JP2001514245A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置および／または予防に有用である、式（Ｉ）および（II）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置および／または予防
に有用である、小さな分子量で非ペプチドのタンパク質チロシンホスファターゼ
１(ＰＴＰ１)阻害剤を含んでなる。
【０００２】 発明の背景 インスリンの作用機構は、インスリンシグナリングカスケードにおける幾つか
のタンパク質でのチロシン残基のリン酸化に大きく依存する。これらのタンパク
質を脱リン酸化する酵素であるタンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、
インスリン作用の重要な負の調節剤である。従って、特異的なＰＴＰ阻害剤の使
用は、インスリン作用を治療的に高め得る。
【０００３】 インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の中心であるインスリン抵抗性には、
インスリン受容体そのものにおける構造的欠陥というよりはむしろ、インスリン
シグナル変換における初期過程での欠陥が関与するらしい。（Ｊ. Ｍ. Ｏlefsky
，Ｗ. Ｔ. Ｇarvey，Ｒ. Ｒ. Ｈenry，Ｄ. Ｂrillon，Ｓ. Ｍatthai，およびＧ.
Ｒ. Ｆreidenberg，Ｇ. Ｒ.（１９８８）。）インスリン非依存型(II型)糖尿病
におけるインスリン抵抗性の細胞機構。（Ａm. Ｊ. Ｍed. ８５：Ｓuppl. ５Ａ ，８６−１０５。）インスリン感受性を改良した薬物は、インスリン抵抗性を軽
減しないが、その代わり、インスリン分泌を増大させることにより補償する、ス
ルホニル尿素を使用するＮＩＤＤＭの伝統的な療法を超える幾つかの利点を有す
るであろう。
【０００４】 インスリン受容体のα−サブユニットへのインスリンの結合は、チロシン残基
上の標的タンパク質のリン酸化をβ−サブユニットが触媒できるようにする。各
々のインスリン受容体のβ−サブユニットそのものには、２２のチロシン残基が
あり、３つの異なったドメインにおける、これらのチロシンのうち少なくとも６
つの自己リン酸化には、インスリン作用が関与することが知られている。（Ｃ.
Ｒ. Ｋahn（１９９４）Ｉnsulin action，diabetogenes，and the cause of typ
e II diabetes．Ｄiabetes ４３：１０６６−１０８４。）傍膜ドメインにおけ るＴyr960の自己リン酸化は、受容体インターナリゼーションとって、およびイ ンスリン受容体基質１(ＩＲＳ−１)のような下流シグナリング分子との受容体の
相互作用にとって重要である。（Ｔ. Ｊ. Ｏ'Ｎeill，Ａ. ＣraparoおよびＴ. Ａ. Ｇustafson（１９９４）Ｃharacterization of an interaction between in
sulin receptor substrate 1 and the insulin receptor by using the two-hyb
rid system．Ｍol. Ｃell Ｂiol. １４：６４３３−６４４２。）調節ドメイン におけるチロシン残基 １１４６、１１５０、および１１５１の自己リン酸化は 、インスリンがα−サブユニットから解離して、キナーゼを他のタンパク質基質
に対して活性化した後でさえも、β−サブユニットのチロシンキナーゼ活性が続
くようにする。（Ｒ. ＨerreraおよびＯ. Ｍ. Ｒosen（１９８６）Ａutophospho
rylation of the insulin receptor in vitro：designation of phosphorylatio
n sites and correlation with receptor kinase activation．Ｊ. Ｂiol. Ｃhe
m. ２６１：１１９８０−１１９８５。）Ｃ末端ドメインにおけるＴyr1316およ びＴyr1322での自己リン酸化部位の欠失は、インスリンの代謝作用を減弱させる
が、そのマイトジェン作用を増大させる。（Ｈ. Ｍaegawa，Ｄ. ＭcＣlain，Ｇ.
Ｆreidenberg，Ｊ. Ｏlefsky，Ｍ. Ｎapier，Ｔ. Ｌipari，Ｔ. Ｄull，Ｊ. Ｌ
ee，およびＡ. Ｕllrich（１９８８）Ｐroperties of a human insulin recepto
r with a ＣＯＯＨ-terminal truncation．II．Ｔruncated receptors have nor
mal kinase activity but are defective in signalling metabolic effects． Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２６３：８９１２−８９１７。）（Ｙ. Ｔakata，Ｎ. Ｊ. Ｇ. Ｗebster，およびＪ. Ｍ. Ｏlefsky（１９９１）Ｍutation of the two car
boxyl-terminal tyrosines results in an insulin receptor with normal meta
bolic signalling but enhanced mitogenic signalling properties．Ｊ. Ｂiol
. Ｃhem. ２６６：９１３５−９１３９。）これらの自己リン酸化部位の脱リン 酸化は、インビボで迅速に起こり、このことは、タンパク質チロシンホスファタ
ーゼ(ＰＴＰアーゼ)には、インスリン作用を終結させることに関与することを示
唆している。従って、このＰＴＰアーゼを阻害する化合物は、インスリン作用を
増強するであろう。実際のところ、バナジン酸塩は、そのような機構によりイン
スリン作用を少なくとも幾らか増強する（Ｙ. Ｓchechter（１９９０）Ｉnsulin
-mimetic effects of vanadate．Ｐossible implications for future treatmen
t of diabetes．Ｄiabetes ３９：１−５。）しかしながら、インスリン受容体 に作用するＰＴＰアーゼは、決定的には同定されていない。
【０００５】 ヒトゲノムは、５００ものＰＴＰ酵素をコードすると推定されている（Ｔ. Ｈ
unter（１９９５）Ｐrotein kinases and phosphatases：Ｔhe Ｙin and Ｙang
of protein phosphorylation and signalling．Ｃell ８０：２２５−２３６。 ）が、同定されているのは１００に足りず、４つのサブファミリーに分類グルー
プ化されている（Ｅ. Ａ. ＦaumanおよびＭ. Ａ. Ｓaper（１９９６）Ｓtructur
e and function of the protein tyrosine phosphatases．Ｔrends Ｂiochem. Ｓci. ２１：４１３−４１７。）チロシンに特異的なＰＴＰサブファミリーのメ
ンバーは、典型的には、大きな可変細胞外ドメイン、１つのトランスメンブラン
スパニング領域、および２つの細胞内ホスファターゼ触媒ドメイン有する(ＣＤ ４５およびＬＡＲといったような)受容体ＰＴＰアーゼ、並びに非受容体ＰＴＰ アーゼにさらに分けられる。この後者のグループには、ＰＴＰ１に似ているＰＴ
Ｐが含まれる。（Ｄ. Ａ. ＰotおよびＪ. Ｅ. Ｄixon（１９９２）Ａ thousand
and two protein tyrosine phosphatases．Ｂiochim. Ｂiophys. Ａcta １１３ ６：３５−４３。）インスリン受容体ＰＴＰアーゼはＰＴＰ１様であり得るとい
う主張を裏付けるデータがある。例えば、ＰＴＰのインスリン受容体とのインス
リン依存型会合が記載されている。（Ｄ. Ｂandyopadhyay，Ａ. Ｋursari，Ｋ.
Ａ. Ｋenner，Ｆ. Ｌiu，Ｊ. Ｃhernoff，Ｔ. Ａ. Ｇustafson，Ｊ. Ｋusari（ １９９７）Ｐrotein-tyrosine phosphatase 1Ｂ complexes with the insulin r
eceptor in vivo and is tyrosine-phosphorylated in the presence of insuli
n．Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２７２：１６３９−１６４５；およびＬ. Ｓeelyら（１ ９９６）Ｐrotein-tyrosine phosphatase 1Ｂ interacts with the activated i
nsulin receptor．Ｄiabetes ４５：１３７９。）さらにまた、ＰＴＰ１は、精 製されたインスリン受容体をインビボで観察される順に(すなわち、Ｔyr1150＝ Ｔyr1151＞Ｔyr1146)連続的に脱リン酸化して（Ｃ. Ｒamachandran，Ｒ. Ａeber
sold，Ｎ. Ｔonks，およびＤ. Ａ. Ｐot（１９９２）Ｓequential dephosphoryl
ation of a multiply phosphorylated insulin receptor peptide by protein t
yrosine phosphtases．Ｂiochemistry ３１：４２３２−４２３８。）、インス リンは、肝腫瘍細胞においてＰＴＰ１ mＲＮＡを激しく増大させる。（Ｎ. Ｈas
himotoおよびＢ. Ｊ. Ｇoldstein（１９９２）Ｄifferential regulation of m ＲＮＡs encoding three protein-tyrosine phosphatases by insulin and acti
vation of protein kinase Ｃ．Ｂiochem. Ｂiophys. Ｒes. Ｃommun. １８８：
１３０５−１３１１。）インスリン抵抗性がラット１の線維芽細胞において高い
グルコース(２７mＭ)で誘発されるより前に、インスリン増感剤であるパイオグ リタゾンでブロックされる細胞質ゾルのＰＴＰ１活性がおおよそ倍増する。（Ｈ
. Ｍaegawa，Ｒ. Ｉde，Ｍ. Ｈasegawa，Ｓ. Ｕgi，Ｋ. Ｅgawa，Ｍ. Ｉwanishi
，Ｒ. Ｋikkawa，Ｙ. Ｓhigeta，およびＡ. Ｋashiwagi（１９９５）Ｔhiazolid
inedione derivatives ameliorate high glucose-induced insulin resistance
via the normalization of protein tyrosine phosphatase activities．Ｊ. Ｂ
iol. Ｃhem. ２７０：７７２４−７７３０。）従って、ＰＴＰ１の特異的な阻害
剤を使用して、インスリン作用を増強することができるであろう。ＰＴＰ１を特
異的に阻害する小さな分子は知られていないが、ＰＴＰ１b(ラットＰＴＰ１のヒ
ト相同物)に対する中和抗体による肝腫瘍細胞への浸透圧負荷は、インスリン受 容体の自己リン酸化およびインスリンに応答するＩＲＳ−１のリン酸化の増大を
もたらすことが見出された。（Ｆ. Ａhmad，Ｐ. Ｍ. Ｌi，Ｊ. Ｍeyerovitch， およびＢ. Ｊ. Ｇoldstein（１９９５）Ｏsmotic loading of neutralizing ant
ibodies demonstrates a role for ＰＴＰase 1Ｂ in negative regulation of
the insulin signalling pathway．Ｄiabetes ４４：Ｓuppl. １１０４Ａ。）（
Ｂ. Ｊ. Ｇoldstein（１９９３）Ｒegulation of insulin receptor signaling
by protein-tyrosine dephosphorylation．Ｒeceptor ３：１−１５もまた参照 。）
【０００６】 情報の開示 １９９６年１０月３日に公開された国際公開第ＷＯ ９６／３０３３２号であ る「Ｏ−マロニルチロシル化合物、Ｏ−マロニルチロシル化合物を含むペプチド
、およびその使用」は、リンを含まないＯ−マロニルチロシル化合物、その誘導
体、ペプチド合成におけるＯ−マロニルチロシル化合物の使用、およびＯ−マロ
ニルチロシル化合物を含むペプチドを開示している。Ｏ−マロニルチロシル化合
物およびＯ−マロニルチロシル化合物を含むペプチドは、タンパク質チロシンホ
スファターゼ阻害剤として有用であると開示されている；しかしながら、特異的
な非ペプチド化合物またはデータは、開示されていない。
【０００７】 １９９６年８月８日に公開された国際公開第ＷＯ ９６／２３８１３号である 「ＳＨ２ドメインに結合するペプチドおよび化合物」は、ＳＨ２ドメインまたは
様々なタンパク質のドメインに結合する、チロシンを含むペプチドおよび化合物
、さらにはまた、そのようなペプチドおよび化合物を同定する方法を開示してい
る。これらのペプチドおよび化合物は、ＳＨ２ドメインを含むタンパク質のアゴ
ニストおよびアンタゴニストとしての適用、並びに疾患状態の診断または処置の
ための診断薬または治療薬としての適用を有する。
【０００８】 １９９６年１２月１９日に公開された国際公開第ＷＯ ９６／４０１１３号で ある「ホスファターゼ阻害剤」は、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻
害することができる、ニトロピリジンまたはニトロチアゾールといったような、
ヘテロ環式窒素を含む化合物を開示している。そのような分子は、タンパク質チ
ロシンホスファターゼ活性を阻害することにより、シグナル変換を変調または調
節するのに有用であり、そして糖尿病が含まれる様々な疾患状態を処置するのに
有用であると開示されている。
【０００９】 １９９６年１２月１９日に公開された国際公開第ＷＯ ９６／４０１０９号で ある「ホスファターゼ活性を阻害する方法、並びにナフトピロンおよびその誘導
体を使用してのそれに伴う障害の処置」は、タンパク質チロシンホスファターゼ
活性を阻害するためのナフトピロン化合物の使用を開示している。そのような化
合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害することにより、シグナ
ル変換を変調または調節するのに有用であり、そして糖尿病が含まれる様々な疾
患状態を処置するのに有用であると開示されている。
【００１０】 本発明の化合物は、それらが小さな分子量および非ペプチド化合物であるとい
う点で、驚くべき活性を有する。
【００１１】 発明の要約 式ＩまたはII：
【化５】 ［式中、 Ｇ1は、 ａ）−Ｒ2、または ｂ）−ＮＲ8Ｒ4 であり； Ｇ2は、 ａ）ＣＯＮＨＲ3、 ｂ）Ｈ、 ｃ）ＣＨ2ＯＨ、または ｄ）ＣＨ＝ＣＨＲ3 であり； Ｒ1は、 ａ）−ＯＳＯ3Ｈ、 ｂ）−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｃ）−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ5)、 ｄ）−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、 ｅ）−ＯＣ(ＣＯ2Ｒ5)＝ＣＨＣＯ2Ｒ5、 ｆ）−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｇ）−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｈ）−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、 ｉ）−Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5)2、または ｊ）−ＯＣＨＦ(ＣＯ2Ｒ5) であり； Ｒ2は、 ａ）場合により、同じもしくは異なった炭素原子に結合した１つもしくは２つ
の−ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または１つの −ＣＯ−ＮＨ2で置換されていることのある−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ）場合により、１つの−ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、 ｃ）場合により、同じもしくは異なった炭素原子に結合した１つまたは２つの
−ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル、または
−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2で置換されていることのある−Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェ
ニル、 ｄ）−ＣＨ(Ｒ7)ＮＨＸＲ6、または ｅ）
【化６】 であり； Ｒ3は、 ａ）場合により、１つ〜３つの−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アル
キル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｇ3、−Ｓ−Ｇ3、または−ＯＨで置換さ
れていることのある−Ｃ1−Ｃ12アルキル、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、 ｃ）−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、 ｄ）−Ｃ3−Ｃ12アルキニル、 ｅ）−Ｃ0−Ｃ10アルキル(Ｇ3)n（ここで、アルキルは、場合により、１つ〜 ３つの−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−で置換されていることがある。）、または
ｆ）−ＣＨ(ＣＯＮＨ2)Ｃ1−Ｃ12アルキル であり； Ｒ4は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ18アルキルまたはアルケニル、または ｃ）−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3 であり； Ｒ5は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または ｃ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル−フェニル であり； Ｒ6は、 ａ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ）Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ5、 ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＲ5、 ｆ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2Ｍe、 ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｇ3、 ｈ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−Ｇ3、または ｉ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｒ7は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｃ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ5、 ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ5、 ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｇ）Ｃ1−Ｃ10シクロアルキル、 ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＲ5、または ｉ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ5 であり； Ｒ8は、 ａ）Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｂ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＯ2Ｒ5、 ｃ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、または ｄ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｇ3は、 ａ）０〜３つのＲ9で置換されているフェニル、 ｂ）０〜３つのＲ9で置換されているナフチル、または ｃ）０〜３つのＲ9で置換されているhet（ここで、hetは、窒素、酸素、およ び硫黄よりなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員
の飽和または不飽和環であり；そして、上のヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼ
ン環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または別のヘテロ環と縮合した二環式基がいず
れも含まれ；そして、化学的に可能ならば、窒素および硫黄原子は、酸化形であ
るのがよい。） であり； Ｒ9は、次のいずれであってもよく： ａ）０〜３つのハロで置換されているＣ1−Ｃ8アルキル、 ｂ）Ｃ2−Ｃ8アルケニル； ｃ）ＯＨ、 ｄ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｅ）Ｏ−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｅ）０〜３つのヒドロキシで置換されている−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル、 ｆ）０〜３つのヒドロキシで置換されている−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ2−Ｃ7アルケ
ニル、 ｇ）ハロ、 ｈ）ＮＨ2、 ｉ）アミノ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｊ）モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、 ｋ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｌ）−ＣＨＯ、 ｍ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｎ）−ＣＯＯＲ5、 ｏ）−ＣＯＮ(Ｒ5)2、 ｐ）−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｑ）−ＮＯ2、 ｒ）−ＣＮ、 ｓ）−ＳＯ3Ｈ、 ｔ）−ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、 ｕ）−Ｏ[(ＣＨ2)2−Ｏ]n−ＣＨ3、 ｖ）−[ＣＨ2−Ｏ]n−Ｃ1−Ｃ3アルキル、 ｗ）−ＮＲ5(ＣＯ)−ＮＲ5、 ｘ）−ＣＦ3、 ｙ）−ＮＲ5(ＣＯ)Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｚ）−Ｎ(Ｒ5)−ＳＯ2−Ｒ5、 a1）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、 b1）−Ｓ(Ｏ)−Ｒ5、 c1）−ＳＲ5、または d1）−ＳＯ2−Ｒ5； Ｒ10は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）ＣＯ2Ｒ5、 ｃ）ＣＯＮＨＯＨ、 ｄ）５−テトラゾリル、 ｅ）Ｆ、または ｆ）ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｒ11は、 ａ）Ｈ、または ｂ）メチル であり； Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−または−ＣＯ2−であり； ｎは、０、１、２、または３である。］ （ただし、Ｒ10がＨである場合、Ｒ1は、−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ5)以外である。） の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【００１２】 本発明は特に、式IIIまたはIV：
【化７】 ［式中、 Ｇ1は、 ａ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯ2t−Ｂu、 ｂ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯＣ1−Ｃ3アルキル−Ｇ3、 ｃ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯＣ1−Ｃ3アルキル−ＣＯ2Ｒ5、 ｄ）
【化８】 であり； Ｒ3は、 ａ）−Ｃ5−Ｃ6アルキル、または ｂ）−Ｃ3−Ｃ6アルキル−フェニル であり； Ｒ5は、−Ｈであり； キラル中心の立体配置は、(Ｓ)である。］ の化合物を提供する。
【００１３】 本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名する。
【００１４】 様々な炭化水素を含む部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最
小数および最大数を指定する接頭辞で示され、すなわち、接頭辞 Ｃi−Ｃjは、 整数「ｉ」個〜整数「ｊ」個(両方の整数を含める)の炭素原子の部分を示す。従
って、例えば、Ｃ1−Ｃ3アルキルとは、１個〜３個(両方の数を含める)の炭素原
子からなるアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、
その直鎖状形および分枝鎖状形をいう。
【００１５】 そしてまた、本発明の様々な炭化水素を含む部分の炭素原子含量は、その部分
における炭素および水素原子の数を表す下付きの整数で示され得、例えば、「Ｃ n Ｈ2n」は、整数「ｎ」個(この整数を含める)の炭素原子、および整数「２ｎ」 個(この整数を含める)の水素原子の部分を示す。従って、例えば、「ＣnＨ2n」 の式中、ｎは、１個〜３個(両方の数を含める)の炭素原子、および２個〜６個( 両方の数を含める)の水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソ プロピル、並びにその全ての異性体形、直鎖状形、および分枝鎖状形である。
【００１６】 １個〜９個(両方の数を含める)の炭素原子からなるアルキルの例は、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、および
ノニル、並びにその全ての異性体形、並びにその直鎖状形および分枝鎖状形であ
る。
【００１７】 １個〜５個(両方の数を含める)の炭素原子からなるアルケニルの例は、エテニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、その全ての異性体形、並びにその直鎖
状形および分枝鎖状形である。
【００１８】 「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素といったような、典
型的なハロゲン原子を意味する。
【００１９】 本発明は、各々の可能なキラル中心での可能な立体配置の組み合わせを全て包
含する。式Ｉに示したキラル中心にとって好ましい立体配置は(Ｓ)であり、Ｒ2(
ｄおよびｅ)に存在するキラル中心にとって好ましい立体配置は(Ｓ)である。
【００２０】 本発明の式ＩおよびIIの化合物は、以下のチャート、製造例、および実施例に
記載するように製造するか、または有機合成の当業者が容易に知って利用できる
、それに類似した方法により製造する。
【００２１】 チャートＡ 標準的なアミドカップリング条件下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド 塩酸塩(ＥＤＣ)をカップリング試薬として使用して（ Ｔet. Ｌett. １９９３，３４：７６８５）、商業的に入手できるチロシンベン ジルエステル Ａ−１をコハク酸モノメチルでアシル化して、Ａ−２を得る。ア セトン中、触媒としての炭酸カリウム、フェノールのアルキル化に関して以前記
載した条件に類似した条件（Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc. １９５１，７３：８７２）
を用いて、フェノールのアルキル化をクロロマロン酸ジエチルで行う。ベンジル
エステル Ａ−３の標準的な水素化分解により、Ａ−４を得た後、これをＥＤＣ の影響下に様々なアミン(Ｒ3ＮＨ2)でアシル化する。標的酸 Ａ−５をケン化に より得る。
【００２２】 チャートＢ 商業的に入手できるＣbz−チロシン(Ｂ−１)を標準的なＥＤＣ条件下にn−ペ ンチルアミンと結合させて、アミド Ｂ−２を得る。チャートＡに記載したフェ ノールのアルキル化により、エーテル Ｂ−３を得た後、これを水素化分解的に 脱保護して、アミン Ｂ−４を得、対応するＨＣl塩として単離する。様々なカル
ボン酸 Ｒ2ＣＯＯＨでの遊離アミンのアシル化は、ＥＤＣで成し遂げる。希水酸
化リチウムでの最終的なケン化、続いて、酸性化により、僅かに可溶性のマロン
酸 Ｂ−５を得る。
【００２３】 チャートＣ 塩化メチレン中、(チャートＢから得られる)アミン 塩酸塩 Ｂ−４をトリエチ
ルアミンの存在下に様々なイソシアネートでアシル化して、対応するウレタンを
得る。次いで、エステルのケン化により、酸 Ｃ−１を得る。
【００２４】 チャートＤ (チャートＢから得られる)アミン Ｂ−４を、ジホスゲンおよびプロトンスポ ンジとの０℃での反応（Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. １９９６，６１：３８８３）により 、対応するイソシアネート Ｄ−１に転換する。次いで、Ｎ−ベンジルグリシン エチルエステルの添加、続いて、ケン化により、所望のウレタン三酸 Ｄ−２を 得る。
【００２５】 チャートＥ チャートＢに関して記載したように、商業的に入手できるＢoc−(Ｌ)−チロシ
ン Ｅ−１をn−ペンチルアミンと結合させて、Ｅ−２を得る。酢酸中、Ｂoc基を
ＨＣlで除去して、その結果得られるアミン Ｅ−３を、チャートＡに関して記載
したように、コハク酸モノエステルと結合させる。その結果得られるフェノール
アミド Ｅ−４およびＥ−５をトリエチルアミンの存在下にアセチレンジカルボ ン酸ジアルキルへ直接加える（Ａust. Ｊ. Ｃhem.，１９９５，４８：６７７） 。フマル酸エステル Ｅ−６を炭素に担持させた１０％ パラジウムで水素化して
、飽和三酸 Ｅ−８を得る。あるいはまた、フマル酸エステル Ｅ−７をケン化し
て、不飽和三酸 Ｅ−９を得る。
【００２６】 チャートＦ (チャートＥから得られる)アミン 塩酸塩 Ｅ−３をトリエチルアミンの存在下
に無水コハク酸と反応させて、酸 Ｆ−１を得る。ＤＭＦ中、フェノールの硫酸 化を三酸化硫黄／ピリジン複合体で行い（Ｉnt. Ｊ. Ｐep. Ｐrot. Ｒes. １９ ９０，３５：５６６）、精製を逆相ＨＰＬＣで成し遂げて、Ｆ−２を得る。
【００２７】 チャートＧ (チャートＥから得られる)以前に記載したＥ−２をピリジンの存在下に無水ト
リフルオロメタンスルホン酸で処理して、トリフラート Ｇ−１を得る。Ｇ−１ のトリブチル(ビニル)スズとのパラジウムが触媒する交差カップリングにより、
Ｇ−２を得る。次いで、Ｇ−２をオゾン化し、続いて、ジメチルスルフィドで還
元して、Ｇ−３を得る。次いで、このアルデヒドを酢酸ピペリジンの存在下にマ
ロン酸ジベンジルと縮合して、Ｇ−４を得る。飽和ＨＣl／ＨＯＡcでのＢoc基の
脱保護により、Ｇ−５を得、その後、これを無水コハク酸と反応させて、Ｇ−６
を得る。Ｈ2および１０％ Ｐd／ＣでのＧ−６の水素化により、最終的な三酸 Ｇ
−７を得る。
【００２８】 チャートＨ (チャートＧから得られる)ジベンジルエステル Ｇ−６の直接ケン化により、 不飽和三酸 Ｈ−１を得る。
【００２９】 チャートＩ (チャートＥから得られる)フェノール Ｅ−４のアルキル化は、酢酸ロジウム により触媒される（Ｊ. Ｍed. Ｃhem. １９９５，３８：４２７０）ジアゾマロ ン酸ジ−t−ブチルを用いてのカルベノイド挿入反応（Ｓynthesis １９７４，３
４７）により成し遂げられて、マロン酸エステル Ｉ−１を得る。t−ブチルエス
テルの除去は、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で成し遂げられて、ベンジル
エステルを水素化分解により除去して、所望の三酸 Ｉ−３を得る。
【００３０】 チャートＪ チャートＡに関して記載したように(炭酸カリウム／アセトン)、(チャートＥ から得られる)アミド Ｅ−２のフェノール性ヒドロキシルをブロモマロン酸ジベ
ンジルでアルキル化して、Ｊ−３を得る。酢酸中、Ｂoc基をＨＣlで除去して、 アミン 塩酸塩 Ｊ−４を得る。遊離アミンをトリエチルアミンの存在下に様々な
環状無水物へ加えて、酸 Ｊ−５を得る。次いで、ベンジルエステルの水素化分 解により、所望の三酸 Ｊ−６を得る。
【００３１】 チャートＫ チャートＫは、(チャートＡから得られる)Ａ−５(目下、チャートＫにおける Ｋ−６)の別の合成を記載し、ここでは、エチルエステルの代わりに、ベンジル エステルをマロン酸カルボキシルの保護基として使用する。チロシン t−ブチル
エステル Ｋ−１をＥＤＣの影響下にコハク酸モノベンジルでアシル化して、ア ミド Ｋ−２を得る。チャートＡに記載した条件下、ブロモマロン酸ジベンジル でのアルキル化により、エーテル Ｋ−３を得る。塩化メチレン中、t−ブチルエ
ステルをＴＦＡで除去して、カルボン酸 Ｋ−４を得、ＥＤＣをカップリング試 薬として使用して、これを様々なアミンと結合させる。Ｋ−５の最終的な脱保護
は、水素化分解により成し遂げられて、Ｋ−６を得る。
【００３２】 チャートＬ チャートＬは、チャートＪの延長を記載し、ここでは、(チャートＪから得ら れる)アミン Ｊ−４を保護されたアミノ酸と結合させて(ＥＤＣ)、Ｌ−２を得る
。酢酸中、Ｂoc基をＨＣlで除去して、アミン Ｌ−３を得る。次いで、無水コハ
ク酸への添加、続いて、ベンジルエステルの水素化分解により、所望の四酸 Ｌ −５を得る。
【００３３】 チャートＭ Ｃbz−チロシン Ｍ−１をノルロイシンアミドと結合させて(ＥＤＣ)、Ｍ−２ を得る。チャートＡに記載したクロロマロン酸ジエチルでのフェノールのアルキ
ル化により、エーテル Ｍ−３を得る。Ｃbz基を水素化により除去して、その結 果得られる遊離アミン Ｍ−４を無水コハク酸でアシル化する。次いで、カルボ ン酸 Ｍ−５をケン化して、標的三酸 Ｍ−６を得る。
【００３４】 チャートＮ 商業的に入手できるＮ−１を酢酸ピペリジンの存在下にマロン酸ジベンジルと
縮合して、Ｎ−２を得る。Ｎ−２を(チャートＪから得られる)以前に記載したＪ
−４に結合させて、Ｎ−３を得る。Ｎ−３の水素化により、最終的な四酸 Ｎ− ４へと導く。
【００３５】 チャートＯ (チャートＬから得られる)ベンジルエステル Ｌ−２の直接水素化により、Ｂo
c−保護された三酸 Ｏ−１を得る。
【００３６】 チャートＰ 塩化ヘキサノイルでの(チャートＬから得られる)アミン Ｌ−３のアシル化に より、アミド Ｐ−１を得る。次いで、水素化により、ベンジルエステルを除去 して、三酸 Ｐ−２を得る。
【００３７】 チャートＱ 商業的に入手できるＱ−１をＢoc2Ｏとの反応によりＢoc誘導体としてＮ−保 護して、その結果得られる化合物をアミルアミンとのカップリング(ＥＤＣ)によ
りアミルアミド Ｑ−２に転換する。一酸化炭素およびメタノールを用いての、 パラジウムが触媒するカルボニル化により、メチルエステル Ｑ−３を得る。ブ ロモ酢酸メチルでのフェノール性酸素のアルキル化により、エーテル Ｑ−４を 得、これを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸でＮ−脱ブロックした後、無水
コハク酸でアシル化して、アミド Ｑ−５へと導く。次いで、標準的な条件下で のケン化により、所望の三酸 Ｑ−６を製造する。
【００３８】 チャートＲ Ｑ−４をＨＣl／ジオキサンで脱保護した後、ＥＤＣの存在下に３−フェニル プロパン酸とカップリングさせ、ケン化して、Ｒ−４を得る。あるいはまた、Ｑ
−４を前のように脱ブロックし、続いて、Ｂoc−Ｌ−Ｐheとカップリングさせて
、Ｒ−１を得てもよい。Ｒ−１をＲ−２へと直接ケン化してもよいし、またはＢ
oc基をＨＣl／ジオキサンで除去することができ、その結果得られるアミンを酸 クロリドまたはカルボン酸と結合させて、ケン化後にＲ−３を得ることができる
。
【００３９】 チャートＳ Ｓ−１をクロロマロン酸ジエチルでアルキル化して、Ｓ−２を得る。ＨＣl／ ジオキサンでのＢoc基の除去、続いて、Ｂoc−Ｌ−p−ベンゾイル−Ｐheとのカ ップリングにより、Ｓ−３を得る。再びＢoc基の除去、続いて、無水コハク酸の
添加、およびケン化により、三酸 Ｓ−４を得る。
【００４０】 チャートＴ ヨードチロシン Ｑ−２をシアン化亜鉛およびＰd触媒の作用によりニトリル Ｔ−１に転換する。ブロモ酢酸メチルでのアルキル化により、エーテル Ｔ−２ を得、アミン基をＨＣlで脱ブロックした後、これをＢoc−Ｌ−Ｐheと結合させ る。ニトリルをＴＭＳ−アジドおよび触媒酸化ジブチルスズで対応するテトラゾ
ール Ｔ−４に転換する。最終的なケン化により、酸 Ｔ−５を得る。
【００４１】 チャートＵ Ｑ−２を一酸化炭素およびパラジウム触媒でカルボニル化して、エステル Ｕ −１およびＱ−３を得る。フェノールをブロモ酢酸メチルまたはベンジルでアル
キル化して、Ｕ−２およびＵ−３を得る。Ｂoc基をＴＦＡで除去し、続いて、Ｂ
oc−Ｌ−Ｐheとカップリングさせて、アミド Ｕ−４およびＵ−５を得る。接触 水素化により、ベンジルエステルを除去して、Ｕ−６およびＵ−７を得る。遊離
カルボン酸のヒドロキシルアミンとのカップリングにより、ヒドロキサム酸 Ｕ −８およびＵ−９を生成し、メチルエステルを水酸化リチウムでケン化して、酸
Ｕ−１０およびＵ−１１を得る。
【００４２】 チャートＶ エステル Ｖ−１をＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド Ｖ−２を得、その後、
これをウィッティヒ反応によりオレフィン Ｖ−３に転換する。フェノールをブ ロモマロン酸ジベンジルでアルキル化して、エーテル Ｖ−４を得る。ＴＦＡで のアミンの脱保護、続いて、コハク酸モノベンジルでの遊離アミンのアシル化に
より、アミド Ｖ−５を得る。次いで、エステルのケン化(ＬiＯＨ)により、三酸
Ｖ−６を得る。
【００４３】 チャートＷ 商業的に入手できる酸 Ｗ−１をn−ペンチルアミン(ＥＤＣ)でアミド化して、
その結果得られるアミド Ｗ−２をアニリン Ｗ−３へと接触水素化する。アニリ
ンをブロモ酢酸メチルでビス(アルキル化)して、Ｗ−４を得る。Ｂoc基の除去( ＴＦＡ)、続いて、Ｂoc−Ｌ−Ｐheでのアミンのアシル化により、Ｗ−５を得る 。次いで、最終的なケン化(ＬiＯＨ)により、二酸 Ｗ−６を得る。
【００４４】 チャートＸ 商業的に入手できるメタ−ヨードチロシンをベンジルアルコールでエステル化
した後、Ｂoc−Ｌ−Ｐheとカップリングさせて、Ｘ−２を得る。ヨウ素をパラジ
ウム触媒下にＣＯでカルボキシル化して、エステル Ｘ−３を得、これをブロモ 酢酸メチルでアルキル化する。その結果得られるエーテル Ｘ−４を水素化して 、ベンジルエステル保護基を除去し、ホウ水素化ナトリウムを用いて、その結果
得られる酸 Ｘ−５を、対応するアシルイミダゾールを経てアルコール Ｖ−６へ
と還元する。エステルの最終的なケン化により、二酸 Ｘ−７を得る。
【００４５】 チャートＹ 商業的に入手できるメチルチロシン Ｙ−１を標準的な条件下にＮ−Ｂoc誘導 体として保護した後、カルボン酸をアミド Ｙ−３へと転換する。このアミドを ブロモマロン酸ジベンジルでアルキル化して、エーテル Ｙ−４を得る。ＨＣlで
のＢoc切断、続いて、無水コハク酸での遊離アミンのアシル化により、酸 Ｙ− ５を得る。ＬiＯＨでの最終的なケン化により、三酸 Ｙ−６を得る。
【００４６】 チャートＺ まさにチャートＹに記載したように、メタ−フルオロチロシン Ｚ−１を三酸
Ｚ−６に転換する。
【００４７】 チャートＡＡ ４−ヒドロキシベンズアルデヒド ＡＡ−１をクロロマロン酸ジエチルでアル キル化して、エーテル ＡＡ−２を得る。マロン酸モノエチル ＡＡ−３を標準的
な条件(ＤＥＰＣ)下にアミルアミンと結合させて、アミド ＡＡ−４を得る。Ｎa
ＯＨ水溶液でのエステルの加水分解により、酸 ＡＡ−５を得る。ＡＡ−５とβ −アラニンエチルエステルとのカップリングにより、マロンジアミド ＡＡ−６ を得、これをクネベナゲル条件下にアルデヒド ＡＡ−２と縮合する。その結果 得られるメチリデンマロンジアミド ＡＡ−７(オレフィン異性体の混合物)を接 触水素化により飽和して、エステル ＡＡ−８をＮaＯＨ水溶液で三酸 ＡＡ−９ へとケン化する。
【００４８】 チャートＢＢ (チャートＢから得られる)アミン Ｂ−４をＥＤＣおよびトリエチルアミンの 影響下に適当な保護されたアミノ酸でアシル化する。その結果得られるアミド ＢＢ−１を直接ケン化して、ＢＢ−３を得る。あるいはまた、Ｒ6がt−ブチルカ
ルボキシ(Ｂoc)である場合は、Ｂoc基をＨＣl／酢酸で除去して、その結果得ら れる遊離アミンを無水コハク酸でアシル化する。次いで、最終的なケン化により
、三酸 ＢＢ−２を得る。
【００４９】 チャートＣＣ ジオール ＣＣ−１(参考を実施例１４２に記した)をブロモ酢酸エチルでビス(
アルキル化)し、その結果得られるビス(エーテル) ＣＣ−２を水素化して、ベン
ジルエステルを除去する。カルボン酸 ＣＣ−３を標準的な条件(ＤＥＰＣ)下に アミルアミンと結合させた後、Ｂoc基をＴＦＡで切断する。次いで、遊離アミン
ＣＣ−５をＢoc−Ｌ−Ｐheと結合させて(ＤＥＰＣ)、その結果得られるアミド
ＣＣ−６を二酸 ＣＣ−７へとケン化する。
【００５０】 チャートＤＤ ジエステル Ｑ−４(チャートＱ)をＴＦＡと反応させて、Ｂoc基を切断し、遊 離アミン ＤＤ−１を適当なアミノ酸と結合させて(ＤＥＰＣ)(実施例１４３を参
照)、アミド ＤＤ−２を得る。ケン化により、二酸 ＤＤ−３を得る。
【００５１】 チャートＥＥ Ｑ−２(チャートＱ)をパラジウム触媒下にＣＯでカルボニル化して、エステル
ＥＥ−１を得る。フェノールをブロモフルオロ酢酸エチル／炭酸カリウムでア ルキル化して、エーテル ＥＥ−２を得る。Ｂoc脱保護、および標準的な条件下 での遊離アミンのＢoc−Ｌ−Ｐheとのアミドカップリングにより、ジエステル ＥＥ−３を得、これをケン化して、二酸 ＥＥ−４を得る。
【００５２】 チャートＦＦ 酸 Ｘ−５(チャートＸ)を標準的なアミドカップリング条件下に４−フェニル ブチルアミンと結合させて、ＦＦ−１を得る。エステルのケン化により、二酸 ＦＦ−２を得る。
【００５３】 好ましい製造方法をチャートＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｑ、およびＲに示す。
【００５４】 本発明は、式ＩおよびIIの化合物、またはその薬理学的に許容され得る塩およ び／または水和物を提供する。薬理学的に許容され得る塩とは、製剤化、安定性
、患者の許容性、およびバイオアベイラビリティーといったような特性において
、親化合物と等価であることが製造業に従事する製薬化学者に容易に明らかであ
る塩をいう。式Ｉの化合物の塩の例には、リチウム、ナトリウム、およびカリウ
ムが含まれる。
【００５５】 Ｒ5がＨ以外である場合、その化合物は、内在活性を有するとは思われないが 、非特異的なエステラーゼにより対応するカルボン酸へと加水分解した後では、
インビボでの活性を有すると思われる。
【００５６】 本発明の化合物は、インスリン非依存型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)および関連のある
疾患を患っている患者を処置するのに有用である。この適応には、これらの化合
物を、経口経路、鼻腔内経路、経皮経路、皮下経路、および(筋肉内および静脈 内が含まれる)非経腸経路により、１日あたり０.１mg〜１０００mg／kg(体重)の
用量で投与するのがよい。
【００５７】 当業者は、本発明の化合物をどのようにして適当な医薬投与形態に製剤化する
かを知っているであろう。投与形態の例には、錠剤もしくはカプセル剤といった
ような経口製剤、または無菌溶液剤のような非経腸製剤が含まれる。
【００５８】 本発明における化合物を経口投与する場合、有効量は、１日あたり約０.１mg 〜１００mg／kg(体重)である。固体または液体の投与形態をいずれも、経口投与
用に製造することができる。圧縮錠剤のような固体組成物は、本発明の化合物を
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アラビアゴム、メチ
セルロース、または機能的に似通った医薬希釈剤および担体といったような従来
の成分と混合することにより製造する。カプセル剤は、本発明の化合物を不活性
医薬希釈剤と混合して、その混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに入れ
ることにより製造する。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物の、植物油また
は軽い液体ペトロラタムといったような許容され得る不活性油とのスラリーの機
械カプセル充填により製造する。
【００５９】 シロップは、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解して、糖、芳香族香味料、
および保存剤を加えることにより製造する。エリキシルは、エタノールのような
水性アルコールビヒクル、糖またはサッカリンといったような適当な甘味料、お
よび芳香族香味料を使用して製造する。縣濁液剤は、水性ビヒクル、およびアラ
ビアゴム、トラガガント、またはメチルセルロースといったような沈殿防止剤を
用いて製造する。
【００６０】 本発明の化合物を非経腸投与する場合、それらを注射により、または静脈内注
入により与えることができる。有効量は、１日あたり約０.１mg〜１００mg／kg(
体重)である。非経腸溶液剤は、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解して、そ の溶液をフィルター滅菌した後、適当な密閉可能のバイアルまたはアンプルに入
れることにより製造する。非経腸縣濁液剤は、無菌縣濁液ビヒクルを使用して、
本発明の化合物をエチレンオキシドまたは適当なガスで滅菌した後、それをビヒ
クルに縣濁させることを除き、実質的には同じ方法で製造する。
【００６１】 的確な投与経路、用量、または投与回数は、当業者により容易に決定されるで
あろうし、年齢、体重、全身の健康状態、または処置すべき患者に特異的な他の
臨床的症状に依存する。
【００６２】 本発明の代表的な化合物の有用性は、以下に記載する生物学的アッセイで実証
されている。
【００６３】 ＰＴＰ１アッセイ：Ｎ末端のグルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ) タグおよび隣接したトロンビン切断部位をもつ、Ｃ末端を切り取ったラットＰＴ
Ｐ１(アミノ酸残基 １−３２２)(ラット脳ライブラリーからクローン化した)か らなる構築物をベクタープラスミド pＧＥＸ−２Ｔに挿入して、lacプロモータ ーの制御下にＥ. coli株 ＴＧ−１へとトランスフォームした（Ｋ. Ｌ. Ｇuanお
よびＪ. Ｅ. Ｄixon（１９９１）Ｅukaryotic proteins expressed in Ｅscheri
chia coil：an improved thrombin cleavage and purification of fusion prot
eins with glutathione Ｓ-transferase．Ａnalyt. Ｂiochem. １９２：２６２ −２６７。）ＧＳＴ−融合タンパク質をグルタチオンアガロース親和性カラムで
精製し、ＧＳＴタグをトロンビンで切断して、ＰＴＰ阻害剤を同定するアッセイ
での使用のために、活性酵素を回収した。
【００６４】 ＧＳＴタグおよびトロンビン切断部位をもたない、ヒトＰＴＰ１Ｂの等価構築
物(アミノ酸残基 １−３２１)(ヒト胎盤ライブラリーからクローン化した)をpＭ
Ｂレプリコンに挿入して、lacＵＶ５プロモーターの制御下に、Ｔ７ ＲＮＡ ポ リメラーゼに関する遺伝子の染色体コピーを含む菌株であるＥ. coli ＢＬ２１(
ＤＥ３)へとトランスフォームした。ＰＴＰ１Ｂの発現をイソプロピルチオガラ クトースで誘発させて、ＰＴＰ阻害剤を同定するアッセイでの使用のために、可
溶性タンパク質をイオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラ
フィー、およびゲル排除クロマトグラフィーにより精製した。
【００６５】 p−ニトロフェノールホスフェート(pＮＰＰ)またはトリホスホペプチド(β− サブユニットの残基 １１４２〜１１５３およびインスリン受容体にマッチする)
のいずれかを基質として使用して、ＰＴＰ１活性を９６ウェルのマイクロタイタ
ープレート形式で測定する。７.２のアッセイpＨを標準的なアッセイに使用する
(pＨ＝７.２で405＝９８００を測定した)。
【００６６】 ＰＴＰ１に関して上に記載したように、ラットＰＴＰ１と非常に相同であるヒ
トＰＴＰ１Ｂを正確にアッセイした。ここに記載するＰＴＰ１阻害剤はまた、似
通ったポテンシーまたは同一のポテンシーをもつＰＴＰ１Ｂも阻害する。
【００６７】 標準的なアッセイは、ヘペス緩衝液(５０mＭ、pＨ ７.２)、ＮaＣl(５０mＭ) 、ＥＤＴＡ(１mＭ)、ＤＴＴ(１mＭ)、ウシ血清アルブミン(１mg／ml)、pＮＰＰ(
１mＭ)、およびＰＴＰ１(３５ng／ml)を含む０.２mlの全体積中、室温で行う。 マイクロタイタープレートのウェルに、化合物(１０mＭ 溶液の２μl)、続いて 、予め混合しておいた混合物(使用する直前にＰＴＰ１およびpＮＰＰを加えた) １９８μlをピペットで分注する。Ａ405の変化率を６０分間記録する。各々のプ
レート上の２つのウェルは、ＤＭＳＯ対照を含み、そして２つのウェルは、ＰＴ
Ｐ−１が触媒するpＮＰＰの加水分解を完全に阻害するオルトバナジン酸ナトリ ウム(１mＭ)を含む。データは、同じマイクロタイタープレートで測定するＤＭ ＳＯ対照の平均と比較しての阻害％として表す。
【００６８】 チオホスホペプチド1142-1153を基質として使用する場合、マラカイトグリー ン／リンモリブデン酸反応（Ａ. Ａ. Ｂaykov，Ｏ. Ａ. Ｅvtushenko，およびＳ
. Ｍ. Ａvaeva（１９８８）Ａ Ｍalachite Ｇreen procedure for orthophospha
te determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immuno
assay．Ａnal. Ｂiochem. １７１：２６６−２７０）を使用して、無機ホスフェ
ートの解離率をマイクロタイタープレート形式で測定する。標準的なアッセイは
、ヘペス緩衝液(５０mＭ、pＨ ７.２)、ＮaＣl(５０mＭ)、ＥＤＴＡ(１mＭ)、Ｄ
ＴＴ(１mＭ)、ウシ血清アルブミン(１mg／ml)、トリホスホペプチド1142-1153( ２００μＭ)、およびＰＴＰ１(８７ng／ml)を含む５０μlの全体積中、室温で行
う。使用する直前に水８部で希釈するマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモ
ニウム試薬[マラカイトグリーン１０ml(６Ｎ Ｈ2ＳＯ4中、０.４４ｇ)、モリブ デン酸アンモニウム(７.５％ ｗ／ｖ)２.５ml、トゥイーン ２０(１１％ ｗ／ｖ
)０.２ml]０.１５mlの添加で反応を終結させてから１時間後、６５０nmでの吸光
度を測定する。本質的には、同一の標準曲線を与えるＫＨ2ＰＯ4またはpＮＰＰ のいずれかを(Ｍg(ＮＯ3)2で灰化した後)使用して、ホスフェートアッセイを校 正する。ホスフェートアッセイは、１〜１０nmol Ｐiの範囲で有用である。
【００６９】 本発明の化合物によるpＮＰＰ−加水分解の阻害％を以下の表１および２に載 せる。
【００７０】 次の本発明の化合物が好ましい： (Ｓ)−５−[[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]−２−オ
キソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−１,３−ベン ゼンジカルボン酸； (Ｓ)−Ｎ−[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]−２−オ キソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(
ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−( ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α−グルタミル−Ｏ−(ジ カルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｌ
−チロシル−Ｌ−ノルロイシンアミド； Ｎ−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(ジカルボキシメチ ル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(ジカル ボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｄ−α−アスパルチル−Ｏ−(
ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル−Ｌ−チロシンアミド； ４−ベンゾイル−Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド；お
よび (Ｓ)−２−(カルボキシメトキシ)−５−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソ プロピル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸。
【００７１】 次の本発明の化合物がより好ましい。 ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミ ノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ) プロピル]フェノキシ}マロン酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−{[(ジベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−
３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−{[(ジベンジルアミノ)カルボ ニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−カルボ キシプロパノイル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−
３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−[((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(５−スルファニル−１Ｈ−１,２,
３,４−テトラゾリ−１−イル)アセチル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル
}安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−[((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５
−イルスルファニル)アセチル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸
； ２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
ピル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾリ−５−イル)フェノキシ]酢酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(２−フェニルアセチル)アミノ]プロパ ノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(４−フェニルブタノイル)アミノ]プロ パノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−メトキ シプロパノイル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３
−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−{[(２Ｓ)−３−フェニル−２−({２−[４−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アセチル}アミノ)プロパノイル]アミノ}プロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−メ
トキシフェニル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
)−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(３−フェニルプロパノイル)アミノ]プ ロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−(
２−オキソ−１−ピロリジニル)−３−フェニルプロパノイル]アミノ}−３−(ペ
ンチルアミノ)プロピル]安息香酸；および ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)ア ミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸。
【００７２】 好ましい態様の説明 実施例１：(Ｓ)−４−オキソ−４−[[２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)−１− [[４−(スルホキシ)フェニル]メチル]エチル]アミノ]ブタン酸 (製剤例Ｆ−２、チャートＦ)
【００７３】 Ｅ−２の製造(チャートＥ)：塩化メチレン(３０ml)中のＢoc−Ｌ−チロシン( ２.０４ｇ)およびアミルアミン(０.９３ml)の０℃の混合物に、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)(１.５３ｇ)を加える。
その白色の混合物を０℃で５分間撹拌して、室温で２３時間撹拌する。その結果
得られる溶液を塩化メチレン(３０ml)で希釈して、０.５Ｍ ＨＣl(４０ml)、水(
２０ml)、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５ml)で連続的に洗浄する。有 機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、次の段階へと持って行くのに十
分純粋な泡状物質(１.８４ｇ)となるまで濃縮する。分析用試料をフラッシュク ロマトグラフィー(１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)によりガラス状物質として得 る。
【００７４】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.０１、６.７４、５.９０、５.１７、４.２１、３
.１３、２.９３、１.４１、１.１−１.４、０.８５； ＩＲ（ペースト状）３３４１、３３１８、３００４、１６８４、１６５１、１６
１５、１５９５、１５１７、１３９３、１２９３、１２６７、１２４８、１１７
０、１０４８、８２８； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５０(Ｍ＋)、２３４、２３３、１８８、１８０、１７７ 、１４７、１４３、１３６、１０７、５７cm-1； ＨＲＭＳ（ＥＩ）実測値 ３５０.２２０９； 分析による実測値 ： Ｃ ６４.２７； Ｈ ８.５４； Ｎ ７.８２。
【００７５】 Ｅ−３の製造(チャートＥ)：氷浴中で冷却したジオキサン(４０ml)中のＥ−２
(５.２８ｇ)の溶液に、新たに製造したジオキサン中のＨＣlの溶液(約３Ｍ、２ ５ml)を加える。次いで、その溶液を室温で１.５時間撹拌したら、ＴＬＣは、反
応が完了したことを示す。これ以上沈殿がはっきり分からなくなるまで、その溶
液をエーテル(３５０ml)で迅速に希釈する。全ての不溶性物質がフラスコの端に
付着するまで、その混合物を激しく撹拌する。上清をデカントした後、粗製物質
をより多くのエーテル(２００ml)にとって、微細な固体となるまで音波処理する
(約１時間必要とする)。濾過により、吸湿性の白色の粉末(４.３２ｇ)を得る。
【００７６】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９.３、８.４０、８.２５、６.９８、６.６８、３. ０８、２.９、１.０−１.３５、および０.８３。
【００７７】 Ｆ−１の製造(チャートＦ)：塩化メチレン(４ml)中のＥ−３(２８７mg)の０℃
の混合物に、トリエチルアミン(３７０ul)を加えて、迅速に溶解させる。この溶
液に、無水コハク酸(１００mg)を加えて、その反応物を室温で２５時間撹拌する
。次いで、その反応物を酢酸エチル(２０ml)で希釈して、０.５Ｍ ＨＣl(１０ml
)およびブライン(１０ml)で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥させて、放置すると凝固し、分析的に純粋である粘性の油状物質(３５０mg)と
なるまで濃縮する。
【００７８】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９.１、７.９８、７.７４、６.９６、６.６０、４. ３０、２.９−３.１、２.８、２.６０、２.３、１.１−１.４、０.８３；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１７５.１、１７３.１、１７２.２、１５５.９、１２ ９.８、１２７.８、１１４.８、５５.３、３９.２、３９.０、３６.７、３０.０
、２８.８、２８.７、２８.５、２２.０、１３.０； ＩＲ（ペースト状）３２９６、３１０２、２７２８、１７１５、１６４２、１６
１５、１５９６、１５４８、１５１６、１４０１、１２３９、１１７３、１１１
７、８３２、７２２； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５０(Ｍ＋)、２３３、１７７、１６２、１４７、１４４ 、１４３、１３６、１０７、９１、５５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５１(Ｍ＋Ｈ)、３５２、３５１、３５０、２３６、２ ３３、１３６、１２１、１０７、８８、４３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ３５１.１９２８； 分析による実測値 ： Ｃ ６０.３４； Ｈ ７.４８； Ｎ ７.７２。
【００７９】 Ｆ−２の製造(チャートＦ)：ＤＭＦ：ピリジン(１：１、１０ml)中のＦ−１( １００mg)およびピリジン三酸化硫黄複合体(５００mg)の溶液を窒素下に室温で ２０時間撹拌する。アリコートのＮＭＲ分析が生成物への完全な転換を示す。溶
媒を減圧下に除去すると、固体が残り、これを逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【００８０】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０３、７.７９、７.０６、７.０１、４.３３、２
.９９、２.８７、２.６８、２.３、１.１−１.３、０.８３； ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ（負イオン）４２９.２１４。
【００８１】 実施例２：(Ｓ)−[４−[２−[[１,４−ジオキソ−４−(フェニルメトキシ)− ブチル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(製剤例Ｉ−２、チャートＩ)
【００８２】 Ｅ−４の製造(チャートＥ)：塩化メチレン(７ml)中のＥ−３(５００mg)、コハ
ク酸(モノ)ベンジル(３６８mg)、およびトリエチルアミン(２７０ul)の０℃の溶
液に、Ｅ−４の製造(チャートＥ)：ＥＤＣ(３６８mg)を加える。その反応物を室
温で２４時間撹拌する。酢酸エチル(４０ml)で希釈した後、その混合物を０.５ Ｍ ＨＣl、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(各々、２０ml)で連続的に洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、分析的に純粋である白色の非
結質固体(６９４mg)となるまで濃縮する。
【００８３】 物理的特性は、次の通りである： [α]25 D −５.４゜（ｃ ０.０１７、メタノール）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３３、７.０５、６.７４、６.２１、５.９０、５
.６８、５.１３、５.０９、４.５４、３.１２、３.０６、２.９０、２.４−２. ８５、１.１−１.４、０.８６； ＩＲ（ペースト状）３３７９、３２８５、１７０６、１６４０、１６１７、１５
５２、１５１７、１３３９、１２７１、１２１８、１１９６、１１８１、１１７
４、７４９、６９４； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４４０(Ｍ＋)、２３３、２２６、２０８、１４７、１３６ 、１０８、１０７、９１、７９、７７cm-1； 分析による実測値 ： Ｃ ６７.８９； Ｈ ７.２３； Ｎ ６.３８。
【００８４】 Ｉ−１の製造(チャートＩ)：ベンゼン(３３ml)中のＥ−４(３４２mg)および酢
酸ロジウム(II)(７mg)の８０℃の混合物に、ベンゼン(２ml)中のジアゾマロン酸
ジ−tert−ブチル(３９６mg)の溶液をシリンジポンプによって６時間かけて加え
ると、この時間の間に、出発物質の大部分が溶液になる。青色−緑色の溶液をそ
の温度でさらに１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。その反応物を媒体フリ
ットに通して濾過した後、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー( シリカ８０ｇ、７０％ 酢酸エチル／ヘキサン)により、標記物質(２３２mg)を泡
状物質(Ｒf＝０.４５)として得る。
【００８５】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３３、７.１２、６.８９、６.１０、５.８１、５
.１２、５.０８、４.９４、４.５２、３.１、２.６−２.９５、２.４５、１.４ ９、１.１−１.４、０.８６； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５５(Ｍ＋Ｈ)、６５５、５９９、４４７、９２、９１ 、８８、８６、５７、４１、２９； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ６５５.３５８８。
【００８６】 Ｉ−２の製造(チャートＩ)：塩化メチレン(５ml)中のＩ−１(２２５mg)の溶液
に、トリフルオロ酢酸(５ml)を氷浴で冷却しながら加える。その溶液を室温で２
時間撹拌する。減圧下での濃縮により、標記化合物を次の段階へと持って行くの
に十分純粋な明るい琥珀色の泡状物質として得る。
【００８７】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.３３、７.１５、６.８９、５.２３、５.１０、 ４.４８、３.０５、２.８０、２.３５−２.７、１.１−１.５、０.８８； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４３(Ｍ＋Ｈ)、５４４、５４３、５４２、４４１、９ ２、９１、８８、８６、４３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５４３.２３３２。
【００８８】 実施例３：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(製剤例Ｉ−３、チャートＩ) 粗製のＩ−２(約０.２９mmol)を酢酸エチルに溶解し、減圧下に３回濃縮して 、微量のトリフルオロ酢酸を取り除く。次いで、残留物をメタノール(１０ml)に
溶解して、３サイクルの真空排気および窒素パージに０℃でかけた後、１０％ Ｐd／Ｃ(２０mg)を取り入れる。次いで、その混合物を１気圧で１.５時間水素化
する。その混合物をセライトに通して濾過して、減圧下に濃縮する。粗製のガラ
ス状物質を塩化メチレン(４０ml)にとって、それが全て縣濁するまで音波処理す
る。濾過により、分析的に純粋である脆い白色の非晶質固体(１１６mg)(融点 １
１７−１２０℃、分解)を得る。
【００８９】 物理的特性は、次の通りである： [α]25 D＝−０.７゜（ｃ ０.００５８、メタノール）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.１３、７.８１、７.１７、６.９０、５.２３、 ４.４８、３.１、２.８１、２.３−２.６、１.２−１.５、０.８９； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５３(Ｍ＋Ｈ)、４５３、２３８、１９４、１３６、１ ３３、１０１、８８、８６、５５、４３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４５３.１８５９； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.２５； Ｈ ６.３１； Ｎ ５.９７。
【００９０】 実施例４：(Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル]− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸 (式Ｃ−１(Ｒ2＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)、チャートＣ) 塩化メチレン(１ml)中のアミン 塩酸塩 Ｂ−４(５０mg)およびトリエチルアミ
ン(１６ul)の溶液に、純粋なイソシアナト酢酸エチル(１３ul)を加える。ＴＬＣ
分析は、反応が５分後にほぼ完了したことを示す。室温で合計１時間撹拌した後
、その反応物を酢酸エチル(５ml)で希釈して、１Ｍ ＨＣl、水、およびブライン
(各々、２ml)で連続的に洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、無
色の油状物質(５８mg)となるまで減圧下に濃縮する。
【００９１】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.１１、６.８２、６.５７、６.４８、６.１１、５
.１０、４.４９、４.２８、４.１５、３.９４、３.９４、３.８２、２.８−３. ２、１.１−１.４、０.８３； ＭＳ（ＥＳ＋）： ５３７.９(Ｍ＋Ｈ)、５５９.８(Ｍ＋Ｎa)。
【００９２】 室温で３：１：１のＴＨＦ：ＭeＯＨ：水(１ml)中の上から得られた粗製のト リエステルの溶液に、水酸化リチウム 一水和物(２１mg)を加える。その溶液を ３時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物を１Ｍ ＨＣl(１ml)で酸性
にする。僅かに濁った混合物にブライン(２ml)を加えると、豊富な沈殿が生ずる
。その混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる
。濃縮により、ガラス状物質(５０mg)を得る。この物質を塩化メチレン(２０ml)
と共に３０分間音波処理して、その結果得られる微細な白色の固体を濾過により
集めると、標記生成物(３２mg)を非晶質粉末として得る。
【００９３】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.８４、７.０６、６.７９、６.３３、６.２９、５
.２５、４.２５、３.６５、２.８５−３.０５、２.７８、２.６３、１.１−１. ４、０.８２； ＭＳ（ＥＳ−）： ４５１.７； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４５４.１８２０； 分析による実測値 ： Ｃ ５１.５０； Ｈ ５.９４； Ｎ ８.８９。
【００９４】 実施例５：(Ｓ)−[４−[２−[[[(５−カルボキシペンチル)アミノ]− カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸(式Ｃ−１、チャートＣ) 実施例４に関して記載した２段階方法により、標記生成物(４４mg)を泡状物質
として得る。３：１のＴＨＦ：ＭeＯＨ(２ml)中、２.５Ｍ ＬiＯＨ水溶液(０.３
ml)を加えることでケン化が生ずる。ケン化により、濾過できる固体が生成され なかったので、塩化メチレンをデカントして、残留物を減圧下に乾燥させる。
【００９５】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.８２、７.０４、６.７９、６.００、５.９０、５
.２５、４.２５、２.８−３.０、２.７６、２.６５、２.１６、１.４５、１.１ −１.３５、０.８２； ＭＳ（ＥＳ−）： ５０８.１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５１０.２４４６； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.６３； Ｈ ６.９３； Ｎ ８.０２。
【００９６】 実施例６：(Ｓ)−[４−[２−[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]− カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸(式Ｃ−１、チャートＣ) 実施例５に関して記載した方法により、標記生成物(５７mg)を徐々に凝固する
ガラス状物質として得る。
【００９７】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９.０６、８.０５、７.７７、７.４２、７.０７、６
.８１、６.４２、５.２６、４.３８、３.０１、２.７−２.９、１.１−１.４、 ０.８２； ＭＳ（ＥＳ−）： ５１４.０； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値＝５１６.１９７９。
【００９８】 実施例７：(Ｓ)−[４−[２−[[[(２−カルボキシエチル)アミノ]− カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸(式Ｃ−１、チャートＣ) 実施例５に関して記載した方法により、標記化合物(４３mg)をガラス状物質と
して得る。塩化メチレン中での音波処理は行わなかった。
【００９９】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.８３、７.０４、６.７９、６.１１、５.２５、４
.２２、３.１３、２.９６、２.７６、２.６１、２.２７、１.１−１.４、０.８ ２； ＭＳ（ＥＳ−）： ４６５.８； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４６８.１９８２。
【０１００】 実施例８：(Ｓ)−５−[[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]− メチル]−２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]− カルボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボン酸 (式Ｃ−１、チャートＣ) 実施例５に関して記載した方法により、標記化合物(６１mg)をガラス状物質と
して得る。
【０１０１】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.１５、８.０４、７.９９、７.０８、６.８２、６
.３２、５.２６、４.３７、２.７−３.１、１.１−１.４、０.８２； ＭＳ（ＥＳ−）： ５５７.８； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）５６０.１８８０； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.２１； Ｈ ５.２８； Ｎ ６.８９。
【０１０２】 実施例９：(Ｓ)−Ｎ−[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]− メチル]−２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]− カルボニル]−Ｌ−グルタミン酸(式Ｃ−１、チャートＣ) ＴＨＦ(１ml)中のＢ−４(５０mg)およびトリエチルアミン(１６ul)の０℃の混
合物に、(Ｓ)−(−)−２−イソシアナトグルタル酸 ジエチルエステル(２４ul) を加える。１時間後、その反応混合物に２.５Ｍ ＬiＯＨ水溶液(０.４ml)を直接
加えて、その二相混合物を１.５時間激しく撹拌する。その混合物を１Ｍ ＨＣl(
２ml)で希釈し、固体ＮaＣlで飽和して、酢酸エチル(３×２ml)で抽出する。硫 酸マグネシウムでの抽出物の乾燥および濃縮により、ガラス状物質(６８mg)が残
り、これを塩化メチレン(２０ml)と共に１時間音波処理する。濾過および減圧下
での乾燥により、標記化合物(５２mg)が白色の粉末として残る。
【０１０３】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.８４、７.０５、６.７９、６.４４、６.１４、５
.２５、４.２２、４.０５、２.９５、２.８０、２.６８、２.２１、１.８５、１
.６５、１.１−１.４、０.８２； ＭＳ（ＥＳ−）： ５２３.９； ＩＲ（ペースト状）３３５８、２６７０、２６０５、１７２７、１６２５、１５
６４、１５１２、１４１６、１３４１、１２３０、１１８５、１１１４、８５５
、８３３、８０５cm-1； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５２６.２０５１； 分析による実測値 ： Ｃ ５１.５４； Ｈ ６.０６； Ｎ ７.８５。
【０１０４】 実施例１０：(Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)(フェニルメチル)− アミノ]カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 (式Ｄ−２、チャートＤ) 塩化メチレン(１ml)中のＢ−４(５０mg)およびプロトンスポンジ(７１mg)の０
℃の溶液に、ジホスゲン(８ul)を加える。その溶液を０℃で４５分間撹拌した後
、より多くの塩化メチレン(２ml)で希釈して、１Ｍ ＨＣl、水、および飽和重炭
酸ナトリウム水溶液(各々、２ml)で連続的に洗浄する。抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて、減圧下に濃縮すると、Ｄ−１が油状物質として残る。
【０１０５】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.１７、６.９４、６.１５、５.１８、４.３０、３
.２−３.３２、２.９２、１.５、１.３、０.９０。
【０１０６】 ＴＨＦ(１ml)中のＤ−１の溶液にＮ−ベンジルグリシン エチルエステル(２１
ul)を加える。その溶液を室温で１.５時間撹拌した後、２.５Ｍ ＬiＯＨ水溶液(
０.３ml)を加える。その結果得られる混合物を室温で１.５時間激しく撹拌する 。その混合物を１Ｍ ＨＣl(２ml)で希釈し、ブラインで飽和して、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮すると、ガラ
ス状物質(６５mg)が残る。塩化メチレン(２０ml)との３０分間の音波処理、続い
て、濾過により、標記化合物(４１mg)を白色の固体として得る。
【０１０７】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.６９、７.２５、７.１０、６.７７、６.４８、５
.２５、４.４０、４.２７、３.８１、２.７−３.１、１.１−１.４、０.８４； ＭＳ（ＥＳ−）： ５４１.９； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５４４.２２９３； 分析による実測値 ： Ｃ ５８.１０； Ｈ ６.０８； Ｎ ７.５６。
【０１０８】 実施例１１：(Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)[[４− (フェニルメトキシ)フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(チャートＤを参照) Ｚydowskyら（Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. １９８８，５３：５６０７）の方法により、
４−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドおよびグリシン メチルエステルから、 ４−(４−ベンジルオキシ)ベンジルグリシン メチルエステルを製造する。実施 例１０に関して記載した方法を使用して、この物質から、標記化合物(５４mg)を
白色の粉末として得る。塩化メチレンとの音波処理では、生成物を濾過できる固
体として与えない；それを不溶性物質残留物のデカンテーションおよび乾燥によ
り単離する。
【０１０９】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７.６９、７.２５−７.５、７.１０、７.０４、６. ９１、６.７９、６.４５、５.２７、５.０６、４.３２、４.２５、３.７７、３.
０、２.８５、２.７５、１.１−１.４、０.８４； ＭＳ（ＥＳ−）： ６４７.９； ＩＲ（ペースト状）３３４６、３０６３、３０３２、１７３２、１６１２、１５
８７、１５３８、１５１１、１４２２、１３４１、１２９７、１２３０、１１７
７、１１１３、６９７cm-1； 分析による実測値 ： Ｃ ６１.８９； Ｈ ６.０５； Ｎ ６.３０。
【０１１０】 実施例１２−２４：(式Ｊ−６の一般的な合成、チャートＪ)
【０１１１】 Ｊ−３の製造：アセトン(５０ml)中のＥ−２(２.０ｇ)の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ 3 (１.５７ｇ)を周囲温度で加える。その結果得られる不均一な混合物にブロモマ
ロン酸ジベンジル(２.８９ｇ)を加えて、その混合物を周囲温度で一晩撹拌する 。その結果得られる褐色の縣濁液をＨ2Ｏ(１００ml)で希釈して、ＥtＯＡc(２×
１００ml)で抽出する。合わせた有機層をＭgＳＯ4で乾燥させて、溶媒を減圧下 に除去する。残留物をＳiＯ2フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 ２：１のＥ
tＯＡc：ヘキサン)によって精製して、標記化合物１.２６ｇを白色の固体として
得る。
【０１１２】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８４、１.１６−１.３８、１.３９、２.９６、３
.１３、４.２１、５.２０、５.０８、５.２３、５.８５、６.８３、７.０７、７
.２５； ＩＲ（ペースト状）３３４６、３３２６、１７４８、１６８３、１６５７、１５
４０、１５２２、１５１０、１３１３、１２９７、１２３８、１２２１、１１８
８、１１７３、６９８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６３３(ＭＨ+)、６３３、５７８、５７７、５３３、５１
５、９２、９１、８８、８６、５７； 分析による実測値 ： Ｃ ６８.０６； Ｈ ６.９１； Ｎ ４.３３。
【０１１３】 Ｊ−４の製造：周囲温度でのＨＯＡc(２５ml)中のＪ−３(２.８５ｇ)の撹拌溶
液に、１.５Ｎ ＨＣl／ＨＯＡc(２０ml)を加えて、その結果得られる溶液を周囲
温度で２時間撹拌する。溶媒を３０mlまで蒸発させて、Ｅt2Ｏ(４００ml)でトリ
チュレートする。その結果得られる濁った縣濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、
音波処理し、濾過して、標記化合物２.５０ｇを白色の固体として得る。
【０１１４】 物理的特性は、次の通りである：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８０、１.１８、２.９３、３.０４、３.８７、５
.２０、５.８３、６.９１、７.１３、７.３２、８.３９； ＩＲ（液状）３０３５、２９５７、２９３２、２８７２、２８６１、１７６３、
１７４８、１６６１、１５１１、１５００、１４５６、１２２４、１１８５、１
１６７、６９７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３(ＭＨ+)、１０６７、１０６６、５３５、５３４、
５３３、４１８、１４３、９２、９１、８８； 分析による実測値 ： Ｃ ６４.７４； Ｈ ６.５４； Ｎ ４.８８。
【０１１５】 Ｊ−５の一般的な製造：ＣＨ2Ｃl2(１０ml)中のＪ−４(０.２０ｇ)の撹拌溶液
に、トリエチルアミン(０.０７８ｇ)を０℃で加える。必要な環状無水物(０.３ ５mmol)を一度に加えて、その結果得られる溶液を周囲温度まで温めながら１６ 時間撹拌した。その溶液をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で希釈して、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ
(２×５０ml)で洗浄する。合わせた有機相をＭgＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下
に除去して、その後の変換に適当な物質を得る。
【０１１６】 Ｊ−６の一般的な製造：周囲温度でのＭeＯＨ(〜.０２)中の必要なジベンジル
エステル Ｊ−５の溶液に、１０％ Ｐd／Ｃ(１０重量％)を加えて、その結果得 られる混合物を大気圧下に３時間水素化する。その混合物をセライトに通して濾
過し、溶媒を除去して、分析的に純粋な物質を得る。
【０１１７】 次の実施例(１２−２４)は、適当な商業的に入手できる無水物(チャートＪ)を
使用して、上に概略を述べたＪ−６の一般的な合成により製造する。
【０１１８】 実施例１２：(Ｓ)−[４−[２−[(４−カルボキシ−１−オキソブチル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸 非晶質の白色の固体として０.１１５ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８４、１.１５−１.３６、１.６１、２.０６、２
.６８、２.８４、３.００、４.３８、５.２５、６.８０、７.１３、７.８６、８
.００； ＩＲ（ペースト状）３３０５、３０７０、２７２９、２６６９、２５９９、１７
３０、１６２６、１５５１、１５１２、１３４１、１２３１、１１８５、１１１
２、８５５、８３１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６７(ＭＨ+)、４８１、４６８、４６７、４２３、２３
８、１９４、９１、８８、５９、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.９０； Ｈ ６.５２； Ｎ ５.４７。
【０１１９】 実施例１３：[１Ｒ−[１(Ｓ*),２]]−[４−[２−[[(２− カルボキシシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質の白色の固体として０.０６８ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８４、１.１２−１.５０、１.８０、２.４−３. １５、３.３５、５.２２、６.６５、６.７８、７.０、７.０８、７.２２、７.６
２、７.７５； ＩＲ（ペースト状）３３３６、２７３１、２６７４、２５９５、１７２７、１６
３０、１５３７、１５１２、１３３８、１２９６、１２２９、１１８４、１１３
０、１１０３、８５４cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０７(ＭＨ+)、５０８、５０７、２３８、１９４、１３
６、１０２、９１、８８、８１、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ５７.５０； Ｈ ６.６７； Ｎ ５.３３。
【０１２０】 実施例１４：(Ｓ)−[４−[２−[[(カルボキシメトキシ)アセチル]アミノ]− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]− プロパン二酸 非晶質固体として０.０９６ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.２０−１.３２、２.７６−３.０１、３
.８９、４.０３、４.４５、５.２３、６.７８、７.０８、７.７７、７.９５； ＩＲ（ペースト状）３３４０、２７３０、２６７０、２５９６、１７４５、１６
３２、１５４３、１５１２、１３４６、１２３０、１１８４、１１４４、８８３
、７２１、６６８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６９(ＭＨ+)、４９７、４８３、４６９、１０７、８８
、８６、７５、４３、３９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５２.０７； Ｈ ５.９８； Ｎ ５.６７。
【０１２１】 実施例１５：(Ｓ)−[４−[２−[[[１−(カルボキシメチル)シクロペンチル]− アセチル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.１０８ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２０−１.４７、２.１８−２.３５、２
.６０−２.９２、２.９９、４.４０、５.２２、７.７９、７.１１、７.８３、８
.００； ＩＲ（ペースト状）３２９４、３０６９、２７２８、２６６８、２６０４、１７
３２、１６２９、１６１３、１５５４、１５１２、１３３１、１２８０、１２２
９、１１８２、１１１０cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６２(ＭＨ+)、５３５、５２１、１４３、１３６、１０
９、８８、８１、６７、４３、３９； 分析による実測値 ： Ｃ ５８.００； Ｈ ６.８７； Ｎ ５.０６。
【０１２２】 実施例１６：(Ｓ)−[４−[２−[(カルボキシアセチル)アミノ]−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.１０１ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.１９−１.３１、２.６９、２.８５−３
.２１、４.３７、５.２３、６.７８、７.０９、７.８６、８.２７； ＩＲ（ペースト状）３３２６、３０７９、３０４１、２５９１、１７４０、１６
３４、１５５７、１５１３、１４４１、１４２４、１２３１、１１８５、１１１
５、８５５、８３３cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３９(ＭＨ+、９９)、４３５、４４０、４３９、３９５
、３３１、１７７、１３３、１１８、８８、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５３.１８； Ｈ ５.８６； Ｎ ５.９１。
【０１２３】 実施例１７：(Ｓ)−[４−[２−[(４−カルボキシ−３,３−ジメチル−１− オキソブチル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.９６ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８５、１.１１−１.４０、２.１２、２.６７、２
.８５、２.９８、５.２２、５.７３、６.７８、７.１１、７.８４、７.９７； ＩＲ（ペースト状）３２９６、３０６９、２７２９、２６７０、２６０６、１７
２７、１６１２、１５５７、１５１２、１３２９、１２３１、１１８４、１１１
５、８３０、７２０cm-1； 分析による実測値 ： Ｃ ５５.７１； Ｈ ６.９０； Ｎ ５.３２。
【０１２４】 実施例１８：(Ｓ)−[４−[２−[(２−カルボキシベンゾイル)アミノ]− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]− プロパン二酸 非晶質固体として０.０７０ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.２２、１.４０、２.７３、３.０８、４
.５０、５.２７、６.８３、６.９７、７.１５、７.５０、７.７０、７.８９、８
.５２； ＩＲ（ペースト状）３３４１、３０６５、３０３３、１７２０、１６２７、１５
９９、１５８０、１５３８、１５１２、１４８８、１２７１、１２３２、１１８
５、１１４７、１１０３cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０１(ＭＨ+)、５０１、１５４、１４９、１３７、１１
７、１０９、９２、５９、４５、４１； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０１(ＭＨ+)、５０１、１５４、１４９、１３７、１１
７、１０９、５９、５７、４３、４１； 分析による実測値 ： Ｃ ５７.３６； Ｈ ５.７４； Ｎ ５.３０。
【０１２５】 実施例１９：[２(Ｓ)]−[４−[２−[[(３−カルボキシビシクロ[２.２.２]− オクチ−２−イル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 白色の非晶質固体として０.０７２ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、０.９８−１.６０、１.７６、２.００、２
.４７−３.１１、４.３５、５.２０、６.７５、７.０６、７.５−７.９； ＩＲ（ペースト状）３３２６、１７７２、１７３２、１７０４、１６３９、１５
４７、１５１２、１３５５、１３４０、１２９２、１２２８、１１８３、１１０
６、１０８５、９０７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３(ＭＨ+)、３５３、３０９、１９４、１３６、１０
７、８８、４３、４１、３９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５９.２６； Ｈ ６.７７； Ｎ ４.８４。
【０１２６】 実施例２０：(Ｓ)−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸 融点の低い白色の非晶質固体として０.２０３ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ ０.８８、１.１６−１.５８、２.８０、２.９７、３.
１０、４.１９、５.２３、６.８９、７.１６、７.８０； ＩＲ（ペースト状）３３２６、１７３８、１６９３、１６３９、１６１４、１５
８８、１５１２、１３９３、１２９７、１２３３、１１６９、１１１４、１０８
５、１０５１、１０２２cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５３(ＭＨ+)、４５３、４０９、３９７、３７０、３５
３、１９４、８８、５７、４１、２９； 分析による実測値 ： Ｃ ５９.０８； Ｈ ７.１５； Ｎ ６.２３。
【０１２７】 実施例２１：(Ｓ)−３−[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]− メチル]−２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]− アミノ]カルボニル]ペンタン二酸 非晶質固体として０.０３７ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.２２、２.２４、２.６９、２.９８、４
.３０、５.２１、６.７７、７.０８、７.６０、８.１０； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５１１.１９３３； 分析による実測値 ： Ｃ ５１.３９； Ｈ ６.１８； Ｎ ５.４２。
【０１２８】 実施例２２：[１(Ｓ)]−[４−[２−[[(２−カルボキシシクロプロピル)− カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.０６８ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２２、１.９２、２.７２、２.９８、４
.３２、５.２４、６.７８、７.０９、７.８２、８.４０； ＩＲ（ペースト状）３３３０、２７３０、２５９８、１７２９、１６１２、１５
５４、１５１２、１２２９、１１８４、１１１４、９７９、８５５、８３４、８
０８、６２３cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６５(ＭＨ+)、４６６、４６５、４２１、２３８、１９
４、１１３、１０７、１０２、８８、６３； 分析による実測値 ： Ｃ ５５.０１； Ｈ ６.１８； Ｎ ５.７４。
【０１２９】 実施例２３：[２(Ｓ)]−[４−[２−[[(３−カルボキシビシクロ[２.２.１]− ヘプチ−２−イル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ０.０４９ｇ(定量的)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８０、１.２１、１.４３−２.１０、２.１２−２
.４２、２.６０−３.１０、４.３４、５.１５、６.７５、７.０５、７.６０、７
.８０； ＩＲ（ペースト状）３３１１、２７２７、２６７０、１７２２、１６３２、１５
４３、１５１１、１２９５、１２２８、１１８４、１１１３、１０８３、８４６
、８３１、７２１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１９(ＭＨ+)、５１９、３５３、２３８、１９４、１７
７、１６７、８８、６７、４３、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５８.３９； Ｈ ６.５２； Ｎ ４.８１。
【０１３０】 実施例２４：[１Ｒ−[１(Ｓ*),２]]−[４−[２−[[(２− カルボキシシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ワックス状の白色の固体として０.１０９ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２０、１.５３−１.９６、２.４０、２
.５４−２.８９、３.００、４.２９、５.２３、６.７６、７.０８、７.５２、７
.９０； ＩＲ（ペースト状）３３０７、２７２９、２６７１、１７２７、１６３１、１５
４３、１５１１、１２９９、１２２６、１１８４、１１１３、９１０、８５５、
８３２、７２１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０７(ＭＨ+)、５０８、５０７、３５３、２３８、１９
４、１４３、１０９、８８、８１、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ５６.１１； Ｈ ６.６５； Ｎ ５.３１。
【０１３１】 実施例２５：Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−α− アスパルチル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル− Ｌ−チロシンアミド(式Ｏ−１(ｎ＝１)、チャートＯ)
【０１３２】 Ｌ−２の製造(ｎ＝１、チャートＬ)：Ｊ−４(０.２５ｇ)およびトリエチルア ミン(０.０４４ｇ)の撹拌溶液に、Ｂoc−Ａsp(ＯＢn)ＯＳu(０.１８５ｇ)を０℃
で加える。その結果得られる溶液を１６時間撹拌して、その混合物を周囲温度ま
で温める。その結果得られる溶液をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で希釈して、１０％ ＨＣ
l水溶液(３×５０ml)で洗浄する。有機層をＭgＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し て、標記化合物０.３３ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８４、１.１５−１.４３、２.７６、２.９３、３
.０９、４.４１、４.４８、５.１０、５.２３、５.２９、５.４４、５.９１、６
.８９、６.８５、７.１０、７.３０； ＩＲ（ペースト状）３３０８、１７４４、１６９４、１６４６、１５２７、１５
１１、１５００、１３５５、１２８０、１２２３、１１６９、１１１５、７４９
、７３８、６９７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８３８(ＭＨ+)、７８３、７３９、５１５、１７８、９２
、９１、８８、８６、５７、４１； 分析による実測値 ： Ｃ ６６.８６； Ｈ ６.５９； Ｎ ５.００。
【０１３３】 Ｏ−１の製造(ｎ＝１)：周囲温度でのＭeＯＨ(１５ml)中のＬ−２(０.３１７ ｇ)の溶液に、１０％ Ｐd−Ｃ(５０mg)を加えて、その結果得られる混合物を大 気圧下に２時間水素化する。その混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を除去
して、標記化合物０.２０８ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.１２−１.４０、２.３０−２.５２、２
.７０−３.０６、４.１６、４.３２、５.２０、６.７６、７.６０、７.１２、７
.６９、７.７８； ＩＲ（ペースト状）３３３４、２７２９、１７２６、１６６８、１６３７、１５
１２、１３９５、１３４１、１２８０、１２３３、１１８０、１１６５、１１１
４、１０５３、８５５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６８(ＭＨ+)、５１２、４６８、８８、８８、８６、５
７、４３、４１、２９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５２.５５； Ｈ ６.５３； Ｎ ７.０８。
【０１３４】 実施例２６：Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α− アスパルチル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル− Ｌ−チロシンアミド(式Ｌ−５、ｎ＝１、チャートＬ)
【０１３５】 Ｌ−３の製造：ＨＯＡc(５ml)中のＬ−２(０.２６３ｇ)の溶液に、１.５Ｍ Ｈ
Ｃl／ＨＯＡc(５ml)を加えて、その結果得られる溶液を２時間放置する。溶媒を
減圧下に除去して、標記化合物０.２４ｇ(定量的)を白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.７９、１.１７、２.９４、４.０５、４.４０、５
.１２、５.１９、５.８１、６.８６、７.１４、７.３４、８.０２、８.７０； ＩＲ（ペースト状）３３００、３０３４、１７４４、１６７１、１６４９、１５
５４、１５１０、１５００、１３０５、１２８５、１２２１、１１８８、１０９
９、７４６、６９７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７３８(ＭＨ+)、７４１、７４０、７３９、１７８、９２
、９１、８８、８８、８６、４３。
【０１３６】 Ｌ−４の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(８ml)中のＬ−３(０.１０ｇ)およびトリエ
チルアミン(０.０２８ｇ)の撹拌溶液に、無水コハク酸(０.０１５ｇ、０.１３mm
ol)を加える。その結果得られる溶液を１６時間撹拌して、その溶液を周囲温度 まで温める。その混合物をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で希釈して、１０％ ＨＣl水溶液(
２×５０ml)で洗浄する。有機層をＭgＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、標記 化合物０.０７６ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８５、１.２３、１.４０、２.３７、２.６８、３
.１４、４.５７、４.７２、５.０１、５.１６、５.２１、６.３６、６.８０、７
.０５、７.２５； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８３８(ＭＨ+)、８３９、８３８、５３３、５１６、５１
５、４１８、１７８、９２、９１、８８； 分析による実測値 ： Ｃ ６５.５３； Ｈ ６.０１； Ｎ ４.９８。
【０１３７】 Ｌ−５の製造(ｎ＝１)：ＭeＯＨ(５ml)中のＬ−４(０.０７ｇ)の撹拌溶液に、
１０％ Ｐd−Ｃ(１０mg)を加える。その結果得られる混合物を大気圧下に２時間
水素化して、セライトに通して濾過する。溶媒を除去して、標記化合物０.０４ ４ｇを白色の非晶質固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２０、２.３３、２.４３、２.７２、２
.９６、４.２７、４.４２、５.２、６.７４、７.０６、７.６０、７.７０、８. ３０； ＩＲ（ペースト状）３３２６、３０６９、３０３６、２６０１、１７２６、１６
３８、１５４４、１５１２、１４０７、１３４２、１２３１、１１８３、１１１
５、８３２、６３７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６８(ＭＨ+)、５８２、５６９、５６８、２３８、１７
７、１０２、８８、８８、３９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５１.１５； Ｈ ５.７９； Ｎ ６.６４。
【０１３８】 実施例２７：Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−α− グルタミル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル− Ｌ−チロシンアミド(式Ｏ−１(ｎ＝２)、チャートＯ) 実施例２５に関して記載した方法と類似の方法により、標記化合物０.２１ｇ を白色の非晶質固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８１、１.１８、１.７１、２.２１、２.９６−３
.１０、３.８２、４.３８、５.１９、６.７６、６.９６、７.０８、７.７７、７
.８４； ＩＲ（ペースト状）３３１６、３０６７、２７３０、２６０４、１７２０、１６
３９、１５１２、１３９５、１３４１、１２３２、１１６８、１１０６、１０５
６、８５５、８３２cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８２(ＭＨ+)、１３３、１０２、８８、８４、５７、４
３、４１、３９、２９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５３.７２； Ｈ ６.７５； Ｎ ６.９６。
【０１３９】 実施例２８：Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α− グルタミル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル− Ｌ−チロシンアミド(式Ｌ−５(ｎ＝２)、チャートＬ) 実施例２６に関して記載した方法と類似の方法により、標記化合物０.０８２ ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２０、１.３２、１.５５−１.９０、２
.１４、２.３８、２.７２、２.９２、４.１１、４.３０、５.２１、６.７７、７
.６７、７.７７、８.０８； ＩＲ（ペースト状）３３１６、３０６９、２７３０、２６０５、１７２２、１６
３４、１５４６、１５１２、１４１４、１３４１、１２３１、１１８３、１１１
６、８３４、７２１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８２(ＭＨ+)、５８２、２３８、１３３、１０２、１０
２、８８、８４、４３、３９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５１.５１； Ｈ ６.００； Ｎ ６.８９。
【０１４０】 実施例２９−３５：(式Ｋ−６の一般的な合成、チャートＫ)
【０１４１】 Ｋ−２の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(１５０ml)中のＨ−Ｔyr−ＯＢut(３.０ｇ)
の撹拌溶液に、ＥＤＣ(２.４２ｇ)およびコハク酸モノベンジル(２.６２ｇ)を加
える。その混合物を１６時間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。その結
果得られる溶液を１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(１５０ml)で洗浄し、溶媒をＮa2ＳＯ4で
乾燥させて、減圧下に蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液 ２：１のヘキサン／ＥtＯＡc)によって精製して、５.０６ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ １.４１、２.５０、２.６７、２.９９、４.６８、５
.１１、５.５４、６.１２、６.７１、６.９８、７.３３； ＩＲ（液状）３３５１、２９７９、１７３４、１６５４、１６１５、１５９５、
１５１６、１４５５、１３９３、１３６９、１３５６、１２３２、１１５５、７
５２、６９８cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４２７(Ｍ+)、２２６、２０９、２０８、１６４、１３６、
１０８、１０７、９２、９１、５７； 分析による実測値 ： Ｃ ６７.１７； Ｈ ６.８０； Ｎ ３.２７。
【０１４２】 Ｋ−３の製造：周囲温度でのアセトン(１７５ml)中のＫ−２(３.５５ｇ)の撹 拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(２.２９ｇ)を加える。ブロモマロン酸ジベンジル(３.３１ ｇ)を加えて、その混合物を周囲温度で一晩撹拌する。溶媒を減圧下に除去して 、残留物をＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ(各々、１００ml)に縣濁させる。その層を振盪し、 有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて、溶媒を除去する。残留物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１.７２ｇを黄色の 油状物質として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ １.３９、２.４９、２.６８、３.００、４.６６、５
.１１、５.２３、５.２４、６.０５、６.８２、７.０３、７.３３； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ７０９(Ｍ+)、３６８、３１２、１０８、１０７、９１、７
９、７７、５７、５６、５５； 分析による実測値 ： Ｃ ６９.２１； Ｈ ６.１５； Ｎ ２.０３。
【０１４３】 Ｋ−４の製造：ＣＨ2Ｃl2(４０ml)中のＫ−３(１.５６ｇ)の撹拌溶液に、トリ
フルオロ酢酸(１００ml)を加える。その結果得られる溶液を２時間撹拌し、溶媒
を減圧下に除去して、標記化合物１.４２ｇ(定量的)を僅かに桃色の油状物質と して得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ２.５２、２.６７、３.０７、４.８１、５.１０、５
.２０、５.２５、６.４３、６.８３、７.４０、７.３１、７.８０； ＩＲ（液状）３０３５、１７４１、１６４１、１６１２、１５３５、１５１１、
１５００、１４５６、１３８８、１３５１、１２１９、１１８０、１１１８、７
５１、６９８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５４(Ｍ+)、６５６、６５５、６５４、５６４、４４７
、４４６、１８１、１０７、９２、９１。
【０１４４】 Ｋ−５の一般的な製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(０.０３５Ｍ)中のＫ−４の撹拌溶
液に、ＥＤＣ(１等量)、続いて、必要なアミンを加える。その混合物を１６時間
撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。その混合物をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で 希釈し、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)および飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄する。 溶媒をＮa2ＳＯ4で乾燥させて、減圧下に除去する。ＳiＯ2フラッシュカラムク ロマトグラフィー(溶離液 １：１のＥtＯＡc／ヘキサン)からの精製を行って、 標記化合物を得る。
【０１４５】 Ｋ−６の一般的な製造：ＭeＯＨ(０.０３Ｍ)中の必要なエステル Ｋ−５の撹 拌溶液に、１０％ Ｐd−Ｃ(１０％ ｗ／ｗ)を加える。その結果得られる混合物 を大気圧下に３時間水素化して、セライトに通して濾過する。溶媒を減圧下に除
去して、所望の物質を得る。
【０１４６】 次の実施例(２９−３５)は、適当な商業的に入手できるアミン(チャートＫ)を
使用して、上に概略を述べたＫ−６の一般的な合成により製造する。
【０１４７】 実施例２９：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−(ヘキシルアミノ)−３−オキソプロピル]− フェノキシ]プロパン二酸 ワックス状の固体として０.０５２ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.１９、２.３２、２.６６、２.９０、４
.３２、５.２２、６.７６、７.０９、７.７７、８.０３； ＩＲ（ペースト状）３３０８、３０６９、３０３４、２７３０、２５９７、１７
２８、１６３０、１５５０、１５１１、１４０２、１３４１、１２２９、１１８
３、１１１１、８３３cm-1； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４６７.２０４０； 分析による実測値 ： Ｃ ５５.３９； Ｈ ６.５６； Ｎ ５.６２。
【０１４８】 実施例３０：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３− オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ワックス状の固体として０.０４８ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.７８、１.１２、１.３２、１.６２、２.３０、２
.６２−２.９２、４.３２、５.２２、６.７８、７.０９、７.７６、８.０２； ＩＲ（ペースト状）３３１８、３０６８、３０３４、２７３０、２６６５、２５
９９、１７２８、１６２９、１５５０、１５１２、１４０２、１３５０、１２２
８、１１８４、１１０８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７９(ＭＨ+)、４８０、４７９、４３５、３３１、１７
７、１２７、１１４、７１、５７、５５； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４７９.２０２９； 分析による実測値 ： Ｃ ５６.６８； Ｈ ６.４６； Ｎ ５.５９。
【０１４９】 実施例３１：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[(２,２−ジエトキシエチル)アミノ]−３− オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ワックス状の固体として０.０６２ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １.０７、２.３０、２.６６、２.８５、３.１５、３
.４２、３.５５、４.３８、５.２５、５.７３、６.７８、７.１２、７.９２、８
.０６； ＩＲ（ペースト状）３３２７、２７２８、２６６９、２６０６、１７３２、１６
３８、１５４６、１５１２、１３５１、１２３０、１１８３、１１１６、１０５
３、８３３、７２１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９９(ＭＨ+)、４５３、２５１、１９４、１７７、１３
６、１０７、１０１、８８、５７、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５０.８０； Ｈ ６.０５； Ｎ ５.５７。
【０１５０】 実施例３２：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[(３−メチルブチル)アミノ]−３− オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.０６１ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.２２、１.４８、２.３２、２.７５、２
.８２、３.００、４.３５、５.２２、６.７８、７.０９、７.７４、８.０４； ＩＲ（ペースト状）３３１５、３０６５、２７２８、２６６９、２６０３、１７
２９、１６３０、１５４９、１５１２、１３４１、１２２９、１１８２、１１１
１、８３３、７２１cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５３(ＭＨ+)、４７５、４５３、４３１、１９４、１３
６、８８、８６、５５、４３、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.４５； Ｈ ６.３６； Ｎ ５.８５。
【０１５１】 実施例３３：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−[[２−(１−ピペリジニル)− エチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 白色の固体として０.０４７ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １.４７、１.６６、２.３３、２.７６、３.０５、４
.３０、５.０４、６.６４、７.０１、８.０２、８.１６； ＩＲ（ペースト状）３３００、３０３２、２７２９、２６８７、２５８７、１７
２２、１６４９、１５４１、１５１２、１２９９、１２３４、１１８２、１０９
６、８３３、６３８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９４(ＭＨ+)、４９５、４９４、４５０、３９２、１３
３、９８、７１、５７、４５、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ５３.２２； Ｈ ６.６３； Ｎ ７.８８。
【０１５２】 実施例３４：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]− ３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ワックス状の固体として０.０５９ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.３２、２.５０−２.８０、２.９７、３.７６、４
.３１、５.１０、６.６８、７.００、７.７９、８.０５； ＩＲ（ペースト状）３３０３、２７２８、２６２０、１７２５、１６４６、１５
４５、１５１２、１２９８、１２３４、１１８３、１１４０、１１０７、１０４
９、８３４、６３８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１０(ＭＨ+)、５１１、５１０、４６６、４６３、３０
８、２４１、１７７、１００、５７、３９； 分析による実測値 ： Ｃ ５０.５４； Ｈ ６.１２； Ｎ ７.３５。
【０１５３】 実施例３５：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]− アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 非晶質固体として０.０４９ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＤＣl）δ ０.９３、１.８０−１.９３、２.２８、３. ３０、４.０２、５.００、６.７８、７.１２、７.３０、７.６３、７.７１； ＩＲ（ペースト状）３２８３、３１３２、３０３２、１７１７、１６４４、１５
６５、１５１１、１４０６、１３３２、１３００、１２３５、１１８１、１０８
９、８３４、６３３cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９１(ＭＨ+)、５０５、３８３、３５７、２３６、２２
２、１７４、１２７、１２４、１１８、１０７。
【０１５４】 実施例３６：Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｏ− (ジカルボキシメチル)−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルロイシンアミド (式Ｍ−６、チャートＭ)
【０１５５】 Ｍ−２の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(２５ml)中のＣＢＺ−Ｌ−Ｔyr−ＯＨ(０. ５０ｇ)の撹拌溶液に、Ｈ−Ｌ−Ｎle−ＮＨ2 ＨＣl(０.２６４ｇ)、Ｎ−メチル モルホリン(０.１６ｇ)、およびＥＤＣ(０.３０３ｇ)を加える。その結果得られ
る濁った混合物を１６時間撹拌して、周囲温度まで温めると、この時間に固体が
形成される。固体を集め、ＣＨ2Ｃl2で洗浄し、減圧下に乾燥させて、標記化合 物０.３７４ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２２、１.４０−１.８０、２.５９、２
.８７、４.１５、４.９２、６.６２、７.０２、７.２８、７.４１、７.８５。
【０１５６】 Ｍ−３の製造：周囲温度でのアセトン(３０ml)中のＭ−２(０.３０ｇ)の撹拌 溶液に、クロロマロン酸ジエチル(０.１４９ｇ)およびＫ2ＣＯ3(０.１９４ｇ)を
加える。その結果得られる混合物を１６時間撹拌して、溶媒を減圧下に除去する
。残留物をＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ(各々、１００ml)に縣濁させ、その層を振盪し、有 機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて、溶媒を減圧下に除去する。残留物をヘ キサンに縣濁させ、音波処理し、濾過して、標記化合物０.２９５ｇを白色の固 体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.１５、１.５０、２.６８、２.９５、４
.２１、４.９２、５.６１、６.８３、７.２６、７.４９、７.９１； ＩＲ（ペースト状）３２８６、１７４７、１６９６、１６７４、１６４３、１５
３８、１５１０、１３３４、１２９６、１２９０、１２６０、１２２５、１１８
６、１０２８、６９８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８６(ＭＨ+)、５８６、５６９、４３４、３８４、３０
５、２６５、１７６、９２、９１、８６； 分析による実測値 ： Ｃ ６１.０９； Ｈ ６.５６； Ｎ ７.０３。
【０１５７】 Ｍ−４の製造：ＭeＯＨ中のＭ−３(０.２５ｇ)の溶液に、１０％ Ｐd−Ｃ(２ ５mg)を加えて、その混合物を大気圧下に３時間水素化する。その混合物をセラ イトに通して濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標記化合物０.１６８ｇを透明 な黄色の油状物質として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８９、１.１３、１.６２、２.８２、２.７５、３
.１６、３.６０、４.３２、５.１６、５.４０、６.１１、６.９０、７.１３、７
.７５； ＩＲ（液状）３３２７、２９５９、２９３５、１７６７、１７４６、１６６６、
１６１２、１５１１、１４４５、１３７１、１２９８、１２２６、１１８３、１
０９７、１０２７cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５１(Ｍ+)、４３４、２９５、２９４、２６６、２６５、
１８６、１６９、１４１、１０７、８６。
【０１５８】 Ｍ−５の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(５ml)中のＭ−４(０.１５７ｇ)の撹拌溶液
に、トリエチルアミン(０.０３９ｇ)、続いて、無水コハク酸(０.０３５ｇ)を加
える。その結果得られる溶液を一晩撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。
ＣＨ2Ｃl2(２０ml)を加えて、有機物を１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄
する。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物０.０９０ｇ
をワックス状の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.０８３、１.１７、１.５０、１.６５、２.２９、
２.６５、２.９５、４.２０、４.４２、５.６０、６.８３、６.９７、７.１４、
７.８２、８.１０； ＩＲ（ペースト状）３２８０、３２０６、１７４５、１７１６、１６７６、１６
６６、１６３１、１５４８、１５１１、１４２４、１３２４、１３００、１２２
８、１１８４、１０９８cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２(ＭＨ+)、５６６、５５３、５５２、４３４、３０
５、２９４、２６５、１３１、１１５、８６； 分析による実測値 ： Ｃ ５５.９６； Ｈ ６.７３； Ｎ ７.４１。
【０１５９】 Ｍ−６の製造：ＴＨＦ／ＭeＯＨ(１：３ ｖ／ｖ、５ml)中のＭ−５(０.０５０
ｇ)の撹拌溶液に、ＬiＯＨ／Ｈ2Ｏ(２.５Ｍ、０.１８ml)を加える。Ｈ2Ｏ(３ml)
を加えて、その混合物を３時間撹拌する。その溶液をＨ2Ｏ(２０ml)で希釈して 、ＥtＯＡc(２×２５ml)で抽出する。有機層を合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、 溶媒を除去して、標記化合物０.０３６ｇをワックス状の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８３、１.１９、１.５３、１.６８、２.３０、２
.７１、２.９５、４.０２、４.４０、５.３０、６.７９、６.９９、７.０９、７
.１３、７.８０、８.１０； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４９６.１９２９。
【０１６０】 実施例３７：Ｎ−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ− (ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド (式Ｐ−２、チャートＰ)
【０１６１】 Ｐ−１の製造：０℃にてＣＨ2Ｃl2(８ml)中のＬ−３(０.２５ｇ)の撹拌溶液に
、塩化ヘキサノイル(０.０４３ｇ、０.３２)を加える。その結果得られる溶液を
１６時間撹拌して、その混合物を周囲温度まで温める。その溶液をＣＨ2Ｃl2(２
０ml)で希釈して、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(３×５０ml)で洗浄する。有機層をＮa2 ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物０.１６４ｇを白色の固体として
得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８１、１.２０、２.０３、２.５４、２.７３、２
.７９、４.３２、４.６０、５.０４、５.１９、５.７７、６.８２、７.０６、７
.３１、７.８１、８.１１； ＩＲ（ペースト状）３２８６、１７６５、１７３９、１６６３、１６３９、１５
４３、１５１１、１４９９、１２９９、１２７６、１２２３、１１７０、７４９
、７３３、６９５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８３６(ＭＨ+)、８３７、５３３、５１５、４１８、１７
８、９２、９１、８８、８８、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ６８.７５； Ｈ ６.９５； Ｎ ５.０１。
【０１６２】 Ｐ−２の製造：ＭeＯＨ(１５ml)中のＰ−１(０.１７５ｇ)の撹拌溶液に、１０
％ Ｐd−Ｃ(２５mg)を加える。その混合物を大気圧下に３時間水素化して、セラ
イトに通して濾過する。溶媒を除去して、標記化合物０.１１３ｇを白色の固体 として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.２２、１.４４、２.０４、２.３８、２
.６２、２.６３−３.１０、４.３２、４.５１、５.１９、６.７５、７.０４、７
.７４、８.１０； ＩＲ（ペースト状）３３０８、３０６９、３０３５、２７３１、２５９７、１７
２９、１６３６、１５４１、１５１２、１４１８、１３４１、１２３０、１１８
３、１１１４、６３７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６６(ＭＨ+)、５８８、５６６、１７７、９９、８８、
８８、７１、４３、３９、２３； 分析による実測値 ： Ｃ ５５.９５； Ｈ ７.０５； Ｎ ７.２４。
【０１６３】 実施例３８：(Ｓ)−[[４−[３−[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)− フェニル]メチル]−２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)− エチル]アミノ]−３−オキソプロピル]フェニル]メチル]− プロパン二酸(式Ｎ−４、チャートＮ)
【０１６４】 Ｎ−２の製造：４−ホルミルケイ皮酸(Ｎ−１、０.５０ｇ)およびマロン酸ジ ベンジル(０.８０６ｇ)の撹拌縣濁液に、ピペリジン(０.２９０ｇ)および酢酸( ３滴)を加える。その混合物を１６時間還流し、周囲温度まで冷却して、溶媒を ＥtＯＡc(５０ml)で希釈する。有機物を１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗 浄し、溶媒をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０.４８５ｇを白色
の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５.２５、５.２７、６.５４、７.３５、７.５０、７
.７５； ＩＲ（ペースト状）１７２４、１６９６、１６８０、１６２８、１４４２、１４
２６、１４１４、１３１５、１２６０、１２２４、１２１５、１２０２、１１８
５、６９９、６９４cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４４２(Ｍ+)、４４２、２４６、２４５、２２７、１２７、
１１４、９２、９１、７７、６５； 分析による実測値 ： Ｃ ７０.７７； Ｈ ４.８７。
【０１６５】 Ｎ−３の製造：０℃でのＮ−２(０.１９４ｇ)およびＪ−４(０.２５ｇ)の撹拌
縣濁液に、トリエチルアミン(０.０４５ｇ)およびＥＤＣ(０.０８５ｇ)を加える
。その混合物を１６時間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。その混合物
をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で希釈して、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄する
。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させて、蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラム クロマトグラフィー(溶離液 １：１のＥtＯＡc／ヘキサン)によって精製して、 標記化合物０.０３８ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８４、１.２５、３.００、３.２０、４.６２、５
.２１、５.２５、５.２７、５.２８、５.５１、６.３８、６.８７、７.１３、７
.３２、７.５４、７.７３； ＭＳ（ＥＳ＋）９５７。
【０１６６】 Ｎ−４の製造：ＭeＯＨ／ＴＨＦ(５：３ ｖ／ｖ、８ml)中のＮ−３(０.０３０
ｇ)の撹拌溶液に、１０％ Ｐd−Ｃ(１０mg)を加える。その混合物を大気圧下に １６時間水素化する。溶媒を濾過し、蒸発させて、標記化合物０.０１６ｇを白 色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.３３、２.２８、２.６３、２.８０−３
.１０、３.２−４.０、４.４０、５.１２、６.７５、７.０６、７.７３、８.０ ３； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０１(ＭＨ+)、６０１、２１９、１９３、１７７、１０
７、８８、５７、４３、３９、２３。
【０１６７】 実施例３９：(Ｓ)−[[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェニル]メチル]プロパン二酸(式Ｇ−７、チャートＧ)
【０１６８】 Ｇ−１の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(５０ml)中のＥ−２(５.０ｇ)およびピリジ
ン(２.５８ｇ)の撹拌溶液に、無水トルフルオロメタンスルホン酸(４.４２ｇ)を
１５分かけて滴加する。添加後、その混合物を０℃で１時間撹拌して、ＣＨ2Ｃl 2 (５０ml)で希釈する。有機物を１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄し、分
離して、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒をＳiＯ2(５０ｇ)のパッドに通して濾過 して、ＣＨ2Ｃl2(７５ml)で洗浄する。溶媒を除去して、標記化合物２.５４ｇを
黄色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８６、１.１８−１.５０、１.４０、３.０９、４
.２７、５.０７、５.９０、７.１９、７.２８； ＩＲ（ペースト状）３３４６、１６８３、１６５１、１５４０、１５２３、１５
０４、１４２９、１２７１、１２５２、１２１１、１１６９、１１４４、９０１
、６３８、６０７cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８２(Ｍ+)、４２６、４０９、３１２、２６８、２４３、
２３２、１４３、１３５、１０７、５７； 分析による実測値 ： Ｃ ５０.１０； Ｈ ５.８３； Ｎ ５.８８。
【０１６９】 Ｇ−２の製造：周囲温度でのＤＭＦ(１０ml)中のＧ−１(０.６０ｇ)、ＬiＣl(
０.１５８ｇ)、およびトリブチルビニルスズ(０.５９１ｇ)の撹拌混合物に、ジ クロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.０８７ｇ)を加える。 その混合物を９０℃まで加熱して、１６時間撹拌する。その結果得られる黒色の
混合物を周囲温度まで冷却し、氷／Ｈ2Ｏに注ぎ入れて、ＥtＯＡc(３×７５ml) で抽出する。有機層を合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて、溶媒を除去する。残留 物をＳiＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 ２：１のヘキサン／Ｅ
tＯＡc)によって精製して、標記化合物０.３６５ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８４、１.１３−１.４０、１.３６、３.０６、４
.２３、５.０６、５.２２、５.６８、５.７０、６.６７、７.１５、７.３３； ＩＲ（ペースト状）３３３７、１６９０、１６８０、１６５６、１５４０、１５
２３、１３３１、１３２１、１３０９、１２９９、１２６９、１２５１、１１７
０、９０６、６３１cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６０(Ｍ+)、３０４、２４４、２４３、１９０、１８７、
１４６、１４３、１１８、１１７、５７。
【０１７０】 Ｇ−３の製造：−７８℃でのＣＨ2Ｃl2(５０ml)中のＧ−２(０.３０ｇ)の撹拌
溶液に、青色の終点が観察されるまで、Ｏ3(ｇ)を通気する。その反応混合物を 隔膜でキャップして、−７８℃でさらに１.５時間撹拌する。ジメチルスルフィ ド(０.７８ｇ)を−７８℃で加えて、その混合物を周囲温度まで(１時間かけて) 温める。溶媒を除去し、残留物をＥt2Ｏ(５０ml)にとって、Ｈ2Ｏ(２×５０ml) で洗浄する。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、残留物を ＳiＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 ２：１のヘキサン／ＥtＯ Ａc)によって精製して、標記化合物０.１７２ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８５、１.１５−１.３６、１.３９、３.１４、４
.３０、５.０５、５.０８、７.３８、７.８１、１０.００； ＩＲ（ペースト状）３３２４、１７００、１６８９、１６５１、１６０７、１５
７６、１５２９、１３３３、１３１３、１３００、１２７０、１２５３、１２２
４、１２１４、１１７０cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６２(Ｍ+)、３０６、２８９、２４３、１９３、１９２、
１４９、１４８、１４３、１２０、５７； 分析による実測値 ： Ｃ ６５.３９； Ｈ ８.４３； Ｎ ７.４７。
【０１７１】 Ｇ−４の製造：ベンゼン(１５ml)中のＧ−３(０.５０ｇ)、マロン酸ジベンジ ル(０.４７ｇ)、ピペリジン(０.０２３ｇ)、およびＨＯＡc(３滴)を還流温度ま で２時間加熱する。その混合物を周囲温度まで冷却し、ＥtＯＡc(５０ml)で希釈
して、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄する。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥
させ、溶媒を除去し、残留物をＳiＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶 離液 ２：１のヘキサン／ＥtＯＡc)によって精製して、標記化合物０.０６０ｇ を僅かに黄色の油状物質として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８４、１.１７−１.３９、１.４０、３.０２、３
.１３、４.２１、５.００、５.２８、５.６７、７.０９、７.３２、７.７２； ＩＲ（ペースト状）３３２８、１７２６、１６８５、１６５３、１６３２、１５
４２、１５２７、１３２１、１２６７、１２３４、１２１３、１２００、１１８
５、７４９、６７６cm-1； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ６２８(Ｍ+)、５７１、５１１、４２０、４１４、３８６、
２７８、１４３、９２、９１、５７； 分析による実測値 ： Ｃ ７０.２１； Ｈ ７.０５； Ｎ ４.４８。
【０１７２】 Ｇ−５の製造：ＨＯＡc(１０ml)中のＧ−４(０.６５ｇ)の撹拌溶液に、１.５ Ｍ ＨＣl／ＨＯＡc(１０ml)を加える。その混合物を周囲温度で２時間放置し、 溶媒を除去して、標記化合物０.５８ｇ(定量的)を僅かに黄色の非晶質固体とし て得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.７６、１.０３、１.１７、２.８９、３.０２、３
.９４、５.２５、５.２９、７.２２、７.３６、７.７３、８.３４、８.４１； ＩＲ（液状）３０６５、３０３４、２９５７、２９３３、２８７２、２８６１、
１７３０、１６６９、１６２９、１４９９、１４５６、１２６０、１２０４、１
１８５、６９７cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２９(ＭＨ+)、１０５８、５３１、５３０、５２９、４
１４、１４３、９２、９１、８８、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ６７.２２； Ｈ ６.８１； Ｎ ４.９４。
【０１７３】 Ｇ−６の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(１５ml)中のＧ−５(０.５０７ｇ)の撹拌溶
液に、トリエチルアミン(０.２０ｇ)、続いて、無水コハク酸(０.０８９ｇ)を加
える。その混合物を１６時間撹拌して、周囲温度まで温める。その混合物をＣＨ 2 Ｃl2(５０ml)で希釈して、１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄する。有機
層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物０.５５７ｇを黄色の非
晶質固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ０.８３、１.１１−１.２８、２.４７、２.６３、３
.０３、４.５７、５.２５、５.２７、５.９３、６.８８、７.０９、７.２７、７
.７０； ＩＲ（ペースト状）３２８７、３０８９、３０６４、３０３２、１７２６、１６
４０、１６１０、１５４３、１３５６、１２６０、１２１３、１１９８、１１８
１、７４５、６９５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６２９(ＭＨ+)、６３１、６３０、６２９、５２１、４１
４、９２、９１、８８、８６、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ６８.４５； Ｈ ６.５０； Ｎ ４.５０。
【０１７４】 Ｇ−７の製造：ＭeＯＨ(２０ml)中のＧ−６(０.１５ｇ)の撹拌溶液に、１０％
Ｐd−Ｃ(１５mg)を加えて、その混合物を大気圧下に３時間水素化する。溶媒を
セライトに通して濾過し、減圧下に除去して、標記化合物０.１０５ｇを非晶質 の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.１５−１.３０、２.３１、２.７１、２
.９６、３.０９、４.３５、７.０７、７.７７、８.０６； ＩＲ（ペースト状）３３００、２７３０、２６１８、１７１６、１６３２、１５
５１、１５１７、１４４２、１４０４、１２４４、１２１２、１１７１、９５６
、８５３、６５５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５１(ＭＨ+)、６０４、４５２、４５１、４０７、２３
６、１９２、１０２、８８、８６、４３； 分析による実測値 ： Ｃ ５７.００； Ｈ ６.７４； Ｎ ６.０６。
【０１７５】 実施例４０：(Ｓ)−[[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェニル]メチレン]プロパン二酸(式Ｈ−１、チャートＨ) 周囲温度でのＴＨＦ／ＭeＯＨ(３：１ ｖ／ｖ、５ml)中のＧ−６(０.１５ｇ) の撹拌溶液に、ＬiＯＨ／Ｈ2Ｏ(２.５Ｍ、０.５２ml)を加える。その混合物を３
時間撹拌して、１０％ ＨＣl／Ｈ2ＯでpＨ〜４まで酸性にする。水層をＥtＯＡc
(２×５０ml)で抽出し、有機層を合わせて、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を除 去して、標記化合物０.０６２ｇをワックス状の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.８２、１.１３−１.１７、２.３０、２.７８、２
.９６、７.２０、７.２９、７.４５、７.８１、８.１０； ＩＲ（ペースト状）３３０２、３０６６、３０３１、２６２４、１７１５、１６
３０、１５５０、１５１５、１４４２、１４２２、１２４３、１２１２、１１８
７、６９９、６６５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４９(ＭＨ+)、４８１、４５０、４４９、３６３、１７
７、１３３、１１８、８８、８６、４３。
【０１７６】 実施例４１−５０：(式Ａ−５の一般的な合成、チャートＡ)
【０１７７】 Ａ−２の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(２５ml)中のＬ−チロシン ベンジルエステ
ル p−トルエンスルホン酸塩(５.０ｇ)およびトリエチルアミンの混合物に、Ｅ ＤＣ(２.２ｇ)およびコハク酸モノメチル(１.５ｇ)を加える。その混合物を室温
まで温めて、一晩撹拌する。その混合物をＥtＯＡc(１５０ml)で希釈して、１Ｍ
ＨＣl(５０ml)、飽和ＮaＨＣＯ3(５０ml)、および飽和ＮaＣl(５０ml)で洗浄す
る。有機相を乾燥させて(ＭgＳＯ4)、溶媒を減圧下に除去する。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物３.４ｇを徐々に白色の固体へと凝固する無色の油状物質として得 る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３３、６.８４、６.６５、６.１５、５.６２、５
.１４、４.８７、３.６７、３.０１、２.６４、２.４７； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８５(Ｍ+)、２５４、２０９、２０８、１４７、１３６、
１３２、１１５、１０７、９１、５５； 分析による実測値 ： Ｃ ６５.４１； Ｈ ６.００； Ｎ ３.６１。
【０１７８】 Ａ−３の製造：アセトン(２０ml)中のＡ−２(２.６４ｇ)およびＫ2ＣＯ3(１. ９ｇ)の混合物に、クロロマロン酸ジエチル(２.２ml)を加える。その混合物を１ ８時間激しく撹拌する。その混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏとの間で分配する。有機 相を飽和ＮaＨＣＯ3および飽和ＮaＣlで洗浄する。乾燥させた(ＭgＳＯ4)後、溶
媒を減圧下に除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2 １５０
ｇ、５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、Ａ−３ ２.９ｇを無色の油状
物質として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３７、７.２９、６.９０、６.８０、６.０６、５
.１２、４.８６、４.３１、３.６７、３.０５、２.６２、２.４８、１.３０； ＭＳ（ＥＳ−）５４２。
【０１７９】 Ａ−４の製造：パーのフラスコに、Ａ−３(１５０mg)、１０％ Ｐd／Ｃ(２５m
g)、無水ＥtＯＨ(２５ml)を充填して、その混合物を４５分間水素化する(３５ps
i)。その混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、Ａ−４ １１０mg(８７％
)無色の油状物質として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.１１、６.８８、６.２３、５.１７、４.７９、４
.３０、３.６７、３.１５、３.０６、２.６３、２.２８、１.３０； ＭＳ（ＥＳ−）４５２。
【０１８０】 Ａ−５の一般的な製造：０℃にてＣＨ2Ｃl2(０.２Ｍ)中のＡ−４(１等量)の混
合物に、ＥＤＣ(１等量)、続いて、必要なアミンを加える。その反応物を室温ま
で温めて、１８時間撹拌する。その混合物をＥtＯＡcで希釈して、１Ｍ ＨＣl、
飽和ＮaＨＣＯ3、および飽和ＮaＣlで洗浄する。有機相を乾燥させて(ＭgＳＯ4)
、減圧下に濃縮する。残留物をＴＨＦ(３ml)に溶解して、Ｈ2Ｏ(１ml)中のＬiＯ
Ｈ Ｈ2Ｏ(６−８等量)の溶液を加える。その混合物を２−４時間撹拌する。その
混合物を１Ｍ ＨＣlで酸性にして、ＥtＯＡc(３×)で抽出する。合わせた有機相
を飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させる(ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去して、Ａ
−５を得る。
【０１８１】 実施例４１：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[(３,３−ジフェニルプロピル)アミノ]−３− オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０４、７.９０、７.２５、７.１２、６.７７、５
.２２、４.３４、３.９２、２.８９、２.６５、２.３１、２.１０； ＭＳ（ＥＳ＋）５７７； 分析による実測値 ： Ｃ ６２.８２； Ｈ ５.７７； Ｎ ４.７５。
【０１８２】 実施例４２：(Ｓ)−[４−[３−[(１,３−ベンゾジオキソリ−５− イルメチル)−アミノ]−２−[(３−カルボキシ−１− オキソプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]− プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.３２、８.１１、７.１０、６.７８、５.５９、５
.９５、５.２３、４.４０、４.１４、３.９２、２.７０、２.３０； ＭＳ（ＥＳ−）５１５。
【０１８３】 実施例４３：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−[(３−フェニルプロピル)アミノ]− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.１０、７.８９、７.２５、７.１５、６.８０、５
.２３、４.３３、３.０１、２.８９、２.７０、２.３２、１.６１； ＭＳ（ＥＳ−）４９９； 分析による実測値 ： Ｃ ５８.４６； Ｈ ５.６８； Ｎ ５.４７。
【０１８４】 実施例４４：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[(１−ナフタレニルメチル)アミノ]−３− オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.４５、８.１７、８.００、７.９２、７.８１、７
.４１、７.４１、７.２５、７.１１、６.７７、５.２５、４.７０、４.５０、３
.９４、２.７２、２.３２； ＭＳ（ＥＳ−）５２１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５２３.１７２２。
【０１８５】 実施例４５：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−(デシルアミノ)−３−オキソプロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０６、７.８０、７.１０、６.７８、５.２４、３
.３３、２.９８、２.８５、２.６５、２.３０、１.２１、０.８３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５２３.２６３４； 分析による実測値 ： Ｃ ５９.６４； Ｈ ７.８８； Ｎ ５.２５。
【０１８６】 実施例４６：(Ｓ)−[４−[３−[[２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]− エチル]アミノ]−２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 (チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０９、８.００、７.７１、７.３５、７.２７、５
.２７、４.３３、２.８４、２.６０−２.７７、２.３１； ＭＳ（ＥＳ−）５６４； 分析による実測値 ： Ｃ ４８.８８； Ｈ ４.９５； Ｎ ７.０４。
【０１８７】 実施例４７：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−[[[４−(トリフルオロメチル)− フェニル]メチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 (チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.５０、８.１８、７.６２、７.３１、７.１２、６
.８０、５.２７、４.４３、７.３２、３.９１、３.７１、２.３３； ＭＳ（ＥＳ−）５３９； 分析による実測値 ： Ｃ ５２.２７； Ｈ ４.６８； Ｎ ５.１２。
【０１８８】 実施例４８：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−[(２−フェノキシエチル)アミノ]− プロピル]フェノキシ]プロパン二酸(チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.１５、８.０９、７.２７、７.１０、６.９２、７
.７６、５.２３、４.４０、３.９０、２.８７、２.６５、２.３０； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０３(ＭＨ+)、３９２、３９１、１４９、１１３、７１
、６９、５７、５５、４３、４１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５０３.１６５６； 分析による実測値 ： Ｃ ５７.５１； Ｈ ５.７９； Ｎ ４.９６。
【０１８９】 実施例４９：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]− アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 (チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０６、７.９０、７.０９、６.９５、６.７９、６
.６４、５.２７、４.３１、３.１５、２.８５、２.６３、２.５２、２.３３； ＭＳ（ＥＳ−）５０１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５０３.１６５６。
【０１９０】 実施例５０：(Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−[[(４−カルボキシフェニル)メチル]アミノ]− ３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸 (チャートＡ、Ａ−５)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.４９、８.２０、７.８５、７.２７、７.１３、６
.８０、５.２８、４.４５、４.３１、２.９５、２.７１、２.３４； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７(ＭＨ+)、５１７、３９１、１４９、１１３、７１
、６９、５７、５５、４３、４１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５１７.１４５１； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.６０； Ｈ ５.２５； Ｎ ４.８２。
【０１９１】 実施例５１：(Ｓ)−[４−[２−[(４−アミノ−１,４−ジオキソブチル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(チャートＢ、Ｂ−５)
【０１９２】 Ｂ−２の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(７５ml)およびＤＭＦ(５ml)中のＣbz−Ｔy
r−ＯＨ(２ｇ)の混合物に、ＥＤＣ(１.２１ｇ)を加える。数分後、アミルアミン
(０.７４ml)を加え、その混合物を室温まで温めて、４.５時間撹拌する。１０％
ＨＣl(５０ml)を加えて、相を分離する。有機相を飽和ＮaＣl(３０ml)で洗浄し
、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー( ＳiＯ2 ７５ｇ、５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物１.７
ｇを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３４、７.０６、６.７４、５.５３、５.３５、５
.０９、５.０５、４.２５、３.１４、３.１５、２.９２、１.１４−１.３５、０
.８６； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８４(Ｍ+)、２３４、２３３、２２６、１７７、１６２、
１４７、１２７、１０７、９２、９１； 分析による実測値 ： Ｃ ６８.５３； Ｈ ７.１４； Ｎ ７.２５。
【０１９３】 Ｂ−３の製造：アセトン(１.５ml)中のＢ−２(２００mg)およびＫ2ＣＯ3(１４
６mg)の混合物に、クロロマロン酸ジエチル(０.１７ml)を加える。その混合物を
１８時間激しく撹拌する。その混合物をＥtＯＡc(１０ml)とＨ2Ｏ(５ml)との間 で分配する。有機相をＨ2Ｏ(１×５ml)および飽和ＮaＣl(１×５ml)で洗浄する 。乾燥させた(ＭgＳＯ4)後、溶媒を減圧下に除去する。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2 ３０ｇ、４０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、
標記化合物(Ｂ−３)１４０mg(４９％)を白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.３３、７.１０、６.８８、５.５５、５.３１、５
.１４、５.０８、４.３０、３.１２、２.９３、１.３０、０.８６； ＭＳ（ＥＳ−）５４１。
【０１９４】 Ｂ−４の製造：無水ＥtＯＨ(１００ml)およびＴＨＦ(１０ml)中のＢ−３(２. ９ｇ)の溶液に、１０％ Ｐd／Ｃ(０.２９ｇ、無水ＥtＯＨで湿らせた)を加える 。その混合物を１時間水素化する(４０psi)。その混合物をセライトに通して濾 過して、減圧下に濃縮する。残留物をＨＯＡc中のＨＣlの１Ｍ 溶液(１０ml)に 溶解する。数分間撹拌した後、その混合物を２−３mlまで濃縮する。多量のＥt2 Ｏを加えて、その混合物を０℃まで冷却する。フラスコに沈降した油状物質から
Ｅt2Ｏをデカントする。その油状物質をＥt2Ｏで洗浄して、そのＥt2Ｏを再びデ
カントする。その油状物質にＥt2Ｏを再び加えて、その混合物を音波処理する。
その油状物質が次第に結晶化し、その固体を集めて、Ｂ−４ ２.０ｇをオフホワ
イト色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.３９、８.２３、７.１４、６.９０、５.６３、４
.２０、３.８８、３.０５、２.９３、１.１９、１.１−１.４、０.８２； ＭＳ（ＥＳ＋）４０９.１。
【０１９５】 Ｂ−５の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(１ml)中のスクシンアミド酸(４０mg)の縣 濁液に、ＥＤＣ(６５mg)およびＨＯＢＴ(４６mg)を加えて、その混合物を数分間
撹拌する。Ｂ−４(１５０mg)およびトリエチルアミン(４８ml)を加え、その混合
物を室温まで温めて、一晩撹拌する。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlとの間
で分配する。有機相を飽和ＮaＨＣＯ3、飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させる(Ｍg
ＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー( ＳiＯ2 １１ｇ、６％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)により精製して、白色の固体７２mg を得る。ＴＨＦ(３ml)およびＭeＯＨ(１ml)に溶解した固体の溶液に、Ｈ2Ｏ(１m
l)中のＬiＯＨ Ｈ2Ｏ(３０mg)の溶液を加える。その混合物を室温で２.５時間撹
拌する。その混合物を１Ｍ ＨＣlで中和して、ＥtＯＡc(３×)で抽出する。合わ
せた有機相を飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させる(ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除
去して、Ｂ−５ ２７mgを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０５、７.８５、７.２７、１.１２、６.７９、６
.７５、５.２６、４.３０、２.８９−３.０３、２.８９−３.０３、２.６０−２
.７１、２.１２−２.３２、１.１１−１.３８、０.８３； ＭＳ（ＥＳ−）４５０； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４５２.２０５１。
【０１９６】 実施例５２−５４：(式ＢＢ−２およびＢＢ−３の一般的な合成、チャートＢＢ)
【０１９７】 ＢＢ−１の一般的な製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(１ml)中のＮ−保護されたアミ ノ酸(０.３４mmol)の混合物に、ＥＤＣ(０.３４mmol)を加える。数分間撹拌した
後、化合物(Ｂ−４)(１５０mg)およびトリエチルアミン(４８ml)を加え、その混
合物を室温まで温めて、一晩撹拌する。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlとの
間で分配する。有機相を飽和ＮaＨＣＯ3、飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させる( ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去して、ＢＢ−１を得、これを次の段階で直接使 用する。
【０１９８】 ＢＢ−２の一般的な製造：ＢＢ−１(０.３４mmol)を酢酸(４ml)中のＨＣlの１
Ｍ 溶液に溶解して、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去して、残留物 をＣＨ2Ｃl2(１.５ml)中のトリエチルアミン(０.７５mmol)の混合物に溶解する 。その混合物を０℃まで冷却して、無水コハク酸(０.３４mmol)を加える。その 混合物を室温まで温めて、一晩撹拌する。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlと
の間で分配し、有機相を飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させる(ＭgＳＯ4)。溶媒を
除去した後、残留物をＴＨＦ(３ml)に溶解して、Ｈ2Ｏ(１ml)中のＬiＯＨ Ｈ2Ｏ
(１−２mmol)の溶液を加える。その混合物を２−５時間撹拌する。その混合物を
１Ｍ ＨＣlで中和して、ＥtＯＡc(２×)で抽出する。合わせた有機相を飽和Ｎa Ｃlで洗浄して、乾燥させる(ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去して、ＢＢ−２を 得る。
【０１９９】 ＢＢ−３の一般的な製造：ＢＢ−２の一般的な合成に記載した単離でのＢＢ−
１の直接ＬiＯＨケン化により製造する。
【０２００】 実施例５２：Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−アスパルチル− Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド (チャートＢＢ、ＢＢ−３) 標記化合物(ＢＢ−３)１３０mgを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.１０、７.８０、７.４５、７.３１、７.００、６
.７８、５.２４、５.００、４.３２、２.８０−３.００、２.５５−２.７０、１
.００−１.３５、０.８２； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０２(ＭＨ+)、６０２、３９２、３９１、１４９、１１
３、９１、７４、７１、５７、４３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ６０２.２３６３。
【０２０１】 実施例５３：Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｄ−α− アスパルチル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル− Ｌ−チロシンアミド(チャートＢＢ、ＢＢ−３) 標記化合物(ＢＢ−３)９０mgを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０４、７.８０、７.０９、６.８５、７.７８、５
.２４、４.３５、４.１９、２.８１−３.０９、２.７０、１.３４、１.１０−１
.４０、０.８２； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６８(ＭＨ+)、４６８、２３８、１９４、１３６、１３
３、８８、５７、４３、４１、２９； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ５６８.２４９８； 分析による実測値 ： Ｃ ５３.８９； Ｈ ６.５８； Ｎ ７.２３。
【０２０２】 実施例５４：４−ベンゾイル−Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− Ｌ−フェニルアラニル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ− ペンチル−Ｌ−チロシンアミド(チャートＢＢ、ＢＢ−２) 標記化合物(ＢＢ−２)１６９mgをオフホワイト色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.１２、８.０５、７.７５、７.７０−７.７５、７
.３５、７.１１、６.８１、５.２５、４.５１、４.３５、２.７０−３.０５、２
.３２、１.１０−１.３５、０.８０； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７０４(ＭＨ+)、７０５、７０４、３５３、２３８、２２
４、１９４、１３６、１０７、１０５、８８； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ７０４.２８０４； 分析による実測値 ： Ｃ ６２.１５； Ｈ ６.０３； Ｎ ５.８７。
【０２０３】 実施例５５：(Ｓ)−２−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]−２−ブテン二酸(チャートＥ、Ｅ−９) ＴＨＦ(５ml)中のＥ−５(０.３７ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７ml)の混
合物に、ジカルボン酸ジメチルアセチレン(０.２５ml)を加えて、その混合物を ５０℃で一晩加熱する。その混合物をＥt2Ｏで希釈して、１Ｍ ＨＣlおよび飽和
ＮaＣlで洗浄する。有機相を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮する。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、９０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、Ｅ−７ ０.４１ｇを１：１の異性体混合物として得る。ＭeＯＨ(５ml)中の(
Ｅ−７、チャートＥ)(１００mg)の混合物に、Ｈ2Ｏ(１.５ml)中のＬiＯＨ Ｈ2Ｏ
(５０mg)の溶液を加えて、その混合物を室温で一晩撹拌する。その反応混合物を
減圧下に濃縮して、残留物をＨ2Ｏに溶解する。０℃まで冷却した後、１Ｍ ＨＣ
lをpＨ＝１まで加える。０℃で数時間にわたり徐々に沈殿する固体を集め、乾燥
させて、Ｅ−９(６：１の異性体混合物)３０mgを僅かに黄色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ ７.１８、６.８６、６.５５、５.１０、４.４９、３.
１０、２.８７、２.３９−２.５４、１.２７−１.４５、０.９０； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４６５.１８５６； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.２０； Ｈ ６.０４； Ｎ ５.７７。
【０２０４】 実施例５６：[２(Ｓ)]−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]ブタン二酸(チャートＥ、Ｅ−８) ＴＨＦ(０.３ml)中のＥ−４(５０mg)およびトリエチルアミン(１８ml)の縣濁 液に、ＴＨＦ(０.２ml)中のジカルボン酸ジベンジルアセチレン(３５mg)の溶液 を加える。その反応混合物を５０℃で２０時間加熱する。その混合物をＥt2Ｏで
希釈して、１Ｍ ＨＣlおよび飽和ＮaＣlで洗浄する。有機相を乾燥させて(Ｎa2 ＳＯ4)、溶媒を減圧下に除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2 ９ｇ、６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、Ｅ−６ ４８mgを１： １の異性体混合物として得る。ＭeＯＨ(２ml)中のＥ−６(４８mg)および１０％
Ｐd／Ｃ(５mg)の混合物を水素雰囲気下(バルーン)に１時間撹拌する。その混合 物をセライトに通して濾過し、濃縮して、Ｅ−８ ２７mgをガラス状物質として 得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.０２、７.７８、７.０８、６.７６、４.９２、４
.３２、２.６−３.０、２.２５−３.３５、１.１−１.４、０.８３； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６７(ＭＨ+)、４８９、４６８、４６７、３４９、２５
２、１３６、１０７、８８、８６、４３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値 ４６７.２０４０。
【０２０５】 実施例５７：(Ｒ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ]プロパン二酸(チャートＪ、Ｊ−６) Ｎ−t−Ｂoc−Ｄ−チロシンからチャートＪの一般的な方法により製造する。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ ７.８３、７.１６、６.９０、５.２１、４.４８； ＭＳ（ＥＳ−）４５１； 分析による実測値 ： Ｃ ５４.３６； Ｈ ６.４１； Ｎ ６.２２。
【０２０６】 実施例５８：(Ｓ)−２−(カルボキシメトキシ)−５−[２−[(３− カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸(チャートＱ、Ｑ−６)
【０２０７】 Ｑ−２の製造：ジオキサン(１００ml)、Ｈ2Ｏ(５０ml)、および１Ｍ ＮaＯＨ 水溶液(５０ml)中の３−ヨード−Ｌ−チロシン(１０.０ｇ)の撹拌混合物に、ジ 炭酸ジ−t−ブチル(７.８ｇ)を０℃で加える。その混合物を２時間撹拌して、そ
の溶液を周囲温度まで温めた後、ＥtＯＡc(２×５０ml)で洗浄する。水層を分離
して、破砕機中、４Ｍ ＮaＨＳＯ4・Ｈ2Ｏで注意して酸性にした後、ＥtＯＡc( ２×１００ml)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＮaＳＯ4)、濃縮して、粗製の酸 １５.１ｇを黄色の油状物質として得る。その酸をＣＨ2Ｃl2(２００ml)に縣濁さ
せて、氷で０℃まで冷却する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド 塩酸塩(ＥＤＣ、６.２ｇ)を加えて、その混合物を０℃で１０分
間撹拌する。１−ペンチルアミン(３.８ml)を加え、その混合物を１６時間撹拌 して、その溶液を周囲温度まで温める。その混合物を１０％ ＨＣl水溶液(２× １００ml)で洗浄し、有機層を乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮する。残留物をカラ ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc)により精製して、Ｑ−２ １０.０ｇを
白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８７、１.２１、１.３０、１.４１ 、１.４３、２.９３、３.０９−３.２０、４.１７、５.２０、６.００、６.８５
、７.０５、７.５０；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１３.９５、２２.２８、２８.２６、２８.８９、２９.
０４、３７.３４、３９.５４、５４.８０、８０.３７、８５.２４、１１５.０４
、１３０.４７、１３０.８６、１３９.００、１５４.２７、１５５.５２、１７ １.０１； 分析による実測値 ： Ｃ ４７.５； Ｈ ６.１。
【０２０８】 Ｑ−３の製造：ＤＭＦ／ＭeＯＨ ４：１(５ml)中のＱ−２(１.０５ｇ)、酢酸 パラジウム(II)(１４mg)、および１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ ン(ＤＰＰＦ、７３mg)の撹拌縣濁液に、トリエチルアミン(０.６１ml)を加える 。その混合物をＣＯ(１気圧)で飽和して、７０℃で１６時間撹拌する。その混合
物をＥtＯＡc(５ml)で抽出し、有機層を１０％ ＨＣl水溶液(２×２ml)で洗浄し
、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ 2 、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：２)により精製して、Ｑ−３ ０.５４ｇを白色の
固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８６、１.１７、１.２５、１.３６ 、１.４１、２.９７、３.１２−３.２１、３.９２、４.２１、５.１１、５.８１
、６.９１、７.３０、７.６７；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１３.８６、２２.２４、２８.２６、２８.９０、２９.
０５、３７.７７、３９.４７、５２.２３、５４.６９、８０.３７、１１２.２５
、１１７.８２、１２７.５４、１３０.３４、１３６.７６、１６０.５６、１７ ０.３２、１７０.７４； 分析による実測値 ： Ｃ ６１.６； Ｈ ７.７。
【０２０９】 Ｑ−４の製造：Ｑ−３(２５９mg)、ブロモ酢酸メチル(６６ml)、および新たに
摩砕したＫ2ＣＯ3(９６mg)の混合物をアセトン(５ml)に縣濁させる。周囲温度で
２４時間撹拌した後、ＴＬＣ(ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：１)は、出発物質が全
て消費されたというわけではないことを示したので、ブロモ酢酸メチル(６０ml 、０.６３mmol)をさらに加える。２４時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ(２ml)を加えて、 その混合物をＥtＯＡc(３ml)で抽出する。有機層を乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮
する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １ ：１)により精製して、Ｑ−４ １６３mgを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８７、１.２１、１.２８、１.３８ 、１.４１、３.００、３.１６、３.７９、３.８８、４.２３、４.７０、５.１０
、６.８１、７.２９、７.６６；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１３.８６、２２.２１、２８.２２、２８.８８、２９.
０２、３７.５１、３９.４６、５２.０４、５２.２０、５５.８７、６６.６８、
８０.１９、１１４.６１、１２１.２１、１３０.３５、１３２.５９、１３４.２
４、１５４.２５、１５６.４４、１６５.９７、１６８.９５、１７０.６９； 分析による実測値 ： Ｃ ６０.６； Ｈ ７.５。
【０２１０】 Ｑ−５の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(３ml)中のＱ−４(１５９mg)の撹拌溶液に 、トリフルオロ酢酸(０.３８ml)を注意して加える。その混合物を４時間撹拌し て、その溶液を周囲温度まで温める。揮発性物質を減圧下に除去して、残留物を
ＥtＯＡc(３ml)と飽和ＮaＨＣＯ3(３ml)との間で分配する。有機層を乾燥させ( ＭgＳＯ4)、乾燥状態となるまで濃縮して、粗製のアミン１３０mgを無色の油状 物質として得る。そのアミンをＣＨ2Ｃl2(３ml)に溶解して、氷で０℃まで冷却 する。無水コハク酸(３３mg)およびトリエチルアミン(１０１ml)を加え、その混
合物を１６時間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。その混合物をＣＨ2 Ｃl2(３ml)で希釈し、有機相を１０％ ＨＣl水溶液(２×３ml)で洗浄し、乾燥さ
せて(ＭgＳＯ4)、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、移動 性不純物をＣＨ2Ｃl2中の５％ ＭeＯＨ、次いで、ＣＨ2Ｃl2中の５％ ＭeＯＨ／
１％ ＨＯＡcで溶出して、生成物をもたらす。)により精製する。集めた画分を 濃縮して、残りのＨＯＡcをロータベイパー(rotavapor)でトルエンと共沸するこ
とにより除去した後、高減圧下に一晩乾燥させて、Ｑ−５ １０９mgを白色の固 体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ−ｄ4）δ ０.９５、１.２９、１.３８、１. ４８、２.４３−２.６４、２.９１、３.１３−３.２２、３.８２、３.９２、４.
５５、４.８３、７.００、７.４３、７.７２、７.９７；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ4）１４.７５、２３.７８、３０.３５、３０.５２、 ３０.５７、３１.８１、３８.１９、４０.９９、５２.９５、５３.００、５６. ６２、６７.３１、１１５.６８、１２２.１８、１３２.２２、１３３.７４、１ ３５.８７、１５８.１２、１６８.５３、１７１.２７、１７３.５１、１７４.９
８、１７６.８１； ＭＳ（ＥＳＩ）４８１（Ｍ＋Ｈ）。 分析による実測値 ： Ｃ ５７.３； Ｈ ６.７。
【０２１１】 Ｑ−６の製造：ＴＨＦ／ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ ３：１：１(３ml)中のＱ−５(８７mg
)および２.５Ｍ ＬiＯＨ水溶液(４３５ml)の溶液を周囲温度で１６時間撹拌する
。その反応混合物を１０％ ＨＣl水溶液で酸性にして、ＥtＯＡc(４×２ml)で抽
出する。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、乾燥状態となるまで濃縮して、Ｑ−６ ６８mgを白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ−ｄ4）δ ０.６６、１.００、１.０８、２. １３−２.４０、２.６５、２.８４−２.９３、４.２８、４.５８、６.７９、７.
２０、７.５６、７.６９；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ4）１４.７５、２３.７８、３０.３４、３０.４７、 ３０.５２、３１.７４、３８.２２、４０.８７、５６.５８、６７.６７、１１５
.９０、１２１.６９、１３２.７４、１３４.３８、１３６.４０、１５８.１４、
１６９.５０、１７２.６５、１７３.４１、１７４.９７、１７６.７６； ＭＳ（ＥＳＩ）４５３（Ｍ＋Ｈ）。 分析による実測値 ： Ｃ ５４.３； Ｈ ６.３。
【０２１２】 実施例５９−６４は、ＢＢ−２に関して記載した一般的な方法に従って製造し
た。
【０２１３】 実施例５９：２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−[４−(ベンジルオキシ)− フェニル]−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]− プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸(チャートＢＢ、ＢＢ−２)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０５(ｄ，１Ｈ)、７.９５(ｄ，１Ｈ)、７. ６６(ｔ，１Ｈ)、７.３６(ｍ，５Ｈ)、７.０９(ｔ，４Ｈ)、６.８２(dd，４Ｈ) 、５.２５(ｓ，１Ｈ)、５.０２(ｓ，２Ｈ)、４.３４(ｍ，２Ｈ)、２.９７(ｍ， ２Ｈ)、２.９５−２.９０(ｍ，２Ｈ)、２.９０(dd，１Ｈ)、２.６１(dd，１Ｈ) 、２.３０(ｍ，４Ｈ)、１.３３−１.１３(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７０６(ＭＨ+，３６)、７０７(１５)、７０ ６(３６)、３５３(１５)、２３８(１３)、２２６(２８)、９１(９９)、８８(１ ６)、５７(２０)、５５(１５)、４３(２０)； Ｃ37Ｈ43Ｎ3Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７０６.２９７５ ； 実測値 ７０６.２９８６。
【０２１４】 実施例６０：２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−３−(４− ベンゾイルフェニル)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)− アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 (チャートＢＢ、ＢＢ−２)1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３８(ｄ，１Ｈ)、８.１０(ｄ，１Ｈ)、７. ９０(ｔ，１Ｈ)、７.６７(ｍ，３Ｈ)、７.５５(ｍ，４Ｈ)、７.２５(ｄ，２Ｈ) 、７.２５(ｄ，２Ｈ)、７.７９(ｄ，２Ｈ)、５.２１(ｓ，１Ｈ)、４.５２(ｍ， １Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、３.００(ｍ，２Ｈ)、２.７５−２.９０(ｍ，２Ｈ) 、２.６０(dd，２Ｈ)、２.２７(ｍ，４Ｈ)、１.２１(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ， ３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７０４(ＭＨ+，９９)、７０５(４２)、７０ ４(９９)、３５３(２０)、２３８(３５)、２２４(７０)、２１９(２７)、１９４
(１９)、１０７(２８)、１０５(３４)、８８(４９)； Ｃ37Ｈ41Ｎ3Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７０４.２８１９ ； 実測値 ７０４.２８２２。
【０２１５】 実施例６１：(チャートＢＢ、ＢＢ−２) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)− ２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−{４−[(２,６− ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}プロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｄ，１Ｈ)、７.９５(ｄ，１Ｈ)、７. ６７(ｔ，１Ｈ)、７.５４(ｍ，２Ｈ)、７.４５(dd，１Ｈ)、７.１１(ｍ，４Ｈ) 、６.９１(ｄ，２Ｈ)、６.８１(ｄ，２Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ)、５.１５(ｓ， ２Ｈ)、４.３５(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，２Ｈ)、２.８５(ｍ，２Ｈ)、２.７３(
dd，１Ｈ)、２.６２(dd，１Ｈ)、２.３３(ｍ，４Ｈ)、１.３３−１.１２(ｍ，６
Ｈ)、０.８１(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７７４(ＭＨ+，９９)、７７６(７０)、７７ ５(５３)、７７４(９９)、３９１(９７)、２９４(４８)、１６１(５４)、１５９
(８０)、１４９(６３)、１３６(３９)、８８(４６)； Ｃ37Ｈ41Ｃl2Ｎ3Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７７４.２１９６ ； 実測値 ７７４.２２２４。
【０２１６】 実施例６２：(チャートＢＢ、ＢＢ−２) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ３−[４−(tert−ブトキシ)フェニル]−２−[(３− カルボキシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０５(ｄ，１Ｈ)、７.９０(ｄ，１Ｈ)、７. ６２(ｔ，１Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ)、６.９４(ｄ，２Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ) 、６.５８(ｄ，２Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ)、４.３３(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ， ２Ｈ)、２.９０−２.７０(ｍ，３Ｈ)、２.５１(dd，１Ｈ)、２.４０(ｍ，９Ｈ) 、２.３２(ｍ，４Ｈ)、１.３５−１.１０(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６７２(ＭＨ+，２)、６１６(５６)、１４９(
９９)、１３６(５５)、１３５(６７)、７１(４８)、６９(４８)、５７(８３)、 ５５(６０)、４３(６６)、４１(４８)； Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６７２.３１３２ ； 実測値 ６７２.３１１０。
【０２１７】 実施例６３：(チャートＢＢ、ＢＢ−２) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｄ，１Ｈ)、７.９６(ｄ，１Ｈ)、７. ６９(ｔ，１Ｈ)、７.１５(ｍ，７Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ) 、４.３５(ｍ，２Ｈ)、２.９２(ｍ，４Ｈ)、２.７１(ｍ，２Ｈ)、２.８０(ｍ， ４Ｈ)、１.２５(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６００(ＭＨ+，３５)、６００(３５)、１５ ５(２２)、１４９(５０)、１３６(２０)、１２０(９９)、８８(２７)、７３(３ ２)、７１(２３)、５７(３４)、４３(２６)。 Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６００.２５５７ ； 実測値 ６００.２５７９。
【０２１８】 実施例６４：(チャートＢＢ、ＢＢ−２) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−(４− メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０２(ｄ，１Ｈ)、７.９０(ｄ，１Ｈ)、７. ６４(ｔ，１Ｈ)、７.０９(ｍ，４Ｈ)、６.７８(ｍ，４Ｈ)、５.２５(ｓ，１Ｈ) 、４.３５(ｍ，２Ｈ)、３.６８(ｓ，３Ｈ)、２.９８(ｍ，２Ｈ)、２.９−２.７ ０(ｍ，３Ｈ)、２.６０(dd，１Ｈ)、２.３０(ｍ，４Ｈ)、１.３５−１.１０(ｍ ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３０(ＭＨ+，８１)、６３１(２８)、６３ ０(８１)、３５３(２５)、２５０(２５)、２３８(２３)、１７７(３０)、１６１
(２８)、１５０(９９)、１２１(４４)、８８(３９)； Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３０.２６６２ ； 実測値 ６３０.２６６１。
【０２１９】 実施例６５−７１は、ＢＢ−３に関して記載した一般的な方法に従って製造し
た。
【０２２０】 実施例６５：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−[(tert− ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.００(ｄ，１Ｈ)、７.８８(ｔ，１Ｈ)、７. ６６(ｍ，５Ｈ)、７.５３(ｔ，２Ｈ)、７.１２(ｄ，２Ｈ)、７.００(ｄ，１Ｈ) 、６.８０(ｄ.２Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)、４.３０(ｍ，１
Ｈ)、２.７０−３.０５(ｍ，６Ｈ)、１.１０−１.３０(ｍ，１５Ｈ)、０.８０( ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７０４(ＭＨ+，６)、６４８(３０)、２３８(
２３)、２２４(４９)、１９４(３０)、１３６(２０)、１０５(３３)、８８(９９
)、５７(８８)、４３(２４)、４１(２２)； Ｃ38Ｈ45Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７０４.３１８３ ； 実測値 ７０４.３１７１。
【０２２１】 実施例６６：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−{４−[(２,６− ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}プロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８７(ｍ，２Ｈ)、７.５３(ｍ，２Ｈ)、７. ４６(ｍ，１Ｈ)、７.１１(ｄ，２Ｈ)、６.９１(ｄ，２Ｈ)、６.８９(ｍ，１Ｈ) 、６.８０(ｄ，２Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ)、５.１５(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｍ， １Ｈ)、４.０５(ｍ，１Ｈ)、２.９７(ｍ，２Ｈ)、２.７８(ｍ，３Ｈ)、２.６０(
ｍ，１Ｈ)、１.３５−１.１４(ｍ，１５Ｈ)、０.８１(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７７４(ＭＨ+，８)、２９６(２８)、２９４(
４１)、２３８(３９)、１９４(３１)、１６１(５２)、１５９(８１)、１３６(３
１)、８８(５６)、５７(９９)、４１(２４)； Ｃ38Ｈ45Ｃl2Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７７４.２５６０ ； 実測値 ７７４.２５５７。
【０２２２】 実施例６７：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[４−(tert− ブトキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９０(ｄ，２Ｈ)、７.０９(ｔ，２Ｈ)、６. ８５(ｄ，１Ｈ)、６.８１(ｔ，２Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ) 、４.０８(ｍ，１Ｈ)、２.９７(ｍ，２Ｈ)、２.７７(ｍ，３Ｈ)、２.６０(ｍ， １Ｈ)、１.２７−１.１４(ｍ，２４Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６７２(ＭＨ+，２)、２３８(２５)、１９４(
２２)、１９２(１９)、１３６(７９)、１０７(３９)、８８(４８)、５７(９９) 、４１(２６)、３９(２３)、２９(２５)； Ｃ35Ｈ49Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６７２.３４９６ ； 実測値 ６７２.３４９１。
【０２２３】 実施例６８：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(４− メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(ｍ，２Ｈ)、７.０９(ｍ，４Ｈ)、６. ７８(ｍ，５Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)、４.０２(ｍ，１Ｈ) 、３.６８(ｓ，３Ｈ)、２.９７(ｍ，２Ｈ)、３.９０−３.７０(ｍ，３Ｈ)、２. ６０(ｍ，１Ｈ)、１.３４−１.１２(ｍ，１５Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３０(ＭＨ+，１１)、５７４(２４)、２３ ８(２９)、１９４(３１)、１７７(３４)、１６１(２９)、１５０(９９)、１３６
(２４)、１２１(６５)、８８(６４)、５７(８７)； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３０.３０２６ ； 実測値 ６３０.３０１５。
【０２２４】 実施例６９：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８７(ｍ，２Ｈ)、７.１７(ｍ，５Ｈ)、６. ９０(ｄ，１Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、４.４１(ｍ，１Ｈ) 、４.１０(ｍ，１Ｈ)、２.９７(ｍ，２Ｈ)、２.８３(ｍ，２Ｈ)、２.７０−２. ５０(ｍ，２Ｈ)、１.３４−１.１２(ｍ，１５Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝３Ｈ，Ｈ) ； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６００(ＭＨ+，２７)、６００(２７)、５４ ４(３３)、２３８(２２)、１３６(２２)、１３３(２２)、１２０(９９)、８８( ６１)、５７(８７)、４３(１８)、４１(２０)； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６００.２９２１ ； 実測値 ６００.２９２３。
【０２２５】 実施例７０：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８０(ｍ，１Ｈ)、７.６９(ｄ，１Ｈ)、７. ０８(ｄ，２Ｈ)、６.９５(ｄ，１Ｈ)、６.７７(ｄ，２Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ) 、４.３５(ｍ，１Ｈ)、３.８０(ｍ，１Ｈ)、２.９５(ｍ，２Ｈ)、２.９５−２. ８５(ｍ，１Ｈ)、２.７５(ｍ，１Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，１５Ｈ)、１.０５
(ｄ，３Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５２４(ＭＨ+，１３)、４６８(３９)、２３ ８(２５)、１３６(２１)、１３３(２０)、８８(９９)、８６(１９)、５７(７１)
、４４(５８)、４１(１９)、２９(１８)； Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５２４.２６０７ ； 実測値 ５２４.２６１２。
【０２２６】 実施例７１：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２−[(tert− ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 ＢＢ−３に関する一般的な方法により、Ｂ−４およびＢoc−Ｎ−Ｍe−Ｔry(Ｂ
zl)−ＯＨから製造する。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(br ｍ，２Ｈ)、７.３５(ｍ，５Ｈ)、 ７.１０(ｍ，４Ｈ)、７.８８(br ｍ，２Ｈ)、６.７８(ｄ，２Ｈ)、５.２４(ｓ，
１Ｈ)、５.０２(ｓ，２Ｈ)、５.７２ (br ｍ，１Ｈ)、４.４０(br ｍ，１Ｈ)、
２.９５(ｍ，４Ｈ)、２.８０−７.７０(ｍ，２Ｈ)、２.４２(br ｓ，３Ｈ)、１.
２５(ｍ，１５Ｈ)、０.８３(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７２０(ＭＨ+，３)、６２０(１５)、２５３(
９)、２４１(１２)、２４０(７３)、２３８(１０)、２３７(９)、９１(９９)、 ５７(５１)、４１(１３)、２９(９)； Ｃ39Ｈ49Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７２０.３４９６ ； 実測値 ７２０.３５１１。
【０２２７】 Ｒ6がt−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)である場合、そのＢoc基をＨＣl／酢 酸またはＨＣl／ジオキサンで除去して、その結果得られるアミンを、一般的な 方法によって、適当な酸クロリド、イソシアネート、塩化スルホニル、またはカ
ルボン酸でアシル化する。(ＢＢ−２に関して記載した)最終的なケン化により、
二酸 ＢＢ−４を得る。
【０２２８】 実施例７２：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)− ３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−{[３−(４− ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}プロパノイル)− アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｄ，１Ｈ)、８.０５(ｄ，１Ｈ)、７. ８３(ｔ，１Ｈ)、７.６５(ｍ，３Ｈ)、７.６０(ｍ，２Ｈ)、７.５１(ｔ，２Ｈ) 、７.４１(ｄ，２Ｈ)、７.１１(ｄ，２Ｈ)、６.９０(ｄ，２Ｈ)、６.８０(ｄ， ２Ｈ)、６.５８(ｄ，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.５７(ｍ，１Ｈ)、４.４８(
ｍ，１Ｈ)、２.９６(ｍ，３Ｈ)、２.８０(ｍ，３Ｈ)、２.５０(ｍ，２Ｈ)、２. ２５(ｍ，２Ｈ)、１.３１−１.１０(ｍ，６Ｈ)、０.７９(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７５２(ＭＨ+，４５)、７５３(２１)、７５ ２(４５)、３５３(４１)、２３８(２５)、２２４(９９)、１３６(２３)、１０７
(７４)、８８(３９)、５７(２０)、４３(１９)； Ｃ42Ｈ45Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７５２.３１８３ ； 実測値 ７５２.３１８６。
【０２２９】 実施例７３：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−(アセチルアミノ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)− プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０６(ｄ，２Ｈ)、７.７９(ｔ，１Ｈ)、７. ６８(dd，２Ｈ)、７.６２(ｍ，３Ｈ)、７.５５(ｔ，２Ｈ)、７.３５(ｄ，２Ｈ) 、７.１０(ｄ，２Ｈ)、６.７９(ｄ，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.６５(ｍ， １Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、３.００(ｍ，３Ｈ)、２.８８−３.７０(ｍ，３Ｈ) 、１.７４(ｓ，３Ｈ)、１.３３−１.１０(ｍ，６Ｈ)、０.８０(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６４６(ＭＨ+，９９)、６４７(４２)、６４ ６(９９)、３５３(２８)、２３８(４２)、２２４(５８)、１９４(２４)、１３６
(１５)、１０５(２７)、８８(４５)、４３(１５)； Ｃ35Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４６.２９６４ ； 実測値 ６４６.２７７０。
【０２３０】 実施例７４：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)− ２−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−３− フェニルプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９４(ｄ，１Ｈ)、７.８０(ｔ，１Ｈ)、７. １８(ｍ，３Ｈ)、７.０８(ｍ，４Ｈ)、６.７８(ｄ，２Ｈ)、５.７３(ｄ，１Ｈ) 、５.２３(ｓ，１Ｈ)、４.３５(ｍ，１Ｈ)、４.２２(ｍ，１Ｈ)、２.９７(ｍ， ２Ｈ)、２.８５(ｍ，２Ｈ)、２.６５(ｍ，２Ｈ)、１.３８−１.１４(ｍ，６Ｈ) 、１.１３(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５９９(ＭＨ+，６)、５００(１３)、２４７(
９)、１２１(１０)、１２０(９９)、１０２(９)、８８(１５)、５８(７)、５７(
１５)、４３(７)、４１(７)； Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５９９.３０８０ ； 実測値 ５９９.３０８８。
【０２３１】 実施例７５：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}− アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３３(ｄ，１Ｈ)、７.８６(ｔ，１Ｈ)、７. ４１(ｄ，１Ｈ)、７.２３(ｍ，５Ｈ)、７.１４(ｄ，２Ｈ)、６.７９(ｄ，２Ｈ) 、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.４５(ｍ，１Ｈ)、４.０１(ｍ，１Ｈ)、２.９９(ｍ， ２Ｈ)、２.８５(ｍ，２Ｈ)、２.６５(ｍ，２Ｈ)、２.２０(ｓ，３Ｈ)、１.３５ −１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５７８(ＭＨ+，５０)、５７８(５０)、２３ ８(２９)、１９８(２０)、１３６(２７)、１２０(５９)、１１９(２４)、１１８
(３０)、９１(２８)、８８(９９)、４３(２９)； Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５７８.２１７２ ； 実測値 ５７８.２１９７。
【０２３２】 実施例７６：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)− ２−{[３−(ジエチルアミノ)プロパノイル]アミノ}−３− フェニルプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 塩酸塩1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３９(ｄ，１Ｈ)、８.２３(ｄ，１Ｈ)、７. ８６(ｔ，１Ｈ)、７.２１(ｍ，５Ｈ)、７.１１(ｄ，２Ｈ)、６.７８(ｄ，２Ｈ) 、５.２５(ｓ，１Ｈ)、４.５２(ｍ，１Ｈ)、４.３９(ｍ，１Ｈ)、３.１０(ｔ， ２Ｈ)、２.９５(ｍ，１０Ｈ)、２.７５−２.６０(ｍ，２Ｈ)、１.３３−１.１５
(ｍ，６Ｈ)、１.１０(ｔ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６２７(ＭＨ+，１９)、６２７(１９)、５８ ３(１３)、１２３(３７)、１２０(１０)、１０５(３２)、１０３(３２)、９１( ２９)、８６(９９)、５８(９)、５７(１２)； Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６２７.３３９４ ； 実測値 ６２７.３４０２。
【０２３３】 実施例７７：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−(４−{(２Ｓ,５Ｓ)−５− ベンジル−１３,１３−ジメチル−４,７,１１−トリオキソ−２− [(ペンチルアミノ)カルボニル]−１２−オキサ−３,６,１０− トリアザテトラデシ−１−イル}フェノキシ)マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０３(ｄ，１Ｈ)、７.９８(ｄ，１Ｈ)、７. ７６(ｔ，１Ｈ)、７.１７(ｍ，５Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ) 、７.６０(br ｓ，１Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.４０(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ
，４Ｈ)、２.８８(ｍ，２Ｈ)、３.７５−３.６２(ｍ，２Ｈ)、２.１７(ｍ，２Ｈ
)、１.３４(ｓ，９Ｈ)、１.３３−１.１３(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６７１(ＭＨ+，６)、５７２(１３)、５７１(
３９)、２１９(１１)、１９１(１３)、１３６(１１)、１２１(１０)、１２０(９
９)、８８(１６)、５７(３３)、４１(１１)； Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６７１.３２９２ ； 実測値 ６７１.３３００。
【０２３４】 実施例７８：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２５(ｄ，１Ｈ)、７.８２(ｔ，１Ｈ)、７. ５０(ｄ，１Ｈ)、７.２３(ｍ，９Ｈ)、７.１１(ｍ，３Ｈ)、６.７６(ｄ，２Ｈ) 、５.１３(ｓ，１Ｈ)、４.４５(ｍ，１Ｈ)、４.１０(ｍ，１Ｈ)、３.８０(ｄ， １Ｈ)、３.６５(ｄ，１Ｈ)、３.９０(ｍ，４Ｈ)、３.８０−３３.６３(ｍ，２Ｈ
)、１.３３−１.１０(ｍ，６Ｈ)、０.８１(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６５４(ＭＨ+，３１)、６５４(３１)、２１ ０(２６)、１２０(４０)、９１(９９)、８８(３１)、６９(２１)、５７(２１)、
５５(２０)、４３(２６)、４１(１５)； Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６５４.２４８５ ； 実測値 ６５４.２４８８。
【０２３５】 実施例７９：(チャートＢＢ、ＢＢ−４) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(３−メトキシプロパノイル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９８(ｔ，２Ｈ)、７.７３(br ｓ，１Ｈ)、 ７.１７(ｍ，５Ｈ)、７.０８(ｄ，２Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ)、５.２３(ｓ，１ Ｈ)、４.４５(ｍ，１Ｈ)、４.３５(ｍ，１Ｈ)、３.３８(ｍ，２Ｈ)、３.１１(ｓ
，３Ｈ)、２.９６(ｍ，４Ｈ)、２.７２(ｍ，２Ｈ)、２.２５(ｍ，２Ｈ)、１.２ ２(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５８６(ＭＨ+，６９)、５８７(２６)、５８ ６(６９)、５４２(１８)、３５３(２８)、２５１(１９)、２３４(３１)、２０６
(３５)、１２１(１８)、１２０(９９)、８８(２４)； Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５８６.２７６４ ； 実測値 ５８６.２７５７。
【０２３６】 実施例８０−＃＃：(Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−３、およびＲ−４の一般的な合成、 チャートＲ)
【０２３７】 Ｒ−１の一般的な製造：Ｑ−４(０.５０ｇ、１.０mmol)をジオキサン中のＨＣ
lの４Ｍ 溶液(５ml)に溶解した。室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
た。残留物をＣＨ2Ｃl2(５ml)およびトリエチルアミン(０.４３ml、３.１mmol) に溶解して、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニン(０.２８
ｇ、１.０mmol)を加えた。その混合物を０℃まで冷却した後、ＥＤＣ(０.２０ｇ
、１.０mmol)およびＨＯＢＴ(０.１４ｇ、１.０mmol)を加えた。その混合物を室
温まで温めて、一晩撹拌した。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlとの間で分配
した。有機相を飽和ＮaＨＣＯ3、飽和ＮaＣlで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、ガ
ラス状の固体(０.５４ｇ)となるまで濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー(ＳiＯ2 ４０ｇ、６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、Ｒ−１
(Ｒ＝ＰhＣＨ2)０.４２ｇ(６７％)を白色の粉末として得る。ＰＮＵ−１７８７ ７３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.４８(br ｓ，１Ｈ)、７.３０(ｍ，３Ｈ)、７.１ ８(ｍ，３Ｈ)、６.７６(ｄ，１Ｈ)、６.３２(br ｓ，１Ｈ)、６.００(br ｓ，１
Ｈ)、４.９０(br ｓ，１Ｈ)、４.６８(ｓ，３Ｈ)、４.５５(ｍ，１Ｈ)、４.２５
(ｍ，１Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ)、３.７８(ｓ，３Ｈ)、３.０７(ｍ，４Ｈ)、２.
９０(ｍ，２Ｈ)、１.４０−１.２０(ｍ，１５Ｈ)、０.８６(ｔ，３Ｈ)； Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６２６(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６２８.３２３４ ； 実測値 ６２８.３２３３。
【０２３８】 Ｒ−２の一般的な製造：ＢＢ−２の一般的な合成に記載した単離でのＲ−１の
ＬiＯＨケン化により、Ｒ−２を製造した。
【０２３９】 実施例８０：(チャートＲ、Ｒ−２) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８７(br ｓ，１Ｈ)、７.５４(ｄ，１Ｈ)、 ７.５２(br ｓ，１Ｈ)、７.２９(dd，１Ｈ)、６.９９(ｄ，１Ｈ)、６.８９(ｄ，
１Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.３９(ｍ，１Ｈ)、３.８４(ｍ，１Ｈ)、２.９７(
ｍ，３Ｈ)、２.７７(ｍ，１Ｈ)、１.４０−１.１５(ｍ，１５Ｈ)、１.０７(ｄ，
３Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ)； Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５２２(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５２４(ＭＨ+，１)、５４６(４５)、５２５(
２２)、４４６(１６)、４２５(２３)、４２４(９９)、８８(６０)、５７(５６) 、４４(４６)、４１(１８)、２９(１７)； Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ9＋ＮＡ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５４６.２４２７ ； 実測値 ５４６.２４３８。
【０２４０】 実施例８１：(チャートＲ、Ｒ−２) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９２(br ｓ，１Ｈ)、７.５４(br ｓ，１Ｈ)
、７.３０(ｄ，１Ｈ)、７.１８(ｍ，６Ｈ)、６.９０(ｄ，１Ｈ)、４.６８(ｓ， ２Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)、４.０５(ｍ，１Ｈ)、２.９８(ｍ，２Ｈ)、２.８３(
ｍ，２Ｈ)、２.６５(ｍ，２Ｈ)、１.３３−１.１０(ｍ，１５Ｈ)、０.８２(ｔ，
３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６００(ＭＨ+，２１)、６２２(１５)、６０ ０(２１)、５０１(３０)、５００(９９)、２３８(１１)、１２０(７３)、８８( ３４)、５７(５２)、４３(１２)、４１(１４)； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６００.２９２１ ； 実測値 ６００.２９２３。
【０２４１】 Ｒ−３の一般的な製造：Ｒ−１に関して記載した、ＨＣl／ジオキサンでのＲ −１からのＢoc基の除去、続いて、ＥＤＣおよびＨＯＢＴでの適当なカルボン酸
とのカップリングにより、Ｒ−３を製造した。次いで、最終的なケン化により、
Ｒ−３を得る。
【０２４２】 実施例８２：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)− アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｄ，１Ｈ)、８.００(ｄ，１Ｈ)、７. ７８(ｔ，１Ｈ)、７.５３(ｄ，１Ｈ)、７.２９(dd，１Ｈ)、７.１６(ｍ，５Ｈ) 、６.９０(ｄ，１Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.３７(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ， ４Ｈ)、２.７０(ｍ，２Ｈ)、２.２９(ｍ，４Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ) 、０.８２(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６００(ＭＨ+，２０)、６００(２０)、３５ ３(１２)、２４８(１１)、２３８(１２)、２２０(１５)、１３１(９)、１２１( １０)、１２０(９９)、８８(３２)、４３(１１)； Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６００.２５５７ ； 実測値 ６００.２５６４。
【０２４３】 実施例８３：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(１Ｈ−インドリ−３− イル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０９(ｄ，１Ｈ)、７.９７(ｄ，１Ｈ)、７. ８８(ｔ，１Ｈ)、７.５３(br ｓ，１Ｈ)、７.３１(ｍ，３Ｈ)、７.１４(br ｓ，
５Ｈ)、７.０１(ｍ，２Ｈ)、６.９０(ｔ，２Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４８(
ｍ，１Ｈ)、４.３９(ｍ，１Ｈ)、３.４６(ｄ，２Ｈ)、２.９７(ｍ，４Ｈ)、２. ７５(ｍ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ)； Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６５５(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）３０４(６７)、１５７(６２)、１３１(５９)、
１３０(９９)、１２８(３７)、１１７(４６)、１０３(５２)、９１(９４)、７７
(６８)、５５(３７)； Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６５７.２９２４ ； 実測値 ６５７.２８９４。
【０２４４】 実施例８４：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−({(２Ｓ)− ３−フェニル−２−[(２−フェニルアセチル)アミノ]− プロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２０(ｄ，１Ｈ)、８.１０(ｄ，１Ｈ)、７. ９０(ｔ，１Ｈ)、７.５５(ｄ，１Ｈ)、７.２９(dd，１Ｈ)、７.１８(ｍ，８Ｈ) 、６.９０(ｄ，２Ｈ)、６.９０(ｄ，１Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４５(ｍ， ２Ｈ)、３.３３(ｍ，２Ｈ)、２.９７(ｍ，４Ｈ)、２.７３(ｍ，２Ｈ)、１.３５ −１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６１６(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）２６５(４０)、１２０(５６)、１１８(２６)、
１１７(２９)、９２(５０)、９１(９９)、８９(３０)、７７(２８)、６５(５４)
、５１(２５)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６１８.２８１５ ； 実測値 ６１８.２７９９。
【０２４５】 実施例８５：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−({(２Ｓ)− ３−フェニル−２−[(４−フェニルブタノイル)アミノ]− プロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.００(br ｄ，２Ｈ)、７.９０(br ｓ，１Ｈ)
、７.５５(br ｓ，１Ｈ)、７.２０(ｍ，１１Ｈ)、６.９０(br ｄ，１Ｈ)、４.７
０(ｓ，２Ｈ)、４.４５(ｍ，２Ｈ)、２.９７(ｍ，４Ｈ)、２.７５(ｍ，２Ｈ)、 ２.３６(ｔ.２Ｈ)、２.０３(ｔ，２Ｈ)、１.６２(ｍ，２Ｈ)、１.３６−１.１０
(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，３Ｈ)； Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４４(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１８９(４１)、１２０(６３)、１１９(８２)、
１０４(４１)、９１(９３)、７３(４９)、６５(５０)、６４(９９)、６３(７３)
、５９(３５)； Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４６.３１２８ ； 実測値 ６４６.３１１３。
【０２４６】 実施例８６：(チャートＲ、Ｒ−３) ５−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２− (アセチルアミノ)−３−フェニルプロパノイル]アミノ}−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０４(ｍ，２Ｈ)、７.８４(ｔ，１Ｈ)、７. ５３(ｄ，１Ｈ)、７.３０(dd，１Ｈ)、７.１９(ｍ，５Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ) 、４.７１(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ，４Ｈ)、２.７０(ｍ，２Ｈ)、１.７３(ｓ， ３Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５４０(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１２０(２２)、９１(９９)、８６(１４)、７３
(８２)、６５(１８)、５９(１７)、５８(１８)、５７(１５)、５５(１７)、５１
(１９)； Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５４２.２５０２ ； 実測値 ５４２.２５０７。
【０２４７】 実施例８７：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−メトキシプロパノイル)− アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０１(ｄ，２Ｈ)、７.８５(ｔ，１Ｈ)、７. ５２(ｄ，１Ｈ)、７.３０(dd，１Ｈ)、７.２２(ｍ，５Ｈ)、６.９３(ｄ，１Ｈ) 、４.６９(ｓ，２Ｈ)、４.０２(ｍ，２Ｈ)、３.３９(ｔ，２Ｈ)、３.１２(ｓ， ３Ｈ)、２.９６(ｍ，４Ｈ)、２.７６(ｍ，２Ｈ)、２.２７(ｔ，２Ｈ)、１.３７ −１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５８４(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１２０(７２)、１１９(３０)、９１(９５)、８
６(５４)、８４(７８)、７３(３３)、５７(３４)、５５(５１)、５１(９９)、５
０(３４)； Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５８６.２７６４ ； 実測値 ５８６.２７５７。
【０２４８】 実施例８８：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(４−ヒドロキシブタノイル)− アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９９(ｍ，２Ｈ)、７.８６(br ｓ，１Ｈ)、 ７.５３(ｄ，１Ｈ)、７.３１(ｍ，１Ｈ)、７.１９(ｍ，５Ｈ)、６.９０(ｄ，１ Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｍ，２Ｈ)、３.３０(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ
，４Ｈ)、２.７２(ｍ，２Ｈ)、２.０５(ｍ，２Ｈ)、１.５０(ｍ，２Ｈ)、１.３ ８−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ)； Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５８４(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５８６(ＭＨ+，１)、５８７(１５)、１８８(
１１)、１３１(１０)、１２０(９９)、１１８(１８)、８８(２１)、７９(１４) 、７７(１１)、５９(１０)、４３(１４)； Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５８６.２７６４ ； 実測値 ５８６.２７９１。
【０２４９】 実施例８９：(チャートＲ、Ｒ−３) ５−{(２Ｓ,５Ｓ)−５−ベンジル− １３,１３−ジメチル−４,７,１１−トリオキソ−２− [(ペンチルアミノ)カルボニル]−１２−オキサ−３,６,１０− トリアザテトラデシ−１−イル}−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０３(ｔ，１Ｈ)、７.８６(ｔ，１Ｈ)、７. ５６(ｄ，１Ｈ)、７.３０(dd，１Ｈ)、７.２１(ｍ，５Ｈ)、６.９２(ｄ，１Ｈ) 、６.５８(br ｓ，１Ｈ)、４.７２(ｓ，２Ｈ)、４.４２(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ
，６Ｈ)、２.７３(ｍ，２Ｈ)、２.１７(ｍ，２Ｈ)、１.３６(ｓ，９Ｈ)、１.３ ５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ)； Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ10に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６６９(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６７１(ＭＨ+，２)、６７３(１６)、６７２(
３８)、５７３(２４)、５７２(６７)、１３３(１２)、１２１(１２)、１２０(９
９)、８９(１７)、８８(２０)、５７(２４)； Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６７１.３２９２ ； 実測値 ６７１.３３２４。
【０２５０】 実施例９０：(チャートＲ、Ｒ−３) ５−{(２Ｓ,５Ｓ)−５−ベンジル− ４,７,１１,１１−テトラオキソ−２−[(ペンチルアミノ)− カルボニル]−１１λ〜６〜−チア−３,６,１０− トリアザドデシ−１−イル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｍ，２Ｈ)、７.８５(ｔ，１Ｈ)、７. ５６(ｄ，１Ｈ)、７.３２(dd，１Ｈ)、７.２０(ｍ，５Ｈ)、６.９０(ｍ，２Ｈ) 、４.７２(ｓ，２Ｈ)、４.４５(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，６Ｈ)、２.８２(ｓ， ３Ｈ)、２.７１(ｍ，２Ｈ)、２.２７(ｍ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ) 、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ10Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４７(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６４９(ＭＨ+，４１)、６５０(１５)、６４ ９(４１)、２９７(１４)、２６９(２５)、１３３(１５)、１３１(１２)、１２０
(９９)、８８(３０)、７９(４０)、４３(１８)； Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ10Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４９.２５４３ ； 実測値 ６４９.２５４４。
【０２５１】 実施例９１：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(３−ヒドロキシフェニル)− アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１０(ｍ，２Ｈ)、７.８６(ｔ，１Ｈ)、７. ５５(ｄ，１Ｈ)、７.３０(ｄ，１Ｈ)、７.１６(ｍ，５Ｈ)、７.００(ｔ，１Ｈ) 、６.９０(ｄ，１Ｈ)、６.５９(ｍ，２Ｈ)、６.４９(ｄ，１Ｈ)、４.７２(ｓ， ２Ｈ)、７.４２(ｍ，２Ｈ)、３.３２(ｍ，２Ｈ)、２.９５(ｍ，４Ｈ)、２.７５(
ｍ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３４(Ｍ＋Ｈ)+； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３４(ＭＨ+，７)、１２０(９９)、１０７(
３１)、９１(２７)、７４(４６)、６９(２８)、５７(２９)、５５(２８)、４３(
３６)、４１(２６)、２３(２８)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３４.２７６４ ； 実測値 ６３９.２７８７。
【０２５２】 実施例９２：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−ヒドロキシフェニル)− アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０５(ｔ，２Ｈ)、７.８６(ｔ，１Ｈ)、７. ５５(ｄ，１Ｈ)、７.３０(dd，１Ｈ)、７.１７(ｍ，５Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ) 、６.８４(ｄ，２Ｈ)、６.５８(ｄ，２Ｈ)、４.７２(ｓ，２Ｈ)、４.４５(ｍ， ２Ｈ)、３.３５(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，４Ｈ)、２.７５(ｍ，２Ｈ)、１.３５ −１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３４(Ｍ＋Ｈ)+； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３４(ＭＨ+，１０)、２１９(１５)、１２ ０(９９)、１０７(３２)、９１(２０)、８８(２２)、５７(１６)、５５(１３)、
４３(２２)、４１(１５)、２３(１９)； Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３４.２７６４ ； 実測値 ６３４.２７６９。
【０２５３】 実施例９３：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−メチルフェニル)− アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１１(ｄ，１Ｈ)、８.０６(ｄ，１Ｈ)、７. ８６(ｔ，１Ｈ)、７.５５(ｄ，１Ｈ)、７.２８(dd，１Ｈ)、７.１８(ｍ，５Ｈ) 、７.００(ｄ，２Ｈ)、６.９２(ｍ，３Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４２(ｍ， ２Ｈ)、３.３３(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，４Ｈ)、２.７３(ｍ，３Ｈ)、２.２４(
ｓ，３Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３２(ＭＨ+，２５)、６３２(２５)、２８ ０(１３)、２５２(１３)、１２１(１２)、１２０(９９)、１０５(５７)、１０３
(１２)、９１(１５)、８８(１５)、２３(１４)； Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３２.２９７２ ； 実測値 ６３２.２９８０。
【０２５４】 実施例９４：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− ((２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−{[(２Ｓ)− ３−フェニル−２−({２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]− アセチル}アミノ)プロパノイル]アミノ}プロピル)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３２(ｄ，１Ｈ)、８.１３(ｄ，１Ｈ)、７. ８７(ｔ，１Ｈ)、７.５７(ｍ，３Ｈ)、７.２８(ｍ，３Ｈ)、７.１６(ｍ，５Ｈ) 、６.９０(ｄ，１Ｈ)、４.７２(ｓ，２Ｈ)、４.５１(ｍ，１Ｈ)、４.４１(ｍ， １Ｈ)、４.４８(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，４Ｈ)、２.７５(ｍ，２Ｈ)、１.３５ −１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６８６(ＭＨ+，２８)、６８６(２８)、１５ ９(２３)、１３９(３６)、１２１(１７)、１２０(９９)、１０５(２５)、１０３
(２６)、９１(３０)、８８(２６)、２３(１９)； Ｃ35Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６８６.２６８９ ； 実測値 ６８６.２７１９。
【０２５５】 実施例９５：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−メトキシフェニル)− アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８(ｔ，２Ｈ)、７.８６(ｔ，１Ｈ)、７. ５５(ｄ，１Ｈ)、７.２９(dd，１Ｈ)、７.１７(ｍ，５Ｈ)、６.９８(ｄ，２Ｈ) 、６.８９(ｄ，１Ｈ)、６.７６(ｄ，２Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４３(ｍ， ２Ｈ)、３.７０(ｓ，３Ｈ)、３.２０(ｍ，２Ｈ)、２.９８(ｍ，４Ｈ)、２.７５(
ｍ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６４８(ＭＨ+，２８)、６４８(２８)、１４ ８(１６)、１３９(２９)、１２３(１８)、１２１(８３)、１２０(９９)、１０５
(２１)、１０３(２１)、９１(２５)、８８(１６)； Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４８.２９２１ ； 実測値 ６４８.２９１５。
【０２５６】 実施例９６：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−({(２Ｓ)− ３−フェニル−２−[(３−フェニルプロパノイル)アミノ]− プロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０３(ｔ，２Ｈ)、７.８５(ｔ，１Ｈ)、７. ５６(ｄ，１Ｈ)、７.３１(dd，１Ｈ)、７.１４(ｍ，１０Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ
)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、４.４５(ｍ，２Ｈ)、２.９６(ｍ，４Ｈ)、２.７２(ｍ，
４Ｈ)、２.３２(ｔ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，３Ｈ) ； Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６３０(Ｍ−Ｈ)-； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３２(ＭＨ+，３)、６３４(１５)、６３３(
３８)、３５３(７)、３３５(６)、２８０(１２)、２５２(１０)、１３１(７)、 １２０(９９)、８８(１８)、７９(１７)； Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ8＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３２.２９７２ ； 実測値 ６３２.２９８６。
【０２５７】 実施例９７：(チャートＲ、Ｒ−４) ２−(カルボキシメトキシ)−５− {(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２−[(３− フェニルプロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸 Ｒ−１に関する一般的な方法に従って、Ｑ−４およびヒドロケイ皮酸から製造
した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８(ｄ，１Ｈ)、７.９１(ｔ，１Ｈ)、７. ５５(ｄ，１Ｈ)、７.１９(ｍ，３Ｈ)、７.１３(ｔ，３Ｈ)、６.８７(ｄ，１Ｈ) 、４.７０(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)、２.９８(ｍ，２Ｈ)、２.８５(dd， １Ｈ)、２.６８(ｍ，３Ｈ)、２.３２(ｔ，２Ｈ)、１.３５−１.１５(ｍ，６Ｈ) 、０.８３(ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）４８５(ＭＨ+，９９)、９７１(１０)、９７ ０(１６)、６３８(８)、４８６(３０)、４８５(９９)、３９８(９)、２３８(２ ３)、１０５(８)、９１(１１)、８８(７０)； Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ7＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ４８５.２２８８ ； 実測値 ４８５.２３０３。
【０２５８】 実施例９８：ＰＮＵ−１７６７０３(チャートＳ、Ｓ−４) ２−{４−[２− ({(２Ｓ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−[(３− カルボキシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)− エチル]フェノキシ}マロン酸
【０２５９】 Ｓ−２の製造：アセトン(３ml)中のＮ−(tert−ブトキシカルボニル)チラミン
(Ｓ−１、０.２０ｇ、０.８４mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.２３ｇ、１.７mmol)の縣
濁液に、クロロマロン酸ジエチル(０.２７ml、１.７mmol)を加えた。その混合物
を室温で２４時間激しく撹拌した。その混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏとの間で分配 した。有機相を飽和ＮaＣlで洗浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。溶媒を除去した
後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2 ４５ｇ、３％ ＥtＯＡc／ ＣＨ2Ｃl2)により精製して、Ｓ−２ ０.２４ｇを無色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.１１(ｄ，２Ｈ)、６.９０(ｄ，２Ｈ)、５.１６( ｓ，１Ｈ)、４.５１(br ｓ，１Ｈ)、４.３２(ｍ，４Ｈ)、３.３３(ｑ，２Ｈ)、 ２.７３(ｔ，２Ｈ)、１.４２(ｓ，９Ｈ)、１.３０(ｔ，６Ｈ)； Ｃ20Ｈ29ＮＯ7に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９４(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６０】 Ｓ−３の製造：Ｓ−２(２３９mg、０.６mmol)を１Ｍ ＨＣl／酢酸(４ml)に溶 解して、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃl2(
２ml)に溶解して、トリエチルアミン(０.２５ml、１.８mmol)およびＢoc−p−Ｂ
z−Ｐhe−ＯＨ(２２２mg、０.６０mmol)を加えた。その混合物を０℃まで冷却し
て、ＥＤＣ(１１５mg、０.６mmol)およびＨＯＢＴ(８１mg、０.６mmol)を加えた
。その混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlとの間で分配した。有機相を飽和ＮaＨＣＯ3、飽和ＮaＣlで洗浄して、乾 燥させた(ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をフラッシュクロマト
グラフィー(ＳiＯ2 ２５ｇ、１５％ ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2)により精製して、Ｓ −３ １０８mgを無色のガラス状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.７６(ｔ，４Ｈ)、７.５９(ｔ，１Ｈ)、７.４６( ｔ，２Ｈ)、７.３１(ｄ，２Ｈ)、７.０１(ｄ，２Ｈ)、６.８７(ｄ，２Ｈ)、５. ９０(br ｓ，１Ｈ)、５.１６(ｓ，１Ｈ)、４.９５(br ｓ，１Ｈ)、４.３０(ｑ，
４Ｈ)、３.４０(ｍ，２Ｈ)、３.１２(ｍ，２Ｈ)、２.６６(ｍ，２Ｈ)、１.４０(
ｓ，９Ｈ)、１.３０(ｔ，６Ｈ)； Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６１】 Ｓ−４の製造：Ｓ−３(１０８mg、０.１７mmol)を１Ｍ ＨＣl／酢酸(２ml)に 溶解して、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃl 2 (２ml)およびトリエチルアミン(７０μl、０.５１mmol)に溶解した。その混合 物を０℃まで冷却して、無水コハク酸(１７mg、０.１７mmol)を加えた。その混 合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。その混合物をＥtＯＡcと１Ｍ ＨＣlとの
間で分配した。有機相を飽和ＮaＣlで洗浄し、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮した
。残留物をＴＨＦ(３ml)に溶解して、Ｈ2Ｏ(１ml)中のＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ(２８mg、
０.６８mmol)の溶液を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物
を酸性にして(１Ｍ ＨＣl)、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を飽和ＮaＣlで洗浄し
て、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。溶媒を減圧下に除去した後、Ｓ−４ ８９mgをオフ ホワイト色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１８(ｄ，１Ｈ)、８.０４(ｔ，１Ｈ)、７. ６５(ｍ，５Ｈ)、７.５５(ｔ，２Ｈ)、７.３７(ｄ，２Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ) 、６.８２(ｄ，２Ｈ)、５.２８(ｓ，１Ｈ)、４.４５(ｍ，１Ｈ)、３.２２(ｍ， ２Ｈ)、３.０３(dd，１Ｈ)、２.８０(dd，１Ｈ)、２.５７(t，２Ｈ)、２.３１( ｍ，４Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５９１(ＭＨ+，２７)、５９１(２７)、３９ １(８３)、１４９(９９)、１１３(２９)、７１(４８)、６９(３７)、５７(７４)
、５５(３９)、４３(５２)、４１(３５)。 Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５９１.１９７８ ； 実測値 ５９１.１９８１。
【０２６２】 実施例９９：(チャートＡ、Ａ−５) ２−[４−((２Ｓ)−２−[(３− カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−{[(１Ｓ)−１− (ヒドロキシメチル)−３−メチルブチル]アミノ}−３− オキソプロピル)フェノキシ]マロン酸 Ａ−５に関して記載した一般的な方法により製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９９(ｄ，１Ｈ)、７.４３(ｄ，１Ｈ)、７. １１(ｄ，２Ｈ)、６.７８(ｄ，２Ｈ)、５.２５(ｓ，１Ｈ)、４.３５(ｍ，１Ｈ) 、７.７２(ｍ，１Ｈ)、３.２５(dd，１Ｈ)、３.１２(dd，１Ｈ)、２.８７(dd， １Ｈ)、２.６５(dd，１Ｈ)、２.３１(ｍ，４Ｈ)、１.５２(ｍ，１Ｈ)、１.２６(
ｍ，２Ｈ)、０.８２(ｑ，６Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）４８３(ＭＨ+，９１)、４８４(２２)、４８ ３(９１)、１３９(２５)、１２３(１８)、１１８(９９)、１０５(１７)、１０３
(１５)、９１(１８)、８６(１６)、５５(１５)； Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ４８３.１９７８ ； 実測値 ４８３.１９９９。
【０２６３】 実施例１００−１１３は、ＢＢ−３に関して記載した一般的な方法に従って製
造した。
【０２６４】 実施例１００：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２２(bd，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８(bt，１
Ｈ)、７.０−７.３(ｍ，７Ｈ)、６.８０(ｄ オーバーラッピング ｍ，Ｊ＝８Ｈz
，３Ｈ)、５.２１(ｓ，１Ｈ)、４.３９(ｍ，１Ｈ)、４.１５(ｍ，１Ｈ)、２.６ −３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.３１(ｓ，９Ｈ)、０.８６(ｔ
，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０２６５】 実施例１０１：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)− ３−(ベンジルスルファニル)−２−[(tert− ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８５(bt，
Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.１５−７.３(ｍ，５Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)
、６.７６(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、４
.１２(ｍ，１Ｈ)、３.７１(bs，２Ｈ)、２.４−３.０(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４
(ｍ，６Ｈ)、１.３８(ｓ，９Ｈ)、０.８１(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６４６(ＭＨ+，１１)、５９０(１６)、５４ ６(２１)、２３８(１７)、１９４(１８)、１６６(２２)、１３６(２７)、９１( ９９)、８８(６９)、５７(６０)、４３(１６)； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４６.２７９８ ； 実測値 ６４６.２７６９。
【０２６６】 実施例１０２：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(２− ナフチル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９９(bd，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８(ｍ，３
Ｈ)、７.６６(bs，１Ｈ)、７.３−７.５(ｍ，３Ｈ)、７.１(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２ Ｈ)、６.８０(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.４(ｍ，１Ｈ)、 ４.１７(ｍ，１Ｈ)、２.７−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.２
２(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関する分析： 計算値 ： Ｃ ６４.７０； Ｈ ６.６７； Ｎ ６.４７； 実測値 ： Ｃ ６４.７６； Ｈ ６.８６； Ｎ ６.１４； Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４８(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６７】 実施例１０３：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(１− ナフチル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８(bd，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.９(ｍ，２
Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.５(ｍ，２Ｈ)、７.３５(ｔ，Ｊ＝７Ｈ
z，１Ｈ)、７.２５(ｍ，１Ｈ)、７.１５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.８２(ｄ， Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.４４(ｍ，１Ｈ)、４.２(ｍ，１Ｈ) 、２.７−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.２２(ｓ，９Ｈ)、０.
８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６５０(ＭＨ＋，３７)、６０６(３８)、３９
１(２７)、２９４(８３)、１７０(８０)、１５３(９０)、１４１(３９)、１３６
(２７)、８８(８３)、５７(９９)； Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ9・０.６Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６３.６４； Ｈ ６.７５； Ｎ ６.３６； 実測値 ： Ｃ ６３.９４； Ｈ ６.８６； Ｎ ５.９７。
【０２６８】 実施例１０４：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ６−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−２−[(tert− ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８２(bt，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.７２(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.３２(ｍ，５Ｈ)、７.１７(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.０
８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.８７(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝ ８Ｈz，２Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、４.９８(ｓ，２Ｈ)、４.３５(ｍ，１Ｈ)、 ３.７７(ｍ，１Ｈ)、２.７−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.５(ｍ，１２Ｈ)、１.
３５(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７１５(ＭＨ+，５)、６１５(１０)、１３３(
８)、９２(９)、９１(９９)、８８(１６)、８４(２４)、５７(３１)、４３(６) 、４１(８)、２９(７)； Ｃ36Ｈ50Ｎ4Ｏ11＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７１５.３５５４ ； 実測値 ７１５.３５６２； Ｃ36Ｈ50Ｎ4Ｏ11・１.２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５８.７２； Ｈ ７.１７； Ｎ ７.６１； 実測値 ： Ｃ ５８.６８； Ｈ ７.０５； Ｎ ７.３５。
【０２６９】 実施例１０５：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４− (メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８４(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.７５(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.０９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７７(ｄ，Ｊ＝８Ｈz， ２Ｈ)、７.０１(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、５.２１(ｓ，１Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ
)、３.９０(ｍ，１Ｈ)、２.７−３.１(ｍ，４Ｈ)、２.３１(bt，Ｊ＝７Ｈz，２ Ｈ)、１.９７(ｓ，３Ｈ)、１.６６(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.３
５(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５８４(ＭＨ+，１２)、４８４(３３)、２３ ８(２９)、１９４(３０)、１０４(６８)、８８(９９)、６１(４３)、５７(９９)
、５６(３３)、４３(２６)、４１(３１)； Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５８４.２６４２ ； 実測値 ５８４.２６２０；
【０２７０】 実施例１０６：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４− (メチルスルフィニル)ブタノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９(bm，２Ｈ)、７.１０(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２
Ｈ)、７.０５(bm，１Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ) 、４.４(ｍ，１Ｈ)、３.９５(ｍ，１Ｈ)、２.５−３.１(ｍ，６Ｈ)、２.４７(ｓ
，３Ｈ)、１.８(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.３６(ｓ，９Ｈ)、０.
８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６００(Ｍ＋，４８)、５５６(４１)、５００
(４０)、１００(３０)、８８(５０)、５９(６４)、５７(７１)、５６(９９)、４
１(３２)； Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ10Ｓ・０.６Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５３.１２； Ｈ ６.９７； Ｎ ６.８８； 実測値 ： Ｃ ５３.１３； Ｈ ６.９５； Ｎ ６.７２。
【０２７１】 実施例１０７：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− (２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)プロパノイル]− アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９８(bm，１Ｈ)、７.９１(bt，Ｊ＝６Ｈz，
１Ｈ)、７.１０(bd，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２
１(ｓ，１Ｈ)、４.４(ｍ，１Ｈ)、４.１５(ｍ，１Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，６Ｈ)
、１.２８(ｓ，９Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ
)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６９０(ＭＨ+，１４)、２９４(２８)、２１ ０(２４)、１３６(２９)、１３３(４９)、８８(９５)、８６(３３)、５７(９９)
、４３(１８)、４１(２９)、２９(２７)； Ｃ31Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６９０.２４４９ ； 実測値 ６９０.２４５７； Ｃ31Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ9・０.４８Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５３.３２； Ｈ ５.３４； Ｎ ６.０２； 実測値 ： Ｃ ５３.３３； Ｈ ５.４９； Ｎ ５.７０。
【０２７２】 実施例１０８：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４− メチルペンタノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８３(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.６９(bd，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.９１(ｍ，１Ｈ)、６.７
７(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.１９(ｓ，１Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、３.８２( ｍ，１Ｈ)、２.６−３.０(ｍ，４Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.１−１.６(ｍ， ９Ｈ)、０.８(オーバーラッピング ｔおよびｄ，９Ｈ)； Ｃ28Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５６４.１(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ28Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.４５； Ｈ ７.６６； Ｎ ７.４３； 実測値 ： Ｃ ５９.５６； Ｈ ７.７１； Ｎ ７.０６。
【０２７３】 実施例１０９：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ３−(ベンジルオキシ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)− アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９４(bd，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.８３(bt，
１Ｈ)、７.３１(bs，５Ｈ)、７.０９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.９５(bd，Ｊ＝
８Ｈz，１Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、４.４５( ｓ，２Ｈ)、４.４(ｍ，１Ｈ)、４.２(ｍ，１Ｈ)、３.５１(ｍ，２Ｈ)、２.６− ３.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，１５Ｈ)、０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ) ； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６２８.１(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10に関する分析： 計算値 ： Ｃ ６１.０４； Ｈ ６.８８； Ｎ ６.６７； 実測値 ： Ｃ ６０.９８； Ｈ ７.１４； Ｎ ６.３３。
【０２７４】 実施例１１０：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ４−アミノ−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４− オキソブタノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.８０(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.３(bs，１Ｈ)、７.０８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.９( ｍ，２Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２１(ｓ，１Ｈ)、４.３(ｍ，１
Ｈ)、４.１６(ｍ，１Ｈ)、２.６５−３.１(ｍ，４Ｈ)、２.４０(dd，Ｊ＝１５，
７Ｈz，１Ｈ)、２.２８(dd，Ｊ＝１５，８Ｈz)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.１−１
.４(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５６７(ＭＨ+，１９)、４６７(４３)、２３ ８(２６)、１９４(３０)、８８(７６)、８７(４７)、７３(３４)、５７(９９)、
４３(２７)、４１(３１)、２９(３３)。
【０２７５】 実施例１１１：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−[(２− {[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.００(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８８(bt，
１Ｈ)、７.３２(ｍ，５Ｈ)、７.１０(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７９(ｄ，Ｊ＝
８Ｈz，８Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ)、５.００(ｓ，２Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、 ３.４−３.７(ｍ，２Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、
０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５４２.２(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ9・０.４Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５８.８７； Ｈ ６.１９； Ｎ ７.６３； 実測値 ： Ｃ ５８.８６； Ｈ ６.３３； Ｎ ７.４１。
【０２７６】 実施例１１２：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(４− ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８−８.０(ｍ，２Ｈ)、７.１０(ｄ，Ｊ＝８
Ｈz，２Ｈ)、６.９４(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、
６.５９(ｄ オーバーラッピング ｍ，Ｊ＝８Ｈz，３Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ)、 ４.３８(ｍ，１Ｈ)、４.０(ｍ，１Ｈ)、２.５−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４
(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６１６(ＭＨ+，７７)、６１６(７７)、５６ ０(６６)、５１６(２５)、３３６(３２)、２３８(３７)、１９４(２５)、１３６
(９８)、１３３(２５)、８８(９２)、５７(９９)； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６１６.２８７０ ； 実測値 ６１６.２８６０； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ10・１.１Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５８.５２； Ｈ ６.８６； Ｎ ６.６１； 実測値 ： Ｃ ５８.５２； Ｈ ６.８０； Ｎ ６.５２。
【０２７７】 実施例１１３：(チャートＢＢ、ＢＢ−３) ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４− フェニルブタノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８４(ｔ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.７７(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.２１(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、７.１(ｍ，６Ｈ)、６.７９
(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.１７(ｓ，１Ｈ)、４.４(ｍ，１Ｈ)、３.８(ｍ，１ Ｈ)、２.７−３.０(ｍ，４Ｈ)、２.４５(ｍ，２Ｈ)、１.７１(ｍ，２Ｈ)、１.３
７(ｓ，９Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.７９(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６１４(ＭＨ+，２７)、５５８(５３)、５１ ４(３７)、２３８(５２)、１９４(４１)、１３４(８５)、１１７(３８)、９１( ７８)、８８(９０)、５７(９９)、４１(３１)； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６１４.３０７７ ； 実測値 ６１４.３０７３。
【０２７８】 実施例１１４−１１５は、Ｒ−２(チャートＲ)に関して記載した一般的な方法
により製造した。
【０２７９】 実施例１１４：(チャートＲ、Ｒ−２) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３０(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８４(bt，
Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.５８(bs，１Ｈ)、７.２７(bd，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.１
５(ｍ，５Ｈ)、６.８８(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ)、６.７９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)
、４.６６(ｓ，２Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、４.１１(ｍ，１Ｈ)、２.５−３.１(
ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.２７(ｓ，９Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝７
Ｈz，３Ｈ)； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５９８.４(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６００.２９２１ ； 実測値 ６００.２９３０。
【０２８０】 実施例１１５：(チャートＲ、Ｒ−２) ５−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(４− ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(ｍ，２Ｈ)、７.５２(bs，１Ｈ)、７. ２８(ｄm，Ｊ＝８Ｈ，１Ｈ)、６.９(ｍ，３Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)
、６.５９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、４.６８(ｓ，２Ｈ)、４.３９(ｍ，１Ｈ)、３
.９７(ｍ，１Ｈ)、２.５−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、１.２８
(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ10に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６１４.３(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６１６.２８７０ ； 実測値 ６１６.２８６６。
【０２８１】 実施例１１６−１２４は、実施例１０(チャートＤ)に関して記載した方法に類
似した方法により製造した。
【０２８２】 実施例１１６：２−{４−[(２Ｓ)−２−({[(１−カルボキシ−２− フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 主要なジアステレオマー。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７９(bt，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.１−７.３
(ｍ，５Ｈ)、７.０４(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、
６.３５(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、６.３０(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、５.２６(ｓ，
１Ｈ)、４.２３(ｍ，２Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)
、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５４４(ＭＨ+，９９)、５４５(３１)、５４ ４(９９)、３５３(２４)、２３８(２１)、１９４(１８)、１６６(２３)、１３６
(１６)、１２０(４２)、８８(２０)、４３(１７)。 少量のジアステレオマー(明らかなピーク)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ６.９６(ｄ，Ｊ＝８Ｈz)、５.２２(ｓ)。 Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５４４.２２９５ ； 実測値 ５４４.２３１０； Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ9・１.９Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５６.１３； Ｈ ６.４２； Ｎ ７.２７； 実測値 ： Ｃ ５６.１３； Ｈ ６.０６； Ｎ ７.２６。
【０２８３】 実施例１１７：２−{４−[(２Ｓ)−２−({[ベンジル(４− カルボキシベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、７.２４(ｍ，
５Ｈ)、７.０６(ｍ，４Ｈ)、６.７７(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２７(ｓ，１Ｈ
)、４.４(ｍ，５Ｈ)、２.７−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０. ８３(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６２０(ＭＨ+，２５)、６２１(９)、６２０(
２５)、１３９(１０)、１３５(１３)、１０７(７)、１０５(８)、１０３(８)、 ９２(８)、９１(９９)、４３(７)； Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６２０.２６０７ ； 実測値 ６２０.２６２１； Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ9・０.８１Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６２.４９； Ｈ ６.１４； Ｎ ６.６３； 実測値 ： Ｃ ６２.４９； Ｈ ６.１０； Ｎ ６.７３。
【０２８４】 実施例１１８：２−{４−[(２Ｓ)−２−[({[４−(カルボキシメチル)− ベンジル][３−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}− カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７６(bt，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.４−７.６
(ｍ，４Ｈ)、７.３(bd，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.１５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、７
.０７(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、７.０１(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７５(ｄ，Ｊ
＝９Ｈz，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.２−４.５(ｍ，５Ｈ)、３.５２(ｓ， ２Ｈ)、２.７−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝ ７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７０２(ＭＨ+，２１)、３２４(１４)、３２ ２(８)、１５９(２７)、１５０(１０)、１４９(９９)、１０７(１１)、１０５( １９)、１０４(１８)、９１(１０)； Ｃ35Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７０２.２６３８ ； 実測値 ７０２.２６３７； Ｃ35Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ9・０.４４Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.２４； Ｈ ５.５２； Ｎ ５.９２； 実測値 ： Ｃ ５９.２４； Ｈ ５.５６； Ｎ ５.８９。
【０２８５】 実施例１１９：２−{４−[(２Ｓ)−２−{[({１−[４−(ベンジルオキシ)− ベンジル]−２−ヒドロキシ−２−オキソエチル}アミノ)− カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（主要な異性体ピーク）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.３−７.５(ｍ，５ Ｈ)、７.０−７.１(ｍ，４Ｈ)、６.８８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７８(ｄ， Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ)、５.０４(ｓ，２Ｈ)、４.２(ｍ，２Ｈ) 、２.６−３.０(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８１(ｔ，Ｊ＝７Ｈz ，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５４４(ＭＨ+，９９)、５４５(３１)、５４ ４(９９)、３５３(２４)、２３８(２１)、１９４(１８)、１６６(２３)、１３６
(１６)、１２０(４２)、８８(２０)、４３(１７)； Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５４４.２２９５ ； 実測値 ５４４.２３１０。
【０２８６】 実施例１２０：２−{４−[(２Ｓ)−２−[({[４−(アミノスルホニル)− ベンジル][３−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}− カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８３(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.７２(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、７.４５−７.６(ｍ，３Ｈ)、７.３(ｍ，４Ｈ)、７.０８(ｄ ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.７６(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.６７(bd，Ｊ＝
８Ｈz，１Ｈ)、５.２７(ｓ，１Ｈ)、４.３−４.５５(ｍ，５Ｈ)、２.７−３.１(
ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７２３(ＭＨ+，３７)、７２４(１５)、７２ ３(３７)、３４５(１６)、１７０(８１)、１５９(９９)、１０７(２８)、１０６
(１７)、９１(２９)、８８(１６)、４３(２９)； Ｃ33Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ７２３.２３１１ ； 実測値 ７２３.２３１５； Ｃ33Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ9Ｓ・２.２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５１.９９； Ｈ ５.４８； Ｎ ７.４８； 実測値 ： Ｃ ５１.９９； Ｈ ５.５３； Ｎ ７.３４。
【０２８７】 実施例１２１：２−{４−[(２Ｓ)−２−[({(３−カルボキシベンジル)[３− (トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}− マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７５(ｍ，３Ｈ)、７.２−７.６(ｍ，６Ｈ) 、７.０５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７３(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.６(bd，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、５.２３(ｓ，１Ｈ)、４.２−４.６(ｍ，５Ｈ)、３.０(ｍ， ２Ｈ)、２.７−２.９(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝ ７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６８８(ＭＨ+，１９)、６８９(８)、６８８(
１９)、６０１(７)、３１０(１５)、１６０(６)、１５９(３８)、１３６(１１) 、１３５(９９)、９１(１１)、４３(８)； Ｃ34Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ9Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６８８.２４８２ ； 実測値 ６８８.２４８９； Ｃ34Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ9Ｓ・１.０５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５７.８０； Ｈ ５.４４； Ｎ ５.９５； 実測値 ： Ｃ ５７.７９； Ｈ ５.２１； Ｎ ５.７７。
【０２８８】 実施例１２２：２−{４−[(２Ｓ)−２−[({ベンジル[１−(カルボキシメチル)− ３−フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 ＮＭＲ分析は、１：１のジアステレオマー混合物を示した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７(ｍ，１Ｈ)、７.０−７.３(ｍ，１０Ｈ) 、６.９３(ｔ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７(オーバーラッピング ｔ，Ｊ＝８Ｈz，
２Ｈ)、５.１９、５.１４(２つのｓ，１Ｈ)、４.２−４.５(ｍ，３Ｈ)、２.２−
３.１(ｍ，９Ｈ)、１.６(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８１、０.８
０(２つのｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６６２(ＭＨ+，２７)、６６３(１１)、６６ ２(２７)、５７５(９)、３２７(６)、２８５(８)、２８４(３４)、２８２(６)、
２３８(８)、９２(９)、９１(９９)； Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６６２.３０７７ ； 実測値 ６６２.３０８０； Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ9・０.７Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６４.１２； Ｈ ６.６４； Ｎ ６.２３； 実測値 ： Ｃ ６４.１２； Ｈ ６.６２； Ｎ ６.１１。
【０２８９】 実施例１２３：２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(ジベンジルアミノ)カルボニル]− アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７１(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.２５(ｍ，
６Ｈ)、７.０５(ｍ，６Ｈ)、６.７７(ｄ，Ｊ＝８.Ｈz，２Ｈ)、５.２７(ｓ，１ Ｈ)、４.３８、４.２５(ＡＢq，Ｊ＝１７Ｈz，４Ｈ)、４.３５(ｍ，１Ｈ)、２. ７−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ
)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５７６(ＭＨ+，５１)、５７７(１７)、５７ ６(５１)、５７５(８)、４８９(９)、２４１(９)、１７７(８)、９２(１０)、９
１(９９)、６３(９)、４３(８)； Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ7＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５７６.２７０９ ； 実測値 ５７６.２７０６； Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ7・０.８５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６５.０４； Ｈ ６.００； Ｎ ７.１１； 実測値 ： Ｃ ６５.０３； Ｈ ６.５１； Ｎ ７.２９。
【０２９０】 実施例１２４：２−{４−[(２Ｓ)−２−({[４−(tert−ブトキシカルボニル)− １−ピペラジニル]カルボニル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８５(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.１５(ｄ，
Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６.７９(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、５.２８(ｓ，１Ｈ) 、４.１６(ｍ，１Ｈ)、３.２０(bs，８Ｈ)、２.５５−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.３ ８(ｓ，９Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５６５(ＭＨ+，６０)、５６６(１８)、５６ ５(６０)、１５７(４１)、１３１(２３)、１２９(１６)、１１３(４５)、８７( ６１)、５７(９９)、４３(１９)、４１(１６)； Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５６５.２８７３ ； 実測値 ５６５.２８９６； Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ9・０.５８Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５６.３８； Ｈ ７.２１； Ｎ ９.７４； 実測値 ： Ｃ ５６.３９； Ｈ ６.９３； Ｎ ９.４３。
【０２９１】 実施例１２５：２−{４−[(２Ｓ)−{[(３−カルボキシアニリノ)− カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)− プロピル]フェノキシ}マロン酸 実施例４(チャートＣ)に関して記載した方法に類似した方法により製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.８６(ｓ，１Ｈ)、８.０３(bt，Ｊ＝６Ｈz，
１Ｈ)、８.００(ｓ，１Ｈ)、７.４５(ｍ，２Ｈ)、７.３０(ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ
)、７.０８(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.８２(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.３０( ２，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、５.２７(ｓ，１Ｈ)、４.３６(ｍ，１Ｈ)、２.７−３.１
(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８３(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５１６(ＭＨ+，９９)、５１７(２９)、５１ ６(９９)、５１５(１５)、４１４(２０)、３５３(１９)、１９４(１４)、１３６
(１２)、１０７(１３)、８８(２２)、４３(１３)； Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５１６.１９８２ ； 実測値 ５１６.１９６５。
【０２９２】 実施例１２６：２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２− {[(ジベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸 次のように出発物質としてＢ−４の代わりにＱ−４を使用して、実施例１０( チャートＤ)に関して記載した方法に類似した方法により製造した。Ｑ−４(５４
mg、０.１１mmole)を４Ｍ ＨＣl／ジオキサン(１ml)に溶解して、室温で１時間 撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮して、その結果得られた残留物を無水ＴＨＦ
(２ml)にとった。その混合物にトリエチルアミン(４７μl、０.３４mmol)を加え
て、その反応物を０℃まで冷却した後、ジホスゲン(７μl、０.０６mmol)を加え
た。その反応物を０℃で１５分間冷却した後、ジベンジルアミン(２９μl、０. １５mmol)を加えた。室温で３時間撹拌し続け、続いて、２.５Ｍ ＬiＯＨ水溶液
(０.６ml)を加えた。その混合物を２時間激しく撹拌すると、この時点で、ＭＳ 分析は、ケン化が完了したことを示した。その反応物を１Ｍ ＨＣl(３ml)で酸性
にし、固体ＮaＣlで飽和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭgＳＯ4で乾燥
させて、減圧下に濃縮することにより、ガラス状物質(６７mg)が残った。粗製の
物質をＣＨ2Ｃl2(２０ml)で３０分間音波処理し、ヘキサン(約５ml)で希釈し、 室温で１時間放置して、白色の粉末(４３mg、全体で６８％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.６２(bs，
１Ｈ)、７.１５−７.３(ｍ，７Ｈ)、７.０６(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，４Ｈ)、６.８３( ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ)、６.５４(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、４.７１(ｓ，２Ｈ)、 ４.３５(ｍ，１Ｈ)、４.３５、４.２５(ＡＢq，Ｊ＝１６Ｈz，４Ｈ)、２.７−３
.１(ｍ，４Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＩＲ（ペースト状）３２８９(ｂ)、３０８８、３０６４、３０３０、１７３５( ｓ)、１６１４(ｓ)、１５８５(ｓ)、１５３６(ｓ)、１４９６(ｓ)、１４３８(ｓ
)、１３４０、１３０１、１２４７(ｓ)、１１５３、７００cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５７６(ＭＨ+，４０)、５７７(１４)、５７ ６(４０)、４９０(４)、４８９(１４)、１９８(７)、１９６(６)、１０６(６)、
９２(８)、９１(９９)、４３(５)； Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ7＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５７６.２７０９ ； 実測値 ５７６.２７０４； Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ7・０.８４Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６５.０６； Ｈ ６.６０； Ｎ ７.１１； 実測値 ： Ｃ ６５.０６； Ｈ ６.４７； Ｎ ７.２４。
【０２９３】 実施例１２７：２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert− ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(１Ｈ−インドリ−３− イル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 ＢＢ−３(チャートＢＢ)に関して記載した一般的な方法に従って製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０.７５(ｓ，１Ｈ)、７.８４(ｄ，Ｊ＝８Ｈz
，１Ｈ)、７.８０(bt，１Ｈ)、７.５１(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.２９(ｄ，Ｊ
＝８Ｈz，１Ｈ)、６.９５−７.１５(ｍ，４Ｈ)、６.９４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)
、６.７９(ｄ オーバーラッピング ｍ，Ｊ＝８Ｈz，３Ｈ)、５.２２(ｓ，１Ｈ) 、４.４(ｍ，１Ｈ)、４.１２(ｍ，１Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.
４(ｍ，６Ｈ)、１.２８(ｓ，９Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６３９(ＭＨ+，７)、１９４(１３)、１８６(
１７)、１７０(２５)、１５９(４２)、１３１(１３)、１３０(９９)、８８(２７
)、５７(４８)、４３(１２)、４１(１４)； Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３９.３０３０ ； 実測値 ６３９.３０２６； Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9・０.７２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６０.８２； Ｈ ６.７２； Ｎ ８.６０； 実測値 ： Ｃ ６０.８１； Ｈ ６.７０； Ｎ ８.３５。
【０２９４】 実施例１２８：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− {(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２− [((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(４Ｈ−１,２,４− トリアゾリ−３−イルスルファニル)アセチル]アミノ}− プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸 Ｒ−１(Ｒ＝(Ｓ)−ＣＨ2Ｐh)(０.５ｇ、０.８mmol)および４Ｎ ＨＣl／ジオキ
サン(２０ml)の溶液を室温で１.５時間撹拌した。その反応物を減圧下に乾燥状 態となるまで濃縮して、その結果得られた残留物をＤＭＦ(５０ml)にとった。そ
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.０３ｇ、０.８mmol)、１,２,４−ト
リアゾール−５−イルチオ酢酸(Ｄrysdaleら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. １９９２，３ ５，２５７３)(１５９mg、１mmol)、ＨＯＢＴ 一水和物(１３５mg、１mmol)、お
よびＥＤＣ 塩酸塩(１５３mg、０.８mmol)を連続的に加えた。その混合物を室温
で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に分取して、酢酸エチルで
抽出した。有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をエ
ーテルでトリチュレートして、減圧下に再び乾燥させると、粗製のジエステル( １９０mg)が白色の固体として残った。そのジエステルをＤＭＦ(１０ml)に溶解 して、１.０Ｎ ＮaＯＨ水溶液５.０mlを加えることによりケン化した。２時間撹
拌した後、その反応物を１.０Ｎ ＨＣl水溶液(５.０ml)の添加により中和した。
溶媒を減圧下に除去して、残留物を水にとった。不溶性固体を濾過し、空気乾燥
させ、エーテルで洗浄して、減圧下に乾燥させた後、標記化合物(１３６mg)をオ
フホワイト色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.３７(bs，１Ｈ)、８.２３(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，
１Ｈ)、８.１４(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８１(bt，１Ｈ)、７.４３(bs，１Ｈ
)、７.２５(bd，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.１(ｍ，５Ｈ)、７.０１(ｄ，Ｊ＝７Ｈz ，１Ｈ)、４.５６(bs，２Ｈ)、４.４５(ｍ，１Ｈ)、４.３７(ｍ，１Ｈ)、３.８ １、３.７２(ＡＢq，Ｊ＝１５Ｈz，２Ｈ)、２.８−３.１(ｍ，４Ｈ)、２.６−２
.８(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６３９.２(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４１.２３９３ ； 実測値 ６４１.２３８８。
【０２９５】 実施例１２９：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− {(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２− [((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(５−スルファニル− １Ｈ−１,２,３,４−テトラゾリ−１−イル)アセチル]− アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸 実施例１２８に関して記載した方法に類似した方法により製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.５５(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、８.２２(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.７７(bt，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、７.５５(ｄ，Ｊ＝１Ｈz， １Ｈ)、７.２９(dd，Ｊ＝７，１Ｈz，１Ｈ)、７.１７(ｍ，５Ｈ)、６.９０(ｄ，
Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、４.９４、４.８４(ＡＢq，Ｊ＝１５Ｈz，２Ｈ)、４.７０(bs
，２Ｈ)、４.５(ｍ，１Ｈ)、４.３７(ｍ，１Ｈ)、２.８−３.１(ｍ，４Ｈ)、２.
６５−２.８(ｍ，２Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３
Ｈ)； Ｃ29Ｈ35Ｎ7Ｏ8Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４０.２(Ｍ−Ｈ)-； Ｃ29Ｈ35Ｎ7Ｏ8Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４２.２３４６ ； 実測値 ６４２.２３２２。
【０２９６】 実施例１３０：(チャートＲ、Ｒ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− {(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)−２− [((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(１Ｈ−１,２,３− トリアゾリ−５−イルスルファニル)アセチル]アミノ}− プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸 実施例１２８に関して記載した方法に類似した方法により製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、８.２１(ｄ，
Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７.８３(bt，１Ｈ)、７.７３(bs，１Ｈ)、７.４３(bs，１Ｈ
)、７.２６(dm，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.１５(ｍ，５Ｈ)、７.０４(ｄ，Ｊ＝７Ｈ
z，１Ｈ)、４.５６(bs，２Ｈ)、４.４８(ｍ，１Ｈ)、４.３８(ｍ，１Ｈ)、３.５
６(bs，２Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，６Ｈ)、１.１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ
，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６４１(ＭＨ+，１８)、６８５(１７)、６６ ５(１１)、６６４(２０)、６６３(４７)、６４１(１８)、１９５(１９)、１２０
(９９)、１１４(１７)、８８(２５)、３０(１７)； Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓ＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６４１.２３９３ ； 実測値 ６４１.２３８８。
【０２９７】 実施例１３１：２−{４−[(２Ｓ)−２−{[({２−[(カルボキシメチル)アミノ]− ２−オキソエチル}アミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ− ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 実施例１０(チャートＤ)に関して記載した方法に類似した方法により製造した
。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８(bt，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.８２(bt，
Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.８０(ｄ，Ｊ＝８.５
Ｈz，２Ｈ)、５.２７(ｓ，１Ｈ)、４２２(ｍ，１Ｈ)、３.７３(ｓ，２Ｈ)、３. ６５および３.５５(ＡＢq，Ｊ＝１５Ｈz，２Ｈ)、２.６−３.１(ｍ，４Ｈ)、１.
１−１.４(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）５１１(ＭＨ+，９９)、５１２(２５)、５１ １(９９)、４０９(１７)、３７１(３０)、１３３(２５)、１２９(１６)、１０７
(２２)、８８(３０)、５９(２７)、４３(２２)； Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ５１１.２０４０ ； 実測値 ５１１.２０５７。
【０２９８】 実施例１３２：(チャートＴ、式Ｔ−５) ２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４− テトラゾリ−５−イル)フェノキシ]酢酸
【０２９９】 Ｔ−１の製造：Ｈeckバイアル中、ＤＭＦ(無水、３０ml)中のＱ−２(５.９４ ｇ、１２.４７mmol)の溶液に、Ｐd(ＰＰh3)4(０.５８ｇ、０.５０mmol)およびシ
アン化亜鉛(１.６１ｇ、１３.７２mmol)を加えた。そのバイアルに窒素を流し、
しっかりと密閉して、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混
合物をＥtＯＡc(５０ml)と２Ｍ 水酸化アンモニウム水溶液(５０ml)との間で分 配した。有機層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。残留物をカラムクロマト グラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：１)により精製して、Ｔ−１ １.７６ｇ(３８％)を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.９１(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３，１４.４
)、１.１８−１.４８(ｍ，６Ｈ)、１.３９(ｓ，９Ｈ)、２.７７(dd，１Ｈ，Ｊ＝
８.６，１３.７)、２.９８(dd，１Ｈ，Ｊ＝６.４５，１３.７)、３.０８−３.２
１(ｍ，２Ｈ)、４.２０(ｍ，１Ｈ)、６.８８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.３４(d
d，１Ｈ，Ｊ＝２.２，８.５)、７.３８(ｄ，１Ｈ，２.２)。
【０３００】 Ｔ−２の製造：Ｕ−２およびＵ−３に関して記載する一般的な方法によりＴ−
１(０.６１ｇ、１.６３mmol)から製造して、標記化合物０.６９ｇ(９４％)を白 色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.９０(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４. ４)、１.２２−１.４５(ｍ，６Ｈ)、１.３８(ｓ，９Ｈ)、２.７９(dd，１Ｈ，Ｊ
＝８.８，１３.７)、３.０１(ｍ，１Ｈ)、３.１１−３.１８(ｍ，２Ｈ)、３.７ ７(ｓ，３Ｈ)、４.８７(ｓ，２Ｈ)、７.００(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７)、７.４６(d
d，１Ｈ，Ｊ＝２.２，８.７)、７.５１ (ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２)。
【０３０１】 Ｔ−３の製造：Ｕ−４およびＵ−５に関して記載する一般的な方法によりＴ−
２(０.５５mg、１.２３mmol)から製造して、標記化合物０.６１ｇ(８４％)を白 色の固体として得た。 融点 ＝ １２１.４−１２３.０℃；1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.９０(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２，１４.５
)、１.２１(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３７(ｓ，９Ｈ)、１.４０(ｍ，
２Ｈ)、２.７５(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.２，１３.５)、２.９１(dd，１Ｈ，Ｊ＝７７
，１３.５)、２.９７−３.０６(ｍ，３Ｈ)、３.１２(ｍ，１Ｈ)、３.７５(ｓ， ３Ｈ)、４.２４(dd，１Ｈ，Ｊ＝５.３，９.２)、４.５１(app ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
.１，１４.１)、４.８７(ｓ，２Ｈ)、６.９８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６)、７.１４ −７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.４４(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.９，８.６)、７.４９(ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１.９)。
【０３０２】 Ｔ−４の製造：Ｈeckバイアル中、トルエン中のＴ−３(０.４５ｇ、０.７５mm
ol)の縣濁液に、アジ化トリメチルシリル(０.３０ml、２.２５mmol)および酸化 ジブチルスズ(１９mg、０.０７５mmol)を加えた。その混合物に窒素を流し、し っかりと密閉して、１１０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷
却して、揮発性物質を減圧下に蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2、ＥtＯＡc)により精製して、Ｔ−４ ９０mg(１９％)を白色の固体とし て得た。 融点 ＝ １８９.５−１９２.８℃；1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８５(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.９，１４.１
)、１.１６−１.４１(ｍ，６Ｈ)、１.３３(ｓ，９Ｈ)、２.６９(dd，１Ｈ，Ｊ＝
９.４，１３.７)、２.９５−３.１７(ｍ，５Ｈ)、３.７９(ｓ，３Ｈ)、４.２２(
dｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.９，９.４)、４.５８(ｍ，１Ｈ)、４.９９(ｓ，２Ｈ)、７. ０９−７.２４(ｍ，６Ｈ)、７.４２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７，６.９)、８.０９(ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１.７)。
【０３０３】 Ｔ−５の製造：Ｕ−１０およびＵ−１１に関して記載する一般的な方法により
Ｔ−４(１９mg、０.０２９mmol)から製造して、標記化合物１６mg(９０％)を白 色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８５(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.０，１４.２
)、１.１８(ｍ，２Ｈ)、１.２４(ｍ，２Ｈ)、１.３３(ｓ，９Ｈ)、１.３８(ｍ，
２Ｈ)、２.７０(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.４，１３.８)、２.９６−３.０８(ｍ，３Ｈ)
、３.１４(ｍ，２Ｈ)、４.２２(dd，１Ｈ，Ｊ＝５.１，９.４)、４.５８(ｍ，１
Ｈ)、４.９５(ｓ，２Ｈ)、７.１２−７.２９(ｍ，６Ｈ)、７.４４(dd，１Ｈ，Ｊ
＝１.９，８.５)、７.８６(br ｍ，０.５Ｈ)、８.０１(br ｍ，１Ｈ)、８.１０(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ １４.３、２３.４、２８.７、３０.０、３０.２、３
８.２、３９.０、４０.６、５５.８、６７.０、８０.９、１１４.０、１１４.９
、１２７.８、１２９.５、１３０.３、１３１.５、１３２.８、１３５.４、１３
８.５、１５５.９、１５７.９、１７２.５、１７３.１、１７４.１； ＭＳ（ＥＳ１）６２２(Ｍ−Ｈ)； Ｃ31Ｈ41Ｎ7Ｏ7に関するＨＲＭＳ（ＥＩ）： 計算値 ６２３.３０６８ ； 実測値 ６２３.３０７１； Ｃ31Ｈ41Ｎ7Ｏ7に関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.７０； Ｈ ６.６３； Ｎ １５.７２； 実測値 ： Ｃ ５９.５ ； Ｈ ６.７ ； Ｎ １４.０。
【０３０４】 実施例１３３−１３５(チャートＵ)
【０３０５】 Ｕ−１の製造：ＤＭＦ(１５ml)中のＱ−２(２.９７ｇ、６.２３mmol)、酢酸パ
ラジウム(II)(４.２mg、０.１９mmol)、および１,１'−ビス(ジフェニルホスフ ィノ)フェロセン(ＤＰＰＦ、２０７mg、０.３７mmol)の撹拌縣濁液に、トリエチ
ルアミン(１.７１ml、１２.５mmol)およびベンジルアルコール(６.４５ml、６２
mmol)を加える。その混合物をＣＯ(１気圧)で飽和して、７０℃で１６時間撹拌 する。その混合物を室温とし、ＥtＯＡc(４０ml)で抽出し、有機層を１０％ Ｈ Ｃl水溶液(２０ml)およびブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、
濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／n−ヘキサン
１：２)により精製して、黄色の油状物質５.７ｇを得る。この粗製の物質はま だ、ベンジルアルコールを幾分含む。ＥtＯＡc／n−ヘキサン中での結晶化によ り、純粋なＵ−１ ０.８２ｇ(２７％)を白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８４(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４. ４)、１.１３(ｍ，２Ｈ)、１.２３(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｍ，２Ｈ)、１.３９(ｓ
，９Ｈ)、２.９５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.７)、３.１１(ｍ，２Ｈ)、４.１８(ｍ，１
Ｈ)、５.０７(br ｍ，１Ｈ)、５.３７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１.７)、５.７７(br ｍ，
１Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.３０(dd，１Ｈ，Ｊ＝２.２，８.５)
、７.３５−７.４７(ｍ，５Ｈ)、７.６９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２)、１０.６９。
【０３０６】 Ｕ−２の製造：アセトン(１５ml)中のＵ−１(０.６１ｇ、１.２５mmol)の撹拌
溶液に、ブロモ酢酸メチル(０.３５ml、３.７５mmol)および新たに摩砕したＫ2 ＣＯ3(０.５２ｇ、３.７５mmol)を加える。その混合物を５０℃で一晩撹拌する 。周囲温度まで冷却した後、Ｈ2Ｏ(１０ml)を加えて、その混合物をＥtＯＡc(１
０ml)で抽出する。有機層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮する。残留物をカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：１)により精製して、
Ｕ−２ ０.４６ｇ(６６％)を白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８７(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.３
)、１.１７−１.４０(ｍ，６Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、２.７９(dd，１Ｈ，Ｊ＝
８.４，１３.６)、２.９８−３.１４(ｍ，３Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、４.１９(
ｍ，１Ｈ)、４.７５(ｓ，２Ｈ)、５.３３(ｓ，２Ｈ)、６.９５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８.５)、７.３２−７.３９(ｍ，５Ｈ)、７.４６(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.９，８.５) 、７.６７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９)。
【０３０７】 Ｕ−３の製造：Ｕ−２の製造に関して記載したようにＱ−３から。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.８，１３.９
)、１.２２(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３７(ｓ，９Ｈ)、１.３９(ｍ，
２Ｈ)、２.８１(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.５，１３.３)、３.００(dd，１Ｈ，Ｊ＝７. ４，１３.３)、３.０７−３.１５(ｍ，２Ｈ)、３.８２(ｓ，３Ｈ)、４.２０(ｍ ，１Ｈ)、４.７９(ｓ，２Ｈ)、５.２１(ｓ，２Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.
５)、７.３１−７.３５(ｍ，６Ｈ)、７.６６(ｓ，１Ｈ)。
【０３０８】 Ｕ−４の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2中のＵ−２(０.４４mg、０.７８mmol)の撹 拌溶液に、トリフルオロ酢酸(０.９０ml)を注意して加える。その混合物を４時 間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温める。揮発性物質を減圧により除去して
、残留物をＥtＯＡc(１５ml)と飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２×１０ml)との間で分配
する。有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮して、粗製のアミン０.３５ｇ(９８ ％)を黄色がかった油状物質として得る。そのアミンをＣＨ2Ｃl2(７ml)に溶解し
て、氷で冷却する。その溶液に、Ｂoc−(Ｌ)−フェニルアラニン(０.２０ｇ、０
.７７mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１０ｇ、０.７７mmol)、お
よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩(Ｅ
ＤＣ、０.１５ｇ、０.７７mmol)を加えた後、これを室温で一晩中撹拌する。そ の反応混合物をＣＨ2Ｃl2(５ml)で希釈して、飽和ＮaＨＣＯ3(５ml)、ブライン(
５ml)、および１０％ ＨＣl水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)
、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc)により精製
し、これにより、Ｕ−４ ０.４６ｇ(８６％)を白色の固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８６(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２，１４.５
)、１.１８(ｍ，２Ｈ)、１.２４(ｍ，２Ｈ)、１.３４(ｓ，９Ｈ)、１.３８(ｍ，
２Ｈ)、２.７２(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.４，１３.８)、２.８９−３.１１(ｍ，３Ｈ)
、３.７１(ｓ，３Ｈ)、４.２２(ｍ，１Ｈ)、４.４９(ｍ，１Ｈ)、４.７４(ｓ， ２Ｈ)、５.３１(ｓ，２Ｈ)、６.９４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６)、７.１４−７.４６
(ｍ，６Ｈ)、７.６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７)。
【０３０９】 Ｕ−５の製造：Ｕ−４に関して記載したようにＵ−３から。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８８(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.４
)、１.１８(ｍ，２Ｈ)、１.２８(ｍ，２Ｈ)、１.３４(ｓ，９Ｈ)、１.３７(ｍ，
２Ｈ)、２.７４(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.４，１３.８)、２.９３(dd，１Ｈ，Ｊ＝７. ５，１３.８)、２.９７−３.０５(ｍ，３Ｈ)、３.１２(ｍ，１Ｈ)、３.８２(ｓ ，３Ｈ)、４.２３(ｍ，１Ｈ)、４.５０(ｍ，１Ｈ)、４.７９(ｓ，２Ｈ)、５.１ ８(ｓ，２Ｈ)、６.６９(br ｄ，０.６Ｈ)、６.９１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６)。
【０３１０】 実施例１３３：(チャートＵ、式Ｕ−６) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−(２−メトキシ−２− オキソエトキシ)安息香酸 メタノール(２５ml)中のＵ−４(０.４１ｇ、０.５８mmol)および１０％ Ｐd／
Ｃ(８０mg)の混合物を大気圧下に２時間水素化する。その混合物をセライトに通
して濾過し、溶媒を減圧下に除去して、Ｕ−６ ０.３４ｇ(９６％)を白色の固体
として得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.４
)、１.１９−１.４２(ｍ，６Ｈ)、１.３６(ｓ，９Ｈ)、２.７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝
９.５，１３.８)、２.９３−３.０７(ｍ，３Ｈ)、３.１４(ｍ，１Ｈ)、３.７５(
ｓ，２Ｈ)、４.２３(ｍ，１Ｈ)、４.５１(br ｍ，１Ｈ)、４.８１(ｓ，２Ｈ)、 ６.９６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.１７−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.３５(dd，１
Ｈ，Ｊ＝１.８，８.５)、７.７２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８)、７.８４(br ｍ，０. ５Ｈ)、７.９８(br ｍ，０.２Ｈ)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ １４.６、２３.７、２８.９、３０.２、３０.２、３
０.４、３８.３、３９.３、４０.８、５３.０、５６.１、５８.０、６７.４、８
１.１、１１５.６、１２２.７、１２８.０、１２９.７、１３０.６、１３２.０ 、１３４.２、１３５.９、１３８.８、１５７.９、１５８.２、１６９.７、１７
１.２、１７２.７、１７２.８、１７４.３； ＭＳ（ＥＳ１）６１２(Ｍ−Ｈ)； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関する分析： 計算値 ： Ｃ ６２.６３； Ｈ ７.０６； Ｎ ６.８５； 実測値 ： Ｃ ６２.０ ； Ｈ ７.０ ； Ｎ ６.８ 。
【０３１１】 Ｕ−７の製造：Ｕ−６に関して記載したようにＵ−５から。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.４
)、１.２１(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.３７(ｍ，
２Ｈ)、２.７５(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.３，１３.８)、２.９４(dd，１Ｈ，Ｊ＝７. ４，１３.８)、２.９８−３.０５(ｍ，３Ｈ)、３.１３(ｍ，１Ｈ)、３.８６(ｓ ，３Ｈ)、４.２４(ｍ，１Ｈ)、４.５０(ｍ，１Ｈ)、４.６９(ｓ，２Ｈ)、６.９ ５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６)、７.１７−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.３５(dd，１Ｈ， Ｊ＝１.５，８.６)、７.６４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５)、７.８３(br ｍ，１Ｈ)、 ７.９８(br ｄ，０.６Ｈ)。
【０３１２】 Ｕ−８の製造：ＴＨＦ(２.５ml)およびＤＭＦ(０.２ml)の混合物中のＵ−６( １１６mg、０.１９mmol)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ 、６１mg、０.３８mmol)を加えて、その混合物を８０℃で１時間還流した。その
混合物を周囲温度まで冷却して、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(３９mg、０.５７m
mol)を加えた。その反応混合物を８０℃で４時間還流した。室温まで冷却した後
、その混合物をＥtＯＡc(３ml)と３Ｍ ＨＣl水溶液(３ml)との間で分配し、有機
層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓ
iＯ2、ＣＨ2Ｃl2中の５％ ＭeＯＨ)により精製して、赤色／褐色がかった固体７
６mgを得た。この物質をＥtＯＡc中での結晶化によりさらに精製して、Ｕ−８ ３４mg(２８％)を白色の固体として得ることができた。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.４
)、１.２０(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.３８(ｍ，
２Ｈ)、２.７０(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.４，１３.３)、２.９１−３.１７(ｍ，５Ｈ)
、３.８１(ｓ，３Ｈ)、４.２１(ｍ，１Ｈ)、４.５４(ｍ，１Ｈ)、４.８６(ｓ， ２Ｈ，溶媒のピークにより不明瞭である)、６.９８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１)、７.
１６−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.３４(br ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１)、７.８４(br ｓ ，１Ｈ)。
【０３１３】 Ｕ−９の製造：Ｕ−８に関して記載したようにＵ−７から。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８８(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.５
)、１.１９(ｍ，２Ｈ)、１.２８(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.３７(ｍ，
２Ｈ)２.７７(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.２，１３.７)、２.９３(dd，１Ｈ，Ｊ＝７.５)
、２.９８−３.０６(ｍ，３Ｈ)、３.１３(ｍ，１Ｈ)、３.９０(ｓ，３Ｈ)、４. ２２(dd，１Ｈ，Ｊ＝５.３，９.１)、４.５０(app ｔ，Ｈ)、４.６６(ｓ，２Ｈ)
、７.０６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.１７−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.４３(dd，
１Ｈ，Ｊ＝１.８，８.５)、７.７５(ｄ，１Ｈ，１.８)。
【０３１４】 実施例１３４：(チャートＵ、式Ｕ−１０) ２−{４−[(２Ｓ)−２− ({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−[(ヒドロキシアミノ)− カルボニル]フェノキシ}酢酸 ＴＨＦ(２００μl)中のＵ−８(１０mg、０.０１６５mmol)の溶液に、ＬiＯＨ の２.５Ｍ 水溶液(９.９μl、０.０２４８mmol)を加えた。その混合物を周囲温 度で２時間撹拌した。その反応混合物を３Ｍ ＨＣlで酸性にして、ＥtＯＡc(２m
l)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮して、Ｕ−１０ ８.０mg(７
９％)を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８８(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.５
)、１.１９(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.３８(ｍ，
２Ｈ)、２.７１(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.５，１３.５)、２.９４(ｍ，１Ｈ)、２.９８
−３.０７(ｍ，３Ｈ)、３.１２(ｍ，２Ｈ)、４.２２(dd，１Ｈ，Ｊ＝５.１，９.
５)、４.５４(ｍ，１Ｈ)、４.８１(ｓ，２Ｈ)、６.９９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５) 、７.１７−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.３５(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.８，８.５)、７.８
５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ １４.６、２３.７、２８.９、３０.２、３０.４、３
８.４、３９.２、４０.７、５６.１、５８.０、６７.３、８１.１、１１４.８、
１２１.９、１２８.０、１２９.７、１３０.６、１３２.４、１３３.４、１３５
.４、１３８.８、１５６.３、１５８.１、１６５.７、１７２.４、１７２.８、 １７４.３； ＭＳ（ＥＳ１）６１３(Ｍ−Ｈ)； Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ9・1/2Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.７０； Ｈ ６.９５； Ｎ ８.９８； 実測値 ： Ｃ ５９.５ ； Ｈ ７.０ ； Ｎ ８.８ 。
【０３１５】 実施例１３５：(チャートＵ、式Ｕ−１１) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−[２−(ヒドロキシアミノ)− ２−オキソエトキシ]安息香酸 上の方法によりＵ−９(１０mg、０.０１６mmol)から製造して、標記化合物８.
１mg(８３％)を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ ０.８８(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１，１４.５
)、１.１９(ｍ，２Ｈ)、１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３５(ｓ，９Ｈ)、１.３８(ｍ，
２Ｈ)、２.７８(dd，１Ｈ)、２.９５(dd，１Ｈ)、３.１４(ｍ，１Ｈ)、４.２３(
dd，１Ｈ，５.２，９.２)、４.５１(ｍ，１Ｈ)、４.６８(ｓ，２Ｈ)、７.０４( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.１７−７.２７(ｍ，５Ｈ)、７.４２(dd，１Ｈ，Ｊ＝
２.１，８.５)、７.７８(ｄ，１Ｈ，２.１)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ １４.３、２３.４、２８.６、２９.９、３０.１、３
８.１、３９.０、４０.５、５５.８、５７.７、６８.９、８０.９、１１５.８、
１２１.２、１２７.７、１２９.４、１３０.３、１３１.９、１３４.２、１３６
.４、１３８.４、１５８.２、１６７.６、１６９.０、１７２.４、１７２.５、 １７４.０； ＭＳ（ＥＳ１）６１３(Ｍ−Ｈ)； Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ9・1/2Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.７０； Ｈ ６.９５； Ｎ ８.９８； 実測値 ： Ｃ ５９.６ ； Ｈ ７.２ ； Ｎ ８.８ 。
【０３１６】 実施例１３６：(チャートＶ、式Ｖ−６) ２−(４−{(２Ｓ,３Ｅ,Ｚ)−２− [(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−ノネニル}− フェノキシ)マロン酸
【０３１７】 Ｖ−２の製造：窒素雰囲気下、−７８℃で保持したジエチルエーテル(モレキ ュラーシーブで乾燥させた、１２０ml)中のＮ−Ｂoc−Ｌ−チロシン メチルエス
テル(Ｖ−１、６.０ｇ、２０.３mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン中の２０重量％、７２.２ml、１０１.６mmol)
を１０分間滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、その反応をＭeＯＨ(２０ml
)でクエンチして、その混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液(ロッシ
ェル塩、５００ml)に注ぎ入れた。その混合物を周囲温度まで温めて、ジエチル エーテル(１００ml)を加えた。エーテル層を分離し、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃
縮した。粗製の生成物をシリカゲルのショートパッドに通し、ＥtＯＡc／n−ヘ キサン １：１で溶出して、Ｖ−２ ４.９ｇ(９１％)を僅かに黄色の油状物質と して得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ １.４４(ｓ，９Ｈ)、３.０２(ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝６.５)、４.４１(dd，１Ｈ，Ｊ＝６.５，１３.３)、５.１４(ｍ，１Ｈ)、
６.７５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１)、７.００(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１)、９.６１(ｓ，
１Ｈ)。
【０３１８】 Ｖ−３の製造：窒素雰囲気下、−５℃(氷／アセトン浴)でのＴＨＦ(モレキュ ラーシーブで乾燥させた、６０ml)中のＮ−ヘキシル−トリフェニルホスホニウ ム ブロミド(５.９ｇ、２２.２mmol)の溶液に、カリウム−tert−ブトキシド(１
２.５ｇ、１１１.２mmol)を加えた。１０分撹拌した後、ＴＨＦ(３０ml)に溶解 したアルデヒド Ｖ−２(５.９ｇ、２２.２mmol)を滴加した。その混合物を０℃ で１０分間、次いで、周囲温度でさらに２５分間撹拌した。その反応を破砕した
氷でクエンチして、pＨを１０％ ＨＣl水溶液で３−４に調節した。その混合物 をＥtＯＡc(５０ml)で抽出し、ブライン(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させて(Ｍg
ＳＯ4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc ／n−ヘキサン １：１.５)により精製して、Ｖ−３ ４.３１ｇ(５８％)を黄色の
油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８５(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.８，１４. ０)、１.１９−１.２８(ｍ，６Ｈ)、１.４３(ｓ，９Ｈ)、１.８５−１.９７(ｍ ，２Ｈ)、２.６４(ｍ，１Ｈ)、２.８２(br ｍ，２Ｈ)、４.４５(br ｓ，１Ｈ)、
５.１８(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.９，１０.７)、５.４２(ddd，１Ｈ，Ｊ＝７.４，１ ０.７，１４.８)、６.７３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.００(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.
５)。
【０３１９】 Ｖ−４の製造：アセトン(４０ml)中のＶ−３(３.２７ｇ、９.８１mmol)の溶液
に、ブロモマロン酸ジベンジル(４.６ｇ、１３.７mmol)および炭酸カリウム(２.
７１ｇ、１９.６mmol)を加えた。その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。そ
の反応をＨ2Ｏ(１００ml)でクエンチして、その混合物をＥtＯＡc(２×５０ml) で抽出した。有機層を乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：５)により精製して、Ｖ
−４ ５.８６ｇ(９７％)を黄色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８８(ｔ，３Ｈ)、１.１５−１.２９
(ｍ，６Ｈ)、１.４２(ｓ，９Ｈ)、１.８０−２.００(ｍ，２Ｈ)、１.６３(ｍ， １Ｈ)、１.７２(ｍ，１Ｈ)、３.５９(ｓ，１Ｈ)、４.５２(br ｓ，１Ｈ)、５.０
２−５.４２(ｍ，７Ｈ)、６.７−７.３(ｍ，１４Ｈ)。
【０３２０】 Ｖ−５の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2(２０ml)中のＶ−４(１.７４ｇ、２.８３mm
ol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(２.４ml、３１.１mmol)を注意して加えた 。その混合物を２時間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温めた。揮発性物質を
減圧下に除去して、残留物をジエチルエーテル(２０ml)と飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
(２×１０ml)との間で分配した。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、乾燥状態となる
まで濃縮して、粗製のアミン１.４９ｇ(＞１００％)を褐色／黄色の油状物質と して得た。そのアミンをＣＨ2Ｃl2(２０ml)に溶解して、氷で０℃まで冷却した 。コハク酸水素ベンジル(０.５９ｇ、２.８３mmol)およびＮ'−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド 塩酸塩(ＥＤＣ、０.５４ｇ、２.８ ３mmol)を加え、その混合物を１６時間撹拌して、その溶液を周囲温度まで温め た。その混合物をＣＨ2Ｃl2(１０ml)で希釈し、有機相を１０％ ＨＣl水溶液(２
×２０ml)で洗浄し、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、濃縮した。ＴＬＣは、生成物が４ つの化合物の混合物であることを示した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ 2 、ＥtＯＡc／n−ヘキサン １：３)を繰り返すことにより、Ｖ−５ ０.５７ｇ( ２８％)を無色の油状物質として単離することができた。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８３(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.８，１４. ０)、１.１４−１.２６(ｍ，８Ｈ)、１.７７(ｍ，１Ｈ)、１.９４(ｍ，１Ｈ)、 ２.４１(ｔ，２Ｈ)、２.６９(ｍ，２Ｈ)、２.８３(dd，１Ｈ，Ｊ＝５.１，１３.
４)、４.８６(br ｍ，１Ｈ)、５.１１(ｓ，２Ｈ)、５.２１(ｓ，４Ｈ)、５.２４
(ｓ，１Ｈ)、５.４３(ｍ，１Ｈ)、５.５８(br ｄ，１Ｈ)、６.８２(ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８.５)、７.０５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.２５−７.３４(ｍ，１５Ｈ)。
【０３２１】 Ｖ−６の製造：ＴＨＦ(４ml)中のＶ−５(１７２mg、０.２５mmol)および２.５
Ｍ ＬiＯＨ水溶液(６０９μl、１.５２mmol)の溶液を周囲温度で１６時間撹拌し
た。その反応混合物をＥtＯＡc(５ml)と飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(５ml)との間で分
配した。水層を１０％ ＨＣl水溶液で酸性にして、ＥtＯＡc(４×２ml)で抽出し
た。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、乾燥状態となるまで濃縮して、Ｖ−６ ９６m
g(８７％)を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ ０.８５(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.８，１４. ０)、１.１９−１.２８(ｍ，６Ｈ)、１.４３(ｓ，９Ｈ)、１.８５−１.９７(ｍ ，２Ｈ)、２.６４(ｍ，１Ｈ)、２.８２(br ｍ，２Ｈ)、４.５４(brｓ，１Ｈ)、 ５.１８(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.９，１０.７)、５.４２(ddd，１Ｈ，Ｊ＝７.４，１ ０.７，１４.８)、６.７３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５)、７.００(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.
５)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ １４.０、２２.５、２７.７、２８.４、２９.０、 ３１.４、４１.４、６０.５、８０.３、１１５.２、１２８.９、１２９.１、１ ３０.６、１３３.０、１５４.７、１７３.２； ＭＳ（ＥＳ１）４３４(Ｍ−Ｈ)； Ｃ22Ｈ29Ｏ8Ｎ・1/4Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ６０.０６； Ｈ ６.７６； Ｎ ３.１８； Ｏ ３０.０； 実測値 ： Ｃ ６０.１ ； Ｈ ６.７ ； Ｎ ３.０ ； Ｏ ２９.８。
【０３２２】 実施例１３７：(チャートＷ、Ｗ−６) ２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル](カルボキシメチル)アニリノ]酢酸
【０３２３】 Ｗ−２の製造：０℃でのＣＨ2Ｃl2中のＢoc−Ｐhe(４−ＮＯ2)−ＯＨ(１.０ｇ
、３.２２mmol)およびアミルアミン(０.２８０ｇ、３.２２mmol)の撹拌溶液に、
ＥＤＣ(０.６１７ｇ、３.２２mmol)を加えて、その結果得られた溶液を一晩撹拌
して、その溶液を周囲温度まで温めた。ＣＨ2Ｃl2(１００ml)を加えて、その溶 液を１０％ ＨＣl／Ｈ2Ｏ(３×１００ml)で洗浄した。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3 水溶液(３×１００ml)でさらに洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下に除
去して、標記化合物０.８５６ｇを白色の固体として得た。 融点 ＝ １５１−１５２℃；1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.８６(ｔ，３Ｈ)、１.２２(ｍ，６Ｈ)、１.４０(ｓ，９Ｈ)、 ３.１６(ｍ，４Ｈ)、４.３１(ｑ，１Ｈ)、５.０２(br ｓ，１Ｈ)、５.８７(br ｓ，１Ｈ)、７.３８(ｄ，２Ｈ)、８.１４(ｄ，２Ｈ)。
【０３２４】 Ｗ−３の製造：無水ＥtＯＨ(１２５ml)中のＷ−２(３.４３ｇ、９.０４mmol) および１０％ Ｐd／Ｃ(０.９ｇ)の混合物を大気圧下に室温で４時間水素化した 。その反応混合物をケイ藻土で濾過して、減圧下に蒸発させると、オフホワイト
色の固体が残り、これを酢酸エチル／n−ヘキサン(２：１ ｖ／ｖ)で溶出するシ
リカゲルフラッシュカラムで精製した。プールして、純粋な画分を蒸発させた後
、桃色がかった固体(３.０１ｇ、９５％)を単離した。1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.８６(ｔ，３Ｈ)、１.１７−１.４１(ｍ，１５Ｈ)、２.８４−
２.９７(ｍ，２Ｈ)、３.０６−３.１９(ｍ，２Ｈ)、３.６９(ｓ，２Ｈ)、４.２ ２(ｍ，１Ｈ)、５.２８(br ｓ，ＮＨ)、６.０８(ｔ，ＮＨ)、６.５９(ｄ，２Ｈ)
、６.９６(ｄ，２Ｈ)。
【０３２５】 Ｗ−４の製造：アセトニトリル(４ml)中のＷ−３(４１０mg、１.１７mmol)、 ブロモ酢酸メチル(３００μl、２.２当量)、Ｋ2ＣＯ3(５００mg)、およびＫＩ( １００mg)の磁気的に撹拌した混合物をＮ2−雰囲気下に６０℃で１５時間、次い
で、周囲温度で６時間加熱した。その反応混合物をＨ2Ｏ(２０ml)で処理し、酢 酸エチル(３×１５ml)で抽出して、ブライン(３０ml)で洗浄した。合わせた有機
層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、乾燥状態となるまで減少させて、黄色の 油状物質０.８３ｇを得た。酢酸エチル／n−ヘキサン(１：１ ｖ／ｖ)で溶出す るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、黄色のワック
ス状の固体４２９mg(７４％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.８７(ｔ，３Ｈ)、１.１６−１.４２(ｍ，１５Ｈ)、２.８５−
３.０４(ｍ，２Ｈ)、３.０８−３.２２(ｍ，２Ｈ)、３.７５(ｓ，６Ｈ)、４.１ ３(ｓ，４Ｈ)、４.２５(ｍ，１Ｈ)、５.０５(br ｓ，ＮＨ)、５.７６(br ｓ，Ｎ
Ｈ)、７.０４(ｄ，２Ｈ)、７.５３(ｄ，２Ｈ)。
【０３２６】 Ｗ−５の製造：０℃にて、ＤＣＭ(４ml)中のＷ−４(２００mg、０.４１mmol) の溶液に、ＴＦＡ(０.５ml)を滴加した。その結果得られた溶液を室温で４時間 撹拌した。減圧下での蒸発により、赤色の油状物質を得、これをメタノールにと
って、活性化炭素と共に短時間加熱した。ケイ藻土での濾過および溶媒の除去に
より、標記化合物のジ−ＴＦＡ塩２４６mg(９７％)を黄色の油状物質として得た
。この油状物質を０℃で撹拌しながらＤＣＭ(３ml)に溶解した。次いで、ＨＯＢ
Ｔ(５４mg、１当量)、Ｂoc−Ｌ−Ｐhe(１０６mg、１当量)、ＥＤＣ(７７mg、１ 当量)、およびＴＥＡ(１６６μl、３当量)を加えて、この混合物を室温で１６時
間撹拌した。酢酸エチル(３０ml)を加えて、２％ ＨＣl水溶液(２０ml)および飽
和ＮaＨＣＯ3水溶液(２０ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、乾燥 状態となるまで減少させて、黄色の油状物質２１０mgを得た。酢酸エチル／n− ヘキサン(１：１ ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィーでの精製により、２段階の無色の油状物質の後、１３２mg(５０％)を得た。
少量の画分をトルエンから再結晶化させて、白色の固体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.８７(ｔ，３Ｈ)、１.１６−１.４２(ｍ，１５Ｈ)、２.７４−
２.７９(ｍ，１Ｈ)、２.９７−３.１４(ｍ，５Ｈ)、３.７４(ｓ，６Ｈ)、４.１ １(ｓ，４Ｈ)、４.２８(ｍ，１Ｈ)、４.５１(ｍ，１Ｈ)、４.９１(br ｓ，ＮＨ)
、５.９９(br ｓ，ＮＨ)、６.４１(ｍ，ＮＨ)、６.４８(ｄ，２Ｈ)、６.９４(ｄ
，２Ｈ)、７.１６(ｄ，２Ｈ)、７.２３−７.３２(ｍ，３Ｈ)。
【０３２７】 Ｗ−６の製造：ＴＨＦ(２ml)中のＷ−５(８８mg、１３７μmol)の撹拌溶液に 、ＬiＯＨ水溶液(２.５Ｍ、４００μl、７.３当量)を加えた。３時間後、その反
応混合物を１０％ ＨＣl水溶液でpＨ ５まで酸性にした。乳状の縣濁液を温かい
酢酸エチル(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4) 、減圧下に蒸発させると、白色の固体(６４mg、７６％)が残った。少量の部分を
アセトニトリルから再結晶化させて、白色のフレークスを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ０.９１(ｔ，３Ｈ)、１.２０−１.４２(ｍ，１５Ｈ
)、２.０１(ｍ，１Ｈ)、２.７９(dd，２Ｈ)、２.９０−３.１４(ｍ，３Ｈ)、４.
１７(ｓ，４Ｈ)、４.２６(dd，１Ｈ)、４.４６(ｍ，１Ｈ)、６.５３(ｄ，２Ｈ) 、７.０５(ｄ，２Ｈ)、７.２０−７.３０(ｍ，５Ｈ)； ＭＳ（イオンスプレー、[Ｍ−Ｈ]+）ｍ／ｚ ６１１.０； Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ9・Ｈ2Ｏに関する分析の計算値（実測値）： Ｃ ６０.９（６０.８）％；Ｈ ７.４（７.１）％；Ｎ ８.９（９.０）％。
【０３２８】 実施例１３８：(チャートＸ、式Ｘ−７) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピル]− ２−(カルボキシメトキシ)安息香酸
【０３２９】 Ｘ−１の製造：３−ヨード−Ｌ−チロシン(５.０ｇ、１６.３mmol)をベンジル
アルコール(１００ml)に縣濁させて、０℃にて、塩化チオニル(２０ml)を２０分
間かけて滴加した。温度を８０℃まで上昇させると、ＨＣl(ｇ)が発生し始めた 。その反応混合物は、濁った黄色となって、３０分後には無色透明に変わった。
８時間加熱した後、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。無水ジエチルエーテ
ル(１５０ml)を加えて、フラスコを−１０℃で一晩保存した。白色の生成物を半
融ガラス漏斗に集めて、乾燥させた(１.９１ｇ)。i−ヘキサンの添加および−１
０℃での保存後、２.６５ｇ量(生成物／出発物質 ３：１)をさらに得た。合わせ
た物質を５％ ＮaＨＣＯ3(２００ml)にとって、酢酸エチル(３×１５０ml)で抽 出した。合わせた有機層を乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に蒸発させると、粗 製の黄色の油状物質(４.００ｇ；６４％)が残った。1 Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩、ＣＤ3ＯＤ）δ ３.０２(ｄ，Ｊ＝６.８３，２Ｈ)、４.２
２(ｔ，Ｊ＝６.８３，１Ｈ)、５.１５(？，Ｊ＝３.９３，２Ｈ)、６.６８(ｄ， Ｊ＝８.２８，１Ｈ)、６.９１(dd，Ｊ1＝８.２８，Ｊ2＝２.１８，１Ｈ)、７.２
３−７.３１(ｍ，５Ｈ)、７.５１(ｄ，Ｊ＝２.１８，１Ｈ)。
【０３３０】 Ｘ−２の製造：遊離塩基のＸ−１(３.９７ｇ、１０.０mmol)をジクロロメタン
(７５ml)に溶解して、Ｎ2−雰囲気下に０℃で撹拌した。次いで、ＥＤＣ(１.９ ２ｇ、１０.０mmol)、ＨＯＢＴ(１.３５ｇ、１０.０mmol)、およびＢＯＣ−Ｌ−
Ｐhe(２.６５ｇ、１０.０mmol)を同時に加えて、トリエチルアミン(１.３９ml、
１０.０mmol)を滴加した。この反応混合物を１５時間撹拌して、周囲温度まで温
めた。酢酸エチル(２００ml)を加えて、有機層を５％ ＨＣl(２×２００ml)で洗
浄した。合わせた水相を酢酸エチル(１００ml)で抽出した後、合わせた有機層を
１０％ ＮaＨＣＯ3(１００ml)で洗浄した。乾燥(Ｎa2ＳＯ4)、濾過、および減圧
下での蒸発により、オフホワイト色の泡状物質(６.０１ｇ、９３％)を得た。生 成物をクロロホルムで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した：白色の泡状物質(Ｃ.Ｙ. ７８％)。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ２８.２４、３６.５２、３８.２６、５３.３４、５
５.８５、６７.３６、８５.４７、１１５.０２、１２７.０６、１２８.５９、１
２８.６６、１２８.７１、１２８.７５、１２９.３０、１２９.５８、１３１.０
４、１３４.８６、１３６.３９、１３８.７９、１５１.０４、１７０.５８、１ ７０.９１。(Ｒf ０.３０／i−ヘキサン／酢酸エチル ３：１)。
【０３３１】 Ｘ−３の製造：アセトニトリル(２０ml)中のＸ−２(４.４３ｇ、６.８７mmol)
、Ｐd(ＯＡc)2(５０mg、３.３mol％)、およびＤＰＰＦ(２３０mg、６.２mol％) の混合物をトリエチルアミン(１.９ml、１３.７４mmol)およびメタノール(４.４
ml)で処理した。一酸化炭素雰囲気を確立して、その反応混合物を７０℃(本質的
には！温度が高すぎるなら、溶媒蒸気がＣＯに取って代わる)で１６時間加熱し た。暗褐色の反応混合物でシリカゲルを直接覆って、クロロホルムで溶出するカ
ラムクロマトグラフィー(３×２０cm)にかけた。純粋な画分をプールして、溶離
液の蒸発後、オフホワイト色の固体２.４５ｇ(６２％)を得た。無水エタノール からの再結晶化により、純粋な物質を得ることができる。(Ｒf ０.１５／クロロ
ホルム)。
【０３３２】 Ｘ−４の製造：アセトン(２０ml)中のＸ−３(１.６８ｇ、２.９１mmol)、ブロ
モ酢酸メチル(０.８３ul、３当量)、およびＫ2ＣＯ3(活性化された、１.２０ｇ 、３当量)の混合物を５０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが完全な転換を示したので 、水(２０ml)を加えた。ジクロロメタン(３×２５ml)での抽出、乾燥(Ｎa2ＳＯ4 )、およびロータベイパー(rotavapor)での溶媒の除去により、黄色の油状物質２
.２７ｇを得た。クロロホルムで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロ マトグラフィー(２×２０cm)により、純粋な無色の油状物質１.１７ｇ(６２％) を得、これを放置すると凝固した。さらなる量(０.４５ｇ)の不純な無色の油状 物質を単離した。(Ｒf ０.１２／クロロホルム)。
【０３３３】 Ｘ−５の製造：無水エタノール(３０ml)中、１０％ Ｐd／Ｃ(１００mg)を使用
して、Ｘ−４(０.９７ｇ、１.５０mmol)を３時間水素化した(大気圧)。ケイ藻土
での濾過および濾液の減圧下での蒸発により、薄い灰色の泡状物質０.７６ｇ(９
１％)を得た。
【０３３４】 Ｘ−６の製造：無水ＴＨＦ(１０ml)中のＸ−５(１.２４ｇ、２.２４mmol)の溶
液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、０.５４ｇ、３.３５mmol)を
加える。その溶液を窒素雰囲気下に室温で一晩中撹拌する。その反応混合物を氷
で冷却して、Ｈ2Ｏ(５ml)中のＮaＢＨ4(０.２１ｇ、５.５９mmol)の溶液を徐々 に加える。添加が完了した後、その混合物を室温で１０分間撹拌する。その混合
物を１０％ ＨＣl水溶液でクエンチして、ＥtＯＡcで抽出する。有機層を乾燥さ
せて(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
ＥtＯＡc)により精製して、Ｘ−６ １６０mg(１３％)を粘着性の泡状物質として
得る。1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＣＤＣl3）δ １.３８、２.４９、２.６８、２.７３ 、３.００、３.４２、３.５７、３.７８、３.８７、４.０５、４.２７、４.６８
、６.８０、７.１３−７.３０、７.６１。
【０３３５】 Ｘ−７の製造：ＴＨＦ(１.５ml)中のＸ−６(３６mg、０.０６６mmol)の溶液に
、ＬiＯＨの２.５Ｍ 水溶液(１０６μl、０.２６mmol)を加えた。その混合物を 室温で４時間撹拌した後、１０％ ＨＣl水溶液で酸性にして、ＥtＯＡcで抽出し
た。有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮して、Ｘ−７ ３３mg(９６％)を白色の
固体として得た。 融点 ＝ １６８.８−１７２.３℃；1 Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨz（ＭeＯＨ）δ １.３５、２.３１、２.６４−２.９７、
３.５２、４.０６、４.２２、４.７８、７.００、７.１１−７.２７、７.４３、
７.７７；13 Ｃ ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ ２０.７、２８.６、３０.９、３６.８、３９.５、５
７.３、６７.５、８０.６、１１１.０、１１５.６、１２１.３、１２７.６、１ ２９.３、１３０.３、１３３.６、１３４.０、１３６.１、１３８.６、１５７. ５、１６９.１、１７２.２、１７４.１； ＭＳ（ＥＳ１）５１６(Ｍ−Ｈ)； Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ9・Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 ： Ｃ ５９.４２； Ｈ ６.３３； Ｎ ５.３３； 実測値 ： Ｃ ５９.４ ； Ｈ ６.３ ； Ｎ ５.３５.４。
【０３３６】 実施例１３９：(チャートＹ、式Ｙ−６) ２−{４−[２−[(３− カルボキシプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸
【０３３７】 Ｙ−２の製造：アセトニトリル(２７０ml)中のＤＬ−α−メチルチロシン(２.
７２ｇ；１３.９mmol)および水酸化テトラメチルアンモニウム 五水和物(５.６ ２ｇ；３１.０mmol)の溶液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(３.７９ｇ；１７.４mmo
l)を加え、その結果得られた溶液を室温で１８時間撹拌して、濃縮した[Ｋhalil
，Ｅ. Ｍ.；Ｓubasinghe，Ｎ. Ｌ.；Ｊohnson，Ｒ. Ｌ. Ｔet. Ｌett. １９９６
，３７，３４４１]。残留物をＥt2Ｏ／Ｈ2Ｏの間で分配し；相を分離して、水相
をＥt2Ｏで２回以上抽出した。水相を固体のクエン酸でpＨ ４として、ＣＨＣl3 (３×１００ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮 して、９ ２.５８ｇ(６３％)を白色の泡状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ６.９５(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７０(ｄ，Ｊ＝ ８Ｈz，２Ｈ)、５.１７(br ｓ，１Ｈ)、３.２９(br ｍ，１Ｈ)、３.１１(br ｍ ，１Ｈ)、１.５６(ｓ，３Ｈ)、１.４７(ｓ，９Ｈ)。
【０３３８】 Ｙ−３の製造：ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)中のＹ−２(３.２３ｇ；１０.９mmol)、 ジイソプロピルエチルアミン(２.０９ml；１２.０mmol)、およびアミルアミン( １.３９ml；１２.０mmol)の溶液に、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−
トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアンモ
ニウム ヘキサフルオロホスホネート Ｎ−オキシド(４.６３ｇ；１２.２mmol)を
加えて、その反応物を室温で１８時間撹拌した。その反応物を１Ｍ ＨＣl(３× １００ml)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(３×１００ml)で洗浄して、乾燥させた(Ｎa2 ＳＯ4)。減圧下に濃縮して、残留物を最少量の熱時ＥtＯＡcに溶解して、４℃ま
で冷却した。その結果得られた沈殿を集めて、Ｙ−３ １.９２ｇ(５.２６mmol；
４８％)を白色の固体として得た。 融点 ＝ １７０−２℃； ＵＶ λmax ２２５（９８２０、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ）δ ０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)、１. １７−１.２４(ｍ，７Ｈ)、１.３８(ｓ，９Ｈ)、２.９０−３.１０(ｍ，４Ｈ)、
３.３５(ｓ，２Ｈ)、６.３２(br ｓ，１Ｈ)、６.６０(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、 ６.８２(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、７.６７(br ｔ，１Ｈ)、９.１０(ｓ，１Ｈ)。
【０３３９】 Ｙ−４の製造：アセトン(１００ml)中のＹ−３(１.９４ｇ；５.３３mmol)の溶
液に、微細に摩細したＫ2ＣＯ3(２.２８ｇ；１６.５mmol)およびブロモマロン酸
ジベンジル(３.０７ｇ；８.４６mmol)を加えた。室温で１８時間後、その反応物
をＨ2Ｏ(２５０ml)で希釈し、ＥtＯＡc(３×１００ml)で抽出して、乾燥させた(
Ｎa2ＳＯ4)。３０％ ＥtＯＡc／ヘキサンでのクロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍ
erck シリカ ６０，２３０−４００)により、Ｙ−４ １.１１ｇ(３２％)を無色 の油状物質として得た。 ＵＶ λmax ２２２（１３０００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.３４−７.２５(ｍ，１０Ｈ)、７. ０１(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.８３(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.３３(br ｓ，
１Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ)、５.２２(ｓ，４Ｈ)、３.３１(ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１
Ｈ)、３.２４−３.２０(ｍ，２Ｈ)、３.００(ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ)、１.４５
(ｓ，９Ｈ)、１.３６(ｓ，３Ｈ)、１.３８−１.２９(ｍ，６Ｈ)、０.８８(ｔ， Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３４０】 Ｙ−５の製造：ＨＣlガスをＹ−４(１.０４４ｇ；１.６１mmol)の溶液に１５ 分間通気した。４時間後、その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をＣＨ2Ｃl2 およびトリエチルアミン(０.４９ml；３.５４mmol)に溶解した。無水コハク酸( ０.８１６ｇ、１.８６mmol)を加えて、その反応物を室温で２０時間撹拌した。 無水コハク酸０.１８６ｇおよびトリエチルアミン０.４９mlをさらに加えて、そ
の反応物をさらに２０時間撹拌した。その反応物を１Ｍ ＨＣl(２×２０ml)で洗
浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／０.５％ ＡcＯＨでのク
ロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍerck シリカゲル ６０，２３０−４００メッシ ュ)にかけて、Ｙ−５ ０.５６７ｇ(５４％)を無色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.３３−７.２５(ｍ，１０Ｈ)、６. ９８(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.８１(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.３２(br ｓ，
１Ｈ)、５.２６(br ｔ，１Ｈ)、５.２６(ｓ，１Ｈ)、５.２２(ｓ，４Ｈ)、３.３
１−３.１４(ｍ，４Ｈ)、２.７０−２.６７(ｍ，２Ｈ)、２.４２−２.３９(ｍ，
２Ｈ)、１.５０(ｓ，３Ｈ)、１.５０−１.４３(ｍ，２Ｈ)、１.３０−１.２４( ｍ，４Ｈ)、０.８８(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３４１】 Ｙ−６の製造：ＭeＯＨ(１０ml)中のＹ−５(０.２２５ｇ；０.３４８mmol)お よび１０％ Ｐd／Ｃ(０.０３１ｇ)の溶液を大気圧下に１８時間水素化した。そ の反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、以下に概略を述べる条件を使用す
る分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、Ｙ−６ ０.０８８ｇ(５４％
)を吸湿性の白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２３（１１４００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.５９(br ｓ，１Ｈ)、７.４５
(br ｔ，１Ｈ)、６.９６(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ)、６.７９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ
)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、３.２６(ｄ，Ｊ＝１３Ｈz，１Ｈ)、３.０５−２.９３( ｍ，３Ｈ)、２.４５−２.４２(ｍ，２Ｈ)、２.３５−２.２９(ｍ，２Ｈ)、１.３
８−１.２９(ｍ，２Ｈ)、１.２４−１.１４(ｍ，４Ｈ)、１.１３(ｓ，３Ｈ)、０
.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)；13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７４.８、１７３.８、１７１. ３、１６７.９、１５５.９、１３１.９、１３０.８、１１４.６、７６.１、５９
.７、３０.９、２９.４、２９.１、２９.０、２４.１、２２.３、１４.１； ＩＲ（ペースト状）３３６２、２７２９、２６６９、２５９２、１７３２、１６
３１、１６１２、１５４４、１５１１、１２９９、１２２６、１１８４、１１２
０、８５５、８３９cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６７(ＭＨ+)、４６８、４６７、２５２、２０８、１７
７、１５７、８８、４３、４２、２３； Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ４６７.２０２９ ； 実測値 ４６７.２０４０。
【０３４２】 実施例１４０：(チャートＺ、式Ｚ−６) ２−{４−[２−[(３− カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−フルオロフェノキシ}マロン酸
【０３４３】 Ｚ−２の製造：０.５Ｍ ＮaＯＨ(１９ml)中の商業的に入手できる３−フルオ ロ−ＤＬ−チロシン(１.５８ｇ；７.９３mmol)の縣濁液に、ＴＨＦ(１９ml)中の
ジ炭酸ジ−tert−ブチル(２.１２ｇ；９.７２mmol)を加えた。室温で２６時間後
、ジ炭酸ジ−tert−ブチル１.５ｇをさらに加えて、その反応物をさらに２時間 撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮し、ＴＨＦを除去して、残留物をＥt2Ｏで
洗浄した。水相を１Ｍ クエン酸で酸性にし、ＣＨＣl3で抽出し、乾燥させて(Ｎ
a2ＳＯ4)、Ｚ−２ ２.０５ｇ(８６％)を白色の泡状物質として得た。 ＵＶ λmax ２２３（８０００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０４(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ) 、６.９８(ｄ，Ｊ＝１３Ｈz，１Ｈ)、６.８２−６.７８(ｍ，２Ｈ)、３.９９(dd
d，Ｊ＝５.１０，１４Ｈz，１Ｈ)、２.８８(dd，Ｊ＝５，１４Ｈz，１Ｈ)、２. ６８(dd，Ｊ＝１０，１４Ｈz，１Ｈ)、１.３０(ｓ，９Ｈ)。
【０３４４】 Ｚ−３の製造：ＣＨ2Ｃl2(５０ml)中のＺ−２(１.７８ｇ；５.９６mmol)の溶 液に、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩( １.３８ｇ；７.２０mmol)を加えた。１０分後、アミルアミン(０.８３ml；７.２
mmol)を加えて、その反応物を室温で１８時間撹拌した。その反応物を１Ｍ クエ
ン酸(３×２５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、Ｚ−３
１.５０ｇ(６８％)を白色の固体として得た。 融点 ＝ ６３−４℃； ＵＶ λmax ２７２（１６００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ６.９４−６.７９(ｍ，３Ｈ)、６.０ ７(ｔ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ)、５.１９(br ｓ，１Ｈ)、４.２３(ｑ，Ｊ＝８Ｈz，１
Ｈ)、３.３５−３.０４(ｍ，２Ｈ)、２.９３(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.４０( ｓ，９Ｈ)、１.３２−１.１８(ｍ，６Ｈ)、０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３４５】 Ｚ−４の製造：アセトン(６０ml)中のＺ−３(１.４９ｇ；４.０４mmol)の溶液
に、微細に摩細したＫ2ＣＯ3(１.７２ｇ；１２.５mmol)およびブロモマロン酸ジ
ベンジル(１.７５ｇ；４.８３mmol)を加えた。室温で１８時間後、その反応物を
Ｈ2Ｏ(２５０ml)で希釈し、ＥtＯＡc(３×１００ml)で抽出して、乾燥させた(Ｎ
a2ＳＯ4)。３０％ ＥtＯＡc／ヘキサンでのクロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍer
ck シリカ ６０，２３０−４００)により、Ｚ−４ ０.７９９ｇ(３０％)を無色 の油状物質として得、これを放置すると凝固した。 融点 ＝ ７７−７８.５℃； ＵＶ λmax ２２３（１２２００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.３４−７.２９(ｍ，１０Ｈ)、６. ９７−６.８１(ｍ，３Ｈ)、５.７４(br ｔ，１Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、５.２ ３(ｓ，４Ｈ)、４.９６(br ｓ，１Ｈ)、４.２２−４.１５(ｍ，１Ｈ)、３.１５(
ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、２.９７(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.４１(ｓ，９Ｈ)、 １.４３−１.３４(ｍ，２Ｈ)、１.２９−１.１６(ｍ，４Ｈ)、０.８６(ｔ，Ｊ＝
７Ｈz，３Ｈ)。
【０３４６】 Ｚ−５の製造：ＨＣlガスをＺ−４(０.４９０ｇ；０.７５３mmol)の溶液に１ ０分間通気した。１８時間後、その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をＣＨ2 Ｃl2(１５ml)およびトリエチルアミン(０.２５ml；１.８mmol)に溶解した。無水
コハク酸(０.０８８ｇ、０.８７９mmol)を加えて、その反応物を室温で１８時間
撹拌した。その反応物をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣl(２×３０ml) で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／１％ ＡcＯＨでの クロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍerck シリカゲル ６０，２３０−４００メッ シュ)にかけて、Ｚ−５ ０.１６７ｇ(３４％)を無色の油状物質として得た。 ＵＶ λmax ２２３（１１５００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.５６(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７. ３２−７.２３(ｍ，１０Ｈ)、６.９５−６.７８(ｍ，３Ｈ)、５.２５(ｓ，１Ｈ)
、５.１９(dd，Ｊ＝１２，１４Ｈz，４Ｈ)、４.６９−４.６１(ｍ，１Ｈ)、３. ２１−３.０９(ｍ，１Ｈ)、３.０５−２.８６(ｍ，３Ｈ)、２.５９−２.５４(ｍ
，２Ｈ)、２.４７−２.４０(ｍ，２Ｈ)、１.３５−１.０７(ｍ，６Ｈ)、０.８２
(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３４７】 Ｚ−６の製造：ＭeＯＨ(１０ml)中のＺ−５(０.１４５ｇ；０.２２３mmol)お よび１０％ Ｐd／Ｃ(０.０２６ｇ)の溶液を大気圧下に１８時間水素化した。そ の反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、以下に概略を述べる条件を使用す
る分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、Ｚ−６ ０.０６８ｇ(６５％
)を吸湿性の白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２２（１０２００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ) 、７.８２(br ｔ，１Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ)、６.９６−６.８９
(ｍ，２Ｈ)、５.３３(ｓ，１Ｈ)、４.３９−４.３２(ｍ，１Ｈ)、３.０６−２. ９４(ｍ，２Ｈ)、２.９０−２.８４(ｍ，１Ｈ)、２.９９−２.６３(ｍ，１Ｈ)、
２.３５−２.２１(ｍ，４Ｈ)、１.４６−１.１１(ｍ，６Ｈ)、０.８２(ｔ，Ｊ＝
７Ｈz，３Ｈ)： ＩＲ（ペースト状）３３３３、２７２７、２６７０、２６００、１７３３、１６
２６、１５４９、１５１６、１３４１、１２７８、１２１６、１１７４、１１３
４、１０９１、７２２cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７１(ＭＨ+)、４７１、１９３、１７１、１６７、１５
３、１３５、１３３、１２１、１０３、８９； Ｃ21Ｈ27ＦＮ2Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ４７１.１７７９ ； 実測値 ４７１.１７９７。
【０３４８】 実施例１４１：(チャートＡＡ、式ＡＡ−＃) ２−(４−{３−[(２− カルボキシエチル)アミノ]−３−オキソ−２− [(ペンチルアミノ)カルボニル]プロピル}フェノキシ)マロン酸
【０３４９】 ＡＡ−２の製造：４−ヒドロキシベンズアルデヒド(５.０４ｇ、４１.３mmol)
の溶液に、微細に摩細したＫ2ＣＯ3(１７.３ｇ；１２５mmol)およびクロロマロ ン酸ジエチル(７.３４ml；４５.４mmol)を加えた。室温で１８時間後、その反応
物を減圧下に濃縮して、残留物を水(２００ml)にとった。これをＥtＯＡc(３× １００ml)で抽出し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、クロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍe
rck シリカゲル ６０，２３０−４００メッシュ)にかけて、ＡＡ−２ ７.９７ｇ
(６９％)を淡黄色の油状物質として得た。 ＵＶ λmax ２６７（１５３００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ９.７６(ｓ，１Ｈ)、７.７３(ｄ，Ｊ ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.９６(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、５.２４(ｓ，１Ｈ)、４.２８
−４.１５(ｍ，４Ｈ)、１.１８(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，６Ｈ)。
【０３５０】 ＡＡ−４の製造：ＣＨ2Ｃl2(１００ml)中の商業的に入手できるマロン酸水素 エチル(１２.１ｇ；９１.７mmol)およびアミルアミン(１０.６ml；９１.７mmol)
の溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(１３.９ml；９１.７mmol)を１５分かけて
加えた。室温で１.５時間後、その反応物を１Ｍ クエン酸(２×５０ml)、Ｈ2Ｏ(
５０ml)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２×５０ml)で洗浄して、乾燥させた(Ｎa2ＳＯ 4 )。３０％ ＥtＯＡc／ヘプタンでのクロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍerck シ リカゲル ６０，２３０−４００メッシュ)にかけて、ＡＡ−４ ８.９ｇ(４８％)
を淡黄色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.２８(br ｓ，１Ｈ)、４.００(ｑ，
Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.１２(ｓ，２Ｈ)、３.０６(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.３
５(クインテット，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.１６−１.１１(ｍ，４Ｈ)、１.１０( ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)、０.７１(ｔ，Ｊ＝６Ｈz，３Ｈ)。
【０３５１】 ＡＡ−５の製造：ＡＡ−４(７.２ｇ；３６mmol)、１.０Ｍ ＮaＯＨ(３５.８ml
)、およびＴＨＦ(１００ml)の溶液を室温で１時間撹拌した。その反応物を減圧 下に濃縮して、ＴＨＦを除去し、Ｈ2Ｏ(２００ml)で希釈して、Ｅt2Ｏ(３×１０
０ml)で洗浄した。水相を３Ｍ ＨＣlでpＨ １として、ＣＨ2Ｃl2(３×１００ml)
で抽出した。乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮して、ＡＡ−５ ５.０２ｇ(８１％)を 白色の固体として得た。 融点 ＝ ６６−７℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ １２.２３(br ｓ，１Ｈ)、７.５３(br
ｔ，１Ｈ)、３.３４(ｓ，２Ｈ)、３.２５(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.５１(ク インテット，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.３３−１.２７(ｍ，４Ｈ)、０.８６(ｔ，Ｊ
＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３５２】 ＡＡ−６の製造：β−アニリン エチルエステル 塩酸塩(１.７６ｇ；１１.５m
mol)およびトリエチルアミン(１.６０ml；１１.５mmol)の溶液に、ＡＡ−５(１.
９９ｇ；１１.５mmol)およびシアノホスホン酸ジエチル(１.７４ml；１１.５mmo
l)を加えた。室温で１８時間後、その反応物を１Ｍ クエン酸(３×５０ml)で洗 浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2でのクロマトグラフ ィー(mplc，Ｅ. Ｍerck シリカゲル ６０，２３０−４００メッシュ)にかけて、
ＡＡ−６ １.６５ｇ(５３％)を白色の固体として得た。 融点 ＝ １０２−３℃； ＵＶ λmax ３３１（８.９９、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.５２(br ｓ，１Ｈ)、７.２６(br ｓ，１Ｈ)、４.１２(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.５０(ｑ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、 ３.２０(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.１３(ｓ，２Ｈ)、２.５１(ｓ，２Ｈ)、１. ４８(クインテット，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.２９−１.２６(ｍ，４Ｈ)、１.２３
(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)、０.８６(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３５３】 ＡＡ−７の製造：トルエン(１００ml)中のＡＡ−６７(０.９８１ｇ；３.６０m
mol)、ＡＡ−２(１.０２ｇ；３.６２mmol)、およびピペリジン(１ml)の溶液をＤ
ean−Ｓtarkトラップ下に還流温度とした。２１時間後、その反応物を冷却し、 濃縮し、１：１のＥtＯＡc：ヘプタンでのクロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍerc
k シリカゲル ６０，２３０−４００メッシュ)にかけて、ＡＡ−７ ０.５９３ｇ
(３１％)を橙色の油状物質として得、これを放置すると凝固した。２０％−５０
％ ＥtＯＡc：ヘプタンを使用する２回目のクロマトグラフィーにより、２つの 異性体を分離した。 先に溶出する異性体：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.７２(ｓ，１Ｈ)、７.４０(br ｔ，
１Ｈ)、７.３３(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.９１(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.３
３(br ｔ，１Ｈ)、５.１８(ｓ，１Ｈ)、４.３４−４.２７(ｍ，４Ｈ)、４.００(
ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.４９(ｑ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、３.２９(ｑ，Ｊ＝７Ｈ
z，２Ｈ)、２.４３(ｔ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、１.５４(クインテット，Ｊ＝７Ｈz ，２Ｈ)、１.３３−１.２７(ｍ，４Ｈ)、１.３０(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，６Ｈ)、１.１
７(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)、０.８９(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。 後に溶出する異性体：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.７９(br ｔ，１Ｈ)、７.６９(ｓ，
１Ｈ)、７.３７(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.９１(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、５.７
８(br ｔ，１Ｈ)、５.１９(ｓ，１Ｈ)、４.３５−４.２７(ｍ，４Ｈ)、４.１６(
ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.５９(ｑ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、３.２１(ｑ，Ｊ＝７Ｈ
z，２Ｈ)、２.５７(ｔ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、１.３８(クインテット，Ｊ＝７Ｈz ，２Ｈ)、１.３５−１.２４(ｍ，１１Ｈ)、１.２４−１.１４(ｍ，２Ｈ)、０.８
４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３５４】 ＡＡ−８の製造：ＭeＯＨ(２５ml)中のＥおよびＺのＡＡ−７(０.５８０ｇ； １.０８mmol)の混合物を大気圧下に１０％ Ｐd／Ｃ(０.０５９ｇ)で１８時間水 素化した。その反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、６０％ Ｅt
ＯＡc／ヘプタンでのクロマトグラフィー(フラッシュ、シリカゲル)にかけて、 ＡＡ−８ ０.４０８ｇ(７０％)を白色の固体として得た。 融点 ＝ ８８−９０℃； ＵＶ λmax ２２２（１１９００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.０７(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、７. ００(br ｔ，１Ｈ)、６.８２(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.７１(br ｔ，１Ｈ)、 ５.１２(ｓ，１Ｈ)、４.３２−４.２５(ｍ，４Ｈ)、４.１０(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２
Ｈ)、３.３９(ｑ，Ｊ＝６Ｈz，２Ｈ)、３.１４−３.０２(ｍ，５Ｈ)、２.４５−
２.３０(ｍ，２Ｈ)、１.３８(クインテット，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.３４−１. １８(ｍ，１３Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３５５】 ＡＡ−９の製造：ＡＡ−８(０.３１３ｇ；０.５８３mmol)、１.０Ｍ ＮaＯＨ(
２.９２ml)、Ｈ2Ｏ(７ml)、およびＴＨＦ(１０ml)の溶液を室温で撹拌した。３ 時間後、その反応物を減圧下に濃縮して、ＴＨＦを除去し、Ｈ2Ｏ(１０ml)で希 釈して、ＣＨ2Ｃl2(５ml)で洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣlでpＨ ２として、白色 の沈殿が出てくるまで(約１時間)撹拌した。これを集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥 させて、ＡＡ−９ ０.２１６ｇ(８２％)を得た。 ＵＶ λmax ２２５（１０７００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８６(br ｔ，１Ｈ)、７.７５
(br ｔ，１Ｈ)、６.９９(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ
)、５.１２(ｓ，１Ｈ)、３.２３−３.１７(ｍ，３Ｈ)、２.９９−２.９５(ｍ， ２Ｈ)、２.８７−２.８５(ｍ，２Ｈ)、２.２７(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、１.３１
−１.１１(ｍ，６Ｈ)、０.８１(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７３.３、１６９.４、１６９. ０、１６８.７、１５６.２、１３１.９、１２９.８、１１５.０、７５.６、５５
.４、３２.２、３４.８、３４.１、２９.０、２８.９、２２.２、１４.４； ＩＲ（ドリフト）３２８３、３０５３、２９５３、２９２８、２８７１、２８５
９、１７６８、１７２５、１６６３、１６３９、１５５１、１５１２、１２７５
、１２４５、１２０５cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５３(ＭＨ+)、４７５、４５４、４５３、４３１、１３
９、１０７、１０５、１０３、９１、２３； Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ４５３.１８７３ ； 実測値 ４５３.１８５９。
【０３５６】 実施例１４２：(チャートＣＣ、式ＣＣ−７) ２−[４−[２−({(２Ｒ)−２− [(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２−(２−ヒドロキシ−２− オキソエトキシ)フェノキシ]酢酸
【０３５７】 ＣＣ−２の製造：アセトン(１００ml)中の２−[(tert−ブトキシカルボニル) アミノ]−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸ベンジル(ＣＣ−１)[ Ｋaiser，Ａdo；Ｋoch，Ｗolfgang；Ｓcheer，Ｍarcel；Ｗoelcke，Ｕwe，Ｎ− Ａcyl−３,４−dihydroxy−Ｌ−phenylalanins，Ｇer. Ｏffen.，３２頁，ＤＥ
２１５３８１１ ７２０５０４](０.９９７ｇ；２.５７mmol)の溶液に、Ｋ2ＣＯ3 (０.７７６ｇ；５.６１mmol)およびブロモ酢酸エチル(０.６３ml；５.６mmol)を
加えた。室温で１８時間後、その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をＨ2Ｏ(１
００ml)／ＥtＯＡc(５０ml)の間で分配した。相を分離し、水相をＥtＯＡc(５０
ml)で抽出し、有機相を合わせて、乾燥させた(Ｎa2ＳＯ4)。３０％ ＥtＯＡc／ ヘキサンでのクロマトグラフィー(mplc，Ｅ. Ｍerck シリカゲル ６０，２３０ −４００メッシュ)にかけて、３−[３,４−ビス(２−エトキシ−２−オキソエト
キシ)フェニル]−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸ベンジル
(ＣＣ−２)０.６９１ｇ(４８％)を無色の油状物質として得た。 ＵＶ λmax ２２４（８５５０、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.３６−７.２８(ｍ，５Ｈ)、６.７ ３(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、６.６２(ｍ，２Ｈ)、５.１６−５.１０(ｍ，２Ｈ)、
４.９４(br ｄ，１Ｈ)、４.６７−４.５１(ｍ，５Ｈ)、４.２８−４.２１(ｍ， ４Ｈ)、２.９２−２.８８(ｍ，２Ｈ)、１.４１(ｓ，９Ｈ)、１.３２−１.２６( ｍ，６Ｈ)。
【０３５８】 ＣＣ−３の製造：ＣＣ−２(２.９４ｇ、５.２５mmol)に１０％ Ｐd／Ｃ(５５ ４mg)を加え、続いて、ＭeＯＨ １００mlを加えた。その反応混合物をＨ2雰囲気
下に室温で１４時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮し、カラムクロマト
グラフィー(１％ ＡcＯＨ、５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)により精製して、ＣＣ− ３(１.８６ｇ、３.７５mmol、収率 ７１％)を透明な油状物質として得た。 ＵＶ λmax ２２１（７８９０、９５％ エタノール）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ６.７４−６.８５(ｍ，３Ｈ)、４.９ ７(ｓ，１Ｈ)、４.７０(ｓ，２Ｈ)、４.６９(ｓ，２Ｈ)、４.５３(ｓ，１Ｈ)、 ４.２７(ｍ，４Ｈ)、３.０６(ｓ，２Ｈ)、１.４４(ｓ，９Ｈ)、１.２９(ｍ，６ Ｈ)。
【０３５９】 ＣＣ−４の製造：ＣＣ−３(１.６４ｇ、３.５０mmol)をＣＨ2Ｃl2 ７５mlに溶
解し、その溶液に、アミルアミン(４５０μl、３.８８mmol)、トリエチルアミン
(６１０μ1、４.０２mmol)、およびシアノホスホン酸ジエチル(６１０μ1、４. ３８mmol)を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、１０％ クエン酸水溶液
でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2で抽出して、水で洗浄した。有機層をＮaＳＯ4で乾燥 させ、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(３０％ Ｅ
tＯＡc−５０％ ＥtＯＡc／ヘプタン)により精製して、ＣＣ−４(９４６mg、１.
７９mmol、収率 ５１％)を白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２１（８９２０、９５％ エタノール）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.２８(ｓ，１Ｈ)、６.７６−６.８ ４(ｍ，３Ｈ)、５.７５(ｓ，１Ｈ)、５.０５(ｓ，１Ｈ)、４.７０(ｓ，２Ｈ)、 ４.６８(ｓ，２Ｈ)、４.２１−４.３０(ｍ，４Ｈ)、４.１９(ｍ，１Ｈ)、３.１ ４(ｍ，２Ｈ)、３.０２(dd，Ｊ＝１４，６Ｈz，１Ｈ)、２.９０(dd，Ｊ＝１４，
８Ｈz，１Ｈ)、１.４３(ｓ，９Ｈ)、１.１５−１.４１(ｍ，１２Ｈ)、０.８７( ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３６０】 ＣＣ−５の製造：ＣＣ−４(７６５mg、１.４２mmol)を２０％ ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃl2溶液２５mlに溶解して、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し
て、黄色の油状物質を得た。その油状物質をＣＨ2Ｃl2に再び溶解し、ＮaＨＣＯ 3 および水で洗浄した。有機層をＮaＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残 留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＮＨ3で飽和した５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl 2 )により精製して、ＣＣ−５を透明な油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ６.７６−６.８４(ｍ，３Ｈ)、４.６ ９(ｓ，４Ｈ)、４.２５(ｑ，Ｊ＝１０Ｈz，４Ｈ)、３.５４(ｍ，１Ｈ)、３.１３
−３.２５(ｍ，３Ｈ)、２.６０(dd，Ｊ＝１８，１３Ｈz，１Ｈ)、１.５０(ｍ， ２Ｈ)、１.２６−１.３２(ｍ，１０Ｈ)、０.８９(ｔ，Ｊ＝９Ｈz，３Ｈ)。
【０３６１】 ＣＣ−６の製造：ＣＣ−５(３６２mg、０.８２６mmol)をＣＨ2Ｃl2 ５０mlに 溶解して、その溶液に、トリエチルアミン(１６０μl、１.１８mmol)、シアノホ
スホン酸ジエチル(１６０μl、１.０６mmol)、およびＢoc−Ｌ−Ｐhe(２６２mg 、０.９９mmol)を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％ ク エン酸水溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2で抽出して、水で洗浄した。有機層をＮa
ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(５
％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)により精製して、ＣＣ−６(ジアステレオマーの１：１ の混合物)(４１８mg、０.６１０mmol、収率 ７４％)を白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２４（１０３００、ＭeＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.１８−７.３２(ｍ，５Ｈ)、６.６ ３−６.４６(ｍ，３Ｈ)、６.３４(ｍ，１Ｈ)、５.９８−６.０７(ｍ，１Ｈ)、５
.００−５.０７(ｍ，１Ｈ)、４.６７−４.７１(ｍ，４Ｈ)、４.５５(ｍ，１Ｈ) 、４.０９−４.２８(ｍ，５Ｈ)、２.９０−３.１８(ｍ，５Ｈ)、２.５２−２.８
２(ｍ，１Ｈ)、１.１５−１.４３(ｍ，２１Ｈ)、０.８６(ｍ，３Ｈ)。
【０３６２】 ＣＣ−７の製造：ＣＣ−６(１６０mg、０.２４３mmol)をＴＨＦ １５mlに溶解
して、その溶液に１.０Ｎ ＮaＯＨ(８００μl、０.８００mmol)を加え、その反 応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を１０％ クエン酸でクエンチし、Ｃ Ｈ2Ｃl2で抽出し、有機層をＮaＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＣＣ−７(
１２２mg、０.２０１mmol、収率 ８３％)を白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２６（９４６０、ＭeＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２.９０(ｓ，２Ｈ)、７.７６ −８.２４(ｍ，２Ｈ)、７.１０−７.２４(ｍ，５Ｈ)、６.６５−６.９０(ｍ，４
Ｈ)、４.６１(ｍ，４Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)、４.１１(ｍ，１Ｈ)、２.６３− ２.８７(ｍ，６Ｈ)、１.１５−１.３５(ｍ，１５Ｈ)、０.８４(ｍ，３Ｈ)；13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １８０.９、１８０.８、１８０
７、１７９.９、１７９.８、１７９.７、１７９.７、１７９.６、１６４.９、１
６４.６、１５６.５、１５５.５、１５５.４、１４７.５、１４７.５、１４７. ４、１４０.７、１４０.３、１３８.６、１３８.５、１３７.５、１３７.４、１
３５.６、１３１.６、１３１.４、１２４.８、１２３.６、１２３.６、８７.７ 、８７.６、８１.９、７４.９、７４.７、７４.６、６５.４、６５.２、６３.６
、６３.３、５２.２、４８.０、４７.９、４６.９、４６.７、３９.９、３８.１
、３８.０、３８.０、３７.９、３７.６、３７.２、３１.３、２３.３； ＩＲ（ドリフト）３３１６、２９５８、２９３１、１７５６、１７１０、１６８
８、１６４６、１６１４、１５５１、１５１７、１２７１、１２５０、１１９２
、１１６８、１１４５cm-1； Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ10＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６３０.３０２６ ； 実測値 ６３０.３０３８。
【０３６３】 実施例１４３：(チャートＤＤ、式ＤＤ−３) ２−(カルボキシメトキシ)−５− [(２Ｓ)−３−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−(２−オキソ−１− ピロリジニル)−３−フェニルプロパノイル]アミノ}−３− (ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸
【０３６４】 ＤＤ−１の製造：Ｑ−４(２.３０ｇ、４.５３mmol)を２０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃ
l2溶液２０mlに溶解し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。その溶液を濃
縮し、ＣＨ2Ｃl2に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機物をＮaＳＯ4 で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(５％ ＭeＯＨ(ＮＨ3で飽和した)／Ｃ
Ｈ2Ｃl2)により精製して、ＤＤ−１(１.４８ｇ、３.６２mmol、収率 ８０％)を 透明な油状物質として得た。 [α]25 D＝１８゜（ｃ ０.６４、メタノール）； ＵＶ λmax ２２６（９７５０、ＭeＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.６５(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)、７. ３２(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)、７.２９(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)、６.８５(ｄ，Ｊ ＝９Ｈz，１ Ｈ)、４.６８(ｓ，２Ｈ)、４.３５(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、４.２
５(ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ)、３.５６(dd，Ｊ＝９，４Ｈz，１Ｈ)、３.２１(ｍ， ３Ｈ)、２.７１(dd，Ｊ＝１４，９Ｈz，１Ｈ)、１.２５−１.５０(ｍ，１２Ｈ) 、０.８９(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３６５】 ＤＤ−３の製造：ＣＨ2Ｃl2 １５mlに(２Ｓ)−２−(２−オキソ−１−ピロリ ジニル)−３−フェニルプロパン酸[Ｏcain，Ｔ. Ｄ.;Ｄeininger，Ｄ. Ｄ.，米 国特許 ５,０２３,３３８](１２８mg、０.５３２mmol)を加え、その反応混合物 に、トリエチルアミン(７５μl、０.５４mmol)、ＤＤ−１(２２５mg、０.５５１
mmol)、およびシアノホスホン酸ジエチル(９０μl、０.５９mmol)を加えた。そ の反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2で希釈し、１０％ クエン酸水
溶液でクエンチし、水で洗浄し、有機物をＮaＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮
した。その結果得られた生成物 ＤＤ−２をＴＨＦ／水(１：１)１０mlに溶解し 、その反応混合物に１Ｎ ＮaＯＨ溶液(６００μl、０.６００mmol)を加え、その
反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１０％ クエン酸水溶液でクエンチし、 ＥtＯＡcで抽出し、水で洗浄し、ＮaＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カ
ラムクロマトグラフィー(１０％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、１％ ＡcＯＨ)により精 製して、白色の固体(１７５mg、０.３１mmol、収率 ５６％)をジアステレオマー
混合物 ７：１として得た。主要なジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離して 、ＤＤ−３を白色の固体として得た。 融点 ＝ ９６−９７℃；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ）δ ７.９８(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、７. ８７(ｔ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ)、７.５６(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)、７.３２(dd，Ｊ ＝１０.２Ｈz，１Ｈ)、７.２０(ｍ，２Ｈ)、７.１２(ｍ，３Ｈ)、６.９１(ｄ， Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ)、４.８０(dd，Ｊ＝１０，５Ｈz，１Ｈ)、４.７１(ｓ，３Ｈ) 、４.４５(ｍ，１Ｈ)、２.９０−３.１２(ｍ，５Ｈ)、２.７２−２.８３(ｍ，３
Ｈ)、２.０７(ｍ，１Ｈ)、１.８９(ｍ，１Ｈ)、１.７５(ｍ，１Ｈ)、１.６２(ｍ
，１Ｈ)、１.３６(ｍ，２Ｈ)、１.１４−１.２３(ｍ，５Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝
７Ｈz，３Ｈ)；13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz、ＤＭＳＯ）δ １７４.２、１７０.５、１７０.１、
１６９.２、１６７.０、１５５.３、１３７.７、１３３.６、１３１.６、１３０
.４、１２８.７、１２８.０、１２６.２、１２１.０、１１３.４、６５.５、５ ４.６、５４.２、４３.０、３８.５、３６.３、３３.８、３０.２、２８.６、２
８.５、２１.８、１７.６、１３.９； Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６８.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６６】 実施例１４４：(チャートＥＥ、式ＥＥ−４) ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− (ペンチルアミノ)プロピル]−２− [カルボキシ(フルオロ)メトキシ]安息香酸
【０３６７】 ＥＥ−１の製造：ＤＭＦ ２５ml／ベンジルアルコール１０ml中のＱ−２(５. ７６ｇ；１２.１mmol)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.４
００ｇ；０.７２１mmol)、および酢酸パラジウム(II)(０.０８１４ｇ；０.３６ ２mmol)の溶液に、トリエチルアミン(３.３７ml；２４.２mmol)を加えた。その 反応物をＣＯ雰囲気下において、６０℃まで１２時間加熱した。その反応物をＥ
tＯＡc(７５ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣl(３×２５ml)で洗浄して、乾燥させる(Ｎa 2 ＳＯ4)。有機相を濾過し、シリカゲルに吸収させて、２０％ ＥtＯＡc／ヘプタ
ンでのクロマトグラフィー(フラッシュ、シリカゲル)にかけた。その結果得られ
た画分において形成された白色の沈殿を集め、２０％ ＥtＯＡc／ヘプタンで洗 浄して、ＥＥ−１ １.４７ｇを得た。慮液を、残りの生成物を含む画分と合わせ
て、再び１０％−２０％ ＥtＯＡc／ヘプタンでのクロマトグラフィー(フラッシ
ュ、シリカゲル)にかけて、ＥＥ−１ ０.９０２ｇを固体としてさらに得た。混 合カット(残留するベンジルアルコールを含む)を７０℃／１トルで蒸発乾固して
、ＥＥ−１ ０.５２７ｇを固体としてさらに得た。全収率：２.９０ｇ(４９％) 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ １０.７０(ｓ，１Ｈ)、７.６８(ｄ， Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)、７.４６−７.３５(ｍ，５Ｈ)、７.３０(dd，Ｊ＝２，９Ｈz ，１Ｈ)、６.８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ)、６.１２(br ｔ，１Ｈ)、５.３６(ｓ ，２Ｈ)、５.２５(br ｄ，１Ｈ)、４.２５−４.２２(ｍ，１Ｈ)、３.１５−３. ０７(ｍ，２Ｈ)、２.９７−２.９２(ｍ，２Ｈ)、１.３７(ｓ，９Ｈ)、１.４１−
１.１４(ｍ，６Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３６８】 ＥＥ−２の製造：アセトン(１００ml)中のＥＥ−１(０.９０２ｇ；１.８６mmo
l)および微細に摩細したＫ2ＣＯ3(１.２８ｇ；９.２４mmol)に、ブロモフルオロ
酢酸エチル(０.２６ml；２.２mmol)を加えて、その反応物を室温で１８時間撹拌
した。その反応物をＷhatman ４２ ペーパーに通して濾過し、濃縮し、３０％−
５０％ ＥtＯＡc／ヘプタンでのクロマトグラフィー(フラッシュ、シリカゲル) にかけて、ＥＥ−２ ０.８０９ｇ(７４％)を白色の固体として得た。 融点 ＝ ８８−９０℃； [α]25 D＝１゜（ｃ ０.９１、クロロホルム）； ＵＶ λmax ２２９（１０３００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.７３(ｔ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ)、７. ４２−７.２８(ｍ，６Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)、６.２７(br ｓ，１
Ｈ)、５.８８(dd，Ｊ＝１，６０Ｈz，１Ｈ)、５.３５−５.３０(ｍ，３Ｈ)、４.
２８−４.２１(ｍ，３Ｈ)、３.１２−３.０８(ｍ，３Ｈ)、２.９９−２.９４(ｍ
，１Ｈ)、１.３９−１.１７(ｍ，６Ｈ)、１.３６(ｓ，９Ｈ)、１.２９(ｔ，Ｊ＝
＝７Ｈz，３Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)。
【０３６９】 ＥＥ−３の製造：ＣＨ2Ｃl2(３６ml)中のＥＥ−２(０.６５９ｇ；１.１２mmol
)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１２ml)を加えて、室温で２０分間撹拌した。そ の反応物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃl2(７０ml)に溶解し、５％ ＮaＨＣＯ3(１ ２ml)、水(２×１２ml)で洗浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。減圧下での溶媒の 除去により、黄色の油状物質(０.５４３ｇ)を得、これをさらに精製することな く使用した。ＣＨ2Ｃl2(４０ml)中のこの油状物質の０.４３８ｇ部分を、トリエ
チルアミン(０.１８７ｇ；１.３４mmol)、Ｎ−tert−ブチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン(０.２８６ｇ；１.０８mmol)、およびシアノホスホン酸ジエチル(０.２０３
ｇ；１.３４mmol)で処理した。室温で１８時間後、その反応物をＣＨ2Ｃl2(４０
ml)で希釈し、１Ｍ クエン酸(２×２０ml)で洗浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。
５０％ ＥtＯＡc／ヘプタンでのクロマトグラフィー(フラッシュ、シリカ)によ り、ＥＥ−３ ０.５０４ｇ(７６％)を白色の固体として得た。 [α]25 D＝２４゜（ｃ １.０２、クロロホルム）； ＵＶ λmax ２３０（１０５００、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.４２−７.１４(ｍ，１３Ｈ)、６. ７４(br ｓ，１Ｈ)、６.３６(br ｓ，１Ｈ)、５.８８(dd，Ｊ＝５，６０Ｈz，１
Ｈ)、５.３１(ｓ，２Ｈ)、５.１４(br ｔ，１Ｈ)、４.６５−４.６１(ｍ，１Ｈ)
、４.３５−４.３２(ｍ，１Ｈ)、４.２６−４.２２(ｍ，２Ｈ)、３.２０−２.８
９(ｍ，６Ｈ)、１.３３−１.１６(ｍ，１８Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)
。
【０３７０】 ＥＥ−４の製造：ＭeＯＨ(２５ml)中のＥＥ−３(０.３８９ｇ；０.５２９mmol
)の溶液を大気圧下に１０％ Ｐd／Ｃ(８０.３mg)で水素化した。２３時間後、触
媒をＷhatman ４２ ペーパーに通しての濾過により除去して、慮液を白色の固体
となるまで濃縮した。質量分析がメチルおよびエチルエステルの混合物を示した
。 Ｃ39Ｈ48ＦＮ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６３０.１(Ｍ−Ｈ)-。 Ｃ40Ｈ50ＦＮ3Ｏ9に関するＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ６４４.１(Ｍ−Ｈ)-。 この混合物の９９.３mg部分を、ＴＨＦ(６ml)中の０.０５０９Ｍ ＬiＯＨ(６.３
５ml)で処理した。１５分後、rxnを減圧下に濃縮して、ＴＨＦを除去し、１Ｍ クエン酸で酸性にした。その結果得られた固体を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製 して、凍結乾燥後、ＥＥ−４ ２１mgを白色の固体として得た。 ＵＶ λmax ２２９（８４７０、９５％ ＥtＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.９６−７.９４(ｍ，２Ｈ)、 ７.６２(ｓ，１Ｈ)、７.６−７.４(ｍ，１Ｈ)、７.２４−７.１７(ｍ，６Ｈ)、 ９.９１(br ｄ，１Ｈ)、６.１７(ｄ，Ｊ＝５９Ｈz，１Ｈ)、４.５０−４.４０( ｍ，１Ｈ)、４.１４−４.０４(ｍ，１Ｈ)、３.０８−２.９１(ｍ，３Ｈ)、２.８
６−２.７９(ｍ，２Ｈ)、２.７１−２.６１(ｍ，１Ｈ)、１.３７−１.１２(ｍ，
１５Ｈ)、０.８４(ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ)； ＩＲ（ドリフト）３３１１、２９５９、２９３１、２８７１、２８６０、１６８
９、１６４６、１５２５、１４９８、１４５０、１４４１、１３６８、１２９１
、１２４２、１１６６cm-1； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１８(ＭＨ+)、５１８、１２０、８８、８６、５７、４
３、４１、３９、２９、２３； Ｃ31Ｈ40ＦＮ3Ｏ9＋Ｈ1に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ６１８.２８２７ ； 実測値 ６１８.２８５１。
【０３７１】 実施例１４５：(チャートＦＦ、式ＦＦ−２) ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)− ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３− フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３− [(４−フェニルブチル)アミノ]プロピル}−２− (カルボキシメトキシ)安息香酸 ジクロロメタン(５００ul)中のＸ−５(１００mg、０.１８mmol)の溶液に、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ul)中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール( ３１mg、０.２３mmol)および４−フェニルブチルアミン(４６ul、０.２９mmol) を加えた。その混合物を氷浴中で冷却して、ジクロロメタン(２ml)中の１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩(４４mg、０.２
３mmol)を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を、ジ クロロメタンを充填した小さなシリカゲルカラム(５ml)に適用し、ジクロロメタ
ン−アセトニトリルの段階的グラジエントを使用して、アミド ＦＦ−１を溶出 した。次いで、そのアミドをテトラヒドロフラン−メタノール(３ml、２：１)に
溶解して、水酸化ナトリウム水溶液(１.５ml、２％)を加えた。その混合物を室 温で６時間撹拌した。酢酸(４０ul)を加えて、その混合物を濃縮した。その物質
を、水−アセトニトリルのグラジエントを使用する逆相ＨＰＬＣ(Ｖydac Ｃ−１
８ カラム)により精製し、凍結乾燥させて、ＦＦ−２(３４mg)を白色の固体とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ）δ ７.７６(ｓ，１Ｈ)、７.３８(ｄ，Ｊ
＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７.２６−７.１１(ｍ，１０Ｈ)、６.９８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈ
z，１Ｈ)、４.７６(ｓ，２Ｈ)、４.５０(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ)、４.２３(dd
，Ｊ＝５.２Ｈz，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ)、３.２１−２.７２(ｍ，６Ｈ)、２.５８
(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈz，２Ｈ)、１.５４(ｍ，２Ｈ)、１.４２(ｍ，２Ｈ)、１.３４(
ｓ，９Ｈ)； ＩＲ（ＫＢr）３２９６、２９２５、１７３８、１６８７、１６４３cm-1； ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６６１.２９８７(Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ9に関する単同位体質量の計算
値は、６６１.２９９９である)。
【０３７２】 チャートＡ
【化９】
【０３７３】 チャートＢ
【化１０】
【０３７４】 チャートＣ
【化１１】
【０３７５】 チャートＤ
【化１２】
【０３７６】 チャートＥ
【化１３】
【０３７７】 チャートＦ
【化１４】
【０３７８】 チャートＧ
【化１５】
【０３７９】 チャートＨ
【化１６】
【０３８０】 チャートＩ
【化１７】
【０３８１】 チャートＪ
【化１８】
【０３８２】 チャートＫ
【化１９】
【０３８３】 チャートＬ
【化２０】
【０３８４】 チャートＭ
【化２１】
【０３８５】 チャートＮ
【化２２】
【０３８６】 チャートＯ
【化２３】
【０３８７】 チャートＰ
【化２４】
【０３８８】 チャートＱ
【化２５】
【０３８９】 チャートＲ
【化２６】
【０３９０】 チャートＳ
【化２７】
【０３９１】 チャートＴ
【化２８】
【０３９２】 チャートＵ
【化２９】
【０３９３】 チャートＶ
【化３０】
【０３９４】 チャートＷ
【化３１】
【０３９５】 チャートＸ
【化３２】
【０３９６】 チャートＹ
【化３３】
【０３９７】 チャートＺ
【化３４】
【０３９８】 チャートＡＡ
【化３５】
【０３９９】 チャートＢＢ
【化３６】
【０４００】 チャートＣＣ
【化３７】
【０４０１】 チャートＤＤ
【化３８】
【０４０２】 チャートＥＥ
【化３９】
【０４０３】 チャートＦＦ
【化４０】
【０４０４】 表１
【表１】
【０４０５】 表１(続き)
【表２】
【０４０６】 表１(続き)
【表３】
【０４０７】 表１(続き)
【表４】
【０４０８】 表１(続き)
【表５】
【０４０９】 表１(続き)
【表６】
【０４１０】 表１(続き)
【表７】
【０４１１】 表１(続き)
【表８】
【０４１２】 表１(続き)
【表９】
【０４１３】 表１(続き)
【表１０】
【０４１４】 表１(続き)
【表１１】
【０４１５】 表１(続き)
【表１２】
【０４１６】 表１(続き)
【表１３】
【０４１７】 表１(続き)
【表１４】
【０４１８】 表１(続き)
【表１５】
【０４１９】 表１(続き)
【表１６】
【０４２０】 表２
【表１７】
【０４２１】 表２(続き)
【表１８】
【０４２２】 表２(続き)
【表１９】
【０４２３】 表２(続き)
【表２０】
【０４２４】 表２(続き)
【表２１】
【０４２５】 表２(続き)
【表２２】
【０４２６】 表２(続き)
【表２３】
【０４２７】 表２(続き)
【表２４】
【０４２８】 表２(続き)
【表２５】
【０４２９】 表２(続き)
【表２６】
【０４３０】 表２(続き)
【表２７】
【０４３１】 表２(続き)
【表２８】
【０４３２】 表２(続き)
【表２９】
【０４３３】 表２(続き)
【表３０】
【０４３４】 表２(続き)
【表３１】
【０４３５】 表２(続き)
【表３２】
【０４３６】 表２(続き)
【表３３】
【０４３７】 表２(続き)
【表３４】
【０４３８】 表２(続き)
【表３５】
【０４３９】 表２(続き)
【表３６】
【０４４０】 表２(続き)
【表３７】
【０４４１】 表２(続き)
【表３８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 38/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34 237/22 237/22 271/22 271/22 275/24 275/24 275/42 275/42 305/24 305/24 311/46 311/46 311/47 311/47 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ Ｃ０７Ｄ 295/12 295/20 Ａ 295/20 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポール・ディ・メイ アメリカ合衆国49083ミシガン州リッチラ ンド、ノース・サーティセカンド・ストリ ート7890番 (72)発明者 ジョン・ブリーズデイル アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、ライツ・エンド・コート3230番 (72)発明者 シャルロッタ・リルイェブリス スウェーデン、エス−752 67ウプサラ、 ヘルハーゲンス・ビベーク63番 (72)発明者 ハインリッヒ・ジョゼフ・ショスタレス アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、ロスト・パイン・ウェイ3236番 (72)発明者 チェールト・バルフ スウェーデン、エス−753 34ウプサラ、 ビキンガガータン32番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 MA35 MA37 MA52 MA59 MA63 MA66 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC08 BC21 BC38 BC50 BC73 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC35 4C206 GA11 GA23 GA26 GA28 JA02 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AB27 BJ50 BP10 BR60 BS10 BV53 RA06 TA04 4H045 AA10 BA11 DA55 EA27 FA44 HA02

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩまたはII： 【化１】 ［式中、 Ｇ1は、 ａ）−Ｒ2、または ｂ）−ＮＲ8Ｒ4 であり； Ｇ2は、 ａ）ＣＯＮＨＲ3、 ｂ）Ｈ、 ｃ）ＣＨ2ＯＨ、または ｄ）ＣＨ＝ＣＨＲ3 であり； Ｒ1は、 ａ）−ＯＳＯ3Ｈ、 ｂ）−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｃ）−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ5)、 ｄ）−ＯＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、 ｅ）−ＯＣ(ＣＯ2Ｒ5)＝ＣＨＣＯ2Ｒ5、 ｆ）−ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｇ）−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ2Ｒ5)2、 ｈ）−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、 ｉ）−Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5)2、または ｊ）−ＯＣＨＦ(ＣＯ2Ｒ5) であり； Ｒ2は、 ａ）場合により、同じもしくは異なった炭素原子に結合した１つもしくは２つ
    の−ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または１つの −ＣＯ−ＮＨ2で置換されていることのある−Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ）場合により、１つの−ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ3−Ｃ8シ
    クロアルキル、 ｃ）場合により、同じもしくは異なった炭素原子に結合した１つまたは２つの
    −ＣＯ2Ｒ5で置換されていることのある−Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェニル、または
    −ＣＨ2ＣＨ(ＣＯ2Ｒ5)2で置換されていることのある−Ｃ0−Ｃ6アルキル−フェ
    ニル、 ｄ）−ＣＨ(Ｒ7)ＮＨＸＲ6、または ｅ） 【化２】 であり； Ｒ3は、 ａ）場合により、１つ〜３つの−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｇ3、−Ｓ−Ｇ3、または−ＯＨで置換さ
    れていることのある−Ｃ1−Ｃ12アルキル、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、 ｃ）−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、 ｄ）−Ｃ3−Ｃ12アルキニル、 ｅ）−Ｃ0−Ｃ10アルキル(Ｇ3)n（ここで、アルキルは、場合により、１つ〜 ３つの−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−で置換されていることがある。）、または
    ｆ）−ＣＨ(ＣＯＮＨ2)Ｃ1−Ｃ12アルキル であり； Ｒ4は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ18アルキルまたはアルケニル、または ｃ）−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3 であり； Ｒ5は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または ｃ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル−フェニル であり； Ｒ6は、 ａ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｂ）Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ5、 ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＲ5、 ｆ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2Ｍe、 ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｇ3、 ｈ）Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−Ｇ3、または ｉ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｒ7は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｃ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ5、 ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＨ2、 ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＣＯ2Ｒ5、 ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、 ｇ）Ｃ1−Ｃ10シクロアルキル、 ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＲ5、または ｉ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ5 であり； Ｒ8は、 ａ）Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｇ3、 ｂ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＯ2Ｒ5、 ｃ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、または ｄ）ＣＨ(Ｒ7)ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｇ3は、 ａ）０〜３つのＲ9で置換されているフェニル、 ｂ）０〜３つのＲ9で置換されているナフチル、または ｃ）０〜３つのＲ9で置換されているhet（ここで、hetは、窒素、酸素、およ び硫黄よりなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員
    の飽和または不飽和環であり；そして、上のヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼ
    ン環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または別のヘテロ環と縮合した二環式基がいず
    れも含まれ；そして、化学的に可能ならば、窒素および硫黄原子は、酸化形であ
    るのがよい。） であり； Ｒ9は、次のいずれであってもよく： ａ）０〜３つのハロで置換されているＣ1−Ｃ8アルキル、 ｂ）Ｃ2−Ｃ8アルケニル； ｃ）ＯＨ、 ｄ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｅ）Ｏ−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｅ）０〜３つのヒドロキシで置換されている−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキ
    ル、 ｆ）０〜３つのヒドロキシで置換されている−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｃ2−Ｃ7アルケ
    ニル、 ｇ）ハロ、 ｈ）ＮＨ2、 ｉ）アミノ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｊ）モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、 ｋ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｌ）−ＣＨＯ、 ｍ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ0−Ｃ5アルキル−フェニル、 ｎ）−ＣＯＯＲ5、 ｏ）−ＣＯＮ(Ｒ5)2、 ｐ）−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｑ）−ＮＯ2、 ｒ）−ＣＮ、 ｓ）−ＳＯ3Ｈ、 ｔ）−ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、 ｕ）−Ｏ[(ＣＨ2)2−Ｏ]n−ＣＨ3、 ｖ）−[ＣＨ2−Ｏ]n−Ｃ1−Ｃ3アルキル、 ｗ）−ＮＲ5(ＣＯ)−ＮＲ5、 ｘ）−ＣＦ3、 ｙ）−ＮＲ5(ＣＯ)Ｃ1−Ｃ5アルキル、 ｚ）−Ｎ(Ｒ5)−ＳＯ2−Ｒ5、 a1）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、 b1）−Ｓ(Ｏ)−Ｒ5、 c1）−ＳＲ5、または d1）−ＳＯ2−Ｒ5； Ｒ10は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）ＣＯ2Ｒ5、 ｃ）ＣＯＮＨＯＨ、 ｄ）５−テトラゾリル、 ｅ）Ｆ、または ｆ）ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ5 であり； Ｒ11は、 ａ）Ｈ、または ｂ）メチル であり； Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−または−ＣＯ2−であり； ｎは、０、１、２、または３である。］ （ただし、Ｒ10がＨである場合、Ｒ1は、−ＯＣＨ2(ＣＯ2Ｒ5)以外である。） の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 式IIIまたはIV： 【化３】 ［式中、Ｇ1、Ｒ3、およびＲ5は、請求項１に定義した通りであって、IIIに示し
    たキラル中心は、(Ｓ)の立体配置である。］ の請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、 Ｇ1が ａ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯ2t−Ｂu、 ｂ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯＣ1−Ｃ3アルキル−Ｇ3、 ｃ）−ＣＨ(ＣＨ2フェニル)ＮＨＣＯＣ1−Ｃ3アルキル−ＣＯ2Ｒ5、 ｄ） 【化４】 であり； Ｒ3が ａ）−Ｃ5−Ｃ6アルキル、または ｂ）−Ｃ3−Ｃ6アルキル−フェニル であり； Ｒ5が−Ｈであり； キラル中心の立体配置が(Ｓ)である； 請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 (Ｓ)−４−オキソ−４−[[２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)−１−[[４−( スルホキシ)フェニル]メチル]エチル]アミノ]ブタン酸； (Ｓ)−[４−[２−[[１,４−ジオキソ−４−(フェニルメトキシ)ブチル]アミノ
    ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−オ
    キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(５−カルボキシペンチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−
    ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−
    ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(２−カルボキシエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３
    −オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−５−[[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]−２−オ
    キソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−１,３−ベン ゼンジカルボン酸； (Ｓ)−Ｎ−[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]−２−オ キソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−グルタミン酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)(フェニルメチル)アミノ]カルボニル
    ]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二
    酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[(カルボキシメチル)[[４−(フェニルメトキシ)フェニル]
    メチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピ
    ル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(４−カルボキシ−１−オキソブチル)アミノ]−３−オキソ
    −３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； [１Ｒ−[１(Ｓ*),２]]−[４−[２−[[(２−カルボキシシクロヘキシル)カルボ
    ニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパ
    ン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[(カルボキシメトキシ)アセチル]アミノ]−３−オキソ−３
    −(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[[[１−(カルボキシメチル)シクロペンチル]アセチル]アミ ノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(カルボキシアセチル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチ ルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(４−カルボキシ−３,３−ジメチル−１−オキソブチル)ア
    ミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸 ； (Ｓ)−[４−[２−[(２−カルボキシベンゾイル)アミノ]−３−オキソ−３−( ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； [２(Ｓ)]−[４−[２−[[(３−カルボキシビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イ ル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキ
    シ]プロパン二酸； (Ｓ)−３−[[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]−２−オ キソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]ペンタン二酸； [１(Ｓ)]−[４−[２−[[(２−カルボキシシクロプロピル)カルボニル]アミノ]
    −３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； [２(Ｓ)]−[４−[２−[[(３−カルボキシビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イ ル)カルボニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキ
    シ]プロパン二酸； [１Ｒ−[１(Ｓ*),２]]−[４−[２−[[(２−カルボキシシクロヘキシル)カルボ
    ニル]アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパ
    ン二酸； Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(
    ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−( ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−グルタミル−Ｏ−(ジ
    カルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−α−グルタミル−Ｏ−(ジ カルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−(ヘ キシルアミノ)−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[(シ
    クロヘキシルメチル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[(２
    ,２−ジエトキシエチル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二 酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[(３
    −メチルブチル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−[[２−(１−ピペリジニル)エチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]プロパ
    ン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[[３
    −(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロ
    パン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[[３
    −(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−３−オキソプロピル]フ ェノキシ]プロパン二酸； Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｌ
    −チロシル−Ｌ−ノルロイシンアミド； Ｎ−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(ジカルボキシメチ ル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； (Ｓ)−[[４−[３−[[１−[[４−(ジカルボキシメトキシ)フェニル]メチル]− ２−オキソ−２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ]−３−オキソプロピル]フェ ニル]メチル]プロパン二酸； (Ｓ)−[[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オ キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェニル]メチル]プロパン二酸； (Ｓ)−[[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オ キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェニル]メチレン]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[(３
    ,３−ジフェニルプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン 二酸； (Ｓ)−[４−[３−[(１,３−ベンゾジオキソリ−５−イルメチル)アミノ]−２ −[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェ ノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−[(３−フェニルプロピル)アミノ]プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[(１
    −ナフタレニルメチル)アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸
    ； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−(デ シルアミノ)−３−オキソプロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[３−[[２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル]アミノ]−
    ２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキソプロピル]フ ェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−[[[４−(トルフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]プロピル]フェ ノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−[(２−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[[２
    −(４−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]
    プロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−[[( ４−カルボキシフェニル)メチル]アミノ]−３−オキソプロピル]フェノキシ]プ ロパン二酸； (Ｓ)−[４−[２−[(４−アミノ−１,４−ジオキソブチル)アミノ]−３−オキ ソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−α−アスパルチル−Ｏ−(ジカル ボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｄ−α−アスパルチル−Ｏ−(
    ジカルボキシメチル)−Ｎ−フェニル−Ｌ−チロシンアミド； ４−ベンゾイル−Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−Ｌ−フェニル
    アラニル−Ｏ−(ジカルボキシメチル)−Ｎ−ペンチル−Ｌ−チロシンアミド； (Ｓ)−２−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−
    オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]−２−ブテン二酸； [２(Ｓ)]−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−
    オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]ブタン二酸； (Ｒ)−[４−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−３−オキ
    ソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ]プロパン二酸； (Ｓ)−２−(カルボキシメトキシ)−５−[２−[(３−カルボキシ−１−オキソ プロピル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２
    −[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−
    ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−[(te
    rt−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペ ンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−[(３
    −カルボキシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−( ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[２−({(２Ｓ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−[(３−カルボ
    キシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)エチル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−３−(４−ベンゾイルフェニル)−２−{[３
    −(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−３−
    オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミ ノ]−３−{４−[(２,６−ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ア ミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−{４−[(２,６−ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}プロパノイル)アミノ
    ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−[４−(tert−ブトキシ)フェニル]−２
    −[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−
    ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−[４−(tert−ブトキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３
    −(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミ ノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ) プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(４−メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペン チルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミ ノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペ
    ンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキ シ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({[(１−カルボキシ−２−フェニルエチル)アミノ]カ
    ルボニル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マ
    ロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２
    −[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オ
    キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({[ベンジル(４−カルボキシベンジル)アミノ]カルボ
    ニル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン
    酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[({[４−(カルボキシメチル)ベンジル][３−(トリフ ルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチ
    ルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[({２−[(カルボキシメチル)アミノ]−２−オキソエ
    チル}アミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[({１−[４−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−ヒド
    ロキシ−２−オキソエチル}アミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペ ンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オ
    キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３−( ペンチルアミノ)プロピル]−２−フルオロフェノキシ}マロン酸； ２−[４−((２Ｓ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３−{[(１ Ｓ)−１−(ヒドロキシメチル)−３−メチルブチル]アミノ}−３−オキソプロピ ル)フェノキシ]マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(４−ベンゾ イルフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ ピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[({[４−(アミノスルホニル)ベンジル][３−(トリフ ルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチ
    ルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[({(３−カルボキシベンジル)[３−(トリフルオロメ チル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[({ベンジル[１−(カルボキシメチル)−３−フェニル
    プロピル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−{[(ジベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−３−オキソ−
    ３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({[４−(tert−ブトキシカルボニル)−１−ピペラジ ニル]カルボニル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノ
    キシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−{[(３−カルボキシアニリノ)カルボニル]アミノ}−３−オ
    キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｒ)−３−(ベンジルスルファニル)−２−[(tert
    −ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペン チルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル] アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミ
    ノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(２−ナフチル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミ ノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(１−ナフチル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミ ノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−６−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミ ノ}−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)−３−オ キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−{[(ジベンジルアミノ)カルボ ニル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −４−(メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチル アミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −４−(メチルスルフィニル)ブタノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチル アミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−
    オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−[(３−フェニルプロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −４−メチルペンタノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピ
    ル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−[(tert−ブト
    キシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルア ミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−４−アミノ−２−[(tert−ブトキシカルボ
    ニル)アミノ]−４−オキソブタノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルア ミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[(２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチ
    ル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸
    ； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペ ンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −４−フェニルブタノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピ
    ル]フェノキシ}マロン酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−カルボ キシプロパノイル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−
    ３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−フ
    ェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]フ ェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[３−(ジエチルアミノ)プロパノイル
    ]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３−オキソ−３−(ペンチルア ミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸 塩酸塩； ２−(４−{(２Ｓ,５Ｓ)−５−ベンジル−１３,１３−ジメチル−４,７,１１−
    トリオキソ−２−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−１２−オキサ−３,６,１０−
    トリアザテトラデシ−１−イル}フェノキシ)マロン酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチ ルアミノ)プロピル]−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−[((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾリ−３
    −イルスルファニル)アセチル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸
    ； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−[((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(５−スルファニル−１Ｈ−１,２,
    ３,４−テトラゾリ−１−イル)アセチル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル
    }安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−{(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−[((２Ｓ)−３−フェニル−２−{[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５
    −イルスルファニル)アセチル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロピル}安息香酸
    ； ２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾリ−５−イル)フェノキシ]酢酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸； ２−(４−{３−[(２−カルボキシエチル)アミノ]−３−オキソ−２−[(ペンチ
    ルアミノ)カルボニル]プロピル}フェノキシ)マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−３−
    フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル] フェノキシ}マロン酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(１Ｈ−
    インドリ−３−イル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]− ３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(２−フェニルアセチル)アミノ]プロパ ノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(４−フェニルブタノイル)アミノ]プロ パノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−フェニルプロパノ イル]アミノ}−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(カルボキシ
    メトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−メトキ シプロパノイル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３
    −(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−[４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル](カルボキシメチル)アニリノ]酢酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(３−メトキシプロパノイル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]フェノキシ}マロン酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロ
    ピル]−２−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(４−ヒドロ キシブタノイル)アミノ]−３−フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３
    −(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ５−{(２Ｓ,５Ｓ)−５−ベンジル−１３,１３−ジメチル−４,７,１１−トリ オキソ−２−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−１２−オキサ−３,６,１０−トリ
    アザテトラデシ−１−イル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−{(２Ｓ,５Ｓ)−５−ベンジル−４,７,１１,１１−テトラオキソ−２−[( ペンチルアミノ)カルボニル]−１１λ6−チア−３,６,１０−トリアザドデシ− １−イル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ２−{４−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]
    −３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)プロパノイル]アミノ}−３−オキソ−３−( ペンチルアミノ)プロピル]フェノキシ}マロン酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]−２−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(３−ヒ
    ドロキシフェニル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３ −オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−ヒ
    ドロキシフェニル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３ −オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−メ
    チルフェニル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３−オ キソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−((２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−{[(２Ｓ)−３−フェニル−２−({２−[４−(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]アセチル}アミノ)プロパノイル]アミノ}プロピル)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−２−[((２Ｓ)−２−{[２−(４−メ
    トキシフェニル)アセチル]アミノ}−３−フェニルプロパノイル)アミノ]−３− オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ２−[４−[２−({(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−フ
    ェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]− ２−(２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ)フェノキシ]酢酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロ パノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル]−２−(カルボ
    キシメトキシ)安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ
    )−２−({(２Ｓ)−３−フェニル−２−[(３−フェニルプロパノイル)アミノ]プ ロパノイル}アミノ)プロピル]安息香酸； ２−(カルボキシメトキシ)−５−[(２Ｓ)−３−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−(
    ２−オキソ−１−ピロリジニル)−３−フェニルプロパノイル]アミノ}−３−(ペ
    ンチルアミノ)プロピル]安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−(ペンチルアミノ)プロピル
    ]−２−[カルボキシ(フルオロ)メトキシ]安息香酸； ５−{(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−オキソ−３−[(４−フェニルブチル)ア ミノ]プロピル}−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸； ５−[(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３ −フェニルプロパノイル}アミノ)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(カルボキシ
    メトキシ)安息香酸；および ２−(４−{(２Ｓ,３Ｅ)−２−[(３−カルボキシプロパノイル)アミノ]−３− ノネニル}フェノキシ)マロン酸； よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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