JP2001525804A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

プロテアーゼ阻害剤

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JP2001525804A JP54804998A JP54804998A JP2001525804A JP 2001525804 A JP2001525804 A JP 2001525804A JP 54804998 A JP54804998 A JP 54804998A JP 54804998 A JP54804998 A JP 54804998A JP 2001525804 A JP2001525804 A JP 2001525804A
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ベバー，ダニエル・エフ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインプロテアーゼ、詳細にはカテプシンＫの阻害剤であり、骨の損失の抑制が必要な疾病の治療において有用な、３−ヒドロキシ−および３−ケト−シクロヘテロ−置換ロイシン化合物に関する。３−ヒドロキシ−または３−ケト−部分はテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランピラン環に結合している。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼ阻害剤 発明の分野 本発明は、新規プロテアーゼ阻害剤、詳細には、システインおよびセリンプロ テアーゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物に 関する。さらに詳細には、本発明は、パパインスーパーファミリーのシステイン プロテアーゼ、詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻 害する化合物に関する。最も好ましい具体例において、本発明は、カテプシンＫ を阻害する化合物に関する。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関与し ている疾病、特に、過剰な骨または軟骨の損失に関する病気、例えば、骨粗鬆症 、歯周炎および関節炎の治療に有用である。 発明の背景 カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一 部である酵素のファミリーのメンバーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、Ｎおよび Ｓは文献に記載されている。最近になって、カテプシンＫポリペプチドおよびか かるポリペプチドをコードしているｃＤＮＡが米国特許第５５０１９６９号に開 示された（そこではカテプシンＯと呼ばれている）。最近、カテプシンＫが発現 、精製、特徴づけされた。Bossard，M．J．et al.,(1996)J.Biol.Chem.,271,125 17-12524；Drake,F.H..，et al.，(1996)J.Biol.Chem.,271,12511-12516；Brorn me,D.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.，271,2126-2132。 カテプシンＫは、文献においてカテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシン Ｏ２として様々に記載されている。カテプシンＫという命名は、より適当なもの と思われる（Committee of the International Union of Biochemistry and Mol ecular Biologyにより命名された）。 システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属するカテプシン類 は、ヒトを含む動物における正常な蛋白分解の生理学的プロセス、例えば、結合 組織の分解において機能している。しかしながら、体内のこれらの酵素の上昇し たレベルは、疾病を引き起こす病的状態を生じる可能性がある。よって、カテプ シンは、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carini）、トリプサノーマ ・クルジ（Tripsanoma cruzi）、トリプサノーマ・ブルセイ（Trypsanoma bruce i）、およびクリチジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染、な らびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ ー、筋萎縮症等を包含する種々の疾病状態に関連している。１９９４年３月３日 公開の国際公開ＷＯ９４／０４１７２およびその中で引用されている文献参照。 さらに欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３ Ａ１およびその中で引用されている文 献参照。ギンギパインと呼ばれるピー・ギンギバリス（P．gingivalis）由来の ２種の細菌プロテアーゼは歯肉炎の発症に関与している。Potempa，J．et al.， (1994)Perspective in Drug Discovery and Design，2，445-458。 カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨の損失の疾病における原因として役割を 果たすと考えられている。骨は、軸または板状のヒドロキシアパタイト結晶が含 まれている蛋白マトリックスから構成されている。タイプＩコラーゲンは骨蛋白 主成分であり、蛋白マトリックスの約９０％を占める。マトリックスの残りの１ ０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネ クチン、スロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロ蛋白を包含す る多くの非コラーゲン蛋白から構成されている。骨格筋は、生存している間に別 々の部位でリモデリングを受ける。これらの部位またはリモデリングユニットは 、骨吸収期、ついで、骨置換期からなるサイクルを経る。 骨吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨表 面に付着し、堅固なシーリングゾーンを形成し、次いで、その先端（すなわち、 骨吸収）表面に広がったしわのある膜を形成する。これにより、閉じた細胞外コ ンパートメントが骨表面上に形成され、それはしわのある膜中のプロトンポンプ により酸性化され、破骨細胞はその中に蛋白分解酵素を分泌する。蛋白分解酵素 が蛋白マトリックスを消化する間、コンパートメントのｐＨが低いので骨表面の ヒドロキシアパタイト結晶が溶解される。このようにして、吸収裂口またはピッ トが形成される。サイクルのこの期間の終わりに、破骨細胞は、引き続き無機質 化される新たな蛋白マトリックスを形成する。骨粗鬆症およびパジット病のごと きいくつかの疾病状態において、骨吸収と骨形成との間の正常なバランスが崩れ 、各サイクルにおいて正味の骨損失が生じる。最終的に、このことは骨の弱体化 を引き起こし、最小限の外傷でも骨折する危険性を増加させうる。 破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収に必 須であることを強く示唆する。よって、カテプシンＫの選択的阻害は、骨粗鬆症 、歯肉炎および歯周炎のごとき歯肉の疾病、パジェット病、悪性の高カルシウム 血症、ならびに代謝性の骨の疾病（これらに限らない）を包含する過剰な骨の損 失の疾病の有効な治療を提供する。骨関節炎にかかっている滑液の軟骨吸収細胞 中のカテプシンＫレベルが上昇することも示されている。よって、カテプシンＫ の選択的阻害もまた、骨関節炎およびリューマチ性関節炎（これらに限らない） を包含する軟骨またはマトリックスの過剰な分解の疾病の治療に有用でありうる 。典型的には、転移性新生物細胞も、周囲のマトリックスを分解する高レベルの 蛋白分解酵素を発現する。よって、カテプシンＫの選択的阻害もまた、ある種の 新生物疾患の治療に有用でありうる。 この度、新規クラスの化合物がプロテアーゼ阻害剤であること、最も詳細には カテプシンＫの阻害剤であることが見いだされ、これらの化合物が、骨粗鬆症お よび歯周病のごとき骨吸収の阻害が必要とされる疾病の治療に有用であることが 見いだされた。 発明の概要 本発明の１の目的は、システインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤のごとき プロテアーゼ阻害剤を提供することである。詳細には、本発明は、システインプ ロテアーゼ、とりわけ、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ を阻害する化合物に関する。好ましくは、本発明は、カテプシンファミリーのシ ステインプロテアーゼを阻害する化合物、とりわけ、カテプシンＫを阻害する化 合物に関する。本発明化合物は、かかるプロテアーゼの活性を変化させることに より疾病を治療的に変化させることのできる化合物を提供することである。 したがって、第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する： もう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容され る担体を含む医薬組成物を提供する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、システインおよびセリンプロテア ーゼのごときプロテアーゼを阻害することにより疾病状態が治療的に変化されう る疾病の治療方法を提供する。詳細には、当該方法は、システインプロテアーゼ 、とりわけ、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する ことにより疾病を治療することを含む。より詳細には、カテプシンＫのごときカ テプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害につき記載する。 もう１つの態様において、本発明化合物は、骨粗鬆症のごとき骨の損失により 特徴づけられる疾病、ならびに歯肉炎および歯周炎のごとき歯肉の疾病、あるい は骨関節炎およびリューマチ性関節炎のごとき軟骨またはマトリックスの過剰な 分解により特徴づけられる疾病の治療に特に有用である。 発明の詳細な説明 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニルまたはＨｅｔＣ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩 を提供する。 本発明は、本発明化合物のすべての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ グを包含する。プロドラッグは、インビボにおいて活性のある式（Ｉ）の親化合 物を遊離する共有結合化合物である。キラル中心または別形態の異性中心が本発 明化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、か かるすべての形態の異性体は本発明に包含される。キラル中心を含む本発明化合 物をラセミ体混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用してもよく、 あるいはよく知られた方法を用いてラセミ体混合物を分離し、個々のエナンチオ マーを単独で使用してもよい。本発明によれば、式(Ｉ)の化合物のフラン環ジャ ンクションにおいてＳ−型であるのが好ましい。 化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス （Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内のものとなる。化合物がケト−エノール互 変異性体のごとき互変異性体として存在しうる場合、各互変異性体は、平衡状態 または一方の異性体が優勢であっても、本発明の範囲内のものである。 特記しない限り、１の場合における式（Ｉ）またはその部分式中のいずれの置 換基も、他の場合における式（Ｉ）またはその部分式中のいずれの置換基とは独 立のものである。 適当には、Ｒ2およびＲ4はＨであり、Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケ ニルである。好ましくは、Ｒ3はｉ−ブチルである。 適当には、各Ｒ5はＨである。 適当には、Ｒ1はＲ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ”ＳＯ2またはＲ”Ｃ(Ｏ)であり、Ｒ”はＡ ｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ” は であり、Ｂ2はＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、ＯＡｒ、ＳＯ2Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルまたはハロである。 適当には、ｎは１または２である。好ましくは、ｎは１である。 適当には、ＸはＯである。 １の特定の具体例において、本発明は式（ＩＩ）： で示される化合物である。 好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）： で示される化合物である。 あるいはまた、本発明の式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩｂ）： で示される化合物である。 もう１つの具体例において、本発明は、式（ＩＩｃ）： で示される化合物である。 本発明の特定の典型的な化合物は： 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テト ラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(8-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-2,2-ジベン ジル-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(インドール-6-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒ ドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラ ヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン ]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル）-S-ロイ シン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S -ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェニルベンゾイル）-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルカ ルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-エチルベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S -ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ニトロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル) -S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チ オフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-R-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]- テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン ； 4-R-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン ； 4-S-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-R-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン ]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-3-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-2-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒ ドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-[6-メチルピリド-3-イル]ベンゾイル)-S-ロイシン]-テ トラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロ イシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-4-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(2-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン- 3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン- 3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロ イシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-ベンジルピペリジン-1-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テ トラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3- オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ ピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(キノリン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロピラン-3-オン；および 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロチオフェン-3-オン； またはそれらの医薬上許容される塩である。 もう１つの態様において、本発明は、下式： 式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、または Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル；またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩、または 式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩、または 式（Ｖ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩 である、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な新規中間体を提供する。 本発明の典型的な中間体は： トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(tert-ブトキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラ ン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-S-ロイシ ン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-3-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-3-ヒド ロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(インドール-6-イルカルボニル)-S-ロイシン] -3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(5-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボ ニル)-S-ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-3-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ フラン； 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロフラン-3-オン； 3,3-ジメトキシ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロフラン； 3,3-ジメトキシ-4-アミノーテトラヒドロフラン トランス-4-S-アミノ-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3-R-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン ； トランス-4-S-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒド ロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-3-R-ヒドロ キシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイ シン]-3-Fヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-3 -R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキシテト ラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル )-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル )-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキ シテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-(ピリド-2-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R -ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-(ピリド-3-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R -ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-ヒドロキシテトラヒドロピラ ン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシンメチルエステル； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシン； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシン-S-（メトキシカルボ ニルメチル)-L,D-システイン エチルエステル；および 2-メトキシカルボニル-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロチオフェン-3-オン； またはそれらの塩である。 下記スキーム１〜４および実施例に記載された方法と同様の方法を用いてこれ らの中間体を製造する。 本発明化合物のプロドラッグは、式(Ｉ)の化合物のケトン官能基のプロドラッ グであってもよく、特に、式（ＶＩ）：［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ’はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、または Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３であり； ＲaおよびＲa'は独立してＨまたはＣ1-2アルキルである(ＲaまたはＲa'の一方 がＨである場合には、他方はＣ1-2アルキルである)か；あるいはＲaおよびＲa' は一緒になって(ＣＨ2)2-3となり、５員または６員環を形成する］で示されるケ タールまたはヘミアセタール、またはそれらの医薬上許容される塩であってもよ い。 ペプチドおよび化学分野で使用される略号およびシンボルを本明細書に用いて 本発明化合物を説明する。一般的には、アミノ酸の略号は、 Eur.J.Biol.,158,9(1984)に記載されたように、IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclatureに従う。本明細書の用語「アミノ酸」は、アラニン 、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グル タミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニ ン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロ シンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体をいう。 本明細書で用いる「Ｃ1-6アルキル」は、置換または未置換メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペン チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれ らの単純脂肪族異性体を包含する。Ｃ1-6アルキル基は１個または２個のハロゲ ン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキ ルにより置換されていてもよく、ここにＲ'はＨまたはＣ1-6アルキルである。Ｃ0 アルキルは、その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。よって、Ａ ｒ−Ｃ0アルキルはＡｒと同じである。 本明細書で用いる「Ｃ3-6シクロアルキル」は、置換（すなわち、アルキル、 ＯＲ、ＳＲまたはハロゲンで置換されている）および未置換シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを意味する。 本明細書で用いる「Ｃ2-6アルケニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二 重結合により置換されている２個ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味す る。Ｃ2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン 、２−ブテン、イソブテンおよび数種の異性体ペンテンおよびヘキセンを包含す る。シスおよびトランス両方の異性体が包含される。 「Ｃ2-6アルキニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合により置換 されている２個ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味する。Ｃ2-6アルキ ニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、 ３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体を包含する。 「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 「Ａｒ」または「アリール」は、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ0-6アルキル 、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ0-6アルコキシ、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨ、(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ'、Ｏ(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ' （各Ｒ'は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ− Ｃ0-6アルキルである）により置換されたフェニルまたはナフチル；あるいはＣ1 -4 アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ (Ｒ')2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１個ないし３個の置換基により置換 されたフェニルまたはナフチル、あるいはメチレンジオキシ基により置換された フェニルまたはナフチルを意味する。 本明細書で用いる「Ｈｅｔ」または「複素環」は、飽和または不飽和であり、 炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし４個の異 種原子からなる、安定な５ないし７員の単環式または７ないし１０員の二環式の 環である。ここで窒素およびイオウ異種原子は酸化されていてもよく、窒素異種 原子は４級化されていてもよい。さらに、「Ｈｅｔ」または「複素環」は、上記 複素環がベンゼン環と縮合している二環式の基も包含する。複素環は異種原子ま たは炭素原子のところで結合が生じていて、それにより安定な構造となるもので あってもよく、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１個または ２個の残基で置換されていてもよい（Ｒ'は上記定義と同じ）。かかる複素環の 例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペ リジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、チエ ニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニ ル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリ ニル、 イソチアゾリル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾオ キサゾリル、ベンゾフラニル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラ ヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシ ド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ イソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シノリニル、キナゾ リニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１ ,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリ アゾリル、および１,２,４−トリアゾリルを包含する。 本明細書では特定の基を略記する。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基、Ｂｏｃ またはＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキ シカルボニル基、Ｐｈはフェニル基、ＣｂｚまたはＣＢＺはベンジルオキシカル ボニル基をいう。 本明細書では特定の試薬を略記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミ ド、ＥＤＣまたはＥＤＣＩはＮ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カル ボジイミドである。ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、 Lawessonの試薬は２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４ −ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦ はテトラヒドロフランをいう。 一般的には、 （ｉ）反応性官能基を保護した式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは式（Ｉ）における定義と同じ］で 示される化合物を酸化剤と反応させること；または （ｉｉ）反応性官能基を保護した式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは式（Ｉ）における定義と同じ］で 示される化合物を脱炭酸すること；または （ｉｉｉ）反応性官能基を保護した式（Ｖ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは式（Ｉ）における定義と同じ］で示され る化合物を酸と反応させること； を行い、その後保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を得ることによ り、式（Ｉ）の化合物を製造する。 スキーム１の溶液合成法、またはスキーム２の固体支持体法、またはスキーム ３の溶液合成法に記載したのと同様の方法により、式(Ｉ)の化合物を製造する。スキーム１ a)NaN3，塩化アンモニウム，メタノール:水;b)10%Pd/C，EtOH，H2；エタノール 性HCl;c)塩化トリメチルアセチル，N-BOC-ロイシン，DIEA，CH2Cl2；d)TFA，CH2 Cl2；e)RCOCl,炭酸水素ナトリウム，1,4-ジオキサン;f)Dess-Martinパーヨージ ナン，CH2Cl2 ｎが１であり、Ｒ1がＲ”Ｃ(Ｏ)である一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１ に示す方法により製造する。既知エポキシド１−スキーム−１をアジ化ナトリウ ムおよび塩化アンモニウムとともに水性メタノール中で昇温してアジド２−スキ ーム−１ を得る。水素雰囲気下においてエタノール中の炭素上パラジウムを用い る還元のごとき当該分野において知られた方法を用いてアジド２−スキーム−１ を還元し、エタノール性塩化水素で処理した後、アミン塩３−スキーム−１を得 る。酸塩化物を用いるアシル化またはＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下で酸を用い るカッ プリングのごとき当該分野において知られた方法により、アミン塩３−スキーム −１ をカルボン酸とカップリングさせて、アミド４−スキーム−１を得てもよい 。ジクロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中、ＴＦＡのごとき強酸で処理する ことによりｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して５−スキーム−１を 得てもよい。飽和炭酸水素ナトリウムのごとき水性塩基の存在下、１,４−ジオ キサン中の酸塩化物を用いて塩５−スキーム−１をアシル化して６−スキーム− １ を得てもよい。ジクロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中、Dess-Martinパ ーヨージナンでの処理のごとき当該分野で知られた方法によりアルコール６−ス キーム−１ を酸化してもよい。 スキーム２ スキーム２（続き） Ｒ1がＣ(Ｏ)Ｒ'であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ｘ がＯであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に示す固体支持体合 成（ＳＰＳ）法により製造する。詳細には、第１工程において、１％ ＨＯＡｃ を含有するＤＭＦ中のEllmans樹脂の撹拌されている溶液に、ソジウムトリアセ トキシボロヒドリドを添加し、ついで、α−アミノ酸メチルエステルを添加して２−スキーム−２ を得る。カルボン酸をＥＤＣとともに添加することのような既 知方法を用いることによりアミン基をカルボン酸とカップリングさせてアミド３ −スキーム−２ を得る。その後、例えば、ＴＨＦ中のトリメチルシラン酸カリウ ムを用いてエステル基を加水分解し、遊離した酸基を、例えばＮＭＰ中のＥＤＣ を用いて３,３−ジメトキシ−４−アミノ−テトラヒドロフランとカップリング させて４−スキーム−２を得る。ついで、７：２：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2 Ｏの添加のごとき既知の開裂方法によりブロッキング基を除去して所望化合物５ −スキーム−２ を得る。 Ｒ1がＣ(Ｏ)Ｒ'であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ｘ がＯであり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に示す固体支持体合 成（ＳＰＳ）法により製造するが、３,３−ジメトキシ−４−アミノ−テトラヒ ド ロフランのかわりに３,３−ジメトキシ−４−アミノテトラヒドロピランを用い る。スキーム３ (a)L-Leuメチルエステル，iPr2NEt，CH2Cl2;(b)LiOH，THF/H2O;(c)(i)ClCO2 iPr ，Et3N，CH2Cl2(ii)L-Cysエチルエステル(iii)BrCH2CO2Me;(d)(i)NaOMe,Me0H，( ii)AcOH/HCl,H2O 下記スキーム４は、フラン環ジャンクションにおいてＳ−ジアステレオマーと なっている式（Ｉ）の特定の化合物の製造を示す。 スキーム４ 対応する３−アジド−４−ヒドロキシテトラヒドロフランエナンチオマー： から、同じ方法でＲ−ジアステレオマーを製造する。 ３,３−ジメトキシ−４−アミノテトラヒドロフランのごとき本発明中間体を 、スキーム５の方法に従って製造することができる。 スキーム５ スキーム５中の工程を以下に説明する。まず、水性炭酸ナトリウムを含有する ジオキサン中で３−ヒドロキシ−４−アミノテトラヒドロフランとクロロギ酸ベ ンジルとを反応させることにより反応窒素保護基を付加する。その後、 ＥｔＯＡｃ、トルエンおよび水中、臭化ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの存在下に おいて、重炭酸ナトリウムを含有する漂白剤を添加することによりアルコール基 を酸化させてケトンを得る。メタノール中、パラトルエンスルホン酸の存在下に おいてオルトギ酸トリメチルを添加することによりケトンをジメチルケタールに 変換する。最後に、例えば、水素雰囲気下でエタノール存在下の活性炭上パラジ ウムを用いる水素添加により保護基を除去する。 本明細書で使用する出発物質は市販されているか、あるいは当業者によく知ら れた通常の方法により調製でき、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,Vo l.I-VI（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的な参考書に見いだされ るものである。 本明細書におけるアミド結合を形成するためのカップリング試薬は当該分野に おいてよく知られている。一般的には、Bodansky et al.,THE PRACTICE OF PEPT IDE SYNTHESIS，Spronger-Verlag，Brelin，1984;E．Gross and J．Meienhofer ，THE PEPTIDES，Vol．1，1-284(1979);およびJ．M．Stewart and J．D．Young ，SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockfield ，III.，1984に示された方法はペプチド合成法の典型であり、参照により本明細 書に記載されているものとみなす。 本発明化合物を調製するための合成方法には、しばしば、反応性官能基をマス クし、あるいは望ましくない副反応を最小化するために保護基が用いられる。か かる保護基は、Green，T．W.，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York(1981)に記載されている。用語「アミノ保護基」は、 一般的には、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣＢｚ基ならびに 当該分野で知られているそれらの誘導体をいう。保護および脱保護、ならびにア ミノ保護基の別の残基での置換は当該分野においてよく知られている。 標準的方法にて、適当な溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、リン酸 、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のご と き過剰の酸および親化合物から式Ｉの化合物の酸付加塩を調製する。ある種の化 合物は内部塩または対イオンを形成するが、それらは許容される。適当なカチオ ンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのごとき過剰なアルカリ性試薬で 、あるいは適当な有機アミンで親化合物を処理することにより、カチオン性の塩 を調製する。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +のごときカチオ ンは医薬上許容される塩中に存在するカチオンの特別な例である。ハライド、ス ルフェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセテートおよびトリフ ルオロアセテート）、ベンゾエート、およびスルホネート（例えば、メシレート ）は医薬上許容される塩中に存在するアニオンの例である。 また本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦 形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉの化合物を薬剤の製 造に用いてもよい。上記のごとく調製された式Ｉの化合物の医薬組成物を非経口 投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希釈剤 または他の医薬上許容される担体により粉末を復元してもよい。液体処方は緩衝 化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張セイライ ン溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸アンモニウムもしくは酢 酸ナトリウム溶液であってもよい。かかる処方は、特に非経口投与に適するが、 経口投与にも使用でき、あるいは計量目盛りつき吸入器または吸入用霧化器に入 れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビ アゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン 酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加することが望ましいかもしれない。 別法として、これらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいは経 口投与用にエマルジョンもしくはシロップとしてもよい。医薬上許容される固体 または液体担体を添加して組成物を改善またはその安定性を向上させてもよく、 あるいは組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース 、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリ ン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体 担体は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担 体 は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルのみ、あるいはそ れらとロウとの混合物のごとき除放性物質を含有していてもよい。固体担体量は 種々であるが、好ましくは、１回分につき約２０ｍｇないし約１ｇの間である。 錠剤形態が望まれる場合には粉砕、混合、顆粒化、および打錠；あるいは硬ゼラ チンカプセル形態が望まれる場合には粉砕、混合、および充填を包含する慣用的 な製薬手法に従って医薬調合品を製造する。液体担体を用いる場合、調合品はシ ロップ、エリキシルまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液 体処方を直接経口投与してもよく、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填しても よい。 直腸投与には、本発明化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエ チレングリコールのごとき賦形剤と混合してもよく、坐薬に成型してもよい。 式Ｉの化合物は、プロテアーゼの阻害剤として、詳細にはシステインおよびセ リンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細にはシステインプロテアーゼの阻害 剤として、さらにより詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテ アーゼの阻害剤として、さらにより詳細にはカテプシンファミリーのシステイン プロテアーゼの阻害剤として、最も詳細には、カテプシンＫの阻害剤として有用 である。また本発明は、該化合物の有用な組成物および処方を提供し、それらに は該化合物の医薬組成物および処方がある。 本発明化合物は、システインプロテアーゼが関与している疾病に治療に有用で あり、かかる疾病には、ニューモシスチス・カリニイ、トリパノソーマ・クルジ 、トリパノソーマ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタ（これらに限らな い）による感染、さらにはマラリア住血吸虫症、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、 筋ジストロフィー、筋委縮症；ならびに特に、カテプシンＫが関与する疾病、最 も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病、関節炎を包含す る、過剰な骨または軟骨の損失についての疾病、より特別には骨関節炎およびリ ューマチ性関節炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、ならびに代謝性の 骨の疾病が包含される。 典型的には、転移性新生物細胞も、周囲のマトリックスを分解する高レベルの 蛋白分解酵素を発現するものであり、本発明化合物を用いてある種の腫瘍および 転移性新生物を治療してもよい。 また本発明は、病理学的レベルのプロテアーゼ、詳細には、システインおよび セリンプロテアーゼ、より詳細には、システインプロテアーゼ、さらにより詳細 には、パパインファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより詳細には、カ テプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き起こされる疾病の治療 方法も提供し、該方法は、治療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細には ヒトに本発明化合物を投与することを含む。特別には、本発明は、病理学的レベ ルのカテプシンＫにより引き起こされる疾病の治療方法を提供し、該方法は、治 療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、本発明化合物を包含 するカテプシンＫの阻害剤を投与することを含む。詳細には、本発明は、システ インプロテアーゼが関与している疾病の治療方法を提供するものであり、かかる 疾病には、ニューモシスチス・カリニイ、トリパノソーマ・クルジ、トリパノソ ーマ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタ（これらに限らない）による感 染、さらにはマラリア住血吸虫症、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフ ィー、筋委縮症；ならびに特に、カテプシンＫが関与する疾病、最も詳細には、 骨粗症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病、関節炎を包含する、過剰な骨ま たは軟骨の損失についての疾病、より特別には骨関節炎およびリューマチ性関節 炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、ならびに代謝性の骨の疾病が包含 される。 さらに本発明は、骨粗鬆症の治療方法または骨の損失の抑制方法を提供し、該 方法は、有効量の式Ｉの化合物を単独または他の骨吸収阻害剤（例えば、ビスホ スホネート類（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン治療剤、抗エストロゲ ン剤、またはカルシトニン）と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。 さらに、本発明化合物および骨形態形成蛋白イプロフラボンのごとき同化剤を用 いて骨損失を予防し、または骨量を増加させてもよい。 本発明によれば、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与して、特定の症状または疾 病の関与しているプロテアーゼを阻害する。もちろん、化合物の投与形式の応じ て、この用量はさらに変更されるであろう。水または通常のセイライン中５％ブ ドウ糖中または適当な賦形剤を伴った同様の処方中の本発明化合物の静脈輸液が もっとも好ましい。典型的には、非経口投与は、約０．０１ないし約１００ｍｇ ／ｋｇ;好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇの間であり、血漿中の薬剤濃度 をカテプシンＫ阻害に効果的な濃度に維持するようにする。１日の全用量が約０ ．４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで１日１ないし４回化合物を投 与する。治療上有効な本発明化合物の正確な量、およびかかる化合物がもっとも よく投与される経路は、治療効果を有するのに必要とされる薬剤濃度と血中レベ ルとを比較することにより当業者が容易に決定する。 いずれかの適当な方法により本発明化合物のプロドラッグを製造してもよい。 プロドラッグ部分がケトン官能基である化合物、特に、ケタールおよび／または ヘミアセタール類については、慣用的方法により変換を行ってもよい。 薬剤濃度が骨吸収を阻害または本明細書記載の他の治療指針を達成するに十分 であるように本発明化合物を患者に経口投与してもよい。典型的には、本発明化 合物を含有する医薬組成物を、患者の状態に適合した方法で、約０．１ないし約 ５０ｍｇ／ｋｇの間の経口投与量として投与する。好ましくは、経口投与量は、 約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。 本発明化合物を本発明により投与する場合、許容されない毒物学的効果は考え られない。 数種の生物学的アッセイのうちの１つにおいて本発明化合物を試験して、薬理 学的効果を得るのに必要な化合物濃度を決定してももよい。 カテプシンＫの蛋白分解触媒活性の測定 ヒト組み換え酵素を用いて、カテプシンＫに関するすべてのアッセイを行った 。反応定数を決定するための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典 型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび ５ｍ ＭＥＤＴＡを含有するｐＨ５．５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム中で測定し た。ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭのストック基質溶液を調製し、アッセイにお ける 最終基質濃度を２０μＭとした。すべてのアッセイ系は１０％ＤＭＳＯを含んで いた。別の実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性または反応定数に何ら 影響しないことがわかった。すべてのアッセイを周囲温度で行なった。Percepti ve Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーを用いて、生成物の蛍光（３ ６０ｎｍで励起；エミッション４６０ｎｍ）をモニターした。２０ないし３０分 間生成進行曲線を得て、ついで、ＡＭＣ生成物を得た。 阻害の研究 進行曲線法を用いて阻害剤である可能性のある物質を評価した。種々の濃度の 試験化合物の存在下でアッセイを行なった。阻害剤および基質の緩衝化溶液に酵 素を添加することにより反応を開始した。阻害剤存在下の進行曲線の外観に応じ て２種の手順のうちの一方によりデータ分析を行なった。進行曲線が直線である 化合物については、等式１（brandt et al.，Biochemistry，1989，28，140）： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(１＋Ｉ／Ｋi,app)＋Ａ] （１） ［式中、ｖは反応速度、Ｖmは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋaはミカエリス定 数、Ｉは阻害剤濃度］を用いて見かけの阻害定数（Ｋi,app）を計算した。 進行曲線が時間依存的阻害の特徴を有する下降曲線を示す化合物については、 個々のセットからのデータを分析して、式２： ［ＡＭＣ］＝ｖssｔ＋(ｖo−ｖss)[１−ｅｘｐ（−ｋobsｔ)]／ｋobs （２） ［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔの間に生じた生成物濃度、ｖoは反応初速度、ｖss は最終定常状態での速度］によりｋobsを得た。ついで、ｋobsに関する値を阻害 剤濃度の直線的関数として分析して、時間依存的阻害を説明する見かけの２次反 応速度定数（ｋobs／阻害剤濃度またはｋobs／［Ｉ］）を得た。この反応動力学 的処理についての完全な議論は充分に説明されている（Morrison et al.，Adv． Enzymol．Relat．Areas Mol．Biol.，1988，61，201）。 当業者は、５０マイクロモラー未満のＫiを有する化合物は潜在的なリード化 合物であるとみなすであろう。好ましくは、本発明方法において使用される化合 物は１マイクロモラー未満のＫi値を有する。最も好ましくは、該化合物は １００ナノモラー未満のＫi値を有する。式（Ｉ）の化合物である４−(Ｒ，Ｓ) −アミノ−Ｎ−[(８−キノリンスルホニル)−Ｓ−ロイシン]−３−テトラヒドロ フラン−３−オンは１０マイクロモラーよりも大きいＫi値を有する。 ヒト・破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来細胞懸濁液の一部を液体窒素貯蔵物から取り、３７℃で暖め、 遠心分離（４℃で１０００ｒｐｍ、５分）ＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し た。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：３希釈されたネズミ・抗−Ｈ ＬＡ−ＤＲ抗体に置換し、氷上で３０分インキュベーションした。細胞懸濁液を 頻繁に混合した。 遠心分離（４℃で１０００ｒｐｍ、５分）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で２ 回細胞を洗浄し、ついで、滅菌した１５ｍｌ遠心チューブに入れた。改良型Neub auer計数チャンバ中で単核細胞を計数した。 ヤギ・抗−マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビーズ（５個／単核細胞）を ストック瓶から取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れた（このことにより毒性アジド 保存料が洗浄された）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新 鮮培地と交換する。 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションした。懸濁 液を頻繁に混合した。ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞 豊富フラクション）を滅菌した５０ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーションした 。ビーズ被覆細胞に新鮮培地を添加して、トラップされている破骨細胞を除去し た。この洗浄プロセスを１０回繰り返した。ビーズ被覆細胞を捨てた。 大きな孔を有する使い捨てのプラスチック製パスツールピペットを用いてチャ ンバに試料ごと入れて、計数チャンバ中で破骨細胞を計数した。遠心分離により 細胞をペレット化し、ＥＭＥＭ(１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの 重炭酸ナトリウムを補足)中破骨細胞密度を１.５ｘ１０4／ｍｌとした。細胞懸 濁液を３ｍｌ(１処理あたり)分取し、１５ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーショ ンした。これらの細胞を遠心分離によりペレット化した。各チューブに適当な処 理液３ｍｌを添加した（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈）。さらに、適当な担体 対照、陽性対照（１００μＭ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタイプ 対照（１００ｐＭ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）を付けた。チューブを３７℃で ３０分インキュベーションした。 ４８ウェル中プレート中の滅菌象牙質切片上に０．５ｍｌの細胞を撒き、３７ ℃で２時間インキュベーションした。各処理物を４系でスクリーニングした。温 ＰＢＳを６回交換（６ウェルプレート中１０ｍｌ／ウェル）することにより切片 を洗浄し、ついで、新鮮処理物または対照を３７℃で４８時間インキュベーショ ンした。ついで、リン酸塩緩衝化セイラインでスライスを洗浄し、２％グルタル アルデヒド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で固定し、ついで、水洗し、バ ッファー中３７℃で５分インキュベーションした。ついで、切片を冷水で洗浄し 、冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネット中４℃で５分インキュベーショ ンした。過剰のバッファーを吸引し、切片を風乾し、ついで、水洗した。 明視野顕微鏡によりＴＲＡＰ陽性破骨細胞を計数し、ついで、超音波処理によ り象牙質表面から除去した。Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピッ ト体積を測定した。 実施例 下記の合成の実施例において、特記しない限り、すべての出発物質は市販ソー スから得たものである。さらに工夫することなしに、当該者は前記載に従って、 本発明をその最大の範囲で利用することができる。これらの実施例は本発明を説 明するものであり、その範囲を限定するものではない。発明者に留保される事項 については、後記する請求の範囲にて言及する。 実施例１ ４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−Ｓ −ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 ａ）トランス−４−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン ３,４−エポキシテトラヒドロフラン（９ｇ,１０５ｍｍｏｌ）を、水性メタノ ー ル（９５％,２００ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（２７ｇ,４１５ｍｍｏｌ）およ び塩化アンモニウム（９ｇ,１５９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した 。反応物を７５℃まで加熱して、２０時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、 減圧蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧蒸発 させて標記化合物を無色油状物質として得た（１０ｇ、収率７４％）。 ｂ）トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン塩酸塩 エタノール（１５０ｍｌ）中のトランス−４−アジド−３−ヒドロキシテトラ ヒドロフラン（１０ｇ,７７ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム（１ｇ）の混 合物を水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、１０ ０ｍｌのエタノール性ＨＣｌで処理し、減圧蒸発させた後、標記化合物を褐色固 体として得た（１０.５ｇ、収率９７％、融点１３２℃）。 ｃ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン 塩化トリメチルアセチル（３.５ｍｌ,２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ ００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（７.３ｇ,３１ｍｍｏｌ）およびジイ ソプロピルエチルアミン（９ｍｌ,５２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加 した。１時間後、トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン． ＨＣｌ（４ｇ,２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を 水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ 、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ついで、乾燥させた。減圧蒸発させ て標 記化合物を黄色泡状物質として得た（５ｇ、収率４４％）。 ｄ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３−ヒドロキ シテトラヒドロフラン.ＴＦＡ塩 トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２.５ｇ、８.０ｍｍ ｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中２０％トリフルオロ酢酸の撹拌され ている溶液に添加した。２時間後、反応混合物を減圧蒸発させて標記化合物を白 色ゴム状物質として得た（２.６ｇ、収率１００％）。 ｅ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシベン ゾイル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン 塩化ピペロニロイル（４００ｍｇ,２.２ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウ ム（１０ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のトランス−４−（Ｒ, Ｓ）−アミノ−Ｎ−(Ｓ−ロイシン)−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン．ＴＦ Ａ塩（３８０ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。反応物 を１時間撹拌し、ついで、エーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナ トリウム、ブラインで洗浄し、ついで、乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合 物を白色泡状物質として得た（２５０ｍｇ、収率６０％）。 ｆ）４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）− Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オン Dess-Martinパーヨージナン（５００ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン（１０ｍｌ）中のトランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレ ンジオキシベンゾイル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン （２２０ｍｇ,０.６０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。１時間後、 エーテルを添加し、ついで、チオ硫酸ナトリウム（５７０ｍｇ,３.６ｍｍｏｌ） を添加した。さらに１５分後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗 浄し、ついで、乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色泡状物質として 得た（２００ｍｇ、収率１００％）。 実施例２ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−ジクロロベンゾイル）−Ｓ−ロイシン ］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化３,４−ジクロロベンゾイルを用いること 以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例３ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（２−キノリンカルボニル）−Ｓ−ロイシン］ −テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化２−キノリンカルボニルを用いること以外 は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を白色泡状物質として得た。 実施例４ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾイルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］− テトラヒドロフラン−３−オンの調製 Ｎ−ＢＯＣ−ロイシンのかわりにＮ−ＣＢＺ−ロイシンを用いること以外は実 施例１の手順に従って標記化合物を白色泡状物質として得た。 実施例５ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）−Ｓ− ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化メチレンジオキシベンゾイルを用いること 以外は実施例１の手順に従って標記化合物を得た。実施例６ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（８−キノリンカルボニル）−Ｓ−ロイシン］ −テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化８−キノリンカルボニルを用いること以外 は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を白色泡状物質として得た。融 点１２３℃（ＨＣｌ塩）。 実施例７ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（８−キノリンスルホニル）−Ｓ−ロイシン］ −テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化８−キノリンスルホニルを用いること以外 は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を褐色泡状物質として得た。融 点９８℃（ＨＣｌ塩）。 実施例８ ４−（Ｒ,Ｓ ）−アミノ−Ｎ−［（（４−メチル−３−ピリジニル）カルボニル ） −Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化（４−メチル−３−ピリジニル）カルボニ ルを用いること以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例９ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン ］−２，２−ジベンジル−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 ナトリウムメトキシド（１４０ｍｇ,２.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ ）中の４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロ イシン］−テトラヒドロフラン−３−オン（３００ｍｇ,０．９ｍｍｏｌ）およ び臭化ベンジル（０．４ｍｌ,３.４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した 。１２時間後、反応物をエーテル（１００ｍｌ）中に注ぎ、水、ブラインで洗浄 し、ついで、乾燥させた。減圧蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー （３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を無色ゴム状物質と して得た（２５０ｍｇ、収率５５％）。 実施例１０ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニ ル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化ベンゾ[b]チオフェン−２−イルカルボニ ルを用いること以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１１ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−ジメトキシベンゾイル）−Ｓ−ロイシ ン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化３,４−ジメトキシベンゾイルを用いるこ と以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１２ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（インドール−６−イルカルボニル）−Ｓ−ロ イシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化インドール−６−イルカルボニルを用いる こと以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１３ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｓ− ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化ベンゾフラン−２−イルカルボニルを用い ること以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１４ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ ルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 塩化ピペロニロイルのかわりに塩化５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２− イルカルボニルを用いること以外は実施例１（ｅ〜ｆ）の手順に従って標記化合 物を得た。 実施例１５ 固体支持体合成による環状アルコキシケトン類の調製 ａ）３−トランス−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−テトラ ヒドロフラン クロロギ酸ベンジル（２０ｍｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）中のトランス− ４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５ｇ,２０.６ｍｌ）の撹拌さ れている溶液に滴下した。３時間後、混合物を濃縮してジオキサンを除去し、つ いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラ インで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4で）。減圧蒸発させ、残渣をカラムクロ マトグラフィーにより精製して標記化合物を白色結晶として得た（８.００ｇ,７ ０％）。 ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−テトラヒドロフラン−３−オン 重炭酸ナトリウム（７.３４ｇ）を含有する漂白剤溶液（１００ｍｌ）を、Ｅ ｔＯＡｃ（１４０ｍｌ）、トルエン（１４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の３ −ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−テトラヒドロフラン（２ １ｇ,８８ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（９.４ｇ）、ＴＥＭＰＯ（５０ｍｇ）の 撹拌されている溶液に素早く滴下した。オレンジ色の発色が持続するようになっ た後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム 、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4で）。減圧蒸発させ、残渣をカラ ムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色結晶として得た（１８ｇ ，８７％）。 ｃ)３,３−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−テトラヒドロフ ラン オルトギ酸トリメチル（２９ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−テトラヒドロフラン−３−オン（１８ｇ,７８ｍ ｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（５００ｍｇ）の還流されている溶液に滴下した。３時 間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行った後、標 記化合物を黄色油状物質として得た（１６.２ｇ,７６％）。ｄ）３,３−ジメトキシ−４−アミノ−テトラヒドロフラン エタノール(２００ｍｌ)中の３,３−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−テトラヒドロフラン(１６ｇ,５７ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％ パラジウム（２ｇ）の混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した 。 混合物を濾過し、濃縮して黄色油状物質として得た（８g,１００％）。 ｅ）Ellmanリンカーを用いるＳＰＳ 工程Ａ： ソジウムトリアセトキシボロヒドリド（１０当量）を、１％ ＨＯＡｃを含有 するＤＭＦ中のEllman樹脂（C．G．Boojamura，K．M．Burrow，L．A．Thompson and J．A．Ellman，J．Org．Chem.，1997，62，1240参照）の撹拌されている溶 液に添加した。５分後、α−アミノ酸メチルエステル（１０当量）を添加し、混 合物を１時間振盪した。ついで、樹脂をＤＭＦで７回、ＣＨ2Ｃｌ2で７回、エー テルで２回洗浄し、乾燥させて常量とした。 工程Ｂ： 上記樹脂、カルボン酸（１０当量）およびＥＤＣ（１０当量）の混合物にＮＭ Ｐを添加した。ついで、混合物を３時間振盪し、その後、ＤＭＦで３回、ＣＨ2 Ｃｌ2で３回、ＭｅＯＨで２回、エーテルで２回洗浄した。ついで、樹脂を上記 反応条件に供し、３時間後に洗浄した。 工程Ｃ： トリメチルシラン酸カリウム（１０当量）を、ＴＨＦ中の上記樹脂の振盪され ている混合物に添加した。１８時間後、樹脂をＴＨＦ中５％クエン酸で２回、Ｔ ＨＦで２回、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏで２回、Ｈ2Ｏで２回、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏで２回、最後 にＴＨＦで２回洗浄した。 工程Ｄ： ３,３−ジメトキシ−４−アミノーテトラヒドロフラン（３当量）を、ＮＭＰ 中の上記樹脂およびＥＤＣ（３当量）の混合物に添加した。３時間後、樹脂をＤ ＭＦで７回、ＣＨ2Ｃｌ2で７回、エーテルで２回洗浄した。ついで、樹脂を上記 反応条件にさらに３時間供し、ついで、上記のごとく再洗浄した。 工程Ｅ： ７：２：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏの混合物を上記樹脂に添加した。２時 間後、混合物を濾過し、樹脂をさらにＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。溶媒を除去して所 望テトラヒドロフラン−３−オンを得た。 実施例１６ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［(５−クロロベンゾフラン−２−イルカルボニル )−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例１７ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（５−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボ ニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例１８ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−ブロモベンゾイル）−Ｓ−ロイシン］− テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例１９ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−ブロモベンゾイル）−Ｓ−ロイシン］− テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例２０ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ ルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例２１ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− イルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するアミノ酸メチルエステルおよびカルボン酸試薬を用い、 実施例１５の一般的説明に従って標記化合物を得た。 実施例２２〜２６ 環状アルコキシケトン類の調製 最終生成物に適合するアミノ酸および酸または酸塩化物試薬を用い、実施例１ または実施例１５のいずれかに記載の手順と同様の手順により表１の化合物を調 製した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトルは表１の構造式と 矛盾しなかった。 実施例６７ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン ］−テトラヒドロピラン−３−オンの調製 ａ）トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン塩酸塩 ３,４−エポキシテトラヒドロフランのかわりに３,４−エポキシテトラヒドロ ピランを用い、実施例１（ａ）および１（ｂ）の手順に従って標記化合物を調製 した。 ｂ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル） −Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン 塩化ピバロイル（５.２８ｍｌ,４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍ ｌ）中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシン（１２.４８ｇ,４７ｍｍｏｌ ）の溶液に添加した。１時問後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトランス− ４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン塩酸塩（６ｇ,３９ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１０.８ｍｌ,７９ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合 物を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄 し、乾燥させた。減圧蒸発させ、薄く着色した油状物質を得た。クロマトグラフ ィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離）による精製でトランス−４−（Ｒ,Ｓ）− アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキ シテトラヒドロピランを白色ペースト状物質として得た（５.５ｇ、収率３９％ ）。 ｃ）４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイ シン］テトラヒドロピラン−３−オン ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）−Ｓ −ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフランのかわりに４−（Ｒ,Ｓ）− アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキ シテトラヒドロピランを用いること以外は実施例１（ｆ）の手順に従って標記化 合物を得た。 実施例６８ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニ ル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロピラン−３−オンの調製 ａ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３−ヒドロキ シテトラヒドロピラン塩酸塩 エタノール（１００ｍｌ）中の４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオ キシカルボニル−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン（２.８ ｇ,７.７５ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（３００ｍｇ）の混合物 を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、エーテル 性HＣｌで処理し、減圧蒸発させた後、標記化合物を褐色固体として得た（１.４ ０ｇ、収率６８％）。 ｂ）トランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−２−カル ボニル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン 塩化ベンゾチオフェン−２−カルボニル（４４２ｍｇ,２.２５ｍｍｏｌ）を、 ジオキサン（７ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（７ｍｌ）中のトランス− ４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３−ヒドロキシテトラヒドロ ピラン（１３３ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ 、減圧蒸発させて白色固体を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン で溶 離）により精製してトランス−４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾチオフ ェン−２−カルボニル）−Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン を白色固体として得た（１６０ｍｇ,８４％）。 ｃ）４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）− Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロピラン−３−オン ４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）− Ｓ−ロイシン］−３−ヒドロキシテトラヒドロフランのかわりにトランス−４− （Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）−Ｓ−ロイ シン］−３−ヒドロキシテトラヒドロピランを用いること以外は実施例１（ｆ） の手順に従って標記化合物を調製した。 実施例６９ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−フェノキシベンゾイル）−Ｓ−ロイシン ］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７０ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−フェニルベンゾイル）−Ｓ−ロイシン］ − テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７１ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフ ェン−２−イルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オン の 調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７２ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−エチルベンゾイル）−Ｓ−ロイシン］− テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７３ ４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｓ −ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７４ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２− イルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７５ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（４−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ ルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７６ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ ルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７７ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ ルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７８ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２− イルカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例１５で説明したのと同様の方法により標記化合物を得た。 実施例７９〜９３ 最終生成物に適合するアミノ酸および酸または酸塩化物試薬を用い、実施例１ ５に記載したのと同様の手順により表２の化合物も得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトル および／または質量スペクトルは表２の構造式と矛盾しなかった。 実施例９４ ４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ −ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 （ａ）トランス−４−Ｓ−アミノ−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン塩酸 塩 エタノール（１５０ｍｌ）中のトランス−４−Ｓ−アジド−３−Ｒ−ヒドロキ シテトラヒドロフラン（L．E．Martinez，J．L．Leighton，D．E．Carsten and E．N．Jacobsen，J．Amer Chem．Soc，1995，117，5897参照）（１０ｇ,７７ｍ ｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（１ｇ）の混合物を水素雰囲気下（５ ０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、１００ｍｌのエタノール性Ｈ Ｃｌで処理し、減圧蒸発させた後、標記化合物を褐色固体として得た（１０．５ ｇ、収率９７％、融点１３２℃）。（ｂ）トランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ− ロイシン］−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン 塩化トリメチル（５.４ｍｌ,４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮ −ＣＢｚ−Ｌ−ロイシン（１２．７ｇ,４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （１４ｍｌ,５２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。１時間後、トラ ンス−４−Ｓ−アミノ−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン.ＨＣｌ（５.５ ８ｇ,４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら１６時間撹拌した。反 応混合物を濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８ ０％酢酸エチル−へキサン）により標記化合物を白色泡状物質として得た（１０ .６ｇ、収率７６％） （ｃ）トランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３−Ｒ−ヒドロキシ テトラヒドロフラン塩酸塩 エタノール（１００ｍｌ）中のトランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（ベンジル オキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン （２.０ｇ,５.７ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（５００ｍｇ）の 混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。ついで、反応混合物 をエーテル性ＨＣｌ（１００ｍｌ、１モラー）で希釈し、減圧蒸発させて標記化 合物を白色泡状物質として得た（１.５ｇ、収率１００％）。 （ｄ）トランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（２−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ ニル）−Ｓ−ロイシン−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を、ジ クロロメタン（１０ｍｌ）中のトランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン ）−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン塩酸塩（３８０ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ ）の撹拌されている溶液に添加した。５分後、塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −カルボニル（１９６ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し 、ついで、減圧蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％アセ トン−ヘキサン)により標記化合物を白色泡状物質として得た(２７１ｍｇ、収率 ７５％)。 （ｅ）４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（２−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボニル）−Ｓ −ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オン Dess-Martinパーヨージナン（２００ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン（１０ｍｌ）中のトランス−４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（２−ベンゾ（ｂ）チオ フェンカルボニル）−Ｓ−ロイシン−３−Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン（ １５０ｍｇ,０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。１時間後、 エーテル（２０ｍｌ）を添加し、ついで、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加し た。添加１５分後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥 させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色泡状物質として得た（１４７ｍｇ、 収率１００％） 実施例９５ ４−Ｒ−アミノ−Ｎ−［（２−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボニル）−Ｓ−ロイ シン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 実施例９４（ａ）の方法においてトランス−４−Ｒ−アジド−３−Ｓ−ヒドロ キシテトラヒドロフラン（L．E．Martinez，J．L．Leighton，D．E．Carsten an d E．N．Jacobsen，J．Amer Chem．Soc，1995，117，5897参照）をかわりに出発 物質として使用すること以外は実施例９４（ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物 を得た。 実施例９６ ４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（２−ナフトイル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフ ラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３−ヒドロキシテ トラヒドロフランを用い、実施例９４の手順に従って標記化合物を得た。 実施例９７ ４−Ｒ−Ｎ−［（２−ナフトイル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３ −オンの調製 最終生成物に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３−ヒドロキシテ トラヒドロフランを用い、実施例９４の手順に従って標記化合物を得た。 実施例９８ ４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（キノリン−２−カルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テト ラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３−ヒドロキシテ トラヒドロフランを用い、実施例９４の手順に従って標記化合物を得た。 実施例９９ ４−Ｒ−アミノ−Ｎ−［（キノリン−２−カルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テト ラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３−ヒドロキシテ トラヒドロフランを用い、実施例９４の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１００ ４−Ｓ−アミノ−Ｎ−［（５−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニル）− Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロフラン−３−オンの調製 最終生成物に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３−ヒドロキシテ トラヒドロフランを用い、実施例９４の手順に従って標記化合物を得た。 実施例１０１〜１０８ 最終生成物に適合するアミノ酸および酸または酸塩化物試薬を用い、実施例１ ５に記載したのと同様の手順により表３の化合物も得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトル および／または質量スペクトルは表３の構造式と矛盾しなかった。 実施例１０９〜１２６ 最終生成物の所望立体化学に適合するカルボン酸塩化物および４−アジド−３ −ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例９４に記載したのと同様の手順 により実施例１０９〜１２６の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／ま たは質量スペクトルは表４の構造式と矛盾しなかった。 実施例１２７〜１２９ 最終生成物に適合するアミノ酸およびカルボン酸試薬を用い、３,３−ジメト キシ−４−アミノテトラヒドロフランのかわりに３,３−ジメトキシ−４−アミ ノテトラヒドロフランを用いて実施例１５のＳＰＳ法を行って、実施例１２７〜 １２９の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトルは 表５の構造式と矛盾しなかった。 実施例１３０ ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニ ル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロチオフェン−３−オンの調製 （ａ）Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシンメチル エステル 塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（４.９ｇ,２５ｍｍｏｌ）を、 ＤＣＭ(２００ｍｌ)中のＬ−ロイシンメチルエステル（４．５ｇ,２５ｍｍｏｌ ）およびジイソプロピルエチルアミン(９ｍｌ,５１ｍｍｏｌ)の溶液に添加した 。室温で２時間撹拌後、混合物を水中に注ぎ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ4で）。減圧蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（７.６ｇ、収 率１００％）。 （ｂ）Ｎ−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシン 水酸化リチウム（１.４１ｇ,５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１,３０ ０ｍｌ）中のＮ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシン メチルエステル(８．９９ｇ,２９.４ｍｍｏｌ)の撹拌されている溶液に一度に添 加した。室温で１２時間撹拌後、混合物を水中に注ぎ、濃塩酸を用いて酸性にし 、ｐＨ１とし、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。減圧蒸発させて標記化合物を黄色固体 として得た（６．１ｇ、収率７１％）。 （ｃ）Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｓ− （メトキシカルボニルメチル）−Ｌ,Ｄ−システインエチルエステル クロロギ酸イソプロピル（５.９ｍｌ,トルエン中１.０Ｍ）を、ＤＣＭ（２０ ｍｌ）中のＮ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシン（ １.６５ｇ,５.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ,１１.８ｍｍ ｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。室温で１時間後、Ｌ−システインエチ ルエステルを添加し、ついで、トリエチルアミン（１.６ｍｌ,１１.８ｍｍｏｌ ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌した。メチルボロアセテート（０．６ｍ ｌ,６.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに０.５時間放置し、水中に注ぎ、 ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ4で）、減圧蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ ％ヘキサン−Ｅｔ2Ｏ）により標記化合物を白色固体を得た（１.６ｇ,７０％） 。 （ｄ）４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカ ルボニル）−Ｓ−ロイシン］−テトラヒドロチオフェン−３−オン 新たに調製したナトリウムメトキシド（ナトリウム７５ｍｇおよびメタノール ２ｍｌから調製）を、メタノール（２ｍｌ）中のＮ−ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−イルカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｓ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｌ, Ｄ−システインエチルエステル（１.５ｇ,３.２ｍｍｏｌ）に添加した。１時間 後、Ｅｔ2Ｏ（８０ｍｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却し、生じた白色固体を 濾別した。１５ｍｌの氷酢酸、１０ｍｌの濃塩酸および１５ｍｌのＨ2Ｏに固体 を溶解させた。混合物を０.５時間還流させて撹拌し、ついで、室温まで冷却し 、ＣＨＣｌ3で５回抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄 し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4で)、減圧蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラ フィー（４０％ヘキサン−Ｅｔ2Ｏ）により標記化合物を白色固体として得た（ １２０ｍｇ、収率１０％）。 実施例１３１ ４−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ−ロ イシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラン,ジアステレオマー１の調製 ａ）４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイ シン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラン 周囲温度において、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン（１：１,１０ ０ ｍｌ）の混合物中で、４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３,３−ジメトキシテトラヒドロ フラン（２.２ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ シン（３.９８ｇ,１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３.１７ｇ，１６.５ｍｍｏｌ）およ びヒドロキシアミノベンゾトリアゾール（０．４５ｇ,３.３ｍｍｏｌ）を一緒に して１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に添加し、水（２ｘ １００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、蒸発乾固させた。得られた 油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３から１ ：１までのグラジエント）に供して標記化合物を油状物質として得た（５.２７ ｇ,８９％）。 ｂ）４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラ ンの個々のジアステレオマー ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシ ン］ −３,３−ジメトキシテトラヒドロフラン（５．２７ｇ,１３.４ｍｍｏｌ）を、 炭素上１０％パラジウム含有メタノール中、５０ｐｓｉで水素添加した。３.５ 時間後、混合物をケイソウ土で濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物質 （３.５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ(０〜４％グラジエント) 含有ＣＨ2Ｃｌ2）に供して標記化合物を２種の純粋な単一ジアステレオマーに分 離した。 ジアステレオマー１（早く溶離）（０.６３ｇ） ジアステレオマー２（遅く溶離）（０．９１ｇ） ｃ）４−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ −ロイシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラン,ジアステレオマー１ 重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中の ４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラン,ジ アステレオマー１（０.１３ｇ,０.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ついで、塩化 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル（０．３９ｇ,２ｍｍｏｌ）を添 加した。４５分後、混合物を酢酸エチルに添加し、水、重炭酸ナトリウム、つい で水で洗浄した。その後、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、蒸発させて白 色固体を得た（０．４７ｇ）。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（０〜 ５％グラジエント）含有ＣＨ2Ｃｌ2）により標記化合物を白色固体として得た（ ０.１８ｇ,８９％）。 実施例１３２〜１４２ 最終生成物に適合する４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３−ジメトキ シテトラヒドロフランの適当なジアステレオマーおよびハロゲン化カルボン酸試 薬を用い、実施例１３１に記載の手順と同様の手順により、表６の化合物も得た 。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは表６の構造式と矛盾しなかった。 実施例１４３ ４−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ−ロ イシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロピラン,ジアステレオマー１の調製 ａ）４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイ シン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロピラン ４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−ロイシ ン］テトラヒドロピラン−３−オン（実施例６７ｃ、３.１ｇ,８.６ｍｍｏｌ） を、メタノール（５０ｍｌ）中において、オルトギ酸トリメチル（２.８ｍｌ） およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８０ｇ）とともに１２時間加熱還流させ た。溶媒を減圧除去した後、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）に供して標記化合物を白色固体として得 た（２.８９ｇ,８０％）。 ｂ）４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３−ジメトキシテトラヒドロフラ ンの個々のジアステレオマー 実施例１３１ｂと同様にして４−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキ シカルボニル）−Ｓ−ロイシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロピランに水 素添加し、クロマトグラフィー後、標記化合物の純粋な単一ジアステレオマーを 得た。 ジアステレオマー１： ジアステレオマー２： ｃ）４−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ −ロイシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロピラン,ジアステレオマー１ 実 施例１３１ｃと同様にして４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３−ジメト キシテトラヒドロピラン,ジアステレオマー１を塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−イルカルボニルと反応させて標記化合物を得た。 実施例１４４ ４−アミノ−Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｓ−ロ イシン］−３,３−ジメトキシテトラヒドロピラン,ジアステレオマー２の調製 実施例１４３ｃの手順において４−アミノ−Ｎ−（Ｓ−ロイシン）−３,３− ジ メトキシテトラヒドロピランのジアステレオマー２を用いて標記化合物を得た。 上記説明および実施例は、いかにして本発明化合物を製造し利用するのかを十 分に開示する。しかしながら、本発明、上記の特定の具体例に限定されるのでは なく、下記の請求の範囲に属するすべての修飾を包含する。本明細書において引 用した雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の参照は、技術の現状を含むも のであり、それらを参照により本明細書に記載されているものとみなす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ Ｃ０７Ｄ 309/30 333/36 333/36 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 グリブル，アンドリュー・ディ イギリス、エスジー３・６エルアール、ハ ートフォードシャー、ウールマー・グリー ン・ネブワース、ウルブズクロフト１番 (72)発明者 フェンウィック，アシュリー・エドワード イギリス、エスジー８・６エヌジー、ケン ブリッジシャー、メルドレス、ホワイトク ロフト・ロード27番 (72)発明者 マーキス，ロバート・ダブリュー アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セ ント・デイビッズ、カンブリア・コート 115番 (72)発明者 ベバー，ダニエル・エフ アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 ウィザーリントン，ジェイソン イギリス、シーエム21・０ビーエル、ハー トフォードシャー、ソーブリッジワース、 ウエスト・ロード32番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １.式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ（Ｏ）であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニルまたはＨｅｔＣ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩 。 ２．Ｒ2およびＲ4がそれぞれＨである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ3がＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルである請求項１記載の化合物 。 ４．Ｒ3がｉ−ブチルである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ1がＲ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ”ＳＯ2またはＲ”Ｃ(Ｏ)であり、Ｒ”がＡｒ−Ｃ0-6 アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルである請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ”基が であり、Ｂ2がＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、ＯＡｒ、ＳＯ2Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルまたはハロである請求項５記載の化合物。 ７．ｎが１または２である請求項１記載の化合物。 ８．ｎが１である請求項７記載の化合物。 ９．ＸがＯである請求項１記載の化合物。 １０．各Ｒ5がＨである請求項１記載の化合物。 １１．式（ＩＩａ）： で示される請求項１記載の化合物。 １２．式（ＩＩｂ）：で示される請求項１記載の化合物。 １３．式（ＩＩｃ）： で示される請求項１記載の化合物。 １４． 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-S-ロイシン]- テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(8-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-2,2-ジベン ジル-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル）-S-ロイシン ]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(インドール-6-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒ ドロフラン-3-オン； 4-(R,9-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル）-S-ロイシン]-テトラ ヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン ]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシ ン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S -ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェニルベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルカ ルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-エチルベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)- S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ニトロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]−テトラヒドロフラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S -ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テ トラヒドロフラン-3-オン； 4-R-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テ トラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-R-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン -3-オン； 4-R-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン -3-オン； 4-S-アミノ-N-[(5−メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-3-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-2-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフ ラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-[6-メチルピリド-3-イル]ベンゾイル)-S-ロイシン]-テト ラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイ シン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-4-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ フラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(2-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3- オン； 4-S-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3- オン； 4-S-アミノ-N-[(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイ シン]-テトラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(4-ベンジルピペリジン-1-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テ トラヒドロフラン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラ ン-3-オン； 4-S-アミノ-N-[(3-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3- オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロ ピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(キノリン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒド ロピラン-3-オン； 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロピラン-3-オン；または 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン] -テトラヒドロチオフェン-3-オン である請求項１記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。 １５．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される 担体を含む医薬組成物。 １６．システインプロテアーゼの阻害を必要とする患者に有効量の請求項１記 載の化合物を投与することを含む、システインプロテアーゼの阻害方法。 １７．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１６記載の方法。 １８．骨の損失を抑制する必要のある患者に有効量の請求項１記載の化合物を 投与することを含む、骨の損失を抑制する方法。 １９．骨粗鬆症の治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投 与することを含む、骨粗鬆症の治療方法。 ２０．歯肉の疾病または歯周病の治療を必要とする患者に有効量の請求項１記 載の化合物を投与することを含む、歯肉の疾病または歯周病の治療方法。 ２１．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療 を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、過剰 な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療方法。 ２２．該疾病が骨関節炎またはリューマチ性関節炎である請求項２１記載の方 法。 ２３．医薬として使用される請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合 物。 ２４．システインプロテアーゼの阻害が要因となっている疾病の治療のための 医薬の製造における請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の使用。 ２５．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項２４記載の化合物 の使用。 ２６．骨の損失の抑制のための医薬の製造における請求項１に定義した式(Ｉ) の化合物の使用。 ２７．骨粗鬆症の治療のための医薬の製造における請求項１に定義した式(Ｉ) の化合物の使用。 ２８．歯肉の疾病または歯周病の治療のための医薬の製造における請求項１に 定義した式(Ｉ)の化合物の使用。 ２９．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療 のための医薬の製造における請求項１に定義した式(Ｉ)の化合物の使用。 ３０．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病が骨関 節炎またはリューマチ性関節炎である請求項２９記載の化合物の使用。 ３１．（i）反応性官能基を保護した式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは請求項１の式（Ｉ）における定義 と同じ］で示される化合物を酸化剤と反応させること；または （ｉｉ）反応性官能基を保護した式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは請求項１の式（Ｉ）における定義 と同じ］で示される化合物を脱炭酸すること；または （ｉｉｉ）反応性官能基を保護した式（Ｖ）：［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは請求項１の式（Ｉ）における定義と同じ ］で示される化合物を酸と反応させること； を行い、その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を得ることを 含む、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ３２．式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ（Ｏ）であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル；またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩。 ３３．式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩。 ３４．式（Ｖ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ ルであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３である］で示される化合物、またはその医薬上許容される 塩。 ３５．トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン ]-3- ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(tert-ブトキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラ ン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-S-ロイシ ン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-3-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-3-ヒド ロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(インドール-6-イルカルボニル)-S-ロイシン] -3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(5-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボ ニル)-S-ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-3-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ フラン； 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロフラン-3-オン； 3,3-ジメトキシ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-テトラヒドロフラン； 3,3-ジメトキシ-4-アミノ-テトラヒドロフラン トランス-4-S-アミノ-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3-R-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-Fヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒド ロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-3-R-ヒドロ キシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイ シン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-3 -R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-3-Fヒドロキシテト ラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル )-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル )-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒドロキ シテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-(ピリド-2-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R -ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(4-(ピリド-3-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R -ヒドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-S-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-3-R-ヒ ドロキシテトラヒドロフラン； トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-3- ヒドロキシテトラヒドロピラン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-(S-ロイシン)-3-ヒドロキシテトラヒドロピラ ン； トランス-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S- ロイシン]-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシンメチルエステル； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシン； N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル-L-ロイシン-S-（メトキシカルボ ニルメチル)-L,D-システインエチルエステル；または 2-メトキシカルボニル-4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカ ルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロチオフェン-3-オン からなる群より選択される化合物 またはそれらの塩。 ３６．式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ1はＲ”、Ｒ”Ｃ(Ｏ)、Ｒ”Ｃ(Ｓ)、Ｒ”ＳＯ2、Ｒ”ＯＣ(Ｏ)、Ｒ” Ｒ'ＮＣ(Ｏ)、またはＲ”ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3はＨ,Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロア ルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル であり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； 各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル 、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6−アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ2-6アルケニル、またはＨｅｔ−Ｃ2-6アルケニルであり； ＸはＯまたはＳであり； ｎは１、２または３であり； ＲaおよびＲa'は独立してＨまたはＣ1-2アルキルである(ＲaまたはＲa'の一方 がＨである場合には、他方はＣ1-2アルキルである)か；あるいはＲaおよびＲa' は一緒になって(ＣＨ2)2-3となり、５員または６員環を形成する]で示される化 合物またはその医薬上許容される塩。
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