JP2002539115A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤

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mmol
benzoic acid
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スコット・ディ・ラーセン
ポール・ディ・メイ
ジョン・イー・ブリーズデイル
シャルロッタ・リリエブリス
ハインリック・ジョゼフ・ショスタレス
ティエールト・バルフ
マリアンネ・ニルソン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置及び／予防に有用である、式(Ｉ)のタンパク質チロシンホスファターゼ１(ＰＴＰ１)の阻害剤である、小分子量、非ペプチド性阻害剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (関連出願の相互参照) 本出願は、その内容の全体を本明細書に引用して包含させる１９９９年３月１
０日出願の米国特許出願第０９／２６５,４１０の一部継続出願である。
【０００２】 (発明の分野) 本発明は、インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置および／または予防
に有用である、タンパク質チロシンホスファターゼ１(ＰＴＰ１)の小分子量、非
ペプチド性阻害剤を含む。
【０００３】 (発明の背景) インスリンの作用機構は、インスリンシグナリングカスケードにおける幾つか
のタンパク質でのチロシン残基のリン酸化に大きく依存する。これらのタンパク
質を脱リン酸化する酵素であるタンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、
インスリン作用の重要な負の調節剤である。従って、特異的ＰＴＰ阻害剤の使用
は、インスリン作用を治療的に高め得る。
【０００４】 インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)において重要なインスリン抵抗性には
、インスリンレセプターそれ自体の構造的欠陥というよりはむしろ、インスリン
シグナル変換における初期過程での欠陥が関与するように思われる。(J. M. Ole
fsky, W. T. Garvey, R. R. Henry, D. Brillon,S. Matthai,およびG. R. Freid
enberg,G. R.(1988)。)インスリン非依存型(II型)糖尿病におけるインスリン抵
抗性の細胞機構。(Am. J. Med. 85:Suppl. 5A, 86−105。)インスリン感受性を改
良した医薬は、インスリン抵抗性を軽減しないが、代わりにインスリン分泌を増
大させることにより補う、スルホニル尿素を使用するＮＩＤＤＭの伝統的な治療
法を超える幾つかの利点を有するであろう。
【０００５】 インスリンレセプターのα−サブユニットへのインスリンの結合は、β−サブ
ユニットがチロシン残基上の標的タンパク質のリン酸化を触媒できるようにする
。各々のインスリンレセプターのβ−サブユニットそれ自体に２２のチロシン残
基があり、３つの異なったドメインにおけるこれらのチロシンのうち少なくとも
６つの自己リン酸化にはインスリン作用が関与することが知られている。(C. R.
Kahn(1994)Insulin action,diabetogenes,and the cause of type II diabetes
.Diabetes 43:1066−1084。)膜近傍ドメインにおけるＴyr960の自己リン酸化は
、レセプター内在化に、およびレセプターのインスリンレセプター基質１(ＩＲ
Ｓ−１)のような下流シグナリング分子との相互作用に重要である。(T. J. O'Ne
ill,A. CraparoおよびT. A. Gustafson (1994) Characterization of an intera
ction between insulin receptor substrate 1 and the insulin receptor by u
sing the two−hybrid system. Mol. Cell Biol. 14:6433−6442。)調節ドメイ
ンにおけるチロシン残基１１４６、１１５０、および１１５１の自己リン酸化は
、インスリンがα−サブユニットから解離して、キナーゼを他のタンパク質基質
に対して活性化した後でさえも、β−サブユニットのチロシンキナーゼ活性が続
くようにし、そして田のタンパク質基質に対するキナーゼを活性化する。(R. He
rreraおよびO. M. Rosen (1986) Autophosphorylation of the insulin recepto
r in vitro:designation of phosphorylation sites and correlation with rec
eptor kinase activation.J. Biol. Chem. 261:11980−11985。)Ｃ末端ドメイン
におけるＴyr1316およびＴyr1322での自己リン酸化部位の欠失は、インスリンの
代謝作用を減弱させるが、そのマイトジェン作用を増大させる。(H. Maegawa,D.
McClain, G. Freidenberg, J. Olefsky, M. Napier, T. Lipari, T. Dull, J.
Lee,およびA. Ullrich (1988) Properties of a human insulin receptor with
a COOH−terminal truncation.II.Truncated receptors have normal kinase ac
tivity but are defective in signalling metabolic effects. J. Biol. Chem.
263:8912−8917。)(Y. Takata, N. J. G. WebsterおよびJ. M. Olefsky(1991)M
utation of the two carboxyl-terminal tyrosines results in an insulin rec
eptor with normal metabolic signalling but enhanced mitogenic signalling
properties.J. Biol. Chem. 266:9135−9139。)これらの自己リン酸化部位の脱
リン酸化は、インビボで急速に起こり、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP
ase)がインスリン作用を終結させることに関与することを示す。従って、このPT
Paseを阻害する化合物は、インスリン作用を増強するはずである。実際、バナデ
ートは、そのような機構によりインスリン作用を少なくとも幾らか増強する(Y.
Schechter (1990) Insulin-mimetic effects of vanadate. Possible implicati
ons for future treatment of diabetes. Diabetes 39:1−5。)しかしながら、
インスリンレセプターに作用するPTPaseは、決定的には同定されていない。
【０００６】 ヒトゲノムは、５００ものＰＴＰ酵素をコードすると概算されているが(T. Hu
nter (1995) Protein kinases and phosphatases: The Yin and Yang of protei
n phosphorylation and signalling. Cell 80:225−236)、同定されているのは
１００以下であり、４つのサブファミリーに分類グループ化されている(E. A. F
aumanおよびM. A. Saper (1996) Structure and function of the protein tyro
sine phosphatases. Trends Biochem. Sci. 21:413−417。)チロシン特異的ＰＴ
Ｐサブファミリーのメンバーは、典型的には、大きな可変性細胞外ドメイン、１
つの膜貫通伸張領域、および２つの細胞内ホスファターゼ触媒ドメイン有する(
ＣＤ４５およびＬＡＲといったような)レセプターPTPase、並びに非レセプターP
TPaseにさらに分けられる。この後者のグループには、ＰＴＰ１に似ているＰＴ
Ｐが含まれる。(D. A. PotおよびJ. E. Dixon(1992)A thousand and two protei
n tyrosine phosphatases.Biochim. Biophys. Acta 1136:35−43。)インスリン
レセプターPTPaseはＰＴＰ１様であり得るという主張を裏付けるデータがある。
例えば、ＰＴＰのインスリンレセプターとのインスリン依存型会合が記載されて
いる。(D. Bandyopadhyay, A. Kursari, K. A. Kenner, F. Liu, J. Chernoff,
T. A. Gustafson,J. Kusari (1997) Protein-tyrosine phosphatase 1B complex
es with the insulin receptor in vivo and is tyrosine-phosphorylated in t
he presence of insulin.J. Biol. Chem. 272:1639−1645;およびL. Seelyら(19
96)Protein-tyrosine phosphatase 1B interacts with the activated insulin
receptor. Diabetes 45:1379。)さらにまた、ＰＴＰ１は、精製されたインスリ
ンレセプターをインビボで観察される順に(すなわち、Ｔyr1150＝Ｔyr1151＞Ｔy
r1146)連続的に脱リン酸化し(C. Ramachandran, R. Aebersold, N. Tonksおよび
D. A. Pot (1992) Sequential dephosphorylation of a multiply phosphorylat
ed insulin receptor peptide by protein tyrosine phosphtases. Biochemistr
y 31:4232−4238。)、インスリンは、肝腫瘍細胞においてＰＴＰ１ mＲＮＡを旧
に増大させる。(N. HashimotoおよびB. J. Goldstein (1992) Differential reg
ulation of mRNAs encoding three protein-tyrosine phosphatases by insulin
and activation of protein kinase C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 188:
1305−1311。)ラット１線維芽細胞において高いグルコース(２７mＭ)で誘発され
るインスリン抵抗性は、インスリン増感剤であるパイオグリタゾンでブロックさ
れるサイトゾルのＰＴＰ１活性のほぼ倍増に勝る。(H. Maegawa, R. Ide, M. Ha
segawa, S. Ugi, K. Egawa, M. Iwanishi, R. Kikkawa, Y. ShigetaおよびA. Ka
shiwagi (1995) Thiazolidinedione derivatives ameliorate high glucose-ind
uced insulin resistance via the normalization of protein tyrosine phosph
atase activities. J. Biol. Chem. 270:7724−7730。)従って、ＰＴＰ１の特異
的な阻害剤は、インスリン作用の増強に使用できる。ＰＴＰ１を特異的に阻害す
る小分子は知られていないが、ＰＴＰ１b(ラットＰＴＰ１のヒト相同物)に対す
る中和抗体による肝腫瘍細胞への浸透圧負荷は、インスリンレセプターの自己リ
ン酸化およびインスリンに応答するＩＲＳ−１のリン酸化の増大をもたらすこと
が判明した。(F. Ahmad, P. M. Li, J. MeyerovitchおよびB. J. Goldstein (19
95) Osmotic loading of neutralizing antibodies demonstrates a role for P
TPase 1B in negative regulation of the insulin signalling pathway. Diabe
tes 44: Suppl. 1104A。)(B. J. Goldstein (1993) Regulation of insulin rec
eptor signaling by protein−tyrosine dephosphorylation. Receptor 3:1−15
もまた参照。)
【０００７】 (情報の開示) １９９６年１０月３日に公開された国際公開第ＷＯ９６／３０３３２号である
“Ｏ−マロニルチロシル化合物、Ｏ−マロニルチロシル化合物含有ペプチド、お
よびそれらの使用”は、リンを含まないＯ−マロニルチロシル化合物、その誘導
体、ペプチド合成におけるＯ−マロニルチロシル化合物の使用、およびＯ−マロ
ニルチロシル化合物を含むペプチドを開示している。Ｏ−マロニルチロシル化合
物およびＯ−マロニルチロシル化合物を含むペプチドは、タンパク質チロシンホ
スファターゼ阻害剤として有用であると開示されている；しかしながら、特異的
な非ペプチド化合物またはデータは、開示されていない。
【０００８】 １９９６年８月８日に公開された国際公開第ＷＯ９６／２３８１３号である“
ＳＨ２ドメインに結合するペプチドおよび化合物”は、ＳＨ２ドメインまたは様
々なタンパク質のドメインに結合する、チロシンを含むペプチドおよび化合物、
ならびにそのようなペプチドおよび化合物を同定する方法を開示している。これ
らのペプチドおよび化合物は、ＳＨ２ドメインを含むタンパク質のアゴニストお
よびアンタゴニストとしての適用、ならびに疾患状態の診断または処置のための
診断薬または治療薬としての適用を有する。
【０００９】 １９９６年１２月１９日に公開された国際公開第ＷＯ９６／４０１１３号であ
る“ホスファターゼ阻害剤”は、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害
することができる、ニトロピリジンまたはニトロチアゾールといったような、ヘ
テロ環式窒素を含む化合物を開示している。そのような分子は、タンパク質チロ
シンホスファターゼ活性を阻害することにより、シグナル変換を変調または調節
するのに有用であり、そして糖尿病が含まれる様々な疾患状態を処置するのに有
用であると開示されている。
【００１０】 １９９６年１２月１９日に公開された国際公開第ＷＯ９６／４０１０９号であ
る“ホスファターゼ活性を阻害する方法、並びにナフトピロンおよびその誘導体
を使用してのそれに伴う障害の処置”は、タンパク質チロシンホスファターゼ活
性を阻害するためのナフトピロン化合物の使用を開示している。そのような化合
物は、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害することにより、シグナル
変換を変調または調節するのに有用であり、そして糖尿病が含まれる様々な疾患
状態を処置するのに有用であると開示されている。
【００１１】 本発明の化合物は、それらが小分子量および非ペプチド化合物であるという点
で、驚くべき活性を有する。
【００１２】 (発明の要約) 本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化４】 〔式中、 Ａは−Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ2−； Ｇ10は−Ｒ43； Ｇ11は ａ)ＣＯＮＲ99Ｒ44、 ｂ)Ｈ、 ｃ)ＣＨ2ＯＨまたは ｄ)ＣＨ＝ＣＨＲ44； Ｒ99はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ42は ａ)−ＯＳＯ3Ｈ、 ｂ)−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｃ)−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ46)、 ｄ)−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、 ｅ)−ＯＣ(ＣＯ2Ｒ46)＝ＣＨＣＯ2Ｒ46、 ｆ)−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｇ)−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｈ)−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、 ｉ)−Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46)2、または ｊ)−ＯＣＨＦ(ＣＯ2Ｒ46)； Ｒ43は ａ)−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、 ｂ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−(Ｇ12)n(ここで、アルキルは、所望により１個から
３個の−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されてい
てもよく、所望により１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されて
いてもよいが、ただし、Ｇ12がフェニルである場合、該フェニル基は１個から４
個のＲ50基により置換されていなければならないが、但し−ＣＯＯＲ46が置換基
ではない)、 ｃ)−Ｃ2−Ｃ10アルケニル−(Ｇ12)n、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−(Ｇ12)n、 ｅ)所望により１個から３個のＲ50で置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、または ｆ)−Ｃ0−Ｃ10アルキルカルボニル−(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により
１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)； Ｒ44は ａ)所望により１個から３個の−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アル
キル、−Ｏ−Ｇ12、−Ｓ−Ｇ12または−ＯＨで置換されていてもよく、所望によ
り１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい−Ｃ1−
Ｃ12アルキル、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、 ｃ)−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、 ｄ)−Ｃ3−Ｃ12アルキニル、 ｅ)−Ｃ0−Ｃ10アルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から３個
の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)、 ｆ)−ＣＨ(ＣＯＮＨ2)Ｃ1−Ｃ12アルキル、 ｇ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ53Ｒ54(ここで、アルキルは０個から３個のＯＨ
で置換されていてもよい)、 ｈ)−ＮＲ54−ＣＯ−Ｒ56、または ｉ)−Ｏ−Ｃ1−Ｃ10アルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から
３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)； Ｒ46は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または ｃ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル−フェニル； Ｒ47は ａ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｃ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＨ2、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ46、 ｅ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＲ46、 ｆ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、 ｇ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｇ12、 ｈ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−Ｇ12、または ｉ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ46； Ｒ48は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｃ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ46、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｅ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ46、 ｆ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｇ)−Ｃ1−Ｃ10シクロアルキル、 ｈ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＲ46、または ｉ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ46； Ｇ12は ａ)０個から４個のＲ50で置換されているフェニル、 ｂ)０個から３個のＲ50で置換されているナフチル、または ｃ)０個から３個のＲ50で置換されているｈｅｔ1； ｈｅｔ1は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個から４個のヘテ
ロ原子を含む；そして、上記ヘテロ環のいずれかがベンゼン環、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキルまたは他のヘテロ環と濃縮した二環式基を含む、５−または６−員飽和
または不飽和環；および所望により、窒素および硫黄ヘテロ原子は、化学的に可
能である場合、酸化形であり得る； Ｒ50は以下のものであり得る： ａ)１個から３個のハロで置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、 ｂ)Ｃ2−Ｃ8アルケニル、 ｃ)ＯＨ、 ｄ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｅ)Ｏ−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｆ)０個から３個のヒドロキシで置換された−(ＣＨ2)ｎ−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル、 ｇ)０個から３個のヒドロキシで置換された−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ2−Ｃ7アルケ
ニル、 ｈ)ハロ、 ｉ)ＮＨ2、 ｊ)アミノ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｋ)モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、 ｌ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｍ)−ＣＨＯ、 ｎ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｏ)−ＣＯＯＲ46、 ｐ)−ＣＯＮ(Ｒ46)2、 ｑ)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｒ)−ＮＯ2、 ｓ)−ＣＮ、 ｔ)−ＳＯ3Ｈ、 ｕ)−ＳＯ2Ｎ(Ｒ46)2、 ｖ)−Ｏ[(ＣＨ2)2−Ｏ]n−ＣＨ3、 ｗ)−[ＣＨ2−Ｏ]n−Ｃ1−Ｃ3アルキル、 ｘ)−ＮＲ46(ＣＯ)−ＮＲ46、 ｙ)−ＣＦ3、 ｚ)−ＮＲ46(ＣＯ)Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ａ１)−Ｎ(Ｒ46)−ＳＯ2−Ｒ46、 ｂ１)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ46、 ｃ１)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ46、 ｄ１)−ＳＲ46、 ｅ１)−ＳＯ2−Ｒ46、 ｆ１)フェニル、または ｇ１)オキソ； Ｒ51は ａ)−Ｈ、 ｂ)−ＣＯ2Ｒ46、 ｃ)−ＣＯＮＨＯＨ、 ｄ)０個から３個のＲ50で置換されているｈｅｔ2(ここで、ｈｅｔ2は窒素、酸
素および硫黄からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５−ま
たは６−員飽和または不飽和環である)、 ｅ)Ｆ、 ｆ)ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、または ｇ)
【化５】 Ｒ52は ａ)Ｈ、または ｂ)メチル； Ｒ53およびＲ54は ａ)Ｈ、 ｂ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、または ｃ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル； Ｒ55は ａ)Ｈ、または ｂ)Ｃ1−Ｃ4アルキル； Ｒ56は ａ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル(ここで、アルキルは所望により１個のＯＨで
置換されていてもよく、フェニルは１個から３個のＯＨまたはフェニルで置換さ
れていてもよい)、または ｂ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ55−ＣＯ−フェニル(ここで、アルキルは所望によ
り１個のＯＨで置換されていてもよく、フェニルは１個から３個のＯＨまたはフ
ェニルで置換されていてもよい)； Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ2−または−ＣＯ2−； ｎは０、１、２または３である； 但し、Ｒ51がＨであるとき、Ｒ42は−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ46)以外である；および(
ｉ)Ａが−ＳＯ2−；および／または(ii)Ｒ44が−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ53Ｒ54 (ここで、アルキルは０個から３個のＯＨで置換されている)；および／または(i
ii)Ｒ44が−ＮＲ54−ＣＯ−Ｒ56；および／または(iv)Ｒ44が−Ｏ−Ｃ1−Ｃ10ア
ルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは−Ｎ−で中断されていてもよい)；および／または(ｖ)Ｒ51が５−テトラゾ
リル以外のｈｅｔ2；および／または(vi)Ｒ99がＣ1−Ｃ6アルキル；である場合
、 (１)Ｒ43はまた ｇ)所望により(ｉ)同じまたは異なる炭素原子に結合した１個または２個の−
ＣＯ2Ｒ46または(ii)１個の−ＣＯ−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ10
アルキル、 ｈ)所望により１個の−ＣＯ2Ｒ46で置換されていてもよい−Ｃ0−Ｃ6アルキル
−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 ｉ)所望により(ｉ)同じまたは異なる炭素原子に結合した１個または２個の−
ＣＯ2Ｒ46または(ii)−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2で置換されていてもよい−Ｃ0−
Ｃ6アルキル−フェニル、 ｊ)−ＣＨ(Ｒ48)ＮＨＸＲ47、または ｋ)
【化６】 であり得る；および (２)Ｇ10はまた ｂ)−ＮＲ49Ｒ45； Ｒ45は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ18アルキルまたはアルケニル、または ｃ)−Ｃ0−Ｃ6−アルキル−Ｇ12；そして Ｒ49は ａ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｂ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＯ2Ｒ46、 ｃ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、または ｄ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ46であり得る〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】 本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬組
成物を提供する。
【００１４】 本発明の態様他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を投与することによる、患者
の処置法を提供する。
【００１５】 本発明の他の態様は、細胞と式Ｉの化合物を接触させることを含む、タンパク
質チロシンキナーゼの阻害法を提供する。
【００１６】 本発明の他の態様は、本明細書に引用して包含させる、米国出願番号第０９／
１３８,６４２号およびＰＣＴ／ＵＳ９８／１７３２７の化合物を除く、上記式
Ｉの化合物を提供する。
【００１７】 本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法にしたがって名付ける。
【００１８】 種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、部分における炭素原子の最小およ
び最大の炭素原子数を指示する接頭語により示し、即ちＣi−Ｃjは整数“ｉ”か
ら整数“ｊ”まで(この整数を含む)の炭素原子の部分を示す。したがって、例え
ば、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、直鎖または分枝鎖形の１個から３個(それらを含む)の
炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを意
味する。
【００１９】 そしてまた、本発明の種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分に
おける炭素および水素原子の数を表す下付きの整数で示され得、例えば、“Ｃn
Ｈ2n”は、整数“ｎ”個(この整数を含む)の炭素原子、および整数“２ｎ”個(
この整数を含む)の水素原子の部分を示す。従って、例えば、“ＣnＨ2n”の式中
、ｎは、１個〜３個(両方の数を含む)の炭素原子、および２個〜６個(両方の数
を含める)の水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル
、並びにその全ての異性体形、直鎖状形、および分枝鎖状形である。
【００２０】 １個〜９個(両方の数を含める)の炭素原子からなるアルキルの例は、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、および
ノニル、並びにその全ての異性体形、並びにその直鎖状形および分枝鎖状形であ
る。
【００２１】 １個〜５個(両方の数を含める)の炭素原子からなるアルケニルの例は、エテニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、その全ての異性体形、並びにその直鎖
状形および分枝鎖状形である。
【００２２】 “ハロ”という語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素といったような、典
型的なハロゲン原子を意味する。
【００２３】 本発明は、各々の可能なキラル中心での可能な立体配置の組み合わせを全て包
含する。式Ｉに示したキラル中心にとって好ましい立体配置は(Ｓ)である。
【００２４】 本発明の式ＩおよびIIの化合物は、以下のチャート、製造例、および実施例に
記載するように製造するか、または有機合成の当業者が容易に知って利用できる
、それに類似の方法により製造する。
【００２５】 本発明は、式ＩおよびIIの化合物、またはその薬理学的に許容され得る塩およ
び／または水和物を提供する。薬理学的に許容され得る塩は、製剤化、安定性、
患者の容認およびバイオアベイラビリティーのような特性において、親化合物と
等価であることが製造業に従事する製薬化学者に容易に明らかである塩をいう。
式Ｉの化合物の塩の例は、リチウム、ナトリウム、およびカリウムを含む。
【００２６】 Ｒ46がＨ以外である場合、その化合物は、それ自体活性を有するとは思われな
いが、非特異的なエステラーゼにより対応するカルボン酸へと加水分解した後で
は、インビボでの活性を有すると思われる。
【００２７】 本発明の化合物は、インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)および関連のある
疾患を患っている患者を処置するのに有用である。この適応には、これらの化合
物を、経口経路、鼻腔内経路、経皮経路、皮下経路、および(筋肉内および静脈
内を含む)非経腸経路により、１日あたり０.１mg〜１０００mg／kg(体重)の用量
で投与し得る。
【００２８】 当業者は、本発明の化合物をどのようにして適当な医薬投与形態に製剤化する
かを知っているであろう。投与形態の例は、錠剤もしくはカプセル剤のような経
口製剤、または無菌溶液剤のような非経腸製剤を含む。
【００２９】 本発明における化合物を経口投与する場合、有効量は、１日あたり約０.１mg
〜１００mg／kg(体重)である。固体または液体の投与形態をいずれも、経口投与
用に製造することができる。圧縮錠剤のような固体組成物は、本発明の化合物を
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アラビアゴム、メチ
セルロース、または機能的に似通った医薬希釈剤および担体といったような従来
の成分と混合することにより製造する。カプセル剤は、本発明の化合物を不活性
医薬希釈剤と混合して、その混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに入れ
ることにより製造する。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物の、植物油また
は軽液状ペトロラタムといったような許容され得る不活性油とのスラリーの機械
カプセル充填により製造する。
【００３０】 シロップは、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解して、糖、芳香族香味料、
および保存剤を加えることにより製造する。エリキシルは、エタノールのような
水性アルコールビヒクル、糖またはサッカリンといったような適当な甘味料、お
よび芳香族香味料を使用して製造する。懸濁液剤は、水性ビヒクル、およびアラ
ビアゴム、トラガガント、またはメチルセルロースといったような懸濁化剤を用
いて製造する。
【００３１】 本発明の化合物を非経腸投与する場合、それらを注射により、または静脈内注
入により与えることができる。有効量は、１日あたり約０.１mg〜１００mg／kg(
体重)である。非経腸溶液剤は、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解して、そ
の溶液を濾過滅菌した後、適当な密閉可能のバイアルまたはアンプルに入れるこ
とにより製造する。非経腸懸濁液剤は、無菌懸濁液ビヒクルを使用して、本発明
の化合物をエチレンオキシドまたは適当なガスで滅菌した後、それをビヒクルに
懸濁させることを除き、実質的には同じ方法で製造する。
【００３２】 正確な投与経路、用量、または投与回数は当業者により容易に決定されるであ
ろうし、年齢、体重、全身の健康状態、または処置すべき患者に特異的な他の臨
床的症状に依存する。
【００３３】 本発明の代表的な化合物の有用性は、以下に記載する生物学的アッセイで実証
されている：
【００３４】 ＰＴＰ１アッセイ：Ｎ末端のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)タ
グおよび隣接したトロンビン切断部位をもつ、Ｃ末端を切り取ったラットＰＴＰ
１(アミノ酸残基１−３２２)(ラット脳ライブラリーからクローン化した)からな
る構築物をベクタープラスミドpＧＥＸ−２Ｔに挿入して、lacプロモーターの制
御下にＥ. coli株ＴＧ−１にトランスフォームした（K. L. GuanおよびJ. E. Di
xon(1991)Eukaryotic proteins expressed in Escherichia coli：an improved
thrombin cleavage and purification of fusion proteins with glutaチオne S
−transferase. Analyt. Biochem. 192：262−267。）ＧＳＴ−融合タンパク質
をグルタチオンアガロース親和性カラムで精製し、ＧＳＴタグをトロンビンで切
断して、ＰＴＰ阻害剤を同定するアッセイでの使用のために、活性酵素を回収し
た。
【００３５】 ＧＳＴタグおよびトロンビン切断部位をもたない、ヒトＰＴＰ１Ｂの等価構築
物(アミノ酸残基１−３２１)(ヒト胎盤ライブラリーからクローン化した)をpＭ
Ｂレプリコンに挿入して、lacＵＶ５プロモーターの制御下に、Ｔ７ ＲＮＡポリ
メラーゼに関する遺伝子の染色体コピーを含む菌株であるＥ. coli ＢＬ２１(Ｄ
Ｅ３)にトランスフォームした。ＰＴＰ１Ｂの発現をイソプロピルチオガラクト
ースで誘発させ、ＰＴＰ阻害剤を同定するアッセイでの使用のために、可溶性タ
ンパク質をイオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー
、およびゲル排除クロマトグラフィーにより精製した。
【００３６】 p−ニトロフェノールホスフェート(pＮＰＰ)またはトリホスホペプチド(β−
サブユニットの残基１１４２〜１１５３およびインスリン受容体にマッチする)
のいずれかを基質として使用して、ＰＴＰ１活性を９６ウェルのマイクロタイタ
ープレート形式で測定する。７.２のアッセイpＨを標準的なアッセイに使用する
(pＨ＝７.２でＡ405＝９８００を測定した)。
【００３７】 ラットＰＴＰ１と非常に相同であるヒトＰＴＰ１Ｂを、ＰＴＰ１に関して上に
記載したように、正確にアッセイした。ここに記載するＰＴＰ１阻害剤はまた、
類似の有効性または同一の有効性をもつＰＴＰ１Ｂも阻害する。
【００３８】 標準的なアッセイは、ヘペス緩衝液(５０mＭ、pＨ７.２)、ＮaＣl(５０mＭ)、
ＥＤＴＡ(１mＭ)、ＤＴＴ(１mＭ)、ウシ血清アルブミン(１mg／ml)、pＮＰＰ(１
mＭ)、およびＰＴＰ１(３５ng／ml)を含む０.２mlの全容量中、室温で行う。マ
イクロタイタープレートのウェルに、化合物(１０mＭ溶液の２μl)、続いて、予
め混合しておいた混合物(使用する直前にＰＴＰ１およびpＮＰＰを加えた)１９
８μlをピペットで分注する。Ａ405の変化率を６０分間記録する。各々のプレー
ト上の２つのウェルは、ＤＭＳＯ対照を含み、そして２つのウェルは、ＰＴＰ−
１が触媒するpＮＰＰの加水分解を完全に阻害するオルトバナジン酸ナトリウム(
１mＭ)を含む。データは、同じマイクロタイタープレートで測定するＤＭＳＯ対
照の平均と比較しての阻害％として表す。
【００３９】 チオホスホペプチド1142-1153を基質として使用する場合、マラカイトグリー
ン／リンモリブデン酸反応(A. A. Baykov, O. A. EvtushenkoおよびS. M. Avaev
a (1988) A Malachite Green procedure for orthophosphate determination an
d its use in alkaline phosphatase−based enzyme immunoassay. Anal. Bioch
em. 171：266−270)を使用して、無機ホスフェートの解離率をマイクロタイター
プレート形式で測定する。標準的なアッセイは、ヘペス緩衝液(５０mＭ、pＨ７.
２)、ＮaＣl(５０mＭ)、ＥＤＴＡ(１mＭ)、ＤＴＴ(１mＭ)、ウシ血清アルブミン
(１mg／ml)、トリホスホペプチド1142-1153(２００μＭ)、およびＰＴＰ１(８７
ng／ml)を含む５０μlの全容量中、室温で行う。使用する直前に水８部で希釈す
るマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬[マラカイトグリーン１
０ml(６Ｎ Ｈ2ＳＯ4中、０.４４ｇ)、モリブデン酸アンモニウム(７.５％ｗ／
ｖ)２.５ml、トゥイーン２０(１１％ｗ／ｖ)０.２ml]０.１５mlの添加で反応を
終結させてから１時間後、６５０nmでの吸光度を測定する。本質的には、同一の
標準曲線を与えるＫＨ2ＰＯ4またはpＮＰＰのいずれかを(Ｍg(ＮＯ3)2で灰化し
た後)使用して、ホスフェートアッセイを目盛り決めする。ホスフェートアッセ
イは、１〜１０nmol Ｐiの範囲で有用である。
【００４０】 本発明の化合物によるpＮＰＰ−加水分解の阻害％を以下の表１に載せる。
【００４１】 本発明は、更に以下の化合物を指示する： ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)
−２−({(２Ｓ)−２−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノ
イル}アミノ)プロピル]安息香酸； ５−((２Ｒ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[３−(２−オキソ−１−ピ
ロリジニル)プロピル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸；
５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−ピリジニルメチル)ア
ミノ]プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−イソプロポキシプロピル)アミノ]−
３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−
オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｒ)−２−{[２−(２−メトキシフェニル)
アセチル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； メチル−２−[４−{(２Ｓ)−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェ
ニルブチル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−
イル)フェノキシ]アセテート； ２−[４−{(２Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニル
ブチル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
フェノキシ]酢酸； ２−[４−{(２Ｓ)−３−フロニルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブ
チル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フ
ェノキシ]酢酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フェニルプロポキシ)
アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)アミ
ノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−オ
キソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フェニルプロピル)ア
ミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(カルボキシメ
トキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−{[(５,６−ジクロロ−３−ピリ
ジニル)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息
香酸； ５−{(２Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル
)アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−２−[(４−クロロベンゾイル)アミノ
]−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]プロピル}安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブ
チル)アミノ]−２−[(３−ピリジニルカルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸；
２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−２−(３−フロニルアミノ)−３−オ
キソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]プロピル}安息香酸； ５−((２Ｓ)−２−(ベンゾイルアミノ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブチ
ル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−２−[(４−クロロベンゾイル)アミノ
]−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブチル]アミノ}−３−オキソプロピル)安息
香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
チル]アミノ}−２−(３−フロニルアミノ)−３−オキソプロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−２−{[(６−クロロ−３−ピリジニル
)カルボニル]アミノ}−３−{[４−(４−メトキシフェニル)ブチル]アミノ}−３
−オキソプロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
チル]アミノ}−２−{[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−３−
オキソプロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
チル]アミノ}−３−オキソ−２−({[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]スルホニル}
アミノ)プロピル]安息香酸；そして ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−[(３−フェノキシ
プロピル)アミノ]−２− [(フェニルスルホニル)アミノ]プロピル}安息香酸。
【００４２】 好ましい実施態様の記載 実施例１：(チャートＡ、式Ａ−７)２−[４−{(２Ｓ)−２−(ベンゾイルアミノ)
−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]−プロピル}−２−(２Ｈ−１
,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]酢酸 Ａ−２の製造：撹拌しているＡ−１(０.２５ｇ、０.６１mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(４m
L)溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩(ＥＤＣ、０.１３ｇ、０.６７mmol)および４−フェニルブチルアミン(１０７
μＬ、０.６７mmol)を０℃で添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで
１Ｍ水性ＨＣｌ(２回２mL)および食塩水(４mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(
Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(Ｓｉ
Ｏ2、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：１)、０.２８ｇ(８５％)のＡ−２を無色
油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ ５００Ｍｚ(ＣＤＣｌ3)δ１.４１(ｓ、９Ｈ)
、１.４３(ｍ、２Ｈ)、１.５４(ｍ、２Ｈ)、２.５９(ｄｄ、２Ｈ)、２.９２(ｍ
、２Ｈ)、３.１８(ｍ、２Ｈ)、４.１８(ｍ、１Ｈ)、５.０７(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、
５.８１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６.８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８,１Ｈｚ)、７.０５(ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８.１、１.６Ｈｚ)、７.１３−７.４９(ｍ、６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ3)δ２８.３、２８.４、２９.０、３５.４、３７.３、３９.４、４０.
５、５６.１、６５.３、８０.４、８５.４、１１５.１、１２５.８、１２８.３
、１２８.４、１３１.０、１３８.９、１４１.９、１５４.２、１５５.４、１７
０.９。ＩＲ３３１２、３０１０、２９３２、１６６０,１５００、１３６７cm-1 。ＭＳ(ＥＳＩ)５３７(Ｍ−Ｈ)。ＨＲＭＳ(ＥＩ)Ｃ24Ｈ31ＩＮ2Ｏ4の計算値５３
８.１３２９、実測値５３８.１３１５。
【００４３】 Ａ−３の製造：Ａ−２(７.０ｇ、１３mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液にシアン化亜
鉛(１.８３ｇ、１５.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰＨ3)4(０.７５ｇ、０.６５mmol)および
ヨウ化銅(Ｉ)(０.２５ｇ、１.３０mmol)を添加した。混合物を一晩窒素雰囲気下
で還流(７５℃)した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セ
ライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し(ＳｉＯ2、勾配：ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：３からＥｔＯＡｃ
／イソ−ヘキサン１：１)、１.４０ｇの出発物質および生産物、および２.５１
ｇのＡ−３(４４％)を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ(ＭｅＯ
Ｈ)δ１.３７(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.５７(ｍ、２Ｈ)、２.６０(ｍ
、２Ｈ)、２.７４(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.８、１３.８)、２.９６(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６.３、１３.８)、３.１２および３.１８(ｍ、２Ｈ)、４.１６(ｍ、１Ｈ)、６
.８７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.５)、７.１１−７.３６(ｍ、７Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(Ｍ
ｅＯＨ)δ２８.６、２９.９、３０.９４、３６.４、３８.２、４０.２、４０.８
、５７.３、８０.７、１００.５、１１７.１、１１７.９、１２６.７、１２９.
３、１２９.４、１３０.２、１３４.９、１３６.８、１４３.５、１５７.５、１
６０.４、１７３.７。ＭＳ４３６(Ｍ−Ｈ)。
【００４４】 Ａ−４の製造：Ａ−３(２.５１ｇ、５.７４mmol)のアセトン(３０mL)の溶液にブ
ロモ酢酸メチル(１.０９mL、１１.４７mmol)および挽いたＫ2ＣＯ3(１.５９ｇ、
１１.４７)を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、環境温度に冷却した。水
(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２回２０mL)で抽出し、有機層を乾燥(
Ｎａ2ＳＯ4)させて濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(
ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：１)、２.２１ｇ(７６％)のＡ−４を
白色固体として得た。Ｍｐ９４−９６℃。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ 3 )δ１.４０(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.５８(ｍ、２Ｈ)、２.６１(ｍ
、２Ｈ)、２.９５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.９、１４.１)、３.０５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６.９、１４.１)、３.２２(ｍ、２Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、４.２１(ｍ、１
Ｈ)、４.７１(ｓ、２Ｈ)、５.０１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.９６(ｂｒ ｍ、１Ｈ)
、６.７３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.５)、７.１４−７.２８(ｍ、５Ｈ)、７.３５(ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８.５、２.２)、７.４２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.２)；13Ｃ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ3)δ２８.２、２８.４、２９.０、２９.８、３５.３、３５.５、３７.１
、３９.４、４０.５、５２.４、５５.６、６５.７、８０.５、１０２.７、１１
２.５、１１５.８、１２５.８、１２８.４、１３０.９、１３４.５、１３５.２
、１４２.１、１５８.４、１６８.２、１７０.４。ＩＲ３３３８、２９３２、２
８６３、２２２４(ＣＮシグナル)、１７５４、１６８１、１６４６。ＭＳ(ＥＳ
Ｉ)５０８(Ｍ−Ｈ)。Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ6の分析計算値：Ｃ、６５.９９；Ｈ、６.９
２；Ｎ、８.２５。実測値：Ｃ、６６.９；Ｈ、７.０；Ｎ、８.２。
【００４５】 Ａ−５の製造：トリフルオロ酢酸(２.１mL)を、注意深く、Ａ−４(０.９３ｇ、
１.８２mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(１７mL)中の撹拌した溶液に０℃で添加した。混合物
を３時間撹拌し、溶液を環境温度に温めた。揮発性物質を真空でのエバポレーシ
ョンにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５mL)と飽和水性ＮａＨＣＯ3(２回１０
mL)に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮して０.９０ｇ(＞１００
％)の粗アミンを黄色がかった油状物として得た。アミンをＣＨ2Ｃｌ2(１５mL)
に溶解し、氷で冷却した。安息香酸(０.２２ｇ、１.８２mmol)、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(０.２５ｇ、１.８２mmol)および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ、０.３５ｇ、１.８２mmol
)を溶液に添加し、それを次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(
１０mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3(１０mL)および食塩水(１０mL)で洗浄し
た。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し(ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ)、０.６５ｇ(６９％)のＡ−５を白色固体とし
て得た。Ｍｐ＝１２５−１２８℃。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ１
.４３(ｍ、２Ｈ)、１.５４(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２、１５.１
Ｈｚ)、３.１３(ｍ、３Ｈ)、３.２１(ｍ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、４.６８(
ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｍ、１Ｈ)、６.４８(ｂｒ ｔ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８.８Ｈｚ)、７.１０(ｄ、３Ｈ)、７.１５(ｍ、１Ｈ)、７.２４(ｍ、２Ｈ
)、７.３９(ｍ、３Ｈ)、７.４９(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ２８.４、２８.９、３５.３、３７.４、３９.４、５２.４、５４.
７、６５.６、１０２.６、１１２.５、１１５.８、１２５.８、１２７.０、１２
８.３、１２８.７、１３０.８、１３２.０、１３３.４、１３４.７、１３５.２
、１４１.９、１５８.５、１６７.４、１６８.１、１７０.４。ＩＲ３２７８、
２９３２、２８５５、２２２４(ＣＮシグナル)、１７５０、１６３０、１５００
。ＭＳ(ＥＳＩ)５１２(Ｍ−Ｈ)。Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ5の分析計算値：Ｃ、７０.１６
；Ｈ、６.０８；Ｎ、８.１８。実測値：Ｃ、７０.３；Ｈ、６.１；Ｎ、８.２。
【００４６】 Ａ−６の製造：Ｈｅｃｋバイアル中のＡ−５(０.２１ｇ、０.４２mmol)のトルエ
ン(４mL)中の懸濁液に、トリメチルシリルアジド(１６５μＬ、１.２５mmol)お
よびジブチルスズオキシド(１０.３mg、０.０４２mmol)を添加した。フラスコを
窒素でフラッシュし、密封し、９５℃で一晩撹拌した。幾分かの更なるトリメチ
ルシリルアジド(３当量)およびジブチルスズオキシド(０.１当量)を２回添加し
、混合物を９５℃で撹拌し続けた。４８時間後、反応混合物を環境温度に冷却し
、揮発性物質を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５mL)と１Ｍ水性ＨＣｌ(
３mL)に分配した。有機層を食塩水(３mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃
縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ＳｉＯ2、勾配シス
テム：ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：１から３：１)、４９mg(２１％)のＡ−
６を白色固体として得た。Ｍｐ＝１８３−１８６℃。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨ
ｚ(ＭｅＯＨ)δ１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.５３(ｍ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝７.２、１４.８)、３.０７−３.１６(ｍ、２Ｈ)、３.２３(ｍ、２Ｈ)、３.７
９(ｓ、３Ｈ)、４.８０(ｍ、１Ｈ、溶媒ピークの後ろに隠れる)、４.９３(ｓ、
２Ｈ)、７.０６(ｄ、１Ｈ)、７.１１(ｍ、３Ｈ)、７.１９(ｍ、２Ｈ)、７.４０(
ｍ、２Ｈ)、７.４５−７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.７５(ｍ、２Ｈ)、８.１８(ｄ、１
Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ)δ２９.７、２９.９、３６.３、３８.２、４０.２
、５３.０、５６.７、６６.８、１１４.３、１１５.５、１２６.７、１２８.５
、１２９.３、１２９.４、１２９.５、１３１.７、１３２.８、１３５.０、１３
５.２、１４３.５、１５３.３、１５５.６、１７０.１、１７１.５、１７３.２
。ＩＲ３２８６、２９２４、２８５５、１７４２、１６３４、１５００。ＭＳ(
ＥＳＩ)５５５(Ｍ−Ｈ)。Ｃ30Ｈ32Ｎ6Ｏ5の分析計算値：Ｃ、６４.７４；Ｈ、５
.７９；Ｎ、１５.１０。実測値：Ｃ、６４.８；Ｈ、５.８；Ｎ、１５.１。
【００４７】 Ａ−７の製造：Ａ−６(３３mg、０.０６０mmol)のＴＨＦ(０.８mL)の溶液に２.
５Ｍ水性ＬｉＯＨ(７２μＬ、０.１８mmol)を添加した。混合物を室温で４時間
撹拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌで停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(３mL)で希釈
した。少し沈殿が形成し、それをガラス漏斗により濾取した。濾液を食塩水(３m
L)で洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、真空で濃縮し、白色固体を得た。
この物質を沈殿と合わせ、合計２８mg(８４％)のＡ−７を白色固体として得た。
Ｍｐ＝２２３−２２５℃。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ(ＭｅＯＨ)δ１.４４(ｍ
、２Ｈ)、１.５３(ｍ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.５、１５.３Ｈｚ)、
３.０８−３.１７(ｍ、２Ｈ)、３.２１−３.２６(ｍ、２Ｈ)、４.７９(ｍ、１Ｈ
、部分的に溶媒ピークの後ろに隠れる)、４.８９(ｓ、２Ｈ)、７.０９(ｍ、４Ｈ
)、７.１９(ｍ、２Ｈ)、７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｍ、２Ｈ)、７.７６(ｍ、
２Ｈ)、８.２０(ｄ、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ)δ２９.７、２９.９、３６
.３、３８.２、４０.２、５６.７、６７.０、１１４.１、１１４.８、１２６.７
、１２８.５、１２９.３、１２９.５、１３１.５、１３２.８、１３３.０、１３
５.２、１３５.３、１４３.５、１５３.１、１５５.８、１７０.１、１７３.１
、１７３.２。ＩＲ３２８６、３０６２、２９２４、１６５５、１６３０、１５
３９、１４９６、１２４２。ＭＳ(ＥＳＩ)５４１(Ｍ−Ｈ)。Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ5・1/
4Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、６２.１３；Ｈ、５.７５；Ｎ、１４.９９。実測値：
Ｃ、６２.４；Ｈ、５.４；Ｎ、１４.８。
【００４８】 実施例２：(チャートＢ、式Ｂ−４)２−[４−{(２Ｓ)−２−(３−フロニルアミ
ノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]−プロピル}−２−(２Ｈ
−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]酢酸 Ｂ−２の製造：トリフルオロ酢酸(１.９mL)を、注意深くＡ−４(０.８５ｇ、１.
６６mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(１０mL)の撹拌した溶液に、０℃で添加した。混合物を
３時間撹拌し、溶液を環境温度に温めた。揮発性物質を真空でのエバポレーショ
ンにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１０mL)と飽和水性ＮａＨＣＯ3(２回５mL)
に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮して０.７１ｇ(＞１００％)
の粗アミンを黄色がかった油状物を得た。アミンをＣＨ2Ｃｌ2(８mL)に溶解し、
氷で冷却した。３−フル酸(０.２１ｇ、１.８３mmol)、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(０.２５ｇ、１.８３mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ、０.３５ｇ、１.８２mmol)を溶液に
添加し、それを次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(５mL)で希
釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3(５mL)および食塩水(５mL)で洗浄した。有機層を乾
燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(Ｓ
ｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：１から３：１)、０.５１ｇ(６２％)の
Ｂ−２を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ１.
４４(ｍ、２Ｈ)、１.５６(ｍ、２Ｈ)、２.５７(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.３、１５.１
Ｈｚ)、３.０６(ｔ、２Ｈ、部分的にマルチプレットの後ろに隠れる)、３.１３(
ｍ、１Ｈ)、３.２４(ｍ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)、４.
８２(ｍ、１Ｈ)、６.６１(ｄ、１Ｈ)、６.７２(ｍ、１Ｈ)、７.１１−７.１７(
ｍ、３Ｈ)、７.２４(ｔ、２Ｈ)、７.３４−７.３８(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄ、１
Ｈ)、７.９１(ｄ、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ２８.５、２８.９、３５.
３、３７.１、３９.５、５２.４、５４.６、６５.６、１０２.６、１０８.３、
１１２.５、１１５.８、１２１.８、１２５.８、１２８.３、１３０.９、１３４
.７、１３５.２、１４１.９、１４３.８、１４５.３、１５８.４、１６２.８、
１６８.１、１７１.０。ＭＳ(ＥＳＩ)５０２(Ｍ−Ｈ)。Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ6の分析計
算値：Ｃ、６６.７９；Ｈ、５.８０；Ｎ、８.３４。実測値：Ｃ、６６.６；Ｈ、
５.９；Ｎ、８.３。
【００４９】 Ｂ−３の製造：Ｈｅｃｋバイアル中のＢ−２(０.４４ｇ、０.８８mmol)のトルエ
ン(５mL)の懸濁液に、トリメチルシリルアジド(３４９μＬ、２.６４mmol)およ
びジブチルスズオキシド(２２mg、０.０８８mmol)を添加した。フラスコを窒素
でフラッシュし、密封し、９５℃で一晩撹拌した。更に幾分かトリメチルシリル
アジド(３当量)およびジブチルスズオキシド(０.１当量)を２回添加し、混合物
を９５℃で連続して撹拌した。４８時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、揮
発性物質を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５mL)と１Ｍ水性ＨＣｌ(３mL)
に分配した。有機層を食塩水(３mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮した
。その物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ＳｉＯ2、勾配システム：
ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１：１から３：１)、５２mg(１１％)のＢ−３を白
色固体として得た。Ｍｐ＝１５２−１５４℃。1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ(Ｍｅ
ＯＨ)δ１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.５３(ｍ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、２Ｈ)、３.０５
−３.２５(ｍ、４Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)、４.７８(ｍ、１Ｈ)、４.９１(ｓ、
２Ｈ)、６.７９(ｓ、１Ｈ)、７.０５−７.２３(ｍ、６Ｈ)、７.４８(ｍ、２Ｈ)
、８.０７(ｓ、１Ｈ)、８.２１(ｓ、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ)δ２９.７
、２９.８、３６.３、３８.１、４０.２、５３.０、５６.２、６６.７、１０９.
７、１１３.９、１１４.４、１２３.２、１２６.７、１２９.２、１２９.３、１
３１.５、１３２.９、１３５.１、１４３.４、１４５.１、１４６.８、１５２.
９、１５５.５、１６４.９、１７１.４、１７３.１。ＩＲ３１４０、２９３３、
２８６０、２３６７、１７３６、１６５３、１６１７、１４９３。ＭＳ(ＥＳＩ)
５４５(Ｍ−Ｈ)。Ｃ28Ｈ30Ｎ6Ｏ6の分析計算値：Ｃ、６１.５３；Ｈ、５.５３；
Ｎ、１５.３８。実測値：Ｃ、６１.４；Ｈ、５.８；Ｎ、１５.４。
【００５０】 Ｂ−４の製造：Ｂ−３(４０mg、０.０７３mmol)のＴＨＦ(０.８mL)の製造２.５
Ｍ水性ＬｉＯＨ(８８μＬ、０.２２mmol)を添加した。混合物を室温で４時間撹
拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２mL)で洗浄した。水性層を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し
、ＥｔＯＡｃ(２回３mL)で抽出した。少し沈殿が形成し、それをガラス漏斗によ
り濾取した。濾液を食塩水(３mL)で洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、真
空で濃縮し、白色固体を得た。この物質を沈殿と合わせ、合わせて１４mg(３７
％)のＢ−４を白色固体として得た。Ｍｐ＝２３０−２３３℃。1Ｈ ＮＭＲ ５
００ＭＨｚ(ＭｅＯＨ)δ１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.５０(ｍ、２Ｈ)、２.５１(ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝７.５、１５.１Ｈｚ)、３.０７−３.１３(ｍ、２Ｈ)、３.１９−３.
２３(ｍ、２Ｈ)、４.７５(ｍ、１Ｈ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、６.７８(ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝２.５)、７.０７−７.２０(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄｄ、１Ｈ)、７.５３(ｔ
、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、８.１７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.５)；13Ｃ ＮＭＲ
δ２９.７、２９.８、３６.３、３８.１、４０.２、５６.２、６６.９、１０９.
７、１１１.０、１１４.０、１１４.７、１２３.２、１２６.７、１２９.３、１
２９.４、１３１.４、１３２.９、１３５.２、１４３.５、１４５.２、１４６.
８、１５５.７、１７３.０、１７３.１。ＩＲ３３００、２９４０、２８６７、
１６３７、１５４３、１４９７、１１７３。ＭＳ(ＥＳＩ)５３１(Ｍ−Ｈ)。Ｃ27 Ｈ28Ｎ6Ｏ6・1/4Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、６０.３８；Ｈ、５.２５；Ｎ、１５.
６５。実測値：Ｃ、６０.２；Ｈ、５.２；Ｎ、１５.４。
【００５１】 実施例３：(チャートＣ、式Ｃ−３)５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−
ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロ
キシプロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 Ｃ−２の製造：５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピル]−２−
(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸メチル：II−１(１.２４ｇ、２.
２４mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(
ＣＤＩ、０.５４ｇ、３.３５mmol)を添加した。溶液を窒素雰囲気下で一晩室温
で撹拌する。反応混合物を氷で冷却し、ＮａＢＨ4(０.２１ｇ、５.５９mmol)の
Ｈ2Ｏ(５mL)溶液をゆっくり添加する。添加が完了した後、混合物を室温で１０
分撹拌する。混合物を１０％水性ＨＣｌで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有
機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製し(ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ)、１６０mg(１３％)のＣ−２を粘性泡状物とし
て得る。1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ１.３８、２.４９、２.６８
、２.７３、３.００、３.４２、３.５７、３.７８、３.８７、４.０５、４.２７
、４.６８、６.８０、７.１３−７.３０、７.６１；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ
２８.２、３３.２、３８.５、５２.１、５６.２、５８.２、６０.９、６２.８、
６６.７、７１.９、８０.６、１１４.６、１２１.０、１２６.９、１２８.６、
１２８.９、１３１.１、１３１.５、１３２.５、１３４.１、１３６.６、１５６
.２、１６６.２、１６９.０、１７１.６。ＭＳ(ＥＳＩ)５４３(Ｍ−Ｈ)。Ｃ28Ｈ 36 Ｎ2Ｏ9の分析計算値：Ｃ、６１.７５；Ｈ、６.６６；Ｎ、５.１４。実測値；
Ｃ、６１.５；Ｈ、６.６；Ｎ、５.３。
【００５２】 Ｃ−３の製造：５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピル]−２−
(カルボキシメトキシ)安息香酸：Ｃ−２(３６mg、０.０６６mmol)のＴＨＦ(１.
５mL)の溶液にＬｉＯＨ(１０６μＬ、０.２６mmol)の２.５Ｍ水性溶液を添加し
た。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１０％水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮して３３mg(９６％)のＣ
−３を白色固体として得た。Ｍｐ＝１６８.８−１７２.３℃。1Ｈ ＮＭＲ ４
００ＭＨｚ(ＭｅＯＨ)δ１.３５、２.３１、２.６４−２.９７、３.５２、４.０
６、４.２２、４.７８、７.００、７.１１−７.２７、７.４３、７.７７；13Ｃ
ＮＭＲ(ＭｅＯＨ)δ２０.７、２８.６、３０.９、３６.８、３９.５、５７.３
、６７.５、８０.６、１１１.０１１５.６、１２１.３、１２７.６、１２９.３
、１３０.３、１３３.６、１３４.０、１３６.１、１３８.６、１５７.５、１６
９.１、１７２.２、１７４.１。ＭＳ(ＥＳＩ)５１６(Ｍ−Ｈ)。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ9
・Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、５９,４２；Ｈ、６.３３；Ｎ、５.３３。実測値；Ｃ
、５９.４；Ｈ、６.３；Ｎ、５.３５.４。
【００５３】 実施例４：(チャートＤ、式Ｄ−５)２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(Te
rt−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オ
キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(３−ヒドロキシ−５−イソキサゾ
リル)フェノキシ]酢酸 Ｄ−２の製造：２−{４−[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−
３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−ヨードフェノキシ}酢酸メチ
ル： Ａ−４に関して記載の一般法によりＤ−１(２.２４ｇ、４.７０mmol)から製造
して、２.２９ｇ(８９％)の標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ ４
００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ０.８８(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.１、１４.４)、１.２０(ｍ
、２Ｈ)、１.２９(ｍ、２Ｈ)、１.３８(ｍ、２Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)、２.９
６(ｍ、２Ｈ)、３.１７(ｍ、２Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)、４.１９(ｍ、１Ｈ)、
４.６７(ｓ、２Ｈ)、５.０６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.７９(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６.
６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.４)、７.１２(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.１、８.４)、７.６
４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.１)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１４.０、２２.３、２８
.３、２８.９、２９.１、３７.２、３９.５、５２.４、５６.０、６６.３、８０
.３、８６.６、１１２.３、１３０.４、１３２.３、１４０.５、１５５.４、１
５５.７、１６８.８、１７０.６。ＭＳ(ＥＳＩ)５４４(Ｍ−Ｈ)。Ｃ22Ｈ33Ｎ2Ｏ 6 Ｉの分析計算値：Ｃ、４８.１８；Ｈ、６.０６。実測値：Ｃ、４８.３；Ｈ、６
.２。
【００５４】 Ｄ−３の製造：３−[５−[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−
３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(２−メトキシ−２−オキソ
エトキシ)フェニル]−２−プロピオン酸エチル： エチルプロピオレート(propiolate)(１.９４mL、１９.２mmol)を、酸化銅(Ｉ)
(０.６１ｇ、６.３９mmol)の無水ＤＭＦ(３mL)の懸濁液に、窒素雰囲気下で添加
した。Ｄ−２(４.３８ｇ、７,９９mmol)のＤＭＦ(４０mL)の溶液を添加した。反
応フラスコを窒素でフラッシュし、密封し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応
混合物をＳｉＯ2の短パッドを使用して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層
を１Ｍ水性ＨＣｌ(２０mL)、食塩水(２０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ3(２０mL)で
洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで
精製し(ＳｉＯ4、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２から１：１)、１.９３ｇ(４７％)
のＤ−３を白色固体として得た。Ｍｐ＝１３３.９−１３５.１℃。1Ｈ ＮＭＲ
４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ０.８７(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.１、１４.４)、１.２
２(ｍ、２Ｈ)、１.２９(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.１)、１.４１(
ｓおよびｍ、１１Ｈ)、２.９７(ａｐｐ ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６.７、１３.２)、３.
１７(ｍ、２Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、４.２１(ｍ、１Ｈ)、４.２９(ｑ、２Ｈ、
Ｊ＝７.１)、４.７２(ｓ、２Ｈ)、５.０６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.９１(ｍ、１Ｈ
)、６.７０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.６)、７.２２(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.１、８.６)、
７.３８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.１)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１３.９、１４.１
、２２.２、２８.２、２８.９、２９.１、３７.４、３９.５、５２.３、５５.９
、６２.０、６５.９、８０.３、８２.１、８５.０、１０９.９、１１２.６、１
３０.３、１３３.０、１３５.７、１５４.０、１５５.３、１５８.８、１６８.
７、１７０.６。ＭＳ(ＥＳＩ)５１７(Ｍ−Ｈ)。Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ8・Ｈ2Ｏの分析計
算値：Ｃ、６０.４３；Ｈ、７.３３；Ｎ、５.２２。実測値：Ｃ、６０.７；Ｈ、
７.４；Ｎ、５.３。
【００５５】 Ｄ−４の製造：３−[５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチ
ルアミノ)プロピル]−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２
−プロピオン酸エチル： Ａ−５に関して記載の一般法により、Ｄ−３(１.０１ｇ、１.９５mmol)から製
造して、１.０９ｇ(８４％)の標題化合物を白色固体として得た。Ｍｐ＝１２１.
８−１２３.１℃。1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)δ０.８７(ｔ、３Ｈ
、Ｊ＝７.１、１４.４)、１.１４−１.４１(ｍ、６Ｈ)、１.３４(ｔ、３Ｈ、Ｊ
＝７.１)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、２.８１(ｍ、１Ｈ)、３.０１−３.０９(ｍ、４
Ｈ)、３.１５(ｍ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、４.２７(ｍ、１Ｈ)、４.２９(ｑ
、２Ｈ、Ｊ＝７.１)、４.５６(ｍ、１Ｈ)、４.６９(ｓ、２Ｈ)、４.９７(ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝６.３)、６.１７(ｂｒ ｍ、１Ｈ)、６.４１(ｂｒ ｍ、１Ｈ)、６.６
６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.６)、７.１０−７.１９(ｍ、４Ｈ)、７.２５−７.３４(ｍ
、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１３.９、１４.１、２２.２、２８.１、２
８.９、３６.４、３７.７、３９.６、５２.２、５３.６、５６.１、６２.０、６
５.８、８０.６、８２.０、８５.０、１０９.８、１１２.６、１２７.２、１２
８.８、１２９.２、１２９.９、１３３.１、１３５.５、１３６.０、１５３.９
、１５８.８、１６８.６、１６９.６、１７０.９。ＭＳ(ＥＳＩ)６６４(Ｍ−Ｈ)
。Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ9の分析計算値：Ｃ、６４.９５；Ｈ、７.１２；Ｎ、６.３１。
実測値：Ｃ、６４.９；Ｈ、７.０；Ｎ、６.３。
【００５６】 Ｄ−５の製造：２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(Tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチ
ルアミノ)プロピル]−２−(３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル)フェノキシ]
酢酸： ２.５Ｍ水性ＮａＯＨ(６７０μＬ、１.６８mmol)をヒドロキシルアミン塩酸塩
(６１mg、０.８７mmol)に添加した。この混合物をＤ−４(４４６mg、０.６７mmo
l)のエタノール／ＴＨＦ(１mL：２mL)の溶液に添加した。透明な黄色溶液を一晩
室温で撹拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(
２回４mL)で抽出し、有機層を食塩水(４mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて
濃縮し、４１８mgの粗物質を黄色がかった固体として得た。この物質は標的化合
物の混合物と対応するヒドロキサム酸アナログの混合物であった。逆相ＨＰＬＣ
による分離により、８２mg(１９％)の純粋標題化合物Ｄ−５を白色固体として得
た。融点：２６０℃より高く高められる。正確な質量：計算値６３８.２９５２
；実測値６３８.２９５７。ＭＳ(ＥＳＩ)６３７(Ｍ−Ｈ)。Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｈ2Ｏ
の分析計算値：Ｃ、６０.３５；Ｈ、６.７５；Ｎ、８.５３。実測値：Ｃ、６０.
２；Ｈ、６.６；Ｎ、８.６。
【００５７】 実施例５：(チャートＥ、式Ｅ−６)２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(te
rt−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オ
キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(２−ヒドロキシ−３,４−ジオキ
ソ−１−シクロブテン−１−イル)フェノキシ]酢酸 Ｅ−２の製造：(２Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニ
ル)−Ｎ−ペンチルプロパンアミド(Ｅ−１)(８.６４ｇ、１４.３０mmol)をＣＨ2 Ｃｌ2に溶解し、０℃でＮ2下撹拌した。次いでＥＤＣ(２.７４ｇ、１４.３０mmo
l)、ＨＯＢｔ(１.９３ｇ、１４.３０mmol)およびＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(３.７９ｇ
、１４.３０mmol)を同時に添加した。Ｅｔ3Ｎ(３.９８mL、２８.６mmol)を滴下
した。得られた混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２００mL)を添加し、有機層
を５％水性ＨＣｌ(２回１００mL)で洗浄した。水性相を合わせ、ＥｔＯＡｃ(１
００mL)で抽出した。合わせた有機相を１０％水性ＮａＨＣＯ3(１００mL)で洗浄
した。乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過および揮発性物質のエバポレーションにより黄色
がかった固体を得た。粗生産物のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)および次いで
ＥｔＯＡｃ／軽油(１：１)を溶離剤として使用したシリカクロマトグラフィーに
より、３.５８ｇ ４３％の薄白色固体を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.０８(ＳｉＯ2 、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９９：１)；Ｍｐ１６２−１６４℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)δ７.３８−７.１６(ｍ、６Ｈ)、６.９２−６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.８４(ｄ
、Ｊ＝８.１６Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１３(ｂｒｓ、１Ｈ)、
６.０(ｂｒｓ、１Ｈ)４.８９(ｄ、Ｊ＝５.９７Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７−４.５０(
ｍ、１Ｈ)、４.２９−４.２３(ｍ、１Ｈ)、３.２０−２.９５(ｍ、５Ｈ)、２.７
２−２.６２(ｍ、１Ｈ)、１.４５−１.１５(ｍ、１５Ｈ)、０.８７(ｔｒ、Ｊ＝
７.２２Ｈｚ、３Ｈ)；13ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７０.８０、１６９.８７、１
５５.７３、１５４.２５、１３８.８２、１３５.９２、１３１.０９、１３０.０
９、１２９.２４、１２８.９７、１２７.３７、１１５.１９、８５.４９、８０.
８９、５６.１９、５３.５３、３９.７６、３７.５９、３６.０７、２８.９９、
２８.９５、２８.１０、２２.２９、１３.９４；ＩＲ(ＫＢｒディスク)１６９０
、１６５５cm-1；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ６２４(ｍ＋Ｈ)；Ｃ28Ｈ38ＩＮ3Ｏ5・０
.２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、５３.１７；Ｈ、６.０６；Ｎ、６.６４；実測値
：Ｃ、５２.９５；Ｈ、５.９５；Ｎ、６.００。
【００５８】 Ｅ−３の製造：Ｅ−２(４６３mg、０.７４２mmol)、ブロモ酢酸メチル(２０６μ
Ｌ、２.２３mmol)およびＫ2ＣＯ3(３０８mg、２.２３mmol)のＣＨ3ＣＮ(４mL)中
の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ3ＣＮで
洗浄した。有機相を濃縮して粗固体を得た固体をＣＨＣｌ3に溶解し、ＳｉＯ2カ
ラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ペンタン(１：１)を溶離剤として使用し
て精製し、０.４４６ｇ(８６％)の生産物を白色固体として得た：ＴＬＣ Ｒｆ
＝０.１１(ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９９：１)；Ｍｐ１４１−１４２℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.４５−７.２５(ｍ、溶媒シグナルにより部分的に不
明瞭、６Ｈ)、７.０２(ｍ、２Ｈ)、７.０２(ｄ,ｄ、Ｊ＝１.８９および８.４８
Ｈｚ、１Ｈ)６.６０(ｄ、Ｊ＝８.４８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、６
１０(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.８３(ｍ、１Ｈ). ４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.５７−４.
４７(ｍ、１Ｈ)、４.３０−４.２１(ｍ、１Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、３.２０−
２.９５(ｍ、５Ｈ)、２.７８−２.７０(ｍ、１Ｈ)、１.４３−１.１５(ｍ、１５
Ｈ)、０.８７(ｔｒ、Ｊ＝７.２２Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７
０.７４、１６９.６５、１６８.５９、１５５.９０、１４０.３５、１３５.９７
、１３１.８２、１３０.４３、１２９.２１、１２８.９７、１２８.８５、１２
７.３５、１１２.４４、８６.５４、８０.８３、６６.３４、５６.２７、５３.
５４、５２.２８、３９.７１、３９.５８、３７.６５、３６.１４、２８.９９、
２８.９５、２８.１２、２２.２７；ＩＲ(ＫＢｒディスク)１６９０、１６４５c
m-1；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ６９４(ｍ−Ｈ)；Ｃ31Ｈ42ＩＮ3Ｏ7の分析計算値：
Ｃ、５３.５３；Ｈ、６.０９；Ｎ、６.０４；実測値：Ｃ、５３.４０；Ｈ、６.
１５；Ｎ、６.００。
【００５９】 Ｅ−４の製造：Ｅ−３(５０８.０mg、０.７３０３mmol)、３−イソプロポキシ−
４−(トリ−ｎ−ブチルスタニル)−３−シクロブテン−１,２−ジオン(３,４−
ジイソプロポキシシクロブテンジオンから、Liebeskind, L.S.; Fengl, R.W., J
. Org. Chem., 1990, 55, 5359−5364のプロトコールを使用して製造。３１３.
４mg、０.７３０３mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(１６.７mg、０.０２９２mmol)および
ＡｓＰｈ3(３５.８mg、０.１１６８mmol)の脱気ＤＭＦ中の混合物を室温で撹拌
した。５分後、ＣｕＩ(１１.１２mg、０.０５８mmol)および混合物を５０℃で２
４時間撹拌した。更なるＰｄ2(ｄｂａ)3(１６.７mg、０.０２９２mmol)およびＡ
ｓＰｈ3(３５.８mg、０.１１６８mmol)、ＣｕＩ(１１.１２mg、０.０５８mmol)
を添加し、更に４８時間反応を進行させた。反応混合物をＥｔＯＨ(１０mL)で希
釈し、セライトを通して濾過した。混合物を濃縮し、水とＣＨＣｌ3に分配した
。有機相を濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーで
、最初に勾配溶出(ＣＨＣＬ3→ＣＨＣＬ3／ＭｅＯＨ)を使用し、次いでＣＨＣＬ 3 ＋２.５％ＭｅＯＨを使用して精製した。２１５mg(４４％)の生産物を黄色がか
った固体として得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.１(ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９９
：１)；Ｍｐ １７５−１７８℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.７４−７.７１(
ｍ、１Ｈ)７.３５−７.１６(ｍ.、溶媒シグナルにより部分的に不明瞭、７Ｈ)、
６.７８(ｄ、Ｊ＝８.４８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５７−６.５０(ｍ、１Ｈ)、５.６５(
ｈ、Ｊ＝６.２８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４６(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.６８(ｄ、Ｊ＝３.７
７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２８−４.２３(ｍ、１Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、３.２６−
２.８６(ｍ、７Ｈ)、１.４９(ｄ、Ｊ＝６.２８Ｈｚ、６Ｈ)、１.４５−１.１７(
ｍ、１５Ｈ)、０.８７(ｔｒ、Ｊ＝７.２２Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ 3 )δ１９４.２３、１９３.１２、１９３.０３、１７１.９１、１７１.２８、１
６９.７４、１６８.３３、１５４.２８、１３６.５３、１３５.１５、１３０.２
８、１２９.７３、１２９.２４、１２８.７５、１２８.６８、１２７.０１、１
１７.７７、１１３.１１、７９.４４、６５.７１、５７.０４、５２.２６、３９
.７５、３７.５４、２８.９１、２８.１２、２８.０３、２２.９０、２２.２６
、１３.９１。全てのシグナルが13Ｃ ＮＭＲスペクトルで可視でない；ＩＲ(Ｋ
Ｂｒディスク)３２９１、１６４４cm-1；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ６９４(Ｍ−イソ
プロピル)；ＨＰＬＣ：化学的純度９０.６％；Ｃ38Ｈ49Ｎ3Ｏ10 １.０Ｈ2Ｏの
分析計算値：Ｃ、６２.８８；Ｈ、７.０８；Ｎ、５.７８；実測値：Ｃ、６２.８
５；Ｈ、６.９０；Ｎ、５.９０。
【００６０】 Ｅ−５の製造：Ｅ−４を温ＴＨＦ(１０mL)に溶解した。６Ｍ水性ＨＣｌ(０.５mL
)を添加し、溶液を室温で３日間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物
を濃縮して１.４８ｇの黄色固体を得た。固体を最初にエーテルで、次いでアセ
トン／水で粉砕し、５０３mgの黄色固体を得た。固体を次いで逆相分取ＨＰＬＣ
システムで精製し、４０６mg(７１％)の純粋化合物を得た：Ｍｐ２１０−分解。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１５.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.７５(ｄ、Ｊ＝８
.４８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝２.２０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｍ、３Ｈ)
、７.３５−７.１３(ｍ、５Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝８.４８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６
９(ｓ、２Ｈ)、４.４８(ｍ、１Ｈ)、４.１０(ｍ、１Ｈ)、３.１５−２.７０(ｍ
、５Ｈ)、１.４０−１.１０(ｍ、５Ｈ)、０.８３(ｔｒ、Ｊ＝７.５４Ｈｚ、３Ｈ
)；13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２１０.８７、１９６.９４、１７２.８１、
１６９.６８、１６９.４２、１６７.７２、１５５.１６、１５１.３９、１３９.
５０、１３４.７９、１３１.２６、１２９.４８、１２８.４０、１２７.０１、
１２６.６７、１２０.８２、１１１.７６、６５.５３、５４.３９、５３.２３、
３８.４６、３７.３１、３６.９５、２８.５８、２８.５３、２１.７４、１３.
８０；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ５５２(Ｍ＋Ｈ)；ＨＰＬＣ：９７％化学的純度。
【００６１】 Ｅ−６の製造：Ｅ−５(３８６.４mg、０.６５７mmol)の１Ｍ ＮａＯＨ(３mL)、
ジオキサン(５mL)および水(４mL)中の撹拌した溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを
０℃で添加した。反応混合物を次いで１０時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＫＨＳ
Ｏ4で酸性化し、ジオキサンを蒸発させた(出発物質の沈殿)。反応混合物を濾過
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮した。粗残渣
の逆相ＨＰＬＣシステム上での純度は、大きな副産物に６４％を示した。ＭＳ(
ＥＳＩ)は、６５０(Ｍ−Ｈ)の正しい分子イオンを示す。固体を次いで分析的実
施例と同じ条件を使用した逆相分取ＨＰＬＣシステムで精製した(移動相ＣＨＣ
Ｎ／水性０.１％ＴＦＡ勾配１０：９０→９５：５)。分析的実施例を次いで最も
純粋なフラクション(９６％純度)で行った。後処理中に生産物で何か起こった。
後処理フラクションは、粗フラクションよりも不純であるように思えた。後処理
は有機相の注意深い蒸発、次いで生産物の凍結乾燥を含んだ。生産物はＴＦＡに
対して非常に感受性であるように見える。
【００６２】 実施例６：(チャートＦ、Ｒ＝ピリジン、式Ｆ−２)２−(２−メトキシ−２−オ
キソエトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−[(３−
ピリジニルカルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸メチル Ｆ−２の製造(一般法Ａ：アミド結合)：トリエチルアミンを、Ｆ−１(２００mg
、０.４４mmol)のジクロロメタン(３.３ml)中の撹拌した溶液に０℃で中性にな
るまで添加した。ＥＤＣ(８５mg、０.４４mmol)、ＨＯＢＴ(６０mg、０.４４mmo
l)およびニコチン酸(４７mg、０.４４mmol)を次いで一度に撹拌した溶液に、０
℃で窒素下添加した。混合物を次いで室温に温め、その間３時間撹拌した。黄色
混合物を次いでＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し、有機溶液をＨＣｌ(２Ｍ、１０ml)
で洗浄した。酸性層をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３回１０ml)で抽出し
、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3(１回１０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、
減圧下濃縮して曇った油状物を得た。粗生産物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで石油：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(４：２：１)を溶離剤として使用して精製
し、白色固体、Ｆ−２(１２０mg)を得た、1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ
)δ８.９０(１Ｈ、ｓ)、８.６６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.９５Ｈｚ)、８.１５(１Ｈ、
ｄｔ、Ｊ＝２.３１、８.０４Ｈｚ),７.７２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３１Ｈｚ)、７.
５１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.９５、７.９２Ｈｚ)、.７.４１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.
３１、６.２７Ｈｚ)、６.９３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５８Ｈｚ)、４.７５(２Ｈ、ｓ
)、４.７３(１Ｈ、不明瞭なｍ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.７４(３Ｈ、ｓ)、３.
５８−２.９７(４Ｈ、ｍ)、１.４５−１.２０(６Ｈ、ｍ)、０.８８(３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６.９３Ｈｚ)。
【００６３】 実施例７：(チャートＦ、Ｒ＝ピリジン、式Ｆ−３)５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)
−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピル}アミノ)−
３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息
香酸二塩酸塩 Ｆ−３の製造(一般法Ｂ：エステル加水分解)：水酸化リチウム(１５mg、０.６４
mmol)を、Ｆ−２(１００mg、０.２１mmol)のＴＨＦ(２０ml)中の撹拌した溶液に
添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(２０m
l)に溶解し、ＨＣｌ(１０％水性)で酸性化した。溶液は濁り、ＥｔＯＡｃ(３回
１０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＮａＳＯ4)させ、減圧下濃縮して白
色固体Ｆ−３(４０mg、０.０９mmol、４２％)を得た、ｍ.ｐ.１６８−１７０℃
；νmax(cm-1)３２８８、３０７３、２９３１、１７３１、１６３９、１５４５
、１４９８；1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８.９６(１Ｈ、ｓ)、８.
８０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１７Ｈｚ)、８.７１(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８.１６(１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７.８５Ｈｚ)、８.０８(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.６５Ｈｚ)、.７.７０(１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝２.２０Ｈｚ)、７.５０(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ４.７１、７.８５Ｈｚ)、
７.４３(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ２.５１、８.７９Ｈｚ)、６.９２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.
４７Ｈｚ)、４.７０(２Ｈ、ｓ)、４.６４−４.５５(１Ｈ、ｍ)、３.１２−３.０
１(４Ｈ、ｍ)、１.４４−１.１６(６Ｈ、ｍ)、０.８５(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２２
Ｈｚ)；13Ｃ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)１７２.９０、１６７.８１、１
５７.６５、１５２.５８、１４９.００、１３７.３６、１３６.０６、１３３.８
７、１３２.１０、１１５.８３、６７.９５、５６.７６、４０.５１、３７.９５
、３０.８９、３０.０２、２９.８０、２３.２５、１４.３０；ＭＳ(ＥＳＩ)４
５６.２(Ｍ−Ｈ+)、４５８.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００６４】 実施例８：(チャートＦ、Ｒ＝２−メトキシベンジル、式Ｆ−５)２−(カルボキ
シメトキシ)−５−[(２Ｒ)−２−{[２−(２−メトキシフェニル)アセチル]アミ
ノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸 (ａ)Ｆ−４の製造：２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)−５−[(２Ｒ)−
２−{[２−(２−メトキシフェニル)アセチル]−アミノ}−３−オキソ−３−(ペ
ンチルアミノ)プロピル]安息香酸メチル： 一般法Ａにより、Ｆ−１(５００mg、１.２mmol)のジクロロメタン(８ml)の溶
液をＥＤＣ(２３０mg、１.２mmol)、ＨＯＢＴ(１６２mg、１.２mmol)、トリエチ
ルアミン(２４３mg、２.４mmol)、２−(２−メトキシフェニル)酢酸(１９９mg、
１.２mmol)で一晩室温で処理した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し
、有機層をＨＣｌ(５％、１回１５ml)で洗浄した。水性層を次いでＥｔＯＡｃ(
３回１０ml)で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3(飽和水性)で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮して黄色油状物を得た。粗生産物をカラムクロマトグラ
フィーでジクロロメタン：ＭｅＯＨ(２０：１)を溶離剤として使用して精製し、
白色固体、Ｆ−４(３２０mg、０.６mmol、５０％)を得た、ｍ.ｐ.１４５−６；
νmax(cm-1).３２８２、２９５４、１７５５、１７３１、１６４２、１５４７、
１４９７、１４３７；1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ７.５７(１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ)、７.２４−７.１９(２Ｈ、ｍ)、７.０８(１Ｈ、ｄ、Ｊ ７
.２２Ｈｚ)、６.９２−６.８４(３Ｈ、ｍ)、４.７５(２Ｈ、ｓ)４.５２(１Ｈ、
ｍ)、３.８５(３Ｈ、ｓ)、３.７７(３Ｈ、ｓ)、３.７４(３Ｈ、ｓ)、３.５２(１
Ｈ、ｄ(ＡＢ)、Ｊ＝１４.７６Ｈｚ)、３.４５(１Ｈ、ｄ(ＡＢ)、Ｊ＝１４.７６
Ｈｚ)、３.１６−３.０３(２Ｈ、ｍ)、３.００(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ６.６、１４.
３Ｈｚ)、２.８６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ７.８４、１３.８２Ｈｚ)、１−４３−１.
１７(６Ｈ、ｍ)、０.８８(３Ｈ、ｔ、Ｊ ７.２２Ｈｚ)；13Ｃ ＮＭＲ(５００
ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１７３.８３、１７２.８０、１７０.８４、１６８.０４、
１５８.７５、１５７.７６、１３５.４５、１３３.３６、１３１.８７、１３１.
３６、１２９.７２、１２４.７５、１２１.８７、１２１.７６、１１５.３８、
１１１.８０、６７.０９、５５.９６、５５.７４、５２.６０、５２.５２、４０
.４４、３８.６９、３８.１７、３０.１１、２９.９３、２３.３３、１４.２９
；ＭＳ(ＥＳＩ)５２９.１(Ｍ＋Ｈ+)；Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ8の分析計算値：Ｃ、６３.
６；Ｈ、６.９；Ｎ、５.３；実測値：Ｃ、６３.６；Ｈ、６.９；Ｎ、５.３％。
【００６５】 (ｂ)Ｆ−５の製造： 一般法Ｂにより、Ｆ−４(２８０mg、０.５３mmol)のＴＨＦ(５ml)および水(５
ml)中の溶液を水酸化リチウム(１００mg、１.１mmol)で室温で一晩処理した。粗
生産物をアセトニトリルから再結晶し、白色結晶性固体、Ｆ−５(１３０mg、０.
２６mmol、５０％)を得た、ｍ.ｐ.１４６−８℃；νmax(cm-1).３２９６、２９
２９、１７３６、１６４３、１５４７、１４９５；1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、
ＣＤ3ＯＤ)δ７.７１(１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ)、７.２３(２Ｈ、ｍ)、
７.０９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ)、６.９３−６.８６(３Ｈ、ｍ)、４.７９(
２Ｈ、ｓ)、４.５５(１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ)、３.７５(３Ｈ、ｓ)、
３.５５(１Ｈ、ｄ(ＡＢ)、Ｊ＝１４.４８Ｈｚ)、３.４５(１Ｈ、ｄ(ＡＢ)、Ｊ＝
１５.３Ｈｚ)、３.１８−３.０６(２Ｈ、ｍ)、３.０２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.２
０、１４.０７Ｈｚ)、２.８７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.４５、１３.６６Ｈｚ)、１.
４４−１.２０(６Ｈ、ｍ)、０.８８(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ)；1Ｈ ＮＭＲ
(５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１７２.８４、１７２.７５、１７２.２０、１６８
.９６、１５８.７１、１５７.７３、１３５.９９、１３４.０３、１３１.８８、
１３１.８４、１２９.７７、１２４.７０、１２１.７９、１２１.３０、１１５.
５０、１１１.８４、６７.４１、５５.９８、５５.６７、４０.４５、３８.７０
、３８.１９、３０.１１、２９.９４、２３.３２、１４.２９；ＭＳ(ＥＳＩ)４
９９.０(Ｍ−Ｈ+)；Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ8の分析計算値：Ｃ、６２.４；Ｈ、６.４；Ｎ
、５.６；実測値：Ｃ、６２.２；Ｈ、６.４；Ｎ、５.６％。
【００６６】 実施例９：５−置換−２−カルボメトキシ安息香酸の二次元ライブラリー スキーム１
【化７】
【００６７】 化学の要点 組合わせ固相／液相合成シーケンスは、スキーム１に説明するように、５−置
換−２−カルボキシメトキシ安息香酸の６×１１二次元ライブラリーを、９６−
ウェル形態で製造するために設計した。合成は、還元的アミノ化段階における開
裂の容易さおよび多様性のために選択したＡＭＥＢＡリンカー(酸感受性メトキ
シベンズアルデヒド、３)の使用に基づく。中間体５は、下記“中間体合成”に
記載した７段階シーケンスで合成した。キー樹脂３を、メリフィールド樹脂の２
−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドでの文献法にしたがった処理によ
り合成した(Fivush, A.M.；Willson, T.M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7151.
Sarantakis, D.；Bicksler, J.J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7325)。官能
化樹脂３を、最初多様性エレメント、一級アミンおよびナトリウムトリアセトキ
シボロハイドライドで処理し、６個の異なった二級アミン樹脂、４を得た。５の
各個々の樹脂への結合は、ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔの標準条件を利用して行
った。脱保護／縮合プロトコールは、次ぎの多様性要素の結合に続き、７を得た
。次いでジエステルの加水分解、続く、生産物の樹脂からの２０％ＴＦＡ／ＣＨ 2 Ｃｌ2での除去に続いた。
【００６８】 スキーム２−中間体合成
【化８】
【００６９】 チロシン骨格(５)を７段階で製造し、マルチグラムスケールで２３％の全体的
収率であった。商品として入手可能な３−ヨードチロシン(１０)を炭酸ジ−ｔ−
ブチルで処理し、１１(９２−９５％)を得、１１のＤＢＵ(１,５−ジアゾビシク
ロ[５.４.０.]−ウンデカ−５−エン)および臭化ベンジル(１２)での処理により
、１３(５６−６０％)を得た。１３のエタノール中のカルボニル化により、対応
するエチルエステル１４を９３％収率で得た。１４のブロモ酢酸エチルでの炭酸
カリウム中での処理により、ジエチルエステル１５(９３％)を得た。Ｂｏｃ基の
脱保護は、２０％ＴＦＡを使用して行い、Ｆｍｏｃ−Ｃｌで保護されていたアミ
ン１６(８７％)から１７(６６−７６％)を得、続いて水素化して酸５(７０−８
０％)を得た。
【００７０】 (２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−３
−ヨードフェニル)プロパン酸(１１)３−ヨード−Ｌ−チロシン(１０)(５.００
ｇ、１６.３mmol)の１.０Ｍ ＮａＯＨ(１６.３mL)、Ｈ2Ｏ(１６mL)およびＴＨ
Ｆ ３２mLの溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(３.９５ｇ、１８.１mmol)を添加
した。１.５時間、室温の後、反応物を真空で濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ2Ｏ(
２５mL)で希釈し、Ｅｔ2Ｏ(３回２５mL)で洗浄した。水性相を１Ｍクエン酸でｐ
Ｈ４にし、ＣＨ2Ｃｌ2(３回５０mL)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)した。溶媒の真
空での除去により、１１(６.３０ｇ、９５％)を白色泡状物として得た(Rzeszota
rska, B.; Nadolska, B.; Tarnawski, J. Liebigs Ann. Chem. 1981, 7, 1294)
。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ7)δ７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.１８(ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、４.２９−４.２４(ｍ
、１Ｈ)、３.０８(ｄｄ、Ｊ＝９、１４Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８−２.８４(ｍ、１
Ｈ)、１.３７(ｓ、９Ｈ)。
【００７１】 (２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−
３−ヨードフェニル)プロピオン酸ベンジル(１３)。酸１１(１７.６ｇ、４３.３
mmol)の１５０mLのＣＨ3ＣＮの溶液を、ＤＢＵ(６.８mL、４５mmol)および臭化
ベンジル(１２)(５.４mL、４５mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、次いで濃縮してＣＨ3ＣＮを除去し、３００mLのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ(２回１５０mL)、１００mLの水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥させて
濃縮した。クロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)での精製により、
１３を油状物(２１.５ｇ、２４.３mmol、５６％収率)として得た。ＵＶλmax
２２８(１０８００、９５％エタノール)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.４１−
７.３１(ｍ、６Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ)、５.９５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.２２−５.１０(ｍ、３Ｈ)、４.５９−
４.１３(ｍ、１Ｈ)、３.０２−２.９６(ｍ、２Ｈ)、１.４５(ｓ、９Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ１７１.６、１５５.２、１５４.２、１３９.
１、１３５.０、１３１.０、１２９.８、１２８.７、１２８.６、１１５.１、８
５.４、８０.３、６７.３、５４.６、３６.９、２８.４；ＩＲ(ドリフト)３４５
７、３３６２、１７３７、１６８３、１５２８、１５０３、１３５０、１２９４
、１２８１、１２０６、１１９５、１１６９、８１０、７５３、７０１cm-1；Ｍ
Ｓ(ＥＩ)ｍ／ｚ ４９７(Ｍ+)、３８０、２３３、１０７、１０６、９２、９１
、７７、６５、５７、５１。Ｃ21Ｈ24ＩＮＯ5の分析計算値：Ｃ、５０.７２；Ｈ
、４.８６；Ｎ、２.８２。実測値：Ｃ、５０.８７；Ｈ、４.７０；Ｎ、２.７２
。
【００７２】 ５−{(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミ
ノ]−３−オキソプロピル}−２−ヒドロキシ安息香酸エチル(１４) １３(１２.
１ｇ、２４.３mmol)の５０mLのＥｔＯＨおよび１２０mLのＤＭＦの溶液を、酢酸
Ｐｄ(II)(２７０mg、１.２０mmol)、トリエチルアミン(６.８mL、４８.８mmol)
で処理した。反応雰囲気を１気圧でＣＯ(ｇ)で置換し、６０−７０℃で１８時間
撹拌した。反応混合物を３００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３回１
００mL)および１００mLの水で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮
した。クロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製し、生産物１４
を白色結晶(８.４４ｇ、１９.０mmol、７８％収率)として得た。ＵＶλmax ２
２８(１０８００、９５％ＥｔＯＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１０.７３(ｓ、
１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８−７.３６(ｍ、３Ｈ)、７.３
２−７.２８(ｍ、２Ｈ)、７.１１(ｂｒ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、５.１３(ｄ、Ｊ＝１２
Ｈｚ、１Ｈ)、５.０６(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、４.６２−４.５９(ｍ、１Ｈ)、４.３
９(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９−３.００(ｍ、２Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)
、１.４１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ１
７１.６、１７０.０、１６０.７、１５５.０、１３６.６、１３５.０、１３０.
４、１２８.６、１２８.６、１２８.５、１２６.５、１１７.８、１１２.５、８
０.０、６７.２、６１.５、５４.５、３７.４、２８.３、１４.２；ＩＲ(ドリフ
ト)３３５７、１７３２、１６８７、１５２８、１４９３、１３７１、１２９２
、１２７０、１２５２、１２０７、１１９１、１１６９、１０８８、７９２、６
９９cm-1；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ ４４３(Ｍ+)、３２６、１８０、１７９、１３４
、１３３、９１、７７、６５、５７、５１。Ｃ24Ｈ29ＮＯ7の分析計算値：Ｃ、
６５.００；Ｈ、６.５９；Ｎ、３.１６。実測値：Ｃ、６４.９３；Ｈ、６.４８
；Ｎ、３.１１。
【００７３】 ５−{(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミ
ノ]−３−オキソプロピル}−２−(２−エトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸
エチル(１５) １４(５.７６ｇ、１３.０mmol)の１００mLのＣＨ3ＣＮの溶液を
、固体Ｋ2ＣＯ3(９.０ｇ、６５.１mmol)、ブロモ酢酸エチル(１.７mL、１５.３m
mol)で処理した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、更なるブロモ酢酸エチル
(０.５mL、４.５mmol)を添加し、次いで１時間還流した。反応溶液を濾過して、
Ｋ2ＣＯ3を微細濾紙で除去し、１５をオレンジ色油状物として得た。クロマトグ
ラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、透明な無色油状物(６.３７
ｇ、１２.０mmol、９３％)を得た。[α]25 D＝５°(ｃ ０.７８、クロロホルム)
；ＵＶλmax ２２８(１０８００、９５％ＥｔＯＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.３６−７.２８(ｍ、５Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１２(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ)、
５.０６(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.６０−４.５７(ｍ、
１Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２５(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.
１０−３.０１(ｍ、２Ｈ)、１.４０(ｓ、９Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
)、１.２７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ
１７１.５、１６８.５、１６５.６、１５６.６、１５５.０、１３５.１、１３４
.０、１３２.６、１２９.４、１２８.６、１２８.５、１２１.５、１１４.７、
７９.９、６７.２、６６.９、６１.３、６０.９、５４.４、３７.２、３１.９、
２８.３、２２.７、１４.２；ＩＲ(液体)２９８０、１７１７、１５００、１４
５６、１４４６、１３９２、１３７９、１３６７、１３０３、１２５４、１２０
０、１１６６、１０９０、１０６８、１０２２cm-1；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ ５２９
(Ｍ+)、２６６、２６５、２２０、１９２、１７９、１３３、９１、５９、５７
、５６。Ｃ28Ｈ35ＮＯ9の分析計算値：Ｃ、６３.５０；Ｈ、６.６６；Ｎ、２.６
４。実測値：Ｃ、６３.８６；Ｈ、６.７６；Ｎ、２.６３。
【００７４】 ５−[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−３−オキソプロピル]−２−
(２−エトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸エチル(１６) １５(１０.０ｇ、
１８.９mmol)の１００mLの２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2の溶液を、室温で２時間撹
拌した。反応混合物を濃縮した；油状物を４００mLのＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ3で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥させて、濃縮して生産物１６を油状物(８.
１２ｇ、１７.０mmol、９０％収率)として得た。[α]25 D＝−３°(ｃ ０.５２
、メタノール)；ＵＶλmax ２２７(９４１０、ＭｅＯＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.６６(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｍ、６Ｈ)、６
.７８(ｄ、１Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、４.６６(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２６(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７５(ｄｄ、Ｊ＝６、８Ｈ
ｚ、１Ｈ)、３.０５(ｄｄ、Ｊ＝５、１４Ｈｚ、２Ｈ)、２.８７(ｄｄ、Ｊ＝８、
１４Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１７４.６、１６９.３、１６
６.７、１５６.７、１３６.０、１３８.４、１３２.１、１３０.４、１２８.６
、１２８.４、１２８.３、１２１.５、１１４.６、６６.７、６６.３、６１.３
、６１.２、５５.７、３９.７、１３.６、１３.５；ＩＲ(液体)２９８２、１７
５７、１７３１、１５００、１４５５、１４４５、１３６７、１３０２、１２５
４、１２００、１１７２、１０９１、１０２３、７５４、７００cm-1；ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)ｍ／ｚ(相対的強度)４３０(ＭＨ+、４)、４３０(４)、２６５(４)、１３３
(７)、９２(８)、９１(９９)、８１(４)、６９(８)、５５(５)、４１(４)、２９
(４)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ23Ｈ27ＮＯ7＋Ｈ1の計算値 ４３０.１８６６、実測
値４３０.１８６０。
【００７５】 ５−((２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−{[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシ)カルボニル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(２−エトキシ−２−オ
キソエトキシ)安息香酸エチル(１７) １６(６.９３ｇ、１６.１mmol)の５０mL
のジオキサンの溶液を、Ｎａ2ＣＯ3(５.４７ｇ、４４.１mmol)および４４mLの水
で処理し、次いで０℃に冷却した。冷却した反応混合物に、９−フルオレニルカ
ルボニルクロライド(４.５７ｇ、１７.７mmol)を徐々に添加した。３０分後、反
応混合物を室温に５時間暖めた。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、次
いで水とＣＨ2Ｃｌ2に分配し、有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。クロ
マトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)
で精製し、１７をゴム状透明油状物(６.９７ｇ、１０.７mmol、６６％収率)とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.７７(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２
Ｈ)、７.６３(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｍ、９Ｈ)
、７.０８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、５.３８(
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１７(ｓ、２Ｈ)、４.７２(ｍ、１Ｈ)、４.６５(ｓ
、２Ｈ)、４.３６(ｍ、４Ｈ)、４.２４(ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、４.２１(ｍ、
１Ｈ)、３.１１(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｔ、Ｊ
＝５Ｈｚ、３Ｈ)。
【００７６】 (２Ｓ)−３−[３−(エトキシカルボニル)−４−(２−エトキシ−２−オキソエト
キシ)フェニル]−２−{[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ}プロピオン酸(５) １７(６.９７ｇ、１０.７mmol)に５０４mgのＰｄ／Ｃ
を添加し、続いて２５０mLのＭｅＯＨを添加した。反応混合物を室温で１気圧の
Ｈ−2(ｇ)下、１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮
した。クロマトグラフィー(１％ＡｃＯＨ、５％ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し
、５を白色固体(４.１９ｇ、７.４５mmol、７０％収率)として得た。生産物はト
ルエン／ヘプタン中で再結晶できる[α]25 D＝３°(ｃ ０.９９、メタノール)；
ＵＶλmax ２６４(１８８００、ＭｅＯＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3)δ８.９５(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.６７(ｓ、１
Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.２
４(ｍ、３Ｈ)、７.２２(ｍ、１Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｍ、１Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.２６(ｍ
、６Ｈ)、３.２０(ｍ、１Ｈ)、３.０８(ｍ、１Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ)、１.２７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3)δ１７４.８、１６８.６、１６６.１、１５６.５、１５５.８、１４３.７、
１４１.２、１３４.１、１３２.６、１２９.１、１２７.７、１２７.１、１２５
.０、１２１.６、１１９.９、１１４.６、６７.２、６６.８、６１.４、６１.２
、５４.５、４７.１、３６.７、１４.２、１４.１；ＩＲ(ドリフト)３３３７、
３３１８、１７５４、１７４４、１６９４、１５４３、１４４５、１２９５、１
２６９、１２５５、１２０３、１１６７、１０９０、７６４、７４１cm-1；ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ31Ｈ31ＮＯ9＋Ｈ1の計算値 ５６２.２０７７、実測値５６２.２
０７０。
【００７７】 多様性エレメント Ｎ−末端カルボン酸(商品として入手可能)：
【表１】
【００７８】 Ｃ−末端アミン： ａ)商品として入手可能：
【表２】 ｂ)合成：
【化９】
【００７９】 本ライブラリーにおいて使用した６個のアミンのうち３個が商品として入手可
能であり、残りの３個のアミン３６ａ、３６ｂおよび３８ｙは、合成的に製造し
た。４−(ｐ−クロロフェニル)−４−オキソ酪酸のWolff−Kishner還元により、
４−(ｐ−クロロフェニル)酪酸(３４ａ)を９６％収率で得、それを３５ａ(５５
％)に変換した。４−(ｐ−メトキシフェニル)ブチルアミン(３６ｂ)を同様に、
商品として入手可能な３４ｂから、同様の結果で合成した。ベンジルエチルアミ
ンエーテル(３８)を一段階で、エタノールアミンおよび塩化ベンジルから１０％
収率で製造した。
【００８０】 ４−(ｐ−クロロフェニル)酪酸(３４ａ) ３−(４−クロロベンゾイル)プロピオン酸(３３)(２.５０ｇ、１２.０mmol)、
ＫＯＨ(ｓ)(１.７５ｇ、３１.２mmol)およびヒドラジン一水和物(１.２５mL、２
５.８mmol)の１２.５mLのジエチレングリコール中の混合物を、共沸的に１２０
−１３０℃で９０分還流し、水を除去した。反応混合物を次いで１７０℃で３時
間還流し、ＲＴに冷却し、１２.５mLの水で希釈して１５mL ２.５Ｎ ＨＣｌ(
水性)に注いだ。沈殿を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶媒を除去して３４ａ(２
.２３ｇ、９６％)を白色固体として得た。ＵＶλmax ２２３(８９８０、９５％
エタノール)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.２６(ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)
、２.３８(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９６(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)δ１７９.３、１４０.０、１３２.２、１３０.２、１２８.９、３４.７、３
３.４、２６.４；ＩＲ(ドリフト)３０６３(ｓ)、３０５１(ｓ)、２９５５(ｓ)、
２９２３(ｓ,ｂ)、２９０５(ｓ)、２８１４、２７９７、２４９３(ｂ)、２４６
６、２４１３、２３６７(ｂ)、２３２１、１７０６(ｓ)、１４９２(ｓ)、１２１
２(ｓ)、cm−1；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ(相対的強度)１９８(Ｍ＋、２２)、２００(７
)、１９８(２２)、１４０(３２)、１３９(１７)、１３８(９９)、１２７(１５)
、１２５(４８)、１０３(１０)、８９(１３)、６０(９)；ＨＲＭＳ(ＥＩ)１９８
.０４４８の計算値、実測値１９８.０４４１。
【００８１】 ４−(ｐ−クロロフェニル)ブタンアミド(３５ａ) ３４ａ(１.８８０ｇ、１０.１mmol)および塩化チオニル(３.０mL、４０.９mmo
l)の１５mL ＣＨＣｌ3中の混合物を４時間、還流(７５℃)して撹拌した。溶媒
および過剰の塩化チオニルを真空で除去し、残渣を２回７.５mLトルエンで希釈
して、蒸発させて痕跡量の塩化チオニルを除去した。残渣の３mLトルエン中の溶
液に、９mLの冷濃縮ＮＨ4ＯＨを添加した。沈殿を濾取し、ＣＨＣｌ3／ヘプタン
中で再結晶させて、３５ａ(１.０２ｇ、５５％)を白色固体として得た。ＵＶλm ax ２２４(９３００、９５％エタノール)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3)δ７.２５(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、５.
３１(ｓ、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ)、１.９８(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７５.４、１４０.２
、１３４.５、１３０.２、１２８.９、３５.１、３４.８、２７.０；ＩＲ(ドリ
フト)３４３４、２９４８、２２８２(ｗ)、１９０１(ｗ)、１６５５(ｓ)、１６
０７、１４９１、１４２０、１３０６、１０９４、１０１６、８３６(ｓ)、８２
５、８０４、６６６、cm-1。Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６０.７６；Ｈ、
６.１２；Ｎ、７.０９；Ｃｌ、１７.９４。実測値：Ｃ、６０.６０；Ｈ、６.１
１；Ｎ、６.９６。
【００８２】 ４−(ｐ−クロロフェニル)ブチルアミン(３６ａ)(Ali, F.E.; Dandridge, P.A.;
Gleason, J.G.; Krell, R.D.; Kruse, C.H.; Lavanchy, P.G; Snader, K.M. J.
Med. Chem., 1982, 25, 947) 水素化アルミニウムリチウム(２.４０ｇ、６３.２mmol)の６５mLジエチルエー
テル中の撹拌した懸濁液に、３５ａ(３.１２ｇ、１５.８mmol)の２８mL ＴＨＦ
の溶液をゆっくり添加し、１時間室温で撹拌した。反応混合物に４mL水、４mL
５Ｎ ＮａＯＨ(水性)および１２mL水を添加した。有機物をエマルジョンから除
去し、それを水に溶解し、エーテルで抽出した。有機部分をＮａ2ＳＯ4(ｓ)で乾
燥させ、濃縮して３６ａ(２.７６ｇ、９５％)を油状物として得た。ＵＶλmax
２２４(７６００、９５％エタノール)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3)δ７.２３(ｍ、２Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７４(ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２５(ｓ、２Ｈ)、１.６
４(ｍ、２Ｈ)、１.４９(ｍ、２Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１４１.２、１
３１.８、１３０.１、１２８.８、４２.３、３５.４、３３.６、２９.０；ＩＲ(
液体)３３６５(ｂ)、３２９６(ｂ)、３０２６、２９３３(ｓ)、２８５８(ｓ)、
２１７０(ｗ)、１９９６(ｗ)、１５７６、１４９２(ｓ)、１４６０、１０９３(
ｓ)、１０１６(ｓ)、８３１、８２１、８０４、cm-1；ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ10Ｈ1 4 ＣｌＮ＋Ｈ1の計算値 １８４.０８９３、実測値１８４.０８７９。
【００８３】 ４−(ｐ−メトキシフェニル)ブタンアミド(３５ｂ) ４−(ｐ−メトキシフェニル)酪酸(３４ｂ)(６.５０ｇ、３３.５mmol)および塩
化チオニル(１０.０mL、１３７mmol)の５０mL ＣＨＣｌ3中の混合物を５.５時
間還流して撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空で除去し、および残
渣を２回２５mLトルエンで希釈し、蒸発させて痕跡量の塩化チオニルを除去した
。残渣の１０mLトルエン中の溶液に、３０mLの冷濃縮ＮＨ4ＯＨを添加した。沈
殿を濾取し、ＣＨＣｌ3／ヘプタン中で再結晶させて、３５ｂ(３.６８ｇ、５７
％)を白色固体として得た。ＵＶλmax ２２３(１０２００、９５％ＥｔＯＨ)； 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.１０(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、６.
８４(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、２.６
３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２３(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、１.９６(ｍ、２
Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７５.５、１５８.３、１３３.８、１２９.７
、１１４.２、５５.６、３５.４、３４.５、２７.４；ＩＲ(ドリフト)３３６６(
ｓ)、２４７９(ｗ)、２３５５(ｗ)、２２８５(ｗ)、２０５３(ｗ)、１９９３(ｗ
)、１６５６(ｓ)、１６２８(ｓ)、１５１２(ｓ)、１４１６(ｓ)、１３０４(ｓ)
、１２４３(ｓ)、１２３０(ｓ)、１０３１(ｓ)、８３８(ｓ)、cm-1。Ｃ11Ｈ15Ｎ
Ｏ2の分析計算値：Ｃ、６８.３７；Ｈ、７.８２；Ｎ、７.２５。実測値：Ｃ、６
８.４２；Ｈ、８.０３；Ｎ、７.２４。
【００８４】 ４−(ｐ−メトキシフェニル)ブチルアミン(３６ｂ)(Ali, F.E.; Dandridge, P.A
.; Gleason, J.G.; Krell, R.D.; Kruse, C.H.; Lavanchy, P.G; Snader, K.M.
J. Med. Chem., 1982, 25, 947) 水素化アルミニウムリチウム(４.４０ｇ、１１６mmol)の１２０mLジエチルエ
ーテル中の撹拌した懸濁液に、３５ｂ(５.６０ｇ、２９.０mmol)の１０mL ＴＨ
Ｆ中の溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に７.５mL水、７.５mL
５Ｎ ＮａＯＨ(水性)および２０mL水を添加した。有機物をエマルジョンから
除去し、それを水に溶解し、エーテルで抽出した。有機部分をＮａ2ＳＯ4(ｓ)で
乾燥させ、濃縮して３６ｂ(５.１０ｇ、９８％)を油状物として得た。ＵＶλmax ２２３(９４１０、９５％ＥｔＯＨ).(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.１０(ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、
２.７１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３(ｍ
、２Ｈ)、１.４８(ｍ、２Ｈ)；ＩＲ(液体)２９３３(ｓ)、２８５６、２１４５(
ｗ)、２０５９(ｗ)、１９９６(ｗ)、１６１２(ｓ)、１５８４、１５１３(ｓ)、
１４６１、１４４２、１２４６(ｓ)、１１７８、１０３４(ｓ)、８２７、８２２
、cm-1 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ11Ｈ17ＮＯ＋Ｈ1の計算値 １８０.１３８８、実測
値１８０.１３８７。
【００８５】
【化１０】
【００８６】 ２−(ベンジルオキシ)エチルアミン(３８)(Hu, X.E.; Cassady, J.M. Synthetic
Comm., 1995, 25, 907) 蒸留エタノールアミン(３７)(１.８１mL、３０.０mmol)の３０mLの無水ＴＨＦ
中の溶液に、ＮａＨ(１.２ｇ、３０.０mmol)を鉱物油中の６０％分散として、少
量ずつ室温で添加した。混合物を３０分還流して撹拌し、塩化ベンジル(２.８８
mL、２５.０mmol)を添加し、更に４.５時間還流して撹拌した。混合物を室温に
冷却し、１０mL水を添加し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を１Ｎ ＨＣｌ(水
性)とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出して副産物３９を除去
した。水性部分を、１０％ＮａＯＨ(水性)でｐＨ１３に合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(１０％Ｍｅ
ＯＨ(ＮＨ3で飽和)／ＣＨ2Ｃｌ2)、３８(０.２４ｇ、１０％)を黄色油状物とし
て得た。Ｒf(１０％ＭｅＯＨ(ＮＨ3で飽和)／ＣＨ2Ｃｌ2)＝０.４７；ＵＶλmax ２５１(１６２、９５％エタノール)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)
δ７.３１(ｍ、５Ｈ)、４.５５(ｓ、２Ｈ)、３.５３(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、
２.９０(ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ)、１.６８(ｓ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ
１３８.７、１２８.８、１２８.１、１２８.０、７３.５、７２.９、４２.３；
ＩＲ(液体)３３７１、３３０２(ｂ)、３０３０、２９２４(ｂ)、２８６０(ｓ)、
２２０２(ｗ)、１９５５(ｗ)、１４９６、１４５３(ｓ)、１３５６、１１０１(
ｓ)、１０６９、１０２８、７３９(ｓ)、６９８(ｓ)、cm-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)
Ｃ9Ｈ13ＮＯ＋Ｈ1の計算値 １５２.１０７５、実測値１５２.１０７４。
【００８７】 ライブラリー合成 このライブラリーの産生は、固体支持体を使用した７段階を必要とした。３段
階は、９６ウェルフォーマットで行った。ＡＭＥＢＡ(酸感受性メトキシベンズ
アルデヒド)リンカーを、メリフィールド樹脂および４−ヒドロキシ−２−メト
キシベンズアルデヒドとナトリウムメトキシド(スキームＩ参照)との反応により
製造した。ＡＭＥＢＡ樹脂を次いで対応するアミンおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3で
処理し、対応する還元的アミノ化生産物を得た。チロシン骨格(５)を次いで種々
のアミン樹脂にＤＭＦ中のＤＩＣおよびＨＯＢＴを使用して結合させた。Ｆｍｏ
ｃ保護基を次いでピペリジン／ＤＭＦ(１：１)で除去した。樹脂を次いで９６ウ
ェルRobbinsブロックに置き、次いで対応する酸にＤＭＦ中のＤＩＣおよびＨＯ
ＢＴと結合させた。ジエチルエステルをＴＨＦ中の過剰のＬｉＯＨ：ＭｅＯＨ(
１：１)で５−１４時間、室温で加水分解し、ジカルボン酸を樹脂上に製造した
。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(１：１)の使用は、この加水分解に必須である。過剰の過剰
のＬｉＯＨおよび正味のＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＭＦの使用は、二酸の製造が
できなかった。生産物を次いで樹脂から、２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液により
開裂させた。樹脂を２回開裂させ、最大の可能性のある生産物を製造した。２回
目の開裂は、約１０−２０％多い生産物を、純度レベルを変えることなくもたら
した。
【００８８】 段階１：ＡＭＥＢＡリンカーの製造 メリフィールド樹脂(２.１０ｇ、３.４７m
mol)の５０mLのＤＭＦ中の懸濁液を固体ナトリウムメトキシド(５６０mg、１０.
４mmol)で処理した。その溶液に４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒ
ド(１.５８ｇ、１０.４mmol)を添加した。反応混合物を６０−７０℃に２４時間
加熱した。樹脂を次いでＤＭＦ、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭ
ｅＯＨ(３回１０mL)で洗浄した。ＩＲは１６８１cm-1に強い吸収を示した。
【００８９】 段階２：還元的アミノ化 ＡＭＥＢＡ(１.０４ｇ １.１２mmol)の２５mLのＣ2
Ｈ4Ｃｌ2中の懸濁液をフェニルブチルアミン(０.３６mL、２.３mmol)およびＮａ
ＢＨ(ＯＡｃ)3(４７９mg、２.２６mmol)で処理した。反応混合物を室温で３時間
撹拌した。樹脂を次いでＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2(３回
１０mL)で洗浄した。ＩＲは１６８１cm-1に強い吸収の消失を示した。
【００９０】 段階３：樹脂の中間体５への結合 樹脂(７３４mg、０.７５１mmol)の０mLのＤ
ＭＦ中の懸濁液をチロシン骨格５(６３２mg、１.１３mmol)、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(ＨＯＢＴ)(２４mg、０.１８mmol)、ジイソプロピルカルボジイミ
ド(ＤＩＣ)(１７５μＬ、１.１２mmol)で処理した。反応混合物を室温で２時間
撹拌した。樹脂を、コラニル(choranil)試験を使用して、２次的アミンの存在を
試験した。樹脂のサンプル１−５mgを１滴の２％アセトアルデヒドのＤＭＦ溶液
および１滴の２％クロルアニルのＤＭＦ溶液と混合した。５分後、樹脂は色の変
化を示さなかった；２次的アミンを含むコントロールは青色に染まった(Rzeszot
arska, B.; Nadolska, B.; Tarnawski, J. Liebigs Ann. Chem. 1981, 7, 1294)
。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１０mL)で洗浄した。
【００９１】 段階４：Ｆｍｏｃ除去 樹脂(１.１４ｇ、０.７５１mmol)を１０mLのピペリジン
／ＤＭＦ(１：５)に懸濁し、３０分室温で撹拌した。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2 、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１０mL)で洗浄した。
【００９２】 段階５：樹脂の酸への結合 樹脂を９６ウェルRobbinsブロック(約３５mg、０.
０２７mmol)に入れた。各ウェルにＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、樹脂を乾燥さ
せた。酸(１.２６mmol)の７.５mLのＤＭＦ中の標準溶液、ＨＯＢＴ(１１９mg、
０.８８mmol)の２０mLのＤＭＦの溶液およびＤＩＣ(１.３mL、８.４mmol)の２０
mL ＤＭＦ中の溶液を調製した。各ウェルの樹脂に標準酸溶液(０.５０mL、０.
０８４mmol)、ＤＩＣ(０.２０mL ＤＭＦ、０.０８４mmol)およびＨＯＢＴ(０.
２０mL ＤＭＦ、０.００９mmol)を添加した。Robbinsプレートを次いで５時間
回転させた。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１mL)で洗
浄した。
【００９３】 段階６：エステルの加水分解 ＬｉＯＨ(２.２６ｇ、５３.９mmol)の２５mLのＭ
ｅＯＨおよび２５mLのＴＨＦ中の標準溶液を調製した。各ウェル中の樹脂(約３
５mg、０.０２７mmol)を０.５mLの標準ＬｉＯＨ溶液(０.６２mmol)で処理した。
Robbinsプレートを１４時間回転させた。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ
、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１mL)で洗浄した。
【００９４】 段階７：開裂 各ウェル中の樹脂(約３５mg、０.０２７mmol)を０.５０mLのＴＦ
Ａ／ＣＨ2Ｃｌ2(１：５)で処理した。Robbinsブロックを３０分回転させた。樹
脂をＣＨ2Ｃｌ2(３回０.２mL)で洗浄し、濾液を集めた。この工程を、全ての生
産物が樹脂から開裂したことを確認するまで繰り返した。
【００９５】 精製 全ライブラリーを逆ＨＰＬＣで精製した。精製後の１１サンプルの平均純度は
＞９９％であった。試験した全てのサンプルは、分析的ＨＰＬＣで純度＞９８％
を示した。精製後の平均収率は１７％であった(平均２−３mg／ウェル)。使用し
た分取ＨＰＬＣシステムは、Gilson 215液体ロボットオートサンプラー／フラク
ションコレクターであった。使用したクロマトグラフィーは、１０mL／分または
５０mL／分ポンプ溶媒デリバリーヘッドおよびGilson溶媒混合チャンバーを備え
たRaininポンプヘッドの３ポンプシステムであった。二つのポンプを溶媒送達に
使用し、一つをクロマトグラフィーのランのシリーズの完了のためのシステムの
フラッシングに使用した。ＵＶ吸光度を、１０mm通過長分析的フローセルを備え
たKnauer可変波長ＵＶディテクターを使用してモニターした。全システムをGils
on Unipoint software v. 1.65を使用して制御し、それはデータ獲得および分析
に使用した。
【００９６】 サンプルを、各々を１−２mL ＭｅＯＨに溶解し、９６深ウェルマイクロタイ
タープレート(２mL／ウェル)に入れることにより注入用に調製した。クロマトグ
ラフィーへの注入は、Gilson 819/Rheodyne Injector Module上に設置された２.
０mL注入ループへ全サンプルを充填した。
【００９７】 本試験で使用したＨＰＬＣ法は下記の通りである： カラム：YMC GuardPack C8(２０×５０mm、５μ、１２０Ａ) 移動Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ) 移動Ｂ：アセトニトリル 流速１０mL／分 勾配：１０％Ｂ ０−２分、１０−１００％Ｂ ２−２３分、１００％Ｂ ２３
−２５分、３分再平衡 検出：２２０nmのＵＶ吸光度、１０ｍｍフローセルを備えたKnauer UVディテク
ター フラクション回収：Gilson 215、１５％ＡＵＦＳ閾値、９mL最大／１３×１００
mm使い捨て試験管中の試験管
【００９８】 マススペクトル 全ライブラリーを、逆相ＨＰＬＣの後マススペクトルにより分析した。６４個
全ての化合物を、分子イオンピークにより明確に同定した。
【００９９】 ライブラリー化合物(実施例９−１から９−６４)
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【０１００】 以下のＮＭＲデータが測定された 実施例９−６４；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.９７(ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.７７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ)、８.１２(ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、
１Ｈ)、７.８１(ｍ、２Ｈ)、７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２、６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９(ｓ、２Ｈ)、４.６２(ｍ、１Ｈ)、３.０７(ｍ
、３Ｈ)、２.９４(ｍ、１Ｈ)、１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.２６(ｍ、４Ｈ)、.８５(
Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１０１】 実施例９−３；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.１０(ｓ、１Ｈ
)、８.８７(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、８.７２(ｍ、１Ｈ)、８.６５(ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、１Ｈ)、８.１５(ｍ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(
ｄｄ、Ｊ＝２、６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９(ｓ、
２Ｈ)、４.６５(ｍ、１Ｈ)、３.０６(ｍ、４Ｈ)、１.３８(ｍ、２Ｈ)、１２.３(
ｍ、４Ｈ)、０.８４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１０２】 実施例９−６２；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.６２(ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、７.６
６(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.４１(ｄｄ、
Ｊ＝２、６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)
、４.５８(ｍ、１Ｈ)、３.００(ｍ、４Ｈ)、１.３８(ｍ、２Ｈ)、１.２３(ｍ、
４Ｈ)、０.８３(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１０３】 実施例９−１；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.８８(ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、１Ｈ)、８.７３(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６(ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈ
ｚ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ)、７.３９(ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１
Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)、４.５８(ｍ、１Ｈ)、２.９０(ｍ、４Ｈ)、１.３７(ｍ
、２Ｈ)、１.２３(ｍ、４Ｈ)、０.８３(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)
【０１０４】 実施例９−２；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.７０(ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、１Ｈ)、８.５３(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、８.０７(ｍ、１Ｈ)、
７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.４０(ｍ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.
７０(ｓ、２Ｈ)、４.５８(ｍ、１Ｈ)、３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.８９(ｍ、１Ｈ)
、１.３８(ｍ、１Ｈ)、１.２５(ｍ、４Ｈ)、０.８４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１０５】 実施例９−４；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.２７(ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６(ｓ、１Ｈ)、８.０３(ｍ、１Ｈ)、７.６７(ｍ、２Ｈ)
、７.３９(ｍ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３(ｓ、１Ｈ)
、４.７０(ｓ、２Ｈ)、４.５６(ｍ、１Ｈ)、３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.９６(ｍ、
１Ｈ)、２.８５(ｍ、１Ｈ)、１.３７(ｍ、２Ｈ)、１.２３(ｍ、４Ｈ)、０.８４(
ｔ、３Ｈ).1Ｈ ＮＭＲ。
【０１０６】 実施例１０：５−置換−２−カルボメトキシ安息香酸の一次元ライブラリー スキーム３
【化１１】
【０１０７】 化学の要点 組合わせ固相／液相合成シーケンスをスキーム３に説明するように、５−置換
−２−カルボキシメトキシ安息香酸の８８メンバー一次元ライブラリーを、９６
−ウェル形態で製造するために設計した。合成は、還元的アミノ化段階における
開裂の容易さおよび多様性のために選択したＡＭＥＢＡリンカー(酸感受性メト
キシベンズアルデヒド、３)および、下記のような７段階シーケンスで合成した
中間体５の使用に基づく。キー樹脂３を、メリフィールド樹脂の２−メトキシ−
４−ヒドロキシベンズアルデヒドでの文献法にしたがった処理により合成した(F
ivush, A.M.; Willson, T.M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7151. Sarantakis,
D.; Bicksler, J.J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7325e)。官能化樹脂３を
４−フェニルブチルアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで
処理し、樹脂４を得た。骨格５の樹脂ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔの標準条件を
利用して行った。脱保護／縮合プロトコールは、次ぎの多様性要素の結合に続き
、７を得た。次いでジエステルの加水分解、続く、生産物の樹脂からの２０％Ｔ
ＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2での除去に続いた。
【０１０８】 中間体合成 (２Ｓ)−３−[３−エチルオキシカルボニル)−４−(２−エトキシ−２−オキ
ソエトキシ)フェニル]−２−{[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ}プロピオン酸である骨格５(上記スキーム３参照)を、上記実施例９の
ように製造した。
【０１０９】 多様性要素 化合物名 安息香酸 ジエチルホスホノ酢酸 ペンタフルオロプロピオン酸 Ｓ−ベンジルチオグリコール酸 ２−メチル−６−ニトロ安息香酸 ２−ホルミルフェノキシ酢酸 ４−シアノ桂皮酸 ベンゾイルギ酸 １−フェニル−１−シクロペンチルカルボン酸 ２−シアノ安息香酸 ４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ピバル酸 ｐ−クロロフェニルプロピオル酸 ２−ベンゾイル安息香酸 ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン
酸 イソニコチン酸 シクロプロパンカルボン酸 ３−シクロペンチルプロピオン酸 １−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸 ２,５−ジメトキシ安息香酸 ２−ビフェニルカルボン酸 ２−アセチル安息香酸 ｏ−トルイル酸 ３−フルオロ安息香酸 ３,４−ジクロロ安息香酸 ｍ−アニス酸 ３,４−ジメトキシ安息香酸 ３,４,５−トリメトキシ安息香酸 ３,５−ジメトキシ安息香酸 ４−ブロモ安息香酸 ４−クロロ−ｏ−アニス酸 ４−ジメチルアミノ安息香酸 ４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸 ４−ブトキシ安息香酸 ４−ビフェニルカルボン酸 ４−アセチル安息香酸 α,α,α−トリフルオロ−ｐ−トルイル酸 ４−tert−ブチル安息香酸 ｐ−トルイル酸 ３−メトキシ−４−メチル安息香酸 ヒドロ桂皮酸 ３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸 ３−ベンゾイルプロピオン酸 １−メチルピロール−２−カルボン酸 ５−ブロモ−２−フル酸 ２−ナフトエ酸 (Ｒ)−(＋)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸 (Ｒ)−(−)−α−メトキシフェニル酢酸 ４−フルオロフェノキシ酢酸 フェニル酢酸 ２−クロロフェニル酢酸 ２−メトキシフェニル酢酸 ｏ−トルイル酢酸 ３−クロロフェニル酢酸 ｍ−メトキシフェニル酢酸 (α,α,α−トリフルオロ−ｍ−トルイル)酢酸 ｐ−クロロフェニル酢酸 ４−メトキシフェニル酢酸 (α,α,α−トリフルオロ−ｐ−トルイル)酢酸 ４−フェニル酪酸 ４−(４−メトキシフェニル)酪酸 ４−ベンゾイル酪酸 ５−フェニル吉草酸 ウンデシレン酸 ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸 ４−(２−チエニル)酪酸 ３−チオフェンカルボン酸 １−メチルインドール−２−カルボン酸 ピペロニル酸 ピコリン酸 ３−キノリンカルボン酸 クマリン−３−カルボン酸 ４−(メチルスルホニル)安息香酸 ２−メトキシ−４−(メチルチオ)安息香酸 (２−ピリミジルチオ)酢酸 ２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸 ３−ピリジル酢酸塩酸塩 ２−メチルニコチン酸 ２,３,５,６−テトラメチル−安息香酸 β−(ｐ−クロロフェニル)プロピオン酸 (３,５−ジメトキシフェニル)酢酸 ３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸 ６−メチルピコリン酸 １−アセチルピペリジン−４−カルボン酸 ４−シクロヘキシル安息香酸 ５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸 ３−メチルインデン−２−カルボン酸 ８−キノリンカルボン酸 ３,５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸 ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸 ３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸 ７−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸 (Ｓ)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸 (±)−カンファーカルボン酸 ピノニック(pinonic)酸 １−アダマンタンカルボン酸 テトラヒドロ−３−フル酸 ３−フルオロ−２−メチル−安息香酸 ２,６−ジメトキシニコチン酸 １,４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−５−メチル安息香酸 ２−ノルボラン酢酸 ２−フェノキシプロピオン酸 アンチ−３−オキソトリシクロ(２.２.１.０２,６)ヘプタン−７−カルボン酸
【０１１０】 ライブラリー合成 このライブラリーの産生は、固体支持体を使用した７段階を必要とした。３段
階は、９６ウェルフォーマットで行った。ＡＭＥＢＡ(酸感受性メトキシベンズ
アルデヒド)リンカーを、メリフィールド樹脂および４−ヒドロキシ−２−メト
キシベンズアルデヒドとナトリウムメトキシド(スキーム３参照)との反応により
製造した。ＡＭＥＢＡ樹脂を次いで４−フェニルブチルアミンおよびＮａＢＨ(
ＯＡｃ)3で処理し、対応する還元的アミノ化生産物を得た。チロシン骨格(５)を
次いでこのアミン樹脂に、ＤＭＦ中のＤＩＣおよびＨＯＢＴを使用して結合させ
た。Ｆｍｏｃ保護基を次いでピペリジン／ＤＭＦ(１：１)で除去した。樹脂を次
いで９６ウェルRobbinsブロックに置き、次いで対応する酸にＤＭＦ中のＤＩＣ
およびＨＯＢＴと結合させた。徹底的に洗浄した後、樹脂を２回目の結合条件に
付した。ジエチルエステルをＴＨＦ中の過剰のＬｉＯＨ：ＭｅＯＨ(１：１)で５
−１４時間、室温で加水分解し、ジカルボン酸を樹脂上に製造した。生産物を次
いで樹脂から、２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液により開裂させた。樹脂を２回開
裂させ、最大の可能性のある生産物を製造した。２回目の開裂は、約１０−２０
％多い生産物を、純度レベルを変えることなくもたらした。
【０１１１】 段階１：ＡＭＥＢＡリンカーの製造 メリフィールド樹脂(１０.３ｇ、１２.９m
mol)の２００mLのＤＭＦ中の懸濁液を固体ナトリウムメトキシド(２.０８ｇ、３
８.５mmol)および４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド(５.８１ｇ、
３８.２mmol)で処理した。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。樹脂を次い
でＤＭＦ、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ(３回５０mL)で
洗浄し、高真空下、一定重量(９.３１ｇ)まで乾燥させた。ＩＲは１６８１cm-1
に強い吸収を示した。
【０１１２】 段階２：還元的アミノ化 ＡＭＥＢＡ(０.８０４ｇ、０.８７８mmol)の２５mLの
１,２−ジクロロエタン中の懸濁液を４−フェニルブチルアミン(０.２９mL、１.
８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(３９４mg、１.８６mmol)で処理した。室温で
４時間撹拌した後、樹脂をＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2(各
３回)で洗浄し、高真空で一定重量(０.８０７ｇ)まで乾燥させた。ＩＲは１６８
１cm-1に強い吸収の消失を示した。
【０１１３】 段階３：樹脂の中間体５への結合 樹脂(０.７２４ｇ、０.６８９mmol)の２０mL
のＤＭＦ中の懸濁液をチロシン骨格５(０.５８４ｇ、１.０４mmol)、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(３２mg、０.２４mmol)、ジイソプロピルカルボ
ジイミド(ＤＩＣ)(０.１３mL、０.２４mmol)で処理した。反応混合物を室温で２
.５時間撹拌した。樹脂クロラニル試験を使用して、２次的アミンの存在につい
て試験した(樹脂のサンプル１−５mgを１滴の２％アセトアルデヒドのＤＭＦ溶
液および１滴の２％クロルアニルのＤＭＦ溶液と混合した)。５分後、樹脂は色
の変化を示さなかった；２次的アミンを含むコントロールは青色に染まった(Voj
kovsky T. Peptide Research 1995, 4, 236)。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｍｅ
ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(各３回)で洗浄し、高真空で一定重量(０.８５７ｇ)まで乾燥
させた。
【０１１４】 段階４：Ｆｍｏｃ除去 樹脂(０.８５５ｇ、０.０.５３７mmolを１０mLのピペリ
ジン／ＤＭＦ(１：５)に懸濁し、４５分室温で撹拌した。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2
Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１０mL)で洗浄し、高真空で一定重量(０.５
２８ｇ)まで乾燥させた。
【０１１５】 段階５：樹脂の酸への結合 樹脂を９６ウェルRobbinsブロック(約６０mg、０.
０４５mmol／ウェル)に、ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2の懸濁液として入れ、乾燥させた
。酸(０.５０mLの０.２７ＭストックのＤＭＦ溶液)、ＨＯＢｔ(２００μＬの０.
０６７５ＭストックのＤＭＦ溶液)およびＤＩＣ(２００μＬの０.６７５Ｍスト
ックのＤＭＦ溶液)を各ウェルに添加した。Robbinsブロックを次いで１８時間環
境温度で回転させた。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(各３
回)で洗浄した。結合を上記と同じ量の試薬の添加、更に１８時間の回転および
上記のような洗浄により繰り返した。
【０１１６】 段階６：エステルの加水分解 ０.９０Ｍ ＬｉＯＨの１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ
中の標準溶液を調製した。各ウェルの樹脂(約６０mg、０.０４５mmol)を１.０mL
の標準ＬｉＯＨ溶液(０.９０mmol)で処理した。Robbinsプレートを６時間回転さ
せ、樹脂をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2(３回)で洗浄した。
【０１１７】 段階７：開裂 各ウェルの樹脂(約６０mg、０.０４５mmol)を０.５０mLのＴＦＡ
／ＣＨ2Ｃｌ2(１：５)で処理した。Robbinsブロックを３０分回転させた。樹脂
をＣＨ2Ｃｌ2(３回０.２mL)で洗浄し、濾液を集めた。この工程を、全ての生産
物が樹脂から開裂したことを確認するまで繰り返した。
【０１１８】 精製 最初の開裂繰り返しからの全ライブラリーを逆相ＨＰＬＣで精製した。５４個
の無作為に選択したサンプルのＨＰＬＣに基づいて、これらの化合物の平均純度
は９８％であった。精製後の平均収率は３％(平均０.６mg／ウェル)。各化合物
の回収重量を、適当なフラクション(複数もある)をタール処理バイアルに移し、
溶媒をSavantコンセントレーターで除去することにより測定した。使用した分取
ＨＰＬＣシステムは、Gilson 215液体ロボットオートサンプラー／フラクション
コレクターであった。使用したクロマトグラフィーは、１０mL／分または５０mL
／分ポンプ溶媒デリバリーヘッドおよびGilson溶媒混合チャンバーを備えたRain
inポンプヘッドの３ポンプシステムであった。二つのポンプを溶媒送達に使用し
、一つをクロマトグラフィーのランのシリーズの完了のためのシステムのフラッ
シングに使用した。ＵＶ吸光度を、１０mm通過長分析的フローセルを備えたKnau
er可変波長ＵＶディテクターを使用してモニターした。全システムをGilson Uni
point software v. 1.65を使用して制御し、それはデータ獲得および分析に使用
した。
【０１１９】 サンプルを、各々を１−２mL ＭｅＯＨに溶解し、９６深ウェルマイクロタイ
タープレート(２mL／ウェル)に入れることにより注入用に調製した。クロマトグ
ラフィーへの注入は、Gilson 819/Rheodyne Injector Module上に設置された２.
０mL注入ループへ全サンプルを充填した。
【０１２０】 本試験で使用したＨＰＬＣ法は下記の通りである： カラム：YMC GuardPack C8(２０×５０mm、５μ、１２０Ａ) 移動Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ) 移動Ｂ：アセトニトリル 流速１０mL／分 勾配：１０％Ｂ ０−２分、１０−１００％Ｂ ２−２３分、１００％Ｂ ２３
−２５分、３分再平衡 検出：２２０nmのＵＶ吸光度、１０ｍｍフローセルを備えたKnauer UVディテク
ター フラクション回収：Gilson 215、１５％ＡＵＦＳ閾値、９mL最大／１３×１００
mm使い捨て試験管中の試験管
【０１２１】 マススペクトル 全ライブラリーを、逆相ＨＰＬＣの後マススペクトルにより分析した。８５個
の回収された化合物の５個以外、分子イオンピークにより明確に同定した。
【０１２２】 ライブラリー化合物(実施例１０−１から１０−８０) 以下の化合物が本ライブラリーで得られた。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０１２３】 実施例１１：５−置換−２−カルボメトキシ安息香酸の二次元ライブラリー スキーム４
【化１２】
【０１２４】 化学の要点 組合わせ固相／液相合成シーケンスは、スキーム４に説明するように、５−置
換−２−カルボキシメトキシ安息香酸の６×１０二次元ライブラリーを、９６−
ウェル形態で製造するために設計した。合成は、還元的アミノ化段階における開
裂の容易さおよび多様性のために選択したＡＭＥＢＡリンカー(酸感受性メトキ
シベンズアルデヒド、３)、および下記のように７段階で合成した中間体５の使
用に基づく。キー樹脂３を、メリフィールド樹脂の２−メトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドでの文献法にしたがった処理により合成した(Fivush, A.M.
；Willson, T.M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7151. Sarantakis, D.；Bicksl
er, J.J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7325)。官能化樹脂３を、最初多様性
エレメント、一級アミンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで処
理し、６個の異なった二級アミン樹脂、４を得た。５の各個々の樹脂への結合は
、ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔの標準条件を利用して行った。脱保護／スルホン
アミド形成(Kim, S.W.; Hong, C.Y.; Lee, K.; Lee, E.J.; Koh, J.S. Bio.およ
びMed. Chem. Letters. 1998, 8, 735)プロトコールは次ぎの多様性要素の結合
に続き、７を得た。次いでジエステルの加水分解、続く、生産物の樹脂からの２
０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2での除去に続いた。
【０１２５】 中間体合成 骨格５(上記スキーム４参照)、(２Ｓ)−３−[３−エチルオキシカルボニル)−
４−(２−エトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−{[(９Ｈ−フルオレン
−９−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロピオン酸を、上記実施例９のよう
に製造した。
【０１２６】 多様性要素 Ｎ−末端スルホニルクロライド(商品として入手可能)：
【表３３】
【０１２７】 Ｃ−末端アミン： ａ)商品として入手可能：
【表３４】 ｂ)合成
【化１３】
【０１２８】 ６個のうち２個のアミンは商品として入手可能であり、残りの４個のアミン３
７ａ、３７ｂ、３９および４４は合成的に製造した。４−(ｐ−クロロフェニル)
−４−オキソ酪酸のWolff−Kishner還元により、４−(ｐ−クロロフェニル)酪酸
(３５ａ)を９６％収率で得、それを３６ａ(５５％)に変換した。４−(ｐ−メト
キシフェニル)ブチルアミン(３７ｂ)を同様に、商品として入手可能な３５ｂか
ら、同様の結果で合成した。ベンジルエチルアミンエーテル(３９)を一段階で、
エタノールアミンおよび塩化ベンジルから１０％収率で製造した。
【０１２９】 ４−(ｐ−クロロフェニル)酪酸(３５ａ)。３−(４−クロロベンゾイル)プロピオ
ン酸(３４)(２.５０ｇ、１２.０mmol)、ＫＯＨ(ｓ)(１.７５ｇ、３１.２mmol)お
よびヒドラジン一水和物(１.２５mL、２５.８mmol)の１２.５mLのジエチレング
リコール中の混合物を１２０−１３０℃で９０分共沸的に還流させ、水を除去し
た。反応混合物を次いで１７０℃で３慰時間還流し、室温に冷却し、１２.５mL
の水で希釈し、１５mL ２.５Ｎ ＨＣｌ(水性)に注いだ。沈殿を濾取し、ＣＨ2 Ｃｌ2に溶解し、溶媒を除去して３５ａ(２.２３ｇ、９６％)を白色固体として得
た。ＵＶλmax ２２３(８９８０、９５％エタノール)；1Ｈ ＮＭＲ(４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.２６(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、２.３８(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、
１.９６(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７９.３、１４０.０、１３２
.２、１３０.２、１２８.９、３４.７、３３.４、２６.４；ＩＲ(ドリフト)３０
６３(ｓ)、３０５１(ｓ)、２９５５(ｓ)、２９２３(ｓ,ｂ)、２９０５(ｓ)、２
８１４、２７９７、２４９３(ｂ)、２４６６、２４１３、２３６７(ｂ)、２３２
１、１７０６(ｓ)、１４９２(ｓ)、１２１２(ｓ)、cm−1；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ(相
対的強度)１９８(Ｍ＋、２２)、２００(７)、１９８(２２)、１４０(３２)、１
３９(１７)、１３８(９９)、１２７(１５)、１２５(４８)、１０３(１０)、８９
(１３)、６０(９)；ＨＲＭＳ(ＥＩ)の計算値１９８.０４４８、実測値１９８.０
４４１。
【０１３０】 ４−(ｐ−クロロフェニル)ブタンアミド(３６ａ)。３５ａ(１.８８０ｇ、１０.
１mmol)および塩化チオニル(３.０mL、４０.９mmol)の１５mL ＣＨＣｌ3中の混
合物を(７５℃)で４時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空で除去
し、残渣を２回７.５mLトルエンで希釈し、蒸発させて痕跡量の塩化チオニルを
除去した。残渣の３mLトルエン中の溶液に９mLの冷濃縮ＮＨ4ＯＨをゆっくり添
加した。沈殿を濾取し、ＣＨＣｌ3／ヘプタン中で再結晶させ、３６ａ(１.０２
ｇ、５５％)を白色固体として得た。ＵＶλmax ２２４(９３００、９５％エタ
ノール)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.２５(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.９８(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７５.４、１４０.２、１３４.５、１３０.２、１２８.
９、３５.１、３４.８、２７.０；ＩＲ(ドリフト)３４３４、２９４８、２２８
２(ｗ)、１９０１(ｗ)、１６５５(ｓ)、１６０７、１４９１、１４２０、１３０
６、１０９４、１０１６、８３６(ｓ)、８２５、８０４、６６６、cm-1。Ｃ10Ｈ 12 ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６０.７６；Ｈ、６.１２；Ｎ、７.０９；Ｃｌ、１７.
９４。実測値：Ｃ、６０.６０；Ｈ、６.１１；Ｎ、６.９６。
【０１３１】 ４−(ｐ−クロロフェニル)ブチルアミン(３７ａ)。(Ali, F.E.; Dandridge, P.A
.; Gleason, J.G.; Krell, R.D.; Kruse, C.H.; Lavanchy, P.G; Snader, K.M.
J. Med. Chem., 1982, 25, 947)。水素化アルミニウムリチウム(２.４０ｇ、６
３.２mmol)の６５mLジエチルエーテル中の撹拌した懸濁液に、(３.１２ｇ １５
.８mmol)の３６ａの２８mL ＴＨＦの溶液をゆっくり添加し、室温で１時間撹拌
した。反応混合物に４mL水、４mL ５Ｎ ＮａＯＨ(水性)および１２mL水をゆっ
くり添加した。有機物をエマルジョンから除去し、それを水に溶解し、エーテル
で抽出した。有機部分をＮａ2ＳＯ4(ｓ)で乾燥させ、濃縮して３７ａ(２.７６ｇ
、９５％)を油状物として得た。ＵＶλmax ２２４(７６００、９５％エタノー
ル)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.２３(ｍ、２Ｈ)、７.１０(ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０(ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.２５(ｓ、２Ｈ)、１.６４(ｍ、２Ｈ)、１.４９(ｍ、２Ｈ)。13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１４１.２、１３１.８、１３０.１、１２８.８、４２.３
、３５.４、３３.６、２９.０；ＩＲ(液体)３３６５(ｂ)、３２９６(ｂ)、３０
２６、２９３３(ｓ)、２８５８(ｓ)、２１７０(ｗ)、１９９６(ｗ)、１５７６、
１４９２(ｓ)、１４６０、１０９３(ｓ)、１０１６(ｓ)、８３１、８２１、８０
４、cm-1；ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ10Ｈ14ＣｌＮ＋Ｈ1の計算値 １８４.０８９３、
実測値１８４.０８７９。
【０１３２】 ４−(ｐ−メトキシフェニル)ブタンアミド(３６ｂ)。４−(ｐ−メトキシフェニ
ル)酪酸(３５ｂ)(６.５０ｇ、３３.５mmol)および塩化チオニル(１０.０mL、１
３７mmol)の５０mL ＣＨＣｌ3中の混合物を、５.５時間還流しながら撹拌した
。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空で除去し、残渣を２回２５mLトルエンで
希釈し、蒸発させて痕跡量の塩化チオニルを除去した。１０mLトルエンの溶液に
、３０mLの冷濃縮ＮＨ4ＯＨをゆっくり添加した。沈殿を濾取し、ＣＨＣｌ3／ヘ
プタン中で再結晶させて３６ｂ(３.６８ｇ、５７％)を白色固体として得た。Ｕ
Ｖλmax ２２３(１０２００、９５％ＥｔＯＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3)δ７.１０(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)
、５.４４(ｓ、２Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、２.６３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、
２.２３(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、１.９６(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 )δ１７５.５、１５８.３、１３３.８、１２９.７、１１４.２、５５.６、３５.
４、３４.５、２７.４；ＩＲ(ドリフト)３３６６(ｓ)、２４７９(ｗ)、２３５５
(ｗ)、２２８５(ｗ)、２０５３(ｗ)、１９９３(ｗ)、１６５６(ｓ)、１６２８(
ｓ)、１５１２(ｓ)、１４１６(ｓ)、１３０４(ｓ)、１２４３(ｓ)、１２３０(ｓ
)、１０３１(ｓ)、８３８(ｓ)、cm-1。Ｃ11Ｈ15ＮＯ2の分析計算値：Ｃ、６８.
３７；Ｈ、７.８２；Ｎ、７.２５。実測値：Ｃ、６８.４２；Ｈ、８.０３；Ｎ、
７.２４。
【０１３３】 ４−(ｐ−メトキシフェニル)ブチルアミン(３７ｂ)。(Ali, F.E.; Dandridge, P
.A.; Gleason, J.G.; Krell, R.D.; Kruse, C.H.; Lavanchy, P.G; Snader, K.M
. J. Med. Chem., 1982, 25, 947)。水素化アルミニウムリチウム(４.４０ｇ、
１１６mmol)の１２０mLジエチルエーテル中の撹拌した懸濁液に、３６ｂ(５.６
０ｇ、２９.０mmol)の１０mL ＴＨＦの溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。
反応混合物に７.５mL水、７.５mL ５Ｎ ＮａＯＨ(水性)および２０mL水を添加
した。有機物をエマルジョンから除去し、それを水に溶解し、エーテルで抽出し
た。有機部分をＮａ2ＳＯ4(ｓ)で乾燥させ、濃縮して３７ｂ(５.１０ｇ、９８％
)を油状物として得た。ＵＶλmax ２２３(９４１０、９５％ＥｔＯＨ)。(４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.１０(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、２Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、２.７１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５８(
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３(ｍ、２Ｈ)、１.４８(ｍ、２Ｈ)；ＩＲ(液体)
２９３３(ｓ)、２８５６、２１４５(ｗ)、２０５９(ｗ)、１９９６(ｗ)、１６１
２(ｓ)、１５８４、１５１３(ｓ)、１４６１、１４４２、１２４６(ｓ)、１１７
８、１０３４(ｓ)、８２７、８２２、cm-1 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ11Ｈ17ＮＯ＋Ｈ 1 の計算値 １８０.１３８８、実測値１８０.１３８７。
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】 ２−(ベンジルオキシ)エチルアミン(３９)。(Hu, X.E.; Cassady, J.M. Synthet
ic Comm., 1995, 25, 907)。蒸留エタノールアミン(３８)(１.８１mL、３０.０m
mol)の３０mLの無水ＴＨＦ中の溶液に、ＮａＨ(１.２ｇ ３０.０mmol)を鉱物油
中の６０％分散として、少量ずつ室温で添加した。混合物を３０分還流して撹拌
し、塩化ベンジル(２.８８mL、２５.０mmol)を添加し、更に４.５時間還流して
撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mL水を添加し、溶媒を真空で蒸発させた
。残渣を１Ｎ ＨＣｌ(水性)とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出し、副産物４０を除去した。水性部分を１０％ＮａＯＨ(水性)でｐＨ１３に調
節し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
で精製し(１０％ＭｅＯＨ(ＮＨ3で飽和)／ＣＨ2Ｃｌ2)、３９(０.２４ｇ、１０
％)を黄色油状物として得た。Ｒf(１０％ＭｅＯＨ(ＮＨ3で飽和)／ＣＨ2Ｃｌ2)
＝０.４７；ＵＶλmax ２５１(１６２、９５％エタノール)；1Ｈ ＮＭＲ(４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.３１(ｍ、５Ｈ)、４.５５(ｓ、２Ｈ)、３.５３(ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、２.９０(ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ)、１.６８(ｓ、２Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１３８.７、１２８.８、１２８.１、１２８.０、７３.５、
７２.９、４２.３；ＩＲ(液体)３３７１、３３０２(ｂ)、３０３０、２９２４(
ｂ)、２８６０(ｓ)、２２０２(ｗ)、１９５５(ｗ)、１４９６、１４５３(ｓ)、
１３５６、１１０１(ｓ)、１０６９、１０２８、７３９(ｓ)、６９８(ｓ)、cm-1 。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ9Ｈ13ＮＯ＋Ｈ1の計算値 １５２.１０７５、実測値１５
２.１０７４。
【０１３６】
【化１５】 ３−フェノキシプロピルフタルイミド(４４)。７.４１ｇ(４０.０mmol)のカリウ
ムフタルイミドおよび６.３０mL(４０.０mmol)の３−フェノキシプロピルブロミ
ドの１００mL ＤＭＦ中の混合物を、Ｎ2(ｇ)下、９０分、還流(１６５℃)した
。混合物を冷却し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を９５％エタノール
から再結晶させて４４(６.６８ｇ、５８％)を白色固体として得た。ＵＶλmax
２２２(４１７００、９５％エタノール)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ 3 )δ７.８５(ｍ、２Ｈ)、７.７２(ｍ、２Ｈ)、７.２４(ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ
)、６.９２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、４.０３
(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.９２(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、２.２０(ｔ、Ｊ＝
３Ｈｚ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１６８.７、１３４.７、１３４.３
、１３２.６、１２９.７、１２４.０、１２３.６、１２１.１、１１４.９、６５
.９、３５.９、２８.７；ＩＲ(ドリフト)２４７４(ｗ)、２４３１(ｗ)、２４１
７(ｗ)、２３３９(ｗ)、２３０５(ｗ)、１７７０、１７０５(ｓ)、１６００、１
３９７、１３８８、１２４９(ｓ)、１２３３、７５６、７２１(ｓ)、７１２、cm -1 。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＋Ｈ1の計算値 ２８２.１１３０、実測値
２８２.１１２９。
【０１３７】 ３−フェノキシプロピルアミン塩酸塩(４５)。(Lever, O.W., Jr.; Bell, L.N.;
McGuire, H.M.; Ferone, R. J. Med. Chem., 1985, 28I, 1873)。６.９５ｇ(２
４.８mmol)の４４および３.１２mL(９９.３mmol)の９８％ヒドラジンの８０mL
９５％エタノール中の混合物を、Ｎ2(ｇ)下、３時間、還流(８５℃)した。混合
物を冷却し、白色白色沈殿を２５０mL水に溶解し、２０mL １０％ＮａＯＨ(水
性)と混合し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、６
０mL １Ｎ ＨＣｌ(水性)で洗浄して、真空で濃縮させた。残渣をエタノール−
エーテルから再結晶させて４５(２.０２ｇ、４３％)を白色固体として得た。Ｕ
Ｖλmax ２２２(４１７００、９５％エタノール)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.００(ｓ)、７.２９(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、６.９３(ｍ
、３Ｈ)、４.０５(ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ)、３.３１(ｓ、２Ｈ)、２.９４(ｓ、
２Ｈ)、２.０２(ｍ、２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１５９.１、１３
０.３、１２１.５、１１５.３、６５.３、３７.１、２７.７；ＩＲ(ドリフト)３
０３６(ｓ)、３０２９(ｓ,ｂ)、３００９(ｓ,ｂ)、２９６３(ｓ,ｂ)、２９３８(
ｓ)、２９２５(ｓ)、２４２８(ｗ)、２３５１(ｗ)、２２５６(ｗ)、２２０３(ｗ
)、２０５２(ｗ)、１５９８(ｓ)、１２５８(ｓ)、７４９(ｓ)、６９６(ｓ)、cm- 1 。Ｃ9Ｈ13ＮＯ.ＨＣｌの分析計算値：Ｃ、５７.６０；Ｈ、７.５２；Ｎ、７.４
６；Ｃｌ、１８.８９。実測値：Ｃ、５７.４５；Ｈ、７.７５；Ｎ、７.３６。
【０１３８】 ライブラリー合成 このライブラリーの産生は、固体支持体を使用した７段階を必要とした。３段
階は、９６ウェルフォーマットで行った。ＡＭＥＢＡ(酸感受性メトキシベンズ
アルデヒド)リンカーを、メリフィールド樹脂および４−ヒドロキシ−２−メト
キシベンズアルデヒドとナトリウムメトキシド(スキーム４参照)との反応により
製造した。ＡＭＥＢＡ樹脂を次いで対応するアミンおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3で
処理し、対応する還元的アミノ化生産物を得た。チロシン骨格(５)を次いで種々
のアミン樹脂に、ＤＭＦ中のＤＩＣおよびＨＯＢＴを使用して結合させた。Ｆｍ
ｏｃ保護基を次いでピペリジン／ＤＭＦ(１：１)で除去した。樹脂を次いで９６
ウェルRobbinsブロックに置き、次いで対応する塩化スルホニルにＣＨ2Ｃｌ2中
のＤＩＥＡと結合させた。ジエチルエステルをＴＨＦ：ＭｅＯＨ(１：１)中の過
剰のＬｉＯＨで１６時間、室温で加水分解し、ジカルボン酸を樹脂上に製造した
。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(１：１)の使用は、この加水分解に必須であると考えられる
。生産物を次いで樹脂から、２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液により開裂させた。
樹脂を２回開裂させ、最大の可能性のある生産物を製造した。２回目の開裂は、
約１０−２０％多い生産物を、純度レベルを変えることなくもたらした。
【０１３９】 段階１：ＡＭＥＢＡリンカーの製造 メリフィールド樹脂(２.１０ｇ、３.４７m
mol)の５０mLのＤＭＦ中の懸濁液を固体ナトリウムメトキシド(５６０mg、１０.
４mmol)で処理した。溶液に４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド(１
.５８ｇ、１０.４mmol)を添加した。反応混合物を６０−７０℃で２４時間加熱
した。樹脂を次いでＤＭＦ、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯ
Ｈ(３回１０mL)で洗浄した。ＩＲは１６８１cm-1に強い吸収を示した。
【０１４０】 段階２：還元的アミノ化 ＡＭＥＢＡ(１.０４ｇ １.１２mmol)の２５mLのＣ2
Ｈ4Ｃｌ2中の懸濁液をフェニルブチルアミン(０.３６mL、２.３mmol)およびＮａ
ＢＨ(ＯＡｃ)3(４７９mg、２.２６mmol)で処理した。反応混合物を室温で３時間
撹拌した。樹脂を次いでＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2(３回
１０mL)で洗浄した。ＩＲは１６８１cm-1に強い吸収の消失を示した。
【０１４１】 段階３：樹脂の中間体５への結合 樹脂(７３４mg、０.７５１mmol)の２０mLの
ＤＭＦ中の懸濁液をチロシン骨格５(６３２mg、１.１３mmol)、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(２４mg、０.１８mmol)、ジイソプロピルカルボジイ
ミド(ＤＩＣ)(１７５μＬ、１.１２mmol)で処理した。反応混合物を室温で２時
間撹拌した。樹脂をコラニル(choranil)試験を使用して、２次的アミンの存在を
試験した。樹脂のサンプル１−５mgを１滴の２％アセトアルデヒドのＤＭＦ溶液
および１滴の２％クロルアニルのＤＭＦ溶液と混合した。５分後、樹脂は色の変
化を示さなかった；２次的アミンを含むコントロールは青色に染まった(Vojkovs
ky T. Peptide Research 1995, 4, 236)。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ
、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１０mL)で洗浄した。 段階４：Ｆｍｏｃ除去 樹脂(１.１４ｇ、０.７５１mmol)を１０mLのピペリジン
／ＤＭＦ(１：５)に懸濁させ、３０分室温で撹拌した。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回１０mL)で洗浄した。
【０１４２】 段階５：樹脂の塩化スルホニルへの結合 樹脂を９６ウェルRobbinsブロック(約６２mg、０.０４５mmol)に入れ、各ウェ
ルにＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中のスラリーとして添加した。樹脂を濾過し、乾燥した
。塩化スルホニルの標準溶液(ＣＨ2Ｃｌ2中０.９Ｍ)およびＤＩＥＡ(ＣＨ2Ｃｌ2 中１.８Ｍ)を調製した。各ウェルの樹脂に０.５mL ＣＨ2Ｃｌ2、０.２５mL Ｄ
ＩＥＡ溶液および次いで０.２５mLの標準塩化スルホニル溶液を添加した。Robbi
nsブロックを次いで２.５時間回転させた。樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ
、ＭｅＯＨ(２回１mL)、次いで１mL ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。
【０１４３】 段階６：エステルの加水分解 ＬｉＯＨの標準溶液(１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中０.９Ｍ)を調製した。各ウ
ェルの樹脂を１mLの標準ＬｉＯＨ溶液で処理した。Robbinsブロックを１６時間
回転させた。樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ(２回１mL)、次いで
１mL ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。
【０１４４】 段階７：開裂 各ウェルの樹脂(約６２mg、０.０４５mmol)を０.５０mLのＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2 (１：５)で処理した。Robbinsブロックを３０分回転させた。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2(
０.７５mL)で洗浄し、濾液を回収した。樹脂を２回、ＣＨ2Ｃｌ2(１.０mL)で第
２の回収プレート中に濯いだ。
【０１４５】 精製 全ライブラリーを逆相ＨＰＬＣで精製した。ライブラリーの半分は、しかし、
精製中に無くなった。ライブラリーの精製後、４個の基のおよび６個の異なる標
準を基にした純度は、分析的ＨＰＬＣで純度が７５±１３％であった。精製後の
平均純度は１０％であった(平均１−２mg／ウェル)。使用した分取ＨＰＬＣシス
テムは、Gilson 215液体ロボットオートサンプラー／フラクションコレクターで
あった。使用したクロマトグラフィーは、１０mL／分または５０mL／分ポンプ溶
媒デリバリーヘッドおよびGilson溶媒混合チャンバーを備えたRaininポンプヘッ
ドの３ポンプシステムであった。二つのポンプを溶媒送達に使用し、一つをクロ
マトグラフィーのランのシリーズの完了のためのシステムのフラッシングに使用
した。ＵＶ吸光度を、１０mm通過長分析的フローセルを備えたKnauer可変波長Ｕ
Ｖディテクターを使用してモニターした。全システムをGilson Unipoint softwa
re v. 1.65を使用して制御し、それはデータ獲得および分析に使用した。
【０１４６】 サンプルを、各々を１mL ＭｅＯＨに溶解し、９６ウェルマイクロタイタープ
レート(２mL／ウェル)に入れることにより注入用に調製した。クロマトグラフィ
ーへの注入は、Gilson 819/Rheodyne Injector Module上に設置された２.０mL注
入ループへ全サンプルを充填した。
【０１４７】 本試験で使用したＨＰＬＣ法は下記の通りである： カラム：YMC GuardPack C8(２０×５０mm、５μ、１２０Ａ) 移動Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ) 移動Ｂ：アセトニトリル 流速１０mL／分 勾配：１０％Ｂ ０−２分、１０−１００％Ｂ ２−２３分、１００％Ｂ ２３
−２５分、３分再平衡 検出：２２０nmのＵＶ吸光度、１０ｍｍフローセルを備えたKnauer UVディテク
ター フラクション回収：Gilson 215、１５％ＡＵＦＳ閾値、９mL最大／１３×１００
mm使い捨て試験管中の試験管
【０１４８】 マススペクトル 回収した化合物の各々を、逆相ＨＰＬＣの後にマススペクトルで分析した。０
.１mgより大きいカバーされた質量を有する２８個の化合物のみを、分子イオン
ピークで積極的に同定した。
【０１４９】 ライブラリー化合物(実施例１１−１から１１−２８) 以下の化合物がライブラリーで得られた
【０１５０】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【０１５１】 実施例１２ 一般法。ＮＭＲスペクトルをVarian spectrometerで記録し、化学シフトをＣＤ3 ＯＤ ｄ３.３１を２５℃で内部標準として使用いて、ppmで示す。選択したデー
タのみを報告する。ＨＰＬＣ分析をHypersil C−18カラム(５０×４.６mm、３ｍ
)を使用し、流速１ml／分でＨＰ１１００システムで、２１４および２５４ｎｍ
をモニタリングしながら行った。分取ＨＰＬＣ精製のために、Vydac C−18カラ
ム(２５０×２２ｍｍ、１０ｕ)をGilsonシステムで１５ml／分の流速で使用した
。ＬＣＭＳクロマトグラフィーおよびスペクトルをPerkin Elmer Sciexシステム
で、YMC−Pack FL−ODSカラム(５０×４.６ｍｍ、５ｕ、１２０Ａ)を４ml／分の
流れを使用して記録した。ＩＲスペクトルをPerkin Elmer Spectrum 1000 FTIR
スペクトロメーターで記録した。ＨＲＭＳおよびＦＲＭＳスペクトルをＬＣＴ装
置に、電子噴霧して記録した。
【０１５２】 合成法Ａ。(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−
３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２
−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mm
ol)を、１０個のスクリューキャップ試験管に量り入れ、ジクロロメタン(５００
ｕＬ)に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２３mmol)のジメチル
ホルムアミド(１００ｕＬ)を試験管に添加し、続いて１０個のアミン(０.２９mm
ol)のセットを添加した。混合物を氷浴で冷却し、１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.２３mmol)のジクロロ−メタン(
２mL)溶液を各試験管に添加した。混合物を室温で３時間放置し、次いでジクロ
ロメタン中にパックされた小シリカゲルカラム(５mL)に注いだ。生産物がジクロ
ロメタン、続いてジクロロメタン−アセトニトリル(１：１)および最後にアセト
ニトリルで溶出した。アミド含有フラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。
アミドを次いでテトラヒドロフラン−メタノール(２：１、３mL)に溶解し、水酸
化ナトリウム(１.５mL、２％、水性)を添加した。混合物を室温で５−７時間振
盪した。酢酸(４０ｕＬ)を添加し、混合物を約２mLが各試験管に残るまで濃縮し
た。物質をＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳで分析し、次いで逆相ＨＰＬＣ(Vydac C−
18カラム)で、０.１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を使用して
精製した。ＨＰＬＣ分析後、最も純粋なフラクションを回収し、凍結乾燥させた
。
【０１５３】 合成法Ｂ。スクリューキャップ試験管中の８個の(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(
tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−
[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニ
ル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol)のジクロロメタン(５００ｕＬ)に、８
個のアミン(０.２９mmol)のセットを添加した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾール(０.２３mmol)のジメチルホルムアミド(１００ｕＬ)溶液を添加し、混合
物を氷浴中で冷却した。１−エチル−３−(３−ジメチル−アミノ−プロピル)カ
ルボジイミド塩酸塩(０.２３mmol)のジクロロメタン(２mL)を各試験管に添加し
、反応混合物を一晩室温で放置した。混合物を次いでクロロホルム中にパックさ
れた小シリカゲルカラム(６mL)に注いだ。生産物は段階的クロロホルム−メタノ
ール勾配で溶出した。アミド含有フラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。
アミドを次いでメタノール(１mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(１.２mL、２％、
水性)を添加した。必要な場合、テトラヒドロフラン(５００ｕＬ)を添加した。
混合物を室温で５−７時間放置した。Dowex H+を添加し、ＨＰＬＣおよびＬＣ／
ＭＳでの分析後、物質を逆相ＨＰＬＣ(Vydac C−18カラム)でアセトニトリル−
水勾配を使用して精製した。ＨＰＬＣ分析後、最も純粋なフラクションを回収し
、凍結乾燥させた。
【０１５４】 合成法Ｃ。(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−
３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２
−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(典型的に１００mg、
１当量)を１０個のスクリューキャップ試験管に量り入れ、ジクロロメタン(５０
０ｕＬ)に溶解した。１０アミン(１.２当量)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、
トリエチルアミン(アミンに対して２当量)を添加した。アミン溶液をカルボン酸
溶液に添加し、混合物を氷浴中で冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(１.２当量)のジメチルホルムアミド(１００ｕＬ)溶液、続いて１−エチル−３
−(３−ジメチル−アミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.２３mmol)のジ
クロロメタン(２mL)溶液を添加した。混合物を一晩室温で放置した。混合物を次
いでクロロホルム中にパックされた小シリカゲルカラム(５−７mL)に注いだ。生
産物は段階的クロロホルム−メタノール勾配で溶出した。アミド含有フラクショ
ンを濃縮し、真空下で乾燥させた。アミドを次いでテトラヒドロフラン−メタノ
ール(１：１、２mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(１mL、２％、水性)を添加した
。混合物を一晩室温で放置した。Dowex H+を添加し、混合物を約２mLが残るまで
濃縮した。物質は直接凍結乾燥するか、逆相ＨＰＬＣ(Vydac C−18カラム)でア
セトニトリル−水勾配を使用して精製した。ＨＰＬＣ分析後、最も純粋なフラク
ションを回収し、凍結乾燥させた。
【０１５５】 実施例１２−１：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フェ
ニルプロピル)アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および３−フェニルプロ
ピルアミン(４１ｕＬ)から、方法Ａにしたがって行い、化合物(４８mg)を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６−７.１３(ｍ、１０Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.
５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７２(ｓ、２Ｈ)、４.５２(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.
２５(ｄｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.１８(ｍ、１Ｈ)、３.０
９−２.９２(ｍ、４Ｈ)、２.７７(ｄｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、Ｊ＝１３.５Ｈｚ、１
Ｈ)、２.５０(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６９(ｍ、２Ｈ)、１.３４(ｓ、９
Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３０２、２９２６、１７３６、１６８６、１６４６cm-1；
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６４７.２８２３(Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ9のモノアイソトピック質量
の計算値は６４７.２８２３)。
【０１５６】 実施例１２−２：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェ
ニルブチル)アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および４−フェニルブチ
ルアミン(４６ｕＬ)から方法Ａにしたがって行い、標題化合物(３４mg)を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６−７.１１(ｍ、１０Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝８.
５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７６(ｓ、２Ｈ)、４.５０(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.
２３(ｄｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.１７(ｍ、１Ｈ)、３.０
９−２.９１(ｍ、４Ｈ)、２.７５(ｄｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１
Ｈ)、２.５８(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｍ ２
Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２９６、２９２５、１７３８、１６８
７、１６４３cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６６１.２９８７(Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ9のモノ
アイソトピック質量の計算値は６６１.２９９９)。
【０１５７】 実施例１２−３：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(２−ヒドロキシエチル
)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)ベンゾイック 合成をＰＮＵ−１８１０４９およびエタノールアミン(１８ｕＬ)から方法Ａに
したがって行い、標題化合物(５８mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ 3 ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−
７.１７(ｍ、５Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、
４.５５(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、３
.５２(ｍ、２Ｈ)、３.２５(ｍ、２Ｈ)、３.１０(ｄｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、Ｊ＝１
３.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.０２(ｄｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝１３.９Ｈｚ、１Ｈ)、
２.９５(ｄｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、Ｊ＝１３.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７４(ｄｄ、Ｊ＝
９.５Ｈｚ、Ｊ＝１３.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３３
９、３２９８、２９６１、１７４３、１７１４、１６８６cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ ５７３.２３２５(Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は５
７３.２３２２)。
【０１５８】 実施例１２−４：−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および３−アミノ−１,
２−プロパンジオール２２(ｕＬ)から方法Ａにしたがって行い、標題化合物(４
６mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７８(ｓ、１Ｈ)、
７.４２(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.２０(ｍ、５Ｈ)、７.０３(ｄ
、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８１(ｓ、２Ｈ)、４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄ
ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９−３.５６(ｍ、２Ｈ)、２.
７４(ｄｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ｊ＝１３.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；Ｉ
Ｒ(ＫＢｒ)３２９２、２９３２、１６８６、１６５２cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
６０３.２４１２(Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は６０３.
２４２８)。
【０１５９】 実施例１２−５：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}−アミノ)−３−オキソ−３−[(１−フ
ェニルエチル)アミノ]プロピル}−２−(２−オキシド−２−オキソエトキシ)安
息香酸二ナトリウム塩 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および１−フェニルエチ
ルアミン(３８ｕＬ)から方法Ａにしたがって行い、物質を得、それを逆相Ｃ−１
８ ＨＰＬＣでトリフルオロ酢酸の非存在下再精製し、次いでDowex Na+のカラ
ムを通した。凍結乾燥後、標題化合物(３４mg)を２：１比率の成分のジアステレ
オマー混合物として得た(ＨＰＬＣ)。(ＫＢｒ)３２９１、２９７１、１６９１、
１６４２cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６３３.２６８２(Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9のモノアイ
ソトピック質量の計算値は６３３.２６８６)。
【０１６０】 実施例１２−６：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[１−(ヒドロキシメチ
ル)ペンチル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＤ,Ｌ−２−アミ
ノ−１−ヘキサノール(３７ｕＬ)から、加水分解後、反応混合物をDowex H+で中
和した以外、方法Ａの方法に従って行った。その後、得られた溶液を凍結乾燥し
、標題化合物(９５mg)を１：１比の成分のジアステレオマー混合物として得た(
ＨＰＬＣ)。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７
.４０(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−７.１７(ｍ、５Ｈ)、７.０２(ｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８２(ｓ、２Ｈ)、４.５１(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ
)、４.２３(ｍ、１Ｈ)、３.１６(ｍ、１Ｈ)、２.７６(ｄｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ｊ
＝１３.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.５１(ｍ、２Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；(ＫＢｒ)３２
９３、２９３１、１６８９、１６４５cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６２９.２９４
３(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６２９.２９４８)。
【０１６１】 実施例１２−７：５−[(２Ｓ)−３−(ベンジルアミノ)−２−({(２Ｓ)−２−[(t
ert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニル−プロパノイル}アミノ)−３
−オキソプロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびベンジルアミン(
３１μＬ)から方法Ａにしたがって行い、物質を得、それを逆相Ｃ−１８ ＨＰ
ＬＣでトリフルオロ酢酸の非存在下再精製し、標題化合物(２９mg)を得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ
＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０−７.１３(ｍ、１０Ｈ)、６.９６
(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｓ、２Ｈ)、４.５８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ
、１Ｈ)、３.１１−２.９４(ｍ、４Ｈ)、２.７６(ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１
３.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.３３(ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３０４、２９７９、１
６９４、１６４０cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６１９.２５１１(Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ9の
モノアイソトピック質量の計算値は６１９.２５３０)。
【０１６２】 実施例１２−８：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(６−ヒドロキシヘキシ
ル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および６−アミノ−１−
ヘキサノール(３４mg)から方法Ａにしたがって行い、標題化合物(６４mg)を得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.４３(ｄ
、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−７.１８(ｍ、５Ｈ)、７.０２(ｄｄ、Ｊ＝７
.０Ｈｚ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.
２５(ｄｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７(ｍ、１Ｈ)、２.７
４(ｄｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；Ｉ
Ｒ(ＫＢｒ)３２９１、２９３２、１６９１、１６４７cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
６２９.２９４８(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６２９.
２９４８)。
【０１６３】 実施例１２−９：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロ
キシメチル)−３−メチルブチル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボ
キシメトキシ)−安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＤ−レウシノール
(D−leucinol)(３７ｕＬ)から方法Ａにしたがって行い、標題化合物(５１mg)を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.４４
(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.１８(ｍ、５Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝
８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、４.５５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、
４.２５(ｄｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６(ｍ、１Ｈ)、２
.７５(ｄｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、Ｊ＝１３.５Ｈｚ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、０
.８２(ｍ、６Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３１２、２９５８、１６３９cm-1；ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ ６２９.２９２６(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算
値は６２９.２９４８)。
【０１６４】 実施例１２−１０：５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(フェネ
チルアミノ)プロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびフェネチルアミン
(３８ｕＬ)から方法Ａにしたがって行い、標題化合物(５７mg)を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１
.９Ｈｚ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.１５(ｍ、１０Ｈ)、７.００(ｄ
、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｓ、２Ｈ)、４.５０(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１
Ｈ)、)、４.２５(ｄｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.４０(ｍ、
１Ｈ)、３.０２(ｍ ２Ｈ)、２.９０(ｄｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、
１Ｈ)、１.３６(ｓ、９Ｈ)；(ＫＢｒ)３２９７、２９７９、１７２８、１６８８
、１６４５cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６３３.２６６０(Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9のモノア
イソトピック質量の計算値は６３３.２６８６)。
【０１６５】 実施例１２−１１：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}−アミノ)−３−[(５−ヒドロキシペ
ンチル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(２−オキシド−２−オキソエトキ
シ)安息香酸二ナトリウム塩 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および５−アミノ−１−
ペンタノール(３１mg)から方法Ａにしたがって行い、物質を得、それを逆相Ｃ−
１８ ＨＰＬＣでトリフルオロ酢酸の非存在下再精製し、次いでDowex Na+のカ
ラムを通した。凍結乾燥後、標題化合物(３４mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.３０−７.１７(ｍ、６Ｈ)、７.０
４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７−４.５０(ｍ、３Ｈ)、４.２４(ｄｄ、
Ｊ＝５.０Ｈｚ、Ｊ＝９.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.５２(ｔ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ)
、３.１４(ｍ、１Ｈ)、３.０７−２.９２(ｍ、４Ｈ)、２.７２(ｄｄ、Ｊ＝９.８
Ｈｚ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.５０(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.
２８(ｍ、２Ｈ)；(ＫＢｒ)３３１８、２９３４、１６８６、１６４７cm-1；ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ６１５.２８２１(Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の
計算値は６１５.２７９２)。
【０１６６】 実施例１２−１２：５−((２Ｒ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[３−(
２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシ
メトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)およびＮ−(３'−アミノプロピル)−２−ピロリジノン(４２mg、０.２９mmol)
から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(２６m
g)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１.３５(ｓ、９Ｈ)１.６(
ｍ、２Ｈ)２.０３(ｍ、２Ｈ)２.３７(ｔ、２Ｈ)２.７６(ｍ、１Ｈ)２.９２−３.
１０(ｍ、５Ｈ)３.１４(ｔ、２Ｈ)３.４２(ｔ、２Ｈ)４.２５(ｍ、１Ｈ)４.５(
ｍ、１Ｈ)４.７８(ｓ、２Ｈ)７.０５(ｄ、１Ｈ)７.２３(ｄｄ、５Ｈ)７.４２(ｄ
、１Ｈ)７.７２(ｓ、１Ｈ)；ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５４.２８８０(Ｃ33Ｈ42Ｎ 4 Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６５４.２９０１)。
【０１６７】 実施例１２−１３：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[２−(ジ−メチルア
ミノ)エチル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＮ,Ｎ−ジメチレ
ン−ジアミン(２６mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(７.２mg)を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５０(ｓ、１Ｈ)、７.３５(
ｍ、１Ｈ)、７.２９−７.２０(ｍ、５Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)
、４.６９(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２９(ｄｄ、Ｊ
＝５.３Ｈｚ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.３７(ｍ、２Ｈ)、３.０７(ｄｄ、Ｊ＝
５.１Ｈｚ、Ｊ＝１３.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９(ｍ、４Ｈ)、２.８５(ｓ、６Ｈ)
、２.７９(ｄｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.３６(ｓ、９Ｈ)
；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６００.２７７４(Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ9のモノアイソトピック質
量の計算値は６００.２７９５)。
【０１６８】 実施例１２−１４：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−ピ
リジニルメチル)アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および３−(アミノメチ
ル)ピリジン(３１mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(１４mg)を得た
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６２０.２４７１(Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ9のモノアイソトピック質
量の計算値は６２０.２４８２)。
【０１６９】 実施例１２−１５：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[３−(イソプロピル
アミノ)プロピル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安
息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＮ−イソプロピル
−１,３−プロパンジアミン(３４mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(
２６mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.４６(ｄ、Ｊ＝
２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.
２９−７.２０(ｍ、５Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｓ、
２Ｈ)、４.４４(ｄｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０(ｄｄ、
Ｊ＝５.５Ｈｚ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.２７(ｍ、２Ｈ)、３.０６(ｍ、２Ｈ
)、２.８９(ｄｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ、Ｊ＝１３.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０(ｍ、２
Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、１.３０(ｄｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、Ｊ＝６.６Ｈｚ)；Ｉ
Ｒ(ＫＢｒ)cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６２８.３０８２(Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ9のモノア
イソトピック質量の計算値は６２８.３１０８)。
【０１７０】 実施例１２−１６：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−イソ−プロポキ
シプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および３−イソプロポキ
シプロピルアミン(３４mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(３４mg)を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.４０
(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.１７(ｍ、５Ｈ)、７.０３(ｄ、Ｊ＝
８.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、４.５０(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ
＝５.１Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.
３５(ｍ、２Ｈ)、３.２３(ｍ、１Ｈ)、３.１４(ｍ、１Ｈ)、３.０８−２.９１(
ｍ、３Ｈ)、２.７５(ｄｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、Ｊ＝１３.５Ｈｚ、１Ｈ)、１.６３(
ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.１２(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝６.１Ｈｚ
)；ＩＲ(ＫＢｒ)cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６２９.２９４６(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10の
モノアイソトピック質量の計算値は６２９.２９４８)。
【０１７１】 実施例１２−１７：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[２−(
２−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸
合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および２−(２−アミノ
エチル)ピリジン(３５mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(５６mg)を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ８.５２(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ
、１Ｈ)、７.９７(ｍ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６−
７.１７(ｍ、８Ｈ)、７.０３(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、
４.４６(ｍ、１Ｈ)、４.２３(ｄｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、３
.４１(ｍ、１Ｈ)、２.７４(ｄｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、１
.３５(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６３４.２６５１(Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ9のモノ
アイソトピック質量の計算値は６３４.２６３９)。
【０１７２】 実施例１２−１８：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[２−(
１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ)エチル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシメト
キシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＮ−２−アミノエ
チル)ピペラジン(３７mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(５.８mg)を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.３７
(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６−７.１８(ｍ、５Ｈ)、
７.１３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)、４.５０(ｔ、Ｊ＝７.
３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８(ｄｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６
８(ｍ、１Ｈ)、３.５６(ｍ、１Ｈ)、２.８０(ｄｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ｊ＝１３.
２Ｈｚ、１Ｈ)、２.３７(ｍ、１Ｈ)、１.３７(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
６４１.３０３２(Ｃ32Ｈ43Ｎ5Ｏ9のモノアイソトピック質量の計算値は６４１.
３０６１)。
【０１７３】 実施例１２−１９：５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−({２−[(２−ヒドロキ
シプロピル)アミノ]エチル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシメ
トキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸およびＮ−(２−ヒドロ
キシプロピル)−エチレンジアミン(３４mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題
化合物(２６mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５６(ｄ
、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.１
７(ｍ、５Ｈ)、７.０５(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.３７(ｍ、１Ｈ)、４.２
７(ｄｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.２２
(ｄｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６３０.２
８８３(Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６３０.２９０１)
。
【０１７４】 実施例１２−２０：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(４−メトキシベンジ
ル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および４−メトキシベン
ジルアミン(４０mg)から方法Ｂにしたがって行い、標題化合物(３３mg)を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７５(ｓ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ
、１Ｈ)、７.２６−７.１８(ｍ、５Ｈ)、７.０５(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、
６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８２(ｍ、２Ｈ)、４.７７(ｓ、２Ｈ)、
４.５６(ｍ、１Ｈ)、４.１５(ｄｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ｊ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)、
３.７６(ｓ、３Ｈ)、３.０８−２.９４(ｍ、３Ｈ)、２.７６(ｄｄ、Ｊ＝９.６Ｈ
ｚ、Ｊ＝１３.７Ｈｚ、１Ｈ)、１.３３(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６４９.
２６１５(Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６４９.２６３
５)。
【０１７５】 実施例１２−２１：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−ヒドロキシプロ
ピル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および３−アミノ−１−
プロパノール(１８ｕｌ)から方法Ａにしたがって行い、トリフルオロ酢酸の非存
在下再精製し、標題化合物(１１mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3
ＯＤ)ｄ ７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−
７.１７(ｍ、５Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｓ、２Ｈ)、
４.５１(ｍ、１Ｈ)、４.２３(ｄｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３
.２５(ｍ、１Ｈ)、３.１５(ｍ、１Ｈ)、２.７５(ｍ、１Ｈ)、１.６２(ｍ、２Ｈ)
、１.３６(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５８７.２４９３(Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ10の
モノアイソトピック質量の計算値は５８７.２４７９)。
【０１７６】 実施例１２−２２：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[２−(３−ヒドロキシ
−３−フェニルプロパノイル)ヒドラジノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボ
キシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)および３−フェニルヒドロアクリル酸ヒドラジド(３９mg、０.２２mmol)から、
方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(５８mg)をジ
アステレオマー混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ
７.７７(１Ｈ)、５.１１(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７
８(２Ｈ)、４.７０(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ
、１Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２７４、１６８１、１６５２、１
６０８cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６９２.２６７０(Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ11のモノアイ
ソトピック質量の計算値は６９２.２６９４)。
【０１７７】 実施例１２−２３：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{２−[(２−ヒドロキ
シ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]ヒドラジノ}−３−オキソプロ
ピル)−２−(カルボキシ−メトキシ)−安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(９３mg、０.１７mmol)
および３−フェニルサリチル酸ヒドラジド(４５mg、０.２０mmol)から、方法Ｃ
にしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(３０mg)を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ４.８０(ｓ、２Ｈ)、４.２７(ｄｄ、
Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.０４(ｍ、１Ｈ)、２.９４(ｍ、１Ｈ
)、２.７２(ｄｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ｊ＝１３.７Ｈｚ、１Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ
)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２８０、１６９４、１６５３cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７４
０.２６６６(Ｃ39Ｈ40Ｎ4Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は７４０.２６
９４)。
【０１７８】 実施例１２−２４：５−[(２Ｓ)−３−{２−[２−(ベンゾイルアミノ)アセチル]
ヒドラジノ}−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニル)−アミノ]−
３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシメ
トキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)および馬尿酸ヒドラジド(４２mg、０.２２mmol)から、方法Ｃにしたがって、Ｈ
ＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(２４mg)を得た。ＩＲ(ＫＢｒ)３２７
４、１６５２、１６１６cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７０５.２６４０(Ｃ35Ｈ39Ｎ 5 Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は７０５.２６４６)。
【０１７９】 実施例１２−２５：５−[(２Ｓ)−３−({２−[５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert
−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキ
ソプロピル]−２−(カルボキシ−メトキシ)−安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(６８mg、０.１２mmol)
および３−(２−アミノプロピル)−５−(ベンジルオキシ)−インドール塩酸塩(
４６mg、０.１５mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行
い、標題化合物(３２mg)をジアステレオマー混合物として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)３
４０９、１６８１、１６５２cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７９２.３３６０(Ｃ44Ｈ 48 Ｎ4Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は７９２.３３７０)。
【０１８０】 実施例１２−２６：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３,３−ジフェニル
プロポキシ)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(８５mg、０.１５mmol)
および３,３−ジフェニルプロポキシアミン塩酸塩(４８mg、０.１８mmol)から、
方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(２９mg)を得
た。７.７５(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ
＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７１(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｄｄ、１Ｈ)、４.２５(ｍ、
１Ｈ)、４.１１(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｍ、２Ｈ)、３.０１(ｍ、
２Ｈ)、２.９３(ｍ、１Ｈ)、２.７５(ｍ、１Ｈ)、２.２４(ｍ、２Ｈ)、１.３５(
ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２７４、２９７８、１６８４、１６５１cm-1；ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ７３９.３１２６(Ｃ41Ｈ45Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の
計算値は７３９.３１０５)。
【０１８１】 実施例１２−２７：５−[(２Ｓ)−３−{[３−(ベンジルアニリノ)−２−ヒドロ
キシプロピル]アミノ}−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニル)ア
ミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カル
ボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(８５mg、０.１５mmol)
および１−アミノ−３−(Ｎ−ベンジルアニリノ)−２−プロパノール(４７mg、
０.１８mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣを伴って行い、標題化合物(
２３mg)をジアステレオマー混合物として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)３４１４、１６５
４cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７６８.３３８２(Ｃ42Ｈ48Ｎ4Ｏ10のモノアイソト
ピック質量の計算値は７６８.３３７０)。
【０１８２】 実施例１２−２８：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フ
ェニルプロポキシ)アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)および３−フェニルプロポキシアミン(４１mg、０.２２mmol)から、方法Ｃにし
たがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(５３mg)を得た。1Ｈ−
ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５７(ｓ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝８
.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８(ｍ、１Ｈ)、３.６５(ｍ、２Ｈ)、３.０４(ｄｄ、Ｊ＝
４.９Ｈｚ、Ｊ＝１３.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.９７(ｍ、１Ｈ)、２.７３(ｄｄ、Ｊ＝
９.６Ｈｚ、Ｊ＝１３.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.
７８(ｍ、２Ｈ)、１.３７(ｓ、３Ｈ)、１.３６(ｓ、６Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２９
３、２９４９、１６８１、１６５１cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６６３.２８０６(
Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は６６３.２７９２)。
【０１８３】 実施例１２−２９：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[２−(
１−ピロリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)およびＮ−(２−アミノエチル)ピロリジノン(３３mg、０.２９mmol)から、方法
Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(１０mg)を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１.３６(ｓ、９Ｈ)２.０５(ｓ、４Ｈ)
２.６８−３.２０(ｍ、８Ｈ)３.３９(ｍ、４Ｈ)４.２８(ｍ、１Ｈ)４.３９(ｍ、
１Ｈ)４.６９(ｓ、２Ｈ)７.０５−７.４０(ｍ、７Ｈ)７.５２(ｓ、１Ｈ)；ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ６２６.２９２９(Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ9のモノアイソトピック質量の計
算値は６２６.２９５２)。
【０１８４】 実施例１２−３０：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３,４−ジメトキシ
フェネチル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香
酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)および３,４−ジメトキシフェネチルアミン(５２mg、０.２９mmol)から、方法
Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(１２mg)を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１.３８(ｓ、９Ｈ)２.６８(ｔ、２Ｈ)
２.７２−３.０９(ｍ、４Ｈ)３.２９−３.４４(ｍ、２Ｈ)３.８０(ｓ、３Ｈ)３.
８５(ｓ、３Ｈ)４.２５(ｍ、１Ｈ)４.５２(ｍ、１Ｈ)４.７９(ｓ、２Ｈ)６.７４
(ｄ、１Ｈ)６.８４(ｓ、１Ｈ)６.８７(ｄ、１Ｈ)７.０６(ｄ、１Ｈ)７.１７−７
.３８(ｍ、６Ｈ)７.７３(ｓ、１Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６９３.２９０４(Ｃ36 Ｈ43Ｎ3Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は６９３.２８９８)。
【０１８５】 実施例１２−３１：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[２−ヒドロキシ−２
−(１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ}−３−オキソプ
ロピル)−２−(カルボキシメトキシ)−安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(４９mg、０.０８mmol)
およびＮ−フェニル−３−(１−ヒドロキシ−２−アミノエチル)インドールマロ
ネート(４５mg、０.１４mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を
伴って行い、標題化合物(１３mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｏ
Ｄ)δ１.３０−１.３１(ｄ、９Ｈ)２.６５(ｍ、１Ｈ)２.８０−３.０６(ｍ、３
Ｈ)３.４５(ｍ、１Ｈ)３.７２(ｍ、１Ｈ)４.１９(ｍ、１Ｈ)４.５２(ｍ、１Ｈ)
４.６７(ｄ、２Ｈ)５.０３(ｍ、１Ｈ)７.０−７.８(ｍ、１８Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ
／ｚ ７６４.３０７３(Ｃ42Ｈ44Ｎ4Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は
７６４.３０５７)。
【０１８６】 実施例１２−３２：５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−({５−[(
フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル}アミノ)プロピル]−２−(カルボキシメト
キシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(４５mg)およびＮ−(５
−アミノペンチル)−ベンゼンスルホンアミドマロネート(４５mg、０.０８mmol)
から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(４.２
mg、０.１３mmol)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ０.９７(ｍ
、１Ｈ)１.１６−１.４９(ｍ、１６Ｈ)２.７３−３.１６(ｍ、６Ｈ)４.２６(ｍ
、１Ｈ)４.５０(ｍ、１Ｈ)４.６８(ｓ、２Ｈ)７.０９−７.９(ｍ、１３Ｈ)；Ｈ
ＲＭＳ ７５４.２８５９(Ｃ37Ｈ46Ｎ4Ｏ11Ｓのモノアイソトピック質量の計算
値は７５４.２８８４)。
【０１８７】 実施例１２−３３：５−[(２Ｓ)−３−{２−[２−(ベンゾイルアミノ)−３−メ
チルブタノイル]ヒドラジノ}−２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル
)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カ
ルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(６６mg、０.１２mmol)
およびＮ−ベンゾイルバリンヒドラジド(４５mg、０.１９mmol)から、方法Ｃに
したがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(３.５mg)を得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ１.１０(ｍ、６Ｈ)１.３５(ｓ、９Ｈ)１.
４３(ｍ、１Ｈ)２.２５(ｍ、１Ｈ)２.６８(ｍ、１Ｈ)２.９０(ｍ、２Ｈ)３.５１
(ｍ、１Ｈ)４.２４(ｍ、１Ｈ)４.５１(ｍ,１Ｈ)４.７０(ｍ、２Ｈ)７.０２−８.
０(ｍ、１３Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７４７.３０９８(Ｃ38Ｈ45Ｎ5Ｏ11のモノ
アイソトピック質量の計算値は７４７.３１１６)。
【０１８８】 実施例１２−３４：５−[２−({２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−(ジペンチル−アミノ)−３−オキソプロ
ピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)およびジペンチルアミン(４６mg、０.２９mmol)から、方法Ｃにしたがって、Ｈ
ＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(６４mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００
ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)δ０.９０(ｍ、６Ｈ)１.１４−１.５３(ｍ、２１Ｈ)２.６５
−２.８２(ｍ、１Ｈ)２.８６−３.３８(ｍ、７Ｈ)４.３０(ｍ、１Ｈ)４.８０(ｄ
、２Ｈ)４.９４(ｍ、１Ｈ)７.０２(ｍ、１Ｈ)７.２１(ｍ、５Ｈ)７.３５−７.４
５(ｄｄ、１Ｈ)７.７６(ｄｄ、１Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６６９.３６３４(Ｃ3 6 Ｈ51Ｎ3Ｏ9のモノアイソトピック質量の計算値は６６９.３６２５)；ｍｐ ８
７−９０℃。
【０１８９】 実施例１２−３５：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(４−ヒドロキシブチ
ル)アミノ]−３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸および４−アミノ−１−
ブタノール(２１ｕｌ)から方法Ａにしたがって行い、物質を得、それを逆相Ｃ−
１８ ＨＰＬＣでトリフルオロ酢酸の非存在下再精製し、標題化合物(１９mg)を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７５(ｓ、１Ｈ)、７.４０
(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.１８(ｍ、５Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝
８.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｓ、２Ｈ)、４.５１(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ
＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５２(ｍ、１Ｈ)、３.１８(ｍ、１Ｈ)
、３.０９−２.９２(ｍ、４Ｈ)、２.７５(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｍ、４Ｈ)、１.
３６(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６０１.２６１６(Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ10のモノ
アイソトピック質量の計算値は６０１.２６３５)。
【０１９０】 実施例１２−３６：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[２−(２−フルオロ[
１,１'−ビフェニル]−４−イル)プロピル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２
−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(７９mg、０.１４mmol)
および２−フルオロ−β−メチル−４−ビフェニルエチルアミン塩酸塩(４５mg
、０.１７mmol)から方法Ｃにしたがって行い、標題化合物(４４mg)を得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７５(ｓ、１Ｈ)、４.７８(ｓ、１Ｈ
)、４.５７(ｓ、１Ｈ)、４.５１(ｍ、１Ｈ)、４.２２(ｍ、１Ｈ)、３.５２(ｍ、
１Ｈ)、３.４１(ｍ、１Ｈ)、３.２２(ｍ、１Ｈ)、３.０６−２.８５(ｍ、４Ｈ)
、２.７２(ｍ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.２０(ｄｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、Ｊ
＝１５.７Ｈｚ、４Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７４１.３０９４(Ｃ41Ｈ44ＦＮ3Ｏ9 のモノアイソトピック質量の計算値は７４１.３０６２)。
【０１９１】 実施例１２−３７：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[２−ヒドロキシ−２
−(３−フェノキシフェニル)エチル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カル
ボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(９６mg、０.１６mmol)
および２−アミノ−１−(３−フェノキシフェニル)−１−エタノール(４５mg、
０.２０mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題
化合物(２５mg)をジアステレオマー混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨ
ｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５９(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄｄ、Ｊ＝１
.２Ｈｚ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.６６(ｍ、３Ｈ)、４.５５(ｔ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ、１Ｈ)、４.２３(ｍ、１Ｈ)、３.０２(ｍ、２Ｈ)、３.５２(ｍ、１Ｈ)、２
.９０(ｍ、１Ｈ)、２.６９(ｍ、１Ｈ)、１.３４(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
７４１.２９２５(Ｃ40Ｈ43Ｎ3Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は７４
１.２８９８)。
【０１９２】 実施例１２−３８：５−((２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボ
ニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−{[(４−ヒドロキシ−
２−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)メチル]アミノ}−
３−オキソプロピル)−２−(カルボキシ−メトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(８２mg、０.１５mmol)
および４−(アミノメチル)−２−フェニル−４−クロマノール(４５mg、０.１８
mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(
１５mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.６４(ｓ、１Ｈ)
、６.８４(ｄｄ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.３３(ｄ、Ｊ＝１
２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.６３(ｍ、１Ｈ)、４.２８(ｍ、１Ｈ
)、３.９５(ｍ、１Ｈ)、３.１９(ｍ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、３Ｈ)、１.３２(ｓ、
６Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７６７.３０８４(Ｃ42Ｈ45Ｎ3Ｏ11のモノアイソトピ
ック質量の計算値は７６７.３０５４)。
【０１９３】 実施例１２−３９：５−[(２Ｓ)−３−({２−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロ
ロフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブ
トキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプ
ロピル]−２−(カルボキシ−メトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(７５mg、０.１３mmol)
および２−アミノ−１−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−１−エ
タノール(４５mg、０.１６mmol)から方法Ｃにしたがって行い、標題化合物(６６
mg)をジアステレオマー混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｏ
Ｄ)ｄ ４.７７(ｓ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、１Ｈ)、４.５５(ｍ、１Ｈ)、４.２２(
ｍ、１Ｈ)、１.３３−１.３２(９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７８９.２７１３(Ｃ4 1 Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ11のモノアイソトピック質量の計算値は７８９.２６６４)。
【０１９４】 実施例１２−４０：５−[(２Ｓ)−３−{[２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール
−３−イル)エチル]アミノ}−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニ
ル)−アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２
−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(７３mg、０.１３mmol)
および２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミン塩酸塩(
４５mg、０.１６mmol)から方法Ｃにしたがって行い、標題化合物(４８mg)を得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１
Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.２８(ｓ、２Ｈ)、４.６９(ｓ、２
Ｈ)、４.４８(ｍ、１Ｈ)、４.２２(ｄｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ
)、３.５２(ｍ、１Ｈ)、３.３８(ｍ、１Ｈ)、２.９８(ｍ、２Ｈ)、２.８６(ｍ、
３Ｈ)、２.７２(ｄｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ｊ＝１３.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.３３(ｓ、
９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７６２.３２９２(Ｃ43Ｈ46Ｎ4Ｏ9のモノアイソトピ
ック質量の計算値は７６２.３２６５)。
【０１９５】 実施例１２−４１：５−{２−({２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[メチル(ペンチル)アミノ]−３−オキソ
プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)およびＮ−メチルアミルアミン(２９mg、０.２９mmol)から、方法Ｃにしたがっ
て、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(３３mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.５−７.１５(ｍ、６Ｈ)
、７.０４(ｄ、１Ｈ)、５.０２(ｍ、１Ｈ)、４.８１(ｓ、２Ｈ)、４.２８(ｍ、
１Ｈ)、３.２５−２.７(ｍ、９Ｈ)、１.１０−１.５(ｍ、１５Ｈ)、０.８９(ｔ
、３Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６１３.２９８２(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ9のモノアイソト
ピック質量の計算値は６１３.２９９９)。
【０１９６】 実施例１２−４２：５−[(２Ｓ)−３−{[２−(ベンジルスルファニル)エチル]ア
ミノ}−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニル)−アミノ]−３−フ
ェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシメトキシ
)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(１００mg、０.１８mmol
)および２−(ベンジルスルファニル)−１−エタンアミン塩酸塩(４４mg、０.２
２mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合
物(１５mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.７６(ｓ、１
Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｓ、２Ｈ)、４.５１(ｍ、１
Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ
)、３.１９(ｍ、１Ｈ)、２.７４(ｍ、１Ｈ)、２.４１(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、
９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６７９.２５４２(Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ9Ｓのモノアイソト
ピック質量の計算値は６７９.２５６４)。
【０１９７】 実施例１２−４３：５−[(２Ｓ)−３−[([１,１'−ビフェニル]−４−イルメト
キシ)アミノ]−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニル)−アミノ]−
３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシメ
トキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(９１mg、０.１６mmol)
および４−[(アミノオキシ)メチル]−１,１'−ビフェニル塩酸塩(４６mg、０.２
０mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合
物(４７mg)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ−Ｍｅ2ＳＯ−ｄ６)
ｄ ７.７４−７.１６(１７Ｈ)、４.８４(１Ｈ)、４.７６(１Ｈ)、４.６４(ｓ、
２Ｈ)、４.３２(ｍ、１Ｈ)、３.０３(ｍ,３Ｈ)、１.４１(ｓ、９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢ
ｒ)３２７２、２９７８、１６８１、１６５２cm-1；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７１１.
２８３１(Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ10のモノアイソトピック質量の計算値は７１１.２７９
２)。
【０１９８】 実施例１２−４４：５−[(２Ｓ)−３−{[２−(ベンジルアミノ)−２−フェニル
エチル]アミノ}−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カルボニル)−アミノ]
−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシ
メトキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカル
ボニル)−４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(７
０mg、０.１３mmol)およびＮ1−ベンジル−１−フェニル−１,２−エタンジアミ
ン二塩酸塩(４５mg、０.１５mmol)から、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精
製を伴って行い、標題化合物(１１mg)をジアステレオマー混合物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ｄ ７.５０(１Ｈ)、７.４５−７.０３(
１７Ｈ)、４.４０(ｍ、１Ｈ)、４.２５(ｍ、１Ｈ)、４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.８
０(ｓ、２Ｈ)、３.０３(ｍ、１Ｈ)、１.３３(ｓ、９Ｈ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７
３８.３２８１(Ｃ41Ｈ46Ｎ4Ｏ9のモノアイソトピック質量の計算値は７３８.３
２６５)。
【０１９９】 実施例１２−４５：５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ−カル
ボニル)−アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(１−メチル−３
,３−ジフェニルプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル]−２−(カルボキシメ
トキシ)安息香酸 合成を(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３
−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−
メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸(８８mg、０.１６mmol)
および１−メチル−３,３−ジフェニルプロピルアミン(４５mg、０.１９mmol)か
ら、方法Ｃにしたがって、ＨＰＬＣでの精製を伴って行い、標題化合物(３１mg)
をジアステレオマー混合物として２：１比率で得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７３７
.３３１２(Ｃ42Ｈ47Ｎ3Ｏ9のモノアイソトピック質量の計算値は７３７.３３２
９)。
【０２００】 出発物質の製造：(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−
４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸 全般。水素化およびカルボニル化反応以外、全ての実験をＮ2−雰囲気下で行っ
た。融点を開放ガラスキャピラリーで、Gallenkamp装置中で行い、補正しなかっ
た。1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲをBruker Avance DPX 400スペクトロメータ
ーで４００.１および１００.６ＭＨｚで各々記録し、またはBruker DRX 500で各
々５００ＭＨｚおよび１２５.７ＭＨｚで記録した。1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルは、内部テトラメチルシランを参照とした。ＩＲスペクトルをPe
rkin−Elmer Spectrum 1000 FT−IRスペクトロメーターで記録した。イオン噴霧
ＭＳスペクトルをPerkin Elmer API 150EXマススペクトロメーターで得た。薄層
クロマトグラフィーを予備コートしたシリカゲルＦ−２５４プレート(厚さ０.２
５ｍｍ)で行った。カラムクロマトグラフィーをシリカ上で、Kieselgel 60(２３
０−４００メッシュ)、E. Merckを使用して行った。元素分析をMikro Kemi AB、U
ppsala、Swedenで行った。
【０２０１】 ａ)ベンジル(２Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ)−３−ヨードフェニル)
プロピオン酸塩酸塩 ３−ヨード−Ｌ−チロシン(５.０ｇ、１６.３mmol)をベンジルアルコール(１
００mL)に溶解し、０℃で、塩化チオニル(２０mL)を２０分にわたり添加した。
温度が８０℃に上昇し、ＨＣｌ(ｇ)が放出し始めた。反応混合物は黄色く濁り、
３０分後に無色透明に変わった。８時間加熱後、混合物を環境温度で一判撹拌し
た。無水ジエチルエーテル(１５０mL)を添加し、フラスコを−１０℃で一晩貯蔵
した。白色生産物を焼結ガラス漏斗に集め、乾燥(１.９１ｇ)させた。更なる２.
６５ｇの量が、ｉ−ヘキサンの添加および−１０℃での貯蔵後に得られた。合わ
せた物質を５％ＮａＨＣＯ3(２００mL)に取り込み、酢酸エチル(３回１５０mL)
で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、真空で蒸発させて粗黄色
油状物(４.００ｇ；６４％)が残った。Ｍｐ(ＨＣｌ塩)：１８７−１８８℃；1Ｈ
ＮＭＲ(ＨＣｌ塩、ＣＤ3ＯＤ)δ３.０２(ｄ、Ｊ＝６.８、２Ｈ)、４.２２(ｔ
、Ｊ＝６.８、１Ｈ)、５.１５(ｑ、Ｊ1＝１５.９、Ｊ2＝３.９、２Ｈ)、６.６８
(ｄ、Ｊ＝８.３、１Ｈ)、６.９１、(ｄｄ、Ｊ1＝８.３、Ｊ2＝２.２、１Ｈ)、７
.２３−７.３１(ｍ、５Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝２.２、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(Ｈ
Ｃｌ塩、ＣＤ3ＯＤ)δ３６.４４、５５.６１、６９.６０、８５.５６、１１６.
４８、１２８.１１、１３０.１４、１３０.２２、１３０.２８、１３１.９９、
１３６.４９、１４１.５５、１５８.３５、１７０.３４；ＭＳ(イオン噴霧、[Ｍ
＋Ｈ]+)ｍ／ｚ ３９６.２；Ｃ16Ｈ16ＩＮＯ3・ＨＣｌの分析計算値(実測値)：
Ｃ ４４.３(４４.７)％Ｈ ４.０(３.９)％Ｎ ３.２(３.２)％。
【０２０２】 ｂ)(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フ
ェニルプロパノイル}アミノ)−３−(４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル)プロ
ピオン酸ベンジル 遊離塩基の(２Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ)−３−ヨードフェニル
)プロピオン酸ベンジル塩酸塩(３.９７ｇ、１０.０mmol)をジクロロメタン(７５
mL)に溶解し、０℃でＮ2雰囲気下撹拌した。次いで、ＥＤＣ(１.９２ｇ、１０.
０mmol)、ＨＯＢＴ(１.３５ｇ、１０.０mmol))およびＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ(２.６
５ｇ、１０.０mmol)を同時に添加し、トリエチルアミン１.３９mL、１０.０mmol
)を滴下した。この反応混合物を１５時間撹拌し、環境温度に温めた。酢酸エチ
ル(２００mL)を添加し、有機層を５％ＨＣｌ(２回２００mL)で洗浄した。合わせ
た水性相を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、その後合わせた有機層を１０％Ｎａ
ＨＣＯ3(１００mL)で洗浄した。乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過および真空での乾燥に
より、オフホワイト色泡状物(６.０１ｇ、９３％)を得た。生産物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーでクロロホルムで溶出して精製し、４.８
８ｇ(７６％)の白色泡状物を得た。Ｍｐ：８１.６−８２.７℃；1Ｈ ＮＭＲ
δ１.３９(ｓ、９Ｈ)、２.８９−２.９８(ｍ、２Ｈ)、３.０３(ｄ、Ｊ＝６.５、
２Ｈ)、４.３３(ｍ、１Ｈ)、４.７５(ｍ、１Ｈ)、４.９４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５
.１０(ｓ、２Ｈ)、５.６０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝８.０、１Ｈ)、
６.７３、(ｓ、１Ｈ)、７.１７−７.３９(ｍ、１１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ２８.
２４、３６.５２、３８.２６、５３.３４、５５.８５、６７.３６、８５.４７、
１１５.０２、１２８.５９、１２８.６６、１２８.７１、１２８.７５、１２９.
３０、１２９.５８、１３１.０４、１３４.８６、１３６.３９、１３８.７９、
１５４.０４、１７０.５８、１７０.９１；ＭＳ(イオン噴霧、[Ｍ−Ｈ]+)ｍ／ｚ
６４３.２；Ｃ30Ｈ33ＩＮ2Ｏ6の分析計算値(実測値)：Ｃ ５５.９(５６.３)
％Ｈ ５.２(５.２)％Ｎ ４.４(４.７)％
【０２０３】 ｃ)５−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル
]−２−ヒドロキシ安息香酸メチル ベンジル(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−
３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−(４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニ
ル)プロピオン酸(４.４３ｇ、６.８７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2(５０mg、３.３mol
％)およびＤＰＰＦ(２３０mg、６.２mol％)のアセトニトリル(２０mL)中の混合
物をトリエチルアミン(１.９mL、１３.７４mmol)およびメタノール(４.４mL)で
処理した。一酸化炭素雰囲気を確立し、反応混合物を７０℃(必須！温度が高す
ぎる場合、溶媒蒸気がＣＯに変わる)で１６時間加熱した。暗茶色反応混合物を
直接シリカゲルにコートし、カラムクロマトグラフィー(３×２０cm)に付し、ク
ロロホルムで溶出した。純粋フラクションを貯蔵し、２.４５ｇ(６２％)のオフ
ホワイト色固体を溶離剤の蒸発後に得た。純粋物質は、無水エタノールからの再
結晶により得ることができる。1Ｈ ＮＭＲ δ１.３８(ｓ、９Ｈ)、２.９８−
３.０５(ｍ、４Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、４.３７(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、４.７８(
ｑ、Ｊ1＝１３.２、Ｊ2＝７.２、１Ｈ)、４.９９(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.０８(ｓ
、２Ｈ)、６.４３(ｄ、Ｊ＝７.５、１Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝８.５、１Ｈ)、６.
９５(ｄｄ、Ｊ1＝８.５、Ｊ2＝２.２、１Ｈ)、７.１６−７.３７(ｍ、１０Ｈ)７
.４６(ｄ、Ｊ＝２.２、１Ｈ)、１０.６２(ｓ、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ２８.１
９、３６.９７、３８.１９、５２.３０、５３.３５、５５.７１、６７.２８、８
０.２７、１１２.１１、１１７.７７、１２６.２０、１２６.９９、１２８.５０
、１２８.６０、１２８.６６、１２９.２８、１３０.３０、１３４.８４、１３
６.４５、１３６.６８、１５５.３３、１６０.５８、１７０.２０、１７０.６５
、１７０.８７；ＭＳ(イオン噴霧、[Ｍ−Ｈ]+)ｍ／ｚ ５７５.２；Ｃ32Ｈ36Ｎ2 Ｏ8・０.２５Ｈ2Ｏの分析計算値(実測値)：Ｃ ６６.１(６６.０)％Ｈ ６.３(
６.５)％Ｎ ４.８(４.９)％
【０２０４】 ｄ)５−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル
]−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸メチル ５−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル
]−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(１.６８ｇ、２.９１mmol)、ブロモ酢酸メチ
ル(０.８３ｕＬ、３当量)およびＫ2ＣＯ3(活性化、１.２０ｇ、３当量)のアセト
ン(２０mL)中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示し、水
(２０mL)を添加した。ジクロロメタン(３回２５mL)での抽出、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
および回転蒸発(rotavapor)による溶媒の除去により、２.２７ｇの黄色油状物を
得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２×２０cm)で、クロロホルム
で溶出して、１.１７ｇ(６２％)の純粋無色油状物を得、それは放置すると固化
した。更なる量(０.４５ｇ)の不純粋無色油状物を単離した。1Ｈ ＮＭＲ δ１
.３６(ｓ、９Ｈ)、２.９５−３.１１(ｍ、４Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)、３.８５(
ｓ、３Ｈ)、４.３６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、４.６６(ｓ、２Ｈ)、４.８０(ｑ、１Ｈ)
、５.０９(ｓ、２Ｈ)、５.１１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６.５７(ｄ、１Ｈ)、６.６６
(ｄ、１Ｈ)、７.００(ｄｄ、１Ｈ)、７.１７−７.３７(ｍ、１０Ｈ)７.４８(ｄ
、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ２８.０６、３６.６９、３８.０１、５２.０２、５
２.１５、５３.１２、５５.６２、６６.４５、６７.２０、８０.０５、１１４.
２７、１２０.７５、１２６.７９、１２８.３４、１２８.４３、１２８.４８、
１２８.５０、１２８.９０、１２９.１６、１３２.６５、１３４.１２、１３６.
４９、１５６.４０、１６５.８６、１６８.８２、１７０.４８、１７０.８７；
ＭＳ(イオン噴霧、[Ｍ−Ｈ]+)ｍ／ｚ ６４７.４；Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ10・０.２５Ｈ 2 Ｏの分析計算値(実測値)：Ｃ ６４.４(６４.１)％Ｈ ６.３(６.２)％Ｎ ４.
３(４.３)％。
【０２０５】 ｅ)(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フ
ェニルプロパノイル}アミノ)−３−[３−(メトキシカルボニル)−４−(２−メト
キシ−２−オキソエトキシ)フェニル]プロピオン酸 ５−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソプロピル
]−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸メチル(０.９７ｇ、１.５
０mmol)を無水エタノール(３０mL)中、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)で３時間水素
化(大気圧)した。珪藻土での濾過および濾液の真空蒸発により、０.７６ｇ(９１
％)の明灰色泡状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ１.３３(ｓ、９Ｈ)、２.
６２−２.７５(ｍ、１Ｈ)、２.９８−３.０８(ｍ、２Ｈ)、３.１７−３.２２(ｍ
、１Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.８３(ｓ、３Ｈ)、４.２７(ｍ、１Ｈ)、４.６
４(ｍ、１Ｈ)、４.７６(ｓ、２Ｈ)、６.９３(ｄ、１Ｈ)、７.１８−７.２７(ｍ
、５Ｈ)７.３５(ｄ、１Ｈ)、７.６４(ｓ、１Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ２
８.１２、３６.８２、３８.７１、５２.０８、５４.３２、５６.９６、６６.５
２、８０.１６、１１４.８９、１２１.３０、１２７.１５、１２８.８７、１２
９.８１、１３０.９２、１３３.０６、１３５.２０、１３８.１６、１５７.３１
、１６７.６７、１７０.３７、１７３.４９、１７３.６６；ＭＳ(イオン噴霧、[
Ｍ−Ｈ]+)ｍ／ｚ ５５７.２；Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ10・０.２５Ｈ2Ｏの分析計算値(実
測値)：Ｃ ５９.７(５９.６)％Ｈ ６.２(６.１)％Ｎ ５.０(４.９)％
【０２０６】 実施例１３：２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペン
チルアミノ)−２−({(２Ｓ)−２−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−３−フェ
ニルプロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸 標題化合物を、上記実施例６の化合物の製造と同様にして製造した。ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)ｍ／ｚ(相対的強度)６２０(ＭＨ＋、１８)、６２０(１８)、２３１(５２)
、１５５(３３)、１５４(９９)、１３７(６５)、１０９(１８)、９１(１６)、５
７(１１)、４５(１１)、４３(１１)。Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ9の分析計算値：Ｃ、６３.
９６、Ｈ、６.０２；Ｎ、６.７８。実測値：Ｃ、６４.０６、Ｈ、６.２７；Ｎ、
６.５３。
【０２０７】 実施例１４：２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−{[(３Ｒ)−３−カ
ルボキシ−４−フェニルブタノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミ
ノ)プロピル]安息香酸 標題化合物上記実施例６の化合物の製造と同様にして製造した。ＭＳ(ＦＡＢ)
ｍ／ｚ(相対的強度)５４３(ＭＨ＋、２５)、５４４(９)、５４３(２５)、３０９
(１５)、２６３(９)、２３３(１０)、２３１(４８)、１５４(９９)、１３７(５
８)、１０９(１５)、９１(１６)。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対的強度)５４３(ＭＨ
＋、９９)、５６５(２０)、５４４(３３)、５４３(９９)、２３８(２５)、１１
７(１６)、１０７(１６)、８８(５８)、４３(２３)、４１(１６)、２３(１７)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ9＋Ｈ１の計算値 ５４３.２３４３、実測値５
４３.２３５３。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ9の分析計算値：Ｃ、６１.９８；Ｈ、６.３２；
Ｎ、５.１６。実測値：Ｃ、６０.３５；Ｈ、６.３５；Ｎ、４.８９。
【０２０８】 チャートＡ
【化１６】
【０２０９】 チャートＢ
【化１７】
【０２１０】 チャートＣ
【化１８】
【０２１１】 チャートＤ
【化１９】
【０２１２】 チャートＥ
【化２０】
【０２１３】 チャートＦ
【化２１】
【０２１４】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 ４Ｃ２０６ 38/00 Ａ６１Ｐ 3/10 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ ４Ｈ０４５ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 237/20 Ｃ０７Ｃ 237/20 243/34 243/34 311/14 311/14 311/19 311/19 317/50 317/50 321/28 321/28 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 257/04 Ｅ 257/04 307/68 307/68 405/06 405/06 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・イー・ブリーズデイル アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、ライツ・エンド・コート3230番 (72)発明者 シャルロッタ・リリエブリス スウェーデン、エス−741 92クニヴスタ (72)発明者 ハインリック・ジョゼフ・ショスタレス アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、ロスト・パイン・ウェイ3236番 (72)発明者 ティエールト・バルフ スウェーデン、エス−753 34ウプサラ (72)発明者 マリアンネ・ニルソン スウェーデン、エス−762 94リンボ Ｆターム(参考） 4C037 MA02 4C055 AA01 BA01 BA02 BA39 CA02 CA03 CA39 CA58 CB02 CB11 DA01 4C063 AA01 BB03 CC75 DD47 EE01 4C084 AA02 AA07 BA01 BA09 BA14 BA23 BA32 CA59 DC50 NA14 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA07 BB02 BC13 BC17 BC21 BC28 BC48 BC62 BC67 BC69 BC82 GA02 GA07 MA01 MA04 MA10 NA14 ZC20 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 GA19 GA22 GA28 JA11 JA13 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB27 BJ50 BP30 BS10 BS30 BU32 BV22 BV25 RA06 TA02 TA04 4H045 AA10 AA30 BA11 DA55 EA27 FA31 GA01 GA21

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、 Ａは−Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ2−； Ｇ10は−Ｒ43； Ｇ11は ａ)ＣＯＮＲ99Ｒ44、 ｂ)Ｈ、 ｃ)ＣＨ2ＯＨ、または ｄ)ＣＨ＝ＣＨＲ44； Ｒ99はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ42は ａ)−ＯＳＯ3Ｈ、 ｂ)−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｃ)−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ46)、 ｄ)−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、 ｅ)−ＯＣ(ＣＯ2Ｒ46)＝ＣＨＣＯ2Ｒ46、 ｆ)−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｇ)−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ2Ｒ46)2、 ｈ)−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、 ｉ)−Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46)2、または ｊ)−ＯＣＨＦ(ＣＯ2Ｒ46)； Ｒ43は ａ)−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、 ｂ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から３
    個の−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていて
    もよく、所望により１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されてい
    てもよいが、Ｇ12がフェニルである場合、該フェニル基は１個から４個のＲ50基
    で置換されていなければならず、但し−ＣＯＯＲ46は置換基ではない)、 ｃ)−Ｃ2−Ｃ10アルケニル−(Ｇ12)n、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−(Ｇ12)n、 ｅ)所望により１個から３個のＲ50で置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、または ｆ)−Ｃ0−Ｃ10アルキルカルボニル−(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により
    １個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)； Ｒ44は ａ)所望により１個から３個の−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、−Ｏ−Ｇ12、−Ｓ−Ｇ12または−ＯＨで置換されていてもよく、所望により
    １個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい−Ｃ1−Ｃ1 2 アルキル、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、 ｃ)−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、 ｄ)−Ｃ3−Ｃ12アルキニル、 ｅ)−Ｃ0−Ｃ10アルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から３個
    の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)、 ｆ)−ＣＨ(ＣＯＮＨ2)Ｃ1−Ｃ12アルキル、 ｇ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ53Ｒ54(ここで、アルキルは１個から３個のＯＨ
    で置換されていてもよい)、 ｈ)−ＮＲ54−ＣＯ−Ｒ56、または ｉ)−Ｏ−Ｃ1−Ｃ10アルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から
    ３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−で中断されていてもよい)； Ｒ46は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または ｃ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル−フェニル； Ｒ47は ａ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ)−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｃ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＨ2、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ46、 ｅ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＲ46、 ｆ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、 ｇ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｇ12、 ｈ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−Ｇ12、または ｉ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ46； Ｒ48は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｃ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ46、 ｄ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｅ)−Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ46、 ｆ)−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｇ)−Ｃ1−Ｃ10シクロアルキル、 ｈ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＲ46、または ｉ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ46； Ｇ12は ａ)０から４個のＲ50で置換されている、 ｂ)０から３個のＲ50で置換されているナフチル、または ｃ)０から３個のＲ50で置換されているｈｅｔ1； ｈｅｔ1は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個から４個のヘテ
    ロ原子を含む；そして、上記ヘテロ環のいずれかがベンゼン環、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルキルまたは他のヘテロ環と濃縮した二環式基を含む５−または６−員飽和ま
    たは不飽和環；および所望により、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化形であり
    得る； Ｒ50は以下のものであり得る： ａ)１個から３個のハロで置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、 ｂ)Ｃ2−Ｃ8アルケニル、 ｃ)ＯＨ、 ｄ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｅ)Ｏ−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｆ)１個から３個のヒドロキシで置換された−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキ
    ル、 ｇ)１個から３個のヒドロキシで置換された−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ2−Ｃ7アルケ
    ニル、 ｈ)ハロ、 ｉ)ＮＨ2、 ｊ)アミノ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｋ)モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、 ｌ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｍ)−ＣＨＯ、 ｎ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｏ)−ＣＯＯＲ46、 ｐ)−ＣＯＮ(Ｒ46)2、 ｑ)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｒ)−ＮＯ2、 ｓ)−ＣＮ、 ｔ)−ＳＯ3Ｈ、 ｕ)−ＳＯ2Ｎ(Ｒ46)2、 ｖ)−Ｏ[(ＣＨ2)2−Ｏ]n−ＣＨ3、 ｗ)−[ＣＨ2−Ｏ]n−Ｃ1−Ｃ3アルキル、 ｘ)−ＮＲ46(ＣＯ)−ＮＲ46、 ｙ)−ＣＦ3、 ｚ)− ＮＲ46(ＣＯ)Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ａ１)−Ｎ(Ｒ46)−ＳＯ2−Ｒ46、 ｂ１)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ46、 ｃ１)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ46、 ｄ１)−ＳＲ46、 ｅ１)−ＳＯ2−Ｒ46、 ｆ１)フェニル、または ｇ１)オキソ； Ｒ51は ａ)−Ｈ、 ｂ)−ＣＯ2Ｒ46、 ｃ)−ＣＯＮＨＯＨ、 ｄ)０個から３個のＲ50で置換されているｈｅｔ2(ここで、ｈｅｔ2は窒素、酸
    素および硫黄からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５−ま
    たは６−員飽和または不飽和環である)、 ｅ)Ｆ、 ｆ)ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、または ｇ) 【化２】 Ｒ52は ａ)Ｈ、または ｂ)メチル； Ｒ53およびＲ54は ａ)Ｈ、 ｂ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、または ｃ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル； Ｒ55は ａ)Ｈ、または ｂ)Ｃ1−Ｃ4アルキル； Ｒ56は ａ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル(ここで、アルキルは所望により１個のＯＨで
    置換されていてもよく、フェニルは１個から３個のＯＨまたはフェニルで置換さ
    れていてもよい)、または ｂ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ55−ＣＯ−フェニル(ここで、アルキルは所望によ
    り１個のＯＨで置換されていてもよく、フェニルは０個から３個のＯＨまたはフ
    ェニルで置換されていてもよい)； Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ2−または−ＣＯ2−； ｎは０、１、２または３である； 但し、Ｒ51がＨであるとき、Ｒ42は−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ46)以外である；そして(
    ｉ)Ａが−ＳＯ2−；および／または(ii)Ｒ44が−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ53Ｒ54 (ここで、アルキルは０個から３個のＯＨで置換されている)；および／または(i
    ii)Ｒ44が−ＮＲ54−ＣＯ−Ｒ56；および／または(iv)Ｒ44が−Ｏ−Ｃ1−Ｃ10ア
    ルキル(Ｇ12)n(ここで、アルキルは所望により１個から３個の−Ｏ−、−Ｓ−ま
    たは−Ｎ−で中断されていてもよい)；および／または(ｖ)Ｒ51が５−テトラゾ
    リル以外のｈｅｔ2である；および／または(vi)Ｒ99がＣ1−Ｃ6アルキル；であ
    る場合 (１)Ｒ43はまた ｇ)所望により(ｉ)同じまたは異なる炭素原子に結合した１個または２個の−
    ＣＯ2Ｒ46または(ii)１個の−ＣＯ−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ10
    アルキル、 ｈ)所望により１個の−ＣＯ2Ｒ46で置換されていてもよい−Ｃ0−Ｃ6アルキル
    −Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 ｉ)所望により(ｉ)同じまたは異なる炭素原子に結合した１個または２個の−
    ＣＯ2Ｒ46または(ii)−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ46)2で置換されていてもよい−Ｃ0−
    Ｃ6アルキル−フェニル、 ｊ)−ＣＨ(Ｒ48)ＮＨＸＲ47、または ｋ) 【化３】 であり得る； そして (２)Ｇ10はまた ｂ)−ＮＲ49Ｒ45； Ｒ45は ａ)−Ｈ、 ｂ)−Ｃ1−Ｃ18アルキルまたはアルケニル、または ｃ)−Ｃ0−Ｃ6−アルキル−Ｇ12；そして Ｒ49は ａ)Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ12、 ｂ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＯ2Ｒ46、 ｃ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ46、または ｄ)ＣＨ(Ｒ48)ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ46であり得る〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 以下の群から選択される化合物、または薬学的に許容される
    それらの塩： ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)
    −２−({(２Ｓ)−２−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−３−フェニルプロパノ
    イル}アミノ)プロピル]安息香酸； ５−((２Ｒ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−{[３−(２−オキソ−１−ピ
    ロリジニル)プロピル]アミノ}プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸；
    ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−ピリジニルメチル)ア
    ミノ]プロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−イソプロポキシプロピル)アミノ]−
    ３−オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−
    オキソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｒ)−２−{[２−(２−メトキシフェニル)
    アセチル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； メチル−２−[４−{(２Ｓ)−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェ
    ニルブチル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−
    イル)フェノキシ]アセテート； ２−[４−{(２Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニル
    ブチル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
    フェノキシ]酢酸； ２−[４−{(２Ｓ)−３−フロイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブ
    チル)アミノ]プロピル}−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フ
    ェノキシ]酢酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルプロポキシ)
    アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フェニルブチル)アミ
    ノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−オ
    キソプロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(３−フェニルプロピル)ア
    ミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピ]−２−(カルボキシメト
    キシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−{[(５,６−ジクロロ−３−ピリ
    ジニル)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息
    香酸； ５−{(２Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル
    )アミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−２−[(４−クロロベンゾイル)アミノ
    ]−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]プロピル}安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブ
    チル)アミノ]−２−[(３−ピリジニルカルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸；
    ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−２−(３−フロイルアミノ)−３−オ
    キソ−３−[(４−フェニルブチル)アミノ]プロピル}安息香酸； ５−((２Ｓ)−２−(ベンゾイルアミノ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブチ
    ル]アミノ}−３−オキソプロピル)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−２−[(４−クロロベンゾイル)アミノ
    ]−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブチル]アミノ}−３−オキソプロピル)安息
    香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
    チル]アミノ}−２−(３−フロイルアミノ)−３−オキソプロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−２−{[(６−クロロ−３−ピリジニル
    )カルボニル]アミノ}−３−{[４−(４−メトキシフェニル)ブチル]アミノ}−３
    −オキソプロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
    チル]アミノ}−２−{[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−３−
    オキソプロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ブ
    チル]アミノ}−３−オキソ−２−({[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]スルホニル}
    アミノ)プロピル]安息香酸；および ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−[(３−フェノキシ
    プロピル)アミノ]−２−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロピル}安息香酸。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、患者
    の処置法。
  5. 【請求項５】 細胞を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、タン
    パク質チロシンホスファターゼを阻害する方法。
  6. 【請求項６】 該化合物をヒト患者に投与する、請求項４記載の方法。
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