CZ196297A3 - 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ196297A3
CZ196297A3 CZ971962A CZ196297A CZ196297A3 CZ 196297 A3 CZ196297 A3 CZ 196297A3 CZ 971962 A CZ971962 A CZ 971962A CZ 196297 A CZ196297 A CZ 196297A CZ 196297 A3 CZ196297 A3 CZ 196297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
cyclohexan
substituted
Prior art date
Application number
CZ971962A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen
Joseph M. Karpinski
Dominic M. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ196297A3 publication Critical patent/CZ196297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast vynálezu ,,, Vynálezse týká nových 4 4-(disubstituovaných)cyklohexan-1-onových monomerů a odvozených příbuzných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použiti uvedených sloučenin pro léčení alergických a zánětových' onemocnění a inhibování tvorby faktoru nekrotizujícího nádory (TNF).
Dosavadní stav techniky
Bronchiální astma představuje komplexní, vícefaktorové onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením vzduchových cest a hyperaktivitou respiračního traktu na externí podněty.
Identifikace nových terapeutických činidel vhodných pro léčení astma je značně ztížena vzhledem ke skutečnosti, že vývoj tohoto onemocnění je způsoben řadou zprostředkovatelů (mediátorů). Vzhledem k výše uvedenému se jeví jako nepravděpodobné, že eliminování účinků jednoho mediátorů by mohlo vést k nějakému podstatnému efektu pokud se týče všech tří komponent chronického astma. Alternativou k mediátorovému přístupu je regulování aktivity buněk způsobujících patofyziologický stav této nemoci.
Jedním z těchto způsobů je zvýšení hladiny cAMP (adenosin cyklický 3’,5’-monofosfát). Ukázalo se, že cyklický AMP představuje druhý posel zprostředkující ft··· ·· ft *· ·· ···
ft • • • · · ft ft ·
ft • • « ft ft · • ftft ·
• « • • · ft « ·
ftft • · • ftft ft· ·· *
biologickou odezvu na široký rozsah hormonů, neurotransmixerů a léčiv [ viz Krebs, Endocrinology
Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. V případě, že se vhodný agonist váže na specifické receptory povrchu buněk, potom se aktivuje adenylátcykláza, která přeměňuje Mg . -ATP na cAMP se lzvýšenouřrychlostí .^^> ^ . .
Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii vnějšího (alergického) astma. Zvýšení hladiny cAMP by mohlo-vyvolat příznivé efekty, zejména :
(1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, (2) inhibování uvolnění mediátoru žírných buněk, (3) potlačení degřanulace neutrofilů, (4) inhibování degřanulace bazifilů, (5) inhibování monocytové nebo makrofágové aktivace.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo které inhibují fosfodiesterázu by mohly být účinné při potlačování nevhodné aktivace hladkého svalstva dýchacích cest a celé řady zánětových buněk. Základním buněčným mechanizmem pro inaktivování cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo více látek ze skupiny isozymů, označovány' jako cyklické ňukleótidové fosfodiesterázy (PDE).
V poslední době bylo zjištěno, že distinktivní cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) isozym, PDE IV, způsobuje cAMP rozrušení v hladkém svalstvu dýchacích cest a v zánětových buňkách [viz Torphy, Phosphodiestera se Isozymes : Potential Targets for Novel Ahti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, vydavatel IBC Technical Services Ltd1989]. Provedené výzkumy naznačují,
A··· A A • A A A A A A A A A A A A A A * A ·
A A • A A A A A AAA A
A A A A Á A A A
AA A* • A A A A At A
že inhibováním tohoto enzymu se nedosáhne jenom relaxace hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž se potlačí degranulace žírných buněk, bazofilů a neutrofilů společně s inhibováním aktivace monocytů a neutrofilů. Kromě toho je třeba uvést, že pozitivní efekty PDE IV inhibitorů jsou značně umocněny, jestliže je adenylátcyklázová aktivita cílových^,buněk zvýšena vhodnými hormony nebo autokoidy, což by mohlo přicházet v úvahu in vivo. Vzhledem k výše t T w .
uvedenému by mohly být PDE IV inhibitory účinné v případě astmatických plic, kdy hladina prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) jsou zvýšené.
Tyto sloučeniny by mohly poskytnout unikátní přístup pokud i
se týče farmakoterapie bronchiálního astma a dosáhnout významných terapeutických výhod oproti činidlům, které jsou ř nyní běžně na trhu.
·'·>'.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž inhibují :faktor nekrotizující nádory (TNF), což je sérový glykoprotein. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF má za následek zprostředkování nebo aktivování řady nemocí, včetně «· revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidý, osteoartritidy, dnové artritidy a jiných artritidových stavů, dále sepse, septického šoku, endotoxického šoku grámňěgátivní sepsesyndromu toxického šokuj ARDS (ádůlt respirátory distress syndrom), mozkové malárie, chronického pulmonálního zánětového onemocnění, silikózy, pulmonální r k sarkoidózy, resorpce kostí, reperfuzního poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, horečka a myalgie v důsledku infekce, jako je například chřipka, v kachexie sekundárně k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundárně k syndromu získané imunodeficienčé (AIDS), AIDS, ARC (komplex souvisící s AIDS), keloidní tvorba, skarifikace tkáně, Crohnova nemoc, ulcerózní
4994 99 9 99 9« 1999 • V 9 9 9 4 9 99 9
99 49 94 4994
9494 994 99
4· 44 499 ·* ·* · kolitida nebo pyresis, kromě řady autoimunních onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, autoimunní diabetes á systemický lupus erythematosis.
I
K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV, Human Immunodeficiency Virus).
Ί . Do.současně. doby_byly .identifikovány. přinejmenším tři typy, . ; ; | nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem *· HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace.
Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNF, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikace zprostředkovaně T buňkami tím, že udržují T lyrafocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování čytokinóvé aktivity, jako je například inhibování
Η produkce cytokinů, zejména TNF, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování aktivace T-buněk, čímž se * / , zmenšuje postup HIV infekce na předtím neinfikované buňky, což má za následek zpomalení nebo eliminaci postupu imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce.Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním
4444 • • • 4 4 4 44 44 4 4 • 4 4 4 444
• • 4 4 4 4 4 .4 • 44 4
• · • 4 4 4 4 4 4
• · • 4 44 4 44 • 4 4
stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol.,
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, (1989)]. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že monokiny, jako je TNF, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné že., prevence nebo inhibováni_produkce monokinůu.nebo_ . ___ jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že TNF je zapojen různým způsobem do jiných virových infekcí, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a virus herpes, a sice z podobných důvodů jako bylo výše uvedeno.
TNF rovněž souvisí s infekcemi způsobené kvasinkami nebo plísněmi. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že Candida albicans vyvolává tvorbu TNF in vitro v případě lidských monocytů a přírodních buněk zabiječů [viz. Riipi a kol., Infection and Immuníty, 58(9):2750-54, 1990; a Jafari a kol., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991; a rovněž fVasan a kol., Antimicrobial Agents and
Ctiemotfierapy, 35, (10):2046-48, 1991; a Luke a kol., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990].
Schopnost kontrolovat nepříznivý účinek TNF je podpořen použitím sloučenin, které inhibují TNF u savců, kteří potřebují toto podání. V tomto oboru tedy existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF, které jsou aktivovány nebo způsobeny nadměrnou a/nebo neregulovanou tvorbou TNF.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
• •44 «4 4 44 ·4 4444
44.4 4 4 4 · 4 4 · «· »4 44 4» 444« • ««4 444 44 «4 «4 4 · 4 ·· «4 4
................. II UjiHi III ,( *1*2 l(R2)s ’ (I) ve kterém znamená :
skupinu -(CR4Rg)nC(0)0(CR4Rg)mRg, skupinu -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)roR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4Rg)mR6 nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých aíkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m j e 0 až 2, n j e 0 až 4, r je 0 až 6,
R4 a Rg představují‘nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1’až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aíkylové částí 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aíkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu,
Ί
bbbb • ·♦ B B • Β Β B BB B B » B B bbbb B
* • Β B Β B Β B Β B B B
• B B B Β B B B B
• B Β B Β Β B BB Β B •
pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené ičěmž^uvědená cykloalkylová část nebo * heterocyklícka.část,mohou^být„ve„výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými-- skuplňami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,
S tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (ej v případě, že n je 1 a m je Ó, potom Řg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4Rg)nO(CR4Rg)mRg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’. je 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
Xg znamená atom vodíku nebo X,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CHj nebo'
-CH2CHg, které jsou nesubstituované nebo substituované
9«·« 99 · 9* ·· 9999 ··· · a 9 · «9* »
9* 99 99 9» 9999
9 9 9 «99 •9 99 999 99 jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4,
R3 znamená skupina COOR-^4, C(O)NR4R-£4 nebo Ry,
V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, ,r... _.,...Zaznamená atom kyslíku, skupinu NRy. ,
NCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, skupinu NOR14, skupinu NORy^,
NOCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupinu NNR^R^, NNR^R^, NCN, NNRgC(O)NRgR^4, NNRgC(S)NRgR^4, nebo =Z znamená 2-(1,3-dithian)ovou skupinu, 2-(1,3-dithiolan)ovou skupinu, dimethylthioketalovou skupinu, diethylthioketalovóu skupinu, 2-(1,3-dioxolan)ovou skupinu, 2-(1,3-dioxan)ovou skupinu,
2-(1,3-oxathiolan)ovou skupinu, dimethylketalovou skupinu nebo diethylketalovou skupinu, . Ry znamená skupinu - (CR4R3)qR-£2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
-NO2, -ŇRiqRi!» -C(O)Rg, -C02Rg, -O(CH2)2_4θ^8» ”θ(^2^ς^8’ -CN, -C(O)NR10R11, -0(0^)^(0)^^, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR1OC(Ó)RU, -NR1QC(O)OR9, -NR1QC(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SRg,
-nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r11, -nr10s(o)2r9,
-S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10 nebo R13,
g. je 0, 1 nebo 2. , r 2 ,'t
R-^2 znamená skupinu R33cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1• 144 ·· • 4
4444 nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenyiovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Rp, ť , tí. Rg. znamená^alkylnvnu skupinu ^obsahuj íóí 1 až 4 atomy , uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, R10 znamená skupinu ORg nebo R^^,
R|-£ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R-^q a tvoří skupinu NR-^qR-^-^,, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním dalším heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
R-. a znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou že souboru zahrnujícího oxázolidinylovou skupinu, oxazólylovou skupinu,? ' thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidiňylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^g je substituován na R^ nebo R13, potom mohou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^ kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
*
Mft ·· • · • 4 • 4 • 4 · · ♦ 4 ·· R14 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R-^ znamenají NRgR^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tóu podmínkou, že :
r ri^'1· ,-r 4·ί,ιτι· -n-mr L<-—.«.'.m »»—n—^'» »*>« <-* (f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Další skupina sloučenin podle předmětného vynálezu je reprezentována obecným vzorcem II :
ve kterém :
R^ znamená -(CR^R^)nC(O)O(CR4R3)mRg, skupinu - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu - (CR4R<j)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m je 0 až 2, n j e 0 až 4, r je 0 až 6,
w MTV
♦ · · · • * · Φ
* · · · • · * ♦ ·ί» ·
·« ·· Ml ·· ·
R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou ^aryloxyalkylovou^ skupinu obsahuj i cí . , v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,’ indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranýlovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část jsou ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená.hydroxylovou skupinu, ř
potom m je 2, nebo ' (b) \ případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom rje 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranýlovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6,
9999 9. 9 9 9 • 9 9 9 9 99 • 99 9999 • · T 9
• 9 • 9 • 9 9 9 • ••i ·*
• · 9 • 9 9 9 9 9
·« «9 99 9 9 9 .9 9 ·
(e) v případě, že n je 1 a m je O, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4Rg)nO(CR4R5)raRg, J
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo ΐ formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)ra’, m’ je 0, 1 nebo 2,
Xt znamená atom kyslíku nebo skupinu NRo, pfl<((99Wi999iii z (*·——· :—~-w- - w -- - ... · T - —-*- -*9*-*^*y· ^«ιιι»! O h.ι»ι9^ί - —. ^*»ι·*Ί* 1.1 Ιΐιΐ9ΐ·^·ιΐιφίί»9»ι»|^91ι
-- X3 znamená atom vodíku nebo X,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo -CH2CH3, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, s je 0 až 4,
R^ znamená skupina COOR-^, C(O)NR4R^4 nebo R7,
V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Z’ znamená skupinu C(Y’)R14, C(0)0R14, C(Y’jNRfgRf4, c(nr10)nr10r14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)Rs,
C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)Rs, C(NR8)NR1oR14, C(NR14)NR8R8 C(NCN)NRfqRj4, C(NCN)SR9, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo
5-triazolyl[l,2,3])ovou skupinu, (3- nebo
5-triazolyl[l,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-,’4- nebo 5-oxážolyl)ovóú skupinu,' (3-, 4-' něbó
5-išoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo .
5-oxadiazolyl[l,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[l,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu, nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu, ve kterých všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát substituentem R14’
• ftftft • ftft ftft · ftftftft •
• ft
• • • · • · ftft · · * ř
« · • • ft ft • · •
• ft ft · • ftft ftft · · «
Y* znamená kyslík nebo síru,
R7 znamená skupinu -(CR4R3)qR-^2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 nebo alkylová skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, ~ ~ nesubst i t uovanou, nebo... s ubs t i t.uo vanou M j ední m _ až řem i ^at omy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N02, NR^qR^^, -C(O)Rg, -CO2Rg, .-0(CH2)2_40Rg, -0(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR1QR11, ' -O-(CH2)qC(O)NR10R11, -0(CH2)qC(0)Rg, -NR10C(O)NR10R1:L,
-NR10C(O)R11, -NR10C(O)0R9, -NR1QC(O)R13, -C(NR10)NR10R11., . -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -NR1QC(NCN) SRp , -NR10C(NCN)NR10Rllt -NR10S(O)2R9, -S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, nebo R13,
g. je 0, 1 nebo 2,
R^2 znamená skupinu R-£3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu ť
vybranou ze souboru zahrnujícího (2-, 3- nebo
4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo '3-thienýí)ovou skupinu, chiňóliriylóvoú” skupinu, haftylovou ' skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu R9,
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, R10 znaraena skupinu ORg nebo R-^, R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo • ΦΦ» ·· • φ • * φ
• · φ φ φφ φφ substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a tvoří skupinu potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy » uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, ; ./i; znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru'zahrnuj íníhn^ ν-;υ·>Ίΐτ^._ oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, ' thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^3 je substituován na R^2 nebo R-^/potom mohou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^3 kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru, < .
R-£4 znamená atom vodíku nebo Skupinu Ry, 11 h nebo v případě, kdy Rg a R-^4 znamenají NRgR^4, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem^vybraným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
(f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
···· fl« • · « • · « • :: :
*· ··
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a II a farmaceuticky :přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
·· fl • •fl »· »»·» ·· ·
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkóvání^nebo^inhíbování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců***včetne klidí .«. jehož podstata spočívá v tom, že se při něm podává savci, potřebujícímu toto léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II, jak je uvedeno dále.
Dále se vynález týká způsobu léčení alergických a Zánětových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, pódává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení astma, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Vynález se rovněž týká způsobu inhibování tvorby TNF u savce, včetně lidského jedince, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se savci, který potřebuje foto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II pro inhibování TNF. Tento postup je možno použít pro profylaktické léčení nebo pro prevenci určitých onemocnění zprostředkovaných TNF při podlehnutí této nemoci.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení lidských jedinců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se tomuto jedinci podává účinné
4444 4 44 • 4 4 «9 94 4444 ♦ » 4
99 9 9
• 9 9 9 9 9 9 4 949 9
4 4 9 9 9 9 * 9 4
49 9 9 9 9 9 9 9 9 4 9
množství sloučeniny obecného vzorce I a II inhibující TNF.
Sloučeniny obecného vzorce I a 11 j sou rovněž účinné při léčení dalších virových infekcí, u kterých jsou tyto viry senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Kromě toho je třeba uvést, ze sloučeniny obecného vzorce I a II jsou rovněž vhodné pro léčení kvasinkových a fungálních infekcí, u kterých jsou tyto kvasinky a plísně senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, kteří potřebují tento druh inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV, a způsobu inhibování tvorby TNF u savců, u kterých se vyskytuje potřeba tohoto inhibování, jehož podstata spočívá v tom, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné pro léčení řady různých alergických a zánětových onemocnění, včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, urtikárie, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, jarní konjunktivitidy, eozinofilního granulomu, psoriázy, revmatoidní artritidy, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfuzního poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a ARDS (respirační distres syndrom u dospělých). Kromě toho jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení diabetes insipidus a poruch centrálního nervového systému,jako jsou například
«999 • 9 9 9· 99 9*99 '
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• i* 9 • * 9 9 9 9
9
• 9 9 9 9 » V 9 9
9 9 • 9 • 9 9 99 9 9 9'
deprese a multi-infarktová demence.
Postup léčení podle předmětného vynálezu se uvažuje v souvislosti s viry, které produkují TNF jako výsledek infekce, nebo jsou těmito viry takové viry, které jsou senzitivní na inhibování, jako je například snížená replikace, ať již přímé nebo nepřímé, dosažené TNF inhibitory výše, uvedeného obecného vzorceTa-11*Meži~tytč viry je možno zařadit'například HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako jsou například Herpes zoster a Herpes simplex, přičemž ovšem rozsah předmětného, vynálezu není na tyto příkladně uvedené viry nijak omezen.
Konkrétně j e možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu léčení savců, kteří jsou postiženi virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II inhibující TNF.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity pro veterinární léčení zvířat, to znamená živočichů jiných než lidé, u kterých se vyskytuje potřeba inhibovat TNF produkci. Mezi druhy, léčení, nemocí .zprostředkovaných TNF, ať již terapeuticky nebo profylakticky, je možno v případě zvířat zařadit léčení takových nemocí, které jsou uvedeny výše, ovšem zejména je třeba zdůraznit léčení virových infekcí. Jako příklad těchto virů je možno uvést virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo jiné retrovirové infekce, jako je například infekční virus koňské anémie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
·· ····
4 4
4444 99
4 • 4
9 * · 4
4 4» '
4»
4 4 4 a
4 4 4 «
4 4 4« 4 4
4 4 4
4 44 4 <· S—i*
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž použitelné pro léčení infekcí způsobených kvasinkami a pro léčení fungálních infekcí, v případech, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci prostřednictvím TNF nebo které vyvolávají tvorbu TNF in vivo. Ve výhodném provedení v tomto případě léčení fungální meningitidy. Kromě t . ’ · ’ toho j e třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a II
- : ....... »«*·. „,,.niti.·um.·*. r-.(. .
mohou být podávány,ve spojení s. jinými doporučovanými léčivy určenými pro léčení systemíckých infekcí způsobených kvasinkami nebo fungálních infekcí'. Mezi’ tato doporučená léčiva v případě fungálních infekcí patří například látky ze skupiny sloučenin označovaných jako polymixiny, jako je ] ,
J· ‘ například Polymycin B, dále že skupiny, sloučenin označovaných.jako imidazoly/, jako je například clotrimazol,
J· econazol, miconažol a ketoconazol, dále ze skupiny sloučenin *
-označovaných jako triazoly, jako je například fluconazol ‘a itranazol, a ze skupiny sloučenin označovaných jako Amphotericiny, zejména je možno v této souvislosti uvést Amphotericin Ba liposomální Amphotericin B, přičemž ovšem i
rozsah vynálezu není nijak na výše uvedené látky omezen.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I á II mohou být rovněž použity pro inhibování a/nebo snížení toxicity anti-fungálních, anti-bakteriálních nebo anti-virových- . , ,.
- t . » 1 ' ' * činidel, při kterém se savci, u kterého je potřeba provést toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II. Ve výhodném provedení se. sloučenina obecného vzorce I a II použije k podávání za účelem inhibování nebo snížení toxicity sloučenin ze skupiny Amphotericinů, zejména Amphotericinu B.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 • Λ
• · ·· «« 1» »» ·*·
• * • • · · • · ·
• • • 9 * · * · • · · ·
• · • • » * * ·
• · « • * *· *
atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina, které jsou použity v textu tohoto vynálezu, se míní jak skupiny s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, pokud ovšem délka tohoto řetězce není omezena, jak bylo výše uvedeno, a jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, , .............. n Uť ,Ιτ-» pŘwi^iúw·· 1 lili 11111-^.11^11..1, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem alkénylová skupina, se míní skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pokud ovšem není délka tohoto řetězce omezena jinak, a jako příklad je možno uvést vinylovou skupinu,
1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou Skupinu nebo
3-methyl-2-propenylovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem cykloalkylová skupina nebo cykloalkylaikylová skupina se míní skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Termínem arylová skupina nebo aralkylová skupina, pokud nebude výslovně specifikováno jinak, se míní aromatický kruh nebo kruhový systém obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Ve
»4»· • 4 «4 4 4 44 4 4 4 4 44 4444 4 4 «
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4
44 4 4 444 44 »4 »
výhodném provedení je touto arylovou skupinou monocyklická skupina, jako je například fenylová skupina. Uvedeným alkylovým řetězcem se míní jak přímý tak rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Termínem heteroarylová skupina se míní aromatický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů.
. nu Γπι’^ι ituiimd, 1ΊΙ.1 —1 -r r- u..., ,..·,.... - ...1....-,. n. , — hrtíiw*
Termínem halogen se míní všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom nebo j od.
Termínem inhibováni tvorby IL-1 nebo inhibováni tvorby TNF se míní :
(a) pokles přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců na normální úroveň nebo na podnormální úroveň inhibováním uvolňování IL-1 in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen, (b) na translační nebo transkripční úrovni regulování přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců směrem dolů na normální hladinu nebo na podnormální hladiny, nebo (c) regulace úrovně IL-1 nebo TNF inhibováním přímé syntézy IL-1 nebo TNF směrem dolů při posttranslačním stádiu. ' '
Termínem /nemoc nebo stav. nemoci zprostředkovaný TNF se míní libovolné nebo všechny stavy nemoci, ve kterých hraje nějakou roli TNF, af již se to týká produkování TNF jako takového nebo jevů při kterých TNF způsobuje uvolňování dalšího cytokinů, jako je například IL-1 nebo IL-6, přičemž ovšem rozsah tímto není nijak omezen. Nemoc, ve které například IL-1 představuje hlavní komponentu a jejíž produkce nebo účinek je aktivován nebo secernován v odezvě
na TNF, je je tudíž možno považovat za stav nemoci zprostředkovaný TNF. Vzhledem k tomu, že TNF-β (který je rovněž znám jako lymfotoxin) má velice podobnou strukturální homologii jako TNF-α (který je rovněž znám jako kachektin) a vzhledem k tomu, že každý z nich vyvolává podobnou biologickou odezvu a váže se na stejné buněčné receptory, jsou oba TNF-α a TNF-β inhibovány sloučeninami podle
vynálezu a vzhledem k výše uvedenému j*sou proto v textu předmětného vynálezu společně označovány jako TNF, pokud nebudou v konkrétním případě uváděny jinak, Ve výhodném provedení je inhibován TNF-a.
Termínem cytokin se míní jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, přičemž představuje molekulu, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětové nebo hematopoietické odezvě. Mezi tyto cytokiny je možno zařadit monokiny a lymfokiny, bez ohledu jakými buňkami jsou produkovány, přičemž ovšem není tímto rozsah nijak omezen. Tento cytokin inhibovaný způsobem <
podle vynálezu při léčení lidských jedinců infikovaných HIV musí představovat cytokin, který je zapojen :
(a) do iniciování a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo HIV genové exprese a/nebo replikace zprostředkované aktivovanými T buňkami, ~ ... .
(b) do jakýchkoliv potíží vyskytujících se při nemocích zprostředkovaných cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů.
Ve výhodném provezení je tímto inhibovaným cytokinem TNF-a.
Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I a II jsou vhodné pro použití při postupu inhibování tvorby TNF, ve výhodném provedení tohoto postupu se jedná o makrofágy, monocyty nebo makrofágy a monocyty, u savců, včetně lidí, u kterých se vyskytne potřeba tohoto léčení. Všechny tyto sloučeniny obecného vzorce I a II jsou vhodné pří postupu inhibování nebo zprostředkování enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV a při léčení veškerých nemocí zprostředkovaných tímto způsobem.
• 44 4 4 44 » · 4 44 • · 4 • •4 4444 4· 4
4 4 4 4 • 4 4 4 44 4 4
• 4 • 4 4 4 4 • ·
4 4 • 4 • 4 4 «« 44 *
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou
MHr Hh fc-τ· .................. [_!! »H , »WR, Ú*. ^ι4>»»ι·ι ť|l|HWr> *4 ι I < I III následující látky :
V případě, že substituentem R^ je v případě sloučenin obecného vzorce I a II alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, potom těmito halogeny jsou ve výhodném provedení fluor a chlor, podle ještě výhodnějšího provedení se jedná o alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou halogenem je řetězec obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, a podle nej výhodnějšího provedení se jedná o zbytky -CF-j , -C^F, -CHF2 , CF2CHF2 , -CH2CF3 a -CH2CHF2 . Ve výhodném provedení jsou těmito substituenty R^ v případě sloučenin obecného vzorce I a II CH2-cyklopropylová skupina, CH2-cykloalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, který je nesubtituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou OH, polycykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, (3- nebo 4- cyklopentenyl)ová skupina, fenylová skupina, tetrahydrofuran-3-yl, benzylová skupina nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, - (C^^^C(0)0(CH^Íq_2^3 .
-(CH2)i-30(CH2)o-2CH3 a -(CH2)2-4°H.
V případě, že R^ znamená skupinu (CR4Rg), potom R4 a R^ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou
ΦΦ φφφφ φφφφ tt • * · φ φ • ♦ φ » φ φ φ φ φφ φφ * φ φ φ φ φφφ' skupinu. Tímto způsobem je umožněno rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek za vzniku například skupin nebo (CR4Rg)n), ve kterých každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, jako například skupina (CR4R3)n, ve které n je 2, může představovat -CH2CH(~CH3)-, například. Jednotlivé vodíkové atomy opakujících se methylenových jednotek nebo rozvětveného uhlovodíku mohou | ^IMi II.. m 1« 1 Μ* ·ΙΙ||| *1» Ι,ΦΙ! ι ι·ι·ι-- . ih ι»ι*|ι|>>ί> IJ.m HIKU» «ll1 ' ι···ιί|ιιΐ|^„|ΐι <>'|J iw><» T >»<>>·>
být nesubstituovány nebo mohou být substituovány atomy fluoru, navzájem na sobě nezávisle, za vzniku například výhodných substituovaných skupin R|, jak bylo uvedeno výše.
V případě, že skupina R^ představuje polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, je možno jako příklad těchto skupin uvést bicyklo[2,2,1]-heptylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]-oktylovou, skupinu, bicyklo[3,2,1]-oktylovou skupinu, tricyklof5,2,1,0 ’°]decylovou skupinu, atd. další podobné příklady, které jsou popisovány například v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 87/06576, zveřejněné
5.listopadu 1987 (autoři Saccamano a kol.), která je zde uvedena celá jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení j sou uvedenými skupinami Z atom kyslíku 0 , skupiny NCN-, NR7, N0RI4, N0R15, NNR14R14, NNR74R75, 2-(1,3-dithian), dimethylthioketalová skupina,
2-(1,3-dioxolan)ová skupina nebo dimethylketalová skupina. Podle ještě výhodnějšího provedení jsou těmito skupinami atom kyslíku 0, NRy, N0R|4, NOR-^ a 2-(1,3-dioxolan)ová skupina.
Ve výhodném provedení jsou skupinami X ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I a II takové skupiny, ve kterých X znamená skupinu YR2, přičemž Y znamená atom • AAA AA
A A A · A A
A A A A
A A A A A A A *
At
•A AAAA
A A A
A A A
AAA Á
A A
AA A kyslíku. Výhodnými skupinami X2 v případě sloučenin obecného vzorce I a II jsou takové skupiny, kdy X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami Xg v případě sloučenin obecného vzorce I a II jsou takové skupiny, kdy Xg je atom vodíku. Výhodnými skupinami,R2, v případě kdy je to možné, jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované jedním nebo
- nlliwn I ΙΙ«·Ιιιί»·Μί··ι , -to- —.· - · .»· - ,p^|· ->»> i ι^.Ιίι.·^'Rim III »<·'· '» ΙΊ ......
více atomy halogenu. Těmito halogenovými atomy jsou ve výhodném provedení podle vynálezu, atom fluoru a chloru, , v v ' ’ λ t ' podle ještě výhodnějšího provedení atom fluoru. Ještě .
výhodnějšími skupinami R2 jsou takové skupiny, ve kterých R2 znamená methylovou skupinu nebo, alkylovou skupinu substituovanou fluorem, zejména alkylové skupiny obsahující ’ , ť nebo 2 atomy uhlíku, jako je například -CFg, -CHF2 nebo -CH2CHF2. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou uvedenými škupihami skupiny -CHF2 a -CHg.
\ Mezi výhodné Ry skupiny je možno zařadit R^g, nesubstituované nebo substituované skupiny -(CH2)q_2(2-, 3nebo 4-pyridyl), (CH2)1_2(2-imiďazolyl), (CH2)2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl, (CH2)2_2(2-thienyl) , (ČH2)-£_2(4-thiazolyl) nesubstituovaná nebo substituovaná, pyrimidinylová skupina a substituované nebo nesubstituovaná (CH2)g^2fenyl°vá skupina..
r ’
Výhodnými kruhovými systémy, v případě kdy R^q a Rς i ve skupině ^NRjqRii společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou 1-imidazolylová skupina,
2- (Rg)-1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- (Ng)-1-pyrazolylová skupina, 1-triazolylová skupina,
» V fl· flfl V flfl fl
♦ fl • flfl fl fl fl
• • • · • · flfl flfl· ·
fl fl • • · . fl flfl
• · flflfl flfl flfl fl
**j*4^l
i.
2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-1-triazolylová skupina,
5-(Rg)-2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-1-tetrazolylová skupina, 5-(Rg)-2-tetrazolylová skupina, 1-tetrazolylová skupina, 2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-(Rg)-1-piperazinylová skupina nebo pyrrolylový kruh, přičemž ovšem tímto výčtem není tento výše' uvedený termín nijak omezen.
imm—·Ι|Μΐ·ΙΙ*ΐί™ΐ>>ΙΙ|ΐ·^·Β·Ι» *» j fc.· .„1,1 — WIII«ÍI(IH .11»'Illf iKlI ||| *11 I Íl Al»·»· Wf,' K 1-U. iw»» ή 11 ^ϋίκ|11>·1 H
Výhodnými kruhovými systémy, v případě, kdy Rg a R^4 ve skupině -NRgR-£4 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou
1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
1-triaZolýlová skupina, 2-triazolylová skupina,
1-tetrazolylová skupina, 2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a pyrrolylová skupina, přičemž ovšem tímto výčtem není tento termín nijak omezen. Odpovídající kruhy mohou být kromě toho dále substituovány, tam kde jeto možné, na přístupném atomu dusíku nebo uhlíku skupinou Ry, která byla definována výše v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce
I a II. Pro ilustraci těchto substitucí na atomu uhlíku je možno uvést 2-(Ry)-1-imidázolylovou skupinu,
4-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu, 5-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu, 3-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu,
4- (Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 5-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-2-triazolylovou skupinu,
5- (Ry)-2-triazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-1-triazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-tetrazolylovou skupinu a 5-(Ry)-2-tetrazolylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše
WWW • 4« • 4 » 44 444» *4 «
4 · V
• 4 4 · • 4 4 * 4·· ·
4 4 • 4 4 * * 4
• 4 4 4 444 44 4 4
uvedeného termínu nijak omezen. Mezi vhodné substituce na atomu dusíku skupinou Ry je možno zařadit například
1- (Ry)-2-tetrazolylovou skupinu, 2-(Ry)-1-tetrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-piperazinylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. V případě vhodnosti může být tento kruh substituován jednou nebo vícekrát skupinou Ry.
Výhodnými skupinami v případě NRgR^, které obsahují heterocyklický kruh, jsou 5-(R14)-l-tetrazolylová skupina,
2- (R^4)-l-imidazolylová skupina, 5-(Ř|4)-2-tetrazolylová skupina, 4-(R-^4)-1-piperazinylová skupina nebo
4- (R15)-1-piperazinylová skupina.
Mezi výhodné kruhové systémy v případě R^3 je možno zařadit (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
5- pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo 5-triazolyl[l,2,3l)ovou skupinu, (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
5-oxadiazolyl[l,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[l,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2,-4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu.
V případě, že skupina Ry je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklickým kruhem, jako je například imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, potom heterocyklický kruh jako takový může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rg
v W 4 4 4» 4444
4 4 4 4 4 4 4 4-
• 4 4 4 * 4 4 4 444 4
4' 4 4 4 4 * 4 444 4« 4 · 4' «4 4
buďto na přístupném dusíkovém atomu nebo na uhlíkovém atomu, jako je například 1-(Rg)-2-imidazolylová skupina,
1-(Rg)-4-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-5-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-3-pyrazolylová skupina,
1-(Rg)-4-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-5-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-4-triazolylová skupina nebo 1-(Rg)-5-třiazolylová skupina V případě, kdy je to možné, může být tento kruhový systém substituován jednou nebo vícekrát substituentem Rg.
V je ve výhodném provedení podle vynálezu alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, a v případě, kdy je tímto substituentem alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom může přítomna jedna nebo dvě dvojné vazby nebo trojné vazby. Podle nejvýhodnějšího provedení V představuje ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I a II takové sloučeniny, ve kterých Rg znamená -d^-cyklopropylovůu skupinu,
-CH2-C3_g-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH,
-C4_g-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo.
4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -Cg_2-alkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(ΟΗ2)2_4θΗ; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru; Rj znamená Ry, kde Ry je nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový kruhový systém; X znamená skupinu YR2 ·' · ·'· · · ft · ftft ftft · · ftft ·«··' *ft·· · ft ft ft «· ·· ·«· ftft ·· · a Z znamená atom kyslíku 0 nebo NR^.
Z’ znamená ve výhodném provedení podle vynálezu COOR^4 skupinu.
) 'í
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Rj znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CI^H; X znamená skupinu Υ&2· Y znamená atom kyslíku,
A
X2 znamená atom kyslíku, Xg znamená.atom vodíku, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená: ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu, Rg znamená nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidinylový kruhový systém a Z znamená atom kyslíku nebo skupinu NRy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu, v případech,1 kdy je možno tyto soli připravit. Těmito solemi jsou takové sloučehiny, které jsou přijatelné z hlediska jejich použití pro farmaceutické účely. Tímto termínem se míní to, že tato šůl si zachovává svoji biologickou účinnost základní sloučeniny a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace a použití při léčení těchto nemocí.
Tyto farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky. Základní sloučenina, která se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, se zpracuje přebytkovým množstvím organické nebo anorganické kyseliny, v případě adiěních solí s kyselinami, nebo přebytkovým množstvím organické nebo anorganické bazické látky, v případech kdy uvedená molekula
*’T zy
·· ·« · φ* • · » · * * · φ φ φφ • •φ r obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu obsahují farmaceutickou nosičovou látku nebo ředidlo a určitý podíl sloučeniny obecného vzorce Ϊ nebo II. Tato výše uvedená sloučenina může být přítomna v množství účinném k došažerií fyziologické odezvy, nebo může být obsažena v množství menším, což platí pro případy, kdy uživatel potřebuje brát dvě nebo více jednotek tohoto prostředku k dosažení potřebného léčebného účinku. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jako pevné látky, kapalné látky nebo mohou být v plynné formě. Libovolná z těchto třech forem může. být převedena na jinou při podávání, jako například v případě, kdy je pevná látka podávána jako aerosolový v
přípravek, nebo kdy je kapalná látka uvolňována ve sprejové' formě nebo jako aerosol.
Povaha tohoto prostředku a farmaceutické nosičové látky nebo ředidla bude samozřejmě záviset na uvažovaném způsobu podávání, přičemž může v úvahu přicházet například parenterální, místní nebo perorální podávání nebo aplikace inhalováním.
V případě místního podávání může být tento farmaceutický prostředek ve formě krému, masti, linimentu, lotionu, pasty, aerosolu a kapek vhodných pro aplikaci na kůži, do očí, do uší nebo do nosu.
V případě parenterálního podávání tohoto farmaceutického prostředku bude tento prostředek ve formě sterilní kapaliny vhodné pro injekce, jako je například ampule nebo vodný roztok nebo nevodná kapalinová suspenze.
□υ ·· »»··
4 ·
4 « ··: :
4 • 4 • 4
4 4 4 4 4 4 4
V případě perorálního podávání je tento farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, dražé, pastilky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
V případech, kdy je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, potom je ti možno jako příklady vhodných farmaceuticky nosičových látek nebo ředidel uvést :
- v případě vodných systémů vodu,
- v případě nevodných systémů ethanol, glycerol,
H propylenglykol, kukuřičný olej, olej ze lněného semene, olej z podzemnice olejně, sezamový olej, kapalné parafiny a směsi těchto látek s vodou,
- v případě pevných systémů laktozu, kaolin a manitol, i
- a v případě aerosolových systémů dichlordifluormethan, chlortrifluorethaň a komprimovaný oxid uhličitý.
Rovněž je třeba uvést, že kromě farmaceutických nosičových látek nebo ředidel mohou.farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i jiné složky, jako jsou například stabilizátory, antioxidační látky, konzervační přísady, maziva, suspendační činidla, modifikátorý viskozity a podobné další látky, s tou podmínkou, že tyto další komponenty nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek prostředků podle předmětného vynálezu.
ř
Tyto farmaceutické prostředky, jejich popis je uveden v předchozím textu, je možno připravit za použití běžně používaných metod've farmaceutické chemii, které jsou vhodné k přípravě požadovaného konečného produktu.
V těchto farmaceutických prostředcích se množství nosičové látky a ředidla mění podle potřeby, ovšem ve
JI - wwww v v « 4· 44- »444
• · 4 4 • 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 • 4 4 4 4
·· 44 444 94 • 4 4'
výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto komponenty představují hlavnípodíl suspenzí nebo roztoků obsahujících účinnou složku. V případech, kdy toto ředidlo je v pevné formě, potom může být přítomno v menším množství, ve stejném množství nebo ve větším množství než je podíl účinné látky.
V obvyklém provedení se sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I podává danému subjektu ve formě prostředku obsahujícího netoxické množství, které je dostatečné k dosažení inhibování symptomů dané nemoci, v případě . kterých představují faktory leukotrieny. Prostředky pro místní aplikaci (topické prostředky) obsahují účinnou látku v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních, přičemž tyto látky se aplikují podle potřeby pro preventivní účely nebo jako léčebné prostředky na postižené místo.
V případě, že se tyto látky použijí jako perorální prostředky, nebo jako jiné další prostředky pro vstřebávání nebo jako injekce, potom dávka tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do 1000 miligramů účinné látky v případě každého podávání. Pokud se týče tohoto podávání, je vhodné podávat odpovídající dávky jedenkrát až pětkrát za den a dávkovači režim zvolit v rozmezí od aši 50 miligramů do asi 5000 miligramů.
V této souvislosti je třeba poznamenat, že určité sloučeniny obecného vzorce 1 a II mohou existovat jak v racemické formě tak v opticky aktivní formě, přičemž některé mohou rovněž existovat v odlišných diastereomerních formách, které projevují odlišné fyzikální a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny jsou považovány za součást předmětného vynálezu, to znamená že náleží do rozsahu tohoto vynálezu.
.· · ·
Β Β · · Β, • · Β ·
ΒΒ ΒΒ • Β Β
Β Β • ΒΒι ··
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce ϊ, ve kterých Z znamená atom kyslíku, a sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II mohou existovat v tautomerní formě, jako je například enolová forma. Tento stav může být vyjádřen tak, že =0 představuje exocyklickou strukturu k cyklohexanovémú kruhu, neboli strukturu vf
ha rozdíl od endocyklické struktury neboli struktury -C(-OH)=C(-R)-, ve které je cyklohexanový kruh v poloze 1-2 nyní nenasycený, to znamená cyklohex-l-enová struktura, neboli
R3 přičemž R znamená Z ve sloučenině obecného vzorce II. Rovněž je třeba uvést, že 2.poloha tohoto kruhu v exocyklické formě může být substituována (R) , jako je tomu například ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I nebo II.
»» 9 »» • 9 v 99 9 9 V • »· * » W • ' ·
9' 9 9 1 *i 9 9 9 9 99· 9-
9 9 9 9 9 9 9-9
• 9 9 9· 9| 9 9 ·· 9,
. Postupy přípravy
Schémata syntetické přípravya jejich popis.
f
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem znázorněným dále, který zahrnuje reakci terminálního acetonu, jako je například sloučenina vzorce 1 v dále uvedeném Schématu 1, s arylhalogenidovou ί K ’ J sloučeninou, jako je například fenyljodid, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid.měďný, a dvojmocné sloučenina paládia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím tohoto kovu, v přítomnosti například trifenylfosfinu a ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž tento postup odpovídá postupu podle Brandsma a kol. (Syn. Comm. 1990, 20, 1889), přičemž potom následuje· hydrolýza chránící ketalové skupiny, která se provede běžným standardním způsobem, a tímto způsobem se získá sloučenina vzorce 2, viz Schéma 1. Sloučeninu vzorce 1 (viz Schéma 1) je možno připravit postupem.analogickým, jako je postup popsaný v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/130,215, která byla podána 10. října 1993 a následující souvisící patentové přihlášce PCT/US93/01990 s designovanými Spojenými státy americkými, která byla podána 5.března 1990 (VIPO publikační číslo VO 93/19748), nebo v PCT mezinárodní patentové přihlášce PČT/US93/02325, publikované jako VO 93/19750.
v » «;» * r?
»a · ·'*·* • * ·. · ·* <
Reakční schéma 1
a) Pd(PPh3>4,
PPh3
Cul C6H5T piperidin
b) pyridinium-p-toluensulfonát (h3c)2ci/h2o
V alternativním provedení je možno sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I připravit reakcí terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 z dále uvedeného reakčního schématu 2, se vhodným halogenidem obecného vzorce :
• 9' * 9 9 9 · 9 9
999 99 9 999
99 9 9 >9 99 9 9
99>9 999 99
99 999 »9 9« 9 r3x ve kterém :
R3 znamená substituent R3 definovaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nebo skupinu převoditelnoú na R3v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid mědhý, a dvojmocné sloučeniny paladia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím a v přítomnosti například trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž je možno postupovat stejným způsobem jako je postup podleBrandsma a kol. (Syn. Comm, 1990, 20, 1889), přičemž se získá'sloučenina vzorce 2, viz dále uvedené schéma 2. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se provede standardní zpracování funkčních skupina na části R3. Sloučeniny vzorce 1 z dále uvedeného schématu 2 je možno připravit postupy analogickými jako je postup popsaný v souvisejících patentových přihláškách Spojených států amerických č. 07/862,083, 07/968,753 a PCT/US93/01990 s designovanými Spojenými státy americkými a podaná 5.března 1993 (VIPO publikační číslo VO 93/19748) nebo PCT mezinárodní patentová přihláška PCT/US93/02325, publikovaná pod číslem VO 93/19750.
Reakční schéma 2
»»« ·«
a) Pd(PPh3)4, PPh3 Cul R3X piperidin
φφ • φ φ · φφφ • φ * · φ φ φ φφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ » φ φφφ · φ φ φ φ φφ φφ φ
ΦΦ φφφφ
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se provede oxidační karbonylace terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 v dále uvedeném reakčním schématu 3, přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi, s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve 1 vhodném alkoholu, jako je například methanol, což je postup obdobný jako postup podle Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980,
21, 849), a potom následuje hydrolýza takto získaného methýlesteru provedená za standardních podmínek, a tímto způsobem se získá sloučeniny obecného vzorce I (viz sloučenina 2 v dále uvedeném schématu 3), přičemž tuto sloučeninu obecného vzorce I je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I standardními zpracovávacími metodami karboxylové esterové části.
• ·· · ·· * · • BB Β
Réakční schéma 3
BB ί * Ί
a) PdCl2 . CuCl2 NaO2CCH3,
CO, ch3oh
4444 44 · 4 · 4
4 4
4 ·4 · · 4
44 4
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II je možno připravit analogickým způsobem jako jsou postupy podle výše uvedených schémat 1, 2 a 3, přičemž tento postup je ilustrován v dále uvedené reakčním schématu č. 4.
V závislosti na přesném charakteru Z’ skupin v těchto sloučeninách obecného vzorce II může skupina =0 vyžadovat.
chránění během provádění adičního stupně, popisovaném v tomto textu, jako je například sloúčenina obecného vzorce
II, ve které =0 znamená dimethylketalovou skupinu nebo
2-(1;3-dioxolán)Ovou skupinu, načež následuje odstranění chránící skupiny a syntetická reakce provedená stejným způsobem jako je uvedeno v patentových přihláškách Spojených států amerických č. 07/862,083, 07/968,753 a PCT/US93/01990 s designovanými Spojenými státy americkými a podaná
5.března 1993 (VIPO publikační číslo VO 93/19748) nebo PCT + ' mezinárodní patentová přihláška PCT/US93/02325, publikovaná pod číslem VO i 9 3;/19 7 50, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II. Podobnýnr způsobem; Z’ skupina může vyžadovat chránění během provádění adičního stupně, načež následuje odstranění chránící skupiny a získá se sloučenina obecného vzorce II, přičemž tyto uvedené chránící skupiny,jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známy z dosavadního stavu techniky (viz. například Green T, a Wuts 'P.G.Ň, ; Protecting Gróups in Organic Synthesis, 2nd EdJ John Wiley and Sons, New York, Ί991.
4444 44 · ·
44
444
4 · · · «
444 4 4 · • 4 4 4 ·-*
4 · · · · · «
4 4 »
444 44 44 4
Reakční schéma 4
a) Pd(PPh3)4, PPh3 Cul r3x piperidin ftftftft ftft · ft* ftft ftft·· ftftft ftftftft ftft t ftft ftft ftft ftft ·«· ftft* ftftft ftft ftft ftft ftftft ftft ftft ft
Přípravu zbývajících sloučenin výše uvedených obecných vzorců I a II je možno provést postupy analogickými, jako jsou postupy uvedené výše a postupy obdobnými jako jsou dále uvedené postupy v příkladech.
I
V dané souvislosti je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I a II mohou existovat v rozdílných diastereomerních formách, přičemž tyto jednotlivé formy máji rozdílné fyzikální a biologické vlastnosti, a tyto isomery je možno oddělit standardními ochromatografickými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu.
Výše uvedené 4,4-(disubstituováné)cyklohexan-1-onové monomery a. odvozené; sloučeniny, postup-jejich přípravy a použití.a rovněž-testy farmakologické účinnosti budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních přikladu provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Rozsah tohoto vynálezu je dán pouze patentovými hároky, které následují na těmito příklady.
V souvislosti s farmakologickými testy je třeba uvést, že v případě podání těchto sloučenin podle předmětného vynálezu za účelem léčení nenastávaj í žádné nežádoucí toxikologické účinky.
· 9 9 · · ·
** 9999 • 9
9 • 9 9
99
999 ··♦
9
Příklad 1
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexanu.
(la) Postup přípravy 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexanu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on (v množství 1,0 gram, což je 3,19 mmolu, tato sloučenina.byla připravena postupem uvedeným v PCT mezinárodni patentové přihlášce PCT/US93/01990 (VIPO publikační číslo VO 93/19748 a v mezinárodni patentové přihlášce PCT/US93/02325, publikované pod VIPO publikačním číslem VO 93/19750) v benzenu (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován p-toluensulfonovou kyselinou fr (5 miligramů a ethylenglykolem (0,18 mililitru, což je 3,19 mmolu) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu, načež byla z této reakční směsi odstraněna voda za pomoci
Dean-Starkova žachycovače. Po 1,5 hodině byl přidán ether (200 mililitrů), a tento roztok byl promyt vodným 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež byl tento podíl usušen (uhličitanem draselným) a odpařen, čímž byl připraven požadovaný produkt ve formě čirého bezbarvého olej e.
^H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
7,0 (m, 2H), 6,85 (d, J=7 Hz, IH), 4,8 (m, IH),
4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,58 - 2,20 (m, 16H).
(lb) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1,1—(ethylendioxy-4-formyl)cyklohexanu.
4444 ·· 4 44 44 *444
4 4 44 4 4 «4 «
44 44 44 *44 4
44.4 444 4«
44 444 44 44 4
Podle tohoto postupu byl diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M roztok v toluenu, 8,13 mililitru, což je 8,13 mmolu)
I přidáván po kapkách do roztoku 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl-1,1-(ethylendioxy)cyklohexanu (1,16 gramu, což je 3,19 mmolu), který byl rozpuštěn v toluenu * (20 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Po hodinách, kdy byla tato reakčni směs udržována při / teplotě místnosti, byl přidán nasycený vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (100 mililitrů) a tato reakčni směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem. Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, a tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě Čirého bezbarvého oleje.
NMR (400 MHz, CDC1’3) δ
9,35 (s, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) ,
1,57 - 1,99 (m, 12H).
(lc) Postup přípravy 4-(3-cýklopentyloxy-4-methoxyfenyl), 1,1-(ethylendioxy)-4-ethinylcyklohexanu.
i ,
Při tomto postupu byl použit roztok dimethyl* (diazomethyl)fosfonátu (v množství 0,516 gramu, což je 3,44 mmolu, tato sloučenina byla připravena postupem podle publikace : Seyferťh, D. , Marmor, R.S., Hilbert; P.J. Org. Chem. 1971, 36 (10), 1379-1386), přičemž tato sloučenina byla rozpouštěna v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) a tento roztok byl potom přidáván do roztoku t-butoxidu draselného (0,386 gramu, což je 3,4 mmolu), který byl ··· *· · ftft ··«·«· · « · · · ft · ft ' · • · ftft · · ftft ft · ·. · ··· ··· ftft ftft ftft ft·· ftft ftft · rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 mililitrů), a toto přidávání bylo prováděno při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. K této reakční směsi byl potom rychle přidán roztok 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)4-formylcyklohexanu (v množství 0,62 gramu, což je 1,72 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato reakční směs ohřátá na teplotu místnosti, načež byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát ethylacetátem. Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl prómyt solankou., načež byl usušen (síranem sodným) a odpařen. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou, kdy jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 53,5 - 55 °C (ld) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1,1-(ethylendioxy)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexanu.
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok. .’ obsahuj ící 4-(3-cyklopentyloxy-4-měthoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-ethinylcyklohexan (v množství 0,15 gramu, což je 0,42 mmolu) a 2-brompyridin (v množství 0,040 mililitru, což je 0,42 mmolu) v piperidinu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno pod atmosférou argonu tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladíum v nulovém mocenství) (v množství 0,02 gramu, 4%), jodid měďný (v množství 0,05 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byla přidána voda a potom byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž získaný extrakt byl usušen (síranem ···· flfl * fl* ·· ·«·· • · · flfl · · ·· » flfl · flfl flfl fl·· · • · · · flflfl fl9 • fl »· · flfl flfl flfl fl horečnatým) a odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35 : 65, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentylOxy-4-methoxyfenyl)1,1-(ethylendioxy)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexan, ve formě bílé pěnové látky.
Teplota táni : 41 - 42 ’C XH NMR (400 MHz, CDC13) δ : (t, J=7,7 Hz, 1H),
8,58 (d, J-4,6 Hz, 1H) , 7,65
7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H>, 7,21 (m, 2Hj ,
7,17 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H),
4,81 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,25
2,15 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 8H), 1,59 (m, 2H).
Příklad 2
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-(fenylethiňyl)cyklohexan-l-onu.
„ Podle tohoto příkladu byl podíl obsahující
1,1-(ethylendioxy)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan (v množství 0,15 gramu, což je 0,42 mmolu)
i.
zpracováván stopovým množstvím trifenylfosfinu, tetrakis(trifenylfosfin)paladiem (paladium v nulovém mocenství) a jodidem měďným. Potom byl přidán jodbenzen (0,47 mililitru, což je 4,2 mmolu) a piperidin (2 mililitry, a tato reakční směs byla potom zahřívána pod atmosférou argonu. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zředěna ethylacetátem (50 mililitrů) a promyta jednou zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl usušen (síranem sodným) a odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi hexanů a ethylacetátu • * * ·· ·· ··· ·· ··· ♦ • ·· » v poměru 4 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě čirého bezbarvého oleje.
NMR (400 MHz, CĎC13) δ :
7,44 (m, 2H), 7,3 (ra, 3H), 7,23 (d, J=2 Hz, 1H),
7,12 (dd, J=2 a 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H),
4,8 (m, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,25 (m, 2H),
2,10 (m, 2H), 1,78 - 2,03 (m, 10 H), 1,6 (m, 2H).
Příklad. 3
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4(fenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4(fenylethinyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,18 gramu, což je 0,42 mmolu) rozpuštěný ve směsi acetonu a vody v poměru 4 : 1 (5 mililitrů), přidán pyridinium-p-toluensulfonát (5 miligramů).. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 6 hodinách byla přidána voda (15 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována třikrát ethylacetátem. Organické' extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a odpařen. Přečištěním triturací za použití směsi etheru a hexanů byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky, .
Teplota tání : 99 - 100 °C.
Příklad 4
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4(2-pyridylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1•44« 44
444 • 4 (ethylendioxy)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexan (v množství 0,17 gramu, což je 0,39 mmolu) a pyridiniump-toluensulfonát (0,10 gramu, 0,39 mmolu) v acetonu (4 mililitry) a vodě (1 mililitr), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem poi dobu tří dní, načež byla odpařena. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, spojené extrakty byly usušeny (síranem •hořečnatým) a tento podíl byl potom odpařen.'Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-pyridylethinyl)cykIohexan-l-on, ve formě voskovité látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,61 (d, J=4,8 Hz, IH), 7,68 (dt, J=7,8, 1,8 Hz, IH),
7,47 (d, J=7, 8 Hz, IH) , 7,27 (m, IH),
7.,20 (d, J=2, 3 Hz, IH), 7,15 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, IH),
6,87 (d, J=8, 5 Hz, IH), 4,81 (m, IH), 3,85 (s, 3H),
3,07 (dt, 1=14,4, 5,8 Hz, 2H), 2,49 (d, J=14,8 Hz, 2H)
2,41 (m, 2H), 2,27 (dt, J=13,4, 3,9 Hz, 2H),
1,8 - 2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Analýza pro C25H 27n°3 . 0,65 H2O ' ,
* v vypočteno : 74,84 % C 7,11 % H 3,49 % N
nalezeno : 75,00 % C 6,83 % H 3,52 % N.
Příklad 5
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxýfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4- (4-nitrofenylethinyl)cyklohexanu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,148
BBBB • • 1 • B • t B · • B B ·· BBBB • Β . ,. φ
• B Β B • · 4 Β B • •Β B
• · B B Β B B Β B
* · B· • Β B BB BB B
(ethylendioxy)-4-ethinylcyklohexan (v množství 0,15 gramu, což je 0,42 mmolu) a 4-jodnitrofenol (v množství 0,11 gramu, h
0,42 mmolu) v piperidinu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém .mocenství) (v množství 0,02 gramu, 4 %) , jodid měďný (v množství 0,005 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu. Tato réakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,5 hodiny, načež byl· k-této réakční směsi přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Tato réakční směs byla potom extrahována třikrát za pomoci dichlormethanu, extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4ethoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4-(4-nitrofehylethinyl)cyklohexan, ve formě oranžové voskovité látky.
Teplota táni : 58 - 59 °C.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ : ’
8,18 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 2H),
7,16 (d, J=25 Hz, 1H), 7,12 (dd, J-8,4, 2,5 Ηζ,ΙΗ),
6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,01 (s, 4H),
3,85 (s, 3H), 1,8 - 2,3 (m, 14H), 1,6 (m, 2H).
Příklad 6
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4aminofenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4(4-nitrofenylethinyl)cyklohexanu (v množství 0,19 gramu,
444 4 4 • 4 4 4 4 44 ·· 4444 * · 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 44 ·
• 4 4 4 4 4 4 • 4
4 4 4· • 44 44 44 4
0,40 mmolu) v methanolu (1 mililitr), kyselině octové (1,2 mililitr) a vodě (1,2 mililitru), přičemž k tomuto roztoku i
byl přidán pod atmosférou argonu chlorid titanitý (0,3 gramu, 2 mmoly). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu
1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byla přidána voda (1,2 mililitru) a hydroxid amonný (2,5 mililitru). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu další 1 hodiny, načež byl přidán methanoi (17,5 mililitru), 5 %-ní roztok uhličitanu sodného (17,5 mililitru) a dichlormethan (35 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 dní. Získaná suspenze byla zfiltrována přes Celit,· potom byla dobře promyta dichlormethanem a potom odpařena.
V
K tomuto podílu byla potom přidána voda, načež byla tato reakční směs extrahována třikrát dichlormethanem, získaný extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:7, byl získán požadovaný produkt,
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-aminofenylethinyl)cyklohexan-l-on, ve formě bezbarvého oleje. αΗ NMR (400 MHz, CDC13) S :
7.28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,1 Hz, 1H) , *
7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H),
6,64 (d, J=8',l Hz, 2H), 4,80 (m, 1H) , 3,’85 (s, 3H) ,
3,05 (dt, J=14,3, 4,1 Hz, 2H), 2,45 (br d, J=14,6 Hz, 2H) ,
2.29 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Příklad 7
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4- acetamidofenylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-aminofenyl-
9999 99 9 9 9 9 9· 9· ·· · 1 9 » • 99 9 •
- 50 - • 9 9 9 • 9 99 ··· 9
• 9 9 9 • 9 9 · 9
9« ·· 999 99 «9 9
ethinyl)cyklohexan-1-onu (v množství 0,12 gramu, což je 0,29 mmolu) v dichlormethanu (3 mililitry), přičemž k tomuto roztoku byl pod atmosférou argonu přidán pyridin (pět kapek) a anhydrid kyseliny octové (0,081 mililitru, což je 0,86 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla přidána kyselina chlorovodíková (1 N roztok) a tato směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž získaný extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a tento podíl byl potom odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyphenyl)-4-(4-acetamidofenylethinyl)cyklohexan-l-on, ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 79 - 80 °C.
C28H31N04 0)5 H2°
73,98 % C 7,10 % H 3,08 % N
74,11 % C 7,24 % H 3,03 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 8
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-(3-nitrofenylethinyl)cyklohexanu
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-ethinylcyklohexan (v množství 0,14 gramu, 0,38 mmolu) a 3-jodnitrofenol (0,10 gramu, 0,38 mmolu) v piperidinu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,02 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,005 gramu, 6 %) «« ·· «··« • · · ♦ ♦ · ···* »· • · ·· a malý podíl krystalků trifenylfosfinu. V.dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 0,33 hodiny, načež byla tato směs zředěna dichlormethanem, promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního' činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt 1,1-(ethylendioxy)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(3-nitrofenylethinyl)cyklohexan ve formě oranžové voskovité látky.
1H NMR (400MHz, CDC13) δ:
8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H) ,
7,75 (d, J=7, 9 Hz, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Hz, 1H),
7,26 (d, J=2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J '=8,3, 2 Hz, 1H),
6,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,01 (s, 4H),
3,85 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 4H),
1,85 (m, 4H), 1,6 (m, 2H).
Pří klad 9
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3aminofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto postupu'bylo použito směsi obsahující 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4(3-nitrofenylethinylcyklohexan (v množství 0,17 gramu, což je 0,35 mmolu) v methanolu (1 mililitr), kyselině octové (1,2 mililitru) a vodě (1,2 mililitru), přičemž k této směsi byl přidán pod atmosférou argonu chlorid titanitý (v množství 0,3 gramu, 2 mmoly). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, byl přidán chlorid titaničitý (0,3 gramu, což jsou 2 mmoly) a voda (1,2 mililitru) a tato reakční směs
·· · · • • ♦ • · ·· v 9 ·· UM * · ♦
• • • · • · 9 9 «»· *
• • · • • 9
* »· ··»
byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom po dobu 0,5hodiny při teplotě pohybující se v rozmezí od 45 do 50 °C, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. V dalším postupu byla přidána voda (1,2 mililitru) a hydroxid amonný (2,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu další jedné hodiny, načež byl přidán methanol (17,5 mililitru), 5 % uhličitan sodný (17,5 mililitru a dichlormethan (35 mililitrů) a míchání této reakční směsi bylo prováděno po dobu 2 hodin. Takto získaná suspenze byla potom zfiltrována přes Celit, načež byl tento podíl dobře promyt dichlormethanem a získaný extrakt byl odpařen. Vzniklý zbytek byl potom zředěn dichlormethanem, organická vrstva byla promyta směsí hydroxidu amonného a vodou v poměru 5 : 95, načež byl tento· podíl usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:7, byla získána směs obsahující
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3-aminofenylethinyl)cyklohexan-1-on a 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4-(3-aminofenylethinyl)cyklohexan (0,07 gramu). Tato směs a roztok obsahující na hrot špachtle pyridinium-p-toluensulfonátu v acetonu (4 mililitry) a vodě (1 mililitr) byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dní, načež byla odpařena. Potom byla k získanému produktu přidána voda a tato reakční směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem, extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35 : 65, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven 4-(3-cyklopentyloxy-453
44 44 4444 • 4 4 4 4 4 4 ‘
444 444 44 * .
44 4 4 4« 444 < 4 4 4 4 444 44
44 444 44 44 4 methoxyfenyl)-4-(3-aminofenylethinyl)cyklohexan-1-on ve formě bezbarvého oleje. ( ΧΗ NMR (400 MHz, CDClj) 8 :
7,22 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (m, 2H),
6,82 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H) ,
4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (br, 2H),
3,04 (dt, J=14,3, 6,0 Hz, 2H), 2,47 (br d, J=14,6 Hz, 2H) ,
2,2 - 2,3 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Příklad 10
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3acet am idofenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3-aminofenylethinyl)cýklohexan-l-onu (v množství 0,07 gramu, což je 0,18 mmolu) v dichlormethanu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku byl pod atmosférou argonu přidán pyridin (tři kapky) a anhydrid kyseliny octové (0,05 mililitru, což je 0,53 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla přidána kyselina chlorovodíková (1 N roztok) a tato směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž získaný extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a tento podíl byl potom odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 45 : 55, a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(3-acetamidofenylethinyl)cyklohexanon ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 63 - 64 °C.
Analýza pro ^28^31^θ4 ^2θ :
9999 99 9 99 99 9999
999 9 * » « 99 ·
99 99 99 999 «
9 9 9 9*9 · 9 «9 99 99999 ·9 φ vypočteno : 70,49 % C 7,29 % Η 2,94 % Ν nalezeno : 70,09 % C 6,94 % Η 2,83 % Ν.
Příklad 11
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy) -4- (3-karbomethoxyfenylethinyl)cyklohexanu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1,1-(ethylendioxy)-4ethinylcyklohexan (v množství 0,150 gramu, což je 0,421 ·,·. 1· mmolu) a methylesteru kyseliny jodbehzoové (v množství 0,110 gramu, což je 0,421 mmolu) v piperidinu (2,1 mililitru, v suché formě), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána pod atmosférou argonu směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin) paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,020 gramu, což je 0,017 mmolu), jodid.měďný (0,010 gramu, což je 0,053 mmolu) a trifenylfosfin (krystal), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 40 minut. Tato reakční směs byla potom prudce ochlazena na teplotu 0 °C, načež byla nalita do směsi ledu a vody, okyselena 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována pětkrát methylenchloridem. Organická fáze byla potom promyta zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem solanky, přičemž potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, načež byl zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl předem adsorbován na silikagelu a podroben chromatografickému zpracovávání, při kterém bylo jako elučního činidla použito směsi obsahující 15 až 20 % ethylacetátu v hexanech, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný produkt ve formě světlého žlutého oleje.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ :
8,11 (t, J=l,4 Hz, 1H), 7,97 (d-d, J=l,3 Hz; 1=7,9 Hz, 1H), * 44 44 4444
44* 4 4 · ·
4 '' 4 . · 4 4
44 •44 4
4
4* 4
7,63 (d-d, J=7,8 Hz; J=l,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,8 Hz, 1H) ,
7,23 (d, 1=2,2, 1H), 7,15 (d-d, J=8,4 Hz; J=2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8',4 Hz, 1H) , 4,80 ,(ní, 1H) , 4,00 (s, br, 4H) ,
3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,4 až l’,75 (m, 18H) .
Příklad 12 *
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4(3-karbomethoxyfenylethinyl)cyklohexan- 1-ónu. , ·.
t . ·' 'i·. ’ • .·»·<
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku; který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1- <
(ethylendioxy)-4-(3-karbomethoxyfenylethinyl)cyklohexan (0,060 gramu, 0,12 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 mililitrů) obsahující 3 N kyselinu chlorovodíkovou (0,60 mililitru), (· ' · přičemž tento roztok byl pod<atmosférou argonu zahříván při; teplotě pohybující se v rozmezí od 55 do 60 °C po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční „směs byla φοΐοπί rozdělena mezi ledově chladný zředěný vodný roztok uhličitanu sodného ,a ethylacetát. Organická fáze byla potom promyta vodou a nasyceným roztokem solanky, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a zkoncentrován ye vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla'bylo použito
J- 1 s %-ního roztoku ethylacetátu v hexanech,· čímž byl získán konečný požadovaný produkt ve formě pryskyřice.
Analýza pro C28H30°5 ' V4 H2° vypočteno 74,56 % C 6,82 % H nalezeno : 74,43 % C 6,80 % H.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 6
8,15 (s, 1H), 8,00 (d-d, J=l,5 Hz; J=6,6 Hz, 1H),
7,65 (d-d, J=l,3 Hz, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 7,21 (d, J=2,l, 1H), 7,12 (d-d, J=2,0 Hz, J=8,5 Hz, 1H),
6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H),,3,94 (s, 3H), ··· i
a v a··· a* « « • a • « fl a· flfl *· ···· = > ·
3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,0 Hz, J=14,2, 2H),
2,50 (d, br, J=14,8, 2H), 2,4 - 2,2 (m, 4H),
2,0 - 1,5'(m) .
Příklad 13
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfěnyl)-.1,1(ethylendioxy)-4-(3-karboxyfenylethinyl)cyklohexanu.
a· .
• -· *
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1,1-(ethylendioxy)-4-(3-karbomethoxyfenylethinyl)cyklohexan (v množství 0,12 gramu, což je 0,245 mmolu) v methanolu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl * 1 zpracováván 10 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného (0,3. mililitru, což je 0,734 mmolu) pod atmosférou argonu a potom byl tento reakční roztok zahříván při teplotě v rozmezí od 55 do 60 °C po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná ochlazená reakční směs byla zkoncentrována pod proudem argonu a získaný zbytek byl rozdělen mezi ochlazenou vodu okyselenou zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a methylenchlorid. Vodná fáze byla potom extrahována dvakrát methylenchloridem a organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým,· přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 5 :
8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,23 (d, J=2,2, 1H), 7,14 (d-d, J=8,4 Hz; J=2,3 Hz, 1H) ,
6.85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,82 (ρ, 1H), 4,01 (t, 4,2H),
3.85 (s, 3,2H), 2,4 až 1,5 (m, 17H).
'57 tt fí fi f OC , C r *
C «: <:
-.<· i r c ť í c r oř or, e'i C ti t c < ·. r.
O o fj Γ· c n .ffeoc
C · <ř* i;.· <í r q r *; c oc-ol «· r; ti ¢.
f- í: i;
P ř í’ k 1 a d r i4 ' 14,5, t,7řO,
Postup přípravy 4- (3-cyklopentýlóxy-4-methoxyfenyl)í-4(3-karboxyfenylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto' příkladu bylo použito· roztoku', ' který obsahoval’ 4- (3-čyklópeňtýló'xy-4-methoxyfenyl) 1,1-(ethylendioxy)-4-(3-karboxyfenylethinyl)cyklohexan (v množství-0,11 gramu·; což;;'je 0,23 mmblťi)A ” Ί *·’”·*?-Ί . v tetrahydrofuranu (6 mililitrů) a dále který’obsahoval 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (0,7 mililitru), přičemž tento roztok byl zahříván pod atmosférou argonu při teplotě pohybující se v rozmezí od 55 do 70 °C po dobu 2 hodin. Takto získaná ochlazená reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi chladnou vodu a methylenchlorid. Organická fáze byla potom promyta nasyceným roztokem solanky, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl zpracován chromatografickým postupem·(na silikagelu), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a vody v poměru 90/5/0,25 až 9Ó:/10/0,5 á frakce s produktem bylá zkoncentrována ve vakuu. Táktó získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a’potom byl nápěněn ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě, bílého sklovitého popraskaného materiálu.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
1/4 H20 . 1/4 CH3OH
C 6,68 % H
C 6,66 % H.
TH NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8.22 (t, J=l,5 Hz, 1H), 8,09 (d-d, J=l,3 Hz; J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d-d, J=l,3 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H) ,
7.22 (d, J=2,2, 1H), 7,13 (d-d, J=2,3 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, 1=8,5 Hz, 1H), 4,82 (ρ, 1H), 3,86 (s, 3H),
3‘,25-'(d, J=20 Hz, CH3QH, 0,55H), C27H28°5 73,55 73,51
0 · «4 0 · »» 00WW
• 4 · · 4 0 ·0 • 0 4 0
0 • 0 0 « 0 0 0
0 4 4 0 0 0 0« • 0 0
3,04 (d-ΐ, J=5,8Hz, J=14,5,'ΐζ7H), ' . - .
2,50 (d, br, J=14,8, 1,8Η), 2,4-2,2 (m, 4Η) , 2.,0 - 1,5 (m) .
Přiklad 15
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-1-onu.
(15a) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4- (4-pyridylethinyl) -1,1- (ethylendioxy)cyklohexanu
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)Λ
4-ethinyl-l,1-(ethylendioxy)cyklohexan (v množství 0,10 gramu, 0,28 mmolu) a 4-brompyridin (0,54 gramu, 2,8 mmolu) v piperidinu (1,5 mililitru), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,013 gramu, 4 %) , jodid měďný.(v množství 0,004 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu a v dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě ,v rozmezí od 80 °C do 85 eC po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byla potom přidána voda, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35 : 65, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexan ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 0,11 gramu (93 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
.A *9 9999Ϊ
9999 *· · · · • 9 99
9 ·
9 99
8,56 (d, J=5,3 Hz, 2H) ,7,33 (d, J=5,3 Hz, 2H),
7,16 (d, d=2,2 Hz, IH) , 7,09 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, IH)
6,85 (d, 1=8,5 Hz, IH) , 4,80 1 (m, IH), 4,00 (m, 4H),
3,85 (s, 3H), 2,0- 2,2 (m, 6H) , 1,8-2,0 (m, 8H), '
1,59. (m, 2H) .
(15b) i»h
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methóxyfenyl) 4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-onu. ·. ť
1' •4
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 4-(3-čyklopentyloxy-4-methoxyfeňyl)-4-(4-pyridylethinyl)’ 1,1-(ethylendioxy)cyklohexan (v množství 0,10 gramu, 0,24 mmolu) a pyridinium-p-toluensulfonát (0,06 gramu, 0,24 mmolu) v acetonu (4 mililitry) a vodě (i mililitr) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod/ zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež byla odpařena.
K získanému zbytku byla přidána voda, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s’produktem‘byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen
Ť' || , (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které; bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35 : 65, a tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentylóxy-4-methoxyfenyl)-4ir (4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-on ve formě bílé pevné látky. Teplota táni : 148 - 149 ’C
Výtěžek : 0,08 gramu (91
Analýza pro C25H27N03 vypočteno : 75,29 % C nalezeno : 75,51 % C
0,5 H20 7,08 % H 6,95 % H
3,51 % N 3,42 % N.
Příklad 16
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 60 • ••'I' ft1 ·· ···· ftft » ft • ·
4-(3-pyridylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,22 gramu, což je 0,70 mmolu) a 3-brompyridin (0,70 mililitru, 7,0 mmolů) v piperidinu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)- 1 paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,034 gramu, 4 %) , jodid měďný (v množství 0,009 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu a v dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 ’C do 85 C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byl d
potom přidán chlorid amonný, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v. poměru 35 : 65, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4pyridylethinyl)cyklohexan-1-on ve formě šedavé bílé pevné látky (výtěžek : 0,22 gramu, což je 80 %). Tento produkt byl potom triturován zé směsi etheru a hexanů. .
Teplota tání : 88, - 89 °C.
C25H27N03 °-375 H2°
- 75,78 % C 7,03 % H 3,53 % N
75,77 % C 6,89 % H 3,40 % N
Analýza pro vypočteno : nalezeno
Příklad
Postup přípravy 4-(2-karbomethoxythien-5-ylethínyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Λ
4··· 44 4 4 · • 44 44 4 4 ·· ·'4 4*4 4 4 „r ' · »
- 61 - 4 4 4 4. 4 4 4 · «4 · 4. • 4 4 4 4 4 4 4 4» 4 • 4 4 ‘ 4 4 4 ·· 4
ν· (17a) Postup přípravy 2-brom-5-karboxymethylthiofenu
Při provádění tohoto postupu byl 2-brom-5-karboxymethylthiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 59-60 ’C (17b) Postup přípravy 4-(2-karbomethoxythien-5-ylethinyl)T
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan-l-on (v množství. 0,21 gramu, což je-0,7 mmolu) a 2-brom-5-karboxymethylthiofen (0,18 gramu, 1,2 mmolu) v triethylaminu (2 mililitry), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,031 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,008 gramu, 6 %) a tato reakčni směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 ’C do 85 ‘C po dobu 4,5 hodiny. K této reákční směsi byl potom přidán chlorid amonný, načež býla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, pří které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(2-karbomethoxythien-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on ve formě žlutého oleje.
444 4 • 4 4 4 4 • 44 • 4’ 4 * 44 4 4 *
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4
• 4 4 4 4 4 4 4 •
« · • 4 · 4 44 • 4 4
Výtěžek : 0,25 gramu (82 %) .
2Η NMR (400 MHz. CDC13) δ :
7,67 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J=4,0 Hz, 1H),
7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H),
6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 2,95 (dt, J=14,5, 5,9 Hz, 2H),
2,49 (br d, J=14,5 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H),
2,26 (dt, J=13,4, 4,0Hz, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 6H) ,
1,6 (m, 2H) ppm.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C26H28°5S 68,32 % C 68,25 % C
0,25 H20 6,28 % H
6,12 % H
Příklad 18
Postup přípravy sodné soli 4-(2-karboxythien-5-ylethinyl)4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto příkladu, byl použit roztok obsahující 4- (2-karbomethoxythien-5-ylethínyl) -4- (3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,13 gramu, což je 0,30 mmolů) a hrubě rozmělněný hydroxid draselný (v množství 0,025 gramu, což je 0,45 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 mililitrů), která dále obsahoval methanol (5 mililitrů) a vodu (2 mililitry), přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom okyselena (10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové), načež byla extrahována třikrát směsí methanolu á dichlormethanu v poměru 5 : 95, a potom byl tento podíl obsahující produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Takto získaný surový produkt byl potom zpracován 10 %-ním roztokem hydroxidu sodného, čímž byla získána sůl. Chromatografickým zpracováním s reverzními fázemi, přičemž jako elučního »»»» « w * vv rv«>
9 9 · 9 9 99 i. 9 •9 99 9 · »9 999 « 9999 999 >9
99 99« 99 «9 9
T činidla bylo použito směsi methanolu a vody v poměru 1 : 1 byl získán požadovaný produkt, sodná sůl 4-(2-karboxythienr5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu, ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,070 gramu (55 %).
Teplota tání : 194 - 195 eC. .
' Analýza pro C25H25°5SNa , 1,25 h2o
ib vypočteno : 62,16 % C 5,74 % H
nalezeno : 61,90 % C 5,49 % H.
Příklad 19
Postup přípravy 4-(2-kyanothien-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
(19a) Postup přípravy 2-bromo-5-kyanothiofenu.
. Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-kyanothiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvého oleje..
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,40 (d, J=4 Hz, 1 Η), 7,10 (d, J=4 Hz, 1H) ppm.
(19b) Postup přípravy 4-(2-kyanothien-5-ylethirtyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval ,4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,22 gramu, což je 0,7 mmolu) a 2-brom-5-kyanothiofen (0,13 gramu, 0,7 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,034
99*9 99 (v množství 0,007 gramu, 6 %) potom v dalším postupu zahřívána °C do 90 C po dobu 2 hodin.
v · - ' potom přidán chlorid amonný, načež • 99
9 9 99 9 ·
9 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 9
9<«9 * 9 ·
99 999 ·· ♦· 9999
9 — · • 9.9
999 9 ·
9 gramu, 4 %), jodid měďný a tato reakční směs byla při teplotě v rozmezí od K této reakční směsi byl byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů -v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(2-kyanothien-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy>4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on (výtěžek : 0,06 gramu, 18%).
ΐ,
Tento' produkty byl potom spojen s produktem získaným při provádění druhé podobné reakce (v množství 0,017 gramu) a tento podíl byl potom triturován ze směsi dichlormethanu a hexanů a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve kformě bílé pevné látky.
Teplota tán Analýza pro vypočteno : nalezeno :
í ; 106 - 107 °C.
C25H25N03S · θ’5 H20 >
70,07 % C 6,11 % H 3,27 % N
70,15 % c‘ 5,84^%· H 3,32 % N
Příklad 20
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4[5 - ('5-methyl - [1,2,4]oxadiazol-2-yl) thien-2-ylethinyl] cyklohexan-l-onu.
(20a) Postup přípravy 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru
AAA AA běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
> ' · ’ J
Teplota tání : 48 - 49 °C.
‘ K' í (20b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[5-(5-měthyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2·> ylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto postupu byl použit roztokkterý obsahoval14-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylJ· ‘ cyklohexan-1-on-(v množství 0,17 gramu, což je 0,88 mmolu) a 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]pxadiazol-2-yl)thiofen (0,18 k · gramu, 1,2 mmolu).,' v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,037 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,010 gramu, 6 %) a tato reakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 85 *C do 90 C po dobu 2 hodin. K této reakční směsi býl potom přidán chlorid amonný, načež byla tato směs extrahována třikrát íi ( dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl Usušen (síranem hořečnatým) r
a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou.
' ' ' ··'.’ · * .
chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,
4- (3-cyklopentyloxy-4.-methoxyfenyl)-4- [5- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-l-on, ve formě bílé voskovité látky.
Výtěžek : 0,17 gramu (45 %).
Teplota tání : 94 - 95 °C.
Analýza pro vypočteno : 68,04 % C 5,92 % H 5,88 % N
5,92 % H • 146 ·* « · * ··· »·» ·· ·· nalezeno : 67,83 % C 5,89 % H 5,92 % N.
Příklad 21
Postup přípravy 4-(2-karbomethoxythien-4-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
(21a) Postup přípravy 4-brom-2-karboxymethylthiofenu.
Podle tohoto provedení byl 4-brom-2-karboxymethylthiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě hnědého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,69 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=l,5 Hz, 1H),
3,90 (s, 3H) ppm.
(21b) Postup přípravy 4-(2-karbomethoxythien-4-ylethinyl)4 - (3 - cyklopentyloxy -· 4 - methoxy feny 1) cyklohexan-1 - onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-lon (v množství 0,25 gramu, 0,8 mmolu) a 4-brom-2karboxymethylthiofen (0,27 gramu, 1,2 mmolu) v triethylaminu (3,5 mililitru), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,038 gramu,
%), jodid měďný (v množství 0,010 gramu, 6 %) a tato reakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 85 °C do 90 °C po dobu 0,5 hodiny.
K této reakční směsi byl potom přidán chlorid amonný, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl a « · ·♦ * « ♦ · ♦ a · · · · á a a a ♦ a aa · a ·· a a a a . aaaa · · · aa aa i« aaaa· a a · přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, pří které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(2-karbomethoxythien-4-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on ve formě žluté sklovité látky.
Výtěžek : 0,15.gramu (42 %).1 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,81 (d, J=l,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=l,3 Hz, 1H) ,
7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H),
6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 2,98 (dt, J=14,8, 5,7 Hz, 2H),
2,48 (br d, J=14,8 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H),
2,26 (dt, J=13,6, 4 Hz, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 6H),
1,6 (m, 2H) ppm.
Analýza pro ^26^28θ5^ vypočteno : 69,00 % C 6,24 % H nalezeno : 68,82 % C 6,04 % H.
Příklad 22
Postup přípravy 4-(2-karboxythien-4-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-(2-karbomethoxythien-4-ýlethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on (v množství 0,19 gramu, což je 0,43 mmolu) a hrubě rozmělněný hydroxid draselný (v množství 0,036 gramu, což je 0,64 mmolu) v tetrahydrofuranu (2 mililitry), která dále obsahoval methanol (2 mililitry) a vodu (0,4 mililitru), přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom okyselena (10 %-ním roztokem kyseliny ·* 9999 • 9
III» · ♦ ·· ··
9 9
9
9 chlorovodíkové), načež byla extrahována třikrát směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a potom byl t, tento podíl obsahující produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové, methanolu . a dichlormethanu v poměru 0,1 : 3 :97, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,,4-(2-karboxythien-4-ylethinyl) 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,18 gramu (95 %). '
80*- 82 °C.
C25H26°5S θ’25 H2°
67,78 % Č 6,03 % H
67,72 % C 6,02 % H.
Postup přípravy 4-(2-kyanothien-4-ylethinyl)-4-(3-cykloI ' pentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onu;
(23a) Postup přípravy 4-brom-2-kyanothiofenu.
Podle tohoto provedení byl 4-brom-2-kyanothiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím V'daném obořu běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě nafialovělé pevné látky.
Teplota tání : 43 - 44 °C.
(23b) Postup přípravy 4-(2-kyanothien-4-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylTeplota tání : Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad •··· ·· « ΒΒ ·· ΒΒΒ* • · · ·· · » · · » • Β · · · · Β Β Β · · *
ΒΒΒ* ΒΒΒ · Β
ΒΒ Β· ·♦· ·· ·· * cyklohexan-1-οη (v množství 0,25 gramu, 0,8 mmolu) a 4-brom-2-kyanothiofen (0,15 gramu, 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,038 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,008 gramu, 6 %) a tato réakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 85 °C do 90 C po dobu 24 hodin.
K této réakční Směsi byla potom přidána voda, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(2-kyánothien-4-ylethinyl) -4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-1,-on, který byl potom dále triturován směsi dichlormethanu a hexanů a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,08 gramu (24 %).
Teplota tání : 112 - 113 °C.
Analýza pro *^25^25^θ3^ ‘ θ>375 H20 vypočteno : 70,44 % C 6,09 % H 3,29 % N nalezeno : 70,38 % C j 5,94 % H 3,20 % N.
Příklad 24
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-4-ylethiny 1]cyklohexan-1-onu.
(24a) Postup přípravy 4-brom-2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
• flflfl flfl • flfl ·· flflflfl
fl • fl • * fl • • » «
• • « fl • fl • fl • flfl ·
fl · • • • fl • • *
• fl • fl • flfl fl* • fl ·
Podle tohoto provedení byl 4-brom-2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 66 - 67 °C.
(24b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy* fenyl)-4-[2-(5-methyl-[l,2,4]oxadiazol-2-ýl)thien4-y1-ethinyl]cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-měthoxyfenyl)4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,25 gramu, 0,8 mmolu), přičemž tato látka byla připravena postupem popsaným v související patentové přihlášce pod označením P50287, která byla podána ve stejný den jako předmětný vynález), a dále 4-brom-.2- (5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen (v množství 0,20 gramu, což je 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,038 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,009 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu a v dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě v rozmezí od 70 °C do 75 ’C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byla potom přidána kyselina chlorovodíková (5 %), načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byl získán požadovaný
• flfl· • • fl fl • flfl fl »» • fl ' I
·· fl fl
• fl fl · • « fl · • flfl fl
fl * • • fl · « fl fl
fl fl fl fl ·· · fl fl flfl ·
jl, produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4[2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-4-ylethinyl]cyklohexan-l-ol] (výtěžek 0,20 gramu, což je 53 %), který byl v dalším postupu triturován směsi dichlormethanu a hexanu a tímto způsobem byl získán produkt ve formě bílé pevné látky.
: 142 - 143 °C.
C27H30N2°4S
67,76 % C 6,32 % H 5,85 % N
67,85 % C 6,42 % H 5,54 % N.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
(24c) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-4ylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala pyridiniumchromát (v množství 0,04 gramu, což je 0,20 mmolu) v dichlormethanu (1 mililitr), při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu rychle přidán roztok, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-4-ylethinyl]cyklohexan-1-ol] (v množství 0,06 gramu, 0,13 mmolu) v dichlormethanu (2 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. K tomuto produktu byl potom přidán ether (20 mililitrů) a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu další 0,25 hodiny. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes Celit a odpařena. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-4-ylethinyl]cyklůhexan-l-on ve ** 9··· formě bezbarvého oleje. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanů byla získána bílá pevná látka.
ΦΦΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ • Φ Φ
Φ Φ · ·
Φ Φ Φ ·
ΦΦ Φ Φ
ΦΦ
ΦΦΦΦ φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦ Φ
Výtěžek : 0,033 gramu (53
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno . :
- 95 ’C C27H28N2°4S 65,57 % C
65,46 % C
1,0 h2o 6,11 % H 5,74 % H
5,66 % N 5,60 % N.
P ř í k 1 a d 25
Postup přípravy 4-(4-karbomethoxythien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
(25a) Postup přípravy 2-brom-4-karboxymethylthiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-4-karboxymethylthiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě hnědého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
(25b) Postup přípravy 4-(4-karbomethoxythien-2-ylethinyl)4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,35 gramu, což je 1,12 mmolu) a 2-brom-4-karboxymethylthiofen (0,25 gramu, 1,13 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,044 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,011 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu a v dalším postupu • 444 44 * 44 ·· 4444 ' • · 4 ·4 · 4 4 »·''
4· 44 4 · 44 4444
4444 444 4 4
4 · ·4 · · · 44 · byla Tato reakční směs zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byla potom přidána voda a kyselina chlorovodíková (10 %) , načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografičkou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(4-kurbomethoxythien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on ve formě žlutého gumovitého produktu.
Výtěžek : 0,29 gramu (58 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13) fi :
8,00 (d, J=l,l Hz, 1H), 7,61 (d, J=l,l Hz, 1H),
7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H),
6,87 (d, 1=8,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 2,97 (dt, J=14,4, 5,7 Hz, 2H),
2,49 (br d, J=13,5 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) ,
1,9 - 2,0 (m, 6H), 1,6 (m, 2 H) ppm.
Analýza pro ^g^gOgS vypočteno : 69,00 % C 6,24 % H nalezeno : 68,76 % C 6,46 % H.
Příklad
Postup přípravy 4-(4-karboxythien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(4-karbomethoxythien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,12 gramu, 0,427 mmolu) a hrubě rozmělněný hydroxid draselný (v množství 0,045 gramu, což je 0,81 mmolu)
4444 44
4 4 • 4 4 * 4 4 * 4 4 4 «4
4» ·· *««4
4 4 4 « » 4 · 4 .- 4
4 4 4444
4 4 4 v tetrahydrofuranu (2,5 mililitru), která dále obsahoval methanol (2,5 mililitru) a vodu (0,5 mililitru), přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po tří dní. Takto získaná reakčni směs byla potom okyselena (10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové), načež byla extrahována třikrát směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a potom byl tento podíl obsahující produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,25 : 2,5 : 97,5, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,.4-(4-karboxythien2-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,11 gramu (94 %).
Teplota tání : 75 - 76 °C
Analýza pro ^25^26θ5^ * θ’25 H20 vypočteno : 67,78 % C 6,03 % H nalezeno : 67,73 % C 5,80 % H.
P ř í klad 27
Postup přípravy 4T(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl] cyklohexan-1-onu.
(27a) Postup přípravy 2-brom-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
Podle tohoto postupu byl 2-brom-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě
4444 • • · 4 4 ·· ·· 4 · 444 « 4
• 4 4 4
4 • 4 4 • 4 • · • · · 4
• « 4 * 4 4 4 4
44 4 · »•1 «4 44 4
bílé pevné látky.
Teplota tání : 72 - 73 ’C.
(27b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[4- (5-methyl- [1,2,4]oxadiažol-2-yl)thien-2ylethinýl]cyklohexan-l-olu]
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který / obsahoval ínznj-[4-(3-cyklopentyloxý-4-methoxyfenyl)4-ethinylcyklohéxan-l-ol (v množství 0;25 gramu, 0,8 mmolu, přičemž tato látka byla připravena postupem popsaným v související patentové přihlášce pod označením P50287, která byla podána ve stejný den jako předmětný vynález), a 2-brom-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen (0,20 gramu, 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis (-trif enylf osf in) paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství- 0,038 gramu, 4 %) , jodid měďný (v množství 0,009 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfOsfinu a v dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě v rozmezí od 70 °C do 75 °C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byla potom přidána kyselina i ’ L chlorovodíková (5 %), načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[4-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-2-yl)thíen-2-ylethinyl)cyklohexan-l-ol], který byl potom dále triturován za pomoci směsi dichlormethanu á hexanů, a tímto shora uvedeným ···· 99 9 99 ·· »«·· • · 9 «·«· 9 9 « »9 99 9 9 99 *· · · · · ··· ta ··- ·· »·· ·· ·· a
postupem byl látky. získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné
Výtěžek : 0,20 gramu (53 %).
Teplota tání : 142-143 eC.
Analýza pro C27H30N2°4S ’ °’75 H2°
vypočteno : 65,90 % C 6,45 % H 5,69 % N
nalezeno : 66,06 % C 6,42 % H 5,50 % N.
(27c).Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
4-[4-(5-methyl-[l,2,4]oxadiázol-2-yl)thien-2ylethinyl]cyklohexan-1-onu.
/
Podle tohoto provedení byl.k suspenzi, která obsahovala pyridiniumchromát (v množství 0,07 gramu, což je
-0,31 mmolu) v dichlormethanu (1 mililitr), při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu rychle přidán roztok, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-l-ol] (v množství 0,10 gramu, což je 0,21 mmolu) v dichlormethanu (2 mililitry) a tato*reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. K tomuto produktu byl potom přidán ether (20 mililitrů) a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu další 0,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes Celit a odpařena.
Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt,
4-(3-cyklopentylóxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-(5-methyl-[1,2,4]7 oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-l-on ve formě bílé pevné látky.
*
Teplota tání : 90 - 91 °C.
Analýza pro C27H2gN2O4S . 0,25 H20 • »0 · « 0 • 4 0
0000 »0 • 0 • 0 • · 0 0 00 0 0' vypočteno : 67,41 % C 5,97 % Η 5,82 % Ν, nalezeno : 67,43 % C 5,87 % Η 5,80 % Ν.
'Příklad -28
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2methy lsulfonyIpyrimidin-4-ylethiny1)cyklohexan-1-on.
(28a) Postup přípravy 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu.
·*
Podle tohoto postupu byl 4-jod-2-thiomethylpyrimiciin připraven postupem běžně známým'z literatury podle dosavadního stavu techniky, viz. A.J. Majeed, 0. Antonsén,
T. Benechě, K. Undheim, Tetrahedron 1989, 45, 993-1006..
’ F f (28b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-methylthiopyrimidin-4-ýlethinyl)cyklohexan-1-onu.
1 Podle tohoto;provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4T(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan- i-on (v množství 0,35 gramu, což je 1,12 mmolu) a 4-jod-2-thiomethylpyrimidin (0,56 gramu, 2,4 mmolu, ve formě směsi 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu a 4-chlor-2thiomethylpyrimidinu), v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž lc tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno· tetrakis(trifenylfosfinjpaládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,051 gramu, 4 %) , jodid měďný (v množství 0,014 gramu, 6 %) a tato reakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 85 C do 90 °C po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán chlorid amonný, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn • · Φ·ΦΦ • Φφφ ftft • · · • · · • · ftft • φ φ · φφ φφ * ·· φφ · · • · « • · · • · ♦ ♦ ·· ftft • φ φ φ · φ Φ·Φ ft φ · • Φ φ mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4(2-methylthiopyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-on ve formě žluté pryskyřicové látky.
Výtěžek,: 0,35 gramu (72 %), 1H NMR (400 MHz, CDClg) Ó :
8,50 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,3 Hz, 1H),
7,08 (dd, 1=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J=5,3 Hz, 1H) ,
6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H),
2,99 (dt, 1=14,7, 8,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H),
2,46 (br d, J=18,7 Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (m, 2H),
1,8 - 2,0 (m, 6H) , 1,6 (ra, 2H) ppm.
(28c) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-1-onu.>
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2methylthiopyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-on (v množství 0,35 gramu, což je 0,81 mmolu) v chloroformu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě -10 °C pod atmosférou argonu po kapkách přidáván během intervalu 20 minut roztok 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (0,31 gramu, což je 1,78 mmolu) v chloroformu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C, načež byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a potom byla takto získaná reakční směs zpracovávána 5 %-ním roztokem uhličitanu sodného, potom byl tento podíl extrahován třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen •44« 44
4 I
44 44 4444'
4 4 4 4 ft
V 4 4 4 4 4
4' 49 444 4
4 4 ·
4444 ·· A (síranem horečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které jako elučního činidla použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1. : 99, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinylbylo
cyklohexan-1-on ve formě bílé pěnové látky. Výtěžek : 0,27 gramu (72 %).
Teplota tání Analýza pro : 71 - 73 °C. C25H28N2°5S · θ’25 H2°
vypočteno : 63,47 % C 6,07 % H 5,92 % N
nalezeno 63,43' % C 6,07 % H 5,58 % N
Příklad 29
Postup přípravy 4-(2-aminopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu;
Podle;tohoto.postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2methyIsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,26 gramu, což je 0,56 mmolů) v methanolu (4 mililitry), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě -78 ‘C kondenzován kapalný amoniak (4 mililitry), přičemž potom tlaková trubice byla zapečetěna a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení této reakční směsi byla použitá rozpouštědla odpařena. Přečištěni takto získaného produktu si vyžádalo provedení dvou mžikových chromatografických postupů, přičemž jako elučního činidla bylo v prvém případě použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98 a v druhém případě směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 4 : 6, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt,
4-(2-aminopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-480 • 44 4 ··
4 · «4 44 441 • 4 4 · «
• 44
4 4 4 ·
«4 <
methoxyfenyl)cyklohexan-1-on ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,18 gramu (73 %).
Teplota táni Analýza pro vypočteno : nalezeno :
- 70 *C.
C24H27N3°3 70,46 % C 70,73 % C .0,2 H20 6,75 % H 6,79 % H
10,27 % N 9,87 % N.
Příklad 30
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(1methylimidazól-2-ylethinyl)cyklohexan-1-onu.
(30a) Postup přípravy l-methyl-2-jodimidazolu.
Podle tohoto postupu byl l-methyl-2-jodimidazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 58 - 59 ’C.
(30b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(l-methylimidazol-2-ylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,50 gramu, 1,6 mmolů) a 1-methyl-2-jodimidazol (0,35 gramu, 1,6 mmolů) v triethylaminu (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,074 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,018 gramu,
%) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu, a tato reakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 1 hodiny. K této reakční
- 81 » · 9 ·
9' «9 směsi byla potom přidána voda, načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce , s’produktem byly spojeny a tento Spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které tylo jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 1, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(4-karbomethoxythien-2-ylethinyl)-4-(3•τ* ’ n i cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on (výtěžek 0,16 gramu, 26 %) , který byl spojen s produktem získaným při ' druhé reakci (výtěžek 0,16 gramu, 43 %) a tento produkt byl 1 * · · 1 ’ í potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito methanolu 1 a dichlormethanu v poměru 1 : 99, načež následovala rekrystalizace získaného produktu ze směsi dichlormethanu a hexanů, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán čistý 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(1-methylimidazol-2-ylethinyl)cyklóhexah-l-on ve formě šedavé bílé pevné látky. '
Výtěžek 0,12 gramu.
Teplota tání : 137 - 138
Analýza pro ^24^28^2θ3 vypočteno : 72,77 % C nalezeno : 72,82 % C
Příklad 'C.
0,2 H207.,23,% H 7,99 %-H
7,07 % N 6,97 % N.
Postup přípravy soli hydrochloridu 4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(imidazol-2-ylethinyl)cyklohexan-l-onu (31a) Postup přípravy 1-terc.butylkarbonyl-2-jodimidazolu.
Podle tohoto postupu byl 1-terc.butylkarbonyl-2-jodímídazol připraven běžným standardním chemickým postupem,
9999 9«
9*9 9
9 «9 * « 9« 9 9 9 ·
9 · 99¼ 99 · 9 9 9 9 9 9 99 *' odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
' Teplota tání 77 - 78 ’C.
(31b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(l-ťerc.butylkarboxyimidazol-2-ylethinyl)cyklohexan-1-onu. 1 í
{· · ,
Podle toto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan- 1- on (v množství 0,28 gramu, 0,9 mmolu) i
a 1-terč.butylkarbonyl-2-jodimidazol (0,29 gramu, 0,97 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paládium (paladium v. nulovém mocenství) (v množství 0,042 gramu, 4 %), jodid měďný (v množství 0,005 gramu, 6 %·) a malý podíl krystalků trifenylfosf inu,., a tato reakční směs byla potom v dalším postupu zahřívána při.teplotě v rozmezí od 80 °C do 85 ’C po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byla potom přidána voda,.
načež byla tato směs extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž frakce s produktem byly spojeny a tento spojený * ·· podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou,· při které bylo jako elučního Činidla použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 7, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(l-terc.butýlkarbonylimidazol-2-ylethinyl).cyklohexan-l-on, ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,18 gramu (4 %).
NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,36 (s, 1H), 7,20 (d, J=2,l Hz, 1H),
7,17 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H),
6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ,
3,18 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,22 (m, 2H),
1,8 - 2,0 (m, 6H), 1,6 (m,.HH) ppm.
(31c) Postup přípravy hydrochloridu 4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(imidazol-2-ylethinyl)Cyklo1hexan-1-onu.
» · ··· · » · · a ·» * ·
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(1-terč.butylkarbonylimidazol-2-ylethinyl)cyklohexan-l-on (v množství 0,18 gramu, což je 0,37 mmolu) a ethylacetát nasycený chlorovodíkem (40 kapek) v ethylacetátu (10 mililitrů) , přičemž, tento roztok byl promícháván pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Takto získaná suspenze byla potom ochlazena na teplotu 0 “Ca potom byla zfiltrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem býla získána hydrochloridová sůl· 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(imidazol-2-ylethinyl)cyklohexan-l-onu, ve . 1 formě bílé pevné látky. ’ , .
Výtěžek : 0,12 gramu (76 %).
Teplota tání 183-- 184 °C. ' , . ’ C23H26N2°3 ’ HC1 · °’25 H2°
65,70 % Č 6,83 % H 6,66 % N
65,46 % C. ' ,6,65 % H 6,44 % N.
Analýza pro vypočteno.: nalezeno :
Příklad 32
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[4-(2-hydroxyethan-1-oxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu (32a) Postup přípravy 4-(2-hydroxyethoxy)fenyljodidu.
Při provádění tohoto postupu byla taveniny ··«· ·« » ·· ·* ···· tt · · * * s « 1 · ·. · • · · « ·' · ·· · · · * • 9 · · · · · * * t* ·* · »· · · · · » ethylenuhličitanu (v množství 6,5 gramu, což je 74 mmolů) v malé nádobě pod atmosférou argonu zpracovávána 4-jodfenolem (0,400 gramu, což je 1,82 mmolu) a práškovitým uhličitanem draselným (použito 1,26 gramu, což je 9,1 mmolú), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 90 ‘C po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována chladným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové za účelem rozkladu přebytkového podílu k f uhličitanu draselného, načež bylo přidáno pomalým způsobem přebytkové množství vodného roztoku hydroxidu sodného 1 o a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Získaná suspenze byla potom extrahována methylenchloridem, načež byla promyta vodou a solankou, získaný podíl byl usušen za pomoci síranu sodného a potom byl podroben Stripování, a tímto postupem byla připravena bílá pevná látka, která byla potom přečištěna mžikovou chromatografickou .metodou na, silikagelu (20 mililitrů), přičemž jako elučního činidla bylo použito methylenchloridu a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina představující meziprodukt tohoto postupu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 76 - 77,5 ’C.
(32b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-(4-(2-hydroxyethan-l-oxy-fenyl)ethinyl]-1,1(ethylendioxy)cyklohexanu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 4-(2-hydroxyethoxy)fenyljodid (použito 0,059 gramu, což je 0,22 mmolu) a 4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4-ethinylcyklohexan (použito 0,080 gramu, 0,22 mmolu) v suchém piperidinu (1 mililitr), přičemž tento roztok byl zpracováván směsí
4 w v • • «W 4 · 4 • 4 4 « v v « 4
4 4 » « · • 4 «44 4
• 4 • • fl 4 4 * 4
* 4 4· 4 * 44 4 · 4
obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,013 gramu, 0,011 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0025 gramu, což je 0,013 mmolu) a trifenylfosfin (krystal), což bylo provedeno stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 11. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla bylo použito 1 až 2 % methanolu v methylenchloridu), přičemž potom následovala odčerpávání ve vakuu, a tímto způsobem byla připravena titulní sloučenina, představující meziprodukt tohoto postupu, ve formě viskózního oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) S :
7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,l Hz » 1H)
7,13 (d-d, J=8 ,3 Hz, J=2,l Hz, 11 3), 6,85 (d, J
6,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,81 (p. J=2,0 Hz J 1H)
4,09 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 4H),
3,97 (t, J=4,4 Hz, 2H) , 3,8.4 (s. 3H) ,
2,3 až 1,5 (m, 21H s H20).
(32c) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-[4-(2-hydroxyethan-l-oxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-onu.
M
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4(2-[4-(2-hydroxyethan-l-oxy)fenyl]ethinyl)-1,1(ethylendioxy)cyklohexan (použito 0,090 gramu, což je 0,18 mmolu) v tetrahydrofuranu (8 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom zpracováván 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,9 mililitru), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 12. Získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 40 až 50 % ethylacetátu
• V A A A A A AAAA
Á c A A A A • A A
• A A * » A A A AAA A
A A A A • A Á ' « A
A A A A AAA A A AA A
vypočteno nalezeno 1 v hexanech), přičemž potom následovalo sušení ve vakuu při teplotě 60 Ca tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě sklovité hmoty.
Analýza pro C28H32°5 · -1/4 H2°
74,23 % C 7,23 % H
74,31 % C 7,24 % H.
H NMR (400 MHz, CDClg) 5 : ·
7,41 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,3 Hz, 1H) , ,
7,13 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,7, 2H) ,
6,86 (d, J=8,3 Hz, 1Η),'4,80 (p, 1H),
4,11 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J=4,4Hz, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,04 (d-ΐ, J=14,l Hz, J=6,l Hz, 2H) ,
2,47 (d, br, J=13,0, 2H), 2,4 až 1,5 (m, 19H s H2O).
Příklad 33
Postup přípravy 4-(4-karbomethoxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)Cyklohexan-1-onu.
(33a) Postup přípravy 4-(4-karbomethoxyfenylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexanu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita promíchávaná směs, která obsahovala 4-(4-čyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1-(ethylendioxy)-4ethinylcyklohexan (použito 0,200 gramu, což je 0,56 mmolu) a methylester kyseliny 4-jodbenzoové (použito 0,147 gramu, 0,56 mmolu) v triethylaminu (2,5 mililitru, suchý), přičemž tato směs byla zpracována směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,013 gramu, 0,011 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0064 gramu, což je 0,034 mmolu) a trifenylfosfin (krystal), cóž bylo provedeno stejným způsobem jako v postupu podle příkladu l(d). Takto • ·Φ |φ Φ «
·.» · 1
ΦΦΦΦ *♦ • φ - φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ* •Φ «φφφ ι ». ·
Φ1 φ φ Φ φ1 Φ φ' Φ «Φ · získaný surový produkt byl potom extrahován a přečištěn chromatografickou metodou, což bylo provedeno stejným způsobem jako· v příkládu 1(d), přičemž potom následovalo stripování ve vakuu, a tímto způsobem byla připrávena’ titulní-sloučenina;ve formě světle žlutého oleje;
’-Η'NMR *(400 MHz, CDC13)‘δ : .·,
7,98 (d, 9,4 Hz, 2H),· 7,50 (d; 1=9,4 Hz, 2H) , .7,20 (d, 1=1,9 Hž, 1H), 7,12. (d-d, 1=1,9 Hz/ 1=8;6 Hz, 1H);
F., ·! ·. -·'4 / , . ''/ .1 ’ .
6,84 (d: 1=8,6, IH), 4,80 (p, J=3,8 Hz, 1H) ,
4,00 ;(s, rbr, 4H), 3,92 (s; 3H) , 3,85^ (s, 3H)
2,3 až 1,5 (m; 17H s 1 (33b) Postup přípravy 4- (4-karbqmethoxyfěhylethinyl) -4’^ (3' 4 ' ' ' ' ’ ' ’ .... . ' t cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)byklohekanu?
'Při provádění tohoto, postupu byl promíchávaný roztok, který obsahoval> 4.-(4 - kár bómethoxyfenylethinyl)-4-.(3.cyklopeňťýloxy-4-methóxyfěnyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexan (použito 0,150 gramu, 0,12 mmolu) ..
v tetrahydrofuranu (7 mililitrů), zpracován .3 N roztokem .kyseliny chlorovodíkové (0,70 mililitru), přičemž bylo , *postupováno stejným způsobem jako v příkladu 14, viz výše.
I ' ' . · · . ' ' ' 1 · <-· ... 1 * · ·. ... ... I ,· Získaný surový, produkt byl potom přečištěft · chromatograf ickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla bylo použito • 20· %-ního ethylacetátu v hexanech), a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve. vakuu a tímto způsobem byla získána požadovaná.titulní sloučenina ve formě pryskyřice.
Výtěžek : 0,063 gramu (46 %) .
Analýza přo ^28^30θ5 ' 1/1θ ^2θ
6,79 % Η
6,87 % Η.
75,01 % C 74,97 % C ΧΗ NMR (400 MHz, CĎC13) δ :,
8,01 (d, J=8,5 Ηζ-, 2Η) , 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2Η) , vypočteno nalezeno li
- ' · /
*··· • 4 4 «4 44 444»
4 4 • 4 4 4 4 4 4, ·
• 4 4 · 4' · 1 4 • 4 4 4
• * 4 4 4' 4 4 4 4
• 4 • 4 444 44 44 •
7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
6,87 (d, J=8,5, 1H), 4,80 (p, 1H), 3,93 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,2 Hz, J=14,4, 2H),
2,50 (d, br, J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), '
2,26 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,4 Hz, 2H),
2,00 - 1,5 (m, 11H S H2O).
P ř í k 1 a. d 34
Postup přípravy 4-(4-karboxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
a
Podle tohoto příkladu byl použit promíchávaný roztok, který obsahoval 4-(4-karbomethoxyfenylethinyl)4-(3-cykloperityloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan (použito 0,146 gramu, což je 0,326 mmolu) v suchém methanolu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován 10 %-ním vodným roztokem.hydroxidu.sodného (0,46 mililitru, což je 1,15 mmolu) pod'atmosférou'argonu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 13. Surová kyselina byla potom přečištěna chromatografickým způsobem (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu, methylenchloridu a kyselina mravenčí v poměru 10 : 90 : 1) a frakce obsahující produkt byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl třikrát promyt vodou, načež byl podroben stripování ve vakuu a získaný zbytek byl a
krystalován z etheru a vzniklý produkt byl potom usušen ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,077 gramu (55 %) .
Teplota tání : 170 - 171 eC.
Analýza pro ^27^28θ5 vypočteno : 74,98 % C 6,53 % H nalezeno : 74,78 % C 6,54 % H.
*··· 1« « B B • B BB • B • · Bbbb • · *
• * B ·· BB ··· Β B Β B • B BB B
Příklad. 35.
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2' [4- (1-piperidinkarbpnylmethoxy)fenylJéthinyl)cyklohexan1-onu.
(35a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-jodfenoxyoctové.
Při tomto postupu bylo použito promíchávané směsi, která obsahovala 4-jodfenol (použito 0,50 gramu, což je
2,27 mmolu), methylester kyseliny 2-bromoctové (použito 0,382 gramu, což je 2,50 mmolu) a práškový uhličitan draselný (0,314 gramů, což je 2,27 mmolu) v suchém acetonu,;, přičemž tato réakční směs byla promíchávána pod atmosférou argonu, načež byla utěsněna a zahřívána při teplotě 70 C po dobu 4 hodin.. Ochlazená·réakční směs byla zfiltrována a použitý filtrát byl odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 40 až 50 %-ního methylenchloridu v cyklohexanu), a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, jako meziprodukt tohoto postupu, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek ; 0,41 gramu (62 .
Teplota tání : 69 - 70 °C, (35b) Postup přípravy 4^(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1,1—(ethylendioxy)-4-(2-[4-(1-piperidinkarbonylmethoxy)fenyl]ethinyl)cyklohexanu.
Při tomto postupu byla použita promíchávaná směs, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1ř'‘ . 90
fl*·* • • fl • flfl • fl · • •fl ····
* •
• ♦ • · • fl fl flfl·1 ·'
fl · fl • fl • • ·
flfl flfl ··« flfl flfl ·
(ethylendioxa)-4-ethinylcyklohexan (použito 0,150 gramu, což je 0,42 mmolu) a methylester 4-jodfenoxyoctové kyseliny (použito 0,123 gramu, což je 0,42 mmolu) v suchém piperidinu (2 mililitry), přičemž tato směs byla zpracována při teplotě 80. ’C po dobu 1,5 hodiny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11 směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,027 gramu, 0,023 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0048 gramu, což je 0,025 mmolu) a trifenylfosfin (krystal). Tento surový produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (na silíkagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 až 70 %-ního roztoku ethylacetátu v petroletheru), a získaný produkt byl podroben stripování ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, představující meziprodukt tohoto postupu, ve formě viskózního žlutého oleje.
Výtěžek : 0,232 gramu (96 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,3 Hz, 1H),·
7,13 (dd, J=8,4 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 1H) ,
6,84 (d, J=8,4, 1H),4,81 (ρ, 1H), 4,69 (s, 2H),
4,00 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,5 Hz, 2H) ,
3,49 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,3 až 1,5 (m, 32H s H20).
(35c) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-(2-[4-(1-piperidinkarbonylmethoxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-(2-[4-(1-piperidinkarbonylmethoxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan (použito 0,232 gramu, což je 0,40 mmolu) v tetrahydrofuranu (9 mililitrů), přičemž tento fl · « · . · » • « fl flfl fl flfl' · · fl flfl;· • fl fl· * flfl flfl fl · • flfl flflfl fl fl fl flflfl ·· flfl .flflflfl • · · • ♦ · ’ flfl · fl • · fl· fl· roztok byl zpracováván 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,90 mililitru), což bylo prováděno stejným způsobem jako v příkladu 12, viz výše. Získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem (na silikagelu, přičemž
J , jako- elučního činidla bylo použito 50 %-ního, ethylacetátu. v hexanech), načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena *, požadovaná titulní sloučenina ve formě pryskyřice.
Výtěžek : 0,127 gramů (59 %) . 1 '
Analýza pro 1 . 1/10 H20 vypočteno : 75,01 %'C 6,79 % H nalezeno : 74,97 % C 6,87 % H.
1· /h NMR (400 MHz, CDČ13) δ :
7,41 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,22 (d, J=2,3 Hz, 1H) ,
7,11 (d-d, J=8,4 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,6, 1H) ,
6,86 (d, J=8,5, 1H), 4,80 (ρ, 1H), 4,70 (s, 2H),
4,00 (s, 4H) , 3,85 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,5 Hz, 2H) ,
3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H) 3,03j (d-t, J=6,1 Hz, J=14,3, 2H) ,
2,47 (d, br, J=14,9, 2H), 2;4 - 2,2 (m, 4H) ,
2,0 až 1,5 (m, 25H s H20).
í. , - ’
P ř í k, 1 a d 36
Postup přípravy 4-(2-[4-karboxymethyloxyfenyl]ethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxýfenyl)cyklohexan-1-onu.
(36a) Postup přípravy 4-(2-[4-karbomethoxymethyloxyfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)cyklohexanu.
Podle tohoto postupu byla použita promíchávaná směs obsahuj ící 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)-4-ethihylcyklohexan (použito 0,075 gramu,
0,21 mmolu) a methylester kyseliny 4-jodfenoxyoctové
4 4 ·· ·' 4 4
4· ·· · · * · * ··' ·» *4 4 · ··«'· • 444 4, · 4 44
44 ··* 44 44 4 (použito 0,060 gramu, což je 0,21 mmolu), který byl připraven postupem podle příkladu 35(a), v suchém triethylaminu (2 mililitry), přičemž tato směs byla zpracovávána při teplotě 80 ’C stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11 po dobu 1,5 hodiny směsí obsahující... tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,018 gramu, 0,016 mmolu), jodid měďný (v množství 0,004 gramu, cóž je 0,021 mmolu) a trifenylfosfin (krystal). Tento surový produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 40 až 50 %-ního roztoku ethylacetátu v hexanech), a získaný produkt byl podroben stripování ve vakuu, přičemž tímto *
způsobem byla připravena požadovaná titulní Sloučenina, představující meziprodukt tohoto postupu, ve formě tmavě červeného olej e.
Výtěžek : 0,080 gramu’(73 %).
*11 NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,98 (d, 9,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 2H),
7,20 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,12 (d-d,’j=l,9 Hz, J=8,6 Hz, 1H) ,
6,84 (d, J=8,6, 1H), 4,80 (p, J=3,8 Hz, 1H),
4,00 (s, br, 4H) , 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
2,3 až 1,5 (m, 17H s H20).
(36b) Postup přípravy 4-(2-[4-karboxymethyloxyfenýl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl použit promíchávaný roztok, který obsahoval 4-(2-[4-karbomethoxymethyloxyfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,1(ethylendioxy)cyklohexan (použito 0,232 gramu, což je 0,40 mmolu) v tetrahydrofuranu (9 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom zpracován 3 N roztokem kyseliny 'i
i··· • • ft ft' .·· • ft ftftftft ·, ft,- ft
• ftft · •
• • ft ft* • ft * · • •ft ·
ft • • • · •1 • ·
·· ftft • ftft «· ·« ft
chlorovodíkové (v množství 0,90 mililitru), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 12, viz výše. Takto získaný surový produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito-.50 ..%-ního roztoku ethylacetátu v hexanech), načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve. vakuu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina,, představující meziprodukt tohoto postupu, ve
1i.
formě pryskyřice.
Výtěžek : 0,127 gramu (59 ‘
Analýza pro ^28^30θ5 · 1/10 H20 vypočteno : 75,01 % C 6,79 % H nalezeno : 74,97 % C , ,6,87 % H, 1IÍ NMR (400 MHz, 'CDC13) δ .:
8,01 (d, J=8,5 Hz, :2H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2H),
7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
6,87 (d,,,J=8,-5,/ 1H) , 4^80 (ρ, 1H) , 3,93 (s, 3H) ,
3,86 (s., 3H) , 3,04,(d-t,· 3=6,2 Hz, J=14,4, 2H) ,
2,50 (d, br, J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H),
2,26 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,4 Hž, 2H),
2,00 - 1,5 (m, 11H s H2Ó).
í ' . . ' « ’ ' ' ' ,
Příklad 37
Póstup přípravy 4-(2-[4-karbomethoxymethyloxyfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-47methoxyfenyl)cyklohexan1-onu. ,
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná směs, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan1-on (použito 0,075 gramu, což je 0,24 mmolu) a methylester kyseliny 4-jodfenoxyoctové (v množství 0,070 gramu, což je 0,24 mmolu, tato sloučenina byla připravena postupem podle
4444 *4 • • 4 44 4444
• 4 4 44 « 4 « 4' 4
* 4 • 4' • 4 4 4 «44 «
4 4 4 4 4 · 4 4 4
' 4 4' 4 4 44 4 4 4 44 4
příkladu 35(a)) v suchém triethylaminu (1,2 mililitru), přičemž tato směs byla zpracovávána při teplotě 75 C po dobu 1 hodiny směsí obsahující obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,012 gramu, 0,010 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0024 gramu, což je 0,013 mmolu) a trifenylfosfin (krystal), což bylo prováděno pod atmosférou argonu. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentróváan ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chladným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl extrahován dvakrát ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodou a solankou a potom byla usušena za pomoci bezvodého síranu sodného. Surový produkt byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 25 až 30 %-ního roztoku ethylacetátu v hexanech) a tento produkt byl potom podroben stripování ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, jako meziprodukt tohoto postupu, ve formě jantarově zbarvené pryskyřicové hmoty.
Výtěžek : 0,097 gramu (85 %) , e
Ji
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C29H32°6
6.77 % H
6.78 % H.
2,4
73,09 % C 72,91 % C 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,41 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,2 Hz, IH),
7,11 (d-d, J=l,9 Hz, J=8,4kz, IH) , 6,87 (d, J=8,9, 2H) ,
6,85 (d, J=8,4, IH), 4,80 (p, J=4,4 Hz, IH), 4,65 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H),
3,02 (d-t, J=6,2 Hz, J=14,2, 2H), 2,46 (d, br, 1=14,8, 2H),
1,5 (m, 16H s H20).
Příklad 38
Postup přípravy 4-(2-karbomethoxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopenty loxy- 4- methoxyf enyl) cyklohexan-1 - onu.
I • 4*4' 4'4ι
4 » 4 4 « ♦ r «»
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 4-(4-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcykíohexan-lon (použito 0,150 gramu, což je 0,48 mmolů) a methylester rf f kyseliny 2-jodbenzoové (0,126 gramu, 0,48 mmol) . „ v triethylaminu (2,4 mililitrů, suchý), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,024 gramu, 0,021 mmolů), jodid měďný (v množství 0,0048 gramu, což je . 0,026 mmolů) a trifenylfosfin (krystal), což bylo provedeno pod,atmosférou argonu a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 80 °C po dobú 7 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu a vzniklý zbytek byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 20, přičemž produkt byl podroben chromatografickému zpracování; provedenému dvakrát (na silikagelu.,, přičemž jako· elučního činidla bylo v prvním případě, použito 20 %-níhoethylacetátu v hexanech a ve druhém případě 2 %-ního ethylacetátu v methylenchloridu), a takto získaný produkt potom vykrystaloval že směsi etheru a hexanů, načež byl usušen při teplotě 60 °C ve vakuu, a tímto způsobem byl získán bílý práškovitý produkt.
Výtěžek : 0,051 gramu (24 %) .
Teplota tání : 88,5 - 90 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C28H30°5 75,31 75,11
6,77,% H 6,78 % H.
Příklad
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyíoxy-4-methoxyfenyl)- 4-(2· [3,5-dikarbomethoxyfeny1]ethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita směs, která
Φ··· ftft * ··' · ·Φ·· • « · ·· · Φ ·' Φ ··· · · Φ · · · ·· · ·' Φ · Φ ·· ftft·· • · · Φ · · Φ ·Φ • β ftft ··· ·· ·· Φ
Λ*' obsahovala 4-(4-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan-l-on (použito 0,075 gramu, což je 0,24 mmolu) a dimethylester kyseliny 5-jodisoftalové (Trans Vorld Chemicals, použito 0,107 gramu, což je 0,33 mmolu) v triethylaminu (1,9 mililitru, suchý), přičemž tato reakční směs byla zpracována směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,012 gramu, 0,010 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0025 gramu, což je 0,013 mmolu) a trifenylfosfin (krystal), prováděné pod atmosférou argonu, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě 80 “C po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla zkúncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, l· přičemž jako elučního činidla' bylo použito 1 až 2 % roztoku· ethylacetátu v methylenchloridu) a získaný produkt byl usušen při teplotě 50 ’C ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byl získánčervenohnědý práškový produkt.
Výtěžek : 0,100 gramu (83. %)' . Teplota tání : 133,5 - 135 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno C30H33°7 71,41 % C 71,19 % C
6,39 % H 6,41 % H.
Příklad 40 ' '
Postup přípravy 4-(2-[4-chlořfenyl]ethinyl)-4-(3-rcyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 4-(4-čyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan-l-on (použito 0,075 gramu, což je 0,24 mmolu) a 4-chlor-l-jodbenzen (v množství 0,057 gramu, což je 0,24 mmolu) v triethylaminu (1,7 mililitru, suchý), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána směsí obsahující ř
*444 • 4 4 4« 4 4 4 4 4«
4 4 4 44 4 4 4 4 4.
4 4 • 4 4 4 4 4 444 4
4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «4 4 4 > «4 4
tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,012 gramu, 0,010 mmolů), jodid měďný (v množství 0,0025 gramu, což je 0,013 mmolů) a trifenylfosfin (krystal), prováděné pod atmosférou argonu, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a takto získaný produkt byl potom extrahován třikrát ethylacetátem a organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 1 % roztoku ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanech v poměru 3 : 1) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina,1 která byla usušena při teplotě 25 °C ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek ; 0,051 gramu (50 %).
Teplota tání 104 - 105 °C.
Analýza pro C26H27C1O3 vypočteno : 73,83 % C 6,43 % H nalezeno : 73,69 % C 6,41 % H.
Příklad 41
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
(41a) Postup přípravy 3-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto postupu byl 3-(3-jodfenyl)-5-methyl- .
[1,2,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým,
4444 • • 4 4 44 >4 «444 4 4 ·
4 « • · 4 •
• • • 4 • · • 4 • 44 4
• · • « * * * · • « 44 4 ♦ « • 4 · 44 v
přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 90 - 91,5 eC.
(41b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-(3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo,použito směsi, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan-1-on (v množství 0,200 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-(3-jodfenyl)-5-methyl·^[ 1,2,4]oxadiazol (použito 0,201 gramu, 0,70 mmolu) v suchém triethylaminu (4,6 mililitru), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána Sněsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,032 gramu, 0,028 mmolu), jodid mědhý (v množství 0,0067· gramu', což je 0,035 mmolu) a trifenylfosfin- (malý krystal), prováděné pod atmosférou argonu, při teplotě 75 ’C po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován ochlazeným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a takto získaný produkt byl potom extrahován dvakrát ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodou a potom solankou, načež byla usušena za pomoci bezvodého síranu sodného. Získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 až 6 %-ního roztoku ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanů v poměru 4:1), přičemž čisté frakce byla spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován ve vakuu, načež byl produkt krystalován z ethyletheru a potom byl sušen při teplotě 60 ’C ve vakuu a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné
*··· a • *· « * ·· a a· • ·· ···· « · a
• • a a • a « · • at a
• · • • • a a • a
·· • 9 ·« aa ·
látky.
Výtěžek : 0,235 gramu (78 %).
Teplota tání Analýza pro vypočteno :· nalezeno :
122,5 - 123,5 eC. C29H30N2°4
74,02 % C 6,43 % H
73,94 % C 6,37 % H
5.95 % N
5.96 % N.
Příklad 42
Postup přípravy 4-> (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-(2-[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
(42a) Postup přípravy 5-(3-jodfenyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl požadovaný 5-(3-jodfenyl)3-methyl-[1,2,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 °C.
(42b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy.fenyl) 4-(2-(3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto postupu byla použita promíchávaná směs, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4ethinylcyklohexan-l-on (použito 0,200 gramu, což je 0,64 mmolu) a 5-(3-jodfenyl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazol (v množství 0,201 gramu, což je 0,70 mmolu) v suchém triethylaminu (4,6 mililitru), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána pod atmosférou argonu směsí obsahující
4*
·«·« ·· · ·· .»· ···*···· ·· 9 9·· 9
- 100 - 99 «9 · 9 9» ··· ' 9
999 999 · 9
99 99» 99 9* 4
Λ ' tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,032 gramu, .0,028 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0067 gramu, což je
F I0,035 mmolu) a trifenylfosfin (malý krystal), přičemž1 toto zpracováváni býlo prováděno při.teplotě 70 ’C po dobu 1 , hodiny a potom při teplotě 25 -‘C po dobu 15 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a roztok zbytku byl rozpuštěn v methylenchloridu a tento podíl byl potom zpracován ochlazeným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a takto získaný produkt byl potom usušen.
pomocí bezvodého síranu sodného. Vzniklý surový produkt byl potom,přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu,
;. .... . ... . - , . - ' . ’ - ' 1 , jako elučního činidla bylo použito 5 až 10 %-ního ' ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanů v poměru ‘ t ϊ : 1) , přičemž čisté frakce byly spojeny, tehto podíl byl. zkoncentrován ve vakuu a produkt byl krystalován z ethyletheru, načež byl usušen při teplotě 60 eC ve vakuu * , · a tímto shora uvedenými1postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina,.ve^formě/šedavé bílého prášku.
Výtěžek : 0,235 gramu (78%).
Teplota tání : 88 - 91 °C.
1 i
Analýza pro ^29^30^2θ4 f vypočteno : 74,02 % C 6,43 % H nalezeno : 73;77 % C 6,53 % H
5,95 % N 5,.78 % Ň.
Příklad 43 . . r
Postup přípravy 4-(2-[3-kyanofenylJethinyl)-4-(3-eyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 4-(4-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,100 gramu, 0,32 mmolu) a 3-jodbenzonitril (použito 0,088 gramu,
0,38 mmolu) v triethylaminu (2,5 mililitru, suchý), přičemž .if
- 101 III» 9· • · «
9999 tato reakční směs byla zpracovávána směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,016 gramu, 0,013 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0033 gramu, což je 0,017 mmolu) a trifenylfosfin (malý krystal), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno pod atmosférou argonu a produkt byl potom promícháván při teplotě 75 ’C po dobu 1 hodiny 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 15 hodin.
Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a roztok zbytku byl rozpuštěn v methylenchloridu a tento podíl byl potom promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a potom solankou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným. Získaný surový produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (na siiikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanů v poměru 4:1), přičemž získaná požadovaná titulní sloučenina byla usušena při teplotě 60 °C ve vakuu a tímto způsobem byl připraven produkt ve formě bílé, pevné ‘látky.
Výtěžek : 0,075 gramu (47 %).
Teplota tání : 123,5 - 125,
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C27H27NO3
78,42
78,13 °C.
6,58 % H 6,67 % H
3.39 % N
3.40 % N.
Příklad
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[3,5-dikyanofeny1]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
(44a) Postup přípravy 3,5-dikyanofenyljodidu.
Podle tohoto provedení byl požadovaný 3,5-dikyanofenyljodid připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž
102
*·»· 00 • 00 · · «
• 0« • · 0 0 0 ·
* 0 0 0 • 0 0 0 00 0 »
0 0 0 0 0· · 0 - • 0
• 0 ·· 0 00 «4 00 0
tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 145,5 - 146,5 ’C.
* (44b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-(2-[3,5-dikyanofenyl·]ěΐhinyl)cyklohexan-1-onu. i
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi, která ϊ 11 I obsahovala 4-(4-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 1
4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,150 gramu, což jě 0,48 mmolu) a 3,5-dikyanofenyljodid (v množství 0,171 gramu, 0,67 mmólu) v triethylaminu (7,5 mililitru, suchý), přičemž tato reakčrií směs byla zpracována směsí obsahuj ící tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,024 gramu,
... *
0,005 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0005 gramu, což je 0,026 mmolu) a trifenylfosfin (malý krystal), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno pod atmosférou argonu a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 80 C po dobu
I '
0,5 hodiny a<potom při,teplotě 25 °C po dobu 15 hodin.
' Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a roztok zbytku byl rozpuštěn v methylenchloridu a tento podíl byl • potom promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, načež byl získaný produkt usušen síranem sodným.... Vzniklý zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo‘použito 2 až 3 %-ního ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanech v poměru 9 : 1) a tento produkt byl potom usušen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,177 gramu (84 %).
Teplota tání : 147,5 - 148,5 “C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C28H26N2°3 76,69.% C 76,41 % C
5,98 % H 5,92 % H
6,39 % N 6,39 % N.
103
BBBB BB • ·· v v ·«
B • · • · B • • •
« « · · • * * ♦ β • ·
* · • · B B • B B
« · «4 B B B *1 Β B B .
Příklad 45
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfényl)-4-(2 [4-hydroxyfeny1]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
Λ
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 4-(4-cyklopentyloxy-4• methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (použito 0,090 gramu, ,.·.·'' Λ 1 * : * což je 0,29 mmolu) a 4-jodfenol (v množství 0,076 gramu, což je 0,35 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry, suchý), přičemž ;ť ' ;
tato réakční směs byla·zpracovávána směsí obsahující ,tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství ,0,013 gramu,
0,012 mmolu), jodid měďný (v množství 0,003 gramu,, což je
0,016 mmolu) a trifenylfosfin'(malý krystal), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno pod atmosférou argonu a získaná * réakční směs byla promíchávána při teplotě 75 ’C po dobu 14 hodin. Tato. r.eakčníí směs; byla· zkoncentrována ve vakuu
I ‘•a roztok zbytku byl* rozpuštěn v methylenchloridu a tento
I podíl byl potom promyt zředěným roztokem kyseliny* chlorovodíkové, vodou a solankou, načež byl získaný produkt usušen síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý. * zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování (na ; silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4 až \ i ; %-ního ethylacetátu ve směsi methylenchloridu a hexanech ' ' Ί; , v poměru 4 : 1) a tato požadovaná titulní sloučenina býla . v _ potom rekrystalována z methanolu a<tímto shora uvedeným r
způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,035 gramu (30 %).
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
; 144 - 146 °C. C26H28°4 V5 H20
76,52
76,57
7,01 % H 6,97 % H.
i ?·
104
99·· • 9 99 9 9 9 9 9 »9 9 • 9 9 9 999 • 9
9 • 9 • 9 • 9 9 9 • 9
9 9 • 9 9 9 • • 9
• 9 «9 999 • 9 9 9 9
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 :
7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1H),
7,12 (d-d, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,5, 1H),
6,80 (d, J=8,5, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,80 (p, J=3,8 Hz, 1H) ,
3,85 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,0 Hz, J=14,2, 2H),
2,47 (d, br, J=14,8, 2H), 2,4 - 2,1 (m, 4H),
2,0 až 1,5 (m, 12H s H2O).
Příklad 46
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-onu.
(46a) Postup přípravy 2-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,3,4]thiadiazolu
Podle.tohoto,provedení byl 2-(3-jodfenyl)-5-methyl[1,3,4] thiadiazol.připraven' běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým.
(46b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-[3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto postupu bylo použito promíchávané směsi, . která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-ethínylcyklohéxan-l-on (v množství 0,100 gramu, což je 0,32 mmolu) a 2-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,3,4]thiadiazol (použito 0,097 gramu, což je 0,32 mmolu) v suchém triethylaminu (2,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána pod atmosférou argonu směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,016 gramu, 0,013 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0033 gramu, což je ··»» «♦ V 4»
105 • · 4* ·· ·· ·· ···· · · · · «4 · 4 · · · 44 · 4 «ί
4.*'4
0,017 mmolu) a trifenylfosfin (malý krystal), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno při teplotě 70 C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 25 °C po dobu 15 hodin. Tato reakčni směs byla zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a ochlazený zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla zpracována chromatografickým postupem (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 až 20 %-niho ethylacetátu V methylenchloridu), přičemž čisté frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a usušen při teplotě 50 °C ve vakuu a tímto způsobem byla získána křehká pryskyřicová hmota, která byla rozemleta a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 0,128 gramu . (79 %) .
Analýza pro C29H30N2°3S ‘ H2° vypočteno : 69,02 % C 6,39 % H 5,55 % N nalezeno : 68,91 % C 6,21 % H 5,35 % N.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,06 (t, 1=1,6 Hz, 1H), 7,88 (d-t, J=l,4 Hz, J=8,l Hz, 1H),
7,58 (d-d, J=l,2 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Hz), * 7,21 (d, J=2,2, 1H), 7,14 (d-d, J=8,4 Hz, J=2,l Hz, 1H),
6,88 (d, J=8,5, 1H), 4,82 (p, J=4,l Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,l'Hz, J=14,2, 2H) , 2,84 (s, 3H) ,
2,50 (d, br, J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H),
2,27 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,2 Hz, 2H),
2,00 - 1,5 (m, 12H s H20).
Příklad 47
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-onu.
«4 4 4 4 4
106
4444 44 * 44
4 · · · · » « 4 4 4 4 • 4 ? *4 4 « 4 4 4 · 4 4
44 444 44 (47a) Postup přípravy 2-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,3,4] oxadiazolu.
Podle tohoto postupu byl požadovaný 2-(3-jodfenyl)-5methyl-[1,3,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připravén ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 112,5 - 113,5 °C.
(47b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-[3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1- onu.
Podle tohoto provedeni bylo použito promíchávané směsi, která obsahovala 4-(3-cyklopentyloxy-4-. methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,100 gramu, 0,32. mmolu) a' 5-(3-jodfenyl)-2-methyl-[ 1,3,4] oxadiazol (v množství 0,0915 gramu, 0,32 mmolu) v suchém triethylaminu (3,5 mililitru), přičemž.tato reakční směs byla zpracovávána pod atmosférou argonu směsí obsahující tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,016 gramu, 0,013 mmolu), jodid měďný (v množství 0,0033 gramu, což je 0,017 mmolu) a trifenylfosfin (malý krystal), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno při teplotě 75 ’C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován do methylenchloridu a organická .fáze byla promyta ochlazeným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, načež byl tento podíl usušen (síranem sodným). Takto získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 až 20m%-ního ethylacetátu v methylenchloridu), načež následovalo usušení
107 «»* tohoto produktu při teplotě 50 °C ve vakuu a tímto shora
uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 0,068 gramu (45 %) .
Teplota tání
Analýza pro vypočteno :
nalezeno :
: 139 - 141 C29H30N2°4 ’C.
. 1/3 H20 6,49 % H 6,35. % H
73,09 % C 73,07 % C H NMR (400 MHz, CDClg) δ :
8,15 (t, J=l,6 Hz, 1H), 8,01 (d-t, J=l,4 7,62 (d-d, J=l,5 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,49
5,88 % N 5,79 % N.
Hz, J=7,9 (t, J=7,9
Hz, 1H), Hz),
7,21 (d, J=2,3, 1H), 7,14 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 6,88 (d, 1=8,5, 1H), 4,82 (p, 1=4,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,l Hz, 1=14,2, 2H), 2,64 (s, 3H),
2,51 (d, br, 1=15,0,’2H), 2,42 - 2,32 (m, 2H),
2,27 (d-t, 1=2,8 Hz, 1=14,2 Hz, 2H),
2,00 - 1,5 (m, 9H s H20)
Příklad 48
Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methOxyfenyl)-4(2[E]-(3-kyanofenyl)etheny1)cyklohexan-1-onu (48a) Postup přípravy diethylesteru kyseliny
3-kyanobenzylfosfonové.
Podle tohoto postupu byla použita promíchávaná směs, která obsahovala triethylfosforitan (v množství 0,500 gramu, což je 2,95 mmolu) a 3-kyanobenzylbromid (v množství 0,609 gramu, což je 2,95 mmolu), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (140 ’C) a pod atmosférou argonu po dobu 2 hodin, přičemž vzniklé těkavé podíly byly potom odstraněny při teplotě místnosti ve vakuu a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, představující
108
··· * V Λ » V» -ww 4 4 4 · 4 • ”
* 4
• 4 • 4 « « · « ’ · 4 4 4
• « • 4 • *' · 4 4 4
* 4 • 4 • 44 44 . 44 4
meziprodukt tohoto postupu, ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 0,62 gramu (84 %).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ :
7,7 - 7,5 (m, 3H) , 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), .4,06 (p, J=7,6 Hz, 4H), 3,17 (d, J=21,8 Hz, 2H),
1,27 (t, J=7,l Hz, 6H).
*1 Λ 1- ' (48b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2[E]-(3-kyanofenyl)ethenyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexanu. * .
* ·'
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval diethylesteru 3-kyanobenzylfosfonové kyseliny .1' (v množství 0,54 gramu, což je 2,13 mmolu) rozpuštěné v suchém tetrahydrofuranu (7 mililitrů), který, byl přidán prostřednictvím kanyly k roztoku obsahujícímu t-butoxid draselný (použito?0,237 gramu, což je 2,11 mmolu) rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu»(15 mililitrů), přičemž oba roztoky byly pod atmosférou argonu a potom byly tyto produkty ochlazeny na teplotu 0 °Č. Tento podíl byl potom promícháván po dobu 45 minut, načež byl přidán
4-4í- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1,1- (ethylendioxy) 4-formylcyklohexan (v množství 0,38 gramu,, což představuje 1,06 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů)’, přičeínž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 15 hodinách byla tato reakční směs ochlazena přídavkem vodného roztoku chloridu amonného, načež byla zkoncentrována ve vakuu, rozdělena mezi methylenchlorid a vodný roztok chloridu amonného, přičemž získaný organický extrakt byl potom promyt vodou a solankou, načež byl tento podíl usušen (síranem sodným) a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána směs obsahující požadovaný titulní i-* c < f Ί Λ.Τ • t w r i t * f tj r
br, t' f t
-1109-:
!
c» r, i
Cť, kl’ < f, . r « * ř t < * t - <.· t V t „ t * i# <
r r ( < ť produkt á přebytkově množství fosfonátového esteru ve formě surové pryskyřice i.τ*· '?·* $) .
'1H,NMR (400 MHz, CDClj) 6C:
7v62-7,4; (m, 4Η)ζ^7Λ36 (t; /J=7 ',-.S: Hz , 1H) , 6,90 (s a d, 2H) , :6,-8j3T(d, J=8,7;Hz·? 1H):, 6,30.(^,^.=16,4 HzjlH),·
6,16f (d, J=16,'3 Hž, 1H), 4,75 ^(p ý J=4,4 Hz,··'!») ,
4, 06 <(p , J=7,6 HŽ&C1H>, ?·3;96 (q, J=3,3 Hz, 4H) ,
3;·,84 (s, 3H) , 3,17'(d,‘ J=21,'8· Hz, Ó.3H) ,
2,35 - 1,5 (iri, 20H s H^O), 1,27 (t, J=7,l Hz, 1,3H).
(48c) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2[E]-(3-kyanofenyl)ethenyl)cyklohexan-l-onu.
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující surový 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2(E]-(3-kyanofenyl)ethenyl)-1,1-(ethylendioxy)cyklohexan (v množství 0,58 gramu, což je 1,06 mmolu) v tetrahydrofuranu* (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován 3 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,3 mililitru), což bylo prováděno pod atmosférou argonu, a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 75 do 80 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl přidán další podíl kyseliny chlorovodíkové (13 mililitrů) a tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě 75 ’C podobu dalších 15 minut. Získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, načež byla extrahována do methylenchloridu a organický extrakt byl potom promyt vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, přičemž potom byl tento podíl usušen (síranem sodným). Přečištěním chromatografickou metodou (na silíkagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 1 až 2 %-ního roztoku ethylacetátu v methylenchloridu) á'krystalizaci z(ethyletheru byla získán požadovaná titulní sloučenina ve •4 4444
110
4·*· ·· »4 ♦ 4 4 4· ·
4 «II 4 φ » 4 j, 4 4 4 « 4 4 · Γ '4 '44 44 «44 4« «♦ formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,329 gramu (74 %).
Teplota tání : 116 - 117 °C.
Analýza pro . 1/6 ^0 vypočteno : 77,48 % C 7,06 % H 3,35 % N nalezeno : 77,63 % C 6,94 % H 3,33 % N.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 5 :
7,60 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,97 (d-d, J=2,4 Hz, J=8,5 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H),
6,37 (d, J=16,l Hz, 1H) , 6,22 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 4,77 (p, J=4,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
2,6 - 1,5 (m, 18H s H20).
Příklad 49
Postup přípravy 4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu? SB 240712.
Při provádění tohoto postupu bylo použito promíchávané suspenze obsahující pyridiniumchlorchroman (v množství 0,288 gramu, což je 1,34 mmolu) v suchém methylenchloridu (4 mililitry), přičemž k této suspenzi byl pod atmosférou argonu pomocí kanyly přidán roztok obsahující cts-.[4- (2-ácetamidopyrimidin-5-ylethinyÍ) -4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,20 gramu, což je 0,445 mmolu, tato sloučenina byla připravena postupem uvedeným v související patentové přihlášce Spojených států amerických ě. P50287, podané ve stejný den jako předmětný vynález) v methylenchloridu (celkem 5 mililitrů). Po 2 hodinách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě 25 eC, byl přidán ethylacetát (v množství přibližně 10 mililitrů) a tato reakční směs byla zfiltrována, přičemž vzniklá sraženina byla promyta dalším podílem 10 mililitrů ethylacetátu. Získaný filtrát byl t“·: t .
111
4444 44 * *· ·4· >444 ··· ·4 · · · 4 4 »· « · 41« *4 444 4 * · 4 4 « · 44
4 «4 44444 44 4 zkoncentrován a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a dichlormethanu r
v poměru 1 : 9, a produkt byl eluován směsí ethylacetátu a dichlormethanu v poměru v rozmezí od 20 : 80 do 30. : .7.0. .' . a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina 4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,033 gramu (5,5 %).
Teplota tání : 170 - 171 °C.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ;
8,65 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,14 (d, J=2,l Hz, 1H),
7,09 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, 1=8,5 Hz, 1H),
4,80 (p, J=4,7, 1H), 3,86 (s, 3H),
2,94 (dt, J=23, 8,8 Hz, 2H) , f
2,50 (s překryta; na, 2,6 - - 2,2 m, 9H),
2,0-1,5 (m, překryta’na vodě) ppm.
Příklad 50
Při provádění stejného postupu jako je uvedeno v některém z předchozích příkladů nebo ve více těchto příkladech byly připraveny následující sloučeniny :
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxýfenyl)-4-(2-[3-(5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-ΟΟ- trif luormethyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-ΟΟ -trif luormethyl [1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
112 ♦
* « 9
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3(5-trifluormethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyllethinyl)cyklohexan-1-on, a
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2[2-acetámidopyrimidin-5-yl]ethinyl)cyklohexan-1-on·.
Testy na použitelnost sloučenin podle vynálezu
Příklad A
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty.
Inhibiční účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty byla: stanovena testem podle protokolu v ÉPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze;6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní“ zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
Příklad B
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II bylo ke stanovené endotoxického šoku použito dvou modelů sloužících k určení TNF aktivity in vivo. Popis těchto modelů je uveden v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
V případě sloučeniny podle příkladu 1, viz výše, byla prokázána pozitivní in vivo odezva při snižování hladiny TNF v séru vyvolaná injekcí endotoxinu.
113
··· · • 4 9 4 9 ·' 44 44 0 •4 4444 • 4' .4'
0 4 4 *' 4 4 9 4 94« 4
4 4 4 ·.: 4 • 4' 4'
• 4 • 4 • 4 9 «4 • 4 4
Příklade
Izolování PDE isozymů.
Fosf Odiesterázový inhibiční účinek a selektivitu rf· h· * · · · - ' - '· · ' ‘ .
sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II je možno určit za použití skupiny pěti odlišných PDE isozymů.
Jednotlivé tkáně použité jako zdroje těchto rozdílných 1 isozymů byly následující :
(1) PDE Ib aorta vepře, (2) PDE lc, srdce morčete, (3) PDE III, srdce morčete, (4) PDE IV, lidský monocyt, a (5) PDE V, (rovněž označovaný la), canine trachealis,
PDE la, Ib, lc a III bylý částečně vyčištěny za'použití běžných standardních chromatografických metod [viz. Torphy a Cieslinski, Mol.. Pharmacol·. 37: 206-214, . 1990/ PDE IV byl vyčištěn na kinetickou homogenitu .postupným,'použitím aniontové výměny, po které následovala heparin-Sepharosová chromatografie [viz. Torphy a kol., J. Biol. Chem.
267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesterázová aktivita byla testována za použití protokolu popsaného v publikaci Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214. V případě sloučenin podle výše uvedených příkladů obecného vzorce I a II byly prokázány pozitivní hodnoty IC^q v nanomolárním až μΜ rozsahu.
- 114
*« v • • · ·· · « fl’ * •
• flfl • · flfl ··· • *
« · • · • flfl • •
• · • · flfl · flfl fl fl
(.<Α :S
PATENTOVÉ 'J

Claims (1)

  1. NÁROKY
    I
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    ve kterém znamená :
    Rx skupinu -(CR4Rg)nC(O)O(CR4Rg)mRg, skupinu -(CR4R5)nČ(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4Rg)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m j e 0 až 2, n je 0 až 4, r j e 0 až 6,
    R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu,
    115 • •ftft ·· · ΦΦ ·»' ΦΦΦ'ΦΊ• Φ · ♦ · ·, · · · e· · ’ • * · · · · ··.»-;· « 9 · ' ·ι * Φ Φ ·' ΦΦΦ · *.
    9·· ·· ’ ♦ ♦ · φ · ' · ·« ·· »φ · 9 9 ·· 9 pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část mohou být ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
    (a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r. je 2 až 6, nebo (č) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuraňylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
    2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
    2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a ra je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R^)nO(CR4Rg)mRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
    Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, b’. je 0, 1 nebo 2,
    X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
    Xg znamená atom vodíku nebo X,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CHg nebo -Cř^CHg, které jsou nesubstituované nebo substituované /WS *» • ·
    116 • · · « a jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4,
    R3 znamená skupina COORX4, C(0)NR4Rx4 nebo R-y,
    V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu NR-y,
    NCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, skupinu NORX4, skupinu NORX3,
    NOCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupinu NNRX4RX4, NNRX4RXg, NCN, NNRgC(O)NRgR24, NNRgC(S)NRgRx4, nebo =Z znamená 2-(1,3-dithian)ovou skupinu, 2-(1,3-dithiolan)ovou skupinu, dimethylthioketalovou skupinu, diethylthioketalovou skupinu, 2-(1,3-dioxolan)ovou skupinu, 2-(1,3-dioxan)ovou skupinu,
    2-(1,3-oxathiolan)ovou skupinu, dimethylketalovou skupinu nebo diethylketalovou skupinu,
    Ry: znamená skupinu -(CR4Rg)qRX2 neb° alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku* kde uvedená RX2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
    -N02, -NR1ORU, -C(O)Rgl -CO2R8, -O(CH2)2_4OR8, -O(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NRl0C(O)NR10Rlx, -NR10C(O)Ru, -NR1QC(O)OR9, -NR1QC(0)R13, -C(NR10)NR10Rll5 -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9,
    -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR1QS(0)2R9,
    -S(O)m’R9., -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10 nebo R13, a je 0, 1 nebo 2,
    RX2 znamená skupinu RX3, skupinu (CH2)q cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-,
    3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu,
    117 ·
    4444 44 • 4
    44 <4444 • · · * ' · 4 « 4 · 4 ·· ti · ‘Λ,
    -lil. pyrazolylovou skupinu, (1- nebo 2-imidažolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupiriu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinú, furanylovou skupinu, (2- nebo 3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Rg,
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
    Rig znamená skupinu ORg nebo R^^, R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R-^-^ tvoří skupinu NRioRn» potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním dalším heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
    R-£3 znamená oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidiriylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu,
    Joxadiazolylovou skupinu nebo thiadiazolylovou skupinu, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo v případě methylové skupiny substituované jedním až třemi atomy fluoru,
    R^4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R14 znamenají NRgR^4, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až
    118 • · O
    4*4 • · 4 ·
    4 4 sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
    ♦ (f) Ry neznamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, . <
    nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto * Ť · - > H * T sloučenin. ' . . , li · ·*·
    2, Sloučenina podle nároku 1, ve které Řg znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
    3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H, X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku, X2. znamená atom kyslíku, X3 znamená atom vodíků, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou:? skupinu·; R3 znamená substituovaný nebo<' nesubstituovaný -pyrimidinylový kruh,
    X znamená skupinu YR2 a Z znamená atom kyslíku nebo. skupinu, NR?. . .
    3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je :
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonyl-. pyrimidin-4-yléthinyl)cyklohexan-l-on,
    4-(2-aminópyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-on, nebo
    4-(2-ačětamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-on.
    119 >·«
    4444 44 • · ·
    4 4
    4 4 4 • · 4 ·
    44
    4 ·
    4 • 4
    4
    4
    4
    444 , = *1 v t
    4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
    3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H, X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku,
    X2 znamená atom kyslíku, Xg znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, Rg znamená Ry, přičemž Ry znamená substituovanou nebo nesubstituovanou · ·· arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, X znamená d
    skupinu YR2 a Z znamená atom kyslíku.
    5. Sloučenina podle nároku 5, kterou je :
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-aminofenylethinyl ) cyklohexan-1-on,.
    4-(3- cy klopenty Ioxy τ 4 - methoxy,f enyl) - 4 - ( 4 - acetamidof eny 1 ethinyl)cyklohexan-1τon,,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3-acetamidofenylethinyl) cyklohexan-1-on, i
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3-karbomethoxyfenylethinyl) cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(3-karboxyfenylethinyl)cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methóxyfenyl)-4-(3-amínofenylethinyl)cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-on, •
    120 • · · & &'ι\ί?·ί· óaiW · £ • * ♦ · λ λ. λ. A f'. Ί ' : I AXi<
    Vl*?
    •;ůf Λ·ί^ »
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-{[4-(2-hydroxyethan1-oxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1 - on,
    4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4- (3-p.yridylethinyl).cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-(2-[4- (2-hydroxy-., ethan-1-oxy)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
    4-(4-karbomethoxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-, methoxyfenyl)cyklohexan-i-on, i i
    4-(4-karboxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on,
    4·^ (3-cyklopentyloxyŤ4-methoxyfenyl·) -4- (2- [4- (1-piperidin4-(2-[4-karboxymethyloxyfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentylóxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on, „ i,
    4-(2-[4-karbomethoxymethylóxyfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on,
    4-(2-karbomethoxyfenylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexanrl-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3,5-dikarbomethoxyfeny1]ethinyl)cyklohexan-1-on,
    4-(2-[4-chlorfenyl]ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on,
    - 121 •99· ·· «9 «
    9 · ·· ·· 'oy*v·*ν «ΐϊ* » 9 9 9 J A#?
    • 9 999 9
    4-(2-karbomethoxythien-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfeny1)cyklohexan-1-on,
    4-(2-[3-kyanofenyl]ethinyl)-4-(37cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentýloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[4-hydroxyfenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
    4’- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-(2[E] - (3-kyanofenyl) <
    etheny1)cyklohexan-1-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyÍ)-4-(2-[3,5-dikyanofenyl]ethiny1)cyklohexan-1-on, sodná sůl 4-(2-karboxyťháen*5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-meťřioxyfenylůcykToh'exanv.l:-onu,
    4-(2-kyanothien-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-y1)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-1-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-y1)fenyl]ethiny1)cyklohexan-1-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-l-on, • 0
    122 rt-.
    0 « > · · * *0 0* ι ’
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethiny1)cyklohexan-1-on,
    4-(2-karbomethoxythien-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on, SB * * ·
    4-(2-kárboxythien-4-ylethinýl)-4-(3-cýklópentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-on, S , ’ 4
    4-(2-kyanothien-4-ylethinylj-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-on, 1 í f ‘
    -(3-cyklopéntyIoxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(3-methyl[1,2,4] oxadiazol-5-yl) fenyl ] ethínyl) cyklohexan-1-on, SB
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenylj-4-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol - 2-yl). thien- 4?ylethinyl.Jcyklohexan-1 - on,
    4-(4-karbomethoxythienr2-ylethinyl)-4-(3-čyklopentyloxy-4methoxyfeny1)cyklohexan-1-on, i> · ' ί I
    4-(4-karboxythien-2-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-on, , ,
    I ,
    4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,3,4]thiadiazol-2-yljfenyl]ethinyl)cyklohexan-l-on,
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(l-methylimidazol-2ylethinyl)cyklohexan-1-on, hydrochlorid 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4( imi dazol-2-yl-ethiny1)cyklohexan-1-onu,
    123
    4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-on,
    4-(3-čyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-(3-(5-methyl[1.3.4] oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on, nebo
    4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1.3.4] thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on.
    ' Sloučenína obecného vzorce: II :
    ve kterém : . R^ znamená - (CR4R^)nC (0)0 (CR^R^J^Rg , skupinu
    -CCR4R5)nC<°)NR4(CR4R5)mR6> skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4R3)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m je 0 až 2, n je 0 až 4, r j e 0 až 6,
    R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem ·· ·
    124 .9» • 999 9* ·«»? ϊ 1 ” Mi 1 5
    9 9 9 » 9 · ·
    99 substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující -3~až““6 atomťFuETíku nebo cykloalkylovou, skupinu: obsahuj ící
    b. - * až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část jsou ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tour podmínkou',.'í že- :
    (a) v případěže. Rg; znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
    2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou. skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R$)nO(CR4R3)mRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
    125
    • • *· • • : :i FFi «Γ • • • · • · « · • · · 5 PÍ * · • « • · • • i 1* *1 «· • · • · · ·· • · ’
    -ί
    Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
    X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
    X3 znamená atom vodíku nebo X,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo -CH2CH3které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4,
    R3 znamená skupina C00R14, C(O)NR4R-£4 nebo Ry,
    V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou- skupinu obsahující 2 až' 6' atomů uhlíků' nebo alkinylovou skupinu obsahující ,2. až 6.atomů uhlíku,
    Z’ znamená skupinu C(Y’)R-^4, C(0)0R-£4, C(Y’)NR-^qR^4 , C(NR10)NR10R14, CN, C(N0Rg)R14, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR10R14, C(NOR14)Rg, C(NRg)NR10R14, C(NR14)NRgRg C(NCN)NR-^qR^4 , C(NCN)SRg, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-„ 4’-» nebo 5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo
    5-triazolyl[’l, 2'; 3 ] ):óvou’skupinu, (3- nebo
    5-triazolyl[l,2,4])óvou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo S^isoxazolyljovou skupinu, (3- nebo
    5-oxadiazolyl[l,2,4])ovou skupinu, • i (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
    5-thiazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu, nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu, ve kterých všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát substituentem R|4,
    Y’ znamená kyslík nebo Síru,
    Ry znamená skupinu - (CR4Rg)^R-£2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 nebo alkylová skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je
    - 126
    4444 • 4 4 * 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 «7 • •'{WJ· • • 4 4 4 4 4 4 4 * * * 4 « • 4 4 4 4 4 4 5 4 · 4 4 44 4 44 4 4 4 -
    nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N02, -ŇR10Rn, -C(O)Rg, -CO2Rg, -0(CH2)2_40Rg, -0(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR1QR11, -O-(CH2)qC(O)NR1{)R11, -OCCH^CCOjRg , -NRl0C(O)NR10Ru, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR1QC(O)R13, -C(NR10)NR1()R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR1QC(NCN)SR9,
    -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR1QS(0)2Rg, -S(O)m‘R9,
    -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R1(j nebo R13, a je 0, 1 nebo 2,
    R12 znamená skupinu R13, cykloalkylovou.skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pýrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou Skupinu, piperidinylóvou skupinu, ihorf oliny lovou f skupinu?; f uranylovou skupinu, (2- nebo 3 - thienyl) ovouťskupihu1,, chinol'i nyl ovou skupinu, naftylovou lf skupinu, nebo fenylovou skupinu,
    Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu Rg,
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až.třemi atomy fluoru, ,
    Rjq znamená skupinu ORg nebo R-^^,
    Rjj znamená atom vodíku nébo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že a R-j^ tvoří skupinu NRjqR-^-^ , potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jedním heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
    R-£g znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou'skupinu,. imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, j isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a * thiadiazolylovou skupinu, > ' přičemž v případě, kdy R^g je substituován na R^g nebo _R^g . potom mohou být tyto kruhy spoj eny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R-^g kruh může být* * nesubstituován nebo substituován jednou až'dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy Uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru, ·· * R14 znamená-atom vodíku nebo skupinu Ry, ’ nebo v případě, kdy Rg aíRj^znamenaji NRgRy4, potom '» mohou společneí statomemKVdusíkuttvořit pětičlenný až * sedmičlenný kruh- tvořený pouze atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším, jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík.a síru, s tou podmínkou, že :
    (f) Ry neznamená alkylovou skupinu'obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, ί nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    7. Sloučenina podle nároku 6, ve které Ry znamená
    -CHg-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
    -3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu C-FgH, X znamená skupinu YRg, Y je atom kyslíku, Xg znamená atom kyslíku, Xg znamená atom vodíku, Eg znamená
    4 4 « · • · · ·
    - 128 •v.
    •«4« *· • · • 4
    4 * · ♦
    4· ··
    4 <
    4 44 skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V představuje ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu, ER^ znamená Ry, kde Ry znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, X znamená YR2, Z znamená atom kyslíku a Z’ znamená skupinu coor14.
    8. Sloučenina podle nároku 7, ve které V znamená
    1,3-butadiynylovou skupinu a R3 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou pyrimidin-5-ylovou skupinu.
    9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle libovolného nároku 1 až 5 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
    10. Způsob léčení astma, vyznačující se tím, že se savci, včetně lidí,; u kterých* se vyskytuje· tato potřeba, podává účinné, množství sloučeniny^podiéíněkterého'’ z?&nároku 1 až 5.
    Zastupuje :
    Dr. Pavel Zelený • ΐ
CZ971962A 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití CZ196297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45623494A 1994-12-23 1994-12-23
US45579695A 1995-05-31 1995-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ196297A3 true CZ196297A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=27037990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971962A CZ196297A3 (cs) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0800393A4 (cs)
CN (1) CN1175211A (cs)
AU (1) AU708349B2 (cs)
BR (1) BR9510521A (cs)
CA (1) CA2208456A1 (cs)
CZ (1) CZ196297A3 (cs)
FI (1) FI972673A7 (cs)
HU (1) HUT78042A (cs)
NO (1) NO972898L (cs)
NZ (1) NZ301453A (cs)
PL (1) PL321001A1 (cs)
WO (1) WO1996019995A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0013230A (pt) * 1999-08-10 2002-04-23 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril-(ciclo-hexanos) 1,4-substituìdos
DK3209655T3 (da) * 2014-10-24 2020-09-28 Landos Biopharma Inc Lanthioninsyntease C-lignende 2-baserede Therapeutica
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3192424B2 (ja) * 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO972898L (no) 1997-08-20
FI972673L (fi) 1997-08-19
CN1175211A (zh) 1998-03-04
NO972898D0 (no) 1997-06-20
NZ301453A (en) 1999-02-25
PL321001A1 (en) 1997-11-24
FI972673A7 (fi) 1997-08-19
EP0800393A4 (en) 1998-05-06
BR9510521A (pt) 1998-07-14
HUT78042A (hu) 1999-06-28
FI972673A0 (fi) 1997-06-19
WO1996019995A1 (en) 1996-07-04
MX9704733A (es) 1997-10-31
AU708349B2 (en) 1999-08-05
EP0800393A1 (en) 1997-10-15
AU4688396A (en) 1996-07-19
CA2208456A1 (en) 1996-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US6518306B1 (en) 1,4-substitued 4,4-diaryl cyclohexanes
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
CZ196297A3 (cs) 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
EP0794774B1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
JPH10511664A (ja) ３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と関連化合物
US5795918A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohex-1-ene dimers and related compounds
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA97004733A (en) Monographers of ciclohesan-1-ona 4,4-dissolved and related compounds
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic