5:0 : خلات الإقيل ‎٠٠٠ «EN / CHO / ethyl‏ : 0 ) ليعطي مركب العنوان ( ‎١,47‏ جم ) في صورة صلب أبيض ؛ نقطة الانصهار ‎SIVA = AT‏ ( هكسان حلقي ‎¢H8) ١ - 1,0 (CDCl) 11 . ) cyclohexanes‏ ‎yo |‏ #ط متعدد ¢ ‎(CHp)s‏ © ير ) ‎H3‏ « مفرد ¢ ‎HI) £,70 « (OMe‏ « :5 متعدد ؛ ‎OCHCH;‏ ( « ءا = 1,4 ( 117 متعدد ؛ ‎ArH‏ أورقو ‎ortho‏ إلى + 2 ‎AH x‏ ‎OMe |‏ ميتا ‎meta‏ إلى ‎OMe‏ +0 011 + بيريدين ‎pyridine‏ يلك ‎V,+A ) He‏ ض ) 2 ؛ متعدد ؛ ؟ ‎Jaz gaje‏ 4,9 ¢ 1,0 هرتز + بيريدين بيريدين ‎(Hs « Hy‏ ¢ ‎ATY‏ ) 00112 متعدد ¢ ‎J‏ © هرتز بيريدين ‎Hs « Hp pyridine‏ ( 5 عع ‎H2)‏ « ‎٠١‏ ل مزدوج ؛ ل 4,5 ¢ 1,0 هرتز بيريدين ‎(ZYA 4M) ¥VY z/m ¢ ( He « pyridine‏ ¢ مت ‎(Ven) Tet (YY)‏ كت )80( ‎٠‏ (بخد)ر ‎(YA) EY‏ ‎FAA |‏
‎iy‏ ا المادة الوسيطة )4( ‎-©(-١‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل ‎-١-)‏ فنيل إيثين ‎1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-phenylethene‏ ‏أضيف إلى معلق مبرد ( صفرام ) من مثيل ثالث فنيل فوسفونيوم بروميد ‎methyl triphenylphosphonium bromide °‏ ( 17 جم : 15 مول ) في رابع هيدروفيوران ‎5٠٠ ( tetrahydrofuran‏ مل ) تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏أضيف بيوتيل ليثيوم ‎n-BuLi gale‏ ( 1,1 مولاري في الهكسان ‎hexanes‏ ؛ 4 مل » 19, مول ) نقطة بنقطة وقلب خليط التفاعل عند صفرام لمدة ساعة واحدة . أضتيف محلول من الوسيط ؟ ‎YT)‏ جم » )+ ملليمول ) في رابع ‎٠‏ هيدروفيوران ‎٠٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل ) نقطة بنقطة وسمح لخليط 2 التفاعل المقلب التدفثشة حتى درجة حرارة الغرفة خلال ؟ ساعات . سكب الخليط فوق محلول 111101 ‎7٠١‏ ( 100 مل ) واستخلص بواسسطة ينويقن ‎Orr XY)‏ مل ) . جففت الطبقة العضوية المتحدة ‎(MgSOy)‏ ؛ رشفحت وركزت تحت التفريغ . تم سحق العجينة المتبقية مع هكسان ‎hexanes‏ ‎(dar) Als +‏ رضح أكسيد الفوسفين ‎phosphine oxide‏ المترسب وبخر الرشيخ ليعطي مركب العنوان ( 18,88 جم ) كزيت ‎Cal‏ / ‎١, (CDCl) H°‏ - ؟ ( 118 :ا متعدد ¢ ‎١ ((CHa)s‏ 86 ( 113 مفرد؛ ض ‎HI) £,Y) ¢ (OMe‏ « اا متعم ‎OFA « (OCH‏ ( 112 ا مزترج ‏ لفرت ‎3a aie « H3) 1,4 - Yo ¢ (C=CHp ¢« Fi, ٠‏ ¢ يتان ) و رلا - ‎V,0‏ ‎(HS) 0٠‏ متعدد « ‎((CeHs‏ ‏ض | ‎YAA‏
1¢ المادة الوسيطة ‎(V+)‏ ‏أ) زمراء ‎5(E)‏ )2( من 4-(7-(”- بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي فنيل)-١-‏ فنيل إثينيل { فينول. ‎a) (E) and )7( isomers of 4-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)phenol‏ ° تم تسخين خليط من ‎har ud‏ ( 7,14 جم » ‎٠١‏ ملليمول )ء؛ ؛- بروموفينول ‎4-bromophenol‏ ( 7,16 جم ؛ ‎VY,0‏ ملليمول ) + ‎JEN‏ 1,207 جم ¢ ‎Yo‏ ملليمول ) ؛ ثلاثي أورثو توليل فوسفين ‎ax ٠631 ( tri-o-tolyl phosphine‏ ¢ ‎٠," ;‏ ملليمول ) وخلات البلاديوم ‎7١7 ( palladium acetate‏ جم ‎١ ١‏ ملليمول ) في أنبوب عند 60٠7م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة . بعد التبريد ؛ خفف خليط ‎٠‏ التفاعل بواسطة ‎9٠ « 7٠١ ( NHCl‏ مل ) و ‎CHCl‏ ( 5960 مل ) ‎al ad.‏ الطبقة العضوية واستخلصت الطبقة المائية بواسطة ‎5٠ ( CHCL‏ مل ) . جففت الطبقة العضوية المتحدة ‎(MgSO)‏ ؛ رشحت وركزت . تمت التتقيسة بكروماتوجرافية العمود ( ‎SiO;‏ : كسان ‎١ : ١ 3:20 / hexanes‏ ) لتعطلي مركب العنوان ( ‎١ : ١‏ خليط من الزمراء ) ‎A)‏ جم ) في صورة رغوة ‎Vo‏ صفراء . "11 ‎((CHp)s ¢ sx—siabr « H8 ( ٠,5 = ١١ (CDCly)‏ لذ ‎YAY‏ ‏( 1313 مر ‎(OCH ¢ 2a siabr« Hl) 5,15 ¢ £,04 « (OMe‏ ¢ عرف "م ( 12 مق عط 011 )1,20 - .ا ‎H8)‏ متعدد ؛ ‎(CH =C + CeHs‏ و 16,/ا - 1,75 ( 115 متعدد ؛ ولام ) } ملاحظة ‎THnmr‏ يفير — نسبة 8/2 ‎١ : ١‏ كخليط من الزماراء ؛ ‎٠١‏ ) اط فر ) 409 ‎MNa) ٠‏ « د ‎MT) YAY‏ كحك تك لع ‎(YY) PVA‏ دب ‎(YA)‏ ‎(YY) YY‏ و ‎(Ye) ٠١‏ تم تحضير المركبات التالية باستخدام مراحل عملية مماثلة: ض م
م“ ب) زمراء ‎(EB)‏ (2) من 7-(؟-(- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)- "-فنيل إثينيل ) حمض بنزويك. ‎b) (E) and ( 2 ( isomers of 3-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ‎phenylethenyl]benzoic acid‏ مع الوسيط 4 ( 7,54 جم ؛ ‎٠١‏ ملليمول ) وحمض ؟- برومو بنزويك ‎3-bromobenzoic acid‏ ( 0,7 جم ¢ ‎YO‏ ملليمول ) . التتقة بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ العمود ] ‎7٠ : SiO;‏ 1011/00 ) ذا - ‎¢H8) ٠٠١‏ ‎br‏ متعدد ‎¥,AT ¢ ((CHp)g‏ و لاخر ( 13 مر ‎£,V « £,00 ¢ (OMe‏ ‎(OCH ¢ 3a br « Hl)‏ ¢ در — رم ) ‎HI3‏ ¢ متعدد + يتل ‎CH = C+‏ ‎COH ) « CeHy + Cols ٠‏ لم يلتحظ ) } ملاحظة ‎IHnmr‏ يشير إلى خليط من ‎4٠: ٠ mized‏ ؛ ‎vz‏ مقع ‎HEMT) EYY‏ أ نح )ل د (بااخل ‎(oY )Yed و)٠٠١( YAY‏ ج) زمراء ‎(EB)‏ و (2) من 4-(7-(- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)- "-فنيل إثينيل { أنيزول. .. ‎and ( Z ) isomers of 4-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)anisole. yo :‏ (2) )¢ من الوسيط 4 ( 1,14 ‎can‏ £08 ملليمول ) و ‎sas pn =f‏ أتيزول ‎+,YOV ( 4-bromoanisole :‏ جم ¢ ‎54,٠6‏ ملليمول ) . التتقيهسة بكروماتوجرافية . ‎SiO; } 3g—— «all chromatography‏ : هكسان ‎٠١ ¢ « EO | hexanes‏ ( ض تعطى المركبات المعنوية ‎VA)‏ جم ) في صورةزيت أسسفر . ‎0٠٠‏ 0117(ي0©) ‎١ 1148 ( ٠,١ - ٠,١‏ متعد ‎(CHa‏ ¢ الاك الا ‎¢H3)‏ ‏منرد 0146 ) كذ ‎H3 ( ¥,AT‏ « نر ‎(OMe‏ ا ‎£,0A‏ ¢ الت ( 11 ‎br‏ متعدد ‎OCH‏ ( « 10 = 1,4 «¢ ( 16 1 يلا + ‎ArHx2‏ ميكتسا ‎meta‏ ‏حتى ‎OMe‏ ) و ‎V,¥o - VY, V0‏ ( 115 متعادد ؛ يتم ) ‎A Bade}‏ ‎"Home‏ يشير إلى خلبيط من الزمراء 8/2 ‎M'INa) 72 m/z (BSD ¢ ) ١:‏ « ‎Yo‏ م 01( , ‎٠١ » (0 7 ٠ + (¥ +) YAY « (0 7) Yve‏ 7 )( و ‎Y) Al‏ )( ‎FAA |‏
د) زمراء ‎(Z) 5(E)‏ من مثيل 4 -(7-(؟- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)-7-فنيل إثينيل { بنزوات. ض ‎d) (E)and ) Z) isomers Methyl 4-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ‎phenylethenyl]benzoate‏ ‏0 من الوسيط 4 ( 7,54 ‎٠١ can‏ ملليمول ) و ؛- برومو بتزوات المثيل ‎4-bromobenzoate‏ ( 7,14 جم ؛ ‎١7,8‏ ملليمول ) يعطى المركبات المعنوية ‎pants a Sarre)‏ أمضر : 11 ‎٠.١ - ٠ (CDCl)‏ ( 18ت عط متعدد ‎((CHp)s‏ ¢ تو ‎¥,AY‏ ) 16 مغر ‎OMe‏ + علطم )ب 08,£ «¢ ‎br « HI ) £,1V‏ متعد ‎(OCH‏ « 10 = كرا ) ‎C=CH + دعتم HI1‏ ‎٠‏ يللي + ‎CgHs‏ ¢ بتلى + ‎AtH x2‏ ميتسا ‎meta‏ إلسسى ‎COMe‏ ) و ‎-V,Yo‏ ‎ArH x2 « 112 ( V,A0‏ أورثو ‎ortho‏ إلى ‎COMe‏ ) } ملاحظة ‎1Hnmr‏ يشسير إلى خليط من الزمراء ‎(AYA « M'1+Na) 74 m/z (BSD) ¢ {Vt VEZ‏ « ‎(VA) 7‏ نت ‎ATA) 7١١ (Ve) ١ (YA)‏ ه) زمراء ‎S(E)‏ (2) من *- ‎YE‏ )= بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي ‎vo‏ فنيل)-7- فنيل إثينيل) بيريدين. ‎e) (E) and ( Z) isomers of 3-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ‎phenylethenyl]pyridine‏ ‏من الوسيط 4 ( ‎١‏ جم ء؛ 4,؟ ملليمول ) و ‎s—a nF‏ بيريدين ‎٠,78 ( 3-bromopyridine‏ جم ‎AY ١‏ ملليمسول ) . التتقية بكر وماتوجرافية ‎chromatography ٠‏ العمود ‎EO‏ ؛ ‎SiO;‏ تعطى المركب المعنون )10+ جم) في صورة صمغ أصسفر باهت : 11 ‎٠.١ - ١,46 (CDCL)‏ ( 118 :5 متعدد ؛ ‎¥,A0 « (CH)‏ (سائد) ¢ ‎¥,AY‏ (قليل) ( 133 مفرد ؛ ‎(OMe‏ « 00,£ (قليل)؛ 4 (سائد) ) ‎HIT) V,0 - 1,70 « (OCH « 22 sia br « HI‏ متعددء يتين + ‎CH;‏ + بيريدين ‎C=C + Hs « Hj pyridine‏ )و ‎«Hy ( A806 - AY‏ ض ‎YAA‏
1v ¢ ‏متعدد‎ Hy ) Ago = AY ‏و‎ (C-C + Hs « Hy pyridine ‏متعدد ¢ بيريدين‎ .( Hs « Hy pyridine ‏بيريدين‎ ‎١ ‏المادة الوسيطة‎ ‏زمراء (8) و (2) من ؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)-‎ ‏فنيل إثينيل) أسيتوكسي بنزين.‎ -" ( E) and ) Z) isomers of 4-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenylJacetoxybenzene ) ‏ملليمول‎ 0.57 con 7 ( )1٠١ ( ‏إلى محلول مقلب من الوسيط‎ ْ ‏جمء‎ ٠0٠ ( 8511 «nitrogen ‏مل ) تحت جو من النيتروجين‎ © ( CHCl ‏في‎ ‎¢ an 86 acetyl chloride ‏ملليمول ) يليه كلوريد الاسيتيل‎ ١ ‏مل ء‎ 1400٠ ‏ملليمول ) . قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏مل ؛‎ 1 (NaHCO;) sodium carbonates ‏؛ ساعات ثم سكب فوق بيكربونات صوديوم مشبعة‎ . CHCl, ‏مل ) . فصلت الطبقة العضوية واستخلصت الطبقة المائية ب‎ ٠١ ( ‏رشضحت وأزيل المذيسب تحت‎ ¢ (MgSO) ‏جففت الطبقة العضوية المتحدة‎ . ‏التفريغ ليعطي المركبات المعنوية ( 0,777 جم ) في صورة زيت عديم اللون‎ Ve ‏ض‎ ‏تر ا ( بتك‎ ¢ ((CHy)s ‏:ا متعس‎ « Hg ) ‏تر‎ = ٠, (CDCl) H® : (HL) ‏يلل مر 014 )حم - ات‎ ( ¥,AT ¢ ¥,AY ) 00046 « ‏مفرد‎ ‎C=CH + ‏متتو‎ + CHgHy4 ¢ ‏متعدهد‎ Hj; ) ‏علا‎ - LY ‏و‎ ( OCH ¢ ‏متعدد‎ br ؛١‎ ١ 2/7 ‏يشير إلى خليط من الزمراء‎ TH nmr ‏ملاحظة‎ } + CoH ٠ + (£A) ٠٠ (Y 1) YAY « (Y ٠ ) 6 (1 IE M'+Na) m/z (ESD 7 (55) 00 5 (1)
YA ‏ض‎
TA
(VY) ‏المادة الوسيطة‎ ‏و (2) من مثيل 7-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)-‎ (E) ‏زمراء‎ ‏"-فنيل إثينيل ) بنزوات.‎ (E) and ) 2 ( isomers Methyl 3-[2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethenyl]benzoate 5
Cem To) ) ‏ب‎ ٠١ ( ‏أضيف إلى محلول مبرد ( صفرام ) من الوسيط‎ cde 77 6 ‏مل ) أضيف :8001 ( 787 جم‎ ٠١ ( ©11:011 ‏ملليمول ) في‎ 5 ‏ملليمول ) نقطة بنقطة وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ¥ ) ‏مل‎ ٠١ ( CHCl ‏ض ¥ ساعات . بخر المذيب تحت التفريغ ؛ أذيب الراسب في‎ ‏مل ) . فصل الطور العخسوي‎ 7٠١ ( ‏مشبع‎ NaHCO; ‏وغسل بواسطة‎ ٠ ‏جففت الطبقة العضسوية‎ (Je 5١ ( 1:00 ‏واستخلص الطور المائي ب‎ 0: ‏المتحدة ( كبريتات ماغنسيوم 14850 ) ؛ رشحت وبخر تحت التفريغ ليعطي‎ = ١,4 (CDCLYH® . ial ‏مركب العنوان ( 02119 جم ) في صورة زيت‎ ¢ ‏عل ) مآ مفرد‎ ¢ Y AE ¢ YAY ‏ارات‎ (CHa)4 ¢ ‏متعدد‎ br « 8 ) ‏أ‎ ‏ر 1,10 - فخرلا‎ (OCH ‏متعدد ؛‎ 5: « HI) 4,15 ¢ £,0¢ ‏)ى‎ OMe + CO;Me ‏مد‎ : ‏يشير‎ 'Hnmr ‏بلاو + يلاو + 0-011 ) } ملاحظة‎ + Cols » ‏متعدد‎ « Hs) (YY) 7 ١) 77١ M1 ) m/z 6850429 ‏؛‎ ١ : ١ m/z ‏إلى خليط من الزمراء‎ (Ye) Te ‏و‎ (V0) ٠١١ (AY) Ved (Va) YY] (\Y) ‏الوسيطة‎ Bal all ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل)-7-(؟؛ - بيريديل) بروبينوات.‎ =F) (BE) ‏إثيل‎ vy
Ethyl ( E) -(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)propenoate -4 ‏مول ) ؛ إثيل‎ ٠7 ١ ‏جم‎ 77,17 ( ١ ‏تم تقليب خليط من الوسيط‎ ) ‏مكافئ‎ ١ ¢ ‏مول‎ ١,١7 ¢ ‏جسم‎ 14,97 ( 4-pyridylacetate ‏بيريديل الخلات‎ ) ‏مكافئ‎ ١ ‏جم ؛‎ +, YE ¢ ‏17ر1 جم‎ ( ammonium acetate ‏وخلات الأمونيوم‎
FAA ‏ض‎
ا ٍ في حمض الخليك ‎acetic acid‏ الثلجي ( ‎7٠00‏ مل ) عند ١7٠7م‏ تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة . برد المحلول حتى درجة حرارة الغرفة وأزيل الحمض تحت التغريغ . وضع الراسب البرتقالي / البني في محلول ‎NaHCO;‏ ‏مشبع حتى أس هيدروجيني ‎pH hydrogen‏ © واستخلصت الطبقة المائية ‎sac‏ ‎٠‏ مرات بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . غسلت الطبقة العضوية المتحدة ( محلول ملحي ) ؛ جففت 014850 وبخرت حتى الجفاف لتعطي صلباً أصفراً . إعادة التبلور من التولوين ‎toluene‏ / الهكسان ‎hexanes‏ ( حصيلة أولى ) ثم ‏| التولوين ‎toluene‏ ( حصيلة ثانية ) يليه كروماتوجرافية ‎chromatography‏ العمود ) هكسان ‎hexanes‏ — خلات الإثيل ‎ethyl‏ / هكسان ‎V ¢ hexanes‏ : ¥( أعطى ‎. م٠١‎ = ٠٠١ ‏مركب العنوان كصلب أبيض متبلور ؛ نقطة الانصهار‎ ٠
V,A= ‏؛ بتاعيت ) ذكرا‎ $i ١ J ‏بت ثلاقي 0)ء‎ ( ٠,77 (CDCL) H® ‏مفرد؛‎ 113 ( 7,8٠١ ) 1115 Cyclopentyloxy ila ‏متعدد ؛ بنتيل‎ br » 118 ( ‏ارلا‎ 3 ١ 2 ‏رباعي‎ 112 ( £,Y0 « (OCH ‏:ا متعدد‎ « HI) 5.13 « ( OMe ‎ortho ssl (ArH ¢ ‏مزدوج 2 » 1 هرتز‎ 111 ( 1,47 » ) CHyCH; « ‏هرتز‎ ‏مزدوج +41 هرتزء‎ HL) 7 ) eyclopentyloxy ‏حتى بنتيلوكسي حلقي‎ 5 ‏(111؛ مزدوج 12[ هرتزء‎ LAC ) 0148 ‏حتى‎ ortho ‏أورثو‎ (AH ‏ض‎ Y 12 ( V,YY ١) cyclopentyloxy ‏حتى بنتيلوكسي حلقي‎ para ‏بارا‎ ArH 11 ( V,AY ١) Hs ‏يلت‎ pyridine ‏هرتز ¢ بيريدين‎ £,0 41, Je ‏مزدوج‎ ‎¢ F—a 4,5 1,116 ‏مزدوج11‎ ١ Hy) AE ‏)و‎ HC=C ‏مفرد ؛‎ .) Hg « Hy pyridine (pm ٠.
YAA ‏ض‎
Ye (V€) ‏المادة الوسيطة‎ -7- ‏إشيل *-(©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل)-؟ ؛ 4- فلورو فنيل)‎ ‏بيريديل) بروباتوات.‎ =)
Ethyl 3-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-3.;(4-fluoropheny!)-2-(4-pyridyl) propanoate o 4-Fluorophenylmagnesium bromide ‏فلورو فنيل بروميد ماغنيسيوم‎ -4 Cau) ‏؟ مولاري في 200 : 70.4 مل ؛ 50,8 ملليمول ) نقطة نقطة عند 46 أم خلال‎ ‏بروميد - ثاني ميل‎ )١( ‏دقيقة إلى معلق من سليد التحاس‎ ٠
THF ‏ملليمول ) في‎ ٠0.4 + ‏جم‎ £,1V ( (1) bromide-dimethyl sulphide complex ‏دقيقة وأضيف‎ ١١ ‏مل ) . تم تدفثة خليط التفاعل حتى - ١٠م خلال‎ ١( ٠ ‏ملليمول ) في رابع هيدروفيوران‎ ١,6 ‏جم ؛‎ © ( VW ‏محلول من الوسيط‎ ‏دقيقة . سمح لخليط التفاعل‎ ١١ ‏مل ) نقطة بنقطة خلال‎ YO) tetrahydrofuran ‏ببطء ( حوالي ساعتين ) حتى درجة حرارة الغرفة وأخمد‎ A taxi . ‏مل ) . استخلص الطور العضوي وبخر‎ "٠ ( ‏بواسطة 1111401 مائي مشبع‎ ov) ‏مل ) والماء‎ You ( acetate ethyl ‏قسمت المادة المركزة بين خلات الإثيل‎ vo ‏غسل المستخلص العضوي بواسطة‎ . © ( Celite ‏مل ) ورشحت عبر ( السيليت‎ ‏مل ) ؛ جفف 0,850 ا‎ ٠٠١ ( ‏مل ) ومحلول ملحي‎ ٠٠١» ‏؟‎ ( 7٠١ 1 ْ el ‏ساخن‎ BHO ‏وبخر ليعطي صلباً صمغاً أصفر باهت . السحق مع‎ ‏صلباً أبيضاً الذي تم ترشضيحه وغسل بواسطة 2800 بارد . التتقية‎ acetate ethyl ‏؛ خلات الإثيل‎ 8i0; ( ‏العمود‎ chromatography ‏بكروماتوجرافية‎ ٠. ‏جم ) كزمير مفرد.‎ VY) ‏تعطي المركب المعنون‎ ) ١ : ١ hexanes ‏هكسان‎ ‏فت‎ ( ١ ‏تلفي 0 « بتتعيتوق )تن‎ ¢ Hy ( ٠١١ (CDCl3) H® ) COCH; ‏متعدد ؛‎ ¢ H2 ( 4) OCH3 ‏يل مغر‎ ( ¥,A ¢ (CHy)s ¢ 23x « IH) ‏مزدوج ¢ 160:5 ) نم‎ ¢ HI ) £,7 ¢ (CHAr ¢ z sae « HL) £,Y
YAA ‏ض‎
\A ‏نهذ )ل مت ( تار‎ ددعتم‎ 711 ( ٠٠١ - ‏ار‎ « ( OCHCH; ¢ sais .) ‏مزدوج > عه‎ 2H) Ato ‏مزدوج ء تعذ )ء‎ (Ve) ‏المادة الوسيطة‎ ‏ثاني كلورو -؟؛- مثيل بيريدين‎ -© oY 3 , 5-Dichloro-4-methylpyridine °
أضيف ¥ «¢ ©- ثاني كلورو بيريدين ‎7,٠ 4 ( 3, 5-Dichloropyridine‏ جم ؛ ملليمول ) في ‎THF‏ )© مل ) نقطة بنقطة إلى محلول من ‎JLDA‏ محضر من : ثاني أيزوبروبيل الأمين ‎٠,1 ( diisopropylamine‏ مل + ‎٠,8‏ ملليمول { وبيوتيل ليثيوم عادي ‎٠,6 ( n-BuLi‏ مولاري ؛ ‎AE‏ مل » ‎٠,8‏ ملليمول ) في ‎(Je YO) THF | ٠‏ عند - ١٠77م‏ بعد التقليب عند هذه الحرارة لمدة ‎٠‏ دقافق؛ أضيف يوديد الميثان ‎methyl iodid‏ ( 88 مل ¢ ‎١,8‏ ملليمول ) وقلب خليط التفاعل لمدة 1,8 ساعة أخرى عند - ٠٠م‏ . أضيف ‎NaHCO;‏ مشبع ( ‎٠١‏ ‏| مل ) و ‎٠١ ( CHCl‏ مل ) فصل الطور العضوي ؛ جفف ‎(MSOs)‏ وركز تحت التفريغ . تم تعرض الراسب للك روماتوجرافية ) ‎ERO : SiO;‏ [ هكسان م ‎١ ¢ hexanes‏ : © ) ليعطي مركب العنوان كصلب أصسفر باهت . “11 ‎(CDCL)‏ ‎Hy ( ٠‏ ¢ ثاني و ‎٠.١ =), « (COCHCH;‏ ( 118 :1 متعدد؛
: « pyridine Cp ‏مفرد ؛‎ + Hp ) AY ‏و‎ ( Me + ‏مفرد‎ ¢ Hj ) Y, 67 « (CHz)s (He « Hy (V1) ‏المادة الوسيطة‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فتيل)-؟- (إيثوكسي كربونيل)‎ -©(-# BY ‏بروبينوات‎ ‎Ethyl 3-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- ethoxycarbonylpenoate سخن خليط من الوسيط ‎can ٠١4,8 ( ١‏ 494,1 ملليمول ) ؛ ثاني
‎J‏ مالونات ‎diethyl malonate‏ ( 9,97 جسم ؛ ‎495,١‏ ملليمول ) ؛ بيريدين
‎) ‏مل‎ 17٠0٠0 ( toluene ‏مل ) في التولوين‎ ١١ ( 11:00:11 ‏مل ( و‎ Y,0) pyridine Yo
‎YAA
: YY ‏أجزاء‎ Canal . ‏ساعة‎ 7١ ‏لمدة‎ Dean-Stark ‏حتى الإرتداد في جهاز دين - ستارك‎ ‏جم ¢ 09,4 ملليمول )ء؛‎ 7 ) diethyl malonate ‏أخرى من ثاني إثيل مالونات‎ ‏مل ) واستمر التسخين كما سبق‎ VY) CH3COH ‏مل ) و‎ 7# ( pyridine ‏بيريدين‎ ‏ساعة . ركز خليط التفاعل تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان‎ ١ ‏لمدة‎ ‏خلافني 0) ل ءا‎ «He ) ٠,7 (CDCl) HP. ‏جم )في صورة زيت بني‎ 7١7( ٠ ْ V,AA « (CHp)s « ‏متعدد‎ br + HS ) Y.r0 = 6 (CO,CHMe x Y ‏هرتز‎ ‏؛‎ (COCHMe ¢ 558 J )©( ‏رباعي‎ Ha) 4,70 ‏و‎ (OMe « ‏و13 مفرد‎ ( br « HI ) ‏آلا‎ ١) ‏مرتز عشللت0:0‎ ١ ٠+ (Q ‏رباعي‎ 32 ( Hy) £,71 ْ ‏أورفسو‎ AH ¢ ‏همرتز‎ AY + ‏مزدوج‎ « HI) 1,86 « (OCH « ‏متعدد‎ ‎o— meta ‏ميتا‎ ArH x2 ¢ ‏متعدد‎ » 112 ( V,) = Vv, (Ome ‏مظته إلى‎ ٠ .) HC=CCO,Et « ‏مفرد‎ + 1 (1 5 (OMe (VY) ‏المادة الوسيطة‎ ‏ثاني إشيل 7-((©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فتيل) فنيل مثيل) بروبان‎ ‏دايوات‎ -؟-١-‎
Diethyl 2-[(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) phenylmethy] propan-1-3-dioate yo ‏مولاري‎ ١ ( Phenylmagnesium bromide ‏ماغنيسيوم‎ Jad ‏أضيف بروميد‎ ‏في 1118 4 240 مل + 40 ملليمول + 1,19 مكافيء ) خلال 1,8 ساعة إلى ض‎ ‏مل ) عند‎ ٠٠١ ) THE ‏محلول من الوسيط 16 )40,7 جم » 714 ملليمول ) في‎ dell ‏وقلب عند هذه الحرارة لمدة © ساعات أخرى . سمح لخليط‎ a = amonium chloride ‏بالتدفئة حتى ( - ١٠م ) ؛ أخمد بكلوريد أمونيوم ماني‎ ٠٠ .) ‏مل‎ ٠٠١» ٠ ) acetate ethyl ‏مل )6 ثم استخلص بخلات الإثيل‎ ٠٠ ٠ ‏ركزت تحت التفريغ ؛ أذيب الزيت البني‎ (MSO) ‏جففت المستخلصات‎ ‏المتبقي في 3 ويترك للتبلور طوال الليل ليعطي المركب المعنون‎ . ‏جم ) في صورة مسلب أبيض ؛ نقطة الانصيار 7 حفقام‎ VES) « (COCHMe XY ¢ ‏مرتز‎ 112) 2 « H6 ) ٠.١٠١ (CDCly) H Yo
YAA
‎٠١ - 5 (COCHMe زتره‎ 111020 She H3) (‏ ( 18 ‎(CHy)s ددعتم br‏ الا ) ‎H3‏ « مفرد ‎«Hy ) 51 = 4 ¢ (OMe‏ متعدد ؛ ‎HL) 5,77 ¢ (CO,CHMe X Y‏ مزدوج ‎7,١ ١‏ هرتز « ‎CHCHCOzEt‏ ( « ‎HI) £,1Y‏ « مزدوج 0) ‎VY,) J‏ مرتز ‎br 11 ( £,¥) « ( CO,CHMeEt¢‏ ‎H3 ) LAe =v (OCH «ax 250 ©‏ ¢ متعدم ‎(CH;‏ 6 رلا - ‎V,¥o‏ ‏( 135 ¢ متعدد ¢ ‎CeHs‏ ). المادة الوسيطة ‎(VA)‏ ‎-(-٠“‏ بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي فنيل) فنيل مثيل) -؟- فنيل - حمض بروبانويك ‎-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) —3-phenylpropanoic acid Ya‏ 3-3 سخن محلول مقلب ميكانيكياً من الوسيط ‎١7‏ ( 0.7 جم 6 16 مول ) في محلول ‎A ( NaOH‏ مولاري ؛ 00 مل ) ‎٠٠0١ ( JS gall‏ مل ) حتى الارتداد لمدة ‎١‏ ساعات . برد خليط التفاعل ؛ ركز وأضيف حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ( حوالي 6 مل ) نقطة نقطة حتى أس ض + هيدروجيني ؛ ‎hydrogen‏ 0114 وأجرى التسخين طوال اليل ليطي محلولاً متجانساً . أزيل الديوكسان تحت التفريغ وقسم الخليط بين 013:01 ( 500 ‎(dee‏ ‏ٍ و ‎5٠0٠ )HO‏ مل ) . فصلت الطبقة العضوية ومزجت مع مستخلصات ‎CHCl,‏ ‎x ¥ ) |‏ .16 مل ) . جففت المستخلصات (,0/4850 وركزت تحت التفريغ لتعطي : مركب العنوان ‎ja ofl (p00)‏ . ك1 ‎br « H8) Y - V,0 (CDCl)‏ 26 متعدد ¢ ‎H2) 7,0 4 6 (CHp)y‏ ؛ مزدوج « ‎V,4 J‏ مهرتز ¢ ‎(CHCH,CO,H‏ « ‎Hy ) ( ٠‏ ¢ مفرد ‎CIA VAT) Dh HI (4,46 « (OMe‏ ‎HI ) £.Y+ ¢ ( CHCH,CO,H‏ ¢ 52 متعحدد « ‎CH; ( LA= LY «(OCH‏ متعدد ¢ يتاه ( ‎—voe‏ م ‎Hg‏ ¢ متعدد » ‎CeHs‏ ). ض ‎YAA‏
ل المادة الوسيطة ‎(V4)‏ ‎—T)‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي ‎Jad (Ud‏ مثيل) ‎=F‏ فنيل كلوريد بروبانويل . ّ ‎-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) —3-phenylpropanoyl chloride‏ 3-3 ° أضيف ‎٠4 ( SOCI,‏ مل ‎can 14,٠ ١‏ ¥ مكافيء ) إلى محلول من الوسيط ‎YY) YA‏ جم ‎1V,0 ٠+‏ ملليمول ) في ‎You ) CHCl,‏ مل ) ثم سخن حتى الارتداد لمدة 7 ساعات . سمح لخليط التفاعل بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم ركزت تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان ( لا جم ) في صورة زيت بني داكن . *600:11) 1,0 - +,¥ ‎Hy)‏ « :نط متعدد « ‎(CHp)s‏ ¢ ‎٠‏ 7,17( 112؛ مزدوج ‎V,4 J.‏ هرتز « ‎Y,AY « ( CHCH,COCl‏ ( 113 مفرد ‎«HL ( ‏لا‎ « (CHCH,COCI ‏مرت‎ AJ « (1) ‏ثلاثي‎ «HL ) £,07 « (OMe ‎br‏ متعدد ¢ ‎H3 ) LAe =v (OCH‏ ؛ متعدد ¢ ‎(CeHs‏ 5 مارلا - لا ‏) 5 + متعدد ¢ ‎CeHs‏ ). المادة الوسيطة ‎(Y+)‏ ‏ض ‎٠٠‏ *-(©- بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي قيل) فنيل مقيل) ‎TONY I=‏ دايوكسولانيل))-*-فنيل == بنتانون ‎5-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) —1-[2-(1,3-dioxo lanyl)]-5-phenyl-3-pentanone‏ : أضيف محلول من كاشضف جرينارد ‎١ ) grignard‏ مولاري في ‎THF‏ « . ‏4 مل + 74 ملليمول ؛ ‎1١7‏ مكافيء ) ( محضر من 7-(7- برومو إثيل ) ‎71 ¢ ‏جسم‎ 59,79 ( 2-(2-bromoethyl))-1,3-dioxolane ‏ء = دايوكسولان‎ ١-٠ ‏جم ¢ 7 ملليمول ) نقطة بنقطة‎ ٠١,8 ( magnesium ‏ملليمول ) وماغتيسيوم‎
THE ‏ملليمول ) في‎ EY ‏جم‎ AY) ١4 ‏إلى محلول من الوسيط‎ Vem ‏عند‎ ‏مل ) . قلب خليط التفاعل عند -١أم لمدة نصف ساعة ؛ ترك‎ ٠ ) ‎a Ball‏ حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل خلال ‎1,7٠5‏ ساعة ثم قسم ‎yo‏ بين 2:0( ‎٠٠١‏ مل ) وهيدروكسيد ‎s— sodium hydroxide a 53s a‏ ‎YAA‏
ف ‎١‏ مولاري ؛ ‎٠٠١‏ مل ) . فصبلت الطبقة العضوية ومزجت مع مستخلص ‎٠٠١ ( 80‏ مل ) . غسل المستخلص بمحلول ملحي ‎(deo)‏ جفف ( كبريتات ماغنيسيوم ‎magnesium‏ ) وركز تحت التفريغ . التتقسة بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ العمود ( ‎SiO,‏ ؛ ‎7٠١‏ خلات الإثيل ‎acetate ethyl‏ / هكسان ‎hexanes‏ ( أغطت مركب العنوان ( 2,55 جم ) في صورة صلب شمعي أبيض ‎Gal‏ . نقطة الانصهار ‎٠١‏ - اتام ¢ ‎Yor = ٠١ (CDCLYH®‏ ‎br « HY)‏ متعدد ¢ ‎٠,176 « ((CH,CH,CO + CH)s‏ ( 12 ثلاني ‎Je‏ ‎YOY (CHOHCO « 55a v0‏ ( 132 مزدوج ‎VT)‏ هرتزء ‎(CHCH,CO ٠‏ « مخ 1 ؛ ثلاثي )1( ¢ 113 مرتز :101:00 ) ‎§EA‏ ‏) 1 > متعدد ‎HI) + ( ArOCH > (m)‏ « ثلاثي )1( « ‎J‏ ¢,¥ مرتؤ ‎(OCHO¢‏ « ‎(Cel ددعتم‎ 3 ) LA = 1,70‏ و ١رلا‏ = “,ل ( بل متعدد ‎(Cells‏ ‏المادة الوسيطة ‎(YY)‏ ‏-(©- بنتيل وكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل -؛- ‎aS‏ فنيل ‎٠‏ ‎yo‏ هكسانال ‎-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) —4-0x0-6-phenyl-1-hexanal :‏ 3(-6 سخن محلول من الوسيط ‎٠١‏ ) 800 مجم ) في خليط من 110 ‎ee‏ ‏: ) 7 مولاري ؛ © مل )و ‎٠ JTHF‏ مل ) عند 46م لمدة ساعة ونصف . ض ركز خليط التفاعل حتى حجم قليل ( حوالي ‎(dao‏ وقسم بين 500 . ‎٠ ) Y.‏ مل ( و ‎BAR ) H,0‏ ( . فصلت الطبقسة ‎dye mall‏ ومزجت مع مستخلص 35080 آخر ( ‎١‏ مل ) . غسل المستخلص بواسطة ‎NaHCO;‏ ‏مشبع ‎Be (dete)‏ محلول ملحي ( ‎٠‏ مل ) ¢ جفف (048504 وركز تحت التفريغ . تم تعرض الزيت البرتقالي المترسب للكروماتوجرافية ‎SiO, )‏ : 200 / هكسان ‎hexanes‏ ) ليعطي مركب العنوان )£00 مجم ) كزيست ‎Yo‏ أصفر ‎٠١ = 1,0 (CDCl) HC.
Cal‏ ) 14 ( 112 مسزدوج ‎Vil Je‏ : هرتز + ‎H3 ) ¥,V4 + ( CHCH,CO‏ ¢ مفرد « ‎D5 HL) £,0Y ¢ (OMe‏ م
‎v1 .‏ ‎7,١ [ » )(‏ هرتز +1000 )ا( 1 + ‎br‏ متعد ‎LY «(OCH‏ - ‎1A‏ ( و11 + متعدد ‎ArH‏ أورثشو ‎orhto‏ حتى ‎OMe‏ + 2 »كرت ميتا ‎meta‏ إلى ‎VY) (OMe‏ - 7 ( يل متعدد ؛ متام ) ‎CH;CHO درفم HI ( 7١‏ ). المادة الوسيطة ‎(YY)‏ ‏إثيل ‎=v)‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- أوكسو ‎J mom‏ بنتانوات ‎Ethyl 5-3 -Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl) —3-0x0-5-phenylpentanoate‏ أضيف بيوتيل ليثيوم عادي ‎nBhyLi‏ (1,1 مولاري في الهكسان ‎hexanes‏ ؛ “,74 مل + £7,9 ملليمول ؛ 4,7 مكافئ ) نقطة بنقطة عند ( - ءام ) ‎٠‏ إلى محلول من مالونات إثيل البوتاسيوم ‎potassium ethyl malonate‏ ) 1,16 جم ¢ 7,7 ملليمول ¢ ‎7,١‏ مكافئ ) في رابع هيدروفيوران ‎٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل ) ‎٠‏ ‏سمح لخليط التفاعل بالتدفكة حتى ( -١٠م‏ ) + قلب لمدة ‎٠١‏ دقائق ؛ ثم أعيد تبريده حتى ( -19 م ) وعولج نقطة بنقطة بمحلول مسبق التبريد من الوسيط 4 ؛ جم ‎١١١١ ١‏ ملليمول ) في ‎٠١ ) THF‏ مل ) . قلب خليط التفاعل عند و ‎٠ sal (ale)‏ دقيقة ؛ ثم سكب فوق خليط مقلب من 500 ( ‎٠‏ مل ) و ‎١ ( LHC‏ مولاري 4 مل ) . بعد *,؛ ساعة ؛ فصل الطصور ّ| العضوي ومزج مع مستخلصات 200 ( ‎٠# » ١‏ مل ) . جففت المستخلصات ّ ) ,1850 ) ؛ ركزت تحت التفريغ ‎PN.
PO‏ الزيت المتبقسي : للكروماتوجرافية ) 5:02 ؛ 746 200 - هكسان ‎hexanes‏ ( ليعطي زيت عديم ‎oly,‏ ( 5,4 جم ) الذي تبلور عند تركه ليعطي مركب العنوان في صسورة سلب أبيض . نقطة الانصهار 0% - ‎١4 (CDC) HP. (EtOH ) "eA‏ ( وت ثلاتي )1( « ‎J‏ اهرت ‎((CHy)s ددعتم » Hg ( 1,9 = + ( CHCH;Me‏ : ‎7١‏ ( 112 « مزدوج + ‎«Hp ( 7,77 « (CHCH,CO » iy a V,0‏ مفردء؛ ‎Hy ) 4 « ( CH,CO,E‏ » مفرد ¢ ‎(OMe‏ 64 ( :11 رباعي 0) ‎9١٠١‏ ‎vo‏ هرتز ‏ 17011146 ) + £07 ( 111 » ثلاثي 0( ‎V,0 J‏ هرتز « ‎(CHCH,CO‏ « ‎YAA‏
ض الا ‎1,Y (OCH ددعتم‎ ¢ HI ) £14‏ = 8ر1 ) ‎Hy‏ متعدد « ‎(Cells‏ و ‎VY‏ = ‎CeHs « 3a aia « Hy) V,Yo‏ (+ المادة الوسيطة ‎(YY)‏ ‏)2( 14-(7-(- هيدروكسي -؟؛- ميثوكسي فنيل) فتيل إثيل) بيريدين ‎-Hydroxy-4-methoxyphenyl) phenylethyl]pyridine °‏ 2-3]-4]) سخن مركب المثال ( “أ ) )£70 مجم ) في الديوكسان / الماء ( ‎٠١‏ ‏مل : ‎٠١‏ مل ) المحتوى على ,250 ( ‎٠‏ مل ) عند 96م لمدة ساعة واحدة . برد خليط التفاعل ؛ تعادل بواسطة ‎NaHCO;‏ مائي ثم ركز تحت التفريغ . قسم الراسب بين خلات الإثيل ‎Yo) acetate ethyl‏ مل ) والماء ( ‎١5‏ مل ) ‎٠‏ وفصل الطور العضوي . غسل المستخلص بمحلول ملحي ‎(da Yo)‏ جفف ‎(MgSOy)‏ وركز تحت التفريغ . أعيد تبلور الراسب 000110 ليعطي مركب العنوان ( ‎74٠0‏ مجبم) كلب متبلور أبيض باهمت . نقطة ‎a YAY - ١ Sle wi‏ ( الموج ‎VARY Cay‏ 11 ري 6 11 04 . ‎CH eNO,‏ يتطلب © ‎١ (CDCl) HC ¢ (7 &EYN «TVA H¢ YA SE‏ ‎oe :‏ (:11؛ مزدوج ‎(OMe ¢ asa cH; ) ¥,AT (CHCH, 5, a7‏ « ‎HL) 5,٠‏ ثلاثي 1( « ‎AJ‏ هرت ‎0,Y « (CHCH,‏ ( 111 اط مفرد ‎(OH‏ « ‎١ « HI) 17‏ (0) مزدوج ‎AY ٠‏ هرتز « لكت بارا ‎Para‏ حتى ‎(OH‏ « ‎HI) TV) |‏ « مزدوج + ‎ArH » 35a AF‏ أورنو ‎ortho‏ حتى ‎LAL «(OMe‏ ٍ (131؛ مزدوج + 7,7 ‎ArH » $i, a‏ أورشثو ‎ortho‏ حتى ‎(OH‏ « 57 ( 112 ‎"١ ) (dd) ٠‏ مزدوج ( £07 ‎٠,9‏ مرقز ؛ بيريدين ‎Hy pyridine‏ « ‎Hs‏ ( و ‎Y ) (dd) « Hy ) AY‏ مزدوج )2,57 1,5 ‎J——‏ بيريدين ‎(Hs « H; pyridine‏ ‎YAA‏
VA
(Y¢) ‏المادة الوسيطة‎ ‏إثيل 7-(3- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميتوكسي‎ (R*Y , 5*7( « (R*Y ‏*ف‎ ‏ديوكولانيل) فتيل) -؟- بيريديل) بروبانوات‎ -“ ١ JE (Jas )25* ,3S*) and (2S*, 3S*) Ethyl 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3- [4-(1,3 -dioxolanyl)phenyl]-2-pyridyl)propanoate 8
OY Sen =F N= (Jd ‏أضيف ؟-( ؛- برومو‎
THF ‏ملليمول ) في‎ ٠7 ‏جم‎ ¥,Yo ( 2-(4-bromopheny)-1,3-dioxolane 7٠8 ( magnesium as wield ‏مل ) نقطة بنقطة إلى معلق مقلب من‎ ٠١ ( ‏مل ) عنذ ( 40 - 46م ) . سمح للمحلول‎ * ( THF ‏ملليمول ) في‎ VEA ¢ ‏مجم‎ : ‏الأخضر الناتج بالتبريد حتى درجة حرارة الغرفة وأضيف كلوريد‎ - ‏ملليمول ) . برد خليط‎ + YA « ‏مجم‎ YA) copper (I) chloride ‏النحاس‎ ‎MA ‏جسم‎ YE) ‏أضيف الوسيط‎ (WF) ‏التفاعل حتى‎ ‏ثم لب‎ ) (pV) ‏حتى‎ Yom ‏مل ) عند‎ ٠ ) THF ‏ملليمول ) في‎ ‏م) وترك للتدفئة حتى درجة حرارة الغرفة‎ ٠١ ( ‏لمدة ساعة واحدة عند‎ ‏أزيل 1117 تحت التفريغ‎ (de ٠١ ( 111101 ‏خلال ساعتين . أضيف‎ Vo ‏مل ) . فصسلت الطبقة‎ ٠ ) ‏مل ) والماء‎ ٠ ( EO ‏وقسسم الركيز بين‎ ‏مل ) ؛ جففت ( كبريتات ماغتنسيوم‎ ٠١ ( ‏العضوية ؛ غسلت بمحلول ملحي‎ ‏وركزت تحت التفريغ . تم تعرض الراسب للكروماتوجرافية ض‎ ) 14880, ‏ليعطي:‎ ) ١ : ١ ethyl ‏خلات الإثيل‎ - ERO ‏حتى‎ EO ‏؛‎ SiO; ( chromatography |ّ ‏جم ( في صورة صمغ عديم اللون ؛‎ to ) (R*Y « S* Y) ‏مركب العنوان‎ (0 Ye. - 9 (COCHMe¢ 3558 ١ 1 6 © ‏ثلاثي‎ Hy ) ٠١7 (CDCly) ‏بر‎ ‏ا - أ‎ ( OMe ¢ ‏ارا ) 3 ؛ مفرد‎ ( (CHp)s ¢ 3a 2% br + HS ) Y ‏مزدوج مل‎ + 1 ) £,Yo « ( O(CH,)O+CO,CHsMe «¢ ‏متعدد معقد‎ + 6 ) 1,10 = ‏ف‎ « (OCHO ‏مقر‎ H1 ( 0,YA « ( CHCHCOE J—
CAV Tema a H2) V,YY ¢ (CoH ¢ 3a aia ¢ H3 ) Yo
YAA
بيريدين ‎(Hs « Hy pyridine‏ مارلا - ملا ) ‎H4‏ ¢ متعدد ¢ يلا )د 0 ( 112 ؛ مزدوج ‎VT‏ هرتز » بيريدين ‎(Hs « Hy pyridine‏ د ¥( مركب العنوان (8*7 2 8*7) ‎EO)‏ جم ) في صورة صلب أبيض ؛ . ‎٠.١ (CDCl) 5‏ ( 113 ؛ ثلاثي ‎١ - ١) 0:01:46 « 358 V,) J (p)‏ ‎br « HS ) o‏ متعدد ¢ بتت) ) ‎٠‏ ( 13 مر ‎(OMe‏ 4 - £1 ) 6 ؛ متعدد معقد + | 0112(0+00:012116)) ]5,71 (111؛ مزدوج 4+2 ‎"a ANT ca, aac 1 ) £.%+ « ( CHCHCO,Et + —‏ ‎br + 1 ) £,YA « ( CHCHCO,Et /‏ متعدد » ‎Hl) 0,77 « ( OCH‏ مفردء؛ ‎OCHO‏ ( ¢ “ل ‎H1)‏ « مزدوج + ‎AY‏ هرتز » ‎ATH‏ من ‎LAC « (CH;‏ ‎ID ) 3,58 - Ye‏ » متعدد ¢ ؟ » ‎ArH‏ من ‎(CeHs‏ و + ‎٠,‏ ( 112؛ مزدوج ل هرتز + ‎ATH XY‏ من يتليى ‎CHA ( ٠, - 7,٠١‏ متعدد ¢ ‎ArH XY‏ من يلاول بيريدين ‎Hy pyridine‏ و11 )و 17 ) ‎VT Hy‏ هرتسزء بيريدين ‎pyridine‏ لل ‎Hs‏ ( . المادة الوسيطة ‎(Yo)‏ ‏ض م )5%( *ع)ء ‎(RY ST)‏ إثيل “*-(©- بنتيل أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي ‎T(E‏ ‏- ؛ - ثالث فلور مثيل فينل) فتيل) -7- (؛- بيريديل) بروبانوات ‎and (S*, S%) Ethyl 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (4- ‘‏ (*5, *5) ‎trifluoromethylphenyl)-2-(4-pyridyl)propanoate‏ أضيف ؛- برومو ( ثالث فسلور مؤئل ) ‎Gu‏ ‎4-Bromo(trifluoromethyl)benzene Y.‏ ( ,© مل » ‎Y£,0‏ ملليمول ) نقطة بنقطة إلى معلق من الماغنيسيوم ‎١١4 ( magnesium‏ مجم ‎Yo,¥ ٠‏ ملليمول ) في 11:0 ‎٠ )‏ مل ) . أضيفت بلورة من اليود ‎iodine‏ وتم تدفكة الخليط برفق لبدء التفاعل . ثم أضيف المحلول البني الداكن نقطة بنقطة عن طريق محقنة إلى معلق من معقد سلفيد ثاني مثيل — بروميد التحاس ‎bromide-dimethylsulphide complex‏ ‎vo‏ ( 1,48 جم » ‎١7,74‏ ملليمول ) في ‎٠١ ( THF‏ مل ) عند (-0؛م). سمج ‎YAA‏
As ‏)خلال نصف ساعة وأعيد‎ p Yom) ‏للمعلق البني المحمر بالتدفئة حتى‎
ATV Caan VW ‏وعولج بمحلول من الوسيط‎ (ptm) ‏تبريده حتى‎
Co ‏مل ) خلال © دقائق . سمح لخليط التفاعل بالتدففة‎ ٠٠ ) THF ‏ملليمول ) في‎ ‏حتى درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين ؛ قلب طوال الليل عند درجة‎ ‏لمدة ؟ ساعات . أخمد خليط‎ (ptr =) ‏عند‎ ca ‏هم حرارة الغرفة ؛ ثم‎ ‏مل ) ؛ ركز تحت التفريغ وقسم الراسب بين‎ ٠١ ١ 0 ‏التفاعل بمحلول‎ ‏مل ) . رشح الخليط عبر السيليلت‎ Yo) ‏مل ) والماء‎ ٠ ( ethyl Jay) ‏خلات‎ ‏مل )ء‎ Yo ؛٠‎ ) NH, OH ‏وفصلت الطبقة العضوية + غسلت ب‎ © Celite ‏وركزت تحت التفريغ لتعطي‎ (MgSOy) ‏مل ) ¢ جففت‎ Yo ( ‏ومحلول ملحي‎ chromatography ‏زيتيا بنياً - محمراً الذي تم تعرضه للكروماتوجرافية‎ Ld ١ ) ١: lu, ) ‏هكسان وعصة:1 ) ليعطي مركب العنوان‎ / 560 : Sio, ) 113 ( 16 - ١١ (CDCL) HP: co aly ‏(©.,7جم)كصمغ أسفر‎ 0
TAL = ‏الا‎ (CH ‏:ا متعد‎ 118 ( ١ - ١ + ) CO.CHMe » ‏متعدد‎ ‎££ ) 00:01:46 ‏د ( 32 متعمت‎ 7 (OMe ‏مفرد ء‎ 133 ( ‏متعددء‎ br « HI) ‏هرتز + 010170013 ( 6+ - دي‎ ٠+ ‏(111؛ مزدوج‎ ho : - LA CLV - 1,0 )0101700:2: « ‏متعد‎ ¢ HI ) ‏دلا‎ — 31 (ocH ‏بيريدين‎ + Coby « ‏,لا ( 116 متعدد‎ - V,) «(CH ددعتم‎ « H3 ‏م‎ ‎: 0 pyridine ‏مفرد » بيريدين‎ br « H2 ( AEA ‏و‎ ( Hs » Hy pyridine (Y7) ‏المادة الوسيطة‎ ‏أمينو فينيل ) -7- (7-بنتيلوكسي حلقي‎ - £)=Y} -4 ‏و (2) من‎ (EB) ‏زمائر أ) أيزوميرات‎ ٠ ‏-؛- ميثوكسي فنيل) إثينيل) بيريدين‎ (E)and (Z) isomers of 4-[2-(4-Aminophenyl)-2.-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)ethenyl]pyridine trifluoroacetic acid ‏مل ) وحمض ثالث فلور الخليك‎ ٠5 ( ‏أضيف الماء‎ ‏مل ) عند صفرام‎ Vo ) 3:0 ‏جم ) في‎ ١١ ( ) ١ ( ‏مل ) إلى الوسيط‎ ٠ ( vo
YAA
: A ‏وسمح للخليط بالتدفئة حتى درجة حرارة الغرفة . بعد + ساعات ؛ ركز خليط‎ ‏حمض هيدر وكلوريك‎ 7 ٠١ ‏التفاع_ل تحت التفريغ وقسم الراسب بين‎ ‏مل ) . فصلت الطبقة‎ ٠ ) ethyl Jy) ‏مل ) وخلات‎ ٠ ( hydrochloric acid ‏مع محلول‎ ٠١ pH hydrogen ‏المائية ؛ تحولت للقاعدية حتى أس هيدروجيتي‎
XY) ‏؛ واستخلصت ب واغيتة‎ 7٠١ sodium hydroxide ‏ه | هيدروكسيد صوديوم‎ ‏وركزت تحت التفريغ لعطي‎ (MgSO, ‏مل ) . جففت المستخلصات‎ ٠ ) ‏المركب المعخون الخام ( 7 جم ).تم تعرض جزء ) 8+ جم‎ ‏ليعطي مركب العنوان‎ (ethyl ‏للكروماتوجرافية ) :3:0 : خلات الإثيل‎ « ((CHa)s ‏:ا متعد د‎ 118 ( 7 - ١ - 0 (CDCl) 11 : ) ‏جم‎ 02,74 ( ‏4ف‎ «(OMe ‏مرت‎ H3 ( 40 « VAY (NH: درفم‎ br 112 ( ‏لم‎ 3. ‏ولام بيريدين‎ + CHeHye 111 ( V,Y - 7 ( OCH + ‏متعدد‎ br + 1 ‏بلا‎ ‎f= )112( AE AY ‏)و‎ 0-01 + + H; pyridine .) 7٠٠١ MT) YAA mz (ESD) ¢ (Hs « Hy pyridine ‏بيريدين‎ ‎(YY) ‏المادة الوسيطة‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) الكيتون.‎ TV) ‏(؟- برومو فنيل)‎ Vo (4-Bromophenyl) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ketone ‏جم » 14,5 ملليمول ) في رابع‎ A) 4 ‏تم معالجة محلول من الوسيط‎ 0 ‏مل ) عند( - 76م ) بواسطة بيوتيل‎ ٠ ) tetrahydrofuran ‏هيدروفيوران‎ ‎7١ ١ ‏مل‎ ٠4 ¢ hexanes ‏مولاري في الهكسان‎ ٠,١ ( n-BuLi ‏ليثيوم عادي‎ ‏ملليمول ) . قلب المحلول الأصفر الباهت عند ( - ١٠لأم ) لمدة نصف ساعة‎ ٠ ‏جم؛‎ 0,81) 4-bromobenzaldehyde ‏ثم أضيف محلول من ؛- برومو بنز الدهيد‎ ‏مل ) عن طريق‎ ٠٠ ( tetrahydrofuran ‏5؟ ملليمول ) في رابع هيدروفيوران‎ ‏سمح للتفاعل بالتدفثة حتى درجة حرارة الغرفة خلال‎ . Cannula ‏كانير لا‎ .) ‏مل‎ 9٠» 7 ( 800 ‏واستخلص بواسطة‎ (da Yo) ‏ساعتين ثم أخمد بالماء‎
YAA ‏ض‎
AY
‏مل ) وعولج بثاني أكسيد المنجنيز‎ ١٠٠١ ١ (MeSO,) cals ‏جففت‎ ‎٠١ ‏مول ) . قلب الخليط بقوة لمدة‎ ٠ ‏جم‎ 14,74 ( manganese dioxide : © (Celite) ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم رشح عبر السيليت‎ del, ‏ركز الرشيح تحت التفريغ‎ (deo X 0) CHYCL, ‏ب‎ Gd J ‏وغسل‎ ‏ليعطي مركب‎ hexanes ‏الذي سحق مع الهيكسان‎ Lal, ‏ليعطي صلباً أبيض‎ ٠ ‏؛ متعدد ؛‎ 118 ( ٠,١0 - ١,50 (CDCl) HP : ‏جم ) كصلب أبيض‎ V0) ‏العخوان‎ ‎¢ (OCH « ‏متعسدد‎ (HI) 4 « (OMe درفم‎ H3 ) 7 + ( (CHa), « (OMe ‏إلى‎ (t) ortho ‏أورقو‎ ArH « ‏هرتز‎ MET Cras ac HI 4 ‏ض‎ ‎0d ‏مزدوج 0.41 هرتز ته‎ [1 ( ١ ‏مزدوج‎ Y (dd) © HI) ‏“لا‎ ‏إلى‎ Para ‏بارا‎ ATH « 5, a A$ + ‏#مزدوج‎ «HI ) V,¥¥ ¢ (OMe ‏إلى‎ ortho <٠ ‏إلسسى‎ ortho ‏أورشو‎ ArH ¢ ‏هرتز‎ 7 J gsi —Y 111 ( £,VY « (OMe (CDCL;) vmax ¢ ( C6H3 « ‏؛ متعدد‎ H4 ) V,¥Y - ‏مقرل‎ ( cyclopentyloxy «Na+ Y+M) ١ ESD2/m ¢ ‏مي‎ 77٠١ 104. ‏فى‎ ( YY£A .)٠١( 7١ ‏)ححا( ) و‎ : ّ (YA) ‏المادة الوسيطة‎ yo ‏و )2( من 4- [7-(4- برومو فنيل ) -؟- (7-بنتيلوكسي‎ (B) ‏أيزوميرات‎ (Tile ‏حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) إثينيل) بيريدين‎ a) (E) and (Z) isomers of 4-[2-(4-Bromophenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-ethenyl]pyridine ) ‏ملليمول‎ ٠١ 6 ‏جم‎ v0 () ‏تم تبريد محلول من مركب المثال ( اد‎ ٠ : ‏مل » 46 ملليمسول )في‎ ٠4 ‏جم‎ 506 ( triethylamine ‏الأمين‎ J ‏ثالث‎ ‏مل ) حتى صنفرأم وأضيف ثالث فلور الخليك أنهيدريد‎ ٠٠١ ( ‏ينمتت‎ ‎. ‏ملليمول ) نقطة بنقطة‎ ١7,6 » ‏جم + ,7 مل‎ ١ ( trifluoroacetic anhydride ‏سمح للمحلول البرتقالي المحمر بالتدفئة عند درجة حرارة الغرفة خلال‎ ‏ل‎
AY
‏وجفف‎ CHCl ‏مل ) . استخلص الخليط ب‎ Yo) ‏ساعة ثم أضيف الماء‎ ٠١ ‏المستخلص ,04880 ؛ ركز تحت التفريغ وتعرض للكروماتوجرافية‎ ١ ‏جم ) في صورة مسحوق‎ VF) ‏ليعطي مركب العنوان‎ chromatography . 14 1: 79 11: TLIC ‏متتوع الكل . ( الموجود‎ Ga] ٠0 (CDCl) HO : « ) 7 ‏اأتبتة : 11 ارم يا‎ © cally CpsHpBrNO, ٠ ¢ (OMe « ‏مفرد‎ « H3 ( YAN = ¥ AT ( (CHy)s ¢ ‏متعدد‎ br + HS ) ٠,0
H3 ¢ ‏متعدد‎ «He ) 7,90 = ‏10ر1‎ « (OCH « sasiabr « HI ) ‏76ر4‎ « £,00
MET ‏مزدوج‎ « H2) ٠,1١ 3 « (C=CH + Hj , Hj « prydine + ‏يتن‎ ‏)و‎ CHeHs ‏من‎ ArH ¢ ‏متعدد‎ + H2 ) Vio - V,& ¢ (CeHy ‏من‎ ArH ‏هرتز‎ ‎'Hnmr ) « ( Hg « Hy pyridine ‏بيريدين‎ ٠ ‏هرتز‎ ١ [ ‏مزدوج‎ 112 ( AFT Ve و١4‎ 0837 (CDCl) vmax ‏كخليط ) ؛‎ ١ : ١ Bz ‏يشير إلى نسبة‎ «(AM ‏(مانظط‎ 0) « M2+Na) £0Y (ESI) zm ¢ ‏سم"‎ ١76١ (YA) YAY ‏و‎ )٠١( 64 .) ‏تم تحضير المواد الوسيطة التالية بطريقة مماثلة للوسيط ( “؟ أ‎ ‏و (2) من ؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)‎ (E) ‏زمائر ب)‎ Vo ‏إثينيل) بيريدين‎ {ds ‏ثاني مثيل -؟- أوكسازولينيل)‎ - £ £)-¢}-v b) (E)and ( Z) isomers of 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]ethenyl]pyridine ‏ه ) ) 4,75 جم » 4,8 ملليمول ) ؛ ثالث فلور‎ ١ ( ‏من كحول المثال‎ ١١8 ‏مل‎ 1,176 ١ ‏ارا جم‎ ( trifluoroacetic anhydride ‏الخليك أنهيدريد‎ Y . ١١,8 ‏مل‎ 1,77 ١ ‏جم‎ 54 ( triethylamine ‏ملليمول ) وخالث إثيل الأمين‎ ‏مجم ) للكروماتوجرافية‎ ٠٠١ ( ‏ملليمول ) . تم تعرض جزء من الراسب‎
TA) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (ethyl ‏خلات الإثيل‎ : 5:02 ) chromatography ‏مفرد‎ 116 ( 1,41 « 1,79 (CDCL) HP. ‏مجم ) في صورة رغوة صفراء‎ ‏مر‎ 313 ( ¥,AA « ¥,A0 ) ‏متعدد بت‎ « HS ‏حا(‎ - ١) ‏بعس‎ Yo ¥AA ‏ض‎
Ag « £,00 « (CH, Oxazoline ‏نل £06 ) دن ؛ مفرد « أوكسازولين‎ «(OMe - ‏خا‎ C(AH ‏متعدد‎ 131 ( LY - 11 (OCH « ‏متعدد‎ « HI) 4 ‏هرتز ؛ بيريدين‎ LY [ ‏؛ مزدوج ؛‎ 1 1٠٠ (ArH » ‏متعدد‎ + 3 ) Ao (AH ¢ 5, a AY ٠+6 ‏؛ مزدوج‎ 2 ) V,YA cv, YY ( Hs ‏مل‎ pyridine ‏متعدد ¢ بيريدين‎ 112 ( A £0 - AY ‏و‎ . (ATH ددعتم ‏م جلا دل دز‎ ‏سف‎ ١ ‏ومسب بتكب تعر‎ (CDCl) Vina ¢ ) Hg ‏ملت‎ pyridine .) 7٠٠١ om? ( £14 m/z (ESI)
YY ‏زمائقر ج) (2) من ؛- (7-(-- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)‎ ‏فيوريل) إثينيل) بيريدين‎ 0)7(-4-]2-3 “Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-furyl)ethenyl]pyridine ٠١ ‏ملى ) ؛‎ 7١ ( ‏جم ء 7,14 ملليمول ) في (:ل03:0)‎ ١ ( VE ‏من مركب المثال‎ ‏جم » 88 مل + 9,57 ملليمول ) وثالث‎ ug ( triethylamine ‏الأمين‎ Ji) ‏ثالث‎ ‎7,1١ ‏مل ؛‎ ٠4١ ‏جم‎ 1 ) trifluoroacetic anhydride ‏فلور الخليك أنهيدريد‎ ‏ملليمول ) . المعالجة ( تضم المعالجة بمحلول هيدروكسيد صسوديوم‎ : 8i0; ) chromatography ‏مل ) والكروماتوجرافية‎ ؟٠©‎ ( 7٠١ soduim hydroxide ‏مد‎ | :
YA) ‏تعطي مركب العنوان‎ ) : ١ ¢ hexanes ‏هكسان‎ / ethyl ‏خلات الإثيل‎ ‏77م ؛‎ - ١77 ‏نقطة الانصهار‎ ٠ ‏جم ) في صورة صلب بنفسجي فاتح‎ 0 11: 071,47 6 ‏الموجود © 71,77 :14711 ؛ 4017 . و0لاوملاور يتطلب‎ ) « ((CHHp) « ‏متعدد‎ br « H8 ) 1,4 - 0 (CDCl) H® ‏؛‎ ) Z¥,AAN ¢ 1,9 « HI) %,+V ¢ (OCH « sx xia br « HI) £,10 + (OMe درفم‎ cH3) ©3000 ٠ 7 ‏مزدوج ل‎ ٠ 111( 1,4٠ ) 113 furan ‏فيوران‎ ٠» ‏مزدوج [1 5,7 هرتز‎ + ‏متعدد ¢ يللمن‎ + 5 ) Lae - ve ٠ ( H4 furan ‏هرتز » فيوران‎ 4 « HI) 4 « (C=CH « a, 4 ¢ HI ) ٠٠١ « (Hs « Hs pyridine ‏بيريدين‎ ‎ca ¢ ‏متعدد‎ 1312 ( AYY ‏)و‎ 115 furan ‏مزدوج 7 هرتز ¢ فهيوران‎ ‏م‎
Ao + M") YY m/z (ESI) ¢ ( Hs « Hp pyridine ‏هرتز + بيريدين‎ 61 T ‏مزدوج ؛‎ (£0) 74) oy (Y9) ‏المادة الوسيطة‎ ‏ثاني مثيل -؟- أوكسازولينيل) فنيل -7- بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي‎ - 4( ‏هه فنيل) كيتون.‎ [4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl-3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)Ketone ‏؛؟- بروموفنيل -4)؟- ثاني مثيل أوكسازولين‎ ) TY ‏أضيف محلول من‎ ‏(أ. جي مايرز » دي .ال . تمبل ؛ دي وإي . دي ميلهليك ؛ جريدة الكيمياء‎ 2-(4-bromophenyl)4,4-dimethyloxazoline ( A. J. Meyers., ©. L. ‏العخيوية‎ ‎YYAY ¢ YY « Temple, D. Haidukewych and E. D. Milhelich, J. Org. Chem. ١ ‏مل ) نقطة بنقطة إلى‎ ٠٠١ ( THF ‏جم ) في‎ Yo » ‏جم‎ 2,75 ( ) 4 ) ‏جم ) . قلب التفاعل لمدة ساعتين‎ Yo ) ‏جم‎ ) magnesium ‏الماغتيسيوم‎ ‎Co ET) ١ ‏عند درجة حرارة الغرفة ؛ ثم أضيف محلول من الوسيط‎ ‏ساعة‎ ١١ ‏مل ) نقطة بنقطة . قلب التفاعل لمدة‎ ٠ ( THF ‏مول ) في‎ 7١ ‏ثم سخن حتى الارتداد لمدة ساعة واحدة ؛ برد حتى درجة حرارة الغرفة‎ ١0 ‏مل ) . فصلت الطبقات واستخلصت الطبقة‎ ٠٠١ ( 1113401 ‏وأخمد بمحلول‎ ‏غسلت الطبقة العضوية‎ . (JaYouxy ) ethyl ‏المائية بخلات الإثيل‎ ّ ‏ثم ركزت تحت التفريغ لتعطي‎ (MgCl) ‏جففت‎ ٠ ) ‏مل‎ 79٠0 ( ‏بمحلول ملحي‎ ‏مل ) وعولج بثاني أكسيد‎ Ter ( 01201 ‏زيتاً برتقالياً . أذيب الزيت الخام في‎
YY ‏جم مول ) ثم قلب بقوة لمادة‎ 17١7 ( manganese dioxide ‏المنجنيز‎ - +,
CHCl ‏وغسل الراسب ب‎ © Celite ‏ساعة . رشح الخليط عبر السيليت‎ ‏ليعطي‎ EO ‏مل ) . ركز الرشضيح تحت التفريغ وسحق الراسب مع‎ ٠ ) ‏مركب العنوان ( 05,4 جم ) كمسحوق أبيض عديد الشكل ؛ نقطة الانصهار‎ ‏متعدد ؛‎ 118 ( 7,١ - 5 ) ‏مفرد رعس‎ HG) ٠,١ )6000 + ‏4م‎ ‏مفرد ؛ أوكسازولين‎ HD ( «£10 «(OMe ‏مر‎ H3 ‏)ا تخا(‎ CH, +
Jeg Hl) 76 ( OCH ‏متعدد ؛‎ + HI ) ‏)أذ‎ CH, Oxazoline ‏دل‎
AR
«Vor ‏#"مزدوج مل‎ CHL) 0 + ) OMe ‏إلى‎ (Ortho) 5,4 ArH ‏هرتز‎ 4
Vio ‏مزدوج )ل‎ HI ‏إلى عه )ا‎ Para ‏بارا‎ ArH « ‏هرتز‎ 64 012 ( V,VA ( Cyclopentyloxy ‏إلى‎ (Ortho) s— 5, ArH « ‏عرشت‎ ‏مزدوج + 1 4,5 هرتزء؛ ض‎ HZ) AY, (ArH زتره‎ Ao + ‏مزدوج‎ ‎+ 36 miz (EBSD ‏لأس‎ « VYVY SVYVEA (CDCl) Vy, ‏؛‎ (ArH © 7) (Y) ‏المادة الوسيطة‎
TY ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)‎ I ‏زمائر ج) رق و (2 4؛-‎ ‏حمض بنزويك هيدر وكلوريد‎ {Ul ‏؛- بيريديل)‎ (E) and ( 2 ( isomers of 4- [1-(3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- Vo pyridyl)ethenyl]benzoic acid hydrchloride 110 ‏ملليمول ) في‎ AA ¢ ‏ب ( 5 جم‎ ٠8 ‏سخن محلول من الوسيط‎
NaOH ‏دقيقة . ثم أضيف محلول‎ ٠١ ‏حتى الارتداد لمدة‎ (deo) 7٠١ ‏مائي‎ ‏مل ) و 30117( 15 مل ) واستمر التقسخين لمدة‎ ٠١ ‏مائي ( © مولاري ؛‎ ‏ساعتين . برد التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وحمض حتى أس‎ vo : . 7٠١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏بحمض هيدروكلوريك‎ ١ pH ‏هيدروجيني‎ ‏جفف المستخلص‎ ٠ ) ‏مل‎ ٠٠١ ٠ ) CHCl; ‏استخلص الخليط ب‎ : TAT) ‏وركز تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان‎ (MSO) ‏العضوي‎ ‏متعدد؛‎ 118 ( VA - 46 )-14601( HP. ji] ‏جم ) كصلب‎ : bre HI) ‏لا‎ ¢ £11 ¢ (OMe « a, ia ‏؛‎ 3 ) VAN = TAT (CH ve
ArH + Hs , H; pyridine + ¢ ‏متعدد‎ ¢ H8 ‏متكا‎ - 1,10 ( OCH + ‏متعدد‎ ‎CFA [2 ‏مزدوج‎ 112 ( ANY - ‏.م‎ ) (CoH ‏ميتا إلى‎ C=CH+C¢H; ٠ ‏لل مزنوج ن2‎ ( ACO AT, ) COH ‏إلى‎ Ortho ‏أورثو‎ ArH
YAA
AY
¢ ) ‏غير ملاحظين‎ HCI ‏و‎ CO,H N. B. ) « (Hs , Hy pyridine « ‏مرتز‎ ‎.)21٠٠٠ + MY) YT yz (BST) « em! Tan 1177 ‏و‎ Nujol) ‏بم‎ ‎(YY) ‏المادة الوسيطة‎ ‏إشيل *-(”- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل -7- (؛-‎ ‏بيريديل بروبانوات إٍ‎ 2
Ethyl 3-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxypheny!) —3-phenyl-2-(4-pyridine)propanoate
Phenyl magnesium bromide ‏أضيف بروميد فتيل ماغنيسيوم‎ ‏ملليمول ) إلى عجينة من كلوريد‎ TA + ‏مل‎ 7,7 ( (THF ‏مولاري في‎ » ) ) ‏مل‎ ٠١ ( THF ‏مجم ¢ 00,+ ملليمول ( في‎ 0% ( copper (I) chlororide ‏التحاس (أ)‎ ٠7١ ‏عند ( .لام ) . قلب المحلول الأصفر العكر عند ( -4لام ) لمدة‎ ٠ ) ‏مل‎ ٠١ ( THF ‏جم ؛ 7,7 ملليمول ) في‎ ١ ( ١ ‏ساعة ؛ ثم أضيف الوسيط‎ i walla <5 ‏قلب التفاعل لمدة ساعتين مع‎ . Cannula ‏عن طريق كانيولا‎ 1140 ‏حتى درجة حرارة الغرفة . أخمد الخليط بواسطة محلول مشبع من‎ .) ‏مل‎ Ye x Y ) ethyl ‏مل ) ثم استخلص بخلات الإثيل‎ ٠١ ( ‏مل ) والماء‎ © ( ‏ض 16 جفف المستخلص ) ,1850 ) وركز تحت التفريغ ليعطي زيتاً أسفر الذي‎ [ethyl ‏خلات الإثيل‎ : 510( chromatography ‏تعرض للكروماتوجرافية‎ ‏ليعطي مركب العنوان ( 4 ,؛ جم ) في صورة صلب‎ ) ١ : ١ hexanes ‏هكسان‎ ‎NEY He VO, eA © ‏26م ؛ ( الموجود‎ = ١6 ‏يض . نقطة الانصهار‎ ٠١ (CDCl3) HP ¢ ) 74117 VY H¢Vo, v1 ‏يتطلب م‎ CogHy NO, . 64 ‏هرتز » 002146) 6+ 9 - ,7 ( 58118 متعددء‎ V,\ J )0 ‏و11 ؛ ثلاثي‎ ( ٠ fe ‏(112؛ مركب‎ 4.0 = 7,4 (OMe ‏مفرد ؛‎ Hy) YA 0 ) (CH), 11 ( £YA ¢ (CHCH « 550 7+ ‏مزدوج‎ HL) £,¥0 ¢ ( COCH,CH, ‏يلون‎ + aromatic ‏؛ متعدد ؛ أروماتقي‎ HS ) ‏ذلأر حارلا‎ ( OCH » ‏متعدد‎ ‏؛‎ Hy pyridine ‏هرتز » بيريدين‎ 1,1 1 + Ze YH) VY (CoH;
HI ) ‏“لاا‎ ( cyclopentyloxy ‏حتى بنتيلوكسي حلقي‎ ortho ‏أورقو‎ (Hs vo
YAA
AA
« HI ) A « ( OMe ‏حتى‎ ortho s— 3 (ArH + 5 58 AE J ‏مزدوج‎ ‎« ( cyclopentyloxy ‏حتى بنتيلوكسي حلقي‎ para ‏بارا‎ ATH » ‏مزدوج 2 » 1 هرتز‎ « ( Hs « Hs pyridine ‏مزدوج + 1 558 ¢ بيريدين‎ Y 112 ( 77 « Hy pyridine ‏هركز ؛ بيريدين‎ 1,1 ٠+ ‏مزدوج‎ Y (dd) « H, ‏نكي‎ ‎«Na + M") 850 ‏سم" نص‎ ١15 ‏يبرن 7ر01 و‎ (CDCls) Vinay ٠) Hy o
YAY 4 (0 ٠ ٠( YAY « (YY) YAY « ( Xv oY + Mt ) 1 ( 7X (1) (YY) ‏المادة الوسيطة‎ ‏زماثر ج) (05 و (2) ثلاثي بيوتيل ن-(*- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي‎ ‏كربامات‎ {dad ‏فنيل) -7-(4- بيريديل)‎ ٠١ (E) and ( 2 ( isomers of t-Buty N-[4-[1 -(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- (4-pyridyl)ethenyl] ethenyl]phenyl]carbamate diphenyl phosphoryl azide ‏سخن خليط من أزيد ثاني فتيل فوسفوريل‎ ‏ملليمول ) ؛‎ Y,Y « ‏جم‎ ١ ( Ya ‏جم 7 ,. مل ¢ 7,7 ملليمول ) ؛ الوسيط‎ 11 ( ‏؛ جم » 18 مل ¢ 4,4 ملليمول ) وثلاتي‎ 4 ) triethylamine ‏ثالث إثيل الأمين‎ Vo ‏ساعة . ركز الخليط تحت‎ Ye ‏مل ) حتى الارتداد لمدة‎ Yo) t-butanol ‏بيوتانول‎ ‏مل ) و 75 محلول حمض‎ "٠ ( ‏ض التفريغ وقسم الزيت البني الناتج بين و11:01©‎ ِ ‏مل ) . فصلت الطبقة العضوية ؛ غسلت بالماء‎ Ye) Citric ‏سيتريك‎ ‏مل )؛ ثم‎ 7١ ( ‏مل ) ومحلول ملحي‎ ٠١ ( NaHCO; ‏مل) + محلول‎ ٠١ ( ‏جفف ,04850 وركز تحت التفريغ ليطي زيتاً أحمر الذي تعرض‎ vs ‏ليعطي مركب‎ ) 11:01:/1416011 70 : SiO, ) chromatography ‏للكروماتوجرافية‎ ‎- 107 (CDCl) H+ ‏جم ) في صورة صلب أصفر رغوي‎ ١,1 ( ‏العنوان‎ ‎¢« ((CHpg ¢ ‏مغر وله ) مت حت( 8 « :5 متعدد‎ Hy 4 ‏متع'ددء‎ HI) 7 ¢ 4,01) (OMe ‏+مفرد‎ Hy) ‏كحم‎ - ¥,A% 112 ( 874 ‏»و‎ ( NCO+CH=C+ArH » ‏متعدد‎ Hi] ) Vig = ‏مير‎ (OCH vo
YAA
Ad ‏طيف الرنين النووي‎ ( (He « Hy pyridine ‏هرتز ؛ بيريدين‎ 0,7 J ‏مزدوج‎ ‎(CDCl) ١7م.‎ ¢ ‏خليط من الزمائر‎ ١ : ١ ca ‏يشير إلى‎ (1Hnmr) ‏المغناطيسي‎ ‎| ‏تت م77 )ء‎ + MY) ‏ال‎ (BSI) zm ¢ ' ‏لالب اداو لاك سم‎ 6 .)٠٠١( 4١ 5c (VY) Evy (FY) ‏المادة الوسيطة‎ °o ‏أوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -؟-‎ JT) OB )8* 8) ‏؛‎ 8 + 8*( ٠ ‏(؟- بيريديل) == (ثيائيل) بروبانوات‎ (S*, R*) and (S*, 5*( Ethyl 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) —2-(4- pyridyl)-3-(thienyl)propanate ‏جم‎ 69 ) 2-bromothiophene ‏أضيف محلول من = برومو ثيوفين‎ Ya
TY ‏د جسم‎ ( (Mg) ‏مل ) إلى الماغسوم‎ © ) ERO ‏ملليمتول ) في‎ ¥ ‏مل ) عند درجة حرارة الغرفة . قلب الخليط عند‎ * ( EO ‏ملليمول ) في‎
Yo ‏ساعة ثم سخن حتى الارتداد لمدة‎ ١,3 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ da = (Jala Y,VY ‏جم ؛‎ ١( ١ ‏ساعة قبل إضافة محلول من الوسيط‎ ‏دقائق عند درجبة‎ ٠١ ‏نقطة بنقطة خلال‎ (Jeo ‏؛‎ ١: ‏تولوين ( ؟‎ - 200 ٠ : ٠8“ ‏حرارة الغرفة . قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٍ ‏مل ) واستخلص بخلات الإثيسل‎ 10 ( 7٠١ 113401 ‏ساعة ثم أخمد بمحلول‎ ّ (Je Av) ‏ملحي‎ Jas ‏غسل المستخلص‎ . (door XV) ethyl ‏وركز تحت التفريغ . تم إخضاع‎ ) MgSou ‏جف_دضف (كبريتات ماغنسيوم‎ 520 ‏؛‎ SiO; ( chromatography ‏الزيت البني المترسب للكروماتوجرافية‎ ٠ ‏ليعطي:‎ ) EO ‏حتى‎ ١ : 4 ‏؛‎ hexanes ‏هكسان‎ ‏مجم ) ؛ و‎ Yeo) VY ‏الوسيط‎ -١ ‏هكسان‎ = EO ‏مجم ) بعد إعادة التبلور من‎ ١7 ( ‏مركب العنوان‎ )" ‏م؛‎ 177 - ١74 ‏في صورة صلب أبيض ؛ نقطة الانصهار‎ ) ١ : ١( « hexanes
YAA ‏ض‎ q.
Yoo = 1,00 ¢ (OCHMe « $i, a 7/١ + )0 ‏روط 44+ 133 ثلاثي‎ H? ‏دخا - م‎ (OMe ‏الما 3 مر‎ ٠ ) (CH ددعتم‎ 0 + HB )
CoA ١1,40 ‏(1311مزدوج‎ 1,15 (COCHMe « ‏ديز متعحدد‎ « (CHCHCO:Et ‏همرت‎ 7 (d) ‏مزدوج‎ « HI) £,A) ١ ( 010700 ‏هرتزء‎ Yo [+ ‏متعدت تت ) ا( 1 ؛ مزدوج‎ br 1 (١ ‏م عم‎ ‏مزدوج ,+ )0( *, شوفين‎ Y HI) 7+ (Hs » ‏يل‎ thiophene ‏شيوفين‎ ‎ol ortho ‏أورشو‎ AH ¢ ‏هرتز‎ AA [ ‏بل )لخر ) 1 مزدوج‎ « thiophene
ArH x 2+ Hs « thiophene ‏لا ) و13 "“"متعدد ¢ شوفيسن‎ - 1,90 + ( OMe « ( Hs « Hj pyridine CRM pc ‏هرتز‎ 4,١ + ‏مزدوج‎ Hy) VF (OMe ‏إلى‎ ‎¢ ( Hs « H, pyridine Game ‏هرتز‎ ) £1 + Zs ca « H, ) AEA yy, ‘ (Y °) YA « ( IY ٠+ MM ) 07 « ( /YA «Na + M* ) 504 (ESI) mv/z (YY) 7٠4 ‏»و‎ (/ ٠ +) YAY « (YA) YAA « (0 ‏ف‎ YAQ (1) ‏مثال رقم‎
TIT ‏(د) -- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) -7- هيدروكسي‎ ) ‏فنيل إثيل) بيريدين‎ vo a) (£)-4-[2-(3 “Cyclopentyloxy-4-methoxypheny1)-2-hydroxy-2-phenylethy pyri ine ‏مولاري في الهكسان‎ 1,4 ( n-Bu Li ‏أضيف بيوتيل ليثيوم عادي‎ ‏إلى محللول‎ ( pV * ‏؛ 1,7 مل 7, ملليمول ) نقطة بنقطة عند‎ hexanes ‏ملليمول ) في رابع‎ ¥,VY ‏جم‎ 7*8 ( d-methylpyridine ‏من ؟- مثيل بيريدين‎ ‏ساعة ؛ أضيف مجلول‎ v0 ‏مل ) . بعد‎ ٠١ ( tetrahydrofuran ‏هيدروفيوان‎ |. tetrahydrofuran ‏ملليمول ) في رابع هيدرو فيوران‎ ٠ ‏جم‎ ١ ( ١ ‏من الوسيط‎ ‏خلال © دقائق عند ( -١ام ) ؛ قلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند‎ (det) ٠ ‏هذه الحرارة ثم سمح له بالتدففة حتى درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين‎ ‏مل ) والماء ) 50 مل ) وفصلت الطبقسة‎ *٠ ( EO ‏قسم خليط التفاعل بين‎
YAA
‏مل ) وجفف‎ 46 XY) ERO ‏العضوية . إستخلصت الطبقة المائية بواسطة‎ ‏وركز تحت التفريغ . تم تعرض الراسب‎ (MgSO4) ‏المستخلص العضوي المتحد‎ / acetate ethyl ‏؛ خلات الإثيل‎ 6:0, ) chromatography ‏للكروماتوجرافية‎ ‏مجم ) ثم مركب العنوان‎ Fu ( ‏ليعطي ¢ أولاً الوسيط ؟‎ ) hexanes ‏هكسان‎ ‎AVES = VEA ‏بقطة الانصهار‎ : vad ‏(738امجم) في صسورة صلب‎ 11: 4 11 ‏الموجود 6 9/77 ؛‎ ) ¢ ) hexanes ‏هكسان‎ — toluene ‏تولوين‎ ( ‏.ا‎ (CDCl) 0 ) 710 N¢ 1,94 H ¢ ‏,الا‎ ١ 4 C allay CysHyp 0; © Foo. « (D0 ‏تتبادل مع‎ OH + 1 ) VY «(CH ‏متعدت‎ br « HS ( ٠,5 -
Co ( OMe ¢ ‏مفرد‎ » Hy ) ‏لاا‎ ( pyridine ‏بيريدين‎ CH, « ‏؛ مفرد‎ 2 ) 01
Vive ‏متعدد ) و‎ Hs) 1,4 - 1 + ( OCHCH; ددعتم‎ br « HI ‏تك‎ ‏ميتا إلى‎ ArH x 2 + OMe ‏إلى‎ ortho 55, 4 ArH) ‏متعدد ) ؛‎ Hs) V, 8 -
ArH x 2 + « thiophene ‏متعدد ¢ ثيوفين‎ 7 1. ( 7 - 1,40 ) CHgH;s + OMe ‏؛ مزدوج متعدد؛‎ H2 ( ANY (Hs » Hs pyridine ‏بيريدين‎ OMe ‏إلى‎ H; (V0) « YAA « (ZY M")YAS mz ¢ (Hy « H, pyridine ‏هرتز ؛ بيريدين‎ £,0 )27( AY (Yer) ٠ + (£¥) Yor « (vv) YYa (YY) YY4 (19) Yav ‏مد‎ ‎.)٠( 2 se (YE) ‏ل‎ ‏أ.‎ ١ ‏لمركب مثال‎ 4 Ble, ‏ثم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة‎
TT ‏هيدروكسي‎ TY ‏ب) )1( -1- (1-(©- بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي فنيل)‎ ‏إثيل) بيرازين‎ Jd b) (#)-2-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethy pyrazine Yo ) ‏ملليمسول‎ ٠١١ + ‏مل‎ ١ ( 2-methylpyrazine ‏من ؟- مثيل بيرازين‎ ‏عط‎ 118 ( ٠,4 - ٠ر6‎ (CDCI3) ‏ملليمول ) كيز‎ ١١ + ‏جم‎ 4 ( ١ ‏والوسيط‎ ‏ل‎ ) pyridine ‏بيريدين‎ CHy « ‏مفرد‎ H2 ) « ¥vY ((CHz); + ‏متعدد‎ ‎br 112 ( ١77 ) 00 ددعتم‎ br + HI ‏نمت‎ ) 014 ¢ 3, 4a ‏قن‎ ) ‏؛‎ (OMe ‏أورثو إلى‎ ATH + ‏مزدوج 1 4.4 هرتز‎ CHE) VY (OH «ayia vo 0 YAA
4 (111» *مزدوج + 4 » 7.0 هرتز ؛ ‎AH‏ بارا إلى بنتيل أوكسي حلقي ‎cyclopentyloxy‏ ( م ) ‎HI‏ «مزدوج ؛ ل ‎7,٠‏ هرتز ‎ArH ٠+‏ أورثشو إلى بنتيل أوكسي حلقي ‎vy ) cyclopentyloxy‏ - فرلا ) 5 ‎١‏ متعدد ؛ متا ) ‎AY‏ ) 113 ؛ مفرد « بيريدين ‎«(Hs « Hs, Hy pyridine‏ و ج) (ه) -؟- ‎TY‏ بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) ‎Y=‏ هيدروكسي- فنيل إثيل) ‎ov‏ #- ثاني كلور بيريدين ‎(+)-4-[2-3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-phenylethy]] -3,5-‏ )0 ‎dichloropyridine :‏ من الوسيط ‎١١‏ ( 5 جم ‎٠, ٠‏ ملليمول ) والوسيط ‎Y‏ ( 7,19 جم؛ ‎vy, vy ٠‏ ملليمول ) | ‎dull‏ بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ العمود } 8:0 : ‎1-١‏ ‎MeOH‏ / 11:01 ) تعطى مركب العنوان ( 4 جم ) في صورة صلب أبيض ؛ نقطة الانصهار ‎H8 ( ٠,4 — 1,0 (CDCly) + م7١ - ١74‏ « :5 متعدد ¢ ‎(CHy),‏ ( .مر ‎١‏ 1 + 5 مفرد ¢ ‎H3 ) ¥.Ae (OH‏ مفرد « ‎(OMe‏ « 7 (111؛ مزدوج +[ ‎١4‏ هرتز ‎CH Hg ٠+‏ بيريدين ‎Y,9A ¢ ( pyridine‏ ( 11 ‎Yo‏ مزدوج ‎55a ٠٠+‏ 3 ¢ وتليمتنل بيريدين ‎£,0V « (pyridine‏ ( 111 :5 متعدد ¢ ‎OCH‏ لأرة - حرأ ) 3 + متعدد »+ ‎ArH‏ أورثو ‎ArH x 2 + ortho‏ ميتا ‎meta‏ ‏إلى ‎H2 ) AY 6 (CeHs ¢ 9a aia HS ) Vie = VY «(OMe‏ ¢ مفردء بيريدين ‎(Hs « Hy pyridine‏ د) )2 -4- (1-(>- بروموفنيل) ‎Y=‏ )45 حلقي ‎Se‏ فنيل) - 7 “- هيدروكسي إثيل) بيريدين ‎[2-(4-Bromophenyl) -2- (3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ -4-رج) ‎d)‏ ‎hydroxyethyl]pyridine‏ ‏من ؛- بيكولين ‎١1,56 لم١“١( 4-picoline‏ جم 8 ملليمسول ‎ )‏ - والوسيط ‎VY) YT‏ جم + ‎٠‏ ملليمول ) . التتقهية بكروماتوجرافية ‎chromatography yo‏ العمود | ‎8i0;‏ : محتوى منقى ‎5٠‏ - 775 ؛ خلات الإثيل ‎YAA‏
ا ‎aceatae ethyl‏ / هكسان وعنة»16 ) تعطى مركب العنوان ( /ا/ا,/ا جم ) في صورة صلب أصسفر رغوي باهمت . الموجود © 87 :لتر :ا 11 . ‎,١١ Coa lay, CysHzBINO;‏ 4 ؛ 11 0,1 1 77,41 ) بير ‎(CDCl)‏ 1,0 - ‎HI ) 47 ¢ ( OH ¢ aie br « HI ) « T.V « ((CHyg « sania br « HS ) ٠‏ ¢ ‎١,١ 3 جودزم oo‏ مرتز ¢ ‎CHaHp‏ بيريدين ‎HI) ¥,0¢ « (pyridine‏ مزدوج ‎Je‏ ‎VY.)‏ مرتز ء ‎CHAHp‏ بيريدين ‎(pyridine‏ « كم ) 3 ؛ مفرد ‎(OMe‏ « 214 ‎H5 ) 1,3 - 1,Vo « (OCH ددعتم‎ br > HI ) |‏ ¢ متعدد ¢ ‎Golly‏ + بيريديسن ‎pyridine :‏ يلت ‎ca H2 ) 7٠٠١):‏ . مزدوج ؛ 1 ‎٠,6‏ هرتز ؛ بيريدين ‎Hs, H, pyridine‏ ) ¢ وا ‎(CDCl)‏ 4 ) م1 داو ‎Ca YON‏ ‎(WAM) ga (ZY eY+M) 7٠0 ESDhzm ٠‏ ل ‎TVO 5c (OY)‏ )00( « م )17( ‎E50‏ )142( ه) (+) -؛- ‎YE‏ )¥— بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي ‎(Jy‏ -؟- (4- ‎ft)‏ - ثاتي مثيل -7- أوكسازولينيل ) ‎Jus‏ ) --7- هيدروكسي إثيل) بيريدين ‎(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-dimethyl-2-‏ )0 ‎oxazolinylphenyl]-2-hydrosyethyl]pyridine yo‏ من ؛- مثيل بيريدين ‎V,£0 ) d-methylpyridine‏ جم ‎١5, de 1,0Y‏ ملليمول ) والوسيط 74 ( 8,87 جم + 4,4 ملليمول ) . السحق مع 10 ‎hel‏ ‏مركب العنوان ( 1,11 جم ) في صورة صلب أبيض بامت . ‎(CDCL) H?‏ ‎br « H8 ( V,A — ٠ + (CMe a,c HE) « ١‏ متعدد ‎((CHa)s‏ « ‎br « H2 ) 7,0 « ( OH ¢ aie br « HI yyy ox.‏ مفرد « ‎CH,‏ بيريدين ‎pyridine‏ ( ¢ 7 ( 113 مفرد ؛ ‎٠+ (OMe‏ (112؛ مفرد ؛ أوكسازولين ‎(CH, Oxazoline‏ + 1 ) 1 + متعدد ¢« ‎OCH‏ ( قار — 1,4 ) ‎HS‏ + متعدد + ‎H2 ) V,YV ( ArH‏ مزدوج ‎By a ATT‏ + بيريدين ‎Hs + Hj pyridine‏ ( ¢ - ‎VY J 6m gaa H2 ) V,Ae‏ هرتز « ‎ArH‏ أورشو إلى أوكسازولين ‎Oxazoline‏ ( ‎ia br « H2 EALERTS‏ ,3 بيريدين ‎(CDCly) Vinay ¢ (Hs « H pyridine‏ ‎YAA‏
ادح ‎(VIER‏ املو ‎YYOV‏ السب ‎m/z (BST)‏ للم ‎71١ + MT)‏ )و ‎(WY) vag‏ مثال رقم (؟) (ه) -؛- ‎-©(-١(‏ بنتيلوكسي حلقي ‎mE‏ ميثوكسي فنيل) ‎-١-‏ هيدروكسي -؟- ° (؟- بيريدل ) 8{ بيريدين ‎(£)-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]pyridine‏ أضيف بيوتيل ليشيوم عادي 03014 ) 1,80 مولاري في الهكسان ‎V,€) ¢ Ja ©,) ¢ hexanes‏ ملليمول ) في ‎٠ ) THF‏ مل ) . بعد ‎v0‏ ساعة أضيف محلول من الوسيط © ( ؟ ‎TLVY can‏ مللميبول ) في رابع هيدروفهوران ‎٠١ ( tetrahydrofuran ٠‏ مل ) نقطة بنقطة خلال * دقائق . قلب خليط التفاع ل لمدة ‎vo‏ ساعة . أضيف الماء ( ‎5٠‏ مل ) واسستخلص الخليط بواسطة خلات الإثيل ‎ethyl‏ (80ع04 وركز . تم تعرض ‎dN‏ ‏للكروماتوجرافية ‎SiO; ( chromatography‏ ؛ خلات الإثيل ‎acetate ethyl‏ حتى خلات الإقيل ‎٠: 4 + 1834 | acetate ethyl‏ ) ليطي مركب العنوان ‎YLYY) ٠‏ جم ) في صورة صلب أبيض عديد الشكل : نقطة الانصهار 14 - ٠م ‎١,5 (CDCl) HY:‏ - .. ( 119 عط متعدد ‏ برتن) + ‎(OH‏ « £9,¥ ( 112 مزدوج 3 7,7 هسرتز ¢ ‎(CH,COH‏ « 5,15 ( 111 :1 متعددء؛ ‎HS ( 1,4 = L,Y « ( OCHCH,‏ ؛ متعدد ¢ ‎ArH‏ أورثو ‎artho‏ إلى ‎AH x 2 + OMe‏ ميتا ‎meta‏ إلى ‎OMe‏ + بيريدين ‎Y 112 ( ٠ ( Hs, H; pyridine‏ مؤدوج 6[ ‎Y.‏ £7 ¢ 1,1 هرتز ¢ بيريدين ‎\AK ( Hs , Hj pyridine‏ ) 2 ؛ 7 ‎Jz sa‏ ‎٠1‏ هرتز بيريدين ‎(Hs « Hy pyridine‏ و ‎١ 112 ( Ate‏ مزدوج .1 تل را هرتز بيريدين ‎YaA (ZY 10 ( 3 zm ¢ (He « H, pyridine‏ _ ‎ay + (YY) Yell () ٠ ٠) Vol « (aY) YYa « (YY) ١7٠ 6 (1 £) Yav « (YY)‏ ‎(VY) YA (YY)‏ و ‎YY) ١‏ ‎AA |‏
م مثال رقم (*) أ) )2( -؛- )= ‎=F)‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -1- فنيل إثيل ) بيريذين ‎a) (+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine‏
° تم معالجة الوسيط ‎(TV)‏ )¥ جم + 8,05 ملليمول ) في ‎THF‏ ‎5٠ (‏ مل ) بالبلاديوم ‎palladiam‏ / الكربون ‎7٠١ carbon‏ ( حوالي 9560 مجم )
وتم هدرجته خلال ‎YA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة . رشح خليط
: التفاعل عبر السيليت ‎(Celite)‏ © وركز الرشيح تحت التفريغ . تم تعرض الراسب للكروماتوجرافية ‎SiO, ) chromatography‏ ؛ خلات الإثيل ‎ethyl‏ /
‎٠‏ هكسان ‎had ) ١ : ١ hexanes‏ مركب العنوان ‎VAY)‏ جم ) في صورة زيت رائق الذي تبلور ببطء عند بقؤذوه ( الموجسود © لافر4/ :6 3 13 ؛ 11
‎(CDCl) ‏كل‎ (Z¥,Yo N ¢ V,Y4 11 ‏نبي ؛‎ C olla ‏رولابيتاين‎ . 4
‎١138 ( 1,1 - 8‏ 5# متعدد ¢ ‎7١7 (CH)‏ ( 112 مزدوج + ل 86 هرتزء
‎CH,‏ بيريدين ‎¥,Yo « ( pyridine‏ ( 133 مفرد « ‎(OMe‏ « 517 ( 111 ثلاثي
‎« (OCHCH; ¢ ‏متعسدد‎ br « 111 ) §,1Y ١ (PhCHCH, ‏همرتز ء‎ 0, J c(t) 0٠١
‏1,0 - ,1 ( 113 « متعدد « ‎ArH‏ أورشو إلى ‎AtHx 2+ OMe‏ ميتا إلى ‎(OMe‏ «
‎V,Y = ‏قلا‎ « (Hs, Hj; + ‏مزدوج متعدد ¢ 6,07 هرتز ¢ بيريدين‎ 2 ) LAY
‏( 115 « متعدد ؛ ولام ( و ‎H2 ) AYY‏ « مزدوج متعدد ‎Jc‏ 0,£ هرتز ¢ ‎(ArH‏
‎Hy ‏؛ مزدوج 2 ؛ [ هرتز ؛ بيريدين‎ HI ) LA + ( OMe ‏حتى‎ ortho hy
‎(Vo) AV (VT) ‏ا‎ (FA) YAY « (ZY MY) YVY ‏نمسا‎ ( He « pyridine ٠ .)١١( ٠١7 sc (Ve) ٠
‏معالجة القاعدة الحرة ( ‎٠,١‏ جم ¢ 7,9 ملليمول ) في ‎٠١ VERO‏ مل ) 000
‏بالإتيرال ‎HCI ethereal‏ أعطى ‎٠‏ بعد الصقق ( التصفية ) ؛ هيدروكلوريد
‎. ‏مركب العنوان ( 1,187 جم ) في صورة صلب أبيض‎ hydrochloride
‎٠ - ٠,١ (CDCl) IH +٠‏ ( 112 :ط مفرد ؛ بنتيسل حلقي ‎H cyclopentyl‏ )ء
‎YAA a1 « H2 ( ‏نذا‎ ( H cyclopentyl ‏«ط مفرد ؛ بنتيل حلقي‎ « H6 ) ٠,18 — 5 ‏؛‎ (OMe ¢ ‏مفرد‎ « H3) 7,80 « (pyridine ‏بيريدين‎ CHy ‏هرتز ؛‎ J ‏مزدوج ؛‎ ‏لتر‎ « ( pyridine ‏بيريدين‎ CHCH, ¢ ‏هرتز‎ Y,A J ¢ (1) ‏؛ ثلاثي‎ 1 ) EA ¢ HI) YT ¢ ArH ¢ 2a aia br 112 ) 3, « (OCH ¢ ‏متعدد‎ br 111 ( ¢H2) ‏مل‎ (Cells ¢ 3a aia 115 ( V,¥o —V,) « (ArH ‏متعطغعددا‎ © ‏و 26 ( 112 مزدوج؛‎ (Hs, Hs pyridine ‏هرتز ¢ بيريدين‎ J ‏مزدوج ؛‎ .) Hg , Hy pyridine ‏هرتز ؛ بيريدين‎ J
JF ‏تم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة ممائلة لمركب مثال‎ ‏ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل { فينول‎ — t= ‏بنتيلوكسي حلقي‎ —Y)=Y} ‏ب) )2( -؛-‎ b) (+)-4-[2-(3 _Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pHenol Ye . ) ‏مل‎ 50 ( CHOH ‏جم ء 109 ملليمول ) في‎ ١.47 ( أ٠١ ‏من الوسيط‎ ‏إزالة المذيب تحت التفريغ أعطت مركب العنوان ( 0.55 جم ) في صورة‎ - 3٠١ ١) ‏تنا متعد يليل)‎ 118 ( ٠, =), ‏(يل600)‎ 13 : hal ‏زيت‎ ‏لا‎ « (OMe ‏ذلك مغر‎ ( ال١‎ « ( PhACHCH; ¢ ‏متعدد‎ ¢ H2 ) 7 (OCH + ‏:ا متعدد‎ « 131 ( £,1¢ « (PhCHCH, زتره‎ A+ 3 + ‏(111؛ ثلاثي‎ eo ¢ 3a ATT gsi. ‏مفر 011 )6 1,24 ( 112 مه‎ br 111 ( ‏خارة‎ ‏بتتى )؛‎ دعتم‎ 133 ( Vo - 15 « (OH ‏إلى‎ ortho ‏أورشقو‎ ArH ‏ميتا إلى 011 )و ارلا‎ ArH « ‏مزدوج 6+ هرتز‎ ca « H2 ( LAN ‏عماللا‎ ) 0١ «Na+ ‏كذ‎ ( ١١ (ESD ‏صا‎ ¢ Cols ¢ ‏متعدد‎ 115 ( V,Y0 - (04) VAY 5 (Ve) ٠ . ‏ج) (<) -؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل إثيل ) أنيزول‎ 0 0) (+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]anisole
CHs0H (—3 ( ‏جم ¢ 1,18 ملليمسول‎ 0, 8V ) ج٠١ ‏من الوسيط‎ ‏مل ) . إزالة المذيب تحت التفريغ أعطت‎ ٠٠ » ٠:٠ ( dioxane ‏ديوكسان‎ ‎YAA iv —1,0 (CDCLYH® : ‏جم ) في صورة زيت عديم اللون‎ ١,45 ( ‏مركب العنوان‎
GAA 1 + ‏مزدوج‎ . » 112 ( 74 ¢ (CH ¢ ‏متعدد‎ br » 118( 4 ¢ (OMe ‏اا ( 33 مر‎ ١) OMe ‏مرب‎ < H3 ( ‏حار‎ « ( PhCHCH, ¢ 3x aie br 111 ( 17 ¢« (PhCHCH, ‏همرتز‎ Ae Jo ‏ثلئني‎ 11( 4 ¢ (Ome ‏متعدد « يلاو + 2 كايح أورقى إلى‎ ¢ HS) ‏فر = دلارة‎ « (OCH © ~V,) « (OMe ‏إلى‎ meta ‏ميتا‎ ArH x2 ¢ 55a ‏د‎ 1) 68 H2) 4 ) ٠٠١ Na+) + ‏كز‎ ( 7١ (BSI) zm ¢ ((CeHs ‏متعدد‎ 115 ( 68 ‏تكلا نالل‎ (FT) V0) ‏(م)‎ VAY ¢ (Yh) ١ )( ٠١ (Yi) ‏م‎ ‎.)١١( 10 ‏(ذا) تو‎ AY ) ‏فنيل إثيل‎ Y= ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)‎ TT} ‏ن) -؛-‎ )١ ٠ ْ | ‏أسيتوكسي بنزين‎ d) (+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]acetoxybenzene ‏ملليمول ) في 011:011 / ديوكسان‎ 77 con 0 VE) ١١ ‏من الوسيط‎ ‏إزالة المذيب تحت التفريغ أعطت مركب العنوان‎ (Je 4٠ «VY ( dioxane ‏قت عط‎ ( 1,4 =),0 (CDCL) H : ‏جم ) في صورة زيت عديم اللون‎ 0.17 ( vo ‏(112؛ مزدوج؛‎ ٠١ ١ (COMe ¢ ‏مفرد‎ 113 ( 1,74 ¢ ((CHp)s ¢ ‏متعدد‎ ‎¢HL) ‏لل‎ « (OMe ‏لار/ هرتز :00110 ) « لا ( 113 مر‎ J 1١ ١) 0146 ¢ 3% 113 ( ¥,VA« ( PhCHCH, ¢ ‏هرتز‎ V,V J ‏ثلاني ؛‎ ¢ (OCH « ‏متعدد‎ br « HI ) £,10 ¢ ( PhCHCH, « i,—a V,V J ¢ ‏ثلاثي‎ ¢ HI)
AH x 2 ¢ ‏هرتز‎ A0 J 112 ( LAA ‏دارا هرا ( 113 متعدد « يلام ) أ‎ 0 ٠ ‏)و‎ Coll ‏من‎ ArH) 2 ¢ ‏هرتز‎ AC J ¢ ‏؛ مزدوج‎ 2 ) LAA ) ‏من يتلمع‎ _ « Na +\ + M") oY (ESI) z/m ¢ ( CeHs ¢ 30 — xia ‏تل - ,لا ( 5 ؛‎ 0 ‏ض‎ ‏ل‎
AA
) ‏إثيل‎ ih -١- ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)‎ YT) -»- (1) ‏ه)‎ ‏بيرازين‎ ‎d) ‏عستعة نوج[ الإطاء 1 نص طم -2- (1 لجع طمري«مطاع 4-0 وده ا ناص ما3-0)-2]-4-(+)‎ .)*:1 ١ لما١١‎ ( 20011 / THF ‏مجم ) في‎ 0٠١ ( ‏من والسيط لاب‎ ‏مركب‎ hel (EO; 8:0( ‏العمود‎ chromatography ‏م التنقية بكروماتوجرافية‎
SVY - ‏مجم ) في صورة صلب أبيض نقطة الانصهار ,ل‎ ١١64 ( ‏العنوان‎ ‎J ‏مزدوج‎ « H2) 7,50 « (CH) ¢ ‏متعدد‎ br « H8 ( ٠١5 ٠.4 (CDCl) H® : ‏ثلاتقي؛‎ HL) £,0) « (OMe درفم‎ « H3 ( Y,VA ¢ (CHCH ¢ ‏هرتز‎ A ‏متعدد ؛‎ H3) ‏لأري - #لارة‎ « (OCH ¢ ‏ا متعدد‎ « 111 ) « (CHCH, ‏هرتز‎ AJ - ١,19 « ( OMe ‏حتى‎ meta ‏ميتا‎ ArH x2 + OMe ‏حتى‎ ortho ‏أورقو‎ ArH ٠ ‏؛ مزدوج ؛ 1 1,9 هرتز ؛ بيرازين‎ HI ) ANY ( CeHsH ¢ ‏متعدد‎ « HS ) ‏ل‎ ‎( Hs pyrazine ‏هرتز ؛ بيرازين‎ Y,0 J ‏؛ مزدوج ؛‎ HI ) ‏الام‎ ١) Ha pyrazine .) He pyrazine ‏متعدد ¢ بيرازين‎ « 111 ( ) ‏و) )2( مثيل == )= )= بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل‎ ‏-؟- ميثوكسي بيرازين‎ © (£)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl] -2-methoxypyrazine ¢ ‏مل‎ 7١ ( EtOH/ THF ‏جم ء 1,0 ملليمول ( في‎ ¥,0V ) ‏من والوسيط لاج‎ (CH,Cl, : 8:0 ‏العمود‎ chromatography ‏التتقية بكروماتوجرافية‎ . ) 0:١1 (CDCL) : ‏أعطي مركب العنوان ( 1,50 جم ) في صورة زيت عديم اللون‎ ‏متعدد ؛‎ H2) YU - 17 (CH ‏تنا متعدد ؛‎ 118 ( ٠,4 - ١21150 ٠ « (OMe درفم‎ 3313 ( 445 ¢ (OMe ‏الا ( 13 مر‎ ١) CHCH, ¢ (OCH ‏متعدد ؛‎ br 111 ( £,1V « ( CHCH, ‏هرتز‎ AJ ‏؛ ثلاتي‎ 111 ( £,1V ِ meta ‏ميتا‎ ArH x 2 + OMe ‏حتى‎ ortho ‏أورثو‎ ArH ‏؛ متعدد ؛‎ 113 ( LASTLY [١ ‏مزدوج‎ HL) VAC ) ‏متعدد ¢ ملاو‎ 115 ( V,¥ = ال٠‎ ( OMe ‏حتى‎ ‏؛ مزدوج 16 ,7 همرتزء‎ 1 (من٠‎ ( Ha pyrazine ‏هرتز ؛ بيرازين‎ Y,0 Yo
YAA
بيرازين ‎pyrazine‏ 11 ) و 7,356 ( 111 ؛ مزدوج » ‎J‏ 1,9 هرتز ؛ بيرازين ‎H‏ ‎pyrazine‏ ). ز) )+( مثيل ؛- ‎=¥)=Y}‏ بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل إثيل ) بنزوات ‎Methyl 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethylJbenzoate °‏ )+( (ع من الوسيط ١٠د‏ ( ؟ جم » 7 ملليمسول ) في ‎THF / CH30H‏ ( نه ض ‎٠‏ مل ) أعطي مركب العنوان ‎LAY)‏ جم ) في صورة صمغ عديم اللون ؛ يز ‎br 118 ( ٠,3 1,0 (CDCl)‏ متعصد ستل )لاعت - اث ‎CH2)‏ ‎¥,YA ¢ ( PhCHCH, ¢ 23‏ ( 113 مفرد ¢ ‎H3) Y,AY ¢ (OMe‏ مفرد ¢ ‎(OMe ٠‏ ¢ £00 ( 111 ثلاي ؛ 1+ مرتن ‎Hl) ¢,1Y ¢ (PhCHCH;‏ عط متعدد ؛ ‎Y ¢ HI) 1,15 ¢ (OCH‏ مزدوج 1,81 ؟ هرتز ؛ ‎AH‏ بارا حتى بنتيلوكسي حلقي ‎TL (cyclopentyloxy‏ ( 111 مزدوج 6[ 7هرتزء ‎ArH‏ أورقو ‎ortho‏ حتى بنتيلوكسسي حلقي ‎HI ( ,V¥ « ( cyclopentyloxy‏ ¢ مزدوج ؛ ‎VAT‏ ؟ ‎meta Lipa ArHX 2 ¢ $a‏ حتى ‎١) COMe‏ عرلا = ‎V,¥‏ ‎VO‏ ( 115 متعدد » ‎Cols‏ ) و ‎VAY‏ ( 112 مزدوج + 8,51 همرتز ¢ 2 ‎AH x‏ أورثقو ‎ortho‏ حتى 00246 ) ¢ ‎tot (ESD) z/m‏ ( كز + ‎«Na+‏ 146 )م ركز + ‎Nat)‏ ند )ىن (ت ‎.)١7( 77 (0) YF‏ ح) )3( مثيل #- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل إثيل ) بنزوات ‎h) (+) Methyl 3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzoate Ye.‏ من والوسيط ‎VEL) ١١‏ مجم ¢ 0,27 ملليمول ) في ‎THF/CHOH‏ 00 ‎Ye eV iY)‏ مل ) أعطي مركب العنوان ( ‎١١7‏ مجم ) في صسورة صمغ عديم اللون ¢ ‎br « H8) ٠,5 ٠.5 (CDCl) HY‏ متعد د ¢ ‎((CHps‏ « 7 -
YAA
Yao
Y,AV ¢« (OMe ‏مسر‎ « H3 ( ‏)ذلا‎ PhCHCH, ¢ 3a ata « H2 ) 7 « (PhCHCH, ‏ثلاي ؛ 1 مرتنز‎ » 111 ( 4,19 « (OMe « ‏مفرد‎ « H3 )
Vi) ١) ‏دلارة ( 113 متعدد « يلل‎ - 1,70 ¢ (OCH ددعتم‎ br > 1 1 ‏و‎ ) COMe ‏ميتا حتى بارا حتى‎ ArH x 2 + ‏؛ متعدد » بكو‎ 7 ( VY — (ESD) z/m ¢ ( COMe ‏حتى‎ 5554 AtHX2 ¢ ‏متعدد‎ « 2 ) VA - ‏م #لارلا‎ .) 7٠٠٠١ ‏كي + لول‎ ) toy ) ‏ط) (د)-3-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) = فنيل إثيل‎ ‏بيريدازين‎ 1) (1)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl|pyridazine ‏جم ) التتقيسة بالكروماتوجرافية‎ ٠,87 ( ‏من الوسيط ااه‎ ٠١ ٍ ‏أعطت مركب العنوان‎ (ethyl ‏خلات الإثيل‎ - EO; SiO, ) chromatography br« H8 ( 1,4 1,0 (CDCly) H® ¢ ‏في صورة زيت أصسفر بامت‎ (02 +2) ) 113 ( Y,A+ « (CHCH; ‏متعم‎ « H2) ‏ا‎ = 3١ ((CHy)s ‏متعدء‎ ‏فت‎ ¢ (CHCH, ‏مرتز‎ Av Jo 0 Db ¢ HI) €,00 « (OMe ‏مغر‎ ‎CHI) AY «(CoH ‏متعدد‎ c H3 ) TA = ‏لأرة‎ « (OCH ¢ amiabr « HI) ‏م‎ ‎Y,¥ - ‏رلا‎ « ( Hg pyridazine ‏مزدوج + 9 )6 هرتز ¢ بيريدازين‎ ١
Y «HI ) ‏راكد‎ (Hs pyridazine ‏متعدد ؛ بتو + بيريدازين‎ ¢ H6 (
Y4V (ESI) z/m ¢ ( ‏ملا‎ pyridazine ‏مزدوج 1 8,5 ؛ 4 هرتز ؛ بيريدازين‎ .)٠٠١( ‏ل‎ (IVY ‏ل‎ EMT) ‏مل‎ (AV. YY +MY) ‏بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل { حمض‎ =Y)=T)T(2) ‏ي)‎ © : | ‏بنزويك‎ ‎_ J) (£)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl benzoic acid
THF / CH;OH ‏من الوسيط ١٠ب ( 1,725 جم ¢ 4,77 ملليمول ( في‎ ‏أعطي مركب العنوان ( 1,976 جم ) في صسورة صمغ‎ ) ١ : ٠ ‏مل ؛‎ 75 (
YAA
٠١ = 7 ١ ) ‏متعدد « يزيتكت)‎ 5: « H8) Y,+ V,0 )0020:1137 ‏برتقالي باهت ؛‎ « (PhCHCH; زتره‎ Ar Je ‏مفرد ) 6 2,78 ( 112 ؛ مزدوج‎ bry « HI ) ¥.1 ‏ثلاثي 0) )0.61 هرتقتز‎ HL) 4,18 « (OMe ‏مفرد ؛‎ 113 ( 4 ‏متعددء؛‎ HI2 ( AY - 1,1 « (OCH «¢ ‏متعدد‎ br « 111 ( 4,15 ‏؛‎ ) PhCHCH, ( CeHs + CgHy + CHHs © -4- ) ‏ك) ()-7-(-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل‎ ‏مثيل بيريدين‎ k) (*)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-4-methylpyridine ‏جم ) . التتقية بالكروماتوجرافية‎ 1,١7 ( ‏من الوسيط او‎ ‏أعطت مركب العنوان ( 54 مجم ) في‎ (BO; Si0,) chromatography ٠ ¢ ‏متعدد‎ 5: 118 ( ٠,5 - ٠,5 (CDCL) 11 ‏صورة زيت عديم اللون ؛‎ 312 ( 17 « ( MO. pyridine ‏؛ مفرد ؛ بيريدين‎ 3 ) 11٠١) ‏موت‎ ‎« (OMe درفم‎ 133 ( ‏حلا‎ « (PhCHCH, ‏مرتزن‎ ٠,3 ¢ AY J جودزم"ا‎ ‏متعدد ؛‎ 5: > HI) 5,15 ‏؛‎ (PhCHCH, ‏هرتز‎ AY 1 © ‏ثلاثي‎ 111 ( ¢,00 (Hs pyridine ‏متعدد « 01113 + بيريدين‎ 114 ( 1,V0 - 1,Y ‏)و‎ 0023 Vo 1015 ( V,¥ =v) ( Hs pyridine ‏متعدد » بيريدين‎ br + 1 ) ‏دخ حت‎ pyridine ‏هرتز ؛ بيريدين‎ J ¢ ‏مزدوج‎ 8 « HI ) AFA ( CeHs « 2axa br -( Hg ‏ل) (+)-؛-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل { حمض‎ ‏6ل بيريميدين‎ 1( (£)-4-[2-(3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyrimidine
BN chromatography ‏جم ) . التتقية بالكروماتوجرافية‎ ١ ( ‏من الوسيط از‎ ‏أعطت مركب العنوان ( 799 مجم ) في صورة زيست عديم‎ (BO : SiO) ‏اللون الذي تبلور ببطء عند بقاؤه.‎
YAA
٠١ (Found: C, 76.82:11, 6.85;N, 7.35. CysHa6N,0, requires C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48%); 511 (CDCls) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,)4), 3.45 (2H, d, J 8.0 Hz, CHCH)), 3.78 (3H, s, Ome), 4.52 (1H, 1 8.0 Hz, CHCH,), 4.65 (1H, br m, OCH), 6,7- 6.8 (3H, M, Cet), 6.89 (1H, dd, J 5.1, 1.2Hz,pyrimidine Hs), 7.15-7.4 (5H, m,
CeHs), 8.44 (1H, d, J 5.1Hz, pyrimidine He), and 9.11 (1H, d, J 1.2Hz, 0 : pyrimidine H,. (8) ‏مثال رقم‎ { ‏بيريديل) إثيل‎ —t ) -7- ‏بنتيلوكسي حلقي - ميثوكسي فنيل)‎ -(- ١-4 -)<( ‏بيريدين‎ : (1)-4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl]ethyl}pyridine ٠١ ‏جم 6+ 0 ملليسسول ( في‎ Y ) A ‏ثم هدرجة محلول من والوسيط‎ ‏مل ) عبر بلاديوم صسونةدالدم/‎ +,0 ) EBN ‏مل ) محتوي على‎ ٠١ ( 3 ‏ساعة . رشح خليط التفاعسل‎ ١8 ‏مجم ) لمدة‎ 4 ) 7٠١ carbon ‏كربون‎ ‏عبر السيليت © وركز تحت التفريغ . تم تعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ ) ١: ٠١ ‏تت0يت‎ / acetate ethyl ‏؛ خلات الإتيسَل‎ SiO, ) chromatography ‏م‎ ‎. ‏مجم في صورة زيت عديم اللون‎ ٠ ) ‏ليعطي مركب العنوان‎ 511 (CDCl3) 1.5-1.9 (8H, br, m, (CH,)4), 3.27 (2H, d, J 8.0 Hz, CH, pyridine), 3.77 (3H, s, OMe), 4.10 (1H, t, J 8.0 Hz, CH,CH), 4.62, (1H, br m, OCHCH,), 6.5-6.8 (3H, m, ArH ortho to Ome+2xArH meta to Ome), 6.88 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine Hi, Hs), 7.06 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, Hg), and 8.43 2H, dd,J Y. 4.5, 1.5 Hz, pyridine Hy, Hg); m/z 374 (M+17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154 (11), 129 (14), 93 (12), 57 (15), and 41 (18). Teratment of the title compoundwith etherealsolution furnished the title compound _ dihydrochloride. m.p. 230°-233° C. (dec). . : ‏أعطت ثاني‎ ether ‏معالجة مركب العنوان بالمحلول الإثتيري‎ Yo . ‏م‎ 7١ = ٠٠١ ‏مركب العنوان ¢ نقطة الاإتصهار‎ hydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‎Y AA
٠١ (2) ‏مثال رقم‎ ‏فلورو فنيل)‎ =) -7- (Uh ‏بنتيلوكسي حلقي = ميثوكسي‎ =F) Vez) ‏أ)‎ ‎| ‏إثيل { بيريدين هيدروكلوريد‎ (a (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorophenylethyl]pyridine hydrochloride ° ) ‏ملليمول ) في 21011 ( 50 مل‎ £,YY + ‏جم‎ 7,19 ( ١4 ‏إلى الوسيط‎ ‏مل ) . سسخن خليط‎ ٠١ ( ‏ملليمول ) في الماء‎ YO ‏جم ؛‎ ١ ( NaOH ‏أضيف‎ ‎| ‏التفاعل حتى الارتداد مع اكتمال التحلل المائي ( حوالي ساعة ) وضبط الأس‎ ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏حتى > بمحض هيدروكلوريك‎ hydrogen ‏الهيدرو جيني‎ ‏(حوالي ؟ مل ) . ثم سخن خليط التفاعل حتى الارتداد مع حدوث نزع كامل‎ ٠ ‏ساعات ) . بعد التبريد ؛ ركز نصف‎ ١ ‏حوالي‎ ( decarboxylation ‏للكربوكسيل‎ ‎.) ‏مل‎ ٠٠١ ( BRO ‏مل ) و‎ ٠٠١ ( ‏عياري‎ ٠١,5 NaOH ‏المحلول الأصفر وقسم بين‎ ‏غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي ؛ جففت (,01850) وركزت . وضع‎ ‏مل ) وأضيف حمض‎ ٠١ ( BO ‏الصمغ الأصفر المتبقي ( 1,89 جم ) في‎ ea ) ‏حوالي ¥ مل‎ ( BIOH ‏مولاري في‎ ¥,0 hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ١ ‏بخر المذيب وأعيد إذابة الرغعوة‎ . 7 (pH) hydrogen ‏أس هيدروجيني‎ ‏عكراً‎ dsl ‏حتى أصبح‎ BGO ‏مل ) . أضيف‎ ٠0 ( ‏الصفراء المتكونة‎ ‏وبرد الخليط حتى صفرام ليعطي صلب أبيض باهت . تم صفق السائل‎ ‏غسل الصلب بواسطة 15000 وجفف تحت التفريغ ليطي مركب‎ مألا‎ “VEY ‏_العنوان ( 1,88 جم ) كصلب أبيض باهت . نقطة الانصسهار‎ © ao. 1470 - 1500.C. 8H (CD;0D) 1.50 - 1.90 (8H, m, (CH,)s), 3.70 (H2, d CHAD), - 3.75 013. s, OCHs), 445 (1H, t,CHAr), 4.75, (1H, m, OCHCH.,), 6.80 (3H, m,
At), 7.05 (2H, m, At) 7.35 2H, m, At), 7.90 (2H, d, Ar), 8.65 (2H, d, Ar); m/z (ESI) 393 (M" +2, 12%), 392 (M* + 38), 300 (29),and 299 (100). Yo do ‏لمركب المثال‎ A Bilas ‏تم تحضير المركب التالي بطريقة‎
FAA
Yof ‏ب) (2)-؛-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -7- (؛- ثالث فلورو‎ ‏إثيل) بيريدين هيدروكلوريد‎ (Jd ‏مثيل‎ (b (+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-trifluoromethylphenyl)- pyridine hydrochloride $ ‏جسم‎ ٠و‎ A ) NaOH ‏م ملليمول ( و‎ 5 q ¢ ‏من والوسيط 0 7 ) 2 ا جم‎ ©
Saal ‏ملليمسول ليعطي القاعدة الحرة ) لاما جم ( في صورة صمعغع‎ ١ ‏بامت ؛‎
OH (CDCl) 1.5-1.9 (8H, br m, CH,)s), 3.36 (2H, d, J 7.6, 0.8Hz, CHCH, pyridine), 3.80 (3H, s, OMe), 4.23 (1H, t, J 7.6Hz, CHCH, pyridine), 4.67 (1H, br m, OCH), 6.65 (1H, d, J 2.0Hz, ArH parato OMe), 6.79 (1H, d, J 7.8Hz, ArH ٠ ortho to OMe), 7.30 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH meta to CF3), 7.55 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH ortho to CF3), and 8.42 (2H, d, J 5.2Hz, pyridine H,, He); m/z (ESI) 442 (M" + 1.87), 350 (22), 349 (100), 281 (40), and 250 (30).
HCl — ) ‏مل‎ ٠٠ ( BIOH ‏معالجة القاعدة الحرة ( 1,15 جم ( في‎ ‏يعطي‎ (EtOH-Et,0) ‏مولاري ( ؛ التركيز تحت التفريغ وإعادة التبلور‎ V0 ) \o ‏م.‎ 167 = ١44 ‏مركب العنوان ( 1,17 جم ) كصلب أبيض باهت . نقطة الانصهار‎ 8H (ds-MeOH) 1.55-1.95 (8H, br m, (CHa)4), 3.77 (3H, 8, OMe), 3.78 (2H, d, J 7.8Hz, CHCH; pyridine), 4.60 (1H, t,J 7.8Hz, CHCH, pyridine), 4.75 (1H, br, m, OCH), 6.8-6.9 (3H, m, C¢H3), 7.5-7.65 (4H, m, C¢Hy), 7.91 (2H, d, J 5.2Hz pyridine H.3,Hs), and 8.68 (2H, d, J 5.2Hz, pyridine H,, Hs). N.B. HClnot ٠ observed). ‏ج) (د)-4-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) -1- ثيائيل إثيل)‎ ‏بيريدين هيدروكلوريد‎ (c (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-trifluoromethylphenyl)- pyridine hydrochloride Yo
Tad, als SI . ) ‏ملليسول‎ ٠,76 ‏من والوسيط © ( 015 ( مجم ؛‎ ) ١٠: ¢ hexanes ‏هكسان‎ / acetate ethyl ‏؛ خلات الإثيل‎ SiO; ) chromatography . ‏مجم ( كزيت عديم اللون‎ Yo. ) ‏تعطى مركب العخنوان كقاعدة حرة‎
Y'AA
١٠١
OH (CDCl;) 1.5-2.0 (8H, br m, ‏,(ي(يق)‎ 3.25 (1H, dd, J 13.5, ca,8Hz,
CHCHaHg), 3.41 (1H, t, Jca. 8, ca. 7 Hz, CHCHaHp), 4.65 (1H, br m, OCH), 6.65-6.85 (4H, m, CsHs+thiophene Hj), 6.90 (1H,dd,J5.1,3.5Hz thiophene
Hq), 6.94 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz, pyridine Hj, Hs), 7.16 (1H, dd, J 5.1, 1.2Hz, thiophene Hs), and 8.40 (ZH, dd, J 4.4, 1.6Hz, pyridine H,, He); m/z (ESI) 381 ‏هت‎ ‎(M™ + 2,.13%), 381 0/4 + 1,.65%), 288 (2), and 287 (100).
HCl ‏مل ) ب‎ 10 ) E20 ‏معالجة القاعدة الحرة ( 77/60 مجم ) في‎ ) ‏مجم‎ YY) ‏مولاري ) يعطي مركب العنوان‎ ¥,0 ( (ethanolic) ‏إيثانولي‎ ‎٠ ‏أصفر باهمت‎ las
OH (CDCl) 1.5-1.9 (8H, br m, ( (CHy)s ), 3.51 (1H, dd, J 13.5, 8.6 Hz, 0 ٠
CHCHaHp), 3.64 (1H, ca. t, J ca. 7.8Hz, CHCHuHg), 4.72 (1H, br m, OCH), 6.64 (1H, dd, J 8.2, 2.0Hz, ArH para to OMe), 6.7-6.8 (3H, m, 2xArH of
Ce¢Hj+thiophene Hs), 6.91 (1H, dd, J 5.1 3.5 Hz, thiophene Hy), 7.19 (1H, dd, J 5.1, 1.0Hz, thiophene HS), 7.49 (2H, d, J 6.3 Hz,pyridine Hj, Hs), and 8.55 (2H, d, J 6.3 Hz, pyridine Hy, Hg). yo (1) ‏مثال رقم‎ ‏(ه)-؛-(-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي) -1- فتيل إثيل) بيريسدين‎ ‏ن- أكسيد‎ (£)-4-[2-(3 -Cyclopentyloxy-4-methoxy)-2-phenylethylJpyrdine-N-ox ide ‎Ye.‏ قلب محلول من مركب مثال ‎YH‏ (ح ) 6 مجم ( في حمض بير خليك ‎peracetic acid‏ )50+ مل ) و ‎٠٠ ) CHCl‏ مل ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . أضيف كمية ‎Gd]‏ من حمض بير خليك ‎peracetic acid‏ ‎Ja +,0 )‏ ( وقلب الخليط طو ال ‎Jal‏ ثم عواللج بسلفيت صوديوم ‎Sodium sulphit‏ مائية مشضبعة لمدة 0 )88 3 . فصسل الطور العضوي. ‎Yo‏ ومزج مع مستخلصات ‎clue . ( Ja Ye XY ) CH,Cl,‏ المستخلضات بحمض ل هيدر وكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي ) ‎٠١ ¢ 7٠١‏ مل ) ؛ بيكربونات صوديوم ‎sodium carbonates‏ مائية ) ¥ ‎Je ١‏ ( ؛ محلول ‎ale‏ (١٠مل)ء‏ ‏لل
: م ثم جفف (50ع04 وركز تحت التفريغ . التتقية بكروماتوجر افية ‎chromatography‏ ‏العمود ( ,8:0 ؛ ‎(CHCl / 011.011 78-١‏ أعطى زيت عديم اللون الذي ْ سحق مع ‎Et,0‏ — هكسان ‎hexanes‏ ليعطي مركب العخوان ( ‎1٠١‏ مجم ) ٍ في صورة صلب أبيض . نقطة الانصهار ‎١١4‏ - 113 م. : ‎OH (CDCl) 1.5-1.9 (8H, br m, ((CH)s), 3.29 (2H, d, J 8 Hz, CHCH,), 3.80 8‏ ‎(3H, s, OMe), 6.65-6.8 (3H, m, ArH ortho to OMe+2xArH meta to OMe), 6.84‏ ‎(2H, d, J 7Hz, pyridine H3, Hs), 7.1 7.35 (5H, m, C4Hs), and 8.00 (2H, d, J 7Hz,‏ ‎pyridine Hy, He). (Optical rotation at 0.153 g/100 ml of EtOH [a]?=+349).‏ مثال رقم ‎(V)‏ ‏0( (ه)-*-(»-(©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) ‎Y=‏ هيدروكسي -1- فنيل ض إثيل) ‎Y=‏ — ميثوكسي بيرازين ‎(a (+)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxypheny!)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-‏ ‎methoxypyrazine‏ ‏أضيف بيوتيل ليثيوم عادي ‎١,6 ( n-BuLi‏ مولاري في الهكسان ‎hexanes‏ ¢ ‎VO‏ + مل ء ‎VY‏ ملليمول ) نقطة بنقطة عند 4م إلى محلول من ن ؛ ن- ثاني أيزوبروبيل الأمين ‎N,N-diisopropylamine‏ 5 مل ؛ ملليمول ( في رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ( 560 مل ( ‎٠‏ بعد نصف ساعة ؛ أضيف ؟- ميثوكسي -؟- ميثوكسي )5( ‎٠74 ( 2-methoxy-3-methylpyrazine‏ مل ¢ ‎١‏ ملليمول ) نقطة بنقطة عند - ٠7م‏ وقلب الخليط لمدة ساعتين عند هذه © _ الحرارة . أضيف محلول من الوسيط ؟ ‎YY)‏ جم ؛ ‎١١‏ ملليمول ) في رابع هيدروفيوران ‎٠ ( tetrahydrofuran‏ مل ) خلال ‎٠١‏ دقائق عند - ‎alg a Ve‏ الخليط لمدة ساعة ثم ترك للتدفئكة حتى حرارة الغرفة . قسم خليبط التفاعل بين ‎VO ( CHCl‏ مل ) ‎lig Sug‏ صوديوم ‎sodium carbonates‏ مشبعة ) ‎٠٠١‏ مل ) . فصلت الطبقة العضوية ؛ مزجت مع مستخلصات - ‎YO XY) CHCL, Yo‏ مل ) « جففت ‎(MSOs)‏ وركزت تحت التفريغ . عرض مط .
٠١ال‎ ‏ليعطي مركب‎ (SiO; ; CH,Cly) chromatography aul ya giles SU ‏الراسب‎ ‎; ‏جم كرغوة بب ببضاء.‎ Y,4¢ ) ‏لعنو ان‎
OH (CDCl;) 1.5-2.0 (8H, br m, ) ‏ي(2وق)‎ ), 3.63 (1H, d, J 14 Hz, CHH pyrazine), 3.77 (1H, d, J 14Hz, CH pyrazine), 3.79 (3H, s, pyrazine OMe), 4.67 (1H, br m,
OCH), 6.72 (IH, dd, J 8.4Hz, ArH ortho to OMe) 6.77 (1H, s, OH) 6.91 (1H, o dd, J 8.4Hz, 2.0 Hz ArH para to cyclopentyloxy), 7.00 (1H, d, J 2.0Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy, 7.1-7.5: (SH, m, C¢Hs), and 7.85-7.95 (2H, m, pyrazine
Hs, He). ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -7- هيدروكسي -؟-‎ =F) YY (2) ‏ب)‎ ‎| ‏فنيل إثيل)بيريدازين‎ Ve (b (£)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]pyridazine ‏مل ) والوسيط ؟‎ ١ ( 3-methylpyridazine ‏من ¥= مثيل بيريدازين‎ (CH,Cl, / EtOH ; chromatography ‏التتقية بالكروماتوجرافية‎ . ( aa Y,9A ) ‏جم ) في صورة صلب أبيض باهت.‎ 4,١7 ( ‏أعطى مركب العنوان‎ SiO) ‏بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل) -؟7- هيدروكسي -؟-‎ —¥)-v}-¥ -)+( ‏ج‎ yo ‏فنيل إثيل) -؛ - مثيل بيريدين‎ (c (£)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4- methylpyridine
VE,0 ¢ ‏أ مل‎ ( 24-dimethylpyridine ‏مثيل بيريدين‎ AG - 4 ‏من ؟ ؛‎ 2 ‏ملليمول ) والوسيط 43007 جم ء؛ 14,8 ملليمول ) . التتقية‎ ٠ |ّ
Ot tall ‏أعطت مركب‎ (CH,Cl, : 510( chromatography ‏بالكروماتوجرافية‎ ‎. ‏جم ( في صورة زيثت عديم اللون‎ ١ )
C. 77.07; H, 7.10; N, 3.25. Cy6HzgNO; requires C, 77.39; H, 7.24; N, 3.47%); OH (CDClL) 1.4-1.9 (8H, br m, ( (CHj)4), 2.25 (3H, s, pyridine Me), 3.60 (2H, s, CH; pyridine), 3.77 (3H, s, OMe), 4.68 (1H, br m, OCH), 6.72 (1H, Yeo br m, OCH) 6.72 (1H, d, J 8.5Hz, ArH ortho to OMe) 6.8-6.95 (3H, m, ArH para to cyclopentyloxy+pyridine Hs, Hs), 7.02 (1H, d,J 2.2112, ArH ortho to cyclopentyloxy), 7.1+7.3 (3H, m, meta and para ArH of C¢Hs), and 8.23 (1H, ca. d, J 6 Hz, pyridine Hg); m/z (ESI) 404 047+ 1, 72%), 387 (13), and 386 (100). Ye ‏لل‎ :
ْ ٠8 ‏هيدروكسي -؟-‎ -7- (Jad ‏د) (+)- 4-(7-(؟- بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي‎ ‏بيريميدين‎ {dg ‏فنيل‎ (d (£)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl pyrimidine ١ ‏مل ) والوسيط‎ ١( 4-methylpyrimidine ‏بيريميدين‎ J fie ‏من 4؛-‎ (CHyCl, ; SiO;) chromatography ‏جم ( .التتقية بالكروماتو جرافية‎ ¥, 9A ) 8 ‏أعطت مركب العنوان ( 7,076 جم ) في صورة صلب أبيض.‎
OH (CDCl3) 1.5-2.0 (8H, br m, ((CHy)s), 3.66 (2H, s, CH; pyrimidine), 3.77 (3H, s, OMe), 4.65 (1H, br m, OCH), 6.58 (1H, s, OH), 6.72 (1H, d, J 8.4Hz,
ArH ortho to OMe) 6.85 (1H, dd, J 8.4,2.2Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy) 6.98 (1H, d, J 5.2Hz, cyclopentyloxy), 7.07 (1H, d, J 5.2Hz, pyrimidine Hs), ٠٠ 7.15+7.45 (5H, m, CgHs), 8.53 (1H, d, J 5.2Hz, pyrimidine Hg), and 8.99 (1H, s, pyrimidine Hy). (A) ‏مثال رقم‎ ‏مثيل بيرول)‎ -١- ‏(د)-1-(1- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل إثيل‎ : (£)-2-[2-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpyrrole yo ‏مجم ) في‎ 4٠60 ) YY ‏محلول من الوسيط‎ Jala (KOH ‏و‎ CH;NH,. HCI ‏عند‎ CH3NH HCI ‏مل ) المحتوي على كمية حفزية من‎ ٠١ ( toluene ‏التولوين‎ ‏نقطتان ) وركز‎ ( EN ‏لمدة 5#,» ساعة . أضيف‎ Ady al ‏درجة حرارة‎ ‏خليط التفاعل تحت التفريغ .تم تعريض الراسب للك روماتوجرافية‎ Y. ‏ليعطلي مركب‎ ( hexanes ‏هكسان‎ [ EO 77٠١ ‏؛‎ SiO; ) chromatography . ‏عديم اللون‎ Cay ‏مجم ( في صورة‎ Yq. ) ‏العنوان‎ ‎OH (CDCl) 1.5-1.9 (8H, br m, ) (CHa.)4), 3.23 (2H, d, J 7.5Hz, CHCH, CO), _ 3.28 (3H, s, NMe), 3.79 (3H, s, OMe), 4.19 (1H, t, J 7.5Hz, CHCH, CO), 4.66 (1H, m OCH) 5.74 (IH, m, pyrrole H), 6.44 (1H, app. T, J 2.2Hz, pyrrole H), Yo 6.67 (1H, d, J 1.5Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.70 (1H, dd, J 8.1Hz, ArH para to cyclopentyloxy), 6.76 (1H, d, J 8Hz, ArH ortho to OMe), and 7.13-7.30 (5H, m, C¢Hs).
YAA
‎٠١‏ ا مثال رقم ) 2( ()-؟-(- (- بنتيلوكسي حلقي -4 - ميتوكسي فنيل) --؟- فنيل إثيل ‎—o—‏ ‏هيدروكسي = ‎[TH]‏ - بيرازول ‎-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl-5 -hydroxy-[1H]-‏ 3(-2[-3-)£( هت ‎pyrazole‏ ‏سخن محلول من الوسيط ‎o.Y ) YY‏ مجم م 0 ‎١‏ ملليمول ( وأحادي هيدرات هيدرازين ‎VY) hydrazine monohydrate‏ مجم ¢ ‎٠,8‏ ملليمسُول ( في ‎Yo ) EtOH 3‏ مل حتى | لارتد اد لمدة ساعة ‎aad‏ ثم برد في حمام تلجبي . رشح المنتج المتبلور « غسل ب ‎BtOH‏ وجفف تحث التفريغ ليعطي مركب ‎Ys‏ العنوان ( “,5 مجم ) كصلب أبيض . نقطة ‎١84 eal)‏ - 146 م. ‎OH (CDCl) (indicates mixture of enoliketo forms; 2:1) 1.5-1.9 (8H, brm,)‏ ‎(CHa) ), 2.85 (*/3H, s, CH,CO; keto), 3.13 (*/3H, d, J 8Hz, PhCHCH,; keto),‏ ( ‎t, J] 8Hz, PACHCH,; keto),‏ متت ) 4.19 ‎(/sH, d, J 8Hz, PACHCH,; enol),‏ 3.25 ‎(1H, m OCH) 5.35 (*/sH, s, HC=COH; enol), 6.65-6.8 (3H, m, C¢Hs), and‏ 4.68 ‎(5H, m, C6Hs). (N.B. 211 for HC=COH; enol and NH for keto and Yo‏ 7.15-7.35 ‎enol forms not observed).‏ ولم يلاحظ تكوين ‎NH enol Js—u‏ للكيتو والإينول ‎.enol - keto‏ مثال رقم ) ‎٠١‏ ( ‎YY (2)‏ )1 بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) ثيوفين ‎(2)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyi]jthiophene Y.‏ تم تقليب خليط من الوسيط ) 5 لا ‎y‏ ¢ مجم ( وكاشف لاوسون ‎+١ )‏ 4 - مكرر ثتائفي ) ع ميثوكسسي ‎)١- ( J— ud‏ ؟- ثاني : شيا ‎Y-‏ 4- ثاني فوسسسفيتان -؟ ؛ ؛- ثاني ‎(il‏ ~ ‎Yi. ) (2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulphide)‏ ‎Yo‏ مجم) في التولوين ‎٠ ) toluene‏ مل ( عند © ‎a A‏ لمدة ‎١,*#‏ ساعة . برد خليط ‎Y'AA‏
١٠ ‏التفاعل ورشعح . ركز الرشيح تحت التفريغ وتعرض السزيت المتبقي‎ ) hexanes ‏هكسازن‎ / EO 7٠١ ‏؛‎ SiO, ( chromatography ‏للكروماتوجرافية‎ ‏مجم ) في صورة زيت عديم اللون:‎ YAS ( ‏ليعطي مركب العنوان‎
C, 76.12; H,6.88. Ca4Hy60,8 requires C, 76.15; H, 6.92%); 5H (CDCls); 1.5-2.0 (8H, br m, ((CHy)s), 3.56 (2H, d, J 7.6 Hz, PhCHCH,), 3.81 (3H, s, OMe), 4.21 5 (IH, t,J7.6Hz, PhCHCHy;), 4.71 (1H, br, m,0CH), 6.63 (1H, dd, J 3.4, 0.9 Hz, thiophene Hj), 6.75-6.80 (3H, M, C¢Hs), 6.82 (1H, dd, J 5.1, 3.4 Hz, thiopheneH,), 7.05 (1H, dd, J5.1,1.2Hz, thiophene Hs) and 7.15-7.35 (5H, m,
CeHs). (VY) ‏مثال رقم‎ Ve ‏(ه)-؛-(*-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) مونوهيدرات‎ ‏حمض بنزويك‎ )+(-4-12-)3-07 0100 ‏محص ط[1نجطاء 1جصعطام-2- (1لإصعدام بن<مطاع 0 4- بوده الجا20‎ acid monohydrate
Coa 7,7 ( 3g OF ‏؛ + مل ) إلى مركب مثال‎ ٠ ( NaOH ‏أضيف‎ Yo . ‏ساعات‎ Vosad ‏وسخن الخليط حتى الارتداد‎ (Je 04) CH;0H ‏ملليمول ) في‎ 1,748 ‏ضبط الطور المائي المتبقي حتى أس هيدروجيني‎ ٠ ‏تحت التفريغ‎ 11.011 Jy Jf ‏مركز ثم استخلص ب‎ hydrochloric acid ‏بحمض هيدروكلوريك‎ ١ (pH) hydrogen ( NaySOy ‏مل ) . جففت المستخلصات ) كبريتات صوديوم‎ ٠٠١ XY) CHCl ‏وركزت تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان ( 7:41 جم ) كصلب أبيض . نقطة‎ - ٠ . 1,46 hydrogen ‏؛ هيدروجين‎ ١4,44 © ‏الموجود‎ ( م١5‎ - VAY ‏الانصهار‎ ‎Ca7H2804. 1120 requires C, 74.62; H, 6.96%), SH ‏:(ي02)‎ 1.2-2.0 (-10H, br m, ( (CH)4tH20 ), 3.3-3.45 (2H, m, PhCHCHy,), 3.78 (3H, 5, OMe), 4.16 (1H, t, J 8.0 Hz,PhCHCH,), 4.63 (1H, br m, OCH), 6.62 (1H, d, J 2.0Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy;), 6.69 (1H, dd, J 8.0, 2.0Hz, ArH para to cyclopentyloxy), 6.74 Yo - (1H, d, J 8.0Hz, ArH ortho to OMe), 7.09 (2H, d, J 8.2Hz, 2xArH meta to
CO;H), 7.15-7.3 (5H, m, CHg¢Hs), and 7.90 (2H, d, J 8.2Hz, 2xArH ortho to
COH); m/z (ESD) 439 (M'+Na, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301 (35),and 213 (70)
YAA
١١ (VY) ‏رقم‎ Jia ‏(د)-؛-(7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) بنزاميد ض‎ (%)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzamide ) ‏مل‎ ٠١ ( CHCl ) ‏ملليمول‎ +,0F ¢ ‏مجم‎ ؟٠‎ ( ١١ ‏إلى مركب مثال‎ ‏ملليمول ) يليه كلوروفورمات أيزوبيوتيسل‎ +,0A ¢ ‏مجم‎ OA) EBN ‏أضيف‎ © ‏ملليمول ) عند درجة حرارة الغرفة‎ +,0A ¢ ‏مجم‎ 14 ( isobutyl chloroformate ‏دقائق‎ ٠١ ‏لمدة نصف ساعة . تم عمل فقاقيع من أمونيا داخل الخليط لمدة‎ ‏واستمر التقليب لمدة نصف ساعة أخرى . سكب خليط التفاعل فوق‎ :
CHCl, ‏مل ) واستخلص ب‎ ٠١ ( ‏مائية‎ sodium carbonates ‏بيكربونات صوديوم‎ ‏مل ( . جفف المستخلص (,50ع018 ؛ ركز تحت التقفريغ وتعرض‎ ٠١ x Y ) Ve > ‏ليعطي مركب العنوان‎ (Ety 5 SiO, ( chromatography ‏الراسب للكروماتوجرافية‎ ١ . a ‏نقطة الانتصهار املا‎ . Gaby ‏مجم ( في صورة صلب أبيض‎ You )
OH (CDCl); 1.5-1.9 (8H, br m, ( (CHy)4+tHyg ), 3.35-3.79 (2H, m, PhCHCH,), 3.79 (3H, 8, OMe), 4.14 (1H, ‏لا‎ 8.0 Hz,PhCHCH)), 4.65 (1H, br m, OCHD, 5.5-6.0 (2H, v.br. s, CONH,), 6.65 (1H, d, J 2.0Hz, ArH ortho to ٠ cyclopentyloxy;), 6.68 (1H, dd, J 8.1, 2.0Hz, ArH para to cyclopentyloxy), 6.74 (1H, d, J 8.1Hz, ArH ortho to OMe), 7.07 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH meta to
CONH,), 7.15-7.3 (5H, m, C¢Hs), and 7.72 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH ortho to
CONH,); m/z (ESI) 439 (M"+Na, 25%), and 438 (M+Na, 100%), (VF) ‏مثال رقم‎ 7 ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -؟- فنيل‎ =F) Y=) ‏أ) )2( ثلاثي بيوتيل ن-‎ ‏فنيل) كربامات‎ {J (a ‏انان -ات1-(+)‎ N-[4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- ٍ | phenylethyl]phenyl]carbamate = ‏ملليمول في - مثيل بروبان‎ ٠١ ‏جم‎ \,0 ) ١١ ‏إلى مركب مثال‎ Yo 1 ‏مجم‎ 7٠١ ( 7 ‏مل ) أضيف‎ 5٠6 ( 2-methylpropan-2-ol ‏ول‎ —Y
YAA
44+) diphenylphosphoryl azide ‏ملليمول ) يليه ثاني فتيل فوسفوريك الأزيد‎ ‏ساعات . سكب‎ Y Baal ‏ملليمول ( وسخن الخليط حتى | لارتد اد‎ Y , 4: ‏مجم‎ ‏مائية‎ sodium carbonates ‏خليط التفاعل المبرد فوق بيكربونات صوديوم‎ ‏الممستخلص‎ eds ٠ ( ‏مل‎ You X ١ ) CH,CL, ‏و استخلص لس‎ Ja Yeo ) ‏(80ع048 ؛ ركز تحت التفريغ وتعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ 6 ‏ليعطي مركب‎ ) ١ : ١ ‏؛‎ ERO | hexanes ‏؛ هكسان‎ SiO, ) chromatography ‏مجم ( في صورة صلب أبيض . نقطة الانصهار.‎ © Vo ) ‏العنوان‎ 123-123" C.; 8H (CDCl); 1.49-1.50 (9H, s, (Mes), 1.5-1.95 (8H, br m, ; (CH,)4+H;0), 3.25 (2H, d, J 7.5Hz, PhACHCHy,), 3.782, 3.790 (3H, s, OMe), 4.10 (IH, t, J 7.5Hz, PhCHCH,), 4.65 (1H, br m, OCH), 6.33 (1H, brs, NH), 6.65- 1. 6.75 (3H, m, C¢Hs), 6.91 (2H, -d, J 8.4Hz, 2xArH ortho to NHCOCMej;), and 7.1-7.45 (7H, m, CHeHs+2xArH meta to NHCO2Cmes). [N.B. CONH conformers observed by 1H nmr]. ‏بيوتيل ن- (؟-(7-(؟- بنتيلوكسي حلقي -- ميثوكسي فنيل) -؟-‎ Pe (+) ‏ب‎ ‏كربامات‎ {Jd ‏فنيل إثيل)‎ yo (b (£)-tert-Butyl N-[3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethyl]phenyl]carbamate
Jia -Y ‏ملليسمسول ( في‎ Y, 67 « ‏من مركب مثال آي ((3) ) ا جم‎ 12 ‏جسم ؛‎ YO JEN ‏مل )ء‎ ٠ ) 2-methylpropan-2-ol ‏ول‎ =Y— ‏بروبان‎ ‎473 ¢ ‏جم‎ 16 ( diphenylphosphoryl ‏ملليمول ) وثاني فنيل فوسفوريل الأزيد‎ . ٠ hexanes ‏؛ هكسان‎ SiO, ( chromatography ‏ملليمول ) . التنقية بالكروماتوجرافية‎ ‏تعطى مركب العنوان ) 4 جم ( في صورة‎ ( ١٠١ 6 acetate ethyl ‏خلات الإقيل‎ _ OH (CDCl3); 1.4-1.9 8H, br m, (CH,)s), 1.50 (9H, ss, Mes), 3.28 (2H, ca. d, J 8.0Hz, PhCHCH,), 3.77, (3H, s, OMe), 4.16 (1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH,), 4.65 Yo (1H, br m, OCH), 6.39 (1H, br s, NH), and 6.6-7.4 (12H, m, CsH3), 6.91 (2H, -d,
J 84Hz, 2xArH ortho to NHCOCMes), and 7.1-7.45 (7H, m,
CHgH;s+CsHyt+CgHs).
YAA
(V¢) ‏مثال رقم‎ ‏-؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) فنيل -ن-‎ (3) ‏إثيل كربامات)‎ (£) -4-2-3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]phenyl-N- ethylcarbamate ‏هت‎ ‎) ‏ملليمول‎ ١ ‏مجم ؛‎ ١ ( ethyl isocyanate ‏أضيف أيزوسيانات الإتيل‎ ‏مجم ؛‎ ٠١ ( ‏ميكرولتر ) إلى مركب مثال “اب‎ ٠١ ( BN ‏وكمية حفزية من‎ ‏م‎ ٠١ ‏مل ) وسخن الخليط عند‎ ٠١ ( toluene ‏ملليمول ) في التولوين‎ 8
NaHCO; ‏لمدة ؛ ساعات . وسكب خليط التفاعل فوق بيكربومات صوديوم‎ ‏مل ) . جفف المستخلص‎ Or XY) CHyCly ‏واستخلص بواسطة‎ (deor) ٠ chromatography ‏؛ ركز تحت التفريغ وتعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ MgSO, ) ‏مجم‎ ٠46 ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ ) ١: ١٠ : hexanes ‏هكسان‎ | EO ; SiO, ) ¢ Fo—a VY 1 ‏؛ ثلاثشي ؛‎ 113 ( VA (CDCI) HP ‏في صورة صمغ عديم اللون‎ 012 ( Y,Yo - 7 ١) ‏:م متعد يوت‎ 118 ( ٠١ - ٠ ¢ ( NHCH,Me « (PhCHCH; زتره‎ VAT ¢2 ‏مزدوج‎ 112 ( ¥,Y4 « (NHCH;Me « ‏متعدد‎ ١ ( PhCHCH, ¢ ‏هرتز‎ VAT يثالث‎ 111 ( 4,1١ « (OMe « ‏لان 3 ؛ مفرد‎ ‏اط مر 111 )و كرا - كرا‎ 111 ( 54 « (OCH ‏متعدت‎ br « HI ‏مخ‎ ‏جلا‎ ١ +M) ‏كف‎ (ESI) zm ¢ ) ‏؛ متعدد ¢ يتل +ب011:1+يار‎ 2 ) (YY) VAT ‏»و‎ (Yoo) €AY (7¥A (Ve) ‏مثال رقم‎ Y. ‏فنيل) -7- (- بيريديل)‎ pe ‏بنتيلوكسي حلقي‎ -*©(-1( = (2) )١ ‏إثيل) بيريدين‎ (1) )( -4-H-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl pyridine 0 ‏-؟- (©- بيريديل)‎ (US ‏بنتيلوكسي حلقي -4- ميثركسي‎ -©(-١( -4- (2) (0 ‏إثيل) بيريدين‎ Yo (i) (2) -4-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl pyridine
YAA
‎YY ¢‏ ترشيحهم عبر مرشح 0 ميكرون ‎٠.‏ ثم حقن عينة المحلول فوق ‎Chiracel OJ‏ ( طور متحرك : 4.0 : ‎٠١‏ هكسان ‎EtOH / hexanes‏ ¢ معدل تدفسق + مل / دقيقة ) في قاسم تام ‎١,5‏ مل ( تحميل عمود ‎Vr‏ مجم ) . تم تجميبع ذورتين م زميرين مرآة بزمن استبقاء نموذجي من ‎٠‏ © حتى ‎TY‏ دقيقة للذرة الأولى و ١لا‏ حتى ‎٠٠١١‏ دقيقة للذرة الثانية. : مثال رقم ‎(V1)‏ ‎)١‏ )4( -؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) بيريدين ‎—4[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl pyridine‏ )®( )1( ‎(Y 3 0‏ )-( سج — ‎-Y)-¥}‏ بنتيلوكسي حلقي اج - ميثوكسي فنيل) ‎Jud -Y—‏ إثيل) بيريدين ‎(i) (1) -4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine‏ ثم عمل مركب ‎On ) ( fy ) Jl fa‏ مجم حتى ‎You‏ مجم / مل محلول في ‎EtOH‏ ؛ رشح عبر مرشح £0 ميكرون . تم تعرض عينة المحلول فوق عمود تحضيري ‎Chiracel OJ‏ ) طور متحرك : 860 : ‎٠١‏ هكسان ‎EtOH / hexanes‏ ؛ ‎Vo‏ معدل تدفق ‎١‏ مل / دقيقة ( في قاسم تام ‎١,9‏ مل . تم تجميع ذورتين زميرتي ‎a‏ = العنوان ‎١‏ ( الدوران البصسري ‎٠, Ve‏ جم / ‎٠‏ مل من ‎EtOH‏ ‎((OFV + = [go]?‏ و ‎£X‏ حتى 80 دقيقة للذرة الثانية ؛ مناظرة للزمير المرآاتي العنوان 7 ؛ ( الدوران البصري ‎١191١‏ جم / ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOH [a]?‏ = + 2 ). فصل شيراسيل ( ‎Chiracel‏ ) من اينانتيوميرات ‎enanitiomeric‏ زمائر مرآتية أخرى ‎Y.‏ خاصة بالاختراع كررت المراحل العمليية المذكورة في الأمثلة ‎١١‏ و ‎١١‏ ( معدل تدفق 00 ‎Vo‏ مل / دقيقة ) مع المركبات التالية للحصسول على كل زمير مع أزمنة الإستيقاء المبينة: أ 2
١١٠٠ ‏(هكسان-إيثانول)‎ | | ْ ‏لدان ل‎ | wn ‏ا‎ ‏املاط م‎ va | ‏"ا‎ wer
Cem | vn wm ee - ~ Don vn | wa we
Ceo von | wer ae
Coe ‏للا‎ wer a -
TT ‏:ا مار‎ aw ‏اس‎ ‏لس‎ von | ‏أ اند‎ ‏اللا لا‎ wes vee ‏نكا ا‎ men ‏د‎ ‎ww | von Te Tw ‏الات‎ vn ew | vem ew ‏الثم‎ | ves wa : we on | ‏اننا‎ ene مثال رقم ‎(VV)‏ ‏)4( -؛- ‎¥)=Y)‏ ؛ ؛- ثاني ميثوكسي فنيل) -7- فنيل إثيل) بيريدين ‎4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl pyridine‏ , 2-63]-4- )+( ‎o‏ غسل ‎٠ ( NaH‏ تشستيت في زيت ) ‎YT)‏ مجم ‎Vt‏ ماليبول) © بالهيكسان ‎hexanes‏ ( 0*7 مل ) ‎٠‏ أضيف ‎٠ ) DMF‏ مل ) يليه الوسيط ‎YW‏ ‏( 506 مجم ‎1٠‏ ملليمول ) وقلب الخليط لمدة نصف ساعة قبل إضسافة
YAA
١7 ‏مجم ؛ 2,81 ملليمول ) . قلب خليط التفاعل‎ 1٠١ ( 061106010 ‏يوديد المثيل‎ ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ؛ ركز تحت التفريغ وتعرض الراسب‎ ‏(د5:0) ليعطي مركب العنوان في صورة صمغ‎ chromatography ‏للكروماتوجرافية‎ ‎« (PhCHCH, « 35,8 Av J ¢ ‏مزدوج‎ 112 ( Y,Y0 (CDCl) 11 . ‏باهت‎ ji J] 111 ( 4,٠ «(OMe درفم‎ ¢ H3 ( 45 ¢ (OMe ‏مقر‎ « H3 ( ‏دلي‎ © ‏هرتزء؛‎ 7,١ Jez HL) 17 (NHCHMe ‏هرتز ؛‎ 4.0 Jo ‏ثلاثي‎ ‎5,0 ‏مزدوج :لم‎ cacH2) 1,57 (CH ‏وميتا إلى‎ OMe ‏أورشو إلى‎ ArH ‏تقرح‎ ١ ‏متعد لتاتتن)‎ 115 ( V,Yo - ‏ارلا‎ + (He, Ha ‏ا هرتز ؛ بيريدين‎
VEY (BSD z/m ¢ (Hs, Ho ‏مزدوجء لع 5,6 هرتز ؛ بيريدين‎ cac H2) 0 Y) ٠١ ‏؛‎ (0 ٠ ٠) 77١ (¢ +) YYA (v+) 77١ ( YY «Na+ + 7 ) ye. (VY) ١96 ‏و‎ ‎(VA) ‏ض مثال رقم‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -1- فنيل إثيل) بنزو)‎ -©(-( -1- (2) ‏ثيازول‎ ‎)+( —2-[2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzo[dlthiazole ١ ) ‏مل‎ + ( CHCl ‏جم » 0,¥ ملليمول ) في‎ 1,716 ( ١9 ‏أضيف الوسيط‎ ‏جم د‎ +, ff) 2-aminothiphenol ‏إلى محلول مقلب من ؟- أمينو ثيوفينول‎ ‏مل ) عند - 0م لمدة‎ ١ ( pyridine ‏مل ) وبيريدين‎ A ( CHCl ‏ملليمول ) في‎ ‏ساعةء تم تدفئته حتى درجة حرارة الغرفة ؛ ركز في الفراغ وتعرض‎ ٠٠١ ‏؛ خسلات‎ SiO; ( chromatography ‏الزيت البني المترسب للكروماتوجرافية‎ ٠٠ 8776 ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ ) ١ : ١ ١ hexanes ‏هكسان‎ - acetate ethyl ‏الإثيل‎ ‎N¢ 1,71 1 75,15 6 ‏الموجود‎ ( coal ‏مجم ) في صورة زيت أخضر‎ ‏ا‎ ٠# (CDCl) 11 ٠ ‏76ر1 ؛ 11 71ر77)‎ He ‏44د‎ C ‏يتطلب‎ CyyHpNOSS . ٠ cas H2 ( ¥,AY « (OMe ‏3ل مقر‎ ( ¥,VA ‏متعدد يزيت )بت‎ 3318 ( ١, - « (OCH « ‏ستعدد‎ br 111 ( 17 « (PhCHCH, ‏مزدوج لي + هرت‎ Yo
YAA
YY
+ Cols ¢ ‏متعدد‎ « H7 ) 1,16 - 1,٠ ١ ) ‏ل 3 ؛ متعدد يتل‎ =v ‏مؤدوج )ل 68 + همرتزء‎ 111 ( 4 ٠ ( Hg , Hs benzothiazole ‏بنزوثيازول‎ ‎« Fa 4 ‏أو بل ) و ,ل ( 111 عه مزدوج ؛ له‎ Hy benzothiazole Js lis ju .) ‏أو م1‎ Hy benzothiazole ‏بنتزوثيازول‎ ‎(V4) ‏مثال رقم‎ o ‏(ح0- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- (4؛- بيريديل) إثيل)‎ i= (1) ‏بنز الدهيد‎ )+( ~4-[1-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2 -(pyridyDethyl]benzaldehyde : ْ ‏مل ) إلى‎ ٠١ ( ‏ملليمول ) في الماء‎ ٠١ + ‏مجم‎ Ave ( NaOH ‏أضيف‎ ‎) ‏مل‎ 50 ( EtOH ‏ملليمول ) في‎ £,AV » ‏جم‎ 1,16 ( YE ‏محلول من الوسيط‎ ٠ ‏وسخن الخليط حتى الارتداد لمدة 1,5 ساعة . أضيف حمض هيدروكلوريك‎ ‏وسخن‎ £,0 ) PH ( hydrogen ‏أس هيد روجيني‎ ia ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏ساعة مع حدوث نزع كامل‎ ١8 ‏خليط التفاعل حتى الارتداد لمدة‎ ‏للكربوكسيل . ركز خليط التفاعل حتى نصف حجمه وقسم بيسن محلول‎ ‏مل ) . فصسلت الطبقة‎ ٠٠١ ( ERO ‏مل ) و‎ ٠٠١ ‏مولاري ؛‎ ١,5 ( NaOH Vo ‏وركزت في‎ (MgSO) ‏مل ) ؛ جففت‎ Yo) ‏العضوية ؛ غسلت بمحلول ملحي‎ (CDCl) 131 . ‏الفراغ ليعطي مركب العنوان ( 1,860 جم ) كصمغ برتقالي باهت‎
VAT ‏مسؤزدوج ؛‎ ca 112 ( 79 « ((CHp)y « ‏متعدد‎ 118 ( 7,6 - 7١ « (OMe ‏ب“ ( 033 مغر‎ ) pyridine ‏بيريدين‎ CHCH, » ‏هرتز‎ ‎16 « (pyridine ‏بيريدين‎ CHCH, « $a V,A cal « (1) ‏ثلاثي‎ HI) ٠ ‏مزدوج 3 1,8 هرتز تان‎ ¢ HL) 1,17 ¢ (OCH ‏متعدد؛‎ br « HI) 16 ‏مزدوج‎ Y 111 ( WV 6 (cyclopentyloxy ‏إلى بنتيلوكسي حلقي‎ ortho ‏أورشو‎ ‎- [١ ‏مزدوج‎ HL) 1,728 «(OMe ‏إلى‎ para ‏بارا‎ ArH » 5,8 ٠,8 ¢ V,A
WY ‏عه مزدوج ل‎ 112 ( 1,17 (OMe ‏أورشو إلى‎ AtH ¢ ‏همرتز‎ « V,A ‏همرتزء‎ AY J ‏؛ مزدوج ؛‎ 112 ( ٠,75 6 (Hs, H; pyridine ‏هرتز ؛ بيريدين‎ yo
YAA
١
AtHX2 ¢ 35,8 «AY 7 جودزم‎ 112 ( 119 « (CHO ‏ميتا إلى‎ AfHX2 ‏هرتز ¢ بيريدين‎ WY 1 ‏مزدوج ؛‎ » 132 ( Ate « (COH ‏إلى‎ 53, ‏هرتز ؛ بنزوثيازول‎ Acal ‏)و 36,/ ( 111 مزدوج ؛‎ Hy ‏أو‎ Hy pyridine
VEY (ESD) z/m ¢ (CHO ‏مغر‎ HI ) 4,4Y 5 ( Hs ‏يلا أر‎ benzothiazole ‏معالجبة مركب العنوان‎ . )٠٠١( 704 ‏و‎ (YY) ٠٠ (7¥Ac+V +MY) ٠ ‏مل ) بحمض هيدروكللوريك إيثانولي‎ 46 ( BRO ‏مجم ) في‎ 4660 ( el ‏مولاري ) والتركيز تحت التفريغ‎ V0 ( ethanol hydrochloride acid hal ‏مجم ) كصلب‎ £Y 4) ‏مركب العنوان‎ hydrochloride ‏هيدروكلوريك‎ ‎)٠١( ‏مثال رقم‎ ‏ميثوكسي فنيل) -؟- (؛- هيدروكسي‎ i ‏بنتيلوكسي‎ oY) em )( ٠ ‏بيريدين‎ {df ‏مثيل فنيل)‎ (2) —4-[2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- hydroxymethylphenyl)ethyl]pyridine ‏مجم؛‎ YYO ) Sodium borohydride ‏أضيف بوروهيدريد الصوديوم‎ ) ‏ملليمول‎ Y,A0 ‏جم ؛‎ 1,1١ ( ١4 ‏ملليمول ) على أجزاء إلى مركب مثال‎ 1,71 5 ‏حتى درجة حرارة‎ A Bally ‏مل ) عند - ١٠م . سمح للمعلق‎ YO) EtOH ‏في‎ ‎acetic acid ‏ساعة ثم عولج نطقة نقطة بحمض الخليك‎ VA ‏الغرفة وقلب لمدة‎ ٍ
EO ‏ركز خليط التفاعجل تحت التفريغ وقسم الراسب بين‎ . oR ¢ ‏مل ) . فصل الطور العضوي‎ 5٠ ‏مولاري ؛‎ ١ ( NaOH ‏ومحلول‎ (Jeo) ) ‏جم‎ ٠.١7 ( ‏وركز تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان‎ (MgSO) ‏جفف‎ vy, 1,0 (CDCl) 117 ¢ ‏اغلام‎ - ١74 ‏كصمغ عديم اللون ؛ نقطة الانصيار‎ ٠١) 01:01 ‏مر‎ vbr. « HI) ٠ ١ ) ‏متعد يلتق‎ 18 ( ٠,0 - ‏قل‎ ( TAs «(pyridine ‏بيريدين‎ CHCH, « Jira 1,41: ‏مزدوج‎ 112 ( ‏بيريدين‎ CHCH, ‏هرتز ؛‎ VA T(t) ‏ثلاثي‎ »111( 4,19 + ) OMe « ‏مفرد‎ ‎LA = ‏رخ‎ (OCH+CH,OH درنفم‎ +» Slbr. ‏؛‎ 3 ) 515 « (pyridine Yo
YAA
‎١٠ ٍ‏ ) 3 + متعدد ¢ ‎CH‏ ( « 1,4 ) 2 ء ‎ca‏ مزدوج « 1,07 ‎Nya‏ بيريدين ‎Hs , Hs‏ ( « ابلا ) ‎H2‏ « مزدوج ل مرا هرتز ‎ArHx2 ٠»‏ من ‎CHe¢Hy‏ ( ‘ 7 (112؛ مزدوج ‎AtHx2 ¢ ipa ¢ A) ٠‏ من ‎CHeHs‏ ( 5¢ كا ) ‎H2‏ « ‎ca‏ مزدوج ؛ ‎J‏ 1.0 هرتز ؛ بيريدين ‎He, Hy pyridine‏ ) ؛ ( 14+13596) ¢ ‎(ESD)‏ ‏هت ‎.)٠٠١( 7١١ و)١( YAY ١ z/m‏ معالجة مركب ‎gall‏ ان ) ‎Tan‏ مجم ( في ‎Et,O‏ ) 0 مل ( بحمض هيدروكلوريك إيثانولي ‎ethanolic hydrochloric‏ )0,¥ مولاري ) ؛ التركيسز في الفراغ يتبعه إعادة التبلور ‎(ELO-EtOH)‏ أعطى هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏مركب لعنو ان ) ‎١١‏ مجم ( كصلب أبيض 0 ‎(d4-MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,)4), 3.72 (2H, d, J 8.1 Hz, CHCH, ٠‏ 511 ‎pyridine), 3.76 (3H, 8, OMe) 4.44 (1H, t, J 8.1 Hz, CHCH, pyridine), 4.55 (2H,‏ ‎s, CHOH), 4.74 (1H, br m, OCH), 6.8-6.85 (3H, m, C¢H3), 7.25-7.35(4H, m,‏ ‎CeHy), 7.87 (2H, ca d, J 6.8Hz, pyridine Hj, Hs), and 8.62 (2H, ca d, j 6.8Hz,‏ ‎pyridine Hy, Hg) (N.B.
CH,OH and HCI not observed). |‏ مثال رقم )11( )2( -؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- (؛- ميثوكسي مثيل فنيل) إثيل) بيريدين ‎-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-‏ 4-2-3-(+) ‎methoxymethylphenyl)ethyl]pyridine‏ ‎Y.‏ أضيف مركب مثال ‎٠٠١‏ ) ف مجم ؛ أ يرا ملليمول ( في ‎THF‏ ‎٠١ )‏ مل ( إلى معلق من ‎1٠ ) NaH‏ تشتيت في زيث ( ) ‎١١‏ مجبسم 9 ً, ل ملليمول ) في ‎٠١ ( THF‏ مل ) عند صفرام ثم ترك للتدفئقة عند درجة حرارة الغرفة خلال نصف ساعة . برد الخليط حتى ( - ‎(AY‏ عولج 0 بمحلول من يوديد لمثيسل 100011 ‎methyl‏ ( 98,4 ميكرولتر ؛ ‎٠,58‏ ‎Yo‏ ملليمول في ‎THF‏ ) © مل ( وترك للتدفثفة حتى درجة حرارة الغرفة . ‎YAA‏
YY.
EA ‏ميكرولتر ؛‎ ٠٠١ ( methyl dodid ‏أضيف جزء آخر من يوديد المثيل‎
J J ‏مللميوؤل ( وترك الخليط للتقليب عند درجة حر ارة الغرفة طو‎ chromatography ‏ثم ركز تحت التفريغ . تعرض الراسب للكر وماتوجرافية‎ ‏هكسان وعدة»»1 ) ليعطي مركب العنوان‎ - ethyl ‏؛ خلات الإثيل‎ SiO, )
Sal ‏مجم كصمغ أصسفر‎ ‘Ye ) oc 6H (d4s-MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,)s), 3.29 (2H, d, J 8.3Hz, CHCH, pyridine), 3.38 (3H, s, CH,OMe) 3.80 (3H, s, OMe), 4.14 (1H, ‏لا‎ 8.3117
CHCH, pyridine), 4.40 (2H, s, CH,OMe), 4.63 (1H, br m, OCH), 6.6-6.8 (3H, m, C¢Hs), 6.92 (2H, ca d, J 6.5Hz, pyridine Hs, Hs), 7.18 (2H, d, J 8.2 Hz, 2xArH of C¢Hy), 7.25 (2H, d, j8.2Hz, 2xArH of C¢Hy), and 8.39 (2H, ca d, io 6.5Hz, pyridine H,, He), m/z (ESI) 419 (M™+2,15%), 418 (M*+1, 45), 326 (33), and 325 (100). ‏مل ( بحمض‎ Yo ) Et,O ‏مجم ( في‎ Yoo ) ‏معالجة مركب العخنوان‎ ‏8,؟ مولاري ) ثم التركيز‎ ( ethanol hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ hydrochloric ‏أعطي هيدروكلوريد‎ (ELO-EtOH) ‏في الفراغ وإعادة التبلور‎ ١ - ١87 ‏مجم ) كصلب أبيض باهت ؛ نقطة الانصهار‎ ٠١١ ( ‏مركب العنوان‎ ‏م.‎ YAO 6H (d4-MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (CHy)4), 3.34 3H, s, CH,0Me), 3.71 (2H, d, J 8.3Hz, CHCH, pyridine), 3.38 (3H, s, CH,OMe) 3.80 (3H, s, OMe), 4.14 (1H, t,
J 8.3Hz, CHCH, pyridine), 3.75 (3H, s, OMe), 4.39 (2H, s, CH,OMe), 4.43 (1H, ٠٠٠ t, J 8.3Hz, CHCH, pyridine), 4.73 (1H, br m, OCH), 6.75-6.85 (3H, m, C¢H), 7.25 (2H, d,] 8.3Hz, 2xArH of CH¢Hy), 7.32 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH of ‏,يتاب‎ ‎7.84 (2H, ca d, j6.7Hz, pyridine C3, Hs), and 8.61 (2H, ca d, [ 6.7Hz, pyridine _ Ha, He).
YAA
١٠١١ (YY ) ‏مثال رقم‎ ‏ميثل فنيل) إثيل) بيريدين‎ (2) 4-2-3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- ‎dimethylaminomethylphenyl)ethyl]pyridine 5‏ أضيف ‎HCI‏ إيثاتولي ‎ethanolic‏ ( 0,¥ مولاري ) نقطة بنقطة إلى ثاني مثيل الأمين ‎dimethylamine‏ ( 1 مل من محلول ‎7٠4‏ وزن/حجم في ‎١ ) CH;0H‏ ملليمول + 7,1 مكافئ ) يليه المركب الخاص بمثال ‎VA‏ ‏: ( 570 مجم ¢ 1,476 ملليمول ) في ‎CH3OH‏ )© مل ) وسيانو بوروهيدريد ‎٠‏ الصوديوم ‎Sodium cyanoborohydride‏ ( 57 مجم ‎٠‏ ملليمول ) على جزء ‎A aly‏ . قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎id all‏ خلال ‎acl LYE‏ ثم ركز تحت التفريغ وقسم بين خلات أ لإثيل ‎Yo ) acetate ethyl‏ مل ومحلول ‎NaOH‏ ) مولاري ( . فصلت الطبقة العضوية ‎٠‏ جففت (00.ي1) وركز تحت التفريغ لتعطي صمغاً بنياً باهتاً الذي تعرض للكروماتوجرافية مد ‎SiO, ( chromatography‏ : (011:011-د11:01© ‎(V4 : ١ ١‏ ليعطي مركب العنوان ‎¢ ‏مجم ( كصمغ أصفر باهمت‎ YY. ) 6H (CDCls; 250MHz) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,),), 2.21 (6H, s, Nmey), 3.29 (2H, d, J 7.9Hz, CHCH; pyridine), 3.37 (2H, s, CH,Nme,) 3.79 (3H, s, OMe), 4.13 (1H, t, J7.9Hz, CHCH, pyridine), 4.64 (1H, br m, OCH), 6.63 (1H, d, J 1.9Hz,
ArH Ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 8.2, 1.9Hz, ArH parato OMe), ٠ 6.74 (1H, d, J 8.2Hz, ArH ortho to OMe), 6.92 (2H, ca d, J 6.0Hz, pyridine Hs,
Hs), 7.13 (2H, d, J 8.2Hz, 2xArH of CH¢H,), 7.24 (2H, d, J 8.2Hz, 2xArH of
Ce¢Hy), and 8.37 (2H, ca d, j 6.7Hz, pyridine Hy, Hg), m/z (ESI) 432 (m*+2,30%), 431 (M*+1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16), and 136 (9). ‏مل ( بحمض‎ Yo ) Et,O ‏في‎ ( pa Yi. ) ‏معالجة مركب العنوان‎ Yo ‏مولاري ) ثم التركيز في الفراغ‎ Y,0 ( dihydrochloride ‏هيدروكلريك إيثانولي‎
YAA
YYY
‏مجم ) كصلب‎ ٠١ ( ‏مركب العنوان‎ hydrochloride ‏أعطى هيدروكلوريد‎ ‏أصفر باهت ؛‎
Pale yellow solid; 8H (d4s~-MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH).), 2.82 (6H, s,
CH;NMey), 3.75 (SH, sl.br.s, OMe + CHCH, pyridine), 4.27 (2H, s, CH,NMe,) 4.52 (1H, t, J ca 8.0Hz, CHCH, pyridine), 4.78 (1H, br m, OCH), 6.8-6.9 (1H, ‏هت‎ m, CeHs), 7.4-7.6 (4H, m, ‏,لتقبلام‎ 7.88 (2H, cad, J 6.7Hz, pyridine Hs, Hy), 8.63 (2H, ca d, J 6.7Hz, pyridine Hy, Hg) ( N.B. HCI not observed). (17) ‏مثال رقم‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- )= بيريديل) إثيل)‎ -©(-١( ‏-؛-‎ (3) ‏حمض بنزويك‎ Ye (£)+4-[2-[(3 -Cyclopentyloxy-4-methoxypheny!)-2-(4-pyridyl)ethyl benzoic acid ‏أضيف فوسفات ثاني هيدروجين صسوديوم مائي ض‎
VY,¥ ¢ ‏جم‎ ١ ( ‏بمصصعا‎ مثء)لم٠#‎ 0 ) Sodium dihydrogen phosphate ‏مل ) ؛ إلى محلول من مركب مثشال 14 ) 1,00 جم ؛‎ ٠١ ( ‏ملليمول ) في الماء‎ ‎٠‏ 2,80 ملليمول ) في ثلاثي بيوتانول ‎Yo) t-butanol‏ مل ) عند درجة حرارة الغرفة . بعد 0,78 ساعة ؛ أضيف محلول سلفيت صوديوم مائي ‎٠١ ( Sodium sulphite aqueous‏ مل ) ¢ رشح خليط التفاعل عبر السسيليت ‎(Celie)‏ © غسلت وسادة المرشح جيداً بمحلول ‎NaOH‏ )0+ مولاري ) ؛ وركز الرشيح تحت التفريغ . قسم الراسب بين 3:0 ( 50 مل ) ‎٠‏ والماء ( ‎٠ (deo‏ فصل الطور المائي وحمض حتى أس هيدروجيني ‎(pH) hydrogen‏ ؛ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز . برد الخليط طوال الليل عند ؛أم ؛ رشح الراسب وغسل بالماء ثم ‎ERO‏ وجفف تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان ( ‎٠‏ مجم ؛ 11 7 ) كصلب أبيض . نقطة ا الاتصهار ‎١١١‏ - 117 م. ‎YAA
١١
IH )04-146011( 1.5-1.9 (8H, br m, (CHa)s), 3.42 (2H, d, J 8.0Hz, CHCH, pyridine), 3.75 (3H, s, OMe), 4.35 (1H, t, J 8.0Hz, CHCH, pyridine), 4.70 (1H, br m, OCH), 6.7-6.85 (3H, m, CsHs), 7.18 (2H, d, J 6.7Hz, pyridine Hj, Hs), 7.38 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH meta to CO,H), 7.93 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH ortho to CO,H), and 8.30 (2H, d, J 6.7Hz, pyridine Hs, Hg), (N.B. CO,H not ° observed); m/z (ESI) 419 (m'+2, 12%), 418 (M'+1, 40), 326 (23), and 325 (100). ‏مل ( بحمض‎ Y o ) Et,O ‏مجسم ( في‎ Y 7 2 ) ‏معالجة مركب العنخوان‎ 1 ‏مولاري ) ؛ التركيز‎ 7,* ( ethanol hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ hydrochloric ‏أعطى هيدروكلتوريد‎ (Et,O-EtOH) slid) ‏في الفراغ وإعادة‎ ٠ مركب العنوان ( 774 مجم ) كصلب أبيض باهت ؛ ‎oH (d4-MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (CH,)s), 3.75 (2H, d, J 8.0Hz CHCH,‏ ‎pyridine), 3.75 (3H, 5, OMe), 4.52 (1H, t, J 8.0Hz, CHCH, pyridine), 4.74 (1H,‏ ‎be m, OCH) 6.8-6.9 (3H, m, Cs H3), 7.43 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH meta to‏ ‎(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH ortho to CO,H), 7.88 (2H,d,J6.7Hz, vo‏ 7.80 ,ارون ‎pyridine Hs, Hs), and 8.62 (2H, d, J 6.6Hz, pyridine H,, Hy), (N.B. CO;H and‏ ‎not observed).‏ 1101 مثال رقم ) ‎Y¢‏ ( ‎-©(-١( = (1)‏ بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) == )8 بيريديل) إثيل) ‎Y ٠‏ بتزايد ‎—4-[1-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]benzamide‏ (+) أضيف ن- مثيل مورفولين ‎١١ ( N-Methylmorpholine‏ ميكرولتر ¢ 48 ملليمول ؛ ‎١,‏ مكافئ ) ثم أيزوبيوتيل كلورفورمات ‎isobutyl chloroformate‏ ‎VEY )‏ ميكرولتر ؛ ‎٠,١4‏ ملليمول ؛ ‎٠,١‏ مكافئ ( إلى المركب الخاص ‎Jian‏ ‎YY YO‏ ( 4660 مجم ؛ ‎١‏ ملليمول ) في ‎٠١ ( THE-DMF‏ مل ؛ ‎٠:7‏ ) عند - ١٠م‏ . أضيف محلول أمونياً مائية مركزة ( ‎١‏ مل ) ؛ ثم ترك للتدفشة عند درجسة ل
١7 ‏حرارة الغرفة طوال الليل ثم ركز تحت التفريغ . قسم الراسب بين خلات‎ ‏الطبقة‎ Clad, ( Ja ٠١ ‏مولاري ؛‎ ١ ) NaOH ‏مل ( ومحلول‎ Yo ) ethyl ‏الإثيل‎ ‎‘ ( pH hydrogen ‏أسن هيد روجيني‎ ) phosphates ‏العضوية ¢ غسلت بكاشف فوسفات‎ ou ‏تعرض الر‎ ٠. ‏وركزت تحت التفريغ‎ (MgSOy) ‏جففت‎ ‎) 13: ١ ‏وومنق‎ 101006 ) chromatography ‏للكروماتو جرافية‎ : ‏مجم ) كصمغ أصفر باهت ؛ نقطة الانصهار‎ YEO) ‏ليعطي مركب العنوان‎ a YAY - VAL 8H (CDCI3; 250MHz) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,)4), 3.32 (2H, d, J 7.9Hz CHCH, pyridine), 3.80 (3H, s, OMe), 4.20 (1H, t, J 7.9Hz, CHCH, pyridine), 4.64 (1H, be m, OCH) 5.6 (1H, v.brs. CONH), 6.0 (1H, v.br.s. CONH), 6.63 (1H, d,J ٠ 8.3Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 8.2, 2.0Hz, ArH para to
OMe), 6.76 (1H, d, J 8.2Hz, ArH ortho to OMe), 6.92 (2H, cad, J 6.0Hz, pyridine Hj, Hs), 7.26 (2H, cad, J 8.3Hz, 2xArH ortho to CONH3), and 8.40 (2H, ca d, J 6.0Hz, pyridine Hy, He), m/z (ESI) 418 (M™+2, 15%), 417 (M*+1, 48), 325 (22), and 324 (100). vo ‏مل ( بحمض‎ Yo ) E20 ‏معالجة مركب العنوان ) 6 مجم ( في‎ ‏مولاري ) ؛ التركيسز‎ Y,0 ( ethanol hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ hydrochloric ‏تحت التفريغ وإعادة التبلور (120011-800) أعطى هيدروكلوريد‎ ‏مركب العنوان ( 15 مجم ) كصلب أبيض باهت ؛‎
OH ‏(لعاطبة)‎ 1.5-2.0 (8H, br m, (CH,)s), 3.75 (2H, d, J 8.2Hz CHCH, ٠ pyridine), 3.75 (3H, s, OMMe), 4.54 (1H, t,J 8.2Hz, CHCH, pyridine), 4.76 (IH, br m, OCH) 6.8-6.9 (3H, m, C¢Hj), 7.44 (2H, d, J 8.4Hz, 2xArH meta to
CONH,), 7.88 (2H, d, J 6.7Hz, pyrdine Hj, Hs), 7.94 (2H, d, J 8.4Hz 2xArH - ortho to CONH,), and 8.63 (2H, d, J 6.7Hz, pyridine H,, Hg), (N.B. CO,H and
HCI not observed). Yo
YAA
Yo (Yo) ‏مثال رقم‎ ‏بيريديل)‎ =) Y= ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل)‎ -©(-١( ‏إثيل -؛-‎ (2) ‏بنزوات‎ {J )+( Ethyl 4-]1 -[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyt)-2-(4-pyridyl)ethyl]benzoate
EtOH ‏ميكرولتر ) إلى‎ ) acetyl chloride ‏أضيف كلوريد أسيتيل‎ 8 ‏المحلول‎ (Pig ( ‏مجم « 0 9 و* ملليمول‎ YA 2 ) Y Y ‏مل يليه مركب مثال‎ ١ ٠ ) ‏ساعة . ركز خليط التفاعل تحت التفريغ وقسم الراسب‎ VA ‏الناتج حتى الارتداد لمدة‎ ) ‏مل‎ ٠١ ‏مائية ( ؟ مولاري ؛‎ sodium carbonates ‏بين محلول كربونات صوديوم‎ ‏مل ( . فصلت الطبقة العضوية وجففت (ب50ع008 ؛ ركز تحت التفريغ‎ Yo ) EtO ‏و‎ ‎¢ (SiO; ; EtOAc-hexane ) chromatography ‏وتعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ ٠ ‏مجم ) كصمغ أصفر باهت ؛‎ ٠١ ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ (YF ‏حتى‎ ٠١
AVY - 1676 : ‏نقطة الانصهار‎ 6H (CDCl3) 1.39 (3H, t,J 7.5 Hz, COCH;Me), 1.5-2.0 (8H, br m, (CHa)4), 3.32 (2H, d, J 8.0Hz CHCH, pyridine), 3.80 (3H, s, OMe), 4.20 (1H, t,J 8.0Hz,
CHCH; pyridine), 4.30 (2H, q, J 7.5Hz, COCH,Me) 4.62 (1H, br m, OC.H), Vo 6.65 (1H, d,J2.0Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 7.8, 2.0Hz,
ArH para to OMe), 6.78 (1H, d, J 7.8Hz, ArH ortho to OMe), 6.92 (2H, dd, J ‏من‎ ‎5.2, 0.8112, pyridine Hs, Hs), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz, 2x ArH meta to CO,Et), 7.94 (2H, d, J 8.5Hz, 2xArH ortho to CO,Et), and 8.40 (2H, dd, J 5.2, 0.8Hz, pyridine
H,, He), m/z (ESI) 447 (M'+2, 20%), 446 (M™+1, 63), 354 (27),353 (100)and ٠٠ 285 (35). ‏مل ( بحمض‎ Yo ) Et,O ‏معالجة مركب العنوان ) 955 مجم ( في‎ - ‏مولاري ) « التركيز تحت‎ ¥,0 ) ethanol hydrochloric acid ‏هيدر وكلوريك إيثانولي‎ ‏مركسب‎ hydrochloride ‏أعطى هيدروكلوريد‎ (EO-EtOH) ‏التفريغ وإعادة التبلور‎ ‏مجم) كصلب أبيض باهت ؛‎ Tor) ‏العنوان‎ Yo
YAA
١ 8H (ds-MeOH) 1.36 (3H, t, J 7.2112, COCH;Me), 1.5-1.9 (8H, br m, (CHa)s), 3.73 (2H, d, J 8.2Hz CHCH, pyridine), 3.76 (3H, s, OMe), 4.33 (2H, q,J 7.2Hz,
CHCH:Me), 4.53 (1H, t, J 8.2Hz, CHCHj pyridine) 4.75 (1H, br m, OCH), 6.8- 6.9 (3H, m, C¢H3), 7.45 (2H, d, J 8.4Hz, 2xArH meta to CO,Me), 7.84 (2H, d, J 6.5Hz, pyrdine Hj, Hs), 7.94 (2H, d, J 8.4Hz, pyridine Hj, Hg), and 8.61 (2H, d, °
J 6.5Hz, pyridine Ha, Hg). (Y1) ‏مثال رقم‎
Jud) 7 (Jub ‏بنتيلوكسي حلقي ع ميثوكسي‎ -7(- ١( ‏-؟- فلورو-؛-‎ 6) ‏بيريدين‎ {Jd (%)-2-Chloro-4-[2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Yo ( ‏سخن خليط من المركب الخاص بمثال + ) 4 جم ¢ 1,1 ملليمول‎ ‏مل ) حتى الارتداد‎ Yo ( phosphorus oxychloride ‏وأوكسي كلوريد الفوسفور‎ ‏برد خليط التفاعل حتى درجة حر ارة الغرفة ثم أضيف‎ ٠. ‏طوال الليل‎ |ّ
Yo. ) day Ja potassium carbonates ‏بحذر إلى محلول كربونات بوتاسيوم‎ ) ‏مولاري‎ ١ ( potassium hydrooxid ‏.مل ) . أضيف هيدروكسيد البوتاسيوم‎ ٠5 ‏واستخص الخليط البرتقالي‎ V,0 hydrogen ‏حتى أس هيدر وجيني‎ ‏المستخلصات‎ al we ) ‏مل‎ 56 XV) ethyl ‏المصفر بخلات الإثيل‎ ‏؛ جففت 04850 وركزت تحت التفريغ لتعطي‎ (Ja ٠ ( ‏بمحلول ملحي‎
Et,0 ; ) chromatography ‏جرافية‎ lay SU ‏صمغاً بنياً محمراً الذي تعرض‎ ( ZEN «pa 1 ) ‏ليعطي مركب العنوان‎ ( ١٠١ ¢ hexanes ‏هكسان‎ — 6810: ٠ ¢ Cab ‏كصمغ أصسفر‎ ‏(و000) 11ة‎ 1.3-2.0 (8H, brm, ‏,لو(و0)‎ 3.30 (2H, d, J 8.0Hz PhCHCH,), 3.80 (3H, s, OMe), 4.14 (1H, t, J 8.0Hz, PhCHCHy), 4.66 (1H, br m, OCH) 6.68 (1H, = d, J 2.0Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.69 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, ArH ortho to OMe), 6.84 (1H, d, J 6.5Hz, pyridine Hs), 7.00 (1H, s, pyridine Hs), 7.05-7.3 م٠‎ . (6H, m, C¢Hs), and 8.17 (1H, ‏بل‎ J 6.5Hz, pyridine Hg).
YAA
١ ‏ض‎ (YV) ‏مثال رقم‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؟- ميثوكسي فنيل) -7- (فنيل إثيل) أنيلين‎ -©(-7( -*- (3) )+(-3-12-1)3- ‏عمستاتصة [ [نجطاء 1 جصعطم-2- (1 نحص طموى<مطاع 4-0 بوه ا لاص ماهر‎ ) ‏ملليمول‎ ٠,4 ¢ ‏مجم‎ 1٠١ ( Nal iodid ‏أضيف يوديد الصوديوم‎ ) ‏ملليمسول‎ ٠.4 ¢ ‏مجم‎ YOY ( trimethylsilylchloride ‏هم وكلوريد ثالث مقيل سيليل‎ ‏في الأسيتونيتريل‎ (salle 1,77 6 ‏مجم‎ 170 0( OY Jie ‏إلى مركب‎ ‏مل ) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ ٠١ ( acetonitrile
Sodium thiosulphate ‏سكب خليط التفاعل فوق محلول تيوسلفات الصوديوم‎ . saad ‏مل ) . جففت المستخلص‎ 50 XY) CHCl ‏مل ) واستخلص ب‎ 00 ) ٠ ‏؛ ركسزت تحت التفريغ وتعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ 048500 ٠ ‏مجم ) في‎ 7٠١ ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ (EO; SiO; ) chromatography ‏صورة صمغ عديم اللون ؛‎ ‏11ة‎ (CDCl3) 1.5-1.9 (8H, brm, ‏,(و(01))‎ 3.21 (2H, d, 17.6112 PhCHCH,), 3.44 (2H, brs, NH,), 3.75 (3H, s, OMe), 4.14 (1H, t, J] 7.6Hz, PhCHCH,), 4.65 (1H, br m, OCH), 6.3-6.45 (3H, m, C¢Hj), and 6.6-7.4 (9H, m, C¢gHs+CeHy); m/z yo (ESI) 410 (M™+Na, 30%), 388 (M*+1, 60), 320 (58), 213 (23) and 196 (100). (14) ‏مثال رقم‎ ‏إثيل)‎ Ji) Y= ‏ميثوكسي فنيل)‎ lla ‏صوديوم -*- (7-(©- بنتيلوكسي‎ (2) ‏7؛ 4- تريازوليل == ثيولات‎ ؛ا-١-‎ (£)-Sodium 3-[2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl}-1, 2, 4- Ye triazolyl-5 -triazolyl-5-thiolate
LY ‏جسم‎ ١47 ( thiosemicarbazide ‏سخن خليط من ثيوسيميكربازيد‎ 0 ) ‏مل‎ ١ ( toluene ‏جم ¢ 7.؛ ملليمول ) في التولوين‎ ١,7 ( ١9 ‏ملليمول ) والوسيط‎ ) ‏مل‎ ١ ( EO — ‏حتى الارتداد لمدة ؛ ساعات . برد خليط التفاعل ؛ خفف‎ loa ‏ثم الماء ليعطي‎ BLO ‏وجمع الراسب بالترشيح . غسل الراسب بواسطة‎ vo
YAA ‏ض‎
ا أبيضاً ؛ تم تعليق جزء منه ( 0,41 جم ) في كربونات صوديوم ‎sodium carbonates‏ مائية ( ؟ مولاري ؛ ‎"٠‏ مل ) وسخن حتى الارتداد لمدة ؛ ساعات . خفف خليط التفاعل المبرد بالماء ( ‎5١‏ مل ) ؛ حمض حتى أس هيدروجيني ‎pH hydrogen‏ حمض هيدروكلوريك ‎7/٠١ hydrochloric acid‏ © واستخلص ب ‎to XY) CH2Cl,‏ مل ) . جففت المستخلصات 04850 ؛ : ركزت تحت التفريغ وأعيد تبلور الراسب (011:011) ليعطي مركب العنوان ‎TY)‏ ,0 جم ) في صورة صلب أبيض ؛ ‎requires C, 63.29; 11, 5.79; N, :‏ 5و0و1 واالبيتلددنا ,10.02 ‎(Found: C, 62.97:5.98: N,‏ ‎1H (250MHz; DMSO-d) 1.5-2.0 (8H, br m, (CHy)s), 3.26 (2H, d, J‏ ;)10.07% ‎8.2Hz PhCHCHy), 3.67 (3H, s, OMe), 4.45 (1H,t,J8.2Hz, Ph\CHCH,), 4.72 ٠‏ ‎(IH, brm, OCH), 6.7-6.85 (3H, m, C6H3), 13.09 (1H, br s, NH); m/z (ESI) 419‏ ‎(M"+1+4Na, 35%), 418 (M'+Na, 67), 397 (M'+1, 95), 396 (M*, 100), 328 (15)‏ ‎and.‏ ,)25( 204 مثال رقم ‎(Y4)‏ ‎FY} -* ye‏ بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل -1- فنيل إثيل) بنزيميدازول ‎(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-phenylethyl]benzimidazole‏ -2[-2 أضيف الوسيط ‎١9‏ ( 1,47 جم ؛ 1,9 ملليمول ) في ‎٠١ ) THF‏ مل ) ٍ نقطة تقطة إلى محلول من ‎١‏ ؛ ؟ ثاني أمينو بنزين ‎1,2-diaminobenzene‏ ‏( 277 جم ؛ 4,4 ملليمول ) في ‎THF‏ ( 56 مل ) عند صفرام وقلب الخليط ‎٠‏ المدة ساعتين . ركز خليط التفاعل تحت التفريغ وغسل الراسب بواسطة ‎(Jeo x © ( 0‏ . غسسلت المستغلصات بحمض هيدروكلوريك ‎٠ ( 7٠١ hydrochloric acid‏ مل ) ؛ محلول كربونات هيدروجين الصوديوم ‎٠ ( sodium hydrogen carbonate‏ مل ) ؛ محلول ملحي ( ‎٠٠‏ مل ) » ثم ركز تحت التفريغ . تعرض الراسسب للكروماتوجرافية ‎SiO; ) chromatography‏ ¢ - ‎vo‏ خلات الإثيل ‎ethyl‏ - هكسان ‎١: ٠٠١ BtOAc-hexane‏ ) ليعطي صلباً ‎Ly Lala‏ باهتاً ( ‎٠,١7‏ جم ) ؛ سخن جزء منه ( 44 جم ) عند 1960م لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة ثم تعرض الراسب للكروماتوجرافية ‎Et,0 ; SiO; ) chromatography‏ - ‎YAA‏
١8 aad ‏مجم ) كصلب‎ 7١77 ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ ) ١ : ١ hexanes ‏هكسان‎ ‎Ca AA = ‏باهت ؛ نقطة الاتصهار : درلاكام‎
SH ‏(و020)‎ 1.4-1.9 (8H, br m, (CHy)4), 3.6-3.7 (2H, m, PhCHCH,), 3.78 (3H, s,
OMe) 1.5-2.0 (8H, br m, (CH3)4), 3.26 (2H, d, J 8.2Hz PhCHCH,), 3.67 (3H, s,
OMe), 4.55 (1H, br m, OCH), 4.57 (1H, t, J PhCHCH,), 6.7-6.8 (3H, m, CH), ° and 7.15-7.5 (9H, m, C¢Hs)+benzimidazole Hy, Hs, H7); m/z (ESI) 413 (M'+1, 100%), 186 (48)(Opticalrotation at 0.151 g/100ml of EtOH [a]*=-1). (¥+) ‏مثال رقم‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) == )= بيريديل) إثيل)‎ -©(-١( ‏أ) )2( -؛-‎ ‏أنيلين ؛ ثاني هيدروكلوريد ؛ هيميهيدرات‎ Ve a) (+)-4-[1- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]aniline,
Dihydrochloride, Hemihydrate ‏جم ( ‘ فورمات | لأمونيوم‎ YA ) 7 bay ul ‏سخن خليط من‎ 7٠١ (PAC ‏جسم ) و 20/6 ( وبلاديوم / كربون‎ 1,17 ( ammonium formate 18 ‏لارتداد لمدة سساعتين ثم‎ J ‏مل حتى‎ ٠ ) EtOH ‏مجم في‎ Yeo ‏حؤالي‎ ) Vo ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين . ثم رشح خليط التفاعل عبر المسيليت‎
NaOH ‏وركز الرشيح تحث التفريغ . قسم الراسب بين محلول‎ © Celite ‏مل ( . فصلت الطبقة العضوية ¢ جففت‎ ٠ ) CH,(CI, ‏مل ( و‎ ٠ ‏امو لاري ؛‎ ) ‏مل ( وعوجلت‎ ٠ ) Et,O ‏موقيدال) « وركزت في الفراغ . أذيب الراسب في‎ ; ‏مولاري ( ثم‎ Y,© ) ethanol hydrochloric acid ‏بحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ Yo ‏لتعطي مركب العنوان‎ (EHO-EtOH ) ‏ركزت تحت التفريغ . تم إعادة تبلور الراسب‎ ‏جم ) كصلب أبيض باهت ؛‎ 7.4 ( (Found: C, 63.97: 6.52: N, 5.77. ‏ايلاو‎ 02.21101.51120 requires C, 63.83; H, 6.64; N, 5.96%; 6H (ds-MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (CHj)4), 3.7-3.85 (2H, m,
CHCH, pyridine), 3.74 (3H, br m, OMe), 4.56 (1H, t, J 8.8Hz, CHCH, Yo 0 pyridine), 4.75 (1H, br m, OCH), 68-5 (3H, m, C¢H3), 7.35 (2H, cad, 8.5Hz, ArH of C¢Hy), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz, ArH of C¢Ha), 7.91 (2H, ‏بل‎ J 6.6Hz, pyridine Hs, Hs); and 2HCI not observed); m/z (ESI) 389 (M'+1, 11%), 297 (26), 296 (100), and 228 (11). ‏د‎
YY
SYA ‏تم تحضير الفشركب التالي باستخدام طريقة مماثلة لمركب مثال‎ ‏بيريديل)‎ =) Y= ‏بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل)‎ -©(-١(-4( Y= (2) ‏ب)‎ ‏ثلاثي ميثيل = ء “- أوكسازولين ؛ ثاني هيدروكلوريد ثاني‎ - fet {J ‏إثيل)‎ ‏هيدر ات‎ : b) (+)-2-[4-(1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4-pyridyl)ethyl)phenyl]- ‏هت‎ ‎4,4-dimethyl-1,3-oxazoline, Dihydrochloride Dihydrate ‏جم + م ملليمول ( ‘ فورمات الأموتيوم‎ ty ‏من الوسيط أب ف‎ . ) ‏مجم‎ 560 ( (PAC) ‏بلاديوم / كربون‎ 7٠١ ‏ملليمول ) و‎ ١١,7 ‏جم ؛‎ ١7 ( ‏تعطي‎ (acetate ethyl ‏؛ خلات الإتيل‎ 5102 ( chromatography ‏الكروماتوجرافية‎ ‏مركب العنوان قاعدة حرة ) نما مجم ( كصمغ رائق ذوبان القاعدة الحرة‎ Va hydrochloric ‏والمعالجبة بحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ EO ‏لمركب العنوان في‎ ‏مولاري ) أعطى مركب العنوان كصلب أبيض ؛‎ ١ ( ethanol acid (Found: C, 61.98; H, 6.53; N, 4.61. ‏بالالبيلتلووا‎ 0.21101.21120 requires C, 62.17; 11. 6.96; N, 4.83%; 6H (d;-MeOH) 1.59 (6H, s, CMe,), 1.6-1.9 (8H, brim, (CH»)4), 3.75 (3H, s, OMe), 3.6-3.9 (2H, m, CH; pyridine), 4.64 (1H, ‏ا‎ CHCH,- ‏د‎ ‎pyridine), 4.73 (1H, m, OCHD, 4.77 (2H, CH oxazolinyl), 6.8-6.9 (3H, m,
CeH3), 7.68 (2H, d, J 8.4Hz, ArH meta to oxazoline), 7.90 (2H, d, J 6.6Hz, pyridine Hs, Hs), 8.01 (2H, d, J 8.4Hz, ArH meta to oxazoline), and 8.65 (2H, d, J 6.5Hz, pyridine H,, H,), m/z (ESI) 471 (M'+1, 100%), 378 (67), and 245 (20). 2 (¥ \ ) ‏مثال رقم‎ ‏ميثوكسي فنيل) -7- (؛- بيريديل)‎ - f= ‏بنتيلوكسي حلقي‎ -”(-١(-4( ‏إثيل ن-‎ )<( ‏إثيل) فنيل) كربامات‎ (+)-Ethyl N-[4-[1- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4- 0 pyridyl)ethyl]phenyljcarbamate Yo
VE ‏مجم‎ AY ) ethyl chloroformate ‏أضيف كلوروفورمات الإقيل‎
YY) ) Yo ‏مكافئ نقطة بنقطة إلى خليط من مركب مثال‎ VY ‏ملليمول ؛‎ ‏مجم لا‎ VO) triethylamine ‏ملليمول ) وثالث إثيل الأمين‎ +,0V ¢ ‏مجم‎ ‏لل‎
نفد ملليمول ؛ ‎١,7‏ مكافئ ) في ‎٠١ ( CHCL‏ مل ) . قلب خليط التفاعل طسوال الليل عند ذدرجة حرارة الغرفة ¢ ثم ركز تحت التفريغ وتعسرض الر ‎FE‏ ‏للكروماتوجرافية ‎SiO; ) chromatography‏ ¢ هكسان ‎hexanes‏ [ خلات ‎JY‏ ‎١٠:١ ١ ¢ acetate ethyl‏ ليعطي مركب العنوان ) ٠ح‏ مجم كصلب أبيض ¢ هت 3.27 ‎J 7.1Hz, OCH;Me), 1.5-2.0 (8H, br m, (CH3)4),‏ ا ‎8H (CDCl) 1.29 (3H,‏ ‎(2H, d, J 7.9Hz, 101 pyridine), 3.79 (3H, s, OMe) 4.10 (1H, t, J 7.9Hz,‏ ‎CHCH, pyridine), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz, OCH,;Me), 4.64 (1H, br m, OCH), 6.51‏ ‎(1H, br m, NH), 6.6-6.8 (3H, m, CsHs), 6.92 (2H, d, J 5.9 Hz,pyridineHsHs),‏ ‎8.4Hz, ArH of C¢Hy), and 8.38 (2H, d, J 5.9Hz, pyridine Hj, He);‏ دما ‎(2H,‏ 7.11 ‎m/z (ESI) 461 (M "+1, 90%), 369 (25), and 368 (100). 7‏ مثال رقم ) ‎(v Y‏ )2( ن- ‎-©(-١(-4(‏ بنتيلوكسي حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل) -*- )= بيريديل) إثيل) فنيل) - ن- إثيل اليوريا ‎(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]phenyl]-‏ -11]-4]-11-(+) ‎N'-ethylurea yo‏ قلب خليط من مركب مثشال ‎Y ¢ 1 ) Y ٠‏ مجم ¢ أ 1 وٍ* ملليمسول ( وأيزوسيانات الإثيل ‎VA) ethyl isocyanate‏ مجم ؛ ‎٠,55‏ ملليمول ¢ ‎١,5‏ مكافئ ) في ‎٠٠١ ) CHCl‏ مل ( عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين . أضيف جزء آخر من أيزوسيانات الإثيل ‎TA) ethyl isocyanate‏ مجم ¢ 95 ملليمول ¢ ‎٠,٠‏ ‎٠‏ مكاقئ ( وقلب الخليط الخليط لمدة ‎٠١‏ ساعة . ركز خليط التفاعل تحت التفريغ وتعرض الراسب للكروماتوجرافية ‎SiO, ) chromatography‏ ؛ خلات الإثبل ‎acetate ethyl‏ ) ليعطي مركب العنوان ‎YY)‏ مجم ) كصلب أبيض ؛ -3.2 ,(و(0112)) ‎8H (CDCl3) 1.14 (3H,t, J 7.2112, OCH,;MMe), 1.5-2.0 (8H, br m,‏ ‎(4H, m, CHCH, pyridine+tOCH,Me), 3.79 (3H, s, OMe) 4.11 (1H, t,]‏ 3.35 ‎7.8Hz, CHCH, pyridine), 4.59 (1H, br m, NHCONH), 4.66 (1H, br m, OCH), ٠٠‏ ‎(1H, brs, NHCONH), 6.65-6.7 (2H, m, ArH meta to OMe), 6.75 (1H, d, J‏ 6.16 - ‎8.2Hz, ArH ortho to OMe), 6.93 (2H, br m, pyridineH;Hs), 7.12 (2H, d, J 8.6Hz,‏ ‎(2H, d, J 8.6Hz, ArH of Cs, Hy); and 8.39 (2H, brs,‏ 7.18 ,مت ‎ArH Of‏ ‎pyridine Hy, Hg), m/z (ESI) 460 (M"+1, 100%), and 117 (16).‏ ‎YAA‏
١١ (0 ¥) ‏مثال رقم‎ ‏-؛ - ميثوكسي فنيل) -7- )= بيريديل)‎ ila ‏ن- (؛-(١-(©- بنتيلوكسي‎ (2) ‏إثيل) فنيل استاميد‎ (£)-N-[4-[1- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4- pyridyl)ethyl]phenylacetamide]-N'-ethylurea ‏هت‎ ‎¢ ‏مجم ¢ ¥4,+ ملليمول‎ 17 ( acetyl chloride ‏أضيف كلوريد الأسيتيل‎ ‏مجم ع خأ ملليمول‎ YYo ) ve ‏ا مكافئ ( نقطة بنقطة إلى مركب مثال‎ ‏مل ) عند صفرأم وقلب الخليط عند درجة حرارة الغورفة‎ ٠١ ( CH2CL ‏في‎ ‏طوال الليل . ركز خليط التفاعل تحت التفريغ وتعرض الراسب للكروماتوجرافية‎ oo ‏ليعطي مركب العنوان‎ ) ١ : 4 ١ MeOH / CH2CL : SiO; ) chromatography ٠٠ ¢ ad ‏مجم ( كصلب‎ ٠ )
OH (ds-MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (CHa), 2.09 (3H, s, COMe), 3.37 (2H, d, J 8.2Hz, CHCH, pyridine), 3.75 (3H, s, OMe) 4.23 (1H, t, J 8.2Hz, CHCH, pyridine), 4.69 (1H, br m, OCH), 6.73 (1H, d, J 1.9Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.77 (1H, dd, J 8.2, 1.9Hz, ArH ortho to cyclopentyloxy), 6.82 yo (1H, d, J 8.2ArH ortho to OMe), 7.15 (2H, d, J 5.7Hz, pyridine Hs, HO,), 7.21 (2H, d, J 8.6Hz, ArH of ‏و‎ Hy), 7.42 (2H, d, J 8.6Hz, ArH of H¢H,), and 8.27 (2H, br s, pyridine Cp, Hg), (N.B. NH not observed); m/z (ESI) 431 (M'+1, 100%), and 338 (22). (14) ‏مثال رقم‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- (4- بيريديل)‎ -©(-١(-4( ‏-؛-‎ (2) ‏إثيل) فنيل استاميد‎ (+)-N-[4-[2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(2-furyl)-2- hydrooxyethyl]pyridine = ) ‏مجم لال ملليمول‎ ١,5 n-butyllithium ‏ضيف بيوتيل ليثيوم عادي‎ Yo ‏ملليمسول ( فى‎ YV ¢ ‏إلى محلول مقلب من الوسيط ) 4 مجم + 1,47 مل‎ ‏عند‎ del ‏بعد‎ ٠. ‏لام‎ ٠ - ‏©؟ مل ) عند‎ ( tetrahydrofuran ‏رابع هيدرافيوران‎
YAA
١ ‏ملليمول ) في رابع‎ VA ‏؛ جم ؛‎ ( ١ ‏)؛ أضيف محلول من الوسيط‎ م١‎ - ( ‏دقائق . قلب خليسط‎ ٠١ ‏مل ) خلال‎ ٠١ ( tetrahydrofuran ‏هيدروفيوران‎ ‏ساعة ؛ ثم ترك للتدفشة حتى درجة‎ ١,75 ‏ام ) لمدة‎ ٠ - ( ‏التفاعل عند‎ ‏مل ) واستخلص ب‎ ٠١ ( ‏حرارة الغرفة خلال 75, ساعة ؛ ثم أخمد بالماء‎ ‏مل ) ؛ جفف‎ ٠٠١ ( ‏مل ) . غسل المستخلص بمحلول ملحي‎ Te XY) 81:0 0 ‏وركز تحت التفريغ . عرض الزيت البرتقالي المصفر المتبقي‎ 048800 ‏ثم‎ ٠ : ¥ ¢ hexanes ‏هكسان‎ / 011:02 : SiO; ) chromatography ‏للكروماتوجرافية‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -4 - ميثوكسي فنيل)‎ =F) ‏ليعطي‎ ) ١ : ١ ‏؛‎ hexanes ‏هكسان‎ / ERO 3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-(2-furyl)methanol ‏فيوريل) الميثانول‎ -7( . ‏سم‎ You Vig ‏كزيت غير مستقر عديم اللون ؛‎ ) 11 ca YOY) 0٠ manganese IV oxide ‏جم ) مع أكسيد المنجنيز‎ VY) ‏تم تقليب الكحول‎ . ‏مل ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة “ ساعات‎ ٠٠١ ( CHCl ‏ض (ناجم) في‎ ‏وركز الرشيح في الفراغ . تم تعرض‎ © Celite cul wll ‏رشح الخليط عبر‎ ‏ليعطلي‎ (Si0,) chromatography ‏السزيت الداكن المترسب للكروماتوجرافية‎ ‏بنتيلوكسي حلقي -4- ميثوكسي فنيل ) - ( = فيوريل ) الكيتون‎ oT) 5
Vmax ¢ ( ‏اجيم‎ 4 ) 3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-(2-furyl)ketone ٠,١ ( n-Butyllithium ‏أضيف محلول بيوتيل ليثيوم عادي‎ . ١1-مس‎ ٠ ‏؛ 4,7 مل ¢ 1,14 ملليمول ) إلى محلول من‎ hexanes ‏مولاري في الهكسان‎ ) ‏جم 16 مل « 1,08 ملليمول‎ ١ر17‎ ( 4umethylpyridine ‏؛- مثيل بيريدين‎ 0 ‏مل ) عند )= + لام ).بعد‎ Yo) tetrahydrofuran ‏في رابع هيدروفيوران‎ ) ‏جم ؛ 1,0 ملليمول‎ ٠,5 ( ‏الخام‎ ketone ‏ساعة ؛ أضسيف محلول من الكيتون‎ ‏عند -. لم لمدة‎ Cli ( ‏مل‎ ©) tetrahydrofuran ‏في رابع هيدروفيوران‎ = ‏ساعة ء؛ ثم ترك عند درجة حترارة الغرفة لمدة 0,76 ساعة . أخمد خليط‎ .) ‏مل‎ ٠٠ XY) acetate ethyl ‏مل ) واستخلص بخلات الإثيل‎ 5٠ ( ‏التفاعل بالماء‎
Cyd ‏ركز تحت التفريغ ؛ تم تعرض‎ MgSO, ‏جفف المستخلص‎ Yo
YAA
ARI
‏؛ خلات الإثيل‎ SiO; ) chromatography ‏الأحمر المتبقي للكروماتوجرافية‎ ) 749 can 1:77 ( ‏ليعطي مركب العنوان‎ ) ١ : ¥ ¢ hexanes ‏هكسان‎ / ethyl ‏كزيت أصفر باهت ؛‎ 8H )000( 1.5-1.9 (8H, br m, (CH,)), 2.84 (1H, br s, OH), 3.30 (1H, d, J 13.2Hz, CHaHp pyridine), 3.59 (1H, d, J 13.2Hz, CHaHp pyridine), 3.82 (3H, s, °
OMe), 4.65 (1H, br m, OCH), 6.24 (1H-[, dd, J 3.3, 0.7Hz, furan Hs), 6.35 (1H, dd, J 3.3, 1.8Hz, furan Hy), 6.75-6.85 (3H, m, C¢H3), 6.85 (2H, dd, J 4.5, 1.6Hz, pyridine Hs, Hs), 7.43 (1H, dd, J 1.8, 0.7Hz, furan Hs), and 8.33 (2H, dd, J 4.5, 1.6112, pyridineH,, Hg), m/z (ESI) 402 17+23, 20%), 380 (M*+1, 35%), 287 (100), 95 (28), and 94 (97). ٠١ ْ (Yo) ‏مثال رقم‎ ‏-؛- (7-(©- بنتيلوكسي حلقي -؛- ميثوكسي فنيل) -7- (7- فنيل إثيل) ملح‎ (R) ‏سلفات هيدروجين البيريدين‎ (R)-4-[2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt \o ethanol ‏جم ؛ 79 ملليمول ) في إيثانول‎ ٠4,5 ( ح١6 ‏أذيب مركب مثال‎ . ‏حر ارة الغرفة‎ ia ‏وبرد المحلول الراسق حتى‎ ( Je ٠٠ ) ‏دافئ‎ ‏ملليمول ) مع‎ ٠١ ‏مركز ( 7,7 مل ؛‎ sulphuric acid ‏أضيف حمض كبريتيك‎ ‏اللف لمدة دقيقة واحدة ؛ يليه إضافة بلورات قليلة . ترك المحلول عند‎ ْ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف وأثناء ذلك تظهر بلسورات إيرية‎ vy, ‏تم تدفثة‎ ٠ ‏م طوال الليل لزيادة الانتاجية‎ ٠ ‏ترك المحلول عند‎ . JC al ‏المتبلور بالتريح‎ all ‏المنتج الناتج حتى درجة حرارة الغرفة وجمع‎ . ٠ t-butylmethyl ether ‏بالشفط مع الغسل ب ثلاثشي بيوتيل مثيل الإثينر‎ ِِ ‏وبمجرد أن يصبح جافا ؛ نقل المنتج إلى فرن تفريغ وسخن تحت التفقريغ‎ ‏ملليبار ( ليعطسي الملح المعخون‎ +, 00 5 >“ ) Jl ‏حتى الجفاف طوال‎ Yo ‏م؛‎ Vee = VEE ‏جم ) . نقطة الانصهار‎ ١,7 ( ‏كمسحوق أبيض متبلور‎
YAA
Yo
H ¢ ‏حت‎ C ‏8و0 لاويتاين يتطلب‎ . Y,4Y N € 1,00 H 4 AF, VY © aga gal
JY, AY ‏ار 6 ا1‎ ‏تم إعادة تبلور الملح المعنون ( “,© جم ) ( مع التبريد البطئ حتى‎ ) ‏درجة حرارة الغرفة ؛ ثم يترك عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ ‏مل ) . الإبر البيضاء الناتجة تغسل ؛ يعاد‎ 4٠ ( ‏مطلق‎ ethanol ‏من ايثانول‎ © 1,00 ‏عند #لأم و‎ cad ang diethyl ether ‏ترشيحها ؛ بثاني إثيل الإثير‎ ‏ملليبار طوال الليل.‎ ‏الصياغة‎ ALA ‏يمكن صسياغة مركبات الاختراع للاستخدام الدوائي في عدد من‎ ‏الصور باستخدام أي سواغات ملائمة . كذلك ؛ على سبيبيل المثال ؛‎ ٠ ‏؛ يمكن‎ ABT ‏للاستخدام الفمي ؛ مركبات الاختراع ؛ مثل مركبات‎ ‏صياغاتها في صورة جرعة صلبة ؛ بخلط وزن مناسب من المركسب ؛‎ {ods / ‏وزن‎ # 54 - 8٠6 ( ‏على سبيل المثال ؛ 96 مجم ؛ مع نشضا الذرة‎ ‏وزن / وزن ) وحمض غير‎ 7٠١ - ‏غروانية لا مائية ( صفر‎ silica ‏سيليكا‎ ‏وزن / وزن ) ؛ لملئ كبسولات بحجم مناسب ؛‎ #١ ‏أكثر من‎ ( inoganic acid ‏عضوي‎ ‏على سبيل المثال ؛ كبسولات هلامية صلبة بيضاء معتمة بحجم ؟ . وإذا‎ ‏اسستلزم ؛ يمكن ضغط الخليط داخل أقراص.‎ )١( ‏مثال الصياغة‎ —¥) ‏-؛- (؟-‎ (R) ‏يبين هذا المثال صياغة الحبيبات التي تحتوي على‎ ‏أوكسي بنتيل حلقي -؟؛- ميثوكسي فنيل)-7- فنيل إثيل) بيريدين هيدروجين ملح‎ ٠ = ‏رغ‎ 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl ‏متك توم[‎ lal .) " ‏من مثال 4 ؟ ( يشار إليه في هذا المثال " بالمقوم النتشط‎ hydrogen sulphate salt
YAA
‎Tm‏ ‎wos | ev‏ ‎po ew‏ سبك ‎at es) nr‏ استخدمت الحبيبات لملئ الكبسولات ؛ أو يتم كبسها داخل أقراص. النشاط البيولوجبي ° التالية . في تلك الاختبارات ؛ لفظ " ‎FMLP‏ ' يشير إلى ببتيد ن- فورميل = ميت — لير - في ‎-N-formylmet-leu-leu-phe‏ ‎enzyme pal)‏ المعزول: ثم تحديد قوة وانتقائة مركبات ‎١‏ لاختراع بامستخدام بطارية من أنزيمات ‎enzymes‏ مشابهة ‎PDE‏ متفرقة كما يلي: ‎PDE 1 (00 ٠١‏ ؛» قرب ‎ny‏ ‏)=( 1 « قلب أرنب. ‎PDEII (gz)‏ قلب أرنب ¢ ‎Jurkat Wa‏ )9( 20217 ؛ خلايا 60 ‎HL‏ « مخ أرنب ؛ كلية أرنب و ‎PDEIV‏ بشري سائد ¢ (ه) 2027 « خلايا 111-60 ؛ رئة أرنب ؛ رئة خنزير غينياً. ‎Vo‏ تم تتقية الإنزيمات ‎enzymes‏ للتجانس الحركي باستخدام تقنيات كروماتوجرافية ‎.chromatography‏ ‏تم ‎J lan‏ نشاط فوسفو ثنائي إستريز ‎Phosphodiesterase‏ كما يلي . _ أجرى التفاعل في ‎١5١‏ ميكرولتر من خليط عياري محتوي على ) تركيز ات نهائية ( :9.0 ميلي مو لار ‎Mm‏ من ‎OS} Y‏ ثلاتي ‎YAA‏
‎AR :‏ (هيدروكسي مثيل) مثيل) أميسن) ‎-١-‏ إيشان حمض سلفونيك ‎(TES)-NaOH‏ تع ‎2-[[tristhydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethanesulphonic‏ ‏كاشف ( أس ‎ga‏ جيني ‎٠١ ¢ (V,0 (pH) hydrogen‏ ميلي مولار من ‎MgCly‏ « ‎١‏ ميكرومول ‎cAMP - 3[H]‏ وحمال أو تركيزات متتوعة من المركبات المختبرة . بدا التفاعل بإضافة إنزيم 0270© وتم وتوصيله عند ‎٠‏ كم لمدة بين 5 و 90 دقيقة . أنهي التفاعل بإضافة ‎٠٠‏ ميكرولتقر من حمض ثالث فشلور الخليك ‎trifluoroacetic‏ 77 محتوي على ‎14[C]-5'AMP‏ لتحديد استخلاص المنتج . ثم استخدم قاسم تام من العينة على عمود من الألومينا المتعادلة ونقي ‎3[H-cAMP‏ بواسطة ‎٠١‏ مل )+ من كاشضف منظم ‎TES-NaOH‏ ‎(buffer).‏ ( أس هيدروجيني ‎(A pH‏ . ونقي منتج 5-21-[3]1 بواسطة ؟ مل ¥ مولاري من هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ داخل ‎Aud‏ توميسض تحتوي على ‎٠١‏ مل من كوكتيل وميض . تم تحديد استخلاص ‎3[H]-5-AMP‏ ‏باستخدام ‎[14H]-5-AMP‏ وتم توصيل كل التحاليل في المدى الخطي للتفاعل. وتم إستتسال جين ‎gene‏ نسخ بشري 771217 من خلايا أحادية ‎dal «١‏ ( ليفي ورفاقه ؛ ‎١990‏ ؛ البيولوجيا الجزيئية والخلوية ؛ ‎٠٠‏ ‎Livi, et al, 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678 Y1VA‏ ( . باستخدام مراحل عملية مشابهة ؛ تم استتسال جينات ‎PDEIV‏ آدمية من عدد من المصادر ‎٠‏ متضمنة الخلايا المحبة للأيوسين ‎eosinophils‏ « الخلديا المحبة للتعادل ؛ ‎Lad‏ الليمفاوية ؛ الخلايا الأحادية ؛ أنسجة المخ والأنسجة ‎٠‏ العصسية . تلك الجينات تزرع داخل خميرة ‎(yeast)‏ باستخدام عامل محفز والبروتينات ‎proteins‏ السائدة المتنوعة تم التعبير عنها بخصائص ‎Ashes‏
‏حيوية من ‎Beavo ( PDEIV‏ و ‎Reifsnyder‏ تكح ‎٠٠١ ١ « TIPS‏ ) . تلك = الإنزيمات ‎enzymes‏ المولفة ( المأشوبة ( « خاصة 00817 الإنزيم ‎enzyme‏ ‏المؤلف المحب للأيوسين ‎eosinophil‏ ؛ تم استخدامها كأساس للمثبطات الإنتقائية ‎PDEIV 1 Yo |‏ ‎YAA |‏
YA
‏المركبات الخاصة بالاختراع ؛ مثل مركبات الأمثلة هنا ؛ تسبب تثبيطاً‎
LS ‏مع‎ 014 ٠٠٠١ =) ‏معتمداً - على التركيز من 201217 السائد عند‎ ‏ميكرومول.‎ ٠٠١ ‏بتركيزات أعلى من‎ V ‏أو‎ 111,11 , PDET ‏قليل أو منعدم ضد‎ ‏الدم البيبضاء:‎ LDA ‏في‎ cAMP ‏ارتفاع‎ . -" ‏الخارج خلوي تم تقديره‎ cAMP ‏مركبات الاختراع على‎ ether ‏تأثير‎ ° ‏من خنزير غينيا أو خلايا‎ eosinophil ‏باستخدام خلايا محبة للأيرسين‎ ‏بشرية محبة للتعادل . فصسلت الخلايا الآدمية المحبة للتعادل من الدم ؛‎ ‏والمركب‎ dihydrocytochalasin B (2) ‏تحضن مع ثاني هيدروسيتوكالاسين‎
And ‏تدفقات وتم تحفيزه ب 11417 . تم حصاد الخلايا‎ ٠١ ‏المختبر لكل‎ peritoneal ‏من خنزير غينيا من الغشاء البريتوني‎ eosinophil ‏للأيوسين‎ ٠ ‏لسيروم‎ peritoneal ‏للحيوانات قبل المعالجة بالحقن داخل الغشاء البريتوني‎ ‏من الغثناء‎ eosinophil ‏الإنسان . تم فصل الخلايا المحبة للأيوسين‎ . ‏والمركب المختبر‎ isoprenaline ‏وحضتت مع أيزوبرينالين‎ peritoneal ‏البريتوني‎ ‏ومع كل نوعيات الخلية ؛ تم عمل طرد مركزي للمعلقات عند نهاية‎ ٠١ ‏التحضين ؛ تم إعادة تعليق كريات الخلية في كاشسف وتم غليها لمدة‎ yo .) DuPont ‏بالتحليل المناعي الإشعاعي المعين ( ديو بونت‎ cAMP ‏دقائق قبل قياس‎ ‏غير‎ cAMP ‏تحت ارتفاع‎ AL ANG ‏المركبات الأكثر فعالية الخاصة‎ ‏المعتمد على التركيز في الخلايا المحبة للتعادل و/أو الخلايا المحبة‎ ‏ميكرومول . مركب‎ ١ ‏حتى‎ nM ١.١ ‏بتركيزات من‎ eosinophil ‏للأيوسين‎ ‎== ‏-؛- (- (©- أوكسي بنتيل حلقي -؛ - ميثوكسي فنيل)‎ (R)} (Yo ( ‏المثال‎ x. ]) R )-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4- ‏فنيل إثيل) بيريدين ملح سلفات هيدزوجين)‎ - ‏يحث ارتفاع‎ methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt] ‏المعتمد على التركيز في الخلايا المحبة للتعادل و/أو الخلايا المحبة‎ 7 nM ٠,١ ‏بتركيزات‎ eosinophil ‏للأيوسين‎ ‎YAA
“»- كبح وظيفة خلايا الدم البيضاء اتم تقدير مركبات الاختراع بالنسبة لتأثيرهم على توليد الأكسيد ‎oxygen‏ الفوقي ‎Superoxide‏ والسمية الكيميائية للخلايا المتعادلة الآدمية .تم فصل الخلايا المحبة للتعادل من الدم ؛ حضتت مع ثاني هيدروسيتوكالاسين (ب) ‎dihydrocytochalasin B fro superoxide‏ لتوليد الأكسيد الفوقي فقط ومركب الاختبار قبل التتشضيط ب ‎FMLP‏ . المركبات الأكثر فعالية للأمثلة تسبب تثبيطاً معتمداً على التركيز من توليد الأكسيد الفوقي وسمية كيميائية عند تركيزات ‎١.١‏ 4ل« حتى ‎١‏ ميكرومول . مركب المثال ( 5© ) يسبب تثبيطاً غير معتمد على التركيز لتوليد الأكسيد الفوقي ؛السمية الكيميائية والالتصاق عند ‎٠‏ تركيز ‎aM ٠,١‏ بواسطة خلايا أحادية آدمية في الدم ‎(PBM)‏ يثبط عن طريق مركبات الأمثلة بتركيزات من ‎١01‏ )24 حتى ‎٠١‏ ميكرومتر. ؛- تمدد للعضلة الهوائية اللينة في الاختبار المعملي تم تقدير تأثيرات مركباتالاختراع على خلايا عضلية ‎Al‏ من خنزيسر ‎١‏ غينيا . تم تعليق حلقات قصبة هوائية في مسار الأعضاء وغمست في محلول كريبس أكسجيني ‎Krebs' solution‏ 0078608160 . انقبضت العضلة الملساء مسع ٍْ تركيزات تحت قصوى من الهستامين ‎histamine‏ أو الكارباكول ‎carbachol‏ قبل إضافة تركيزات زائدة من مركب الاختبار إلى مسار الأعضاء . المركبات الأكثر فعالية الخاصة بالأمثقلة تسبب زيادة غير معتمدة على التركيز من كل ‎ey,‏ الهستامين ‎histaminein‏ عن والاتقباضات ‎dat wall‏ بكارباكول ‎carbachol‏ عند تركيزات ‎١ nM‏ حتى ‎٠٠١‏ ميكرومول . كانت المركبات أكثر قوة في عكس = ‎ji gall‏ المستحدث بالهستامين ‎Cichistaminein‏ التوتر المستحث بالكارباكول ‎.carbachol‏ ‎YAA‏
‎-٠‏ التأثيرات على العضلة القلبية في الاختبار المعملي تم اختبار مركبات الاختراع لتأثيرهم على العضلة القلبية المعزولة . تم قص عضلة الشريان الأيمن والعضلة الشعرية من قلب عدة خنازير غينيا وعلقت في مسار أعضاء لقياس معدل ( مزمن ) ‎Gly no‏ وقوة الأذينات ( عضلي المفعول ) من شريان العضلة الشسعرية المحفزة كهربياً . وفي تلك التحضيرات ؛ مثبطات ‎PDETV‏ الانتقائية ؛ ‎Jie‏ ‏روليبرام ‎rolipram‏ ؛ لا تحتوي على أي تأثيرات مباشرة ‎Cum‏ مثبطات 117 ‎PDE‏ ‏: الانتقائية مثال ؛ ميلرينون ‎«milrinone‏ لها تأثيرات عض ‎Bl‏ المفعحول ‎٠‏ ‏ومزمنة . مثبط ‎PDE‏ غير النو عي من الثيوفيلين ‎theophylline‏ ؛ الذي يستخدم في الربو الشعبي كمنظم للتنفس ؛ يسبب أيضاً تغيرات واضحة على أوعية القلب ؛ مثال خفقات القلب . مثبطات 20117 الانقائية لها ميزة عن الثيوفيلين ‎«theophylline‏ عبر خفض الآثار الجانبية على أوعية القلب . المركبات الانتقائية والأكثر فعالية للأمثلة ليس لها تأثيرات مباشرة على العضلات الشعرية في الاختبار المعملي عند تركيزات أعلى من ‎٠١‏ ‏م١‏ _ ميكرومول ؛ لكن في معية مثبطات 201111 ؛ تلك المثبطات تبدي تحسن في النشاط عضلي المفعول والمزمن ؛ بالنسبة للنوع الانتقائي من مثبطات ‎IV‏ ‎-١ |‏ النشاط المضاد للالتهاب في الخلية الحية الانترليوكين —0 ‎Interleukin-5 (TL-5)‏ المستحث بالخلايا المحبة للأيوسين ‎eosinophil‏ في الفثران ) ليسلي ورفاقه 947 + ‎Br.
J.
Pharmocol‏ ¢ صفحات ‎730-٠١8 ٠‏ ) يثبط بمركبات الأمثلة المعطاة فمياً بجرعات من ‎enn)‏ ‏حتى ‎٠١‏ مجم/كجم . المركبات الأكثر فعالية تسبب خفض غير معتمد ‎Ce‏ ‏الجرعة في ارتحال الخلايا. المحبة للأيوسين ‎c0sinophil‏ مع :20 من ِِ 6ه حتى ‎١07‏ مجم/ كجم ‎P.O.‏ ‎¥AA‏
٠ ‏مركبات الاختراع تقلل أيضاً من الاستجابة للالتهاب المستحدث في‎ ْ (PAF) ‏الفثران عن طريق عامل تنشيط الصفائح الدموية‎ ‏"-_النشاط المضاد للحساسية في الخلية الحية‎ ‏تم اختبار مركبات الاختراع بالنسبة لتأثيرهم على التهاب‎ ‏(المستضد) عن‎ antigen ‏م الحساسية الرئوي المستحدث باستنشاق الأنتجين‎ ٠ ضسيبلا ‏طريق خنازير غينيا حساسة . كانت خنازير غينيا حساسة لزلال‎ cyclophosphamide ‏تحت كبح المناعة المستحدثة بفوسفو أميد حلقي‎ ‏أعطيت جرعات من (الممستضد)‎ . pertussis vaccine ‏وفاكسين بيرتوسيس‎ ‏مرتين وأربع مرات أسبوعياً وفي الأسبوع السادس ؛ تم‎ antigen ‏الانتجين‎ ‏استهداف الحيوانات بزلال بيض عن طريق السرش تحت غطاء من‎ ٠ . mepyramine ‏يعطي داخل البريتون‎ histamine ‏عامل مضاد للهستامين‎ ‏وتم حساب‎ (BAL) ‏ساعة أخرى ؛ أجري غسيل شعبي نخروبي‎ £A ‏وبعد‎ ‏وخلايا الدم البيضاء الأخرى‎ eosinophil ‏أعداد الخلايا المحبة للأيوسين‎ histological ‏في موائع ,381 . أزيلت الرئتين أيضاً للاختبار الهمسوتولوجي‎ ‏مجم / كجم‎ ٠١ - 50٠ J ALA) ‏التدمير الالتهاب . تداول مركبات‎ ٠ ‏؛ أكشر من ثلاث مرات خلال 44 ساعة يليه‎ (poo dip ‏داخل البريتون‎ ‏؛ يؤدي إلى خفض واضح في الخلايا‎ antigen ‏استهداف الانتجين‎ ‏وتراكم خلايا الدم البيضساء الأخرى‎ eosinophil ‏المحبة للأيوسين‎ ‏الملتهبة . ويوجد التهاب قليل في رئات الحيوانات المعالجة بمركبات‎ : ‏الأمثلة.‎ ٠ ‏-_التأثيرات على ديناميكية الرئة‎ - Gal ‏تم اختبار مركبات الاختراع بالنسبة لتأثيرهم على النشاط‎ ‏لمسار الهواء في خنازير غينيا . يلي استتشاق‎ ozone ‏المستحث بالأوزون‎ ‏الأوزون ؛ تصبح خنازير غينيا حساسة جداً لانقباض الشعب الهوائية نتيجة‎
VEY
١997 هقافرو‎ Yeadon ) ‏المستنشق عن الحيوانات الطبيعية‎ histamine ‏للهستامين‎ ‎( Yeadon et, al. 1992, Pulmonary Pharm., 5,39 ¥4 6 © ¢ ‏العلاجات الرئوية‎ ‏من منحنى الاستجابة للجرعة‎ ( at Ye — ٠ ) ‏يوجد حيود إلى اليسار‎ ‏وزيادة واضصحة في زيادة قصسوى في مقاومة‎ histamine ‏إلى الهستامين‎ ‏تعطي بساعة قبل الأوزون عن طريق البريتون‎ ABN ‏م الرئة . مركبات‎ ‏تشيط معتمد على الجرعة‎ tua) ( ‏مجم / كجم‎ Yo — aye) ) dll ‏أو‎ ‏للنشاط الزائد المستحث بالأوزون.‎ ‏مركبات الاختراع تكون خالية من الآثار العكسية التي تلي الجرعة‎ / ‏مجم / كجم‎ VY ‏الزائدة للفثران أو الكلاب . مثلاً ؛ الإعطاء الزائدة من‎ ‏يوماً لا يساحب‎ Fe ‏ايوم من المركبات النشطة للأمثلة إلى الفشران لمدة‎ . ‏بسمية عكسية‎ ‏كل براءة ؛ طلب البراءة والإعلان المذكور أو الموصوف فى‎ cil dla . ‏هذه الوثيقة يدمج هنا على سبيل المرجع‎ ‏هنا ؛ سستكون‎ bye Shall ‏تعديلات عديدة للاختراع ؛ بالإضافة لتلك‎ . ‏ظاهرة لذوي الاختصاص ( الخبرة ) في هذا المجال من الوصف السابق‎ ١ ‏تلك التعديلات يقصد بها أن تقع ضمن مجال عناصر الحماية الملحقة.‎
YAA

Claims (1)

  1. Vey (0) ‏مركب له الصيغة‎ ١-١ ١ ‏بتع‎ ¥ (0) 7 ‏تفخو عر‎ 00 ‎v‏ حيث ‏$ 7 تكون هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OR'-‏ ؛ حيث ‎RY‏ تكون ‎alkyl‏ م مستبدل ‏° أو غير ‎R! 3 Jat ae‏ المذكورة تكون هالوجين ‎halogen‏ ‎X‏ تكون -0- , -5- أو ‎NR®)‏ ؛ حيث ‎R®‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Crsalkyl 7‏ ; ا ‎A‏ 2 تكون مستبدل أو غير مستبدل ‎Cygeyeloalkyl‏ أو مستبدل أو غير مستبدل ‎Cialkyl of halogen ‏المذكورة تكون هالوجين‎ R? ‏مستبدلات‎ ¢ Cy geycloalkenyl 9 ‎Ve‏ | أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو بتمالقي ؛ ‎R® ‏؛ حيث‎ -OR’ ‏أو‎ halogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ 3 ١١
    ‎Cy. calkenyl ¢ ‏مستبدل أو غير مستبدل‎ Cy alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ \Y ‏أو غير‎ Jat we Crgalkoxy Ciaalkyl ¢ ‏مستدل أو غير مستدل‎ VY ‏أو‎ -CONR''R? , HC(=0)- + ‏مستبدل أو غير مستبدل‎ Cp-galkanoyl ¢ ‏مستدل‎ ١ ‏أو مستبدل أو‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ RZ ‏كل الع و‎ Cua ‏؛‎ CSNR'R™ Yo ‏المنكورة تكون هالوجين‎ rR? YAR a ¢ Cis alkyl ‏ااه غير مستبدل‎ ‏من ؛‎ alkoxy ‏أو‎ hydroxyl ‏مم0 أو هيدروكسيل‎ alkyl ‏أو‎ halogen VY ‏عدد صسحيح‎ n ‏؛ حيث‎ «(CHy)p Ar ‏؛ تكون باستقلالية‎ R® SRY ‏م كل من‎ _ ‏مستبدل أو غير مستبدل ؛ أحادي‎ Copparyl ‏تكون‎ Ar ‏حتى 9 ؛ و‎ ia ‏من‎ 4 ‎YAA
    Yee ‏مستبدل أو غير مستبدل ؛‎ hetero aryl ‏الحلقية أو ثنائي الحلقية أو أريل متغاير‎ Y. ‏أحادي الحلقية أو ثنائي الحلقية مختار من المجموعة المكونة من‎ 7١ ‏ل‎ pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylmidazoly, N-ethylimidazolyl, YY oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Yy triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4- Y¢ oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidingy, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4- Yo triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, 7 isobenzothienyl, indolyl,, isoindolyl, benzimidazoly, benzothiazolyl, YY benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, pyrido[3,4-b] pyridyl, pyrido[3,2-b] YA pyridyl, pyrido[4,3-b] pyridyl, quinolinyl, isoquinoliny, tetrazolyl, 5,6,7,8- 71 tetrahydroquinolinyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoliny, said R* and ‏كع‎ I) substituents being R' or — ‏سق تعلط‎ each of R® and R’ is independently 3 hydrogen or substituted or unsubstituted C.salkyl, said R® and R substituents vy being halogen hydroxy or Cy alkoxy; ‏قلط‎ is halogen, -NHa, substituted -NH,, ~~ tY nitro,cyano, -OH, -Oalk'(R'**),, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO;H, esterified — v¢ CO:H, -SH, -Salk'(RP?),, -C(=0)AIk!, -SOsH, -SO3H, -SO,Alk’, -SO,NHs, - to SO;NHAIK', - SO;N(Alk'),, -CONH,, -CONHAIk', -CON(AIk'),, -NHSO,H, - 1 NHSOsalk', -N(SO:Alk'),, -NHSO,NH,, - NHSO,NHAIk'!, -NHSO,N(AIk'),, - vv NHC(=0)AIk' or -NHC(-0)Oalk'; YA ‏تقلع‎ is halogen, -NH,, nitro, cyano, -OH, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO,H, 4 esterified -CO,H, -SH, -C(=0) Alk', -SOsH, -SO,AIk', -SO,NH,, -SO,NHAIk!, ¢. -SO,N(Alk"),, -CONHa, -CONHAIK', -CON(AIK'),, -NHSO,H, -NHSO,AIk!, - £) NSO), -NHSO,NH,, -NHSO,NHAIk!, -NHSO,N(Alk),, - ¢¥ NHSO,N(Alk"),, -NHC(-O)Alk' or -NHC(=0)Oalk'; gy R" is halogen, -NH,, nitro, cyano, -OH, cycloalkoxy,HC(=0)-, - ¢¢ CO;H,esterified ~CO.H, -SH, -C(=0)Alk', -SOsH, -SO,Alk!, -SO,NH,, - go SO,NHAIK', -SO,N(Alk'),, -CONH,, -CON-HAIk', -CON(AIK'),, -NHSO,H, - #4 NHSO,Alk!, -N(SO,Alk"),, -NHSO;NH,, -NHSO,HNAIK', -NHSO:N(AIKY),, - £v NHC(-0)Alk'or-NHC(=0)Oalk'; ‏م‎ ‏ل‎
    Vio £4 لاله تكون ‎Crgalkylene‏ مستقيم أو متقرع ‎Coalkylene‏ أو سلسلة ‎Cpealkynylene |‏ + تقطع اختيارياً بأكثر من ثلاث ذرات أكسجين -0- أو ‎Cay 3S‏ اه ‎-S-‏ ‘ قعل أو مجموعات ‎S(O) P-‏ أو ¢ ‎Ld Se‏ تكون تعزاه مستبدل ¢ ‎oY‏ تكون ‎Alk!‏ عبارة عن أولاةم.ر) مستقيم أو متفرع » ‎Ca.salkenyl‏ أو ‎Cogalkenyl‏ + ‎ahi, ov‏ اختيارياً بأكثر من ثلاث مجموعات أكسجين -0- أو كبريت -8- ؛ - ‎NRYH- os‏ أو ‎SO) p-‏ ‎oo‏ تكون عدد صحيح من صفر حتى ‎١‏ ؟و ¢ ‏أو‎ ١ ‏تكون‎ Poy ‏الخاص به.‎ N-oxide ‏أو‎ hydrate ‏أو الملح ؛ المذاب ؛ الهيدرات‎ ov
    .-0- ‏؛ حيث 16 تكون‎ ١ ‏؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ١ ‘methoxy ‏أو 7 ؛ حيث لا تكون‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -*“* ١ ‎١‏ 4- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث 82 تكون بنتيل حلقي ‎Cyclopentyl Y‏ مستبدل أو غير مستبدل. ‎١‏ #- مركب وفقاً لعنصر الحملية رقم ‎١‏ ؛ حيث ‎R‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen Y‏ ‏1— مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث تكون كل ‎RT SRE‏ باستقلالية
    ‎.methyl ‏أو مثيل‎ hydrogen ‏هيدروجيسن‎ Y ‎Rr’ ‏و‎ RS ‏الحماية رقم 1 ¢ حيث تكون كل من‎ Jain} ‏مركب وفقاً‎ ١7 ١ hydrogen ‏هيدروجين‎ 7 ‎—A ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎0٠‏ ؛ ‎Cum‏ 7 تكون ‎methoxy‏ ؛ 16 تكون ‎R? ¢ -O- 1‏ تكون ‎Cyclopentyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ كل من قت 1و ع تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « وكل من 184 و 87 تكون باستقلاطية ‎Ar‏ ‏1 مستبدل أو غير مستبدل . ‎YAA
    YE ‏تكون باستقلالية‎ 18 SRY ‏؛ حيث كل من‎ A ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -4 ١ monocyclic heteroaryl ‏مستبدل أو غير مستبدل أو‎ monocyclic aryl 7 - ‏أو غير مستبدل.‎ Jute ‏د"‎ ‎monocyclic aryl ‏لعنصر الحماية رقم 4 ؛ حيث يكون‎ La, ‏مركب‎ -٠ ١ monocylic heteroaryl 5 Jaf ‏مستبدل أو غير‎ phenyl ‏المذنكور عبارة عن‎ 7 ‏أو‎ pyrimidinyl ¢ pyridazinyl « pyridyl « thienyl ‏ء‎ furyl ‏المذكور يكون‎ y : ‏مستبدل أو غير مستدل.‎ pyrazinyl £ ‏المذكور‎ heteroaryl ‏؛ حيث يكون‎ ٠١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١١ ١ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ pyridyl ‏عبارة عن‎ Y ‏مركب مختار من المجموعة المكونة من:‎ -١ ١ ‏بعصتل نرم[ اببطاء(1ن-2)-2-( ا نبإبسعا نمطا 10 4- /وئده الا3-072100)-4-12-)‎ 7 (#)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)ethyl]pyridine; ¥ (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl}-3-methylimidazole; § (#)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl]pyridine; 0: (&)-4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]pyridine; 1 (#)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethyl] pyridine; 7 ‏(الستعطم ا لإطاء (2-0111110101)-2-(1ل61 6100701 4-110 بده 810171 610ل3-22)-2]-4-()‎ - A ethyl]pyridine; q (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenylethyl)] pyridine; ٠١ : (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl) ethyl]pyridine; 1 (#)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-methylphenyl) ethyl]pyridine; 7 (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-methylphenyl) ethyl]pyridine; VY ()-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4- \§ methoxyphenyl)ethyl] pyridine; Vo (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl]-3,5-dichloropyridine; 14 (%)-2-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl pyridine; VY = (*)-4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]aniline; 1A (#)-4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]benzoic acid; 4 YAA
    ا ا ‎N-[4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl) ethyl] phenyl] - A‏ أأطاقاتو) ف ‎carbamate;‏ ‎(#)N-(4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]phenyl]-N'- XY‏ ‎ethylurea; YY‏ ‎(£)N-(4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl) ethyl] phenyl] - Y¢‏ ‎acarbamate; vo‏ ‎(#)-3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl]pyridine; YM‏ لال ‎(%)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethyl pyrimidine;‏ ‎(*)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxymethylphenyl)- YA‏ ‎ethyllpyridine; Y4‏ ‎(%)-4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(-4-phenyl-ethyl]benzoate; 7 ;‏ ‎(¥)Ethyl -4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxypheny!)-2-(4-phenylethyl benzoate; and 7١‏ ‎(£)N-(4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl) ethyl] phenyl)- vy‏ ‎methanesulphonamide; vy‏ ‎ve‏ أو الزمائر النجمية الذائبة منهم ؛ والأملاح ‎salts‏ + المذيبات ¢ الهيدرات ‎hydrate‏ ‎vo‏ وأكاسيد -ن 11-01088 الخاصة بهم. ‎-١9 ١‏ مركب وفقاً لعنخصر لحماية رقم ‎WY‏ حيثيكيون . ‎(%)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine 7‏ ز والأملاح ‎salts‏ ؛ المذيبات ؛ الهيدرات ‎N-oxides hydrate‏ الخاصة بهم. ‎-١4 ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎VV‏ ؛ حيث يكون ‎(#)-4-[2-3-cyclopentyloxy-‏ ‎4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt Y ًْ‏ ¢ ‎-١# ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث يكون ‎(R)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine; ١‏ ¢ ‎v‏ والأملاح 6 + المذيبات ؛ الهيدرات ‎hydrate‏ وأكاسيد -ن ‎N-oxide‏ الخاصة بهم. ‎١‏ 5- مركب ‎La,‏ لعنصر الحماية رقم 19 ؛ حيث يكون -0-4-2-3)
    ‎.cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt Y‏ - ‎YAA‏
    YEA ‏؛ حيث يكسون‎ ١١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١7 ١ ‏11-3]-4-(+)؛ ا‎ ~cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl] pyridine ¥ E ‏حيث يكسون‎ VY ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١8 ١ ¢ (-)-4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]pyridine Y ‏الحماية رقم طخل حيث يكر_ون‎ sarin] Ls, ‏مر كب‎ - 5 ١ ¢ (£)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethy!]pyridine Y ‏حيث يكسون‎ AY ‏مركب وفقاً لعخصر الحماية رقم‎ -7١ ١ ¢ (+)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Y , ‏حيث يكسون‎ VY ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -7١ ١ ¢ (-)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine 7 : ( ١ ) ‏مستحضر دو اي متضمن مركب له الصيغة‎ -YY \ ‏يع‎ ‎١ ‎: ¥ CRIRICRIRR? ‏حيث‎ ¥ ‏مستبدل أو‎ Crealkyl ‏تكون‎ R! Cua « -OR' ‏أو‎ halogen ‏تكون هالوجين‎ 7 ؛‎ ; ¢ halogen ‏المستبدلة المذكورة تكون هالوجين‎ RY ‏غير مستبدل ؛‎ 0 ‏أو‎ hydrogen ‏؛ حيث 8 تكون هيدروجين‎ NRY- ‏تكون 0- أو -8- أو‎ * 4 ‏؛‎ Cygalkyl ‏ل‎
    ‎. ‏مستبدل‎ Cageycoalkenyl of Joie ‏مستبدل أو غير‎ Cageycloalkyl ‏تكون‎ 82 A ‏؛‎ Crealkyl « halogen ‏أو غير مستبدل ؛ مستبدلات 12 المذكورة تكون هالوجين‎ 4 : ¢ Crealkoxy « hydroxy ‏هيدروكسي‎ Ve ‏لد‎
    AE ‏؛ حيث 87 تكون‎ -OR® ‏أو‎ halogen ‏هالوجين‎ « hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ 83 ١١ Cagalkenyl « ‏الوللةي0 مستدل أو غير مستدل‎ Jf hydrogen ‏هيدروجين‎ yy ٍ ‏؛ مستبدل أو غير مستدل ؛‎ Cpaalkoxy ٠ Crsalkyl ‏مستدل أو غير مستدل‎ yy - ‏أو‎ -CONR'R"? , HC(=0)- + Jains ‏مستبدل أو غير‎ Ciealkanoyl 4 ‏أو مستبدل أو غير‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ RZ HR! ‏مد تلج انزح ؛ حيث كل‎ ‏؛ أو‎ Ciealkyl ‏أو‎ halogen ‏مستبدلات 83 تكون هالوجين‎ ٠ Crealkyl ‏مستدل‎ ٠١ ¢ Crealkoxy ‏أى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ١١ ‏صحيح من‎ on ‏؛ حيث‎ -)0112(, Ar ‏؛ تكون باستقلالية‎ 8 GRY ‏كل من‎ ٠١ ‏مستبدل أو غير مستبدل ؛ أحادي‎ Conaryl 0s SAT 5 ‏صفرحتى‎ 4 ; ‏مختار من المجموعة المكونة‎ monocyclic or bicyclic ‏الحلقية أو ثنائي الحلقية‎ y, ّ ‏من‎ 7١ pyrrolylfuryl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, vy isoxazolyl, thiazolyl, isothazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3- yy oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, Y¢ pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, Yo benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothenyl, - indolyl, isoindolyl, Yi benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, pyrido[3,4- ‏إل‎ ‎blpyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyridof4,3-blpyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, YA tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoliny, Yq ‏من ك1 و لعا‎ JS ‏؛ حيث‎ (RP) AIK ‏أو‎ RP ‏المذكورة تكون‎ RS ‏مستبدلات “8 و‎ ©. ¢ ‏مستبدل أو غير مستبدل‎ Cralkyl ‏أو‎ hydrogen ‏تكون باستقلالية هيدروجين‎ ١ ‏؛ هيدروكسيل‎ halogen ‏المذنكورة تكون هالوجين‎ Ry ‏و‎ Rg ‏مستبدلات‎ © ¢ Cpsalkoxy ‏أو‎ hydroxyl yy ‏؛ سيانو‎ nitro ‏مستبدل ¢ نيترو‎ NH; « (NH) « halogen ‏تكون هالوجين‎ R® ؟؛‎ cyano ‏مم‎ ‎_ -OH, -Oalk! (R"**)m, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO,H, esterified ~COH, -SH, - yo Salk'(R'™)m, -C(=0)Alk', -SO3H, -SO,AI', -SO,NH, -SO,NHAIK!, - vv ‏ل‎
    You
    SO,N(Alk'),, -CONH,, -CON-HAIK!, -CON(AIk'),, -NHSO,H, -NHSO,AIK!, - YA N(SO,Alk'),, -NHSO,;NH,, -NHSO,NHAIK!, -NHSO,N(Alk'),, -NHC(=O)Alkl v4 or -NHC(=0)Oalk'; 12 ‏؛ سيانو ا‎ nitro ‏؛ (و011- ¢ و1111- مستبدل ؛ نيترو‎ halogen ‏3#اج تكون هالوجين‎ 4١ ¢ cyano 31 R1* is halogen, -NH,, nitro, cyano, -OH, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO,H, ty esterified ~CO,H, -SH, -C(=0)AIk', -SO:H, -SOAIk', -SO,NH,, -SO,NHAIK', - ¢¢ SO,N(Alk1)2, -CONH2, -ConHAIk', -CON(AIk"),, -NHSO,H, -NHSO,Alk', - ‏م‎ ‎N(SOzAlk'),, -NHSO,NH2, -nHSO,NGAIkI, -NHSO,N(Alk1)2, -NHC(=O)AlK' ¢x
    ‎or -NHC(=0)Oalk'; 3 |‏ ب ‎Alk!‏ تكون 8110/1606.,© مستقيم أو متفرع أو ‎Cyealkenylene‏ « أو ‎C,-galkynylene‏ ‏£4 تقطع اختيارياً بأكثر من ثلاث ذرات أكسجين -0- أو كبريت -- ‎NR‏ ‎٠‏ أو مجموعات ‎S(O) p-‏ أو ؛ عندما تكون ‎AlK'‏ مستبدل ؛ تكون ‎Al‏ عبارة ‎oy‏ عن ‎Crealkyl‏ مستقيم أو ‎Creakenyl ¢ iia‏ أر ‎Cogalkynyl‏ ؛ يقطع اختيارياً ‎ox‏ بأكثر من ثلاث مجموعات أكسجين -0- أو كبريت -8- ¢ ‎NR)-‏ أر -م ‎S(0)‏ ؛ ْ ‎of‏ © تكون عدد صحيح من صفر حتى ؟ ؛ و ‎og‏ ©تكون ١أو‏ يت مه أو الملح ‎«salt‏ المذاب ؛ الهيدرات ‎hydrate‏ أو أكسيد-ن ‎N-oxide‏ السخاص به ؛ ‎on‏ سوياً مع واحد أو أكثر من الحوامل ؛ السواغات أو المخففات المقبولة
    ‎ov |‏ صيدلاً. ‎١‏ “7- مستحضر دوائي متضمن ؛ في معية واحد أو أكثر من الحوامل ؛ السواغات أو 0 المخففات المقبولة صيدلياً « ‎(#)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-‏ ‏لز ‎phenylethyl]pyridine‏ ؛ والملح ‎salt‏ ؛ والمذيب ‎٠‏ والهيدرات ‎hydrate‏ وأكسيد ‎cr‏ ‎N-oxide‏ الخاص به.
    ‎YAA
    Vo 00-4-]2-3- + ‏حيث يتضمن‎ « YY ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ls, ‏؛ - مستحضر‎ ١ ¢ cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt 7 . ‏حيث يتضمن ؛‎ ¢ YY ‏رقم‎ lal ‏لعنصر‎ Li, ‏؟- مستحضر‎ © ١ ‏2-3]-4-(1)؛‎ -cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Y ‏الخاص به.‎ Neoxide ‏وأكسيد -ن‎ hydrate ‏والمذيب ؛ والهيدرات‎ ¢ salt ‏والملح‎ v R)4-[2-3- ¢ ‏حيث يتضمن‎ « YO ‏مستحضر وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١ ١ ¢ cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine hydrogen sulphate salt 7 ‏77-طريقةمنع أو معالجة مرض الالتهاب في مريض تتضمن إعطاء ذلك‎ ١ ‏المريض ؛ في معية حامل مقبول صيدلياً ؛ مشبط انتقائي من فوسفو ثاني‎ Y ‏بكمية كافية لرفع‎ isoenzyme —S (PDE IV) phosphodiesterase ‏إستريز‎ ¥ cyclomonophosphate ‏أحادي فوسفات حلقي‎ adenosine 3'5' ‏معدلات‎ ¢ ‏يختار المثبط المذكور من مركب له الصسيغة:‎ ٠ (cAMP) ° 87 ‏ل ألا‎ 05007 ‏حيث‎ ¥ ‏أ تكون الولاة© مستبدل أو‎ Cua ‏؛‎ -OR! ‏أو‎ halogen ‏؛ 7آاتكون هالوجين‎ ‘ ¢ halogen ‏هه غير مستبدل ¢ اج المذكورة تكون هالوجين‎ ‏أو انوالقي ؛‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ RE ‏حيث‎ ٠ ‏أو 5ع‎ -S- ‏تكون 0- أو‎ X 1 ‏مستبدل‎ Cagoycloalkenyl ff ‏تكون اوالدماعويي مستبدل أو غير مستبدل‎ 82 0 V « Crealkyl 4 « halogen ‏أو غير مستبدل ؛ مستبدلات 18 المذكورة تكون هالوجين‎ A : ‏؛‎ Crealkoxy of hydroxyl ‏أو هيدرركيسيل‎ 4 YAA
    ‎٠١١ :‏ ‎Ve‏ لج تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎-OR®‏ حيث ‎R®‏ تكون ‎١‏ هيدروجين ‎Crgalkyl of hydrogen‏ مستبدل أو غير ‎Jai wo‏ ؛ أى ‎Crealkenyl‏ ‏+ مستبدل أو غير مستبدل ؛ ‎CpaalkylCrsalkoxy‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ إ ‎yy‏ 8168(0[1م© مسستبدل أو غير مستدل «¢ ‎-CONR'R™ ¢ HC(=0)-‏ أو - ‎CSNRYR? vg‏ ؛ حيث كل من ‎GRY‏ 2ل تكون هيدروجيسن ‎hydrogen‏ أو ‎Cisalkyl‏ ‏5 مستبدل أو غير مستبدل ؛ مستبدلات 183 المذكورة تكون هالوجين ‎halogen‏ ¢ 11 أو ‎Cyealkyl‏ « أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎Cealkoxy‏ ؛ 7" كل من ‎GRY‏ 85 ؛ تكون باستقلالية ‎(CH), Ar‏ حيث « عدد صحيح من ‎YA‏ صر حتى 7 +6 و ‎Ar‏ تكون الجتقدون مستبدل أو غير مستبدل ‘ أحادي الحلقيسة 4 أو ثنائي الحلقية أو أريل متغاير ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ أحادي ‎٠‏ الحلقية أو ثنائي الحلقية مختار من المجموعة المكونة من ‎pyrrolyl,furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, 7١‏ ‎isoxazolyl, thiazolyl, isothazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3- YY‏ ‎oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, yy‏ ‎pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, Y¢‏ ‎benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothenyl, indolyl, isoindolyl, Yo‏ ‎benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, pyrido[3,4- 91‏ لال ‎blpyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl,‏ ‎tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoliny! and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoliny, YA‏ ‎v4‏ مستبدلات 84 و ‎R®‏ المذكور تكون ‎RY) AIK" JR”‏ ؛ حيث كل من ‎5R®‏ 87 .© تكون باستقلالية هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Crgalkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ ‎py‏ مستبدلات ‎R®‏ و ‎RT‏ المذكورة تكون هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl yy‏ أو و«مالدير ؛ ‎RP py‏ تكون هالوجين ‎NH, « (NHy) « halogen‏ مستبدل ؛ نيترو ‎nitro‏ ¢ سسيانو ‎cyano ys‏ « فيد ‎(OH) hydroxyl J+ Ss‏ « ملل ل»ا0/41- ؛ ألكوكعسي حلقي ‎(COOH), [HC(=0)] « cycloalkoxy vo‏ ¢ ‎YAA‏
    YoY -OH, -OAlk' (RP, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO,H, esterified -CO,H, -SH, - Salk'(R™>®y, -C(=O)AlK', -SO:H, -SO,Alk', -SO,NH,, -SO,NHAIk!, - yy SO,N(Alk');, -CONH,, -CON-Halk', -CON(AIk'),, -NHSO,H, -NHSO,ALk', - ‏بم‎ N(SO,AIk'),, -NHSO,NH,, -NHSO,NHAIk', -NHSO,N(Alk"),, -NHC(=0)AkI + or -NHC(=0)OAlk'; 1 ‎js halogen, -NH,, nitro, cyano, -OH, cycloalkoxy, HC(=0)-, -CO,H, ١‏ تقلع ‎esterified ‏ب11د0-‎ -SH, -C(=0)Alk’, -SO3H, ‏,أعناذ50-‎ -SO,NH,, -SO,NHAIk', - ¢v ‎SO,N(Alk'),, -CONH,, -ConHAIlk!, -CON(Alk'),, -NHSO,H, -NHSO,AIk', - ¢v ‎N(SO,Alk'),, -NHSO,NH,, -nHSO,NGAIK!, -NHSO.N(ALk'),, -NHC(=0)Alkl ¢¢ ‎or -NHC(=0)OAIk'; go ‏أو سلسلة‎ Casalkenylene ¢ ‏مستقيم أو متفرع‎ Crealkylene ‏تكون‎ Alk! £1 ‎- ‏؛ تقطع اختيارياً بأكشر من ثلاث ذرات أكسجين أو كبريت ؛‎ Crealkynylene ¢v ‎AIK" ‏أو عندما تكون لالم مستبدل ؛ تكون‎ S(O) ‏أو مجموعات -م‎ N(R) £A ‏£4 عبارة عن ‎Crgalkyl‏ مستقيم أو متقرع ¢ ‎Casalkenyl‏ أو البدوالقيينا ¢ يقطع ‏,6 اختيارياً بأككر من ثلاث مجموعات ‎cnn Sl‏ -0- أو كبريت 8 « ‎J NERY-‏ ‎¢5(0)p- ه١‎ ‎oy‏ © تكون عدد صحيح من صفر حتى ؟ ؛ و ‏+ «(تكون ١أو‏ ١؛‏ ‎of‏ أو الملح ‎«salt‏ أو المذيب ؛ أو الهيدرات ‎hydrate‏ أو ‎N-oxide‏ الخاص به ؛ سوياً مع ‎| ‏واحد أو أككر من الحوامل ؛ السواغات أو المخففات المقبولة صيدلياً.‎ oo ‎١‏ *78- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يكون مرض الالتهاب هو
    ‎.asthma ‏الربو الشعبي‎ Y ‎١‏ *7- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يختار مرض الالتهمساب ‏7 المذكور من المجموعة المكونة من مرض الالتهاب في المسار الهوائي ؛ ‎v‏ ضيق الشعب الهوائية المزمن ‎chronic bronchitis‏ ؛ الورم الحبيبي ‏المحب للإيوسين ‎eosinophilic granuloma‏ ¢ التهساب المفامسل = ‎YAA
    Yo¢ ‏الشري‎ « atopic dermatitis ‏الفرط الإحساسي‎ ¢ inflammatory arthritis ° ‏؛ متلازمة ضيق‎ allergic rhinitis ‏؛ حساسية الأنف‎ urticaria ‏الارتكاريا‎ 1 0 ‏والتهاب الملتحمة‎ respiratory distress syndrome ‏ل التنفس للبالغيسن‎ .allergic conjunctivitis A YAA
SA94140678A 1992-12-23 1994-04-24 مشتقات ثلاثية الاستبدال اريل aryl او اريل متغاير hetero aryl ومستحضرات دوائيه تحتوي عليها SA94140678B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226831A GB9226831D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Chemical compounds
GB939315966A GB9315966D0 (en) 1993-08-02 1993-08-02 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA94140678B1 true SA94140678B1 (ar) 2005-07-02

Family

ID=26302209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA94140678A SA94140678B1 (ar) 1992-12-23 1994-04-24 مشتقات ثلاثية الاستبدال اريل aryl او اريل متغاير hetero aryl ومستحضرات دوائيه تحتوي عليها

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0626939B1 (ar)
JP (1) JP3581713B2 (ar)
CN (1) CN1054603C (ar)
AT (1) ATE208362T1 (ar)
AU (1) AU680224B2 (ar)
CA (1) CA2129039C (ar)
CZ (1) CZ291040B6 (ar)
DE (1) DE69331095T2 (ar)
DK (1) DK0626939T3 (ar)
ES (1) ES2162857T3 (ar)
FI (1) FI108031B (ar)
GB (1) GB2279075B (ar)
HU (2) HU221451B (ar)
IL (1) IL108132A (ar)
IS (1) IS1816B (ar)
MX (1) MX9400175A (ar)
NO (1) NO304783B1 (ar)
NZ (1) NZ258982A (ar)
PL (1) PL178481B1 (ar)
PT (1) PT626939E (ar)
RU (1) RU2188188C2 (ar)
SA (1) SA94140678B1 (ar)
TW (1) TW263495B (ar)
WO (1) WO1994014742A1 (ar)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9412383D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
GB2302692B (en) * 1994-06-21 1998-12-09 Celltech Therapeutics Ltd Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2238875C (en) * 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU707289B2 (en) * 1996-05-08 1999-07-08 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
ATE236872T1 (de) 1996-08-12 2003-04-15 Celgene Corp Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
EP0931066B1 (en) * 1996-09-17 2002-05-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2277430A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Merck Frosst Canada & Co. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
US5922557A (en) * 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ID24224A (id) 1997-07-10 2000-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan 6-azaurasil sebagai inhibitor il-5
ES2222614T3 (es) 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
HUP0301166A2 (en) 1997-12-12 2003-08-28 Euro Celtique Sa 3-substituted adenines via2-thioxanthines
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DE69936396T2 (de) 1998-12-18 2008-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 hemmende 6-uracilderivate
IL145701A0 (en) 1999-04-02 2002-07-25 Euro Celtique Sa Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
CN1160355C (zh) 1999-05-11 2004-08-04 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物二水合物、含有该化合物作为有效成分的药物及其制备中间体
US6316472B1 (en) 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE320800T1 (de) 1999-08-21 2006-04-15 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7342021B2 (en) 2001-02-08 2008-03-11 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
NZ532288A (en) 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
CA2492907A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
MXPA05000825A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Compuestos de 6-amino-1h-indazol y 4-aminobenzofurano como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
WO2004014913A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003261418B2 (en) 2002-08-08 2010-05-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2004046113A2 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
KR20060039392A (ko) 2003-04-16 2006-05-08 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제
CN1809559B (zh) 2003-04-18 2010-06-02 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
US7122705B2 (en) * 2004-04-08 2006-10-17 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
CA2584169A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
US7432266B2 (en) 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101166737A (zh) 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US20090054274A1 (en) * 2005-03-28 2009-02-26 Howard Lam-Ho Fong Formation of Heteroatom Containing Derivatives of Paraffins
US20090318385A1 (en) * 2006-09-06 2009-12-24 Yasushi Kohno Pyrazolopyride derivative and phosphodiesterase ( pde) inhibitors containing the same as active ingredient
NZ577863A (en) * 2006-12-22 2012-04-27 Leo Pharma As Substituted acetophenones useful as pde4 inhibitors
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8143280B2 (en) * 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3366698A1 (en) 2011-03-01 2018-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase c agonists
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
CN105979959B (zh) 2013-08-09 2021-11-30 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
CN104059011B (zh) * 2014-06-23 2016-06-29 绍兴文理学院 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN113264886B (zh) * 2021-06-09 2022-05-20 辽宁中医药大学 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
KR950704228A (ko) * 1992-12-02 1995-11-17 알렌 제이. 스피겔 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors)
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2129039A1 (en) 1994-07-07
RU94044677A (ru) 1996-08-20
WO1994014742A1 (en) 1994-07-07
HU9402408D0 (en) 1994-10-28
CZ203494A3 (en) 1994-12-15
HUT70559A (en) 1995-10-30
NO304783B1 (no) 1999-02-15
GB9416346D0 (en) 1994-10-05
FI943856A (fi) 1994-08-22
TW263495B (ar) 1995-11-21
HU221451B (en) 2002-10-28
DE69331095D1 (de) 2001-12-13
IL108132A0 (en) 1994-04-12
IS4112A (is) 1994-06-24
NZ258982A (en) 1997-02-24
RU2188188C2 (ru) 2002-08-27
IS1816B (is) 2002-07-08
DK0626939T3 (da) 2001-12-31
ES2162857T3 (es) 2002-01-16
NO943091D0 (no) 1994-08-22
PL304892A1 (en) 1995-01-09
CN1054603C (zh) 2000-07-19
CZ291040B6 (cs) 2002-12-11
AU5709294A (en) 1994-07-19
DE69331095T2 (de) 2002-07-04
JPH07504442A (ja) 1995-05-18
HU211857A9 (en) 1995-12-28
ATE208362T1 (de) 2001-11-15
AU680224B2 (en) 1997-07-24
IL108132A (en) 1999-06-20
EP0626939B1 (en) 2001-11-07
PL178481B1 (pl) 2000-05-31
FI943856A0 (fi) 1994-08-22
PT626939E (pt) 2002-04-29
FI108031B (fi) 2001-11-15
CA2129039C (en) 2005-02-22
MX9400175A (es) 1994-07-29
NO943091L (no) 1994-10-21
JP3581713B2 (ja) 2004-10-27
CN1092064A (zh) 1994-09-14
GB2279075A (en) 1994-12-21
GB2279075B (en) 1997-03-05
EP0626939A1 (en) 1994-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA94140678B1 (ar) مشتقات ثلاثية الاستبدال اريل aryl او اريل متغاير hetero aryl ومستحضرات دوائيه تحتوي عليها
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP3806144B2 (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
TWI668226B (zh) 作為納通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
US20230286961A1 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
JP4927304B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
JP3898757B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
TWI332838B (en) Antitumor agent comprising an aromatic compound or a salt thereof and use of the aromatic compound or a salt thereof for manufacturing an antitumor agent
JP3856465B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
EP1154993B1 (en) Thioamide derivatives
US9090596B2 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies
RU2263109C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО
EP1225894B1 (en) Fab i inhibitors
JPH10504530A (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
CN105829286B (zh) 作为lta4h抑制剂的杂芳基丁酸衍生物
JPH06500071A (ja) 新規化合物類
JP2020515583A (ja) アリールシクロプロピル−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
JP2001505586A (ja) Ｐｄｅ ｉｖ阻害剤として有用なトリアリールエタン
JP2000511903A (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択性β▲下３▼作動薬としてのオキサジアゾール・ベンゼンスルホンアミド
JP2001516742A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２，３，５−トリ置換ピリジン類
JP2019529359A (ja) ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
DE60008399T2 (de) Carbonsäuren und acylsulfonamide, solche verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden
JP2002539115A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
KR100729289B1 (ko) 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체
CN109069514A (zh) 抗菌化合物及其用途