JP2009504753A - 新規な高親和性のキノリンベースのキナーゼリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター(例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビター)として有用な新規なキノリン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、心臓血管の疾患および真菌性疾患)を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。本明細書中で開示される化合物は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター(例えば、CDK−1インヒビターおよびCDK−2インヒビター)として特に有用である。
細胞の増殖および分化は、高度に制御されたプロセスであって、これが失われると、異常な細胞融合を引き起こし得、しばしば疾患状態をもたらす。タンパク質のリン酸化は、細胞機能を制御するために使用される、翻訳前の主なメカニズムの一つである。プロテインキナーゼは、セリン残基、スレオニン残基およびチロシン残基のリン酸化を、ATPもしくはGTPのいずれかを使用して触媒する。ヒトゲノムの分析によって、約500種のプロテインキナーゼが存在するという予言が示された(非特許文献1;非特許文献2)。これらのキナーゼによるリン酸化の調節が失われた場合、多くの疾患(アルツハイマー病、炎症および癌が挙げられる)が起こり得る(非特許文献3;非特許文献4)。
Manning G.、Whyte D.B.、Martinez R.、Hunter T、Sudarsanam S.、Science 298、1912、2002 Kostich M、English J、Madison V、Gheyas F、Wang L、Qiu P、Greene J、Laz TM.、Genome Biol. 3(9)、2002 Cohen P.、Eur.J. Biochem. 268、5001−5010、2001 Cohen P.、Nat. Rev. Drug Discovery 1、309−315、2002 Murray A.、Cell 116、221−234、2004 Grana X.、Garriga J.およびMayol X.、Oncogene 17、3365−3383、1998 Sherr, C.、Roberts J.、Genes Dev. 13、1501−1512、1999 Hall M.、 Peters G.、Adv. Cancer Res. 68、67−108、1996 Stewart T.、Wesfall M.、Pietenpol J.、Trends Pharmacol. Sci. 24、139−145、2003 Tsihlias J.、Kapusta L.、Slingerland J.、Annu. Rev. Med. 50、401−423、1999 Lloyd R.、Erickson L.、Jin L.、Kulig E.、Qian X.、Cheville J.、Scheithauser B.、Am. J. Pathol. 154(4)、313−323、1999 Zhai,S.、Senderowicz A.、Sausville E.、Figg W.、Ann. Pharmacother. 36、905−911、2002 McClue S.、Blake D.、Clarke R.、Cummings L.、Fischer P.、MacKenzie M.、Stewart K.、Wang S.、Zhelev N.、Zheleva D.、Lane D.、Int. J. Cancer 102(5)、463−468、2002 Misra R.ら、J.Med. Chem. 47、1719−1728、2004
本発明は、新規な化合物およびこれらの化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を使用する方法に関連している。この化合物は、治療上の適用(被験体(例えば、ネコ、イヌ、ウマもしくはヒト)における疾患もしくは疾患症状の調節を含む)において有用な複素環式分子である。これらの疾患としては、アルツハイマー病、癌、糖尿病および炎症が挙げられる。この化合物(その立体異性体を含む)は、単独もしくは組み合わせた方法のいずれかで合成されて、化合物の構造的および立体化学的に異なるライブラリーをもたらす。
R0は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであって;ここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつQ0より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CO2R5、−C(O)N(R5)2もしくは−C=(NOR5)であり、ここで、このR5のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつQ1より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R2は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−C(O)N(R6)2もしくは−C(O)NHC(R6)C(O)R6であり;ここで、このR6のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつQ2より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキル、オキサアルキニル−CO2R7、−N(R7)SO2R7、−C(O)NHSO2R7、−SO2R7、−C(O)N(R7)2であり;ここで、このR7のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつQ3より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
Q0は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;
Q1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;
Q2は、水素、アルキル、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアリール、ヒドロキシスルホニル、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;そして、
Q3は、水素、アルキル、アルキルアミド、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アルコキシオキソ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アリールオキシ、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、ニトロ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2である。
骨髄直系の造血腫瘍(急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む);
間葉由来の腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む);および
他の腫瘍(黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma),甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む)の処置において有用であり得る。
(A.定義)
定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の公開は、その全体が参考として援用される。本明細書中の用語に関する複数の定義が存在する場合には、そうでないと述べられていない限り、そのセクション内の定義が支配する。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
一実施形態において、本明細書中で提供される組成物および方法において使用するための本明細書中で提供される化合物は、式Iを有しており、ここで、可変物は以下に記載するとおりである。このような実施形態の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
R0は−(CH2)nR4であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり;
R1は、−CO2R5、−(CH2)nOR5、−(CH2)nN(R5)2、−C(O)N(R5)2もしくは−C=NOR5であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;
R2は、水素、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−(C(O)N(R6)2)、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;ここで、R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;そして、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、CH=CHR7、C≡CR7、C6H4CH2OR7、C6H4CH2R7、C6H4OR7、C6H4CH2SR7、C6H4CH2R7、C6H4SR7、ヘテロシクリル、アルコキシ、OCH2R7もしくはCH2OR7であり;そしてここで、R7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
R0は−(CH2)nR4であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり;
R1は、−CO2R5、−(CH2)nOR5、−(CH2)nN(R5)2、−C(O)N(R5)2もしくは−C=NOR5であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;
R2は、水素、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−(C(O)N(R6)2)、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;ここで、R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;そして、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、CH=CHR7、C≡CR7、C6H4CH2OR7、C6H4CH2R7、C6H4OR7、C6H4CH2SR7、C6H4CH2R7、C6H4SR7、ヘテロシクリル、アルコキシ、OCH2R7もしくはCH2OR7であり;そしてここで、R7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
Lは、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−もしくは−OCH2−である。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はハロアルキルアリールである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はアリールシクロアルキルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はハロアルコキシアリールである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はアルキルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はハロアリールアルキルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はハロアリールアルケニルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はハロアリールアルキルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はアルケニルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はアルキニルである。
R0はヒドロキシアリールであり;
R1は−CO2R5であり;ここで、R5はアルキルであり;
R2は−CO2Hであり;そして、
R3はヘテロアリールアルキルアリールである。
本明細書中に記載される化合物は、商業用の供給源より獲得され得るか、もしくは市販の出発物質および試薬を使用して以下に示すような従来の方法によって合成され得る。例えば、化合物は、以下に提供する化学的スキームを使用して作製され得る:
骨髄直系の造血腫瘍(急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む);
間葉由来の腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む);および
他の腫瘍(黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma),甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む)の処置において有用であり得る。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、治療上有効な量の1つ以上の本明細書中に提供される化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含み、この化合物は、CDK−2に関連した疾患もしくは障害の症状のうちの1つ以上の予防、処置もしくは改善において有用である。CDK−2に関連した疾患もしくは障害としては、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される化合物の投与に適した薬学的キャリアとしては、投与の特定の方法に適するような当業者にとって公知な任意のキャリアが挙げられる。
経口の薬学的投薬形態は、固体、ゲルもしくは液体のいずれかである。固体の投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルクの散剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮された、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤であって、これは、腸溶性錠剤、糖衣錠剤もしくはフィルムコーティング錠剤であり得る。カプセルは、硬いかもしくは軟らかいゼラチンカプセルであり得る一方で、顆粒剤および散剤は、当業者にとって公知の他の成分と組み合わせた非発泡性もしくは発泡性の形態で提供され得る。
特定の実施形態において、処方物は、固体の投薬形態であり、一実施形態においてはカプセルもしくは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ剤などは、1つ以上の以下の成分もしくは同様の特性を有する化合物を含み得る:結合剤;潤滑剤;希釈剤;グリダント(glidant);崩壊剤;着色剤;甘味料;矯味矯臭剤;湿潤剤;催吐性コーティングおよびフィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘滑薬、ゼラチン溶液、糖みつ、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン(crospovidone)、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、マグネシウムもしくはカルシウムのステアリン酸塩、セキショウシおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。グリダントとしては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム(crosscarmelose sodium)、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモのデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、かんてんおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては例えば、任意の認可され証明された水溶性のFD and C染料、それらの混合物、およびアルミナ水和物に懸濁された水に不溶のFD and C染料が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味料(例えば、サッカリン、および多くのスプレー乾燥された香味料)が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物(例えば、果物)から抽出された天然香味料、および快適な感覚を生み出す化合物の合成ブレンド(例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルであるが、これらに限定されない)が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチルグリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニアシェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
液体の経口投薬形態としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ならびに/もしくは非発泡性顆粒から再形成された懸濁液、および発泡性顆粒から再形成された発泡性調製物が挙げられる。水性溶液としては、例えば、エリキシルおよびシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油型もしくは油中水型のいずれかである。
一実施形態において注入(皮下、筋内もしくは静脈内のいずれか)によって特性つけられる非経口投与もまた本明細書中で企図される。注入可能なものは、従来の形態(液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとして)、注入前に液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態に、またはエマルジョンとして調製され得る。この注入可能な溶液およびエマルジョンはまた、1つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールもしくはエタノールである。さらに、所望するのであれば、投与される薬学的組成物もまた少量の非毒性の補助物質(例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解強度剤、および他のこのような薬剤(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン))を含み得る。
本明細書における関心はまた、凍結乾燥された散剤であり、これは、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与用に再構築され得る。これらはまた、固体もしくはゲルとしても再構築もしくは処方され得もする。
表面用混合物は、局所投与および全身投与に関して記載されたように調製される。生じた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、それらは、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、パスタ、泡沫、エーロゾル、洗浄剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、もしくは表面投与に適した任意の他の処方物として処方される。
他の投与経路(例えば、経皮パッチ(イオン導入および電気泳動デバイスを含む)、および直腸投与)もまた本明細書中に企図される。
本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、処置される被験体の特定の組織、レセプターもしくは体の他の領域を標的にされるように処方され得る。多くのこのような標的化方法は、当業者にとって周知である。全てのこのような標的化方法は、即席の組成物における使用に関して本明細書中で企図される。
この化合物もしくは薬学的に受容可能な誘導体は、梱包物質、本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を含む製造物品(これは、CDK−2の活性を調節するのにおいて、またはCDK−2媒介性疾患もしくは障害、またはCDK−2活性が関係している疾患もしくは障害の1つ以上の症状の処置、予防もしくは改善において有効である)として梱包物質内に梱包され得、そして、この化合物もしくは組成物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、CDK−2の活性を調節するため、またはCDK−2媒介性疾患もしくは障害、またはCDK−2活性が関係している疾患もしくは障害の1つ以上の症状の処置、予防もしくは改善のために使用されていることを示すラベルが提供される。
蛍光偏光アッセイ
CDK−2およびCDK−2/サイクリンAに結合するリードインヒビターの親和性は、蛍光偏光置換アッセイを使用してKi値を測定することによって決定された。化合物BMS−250595の脱アセチル形態と、Alexa Fluor 647とを反応させて、化合物(BMS−Alexa Fluor647)を生成し、これは、両方のたんぱく質に結合し、そして蛍光偏光置換のシグナルを提供した。結合アッセイを、384ウェルのCostar NBSコーティングプレートで実施した。80mlの総容量は、CDK−2もしくはCDK−2/サイクリンAを、それぞれ2.2mMおよび0.22mMの濃度で含んだ。BMS−Alexa Fluor647の濃度は、50nMであった。化合物の連続希釈したものを12個のウェルに加えた。最終緩衝剤濃度は、10mM Hepes、pH7.5、150mM NaClおよび1mM DTTであった。サンプルを室温で15分間インキュベートし、その後、それぞれ580nMおよび680nMの励起波長および放出波長を使用してAnalyst HT機器で読み取った。置換曲線を非線形回帰のあてはめによって分析して、Zhangら、2004(Zhang R、Mayhood T、Lipari P、Wang Y、Durkin D、Syto R、Gesell J、McNemar CおよびWindsor W、Analytical Biochemistry 331(2004)138−146)による式およびExcelの曲線のあてはめるツールを使用してKi値を決定した。
等温滴定熱量測定
等温滴定熱量測定(ITC)を使用して、いくつかのリード化合物に関する結合親和性の完全な熱力学特性を得た。ヒトCDK−2を、10mM Hepes、150mM NaCl、10%グリセロール、1mM DTT、pH7.5中で一晩、緩衝剤を2回変えて透析した。たんぱく質およびリガンドサンプルの両方を、2ml容量に調製した。リガンド溶液を調製するために、20mlの10mMの化合物のストック(DMSO中)を、2mlの緩衝剤に加えた。リガンドサンプルに加えたDMSO濃度を調和するために、20mlのDMSOも2mlのたんぱく質サンプルに加えた。MicroCal MCS ITC(Northampton、MA)および含まれているソフトウェアを使用して、滴定および分析を実施した。20℃および350rpmの速度での混合でITC測定を実施した。注入容量は、15〜18mlで変化し、そして各滴定に関して360秒を記録した。はっきりしたベースラインが観察されない場合、ブランク滴定を実施して、未処理のデータから控除した。
温度依存性円二色性
リードインヒビターの親和性の順番を位置づけることができることは、薬剤の発見においてしばしば重要である。このような方法の一つは、温度依存性円二色性(TdCD)である。約10〜20mMのインヒビター濃度を使用した場合、ナノモル〜マイクロモルのリードの親和性の順序を位置づけ、そして推定し得る。TdCDは、たんぱく質サンプルの温度を上昇させることによってたんぱく質のほぐれを誘発し、そして、遠紫外線の楕円率の変化を測定する(これは、たんぱく質の二次構造の変化を検出する)ことによってほぐれた種類の増加を検出する方法である。リガンド結合していない(unliganded)たんぱく質のほぐれる中間温度をTmという。たんぱく質サンプルへのインヒビターの付加は、たんぱく質に結合した化合物が天然状態を安定化させるので、Tmを上昇させる。化合物の親和性が高くなればなるほど、より高い親和性の化合物を解離させるために増大したエネルギーが必要となるので、見かけ上のTmは高くなる。Tm値からのリガンドの親和性を推定することに関する理論上の説明は、Brandts and Lin (1990)(Brandts, J. F. and Lin, L−N、 Biochemistry 1990 29、6927−6940)によって詳しく記載されている。3つの対照化合物(BMS−250595、Purvalonal B、AG−12275)を、ITCによって分析し、その後、TdCD法によって特性付けた。ITCから得たKd値を使用して、本研究者らは、各化合物に関して、Tm対Log([Lfree]/Kd)に関する標準曲線を作成することができたが、この[Lfree]は、Tm温度における非結合リガンドの濃度である。TdCDによってTmを測定した後、この標準曲線を使用して化合物のKdを決定する。TdCD法の型どおりの使用によって、たんぱく質に結合するリード化合物の親和性を推定するための比較的速い分析ができる。
全体的な実験注意
NMRスペクトルは、Mercuryplus400MHz NMR分光計(Varian)を必要とした。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
(Boc)2O ジ−tert−ブチル−ジカルボネート
CuTC チオフェン−2−カルボン酸銅(I)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCU ジシクロヘキシル尿素
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF: 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCl(EDC) 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−Hydrozybenzotriazole)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LiBH4 水素化ホウ素リチウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
NaH 水素化ナトリウム
NaSMe ナトリウムメチルスルフィド
Pd2(OAc) 酢酸パラジウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf) DCMとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体
Pd(PPh3)2Cl2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
PFP ペンタフルオロフェノール
PMB p−メトキシベンジル
Pyr ピリジン
RT 室温
SiO2 シリカゲル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
Zn(CN)2 シアン化亜鉛
(合成実施例1)
1−アミノ−2−プロパノール(1)(4.6g、61.8mmol)、クロロギ酸ベンジル(11.5g、67.6mmol)および炭酸ナトリウム(7.16g、67.7mmol)の水(50mL)中の混合物を、0℃で3時間攪拌した。水(50mL)をこの反応混合物に加え、生成物を、CH2Cl2(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、SiO2のフラッシュクロマトグラフィーによって、10:1 hex:EtOAc、続いてEtOAcで溶出することによって精製して、1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−プロパノール(12.9g、100%)を油状物として得た。
塩化オキサリル(37mL、CH2Cl2中2M溶液、74mmol)のCH2Cl2(60mL)中の溶液に、−78℃、アルゴン下で、DMSO(7.8g、100mmol)を加えた。この混合物を、−78℃で20分間攪拌し、そして、1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−プロパノール(2)(12.9g、61.8mmol)のCH2Cl2(40mL)中の溶液をこの混合物に加えた。この混合物を、−78℃で1時間攪拌し、その後、Et3N(21mL)をこの混合物に加えた。この混合物を室温まで温め、そして、1Nの塩酸、続いて水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をMg2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−プロパノン(10.2g、81%)を固体として得、これを次の工程でこれ以上精製せずに使用した。
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−プロパノン(3)(8.6g、42mmol)のエタノール(50mL)中の溶液および1Nの塩酸溶液(46mL)を、Pd/C(1.5g、10%)の存在下、水素ガス(1atm)下で室温で4時間攪拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕して、1−アミノ−2−プロパノン(4.6g、100%)を塩酸塩の白色固体として得た。
3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(500mg、1.25mmol)、HOBt(180mg、2.5mmol)およびEDCl(480mg、2.5mmol)のDMF(3mL)中の混合物を、0℃で0.5時間攪拌した。この混合物に、1−アミノ−2−プロパノン塩酸塩(4)(272mg、2.5mmol)、続いてEt3N(550μL、0.6mmol)を加えた。この混合物を、0℃で0.5時間攪拌し、そして室温で1時間攪拌した。水(10mL)を加え、そして生成物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合せた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして残渣を水で粉砕して、3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1、3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(2−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド(5)を、固体(500mg、88%)として得た。
3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1、3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(2−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド(5)(220mg、0.5mmol)の無水酢酸(2mL)中の溶液に、濃硫酸(0.2mL)を室温で加えた。この混合物を、55〜60℃で2時間攪拌し、その後、酢酸ナトリウム(200mg)を加え、そしてこの混合物を真空中で濃縮した。残渣に冷水(10mL)を加え、沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、そして生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中20%酢酸エチル)で精製して、酢酸 4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−フェニルエステル(110mg、56%)を、明るい黄色の固体として得た。
酢酸4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−フェニルエステル(6)(110mg、0.28mmol)およびヒドラジン水和物(56mg、1.12mmol)の、エタノール(5mL)中の混合物を、2時間還流した。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体が形成され、そしてろ過した。この固体を、冷たいエタノール(2mL)で洗浄し、そして合わせたろ液の溶液を濃縮して、粗製生成物を得、これを、これ以上精製せずに、直接使用した。LCMS m/z:193.1(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−ホルミル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)(250mg、0.70mmol)およびグリオキシル(220mg、40% 1.4mmol)を含んだ、メタノール(10mL)中の混合物に、140mgのNH3を含んだメタノール溶液を0℃で加えた。この反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、その後、室温で一晩静置した。溶媒を除去した後、残渣をHPLCによって精製して、80mgの生成物を得た。LCMS m/z 394.1(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)(40mg、0.1mmol)に、9:1のTFA:H2Oを加えた。室温で20分間攪拌した後、TFAを真空下で除去した。粗製生成物を、これ以上精製せずに直接使用した。LCMS m/z 293.2(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)(40mg、0.1mmol)およびCs2CO3の、DMF中の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、EtOAcと水とに分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を、HPLCを使用して精製した(30mg、72%収率)。LCMS m/z 408.3(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)(30mg、0.1mmol)に、9:1 TFA:H2Oを加えた。室温で20分間攪拌した後、真空下でTFAを除去した。粗製生成物をこれ以上精製せずに直接使用した。LCMS m/z 308.2(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−ホルミル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)(250mg、0.7mmol)およびトシルメチルイソシアニド(152mg、0.77mmol)の、メタノール(5mL)中の混合物を、2時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして、分取用HPLCを使用して精製して、110mgの生成物を得た。LCMS m/z 395.2(M+1)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−オキサゾール−5−イル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)(110mg、0.1mmol)に、9:1 TFA:H2Oを加えた。室温で20分間攪拌した後、真空下でTFAを除去した。粗製生成物をこれ以上精製せずに直接使用した。LCMS m/z 295.10(M+1)。
3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(1)(200mg、0.5mmol)の、N,N’−ジメチルホルムアミドアセタール中の溶液を、還流で1.5時間加熱した。溶媒をエバポレートさせた後、残渣を、酢酸(5mL)中に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(15μL)を加えた。この反応物を、90℃で1.5時間攪拌し、そして室温で一晩静置した。酢酸を除去した後、残渣を分取用HPLCを使用して精製して、100mgの生成物を得た。LCMS m/z 452.2(M+1)。
2(100mg、0.2mmol)およびヒドラジン水和物(56mg、1.12mmol)の、エタノール(5mL)中の混合物を、2時間還流した。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体が形成され、そしてろ過した。この固体を、冷たいエタノール(2mL)で洗浄し、ろ液をあわせて、そして乾燥状態までエバポレートした。粗製生成物を、これ以上精製せずに直接使用した。LCMS m/z 295.2(M+1)。
水素化ホウ素リチウム(170mg、7.8mmol)の、THF(10mL)中の氷冷混合物に、MeOH(0.31mL、7.8mmol)および2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−tert−ブトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1)(1.0g、2.6mmol)のTHF(8mL)中の溶液を、10分にわたって1滴ずつ加えた。生じた混合物を、0℃で6分間、そして室温で15分間攪拌し、この時、TLCによる分析は、出発物質の完全消費を示した。この混合物を0℃まで冷却し、氷酢酸を一滴ずつ加えることによってクエンチングし、そしてEtOAcで抽出した。合せた有機抽出物を、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムで)、そして濃縮して、2を、油状物として得た(0.87g、94%)。
文献(Tetrahedron Asymmetry、1998、9、3841−3854)の手順の改変したものにしたがって、[1−(4−tert−ブトキシ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(2)(2.28g、6.37mmol)、ヨードメタン(3.96mL、63.7mmol)および酸化銀(I)(7.38g、31.8mmol)の、ACN(100mL)中の混合物を、室温で4日間攪拌し、この時、TLCによる分析は、出発物質の完全消費を示した。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そして油状物まで濃縮し、そしてこれをクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/DCM)にかけて、3を、薄い黄色の油状物として得た(1.98g、84%)。
脱ガスおよびアルゴンで浄化した[1−(4−tert−ブトキシ−ベンジル)−2−メトキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(3)(1.98g、5.33mmol)の、MeOH(80mL)中の溶液に、パラジウム(活性炭素上10wt%、400mg)を加えた。この反応混合物を再び脱ガスさせ、水素で浄化し、そして水素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。その後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そして濃縮して、4を油状物として得た(1.17g、93%)。
Boc−Tyr(Bzl)−アルデヒド(1)(200mg、0.563mmol)、メトキシルアミン HCl(47mg、0.563mmol)および無水酢酸ナトリウム(230mg、2.81mmol)の、乾燥エタノール(15mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5% 酢酸エチル/ジクロロメタン)による更なる精製によって、2を、白色固体として得た(110mg、51%)。
化合物2(100mg、0.26mmol)およびTFAカクテル(1.5mL)(トリフルオロ酢酸:水 95:5)の混合物を、室温で1時間攪拌した。この反応混合物を、アセトニトリル/水(1:1、3mL)でクエンチングし、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル(1mL)および1N HCl(1mL)で希釈し、そして室温で30分間攪拌し、その後、濃縮して、化合物3をHCl塩として得た(85mg、94%)。
Dean−Starkトラップに設置された丸底フラスコに、(1)(2g、7.4mmol)、無水フタル酸(1.1g、7.4mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびトルエン(50mL)を加えた。この反応混合物を、還流まで加熱し、そして生成された水を収集した。2時間還流した後、溶媒を除去した。残渣を、1N HClを使用して酸性化し、ろ過し、そして水で洗浄し、乾燥させて、2.2gの(2)を得た。
化合物2(1g、2.49mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.34g、2.49mmol)を加えた。生じた混合物を、0℃まで冷却し、そしてEDC.HCl(0.95g、4.98mmol)を加えた。その後、この反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、1,4−ジオキサン(0.5M、15mL、7.5mmol)中のアンモニアの溶液をこの反応混合物に0℃で加え、そして生じた混合物を、0℃で30分、そして室温で1時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、生じた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2% メタノール/ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、化合物3を白色固体として得た(0.89g、90%)。
化合物3(200mg、0.49mmol)のピリジン(4.8mL、60.12mmol)中の溶液に、オキシ塩化リン(70μL、0.75mmol)を0℃で1滴ずつ加えた。生じた混合物を、0℃で4時間攪拌した。この反応混合物を、1N HCl(15mL)で酸性化し、そしてEtOAc(6×)で抽出した。生じた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5% 酢酸エチル/ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、化合物4を白色固体(152mg、81%)として得た。
化合物4(100mg、0.26mmol)、塩酸トリエチルアミン(215mg、1.56mmol)およびアジ化ナトリウム(101mg、2.56mmol)の混合物に、トルエン(1mL)およびDMF(0.6mL)を加えた。生じた混合物を、120℃で一晩加熱した。反応混合物を、残渣まで濃縮して、これを、分取用LCによって精製して、化合物5(72mg、65%)を得た。
化合物5(100mg、0.24mmol)のEtOH(10mL)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(46μL、0.94mmol)を加え、そして生じた混合物を60℃で3時間加熱し、その間に、白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、EtOHで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、これを分取用LCによってさらに精製して、化合物6を白色固体として得た(49mg、71%)。
EtOH(5mL)中の化合物2(44mg、0.1mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(19.4μL、0.4mmol)を加え、そして生じた混合物を60℃で3時間加熱し、その間に白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、EtOHで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、そしてこれを分取用LCによってさらに精製して、化合物4を白色固体(22mg、71%)として得た。
化合物3(137mg、0.31mmol)のEtOH(12mL)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(60.5μL、1.25mmol)を加え、そして生じた混合物を60℃で3時間加熱し、その間に白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、EtOHで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、そしてこれを分取用LCによってさらに精製して、化合物5を白色固体(75mg、78%)として得た。
無水DMF(7mL)中のBoc−Tyr(tBu)−OH(1)(300mg、0.89mmol)に、N−メチルアミン(1.5等量)およびDIEA(463μl、2.66mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてHATU(506mg、1.33mmol)をこの反応物に加えた。反応混合物を、室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、0.1N NaOH、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20% 酢酸エチル/ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、化合物2を白色固体(215mg、69%)として得た。HPLC−MS tR= 1.85分(5分、 UV254nm);式C19H30N2O4に関して計算された質量 350.22、実測LCMS m/z 723.4(2M+Na)。
化合物2(200mg、0.57mmol)およびTFAカクテル(3mL)(トリフルオロ酢酸:水、95:5)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、アセトニトリル/水(1:1、6mL)でクエンチングし、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル(2mL)および1N HCl(2mL)で希釈し、そして室温で30分間攪拌し、その後、濃縮して、化合物3を塩酸塩(126mg、96%)として得た。HPLC−MS tR=0.4分(5分、UV254nm);式C10H14N2O2に関して計算された質量 194.11、実測LCMS m/z 195.1(M+1)。
4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1)(0.5g、2.35mmol)と酢酸アンモニウム(0.18g、2.35mmol)のニトロエタン(4mL)中の混合物を一晩還流した。反応混合物を黄色の固体まで濃縮し、そしてこれをカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン)によってさらに精製して、化合物2を黄色の固体(0.55g、87%)として得た。
LAH(1.63mL、THF中1M溶液、1.63mmol)の氷冷溶液に、THF中の化合物2(200mg、0.74mmol)の溶液を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を水(3mL)、続いて15%NaOH溶液(2mL)をゆっくり加えてクエンチングし、この時に、ペースト状の固体が形成された。固体をろ過し、そして層を分離させた。エーテル層を、1N HClで酸性化させ、層を分離させ、そして水層を、1N NaOH溶液および氷で塩基性化させた。アミン生成物を、エーテル中に抽出させ、硫酸ナトリウムでエーテルを乾燥させ、そして濃縮して、化合物3を白色固体(145mg、81%)として得た。
熱い33%水性KOH(66mL)中の5−ヨードイサチン(1)(10.0g、44.24mmol)に、ピルビン酸(5.40mL、77.42mmol)を加えた。非常に濃密かつ不均一な反応混合物を、40℃まで加熱し、そして12時間静置した。反応混合物を、冷たい33%水性KOH(100mL)で希釈した。カリウム塩をろ過し、33%水性KOH(50mL)および冷たいエタノール(100mL)で洗浄した。その後、カリウム塩を水(300mL)中に溶解させ、濃HClでpH3まで酸性化させて、その結果沈殿物が形成された。ろ過により白色の沈殿物2を除去し、真空下で10時間乾燥させて、オフホワイト色の固体(9.56g、73%)を得た。
(2)(2g、5.84mmol)、リン酸カリウム(6.2g、29.0、mmol)、2−チオフェンボロン酸(1.12g、8.8mmol)および酢酸パラジウム(128mmg、0.1等量)を含む、水(50mL)中の混合物を、Arで浄化し、そして50℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を、2N HClを使用して酸性化した。形成された固体をろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この粗製生成物を次の工程で直接使用した。
DMF(50mL)中の化合物3(5.0g、16.7mmol)の溶液に、ペンタフルオロフェノール(9.22g、50.1mmol)、その後1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ジクロロメタン中1.0M溶液)(50.1mL、50.1mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を、1,4−ジオキサン(150mL)中に懸濁させ、その後、室温で30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、そしてろ液を濃縮して、オレンジ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、化合物4を黄色の固体(6.6g、63%)として得た。
DCM(1mL)中の化合物4(100mg、0.16mmol)の氷冷溶液に、L−チロシン−(But)−OMe HCl(0.9等量)をTHF溶液(1mL)として、続いてDIEA(1.1等量)を、0℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。化合物5を、これ以上精製せずに使用した。HPLC−MSによって、化合物5がこの反応の主な生成物であることを確認した。
パートDの粗製の反応混合物に、水(3等量)、続いてDIEA(2等量)を室温で加えて、化合物6を調製した。生じた混合物を、室温で4時間攪拌した。HPLC−MSによって、化合物6がこの反応の主な生成物であることを確認した。この反応混合物を濃縮した。分取用LCによる更なる精製によって、化合物6を得た。HPLC−MS tR= 2.27分(5分、UV254nm);式C29H28N2O6Sに関して計算された質量 532.17、実測LC−MS 533.2(M+H)。
1,4−ジオキサン(0.5M)(1.5等量)中のアンモニア溶液、続いてDIEA(2等量)を、パートDからの化合物5に室温で加えることによって、化合物7を調製した。生じた混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、そして先に記載したTFAプロトコルにしたがって脱保護化した。分取用LCによるさらなる精製によって、化合物7を得た。HPLC−MS tR=1.65分(5分、UV254nm);式C25H21N3O5Sに関する計算された質量 475.12、実測LC−MS 476.0(M+H)。
DMF(50mL)中の化合物1(合成実施例12、パートA中に記載されている実験手順にしたがって調製する)(5.0g、16.9mmol)の溶液に、ペンタフルオロフェノール(9.22g、50.1mmol)、その後、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ジクロロメタン中1.0M溶液)(50.1mL、50.1mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(150mL)中に懸濁させ、その後、室温で30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、そしてろ液を黄色の固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、化合物2を、黄色の固体(6.6g、63%)として得た。
THF(70mL)中のジPFPエステル2(4.04g、6.44mmol)の氷冷溶液に、THF(10mL)中の2−アミノ−3−(4−tert−ブトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.85g、6.44mmol)の溶液、続いてDIEA(2.25mL、12.9mmol)を一滴ずつ加え、そして生じた黄色の混合物を0℃で4時間、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、茶色の油状物まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、DCM〜10%EtOAc/DCM)にかけて、3(3.39g、76%)を得た。
THF(70mL)中のモノPFPエステル3(3.39g、4.87mmol)の溶液に、p−メトキシベンジルアルコール(PMB−OH)(1.22mL、9.78mmol)、続いてDIEA(1.7mL、9.78mmol)を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、茶色の油状物まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、DCM〜2%EtOAc/DCM)にかけて4(1.9g、60%)を得た。
アルゴンで浄化されたPMBエステル4(19.3mg、0.03mmol)、PdCl2(dppf)(3mg、0.003mmol)、リン酸カリウム(19mg、0.09mmol)および3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(11.4mg、0.06mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(1mL)を加え、そして生じた混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてセライトをとおしてろ過して、Suzukiカップリングした粗製生成物5を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
化合物5を、95:5 TFA:H2O(1.5mL)で処理し、そして室温で2時間攪拌し、この時、LCMSによる分析は、生成物の形成を示した。1:1 ACN:H2Oを加えることによって、この反応混合物をクエンチングし、濃縮し、そして逆相分取用LC(Gilson)によって精製して、6を、白色固体として得た(凍結乾燥後)。HPLC−MS tR=1.96分(5分;UV254nm);式C28H21F3N2O6に関する計算された質量 538.14、実測LCMS m/z 539.2(M+H)。
アルゴンで浄化されたPMBエステル1(45mg、0.064mmol)、PdCl2(dppf)(5mg、0.006mmol)、リン酸カリウム(41mg、0.192mmol)およびトランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸(10.6mg、0.064mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(4mL)を加え、そして生じた混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトをとおしてろ過し、そして濃縮して、残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/DCM)にかけて、2を、蛍光色の油状物として得た。
合成実施例13、パートEに記載のTFAの脱保護化の手順にしたがって、化合物3を調製した。HPLC−MS tR=1.93分(5分;UV254nm);式C29H23FN2O6に関して計算された質量 514.15、実測LCMS m/z 515.2(M+H)。
脱ガスおよびアルゴンで浄化されたTHF(5mL)中の化合物2(30mg)の溶液に、パラジウム(活性炭素上10wt%、6mg)を加えた。この反応混合物を再び脱ガスし、水素で浄化し、そして水素雰囲気下で室温で一晩攪拌し、この時、TLC分析は、出発物質の完全消費を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてセライトをとおしてろ過して、粗製の生成物4を得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
合成実施例13、パートEに記載のTFAの脱保護化の手順にしたがって、化合物5を調製した。HPLC−MS tR=5.25分(10分;UV254nm);式C29H25FN2O6に関して計算された質量 516.17、実測LCMS m/z 517.2(M+H)。
熱い33%水性KOH(40mL)中の5−メチルイサチン(1)(5g、31.02mmol)に、ピルビン酸(3.77mL、54.28mmol)を加えた。非常に濃密かつ不均一な反応混合物を、40℃まで加熱し、そして12時間静置した。反応混合物を、冷たい33%水性KOH(50mL)で希釈した。カリウム塩をろ過し、33%水性KOH(30mL)および冷たいエタノール(50mL)で洗浄した。その後、カリウム塩を水(150mL)中に溶解させ、濃HClでpH3まで酸性化させて、その結果沈殿物が形成された。ろ過により薄い茶色の沈殿物を除去し、そして真空下で10時間乾燥させて、化合物2をベージュ色の固体(7.2g、100%)として得た。
メタノール(170mL)中の化合物2(7g、30.3mmol)の氷冷溶液に、塩化チオニル(20mL)を一滴ずつ加えた。反応物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/DCM)によって精製して、化合物3を、黄色の固体(5.7g、73%)として得た。
四塩化炭素(25mL)中の化合物3(250mg、0.96mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(189mg、1.06mmol)を加えた。反応フラスコを2回排気し、そしてアルゴンで充填し返した。過酸化ベンゾイル(23.2mg、0.096mmol)をこの反応物に加え、反応フラスコを排気し、そしてアルゴンで充填し返した。生じた混合物を、アルゴン雰囲気下で還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、化合物4を黄色の固体(262mg、81%)として得た。
DMF(2mL)中のフェノール(36.4mg、0.38mmol)の溶液に、炭酸セシウム(126mg、0.38mmol)を加え、生じた混合物を室温で10分間攪拌し、続いて、化合物4(87mg、0.26mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を濃縮して、油状物を得た。分取用LCによるさらなる精製によって、化合物5をオレンジ色の油状物(30.5mg、38%)として得た。HPLC−MS tR=2.01分(5分、UV254nm);式C20H17NO5に関して計算された質量 351.11、実測LCMS m/z 352.0(M+1)。
THF(4mL)および水(1mL)中の化合物5(34.5mg、0.098mmol)の溶液に、1M LiOH(0.49mL、0.49mmol)を加え、そして生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClでpH2まで酸性化し、そして2つの相を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、化合物6を薄い黄色の固体(29mg、92%)として得た。HPLC−MS tR 1.36分(5分、UV254nm);式C18N13NO5に関して計算された質量 323.08、実測LCMS m/z 324.0(M+1)。
アセチレンジカルボン酸ジメチル(2.84g、20mmol)を、MeOH(20mL)中の4−ヨードアニリン(4.38g、20mmol)の溶液に室温で加えた。生じた混合物を室温で3時間攪拌し、続いて、減圧下でMEOHを除去して油状物を得た。この油状物を、ジフェニルエーテルに溶解させ、そして260℃まで加熱し、1時間攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、そして固体をろ過により収集し、そしてジフェニルエーテルで洗浄して、生成物1(5.8g)を得た。LC−MS m/z 330.1(M+H)。
MeOH(60mL)中のメチルエステル1(3.3g、10mmol)および1N NaOH(30mL)の混合物を、50℃まで加熱し、そしてアルゴン下で一晩攪拌した。その後、MeOHを除去し、水相を水(10mL)で希釈し、そして3N HClを加えて、pH値を4〜5に調節した。形成された沈殿物をろ過によって収集し、そして冷水で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、生成物2を黄色がかった固体(3.08g)として得た。LC−MS m/z 316.1(M+H)。
30mLの脱ガスされたH2O中の、6−ヨード−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸(1.6g、5mmol)、3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.4g、7.5mmol)、K3PO4(4.25g、20mmol)およびPd(OAc)2(56mg、0.25mmol)の混合物を、アルゴン下で、80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、ろ過により固体を収集し、冷たいH2Oおよびアセトンで洗浄した。その後、これを20mLの1M HClで処理して、生じた黄色がかった固体を再びろ過し、そして冷たいH2Oで洗浄した。真空下でP2O5で乾燥させて1.25g(75%)の生成物3を黄色がかった固体として得た。LC−MS m/z 334.1(M+H)。
20mLのオキシ塩化リン中の6−(3−トリフルオロメチル)フェニル−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸(1.15g、3.45mol)の溶液を、3時間還流し、その後、室温まで冷却した。この溶液を乾燥状態まで真空下で濃縮して、黒色固体を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。
その後、4を、20mLのDCM中に溶解させ、そして0℃まで冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.50g、11.5mmol)を0℃でゆっくり加え、続いて、t−Bu−チロシンアミン(1.1g、3.8mmol)を加えた。この混合物を、室温で12時間攪拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和した水性NaHCO3、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/ヘキサン〜DCM)によって精製して、生成物5(1.92g、94%)を得た。LC−MS m/z 585.1(M+H)。
ドライDMSO(1mL)中のメタンスルホンアミド(14mg、0.15mmol)の溶液に、NaH(6.0mg、0.15mmol)を室温で加えた。生じた混合物を室温で30分攪拌し、その後、40℃までさらに10分間加熱した。4−クロロキノリンの出発物質4(30mg、0.05mmol)を加え、そして混合物を加熱し、そして80℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物を逆相分取用LC(Gilson)によって精製して、生成物6を黄色がかった固体(21mg)として得た。LC−MS m/z 644.2(M+H)。
化合物6(12mg)を、DCM(0.5mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。減圧によって溶媒を除去し、そして残渣を、分取用LCによって精製して、生成物7を得た。LC−MS m/z 588.1(M+H)。
合成実施例16、パートDに記載の手順にしたがって、化合物1を対応する4−Clのキノリンの塩化アセチルに変換した。その後、生じた塩化アセチル(1.0mmol)を10mLのDCMに溶解させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.73g、5.6mmol)を0℃でゆっくり加え、続いてMeOH(0.2mL)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。ロターリーエバポレーションによって溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和した水性NaHCO3、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/ヘキサン〜DCM)で精製して、生成物2(303mg、83%)を得た。
DMA(2.0mL)中の4−クロロキノリン化合物2(36.5mg、0.1mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(10 mg、0.01mmol)、DPPF(11mg、0.02mmol)およびZn(CN)2(24mg、0.2mmol)を含んだフラスコに、アルゴン下で加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせた。生じた溶液を120℃まで加熱し、そして一晩攪拌し、そして室温まで冷却した後、EtOAcで希釈した。有機相を、H2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5 DCM:EtOAc)によって精製して、生成物3を黄色がかった固体(27mg、77%)として得た。LC−MS m/z 357.1(M+H)。
メチルエステル3(51mg、0.14mmol)および1N NaOH(2mL)のMeOH(5mL)中の混合物を、アルゴン下で一晩攪拌した。その後、MeOHを除去し、水相を水(2mL)で洗浄し、そして1N HClを加えて、pH値を4〜5に調節した。形成された沈殿物をろ過によって収集し、そして冷水で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、生成物4を、黄色がかった固体(31mg、65%)として得た。LC−MS m/z 343.1(M+H)。
酸4(46mg、0.13mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、そしてHOBt(27mg、0.2mmol)およびEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、その後、4−(2−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−フェノール(36mg、0.2mmol)およびDIEA(100uL)を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、そして前述のようにワークアップした。粗製の生成物5を、分取用LCによって精製した。LC−MS m/z 506.1(M+H)。
4−シアノキノリン(5)(10mg、0.02mmol)を、DMF(3mL)とトルエン(5mL)との混合物中に溶解させた。NaN3(7mg、0.1 mmol)とEt3N HCl塩(14mg、0.1mmol)との混合物をこの混合物に加え、そして生じた混合物を120℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を、分取用LCによって精製して、生成物6を得た。LC−MS m/z 549.1(M+H)。
アルゴン下で、4−クロロキノリン1(36.5mg、0.1mmol)を、MeOH(1mL)中に溶解させ、そしてNaSMe(14mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を60℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その後、1N NaOH(0.3mL)を加え、生じた混合物を60℃で3時間攪拌した。濃縮によって溶媒を除去し、そして、1N HClを使用して水相をpH約5に調節した。ろ過によって沈殿物を収集して、真空下で一晩乾燥させて、黄色がかった生成物2を得た。LC−MS m/z 364.1(M+H)。
合成実施例17、パートDに記載する実験手順にしたがって、化合物3を調製する。その後、粗製の生成物3を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。LC−MS m/z 528.1(M+H)。
出発物質3(30mg、0.057mmol)をDCM(10mL)中に溶解させ、そしてm−CPBA(40mg、0.23mmol)を加えた。この混合物を室温で6時間攪拌し、そしてEtOAc(20mL)によって希釈した。有機相を、NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、濃縮によって溶媒を除去し、そして残渣を分取用LCによって精製して、純粋な生成物4を得た。LC−MS m/z 559.2(M+H)。
4−クロロキノリン2(10mg)を、ジオキサン(4mL)中のNa2SO3(100mg)とH2O(8mL)との混合物に加えた。生じた混合物を100℃まで加熱し、そして1日攪拌した。この混合物をEtOAcによって希釈し、そして1N HCl、H2Oおよびブラインで洗浄した。粗製の生成物3を、分取用LCによって精製した。LC−MS m/z 561.0(M+H)。
DMF(20mL)中の出発物質1(2.87g、10mmol)の溶液に、Et3N(1.01g、11mmol)、続いて(Boc)2O(2.4g、11mmol)を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、EtOAcで希釈し、そしてH2Oおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物2(3.5g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
エステル2(10mmol)を、THF(20mL)中に溶解させ、そしてLiBH4(653mg、30mmol)とMeOH(1.215mL、30mmol)との混合物に0℃でゆっくり加えた(10分かけて)。生じた混合物を、0℃で20分間攪拌し、その後、酢酸(2mL)を加えて反応をクエンチングした。この混合物を、EtOAc(300mL)によって希釈し、そしてH2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗製の生成物3を、次の工程にとって十分純粋な状態で得た。
0℃で、MsCl(387uL、5.0mmol)を、アルコール3(646mg、2.0mmol)とEt3N(835uL、6.0mmol)とのDCM(15mL)中の混合物に加えた。生じた混合物を0℃で30分攪拌し、そしてH2Oを加えて反応をクエンチングした。この混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、そして有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5 DCM:EtOAc)によって精製して、生成物4を白色固体(560mg、70%)として得た。
DMF(5mL)中の化合物4(200mg、0.5mmol)の溶液に、フタルイミドカリウム(925mg、5.0mmol)を加えた。生じた混合物を80℃まで加熱し、そして5時間攪拌した。その後、EtOAc(100mL)を加えてこの混合物を希釈し、そして有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、生成物5(185mg、82%)を油状物として得た。LC−MS m/z 453.2(M+H)。
化合物5(185mg、0.41mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、そしてTFA(5mL)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、そして濃縮して、粗製の生成物6を得、これを次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 297.2(M+H)。
アミン6(58mg、0.14mmol)を、THF(10mL)中のジPFPエステル7(98mg、0.14mmol)の溶液に加え、続いてDIEA(50uL、0.28mmol)を0℃で加えた。この混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。その後、DIEA(200uL)およびH2O(200uL)を加え、そして生じた混合物を室温で1日攪拌した。混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、0.1N HCl、H2Oおよびブラインで洗浄した。濃縮後、粗製の生成物8を得、これを次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 632.1(M+H)。
パートFからの粗製の生成物8を、MeOH(5mL)中に溶解させ、そしてヒドラジン(0.1mL)を加えた。生じた混合物を還流まで加熱し、そして3時間攪拌した。その後、濃縮によってMeOHを除去し、そして残渣を分取用LCによって精製して生成物9を得た。LC−MS m/z 502.1(M+H)。
DMF(10mL)中の出発物質1(360mg、0.9mmol)の溶液に、シアン化カリウム(585mg、9.0mmol)を加えた。生じた混合物を、80℃まで加熱して、そして一晩攪拌した。その後、EtOAc(100mL)を加えて、この混合物を希釈し、そして有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、生成物2(281mg、94%)を油状物として得た。
MeOH(3mL)中のNaBH4(38mg、1.0mmol)の溶液に、CoCl2(2mg、cat)を加えた。その後、MeOH(1mL)中の出発物質2(166mg、0.5mmol)を加え、そしてこの混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)を加えて、混合物を希釈し、そして有機相をH2O、ブラインで洗浄した。EtOAcの層を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の生成物3を得、これを次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 337.2(M+H)。
化合物を、トルエン(15mL)に溶解させ、そして無水フタル酸(90mg、0.6mmol)を加えた。この混合物を還流まで加熱し、そして6時間攪拌し、その後、前述のようにワークアップした。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、生成物4(169mg、72%)を得た。LC−MS m/z 467.2(M+H)。
合成実施例20、パートEに記載の実験手順にしたがって化合物5を調製した。LC−MS m/z 311.1(M+H)。
ヨード化合物1(34mg、0.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg、0.0025mmol)およびCuI(1.0mg、0.005mmol)を有する丸底フラスコに、Et3N(1mL)およびDMF(1mL)を加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせ、その後、50℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(20mL)で希釈し、そしてセライトをとおしてろ過した。濃縮後、残渣2を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LC−MS m/z 658.3(M+H)。
パートAからの粗製の生成物をDCM(4mL)中に溶解させ、そしてTFA(2mL)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、そして濃縮により溶媒を除去した。分取用LCによって残渣を精製して、純粋な化合物3を得た。LC−MS m/z 482.1(M+H)。
H2(1atm)下で、粗製のアセチレン化合物3(15mg)を、メタノール中10%Pd/C(5mg)の存在下で室温で一晩還元した。この混合物をセライトをとおしてろ過して触媒を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。分取用LCによって、6−位に単結合および二重結合を有する2種の純粋な生成物を得た。化合物4:LC−MS m/z 486.1(M+H)。化合物5:LC−MS m/z 484.1(M+H)。
0℃で、MsCl(39uL、0.5mmol)を、DCM(5mL)中のアルコール1(32mg、0.05mmol)とEt3N(84uL、0.6mmol)との混合物に加えた。生じた混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌し、その後、H2Oを加えて、この反応をクエンチングした。EtOAc(10mL)でこの混合物を希釈し、そして有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した。濃縮後、粗製の生成物3を、次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 703.3(M+H)。
出発物質3を、DMF(2mL)中に溶解させた。その後、Cs2CO3(163mg、0.5mmol)、続いてイミダゾール(34mg、0.5mmol)を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、上記のようにワークアップした。HPLCによって粗製の生成物4を精製した。LC−MS m/z 555.2(M+−PMB+H)。
化合物4を、DCM(1mL)中に溶解させ、そしてTFA(1mL)を加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、そして濃縮によって溶媒を除去した。残渣を、分取用LCによって精製して、生成物5を得た。LC−MS m/z 499.2(M+H)。
合成実施例20に記載の実験手順にしたがって、化合物1を調製した。化合物1(486mg、1.0mmol)を、MeOH(20mL)中に溶解させ、そして5%Pd/C(100mg)をアルゴン下で加えた。フラスコをH2で数回浄化し、そしてH2下で室温で2日間攪拌した。この混合物をセライトのパッドをとおしてろ過し、濃縮して、粗製の生成物2を得、これを次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 353.2(M+H)。
合成実施例17に記載の実験手順にしたがって、化合物4を調製した。LC−MS m/z 348.0(M+H)。
ヨード化合物4(348mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)およびCuI(138mg、0.2mmol)を有する丸底フラスコに、Et3N(2mL)およびDMF(2mL)を加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせ、その後、80℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この混合物を、室温まで冷却した後、DCM(20mL)によって希釈し、そしてセライトをとおしてろ過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(9:1〜1:1 DCM:ΕtOAc)によって精製して、生成物5を黄色がかった固体(259mg、80%)として得た。LC−MS m/z 323.1(M+H)。
ドライDMSO(1mL)中のメタンスルホンアミド(274mg、2.0mmol)の溶液に、NaH(80mg、2.0mmol)を室温で加えた。生じた混合物を室温で30分間攪拌し、その後、40℃まで10分間加熱した。4−クロロキノリン5(97mg、0.3mmol)を加え、この混合物を80℃で一晩加熱および攪拌した。冷却した後、H2O(0.1mL)をこの混合物に加え、そしてこの混合物をさらに30分間攪拌した。その後、この混合物をGilsonによって精製して、生成物6を黄色がかった固体として得た。LC−MS m/z 410.1(M+H)。
化合物6(15mg、0.0366mmol)を、DMF(2mL)中に溶解させ、その後、HOBt(13.5mg、0.1mmol)およびEDC(19.1mg、0.1mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、その後、アミン2(18mg、0.05mmol)を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、そしてEtOAc(20mL)で希釈した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、残渣7を得、これを次の工程で直接使用した。LC−MS m/z 744.3(M+H)。
パートEから得た粗製の出発物質(21mg)を、DCM(2mL)中に溶解させ、そしてTFA(2mL)を加えた。この混合物を1.5時間攪拌し、その後、濃縮した。残渣を、MeOH(5mL)中に溶解させ、そしてヒドラジン(0.1mL)を加えた。この混合物を2時間還流し、その後、減圧下で溶媒を除去した。生じた残渣を、分取用LCによって精製して、最終生成物8を得た。LC−MS m/z 558.1(M+H)。
ジクロロメタン(10mL)中の1(650mg、1mmol)とトリエチルアミン(400mg、4mmol)との溶液に、塩化メタンスルホニル(336mg、3mmol)を0℃で1滴ずつ加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌した。TLCは、反応の完了を示した。ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を収集し、0.1N HClおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、生成物を次の工程で直接使用した。
2(30mg、0.04mmol)、ピラゾール(8.2mg、0.12mmol)およびCs2CO3(50mg、0.15mmol)をDMF中に含んだ溶液を、室温で一晩攪拌した。その後、酢酸エチル、続いて水を加えた。酢酸エチルの層を収集し、水(2×10mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートした後、残渣を次の工程で直接使用した。
パートBから得た残渣に、95:5 TFA:H2O(1mL)を加えた。室温で20分間攪拌した後、真空下でTFAを除去し、そして分取用HPLCを使用して生成物を精製して、4を得た。LCMS m/z 537.2(M+1)。
1(1g、1.81mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(207mg、0.18mmol)およびCuTc(1.5g、7.2mmol)をジオキサン(20mL)中に含んだ溶液をガス抜きさせ、アルゴン下で50℃で一晩攪拌した。その後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)を使用して粗製の生成物を精製して、2(0.9g、88%収率)を得た。LCMS m/z 533.2(M+1)。
合成実施例25、パートAおよびパートBに記載の実験手順にしたがって、化合物3を収率50%で調製した。LCMS m/z 583.3(M+1)。
DMSO(4mL)中のt−ブチルスルホンアミド(0.25g、1.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(45mg)を加えた。この混合物を、室温で10分間攪拌し、その後、50℃で10分間攪拌した。この反応混合物に、3(100mg、0.17mmol)を加え、生じた混合物を90℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、そして分取用HPLCを使用して精製して、4(30mg、25%収率)を得た。LCMS m/z 684.3(M+1)。
95:5 TFA:H2O(1mL)を使用して、合成実施例25、パートCに記載の手順にしたがって、t−ブチル基を取り除いた。LCMS m/z 628.2(M+1)。
Claims (69)
- 式(I)
R0は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであって;ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつQ0より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CO2R5、−C(O)N(R5)2もしくは−C=(NOR5)であり、ここで、該R5のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつQ1より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R2は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−C(O)N(R6)2もしくは−C(O)NHC(R6)C(O)R6であり;ここで、該R6のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつQ2より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキル、オキサアルキニル−CO2R7、−N(R7)SO2R7、−C(O)NHSO2R7、−SO2R7、−C(O)N(R7)2であり;ここで、該R7のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつQ3より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され;
Q0は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;
Q1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;
Q2は、水素、アルキル、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアリール、ヒドロキシスルホニル、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2であり;そして、
Q3は、水素、アルキル、アルキルアミド、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アルコキシオキソ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アリールオキシ、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、ニトロ、−C(O)NH、−NHC(O)、−S(O)2NHもしくは−NHS(O)2である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。 - R0が−(CH2)nR4であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR4が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−CO2R5、−(CH2)nOR5、−(CH2)nN(R5)2、−C(O)N(R5)2もしくは−C=NOR5であり;ここで、n=1〜3であり、そして各R5が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−(C(O)N(R6)2)、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、;ここで、各R6が独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、CH=CHR7、C≡CR7、C6H4CH2OR7、C6H4CH2R7、C6H4OR7、C6H4CH2SR7、C6H4CH2R7、C6H4SR7、ヘテロシクリル、アルコキシ、OCH2R7もしくはCH2OR7であり;そしてここで、各R7は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R0が−(CH2)nR4であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR4が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり;
R1が、−CO2R5、−(CH2)nOR5、−(CH2)nN(R5)2、−C(O)N(R5)2もしくは−C=NOR5であり;ここで、n=1〜3であり、そしてR5がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;
R2が、水素、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−(C(O)N(R6)2)、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;ここで、R6がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり;そして、
R3が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、CH=CHR7、C≡CR7、C6H4CH2OR7、C6H4CH2R7、C6H4OR7、C6H4CH2SR7、C6H4CH2R7、C6H4SR7、ヘテロシクリル、アルコキシ、OCH2R7もしくはCH2OR7であり;そしてここで、R7がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。 - R0が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ジヒドロキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ハロアリールアルキルもしくはニトロアリールアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノアルキル、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CH2NHCH2CH2N(CH3)2もしくは−C=NOR5であり、ここで、R5が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−CO2R5、−(CH2)nOR5、−(CH2)nN(R5)2、−C(O)N(R5)2もしくは−C=NOR5であり、ここで、n=1〜3である、請求項12に記載の化合物。
- R1が−C(O)OCH3である、請求項12に記載の化合物。
- R1が−CH2OCH3である、請求項12に記載の化合物。
- R2が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−C(O)N(R6)2もしくは−C(O)NHC(R6)C(O)R6であり;ここで、R6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、−CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6、−C(O)N(R6)2もしくは−C(O)NHC(R6)C(O)R6であり;ここで、R6が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項19に記載の化合物。
- R2が−COOHである、請求項19に記載の化合物。
- R2が−NHS(O)2C(CH3)3である、請求項19に記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルケニル、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキルもしくはオキサアルキニル −CO2R6、−N(R6)SO2R6、−C(O)NHSO2R6、−SO2R6もしくは−(C(O)N(R6)2)であり、ここで、R6は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつQ3より独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、
- R3が、
- R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がハロアルキルアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がアリールシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がハロアルコキシアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がハロアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がハロアリールアルケニルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がハロアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がアルケニルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がアルキニルである、請求項1に記載の化合物。 - R0がヒドロキシアリールであり;
R1が−CO2R5であり;ここで、R5がアルキルであり;
R2が−CO2Hであり;そして、
R3がヘテロアリールアルキルアリールである、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 単一用量の投与のために処方された、請求項52に記載の薬学的組成物。
- CDK−2媒介性疾患の処置において使用される、請求項1に記載の化合物。
- CDK−2媒介性疾患の処置のための薬剤の調製における、請求項1の化合物の使用。
- 患者においてCDK−2によって調節されるか、もしくは、そうでなければ影響を受ける疾患もしくは障害の1つ以上の症状を処置、予防もしくは改善するための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
- 前記疾患もしくは障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病から選択される、請求項56に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギーおよび成人性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項57に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血および他の神経変性疾患から選択される、請求項58に記載の使用。
- 前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症から選択される、請求項57に記載の使用。
- 前記糖尿病が、I型糖尿病およびII型糖尿病から選択される、請求項60に記載の使用。
- 前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫;
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項56に記載の使用。 - 哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼに関連した1つ以上の疾患を処置する薬剤の製造のための、(i)ある量の第一化合物(該第一化合物は、請求項1の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである)、および(ii)ある量の少なくとも1つの第二化合物(該第二化合物は、抗癌剤である)の使用であって、ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療学的効果をもたらす、使用。
- さらに放射線治療を包含する、請求項63に記載の化合物。
- 前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ELOXATINTM、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
- 治療上有効な量の少なくとも1つの請求項1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項66に記載の薬学的組成物。
- 1つ以上のサイクリン依存性キナーゼを患者において阻害する薬剤の製造のための、請求項66の薬学的組成物の使用。
- 精製された形態である、請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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