HU226620B1 - Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds and acid addition salts thereo f - Google Patents
Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds and acid addition salts thereo f Download PDFInfo
- Publication number
- HU226620B1 HU226620B1 HU9602778A HUP9602778A HU226620B1 HU 226620 B1 HU226620 B1 HU 226620B1 HU 9602778 A HU9602778 A HU 9602778A HU P9602778 A HUP9602778 A HU P9602778A HU 226620 B1 HU226620 B1 HU 226620B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- acid
- addition salt
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N cilansetron Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 229960002099 cilansetron Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N (2R)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](CCC1=O)C(=O)O.O=C1CC[C@@H](N1)C(=O)O MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-WYWMIBKRSA-N (-)-quinic acid Chemical compound O[C@@H]1C[C@](O)(C(O)=O)C[C@@H](O)[C@H]1O AAWZDTNXLSGCEK-WYWMIBKRSA-N 0.000 description 1
- IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(=O)OC([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)O)=O)C IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=C(O)C=C1 AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 1-methylcarbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C(C)C=CC2=O VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,7,7-tetramethyl-4a,5,8a,8b-tetrahydro-[1,3]dioxolo[3,4]furo[1,3-d][1,3]dioxine-3a-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C12OC(C)(C)OCC2OC2(C(O)=O)C1OC(C)(C)O2 ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
HU 226 620 Β1
A találmány tárgya eljárás enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok és ezek savaddíciós sóinak előállítására, valamint a savaddíciós sók.
Az EP-B-0297651 számú és az EP-A-0601345 számú irat ismerteti a 4,5,6,8,9,10-hexahidro10-/(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-metil/-11 H-pirido/3,2,1 jk/karbazol-11-ont. Az elsőként megnevezett közleményben a vegyületek általános osztályát, ideértve az előbbi imidazolilszármazékot és homológ vegyületeket, ezek előállítását és 5-HT antagonistaként való alkalmazását írják le. A második közleményben néhány ilyen típusú vegyület egyes betegségek kezelésére való alkalmazását tárgyalják.
A humán- és az állatgyógyászatban alkalmazott különböző biológiailag aktív anyagok molekulaszerkezetében egy királis centrum fordul elő, aminek következtében optikai izoméria lép fel. A szakember számára általánosan ismert, hogy gyakran csak az izomerek egyike rendelkezik a keresett optimális biológiai aktivitással. A másik optikai antipód jelenléte egy készítményben vagy hatóanyagban bizonyos mellékhatásokat válthat ki vagy erősíthet, amelyek terhelik a befogadót, azaz az emberi vagy állati testet. Egyre általánosabb az az igény, hogy a biológiailag aktív anyagot lényegében tiszta enantiomer alakjában vigyük be, amely specifikusan a keresett biológiai hatást fejti ki. A racemátok enentiomerekre való rezolválása ezért gyakran fontos lépést jelent a farmakológiailag aktív anyagok előállítási folyamatában.
Azt találtuk, hogy az előbbi imidazolilszármazék (amely a cilaszetron generikus néven is ismert) R-(-)enantiomerje különösen hasznos az EP-A-0601345ben említett indikációs területen. Kívánatos tehát, hogy rendelkezésre álljon egy módszer az R-enantiomernek a racemátból való elkülönítésére.
Lényegében három módszer ismeretes racemátok enantiomerekre való szétválasztására. Ezek közül az első, nevezetesen a rezolválás - amely a fizikai tulajdonságok, például a kristályszerkezet különbségein alapul - csak esetenként alkalmazható.
Egy újabb rezolválási módszer szerint enzimeket alkalmaznak a racemátban jelen levő egyik enantiomer átalakítására, majd a módosított alakot elválasztják a nem módosított enantiomertől.
A harmadik és messze legáltalánosabban alkalmazott rezolválási módszer szerint reakciót hajtanak végre egy - a kereskedelemben hozzáférhető - optikailag aktív reagenssel olyan diasztereomerek előállítására, amelyek fizikai tulajdonságaik tekintetében különböznek. Az ily módon kapott diasztereomerek például kristályosítással szétválaszthatok, majd kémiai utókezeléssel a keresett enantiomer izolálható.
A szakember számára általánosan ismert, hogy az enantiomerek diasztereomerek előállításával történő rezolválása nagyon bonyolult feladat. Még tapasztalt kutatók is úgy találhatják, hogy bizonyos vegyületek kémiailag nem rezolválhatók számos rezolválószer és reakciókörülmény egyik kombinációjával sem. Általános szabály, hogy az enantiomerek szétválasztása területén célszerű a vizsgálatokat olyan reagensek és körülmények felhasználásával kezdeni, amelyeket a múltban hasonló vegyületek rezolválásához hasznosnak találtak. Az előbbi imidazolilszármazékok racemátjainak rezolválásához általánosan kitüntetett módszer egy optikailag aktív savval végzett reagáltatás, amely után a kapott diasztereomerek - előnyösen kristályosítással - elkülöníthetők. Az EP-B-0297651 a (+)-diO-O’-p-toluil-D-borkősav alkalmazását írja le. Nyilvánvaló, hogy ez az optikailag aktív karbonsav a választandó reagens, mivel ezt a savat alkalmazták egy kémiailag közeli rokon imidazolilvegyület, az 1,2,3,9tetrahidro-9-metil-3-/(2-1 H-imidazol-1 -il)-metil/~4H-karbazol-4-on vagy ondanszetron rezolválásához is (lásd például: NL-B-190373, XX. példa). Az előbbi körülmény figyelemre méltó, mivel ismert az a tény, hogy a (+)-di-O-O'-p-toluil-D-borkősawal végzett rezolválás különböző hátrányokkal jár, amilyen a nagy hígítás és egy kevésbé elfogadható oldószerrendszer (DMF-víz) alkalmazása. Egy ilyen híg oldat gazdaságossági szempontból nem előnyös, vagy éppen meg sem valósítható. A DMF oldószert ezenkívül jól ismert hátrányok jellemzik, amilyen a magas forráspont és a jelentős toxicitás (feltehetően rákkeltő hatás).
Az előbb említett optikailag aktív (+)-di-O-O'-p-toluil-D-borkősav mellett a kereskedelemben számos királis dikarbonsav vagy királis monokarbonsav hozzáférhető, amilyenek például a következők: dibenzoil-L-borkősav; L-borkősav; L-almasav; D-kámfor-10-szulfonsav; D-kínasav; 2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav; L-mandulasav; R-2-/4-hidroxifenoxi/-propionsav és a (-)-1,3,2-dioxa-foszforinán-5,5-dimetil-2-hidroxi-4-fenil2-oxid.
Mint azonban a példákból ki fog tűnni, ezek a savak vagy nem eredményezik az enantiomerek egyikével képezett savaddíciós só kicsapódását, vagy nem vezetnek az enantiomerek valamelyikének a csapadékban való feldúsításához.
A találmány szerinti feladat egy gazdaságosan alkalmazható eljárás kidolgozása enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok előállítására, amely kielégíti a következő igényeket: (a) hígításmentes reakciókörülmények és elfogadható oldószer alkalmazhatósága; (b) a viszonylag drága királis sav könnyű reciklizálhatósága.
Ez a célkitűzés kielégíthető egy olyan eljárás segítségével - (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely általános képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2,
R.| jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és C* jelentése királis centrum -, amelynek során
i) optikailag aktív karbonsavat adunk az (I) általános képletű vegyület racém keverékének oldatához, majd az (I) általános képletű vegyület enantiomerjei keverékéből kapott kristályos savaddíciós sót - amelyben az egyik enantiomer feldúsult - elválasztjuk a másik izomert nagyobb mennyiségben tartalmazó anyalúgtól;
HU 226 620 Β1 ii) ha a kristályos savaddíciós sóban a nem kívánt enantiomer dúsult fel, az anyalúgban jelen levő enantiomerkeveréket elkülönítjük az optikailag aktív karbonsavtól, majd a karbonsav racém keverékét hozzáadjuk az (I) általános képletű izomerek kapott keverékét tartalmazó oldathoz, és a keresett izomert nagyobb mennyiségben tartalmazó kristályos savaddíciós só keveréket elkülönítjük az anyalúgtól;
iii) adott esetben a terméket a kívánt enantiomertisztaság eléréséig átkristályosítjuk; és iv) a keresett enantiomer ezen savaddíciós sóját az (I) általános képletű enantiomertisztaságú keresett imidazolilszármazékká vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, azzal jellemezve, hogy karbonsavként piroglutaminsavat alkalmazunk.
Ha a kapott savaddíciós só a keresett izomerben feldúsult, elkülöníthető, és miután - további kezelés hatására - elérte a kívánt enantiomertisztaságot, átalakítható a keresett, enantiomertisztaságú imidazolilszármazékká vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává. Egyszerűség kedvéért előnyben részesítjük a keresett enantiomer közvetlen kristályosítását.
Ha az optikailag aktív piroglutaminsav hozzáadásakor képződött savaddíciós só a nem kívánt izomert tartalmazza nagyobb mennyiségben, a kölcsönös rezolválási megközelítést (E. L. Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1994) alkalmazzuk. Ennek értelmében az első rezolválási lépés után - amely a nem kívánt enentiomerben feldúsult savaddíciós sót eredményezi - az optikailag aktív piroglutaminsavat az anyalúgból kinyert száraz anyagból eltávolítjuk, például diklór-metán/víz rendszerrel végzett oldószeres extrakcióval. Ezt követően hajtjuk végre a második lépést úgy, hogy racém piroglutaminsavat adunk a kapott (I) izomerek keverékét tartalmazó oldathoz: ez a keresett enantiomer savaddíciós sójának kikristályosodásához vezet.
Annak a megállapításnak az ismeretében (lásd a példákat), hogy a kémiailag közeli rokon imidazolilszármazék, az ondanszetron optikailag aktív piroglutaminsav alkalmazásával nem rezolválható optikai antipódjaira, meglepő, hogy az előbbi (I) általános képletű keresett enantiomer olyan könnyen előállítható optikailag aktív alakban piroglutaminsav alkalmazásával - amelyet adott esetben racém piroglutaminsav hozzáadása követ - az előbbiekben meghatározott körülmények között. Az sem volt továbbá várható, hogy a piroglutaminsav ilyen előnyösen befolyásolja az (I) általános képletű imidazolilszármazék racemátjának rezolválását, tekintettel arra, hogy számos más rezolválószerrel rossz eredményeket kaptunk.
A találmány szerinti enantiomertisztaságú imidazolilszármazék fogalmát úgy kell értelmezni, hogy az 90% fölötti enantiomerfeleslegben (e.e.) tartalmaz optikailag aktív vegyületeket. A keresett enantiomertisztaságú imidazolilszármazék kapott kristályos savaddíciós sója a szakterületen jói ismert sóelbontási módszerekkel a tiszta enantiomerré alakítható át. Általában a bázis hatására végbemenő bomlást alkalmazzuk, amelynek eredményeként a keresett szabad, enantiomertisztaságú imidazolilbázis képződik. Kívánt esetben ez az imidazolilbázis gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítható át savval - amilyen például a HCI, maleinsav és más megfelelő savak, lásd az EPA 601345ben leírtakat - végzett kezeléssel.
A találmány tárgya közelebbről eljárás a cilanszetron, azaz az (I) általános képlet körébe tartozó, enantiomertisztaságú imidazolilszármazék előállítására, amelyben m és n jelentése 1, R-ι metilcsoport és a C* atom R-konfigurációjú. A kristályosítási eljárást, azaz a keresett enantiomer - vagy legalább a keresett enantiomerben feldúsult racemát - kristályos savaddíciós sójának elkülönítését előnyösen alkoholos oldószerben végezzük. A kristályosítási eljáráshoz használt alkoholos oldószerekre megfelelő példa a metanol és az etanol. A találmány szerinti eljárásban a cilanszetron rezolválásához felhasznált optikailag aktív savat - azaz a direkt megközelítés esetében a D-piroglutaminsavat (R-2-pirrolidon-5-karbonsavat), illetve a kölcsönös rezolválási megközelítés esetében az L-piroglutaminsavat (S-2-pirrolidon-5-karbonsavat) - előnyösen a kiindulási racém keverékre számítva körülbelül 0,2-1,5 egyenértéknyi mennyiségben adagoljuk.
Az oldószertérfogat/a rezolválandó keverékben levő enantiomermennyiség arány viszonylag tág tartományban változhat. A direkt megközelítés esetében az oldószermennyiség/enantiomermennyiség arány jellegzetesen körülbelül 3:1-15:1, amikor is az arányt „oldószertérfogat/az oldószerben jelen levő enantiomertömeg” alakban fejezzük ki. Az arány előnyösen körülbelül 5:1-körülbelül 10:1. Egy kitüntetett megvalósítási mód esetében az oldószertérfogat/enantiomertömeg arány körülbelül 7:1. A kölcsönös rezolválási megközelítés esetében az oldószermennyiség/enantiomermennyiség arány az első lépésben általában körülbelül 3:1-15:1 és a második lépésben 5:1-15:1. Az első lépésben az arány előnyösen körülbelül 5:1—körülbelül 10:1 és a második lépésben 7:1-12:1. Egy kitüntetett megvalósítási mód esetében az oldószertérfogat/enantiomertömeg arány az első lépésben körülbelül 7:1 és a második lépésben 10:1.
Az enantiomereket tartalmazó oldat úgy állítható elő, hogy az enantiomerkeveréket feloldjuk az oldószerben. Az oldás jellemző módon körülbelül 25 °C-körülbelül 80 °C hőmérsékleten hajtható végre, de általában körülbelül 50 °C-körülbelül 60 °C hőmérsékleten végezzük el. A kristályosítás jellemző módon körülbelül -20 °C-körülbelül +20 °C hőmérsékleten hajtható végre, de általában körülbelül -10 °C-körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el.
Továbbra sem kielégítő azonban, hogy a keresett enantiomer kitermelése - a kiindulási racemátra számítva - elméletileg 50% alatti. A találmány egy további jellemzőjeként azt találtuk, hogy a kristályosítási eljárás után visszamaradó anyalúg vagy egyesített anyalúgok utókezelésnek vethetők alá - amely tartalmaz egy racemizálási lépést -, és így lehetővé válik, hogy a keresett enantiomer kitermelése 50% fölé emelkedjék az előbbiekben leírt kristályosítási eljárást követően.
HU 226 620 Β1
A találmány tárgya tehát egy, az előbbiekben meghatározott olyan eljárás, amelyre jellemző, hogy a kristályosított savaddícós só elkülönítése után visszamaradó anyalúgot vagy egyesített anyalúgokat utókezelésnek vetjük alá, amelynek során (i) elbontjuk az oldott savaddíciós sót az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű imidazolilszármazék enantiomerkeveréke oldatának előállítására, amely keverék a keresett enantiomert csökkentett mennyiségben tartalmazza, és (ii) ezt az oldatot bázis segítségével racém keverékké alakítjuk.
A kölcsönös rezolválási megközelítés esetében a nem kívánt enantiomerben feldúsult savaddíciós só adott esetben hozzáadható az (egyesített) anyalúg(ok)hoz. A racemizáláshoz előnyösen egy szervetlen bázist, például egy alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
Az előbbiekben leírt racemizálás után a kinyert racemátot ismét alávethetjük az előbbi kristályosítási eljárásnak - optikailag aktív piroglutaminsav alkalmazásával -, majd adott esetben racém piroglutaminsavat adagolhatunk, további mennyiségű enantiomertisztaságú imidazolilszármazék előállítására. Kívánt esetben az ebből az utóbbi kristályosítási eljárásból származó (egyesített) anyalúg(ok) újra racemizálható(k) stb. Ily módon eljárva jelentősen növelhető a keresett izomert tartalmazó anyag összmennyisége.
Egy műszaki és gazdaságossági szempontból vonzó megvalósítási mód esetében a kinyert racemát hozzáadható a következő sarzs kiindulási anyagát képező racemáthoz, és így a teljes reakciófolyamatban nem vész el anyag.
Az (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazék - közelebbről a cilanszetron - D-piroglutaminsawal képezett savaddíciós sója új. A találmány tárgyát képezi tehát ez a savaddíciós só is, amely az előbbiekben leírt kristályosítási eljárással állítható elő.
A találmányt részletesebben a következő konkrét példák segítségével mutatjuk be.
/. példa
Az (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil-1Himidazol-1-il)-metil]-11H-pirido[3,2,1-jk]karbazol-11on-hidroklorid-monohidrát (cilanszteron) előállítása közvetlen rezolválással
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil1 H-imidazol-1 -il)-metil]-11 H-pirido[3,2,1 -jkjkarbazol11-ont és 10,11 g R-2-pirrolidon-5-karbonsavat(D-piroglutaminsavat) 175 ml metanolban oldunk, és az oldatot 50 °C-ra melegítjük. A diasztereomer sók így képezett szuszpenzióját 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
A keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 25,91 g.
Ezt a kristályosítási eljárást kétszer megismételjük úgy, hogy az első ismétlés során 1 g kapott sóra számítva 5 ml metanolt, míg a második ismétléshez 1 g sóra számítva 10 ml metanolt veszünk. Kitermelés 11,91 g. A három kristályosítás során kapott anyalúgokat egyesítjük és további anyagmennyiség kinyeréséhez használjuk fel.
10,00 g kapott sót 200 ml víz, 50 ml diklór-metán és 6,00 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyében 15 percen át keverünk. A két réteg elkülönítése után a vizes réteget 2*25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk.
Az így kapott száraz anyagot 60 ml izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten
2.5 g cc. sósavat adunk. 1 órán át végzett keverés után a képződött szilárd anyagot leszívatjuk, 40:65 hideg izopropanohpetroléter eleggyel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 7,93 g (e.e. 94%). Olvadáspont: 219 °C. [a]^=-6,9 (c=1,8; metanol).
//. példa
Az (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil-1Himidazol-1-il)-metil]-11 H-pirído[3,2,1-jk]karbazol-11on-hidroklorid-monohidrát (cilanszteron) előállítása kölcsönös rezolválással
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil1H-imidazol-1-il)-metil]-pirido[3,2,1-jk]karbazol-11-ont és 10,11 g S-2-pirrolidon-5-karbonsavat (L-piroglutaminsavat) 175 ml metanolban oldunk, és az oldatot 50 °C-ra melegítjük. A diasztereomer sók így képezett szuszpenzióját 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
A keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés:
18.5 g.
Az anyalúgból desztilláljuk a metanolt. A maradékot 15 percen át 200 ml víz, 50 ml diklór-metán és 6,00 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyében keverjük. A két réteg elkülönítése után a vizes réteget 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk. Az így kapott száraz anyagot (11,50 g) és 4,75 g R,S-pirrolidon-5-karbonsavat (D,L-piroglutaminsavat) visszafolyatásig való melegítéssel 115 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 6,00 g (e.e. 97%).
5,00 g kapott sót 100 ml víz, 25 ml diklór-metán és 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyében 15 percen át keverünk. A két réteg elkülönítése után a vizes réteget 2*12,5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk.
Az így kapott száraz anyagot 30 ml izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 1,25 g cc. sósavat adunk. 1 órán át végzett keverés után a képződött szilárd anyagot leszívatjuk, 40:65 hideg izopropanohpetroléter eleggyel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 3,95 g (e.e. 98%). Olvadáspont: 219 °C.
HU 226 620 Β1
III. példa
Az egyesített anyalúgok racemizálása (R,S)-(-)4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil-1 H-imidazol1-il)-metil]-11H-pirido[3,2,1-jk]karbazol-11-on keletkezése közben és az R-enantiomer egy második frakciójának kinyerése közvetlen rezolválással
Az I. példa szerinti egyesített anyalúgokból desztillálással eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 250 ml víz, 100 ml diklór-metán és 10,00 g nátrium-hidrogénkarbonát elegyében 15 percen át keverjük.
A két réteg elkülönítése után a vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk.
Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk. Az így kapott száraz anyagot 90 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. A racemizáláshoz 2,0 g kálium-hidroxidot - 5 ml vízben oldva - adagolunk. 30 percen át való keverés után a reakcióelegyet 2 N sósavval semlegesítjük.
Ehhez az oldathoz 500 ml vizet adunk. A metanolos/vizes réteget 1*100 ml és 2*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk.
Az így kapott száraz anyaghoz 6,1 g R-2-pirrolidon5-karbonsavat és 75 ml metanolt adunk. A hőmérsékletet 50 °C-ra emeljük. A diasztereomer sók így kapott szuszpenzióját 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
A szilárd anyagot leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. A savaddíciós só kitermelése: 7,49 g.
Ezt a kristályosítási eljárást kétszer megismételjük úgy, hogy az első ismétlés során 1 g kapott sóra számítva 5 ml metanolt, míg a második ismétléshez 1 g sóra számítva 10 ml metanolt veszünk. Kitermelés: 4,97 g. Az így kapott sót 100 ml víz, 25 ml diklór-metán és 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyében 15 percen át keverjük. A két réteg szétválasztása után a vizes réteget 2*15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános rétegeket szárazra pároljuk.
Az így kapott száraz anyagot 30 ml izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 1,5 ml cc. sósavat adunk. 1 órán át végzett keverés után a képződött szilárd anyagot leszívatjuk, 40:65 hideg izopropanokpetroléter eleggyel mossuk és szárítjuk.
A cím szerinti vegyület további kinyert mennyisége 3,12 g (e.e. 95%). Olvadáspont: 219 °C.
A II. példa szerinti anyalúgok hasonló módon, a nem kívánt enantiomerben feldúsult savaddíciós sóval reagáltatva racemizálhatók és kristályosíthatok (a direkt közelítéssel vagy a kölcsönös rezolválási megközelítéssel).
IV. példa
Kísérlet az R,S-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3[(2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil]-4H-karbazol-4-on (ondanszetron) rezolválására
0,50 g (R,S)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil1H-imidazol-1-il)-metil]-4H-karbazol-4-ont és 0,22 g
R-2-pirrolidon-5-karbonsavat 5,0 ml metanolban 50 °C-ra melegítünk. Az így kapott tiszta oldatot 30 perc alatt 0 °C-ra hűtjük le. 1 órán át 0 °C-on végzett keverés után a képződött kristályokat leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 0,02 g. A HPLC szerint az R/S arány 1:1. Ez azt jelenti, hogy nem következett be dúsulás. Ezt a kísérletet ugyanebben a léptékben megismételjük, azzal a különbséggel, hogy 5,0 ml metanol helyett 1,5 ml-t veszünk. Kitermelés: 0,12 g. Az R/S arány ugyancsak 1:1.
V. példa: Összehasonlító kísérletek
Az I. példában leírt módon számos, a kereskedelemben hozzáférhető optikailag aktív sav alkalmazásával vizsgáljuk a cilanszetronnak a racemátból való elkülönítését. A kapott ereményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Ezekből az eredményekből az alábbi következtetés vonható le.
Az R-enantiomer kívánt feldúsulása csak D-piroglutaminsav (R-2-pirrolidon-5-karbonsav) alkalmazása esetén érhető el.
| Sav | 96% etanol | 100% etanol | 100% meta- nol | Víz |
| Di-O,O’-p-toluil-D- borkősav | 1, R=S | 4, R<S | 4-, R<S | - |
| Di-O,O’-toluil-L- borkősav | - | - | 4-, R>S | - |
| Dibenzoil-borkő- sav-monohidrát | - | - | 4-, R<S | |
| L-Borkősav | 1, R=S | 1, R=S | - | - |
| L-Almasav | - | i, R=S | - | - |
| D-Kámfor-10-szul- fonsav-monohidrát | X | 4-, R=S | X | X |
| D-Kinasav | X | X | X | X |
| 2,3:4,6-Di-O-izop- ropilidén-2-keto-L- gulonsav | X | X | X | X |
| L-Mandulasav | - | X | - | X |
| (R)-2-(4-Hidroxi-fe- noxi)-propionsav | X | - | X | - |
| (-)-1,3,2-Díoxafoszforinán-5,5dimetil-2-hidroxi-4(fenil)-2-oxid | X | X | X | X |
| R-2-Pirrolidon-5- karbonsav | R»S | R»S | 4-, R»S | - |
-: nem végeztünk kísérletet
X: nincs csapadék
4-: csapadék
R=S: nincs dúsulás
R>S: R dúsulás a kristályban; alacsony szelektivitás (e.e. max. 50%)
R»S: R dúsulás a kristályban; jó szelektivitás (e.e. 50% fölött)
R<S: R dúsulás az anyalúgban; alacsony szelektivitás
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely általános képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2,Rt jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és C* jelentése királis centrum -, oly módon, hogyi) optikailag aktív karbonsavat adunk az (I) általános képletű vegyület racém keverékének oldatához, majd az (I) általános képletű vegyület enantiomerjei keverékéből kapott kristályos savaddíciós sót - amelyben az egyik enantiomer feldúsult - elválasztjuk a másik izomert nagyobb mennyiségben tartalmazó anyalúgtól;ii) ha a kristályos savaddíciós sóban a nem kívánt enantiomer dúsult fel, az anyalúgban jelen levő enantiomerkeveréket elkülönítjük az optikailag aktív karbonsavtól, majd a karbonsav racém keverékét hozzáadjuk az (I) általános képletű izomerek kapott keverékét tartalmazó oldathoz, és a keresett izomert nagyobb mennyiségben tartalmazó kristályos savaddíciós só keveréket elkülönítjük az anyalúgtól;iii) adott esetben a terméket a kívánt enantiomertisztaság eléréséig átkristályosítjuk; és ív) a keresett enantiomer ezen savaddíciós sóját az (I) általános képletű enantiomertisztaságú keresett imidazolilszármazékká vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, azzal jellemezve, hogy karbonsavként piroglutaminsavat alkalmazunk, és kívánt esetben a kristályos savaddíciós só elkülönítése után visszamaradó anyalúgot vagy egyesített anyalúgokat utókezelésnek vetjük alá, amelynek során (i) az oldott savaddíciós sót elbontjuk, az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű imidazolilszármazék enantiomerjei keverékének oldata előállítására, és ezt a keveréket a keresett enantiomerré alakítjuk, majd (ii) az oldatot bázis alkalmazásával racém keverékké alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely általános képletben n, m, R1 és C* jelentése az 1. igénypontban megadott, amelynek soráni) optikailag aktív karbonsavat adunk az (I) általános képletű vegyület racém keverékének oldatához, majd az (I) általános képletű vegyület enantiomerjei keverékéből kapott kristályos savaddíciós sót - amelyben az egyik enantiomer feldúsult - elválasztjuk az anyalúgtól;ii) adott esetben a terméket a kívánt enantiomertisztaság eléréséig átkristályosítjuk; és iii) a kapott savaddíciós sót az (I) általános képletű enantiomertisztaságú keresett imidazolilszármazékká vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív karbonsavként D-piroglutaminsavat alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely általános képletben n, m, R1 és C* jelentése az 1. igénypontban megadott, amelynek soránI) optikailag aktív karbonsavat adunk az (I) általános képletű vegyület racém keverékének oldatához, majd a keverékből kapott kristályos savaddíciós sót amelyben az egyik enantiomer feldúsult - elválasztjuk az anyalúgtól;ii) az anyalúgban jelen levő enantiomerkeveréket elkülönítjük az optikailag aktív karbonsavtól, majd a karbonsav racém keverékét hozzáadjuk, az (I) általános képletű vegyület enantiomerjei keverékének kristályos savaddíciós sóját - amely a keresett izomert nagyobb mennyiségben tartalmazza - elkülönítjük az anyalúgtól;iii) adott esetben a terméket a kívánt enantiomertisztaság eléréséig átkristályosítjuk; és iv) a keresett enantiomer savaddíciós sóját az (I) általános képletű enantiomertisztaságú keresett imidazolilszármazékká vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, azzal jellemezve, hogy karbonsavként piroglutaminsavat és optikailag aktív alakként e karbonsav L-alakját alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű származék előállítására, amelyben n értéke 1, m értéke 1,R-ι jelentése metilcsoport és a C* atom R-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat megfelelően választjuk meg.
- 5. Az 1—4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív piroglutaminsavat a kiindulási racém keverékre számítva 0,2-1,5 egyenértéknyi mennyiségben adagoljuk.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást alkoholos oldószerben végezzük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást metanolban vagy etanolban végezzük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemizáláshoz egy szervetlen bázist, előnyösen egy alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok - amely általános képletben n, m, R1 és C* jelentése az 1. igénypontban megadott - D-piroglutaminsawal képezett savaddíciós sói.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazék - amelyben n, m, R! és C* jelentése a 4. igénypontban megadott D-piroglutaminsawal képezett savaddíciós sója.
- 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazékok - amelyHU 226 620 Β1 általános képletben n, m, R1 és C* jelentése az 1. igénypontban megadott - L-piroglutaminsawal képezett savaddíciós sói.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű enantiomertisztaságú imidazolilszármazék - amelyben 5 n, m, R1 és C* jelentése a 4. igénypontban megadott L-piroglutaminsawal képezett savaddíciós sója.
- 13. Az 1-8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - hidroklorid-monohidrát alakban különítjük el.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - amelyben a helyettesitök jelentése az 1. igénypontban megadott - hidroklorid-monohidrátja.
- 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - amelyben a helyettesítők jelentése a 4. igénypontban megadott - hidroklorid-monohidrátja.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202765 | 1995-10-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602778D0 HU9602778D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUP9602778A2 HUP9602778A2 (en) | 1997-05-28 |
| HUP9602778A3 HUP9602778A3 (en) | 1997-08-28 |
| HU226620B1 true HU226620B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=8220714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602778A HU226620B1 (en) | 1995-10-13 | 1996-10-09 | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds and acid addition salts thereo f |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663343A (hu) |
| EP (1) | EP0768309B1 (hu) |
| JP (2) | JP4590038B2 (hu) |
| KR (1) | KR100459745B1 (hu) |
| CN (1) | CN1060774C (hu) |
| AT (1) | ATE224896T1 (hu) |
| AU (1) | AU702594B2 (hu) |
| CA (1) | CA2187484C (hu) |
| CZ (1) | CZ288042B6 (hu) |
| DE (1) | DE69623900T2 (hu) |
| DK (1) | DK0768309T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2104A1 (hu) |
| ES (1) | ES2183908T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000446A1 (hu) |
| HU (1) | HU226620B1 (hu) |
| IL (1) | IL119400A (hu) |
| NO (1) | NO307257B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ299562A (hu) |
| PT (1) | PT768309E (hu) |
| RU (1) | RU2162085C2 (hu) |
| SK (1) | SK283471B6 (hu) |
| TW (1) | TW513423B (hu) |
| UA (1) | UA48947C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA968525B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19813661A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Solvay Pharm Gmbh | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
| US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US7015333B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-03-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Process for preparation of imidazolyl compounds |
| EP1424337A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-02 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | 4-hydroxy derivatives of 5,6,9,10-tetrahydro-10-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-pyrido-(3,2,1-jk)-carbazol-11(8h)-one |
| AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| PL378369A1 (pl) * | 2003-01-13 | 2006-04-03 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Sposób leczenia mdłości, wymiotów, nudności lub ich dowolnej kombinacji |
| AU2004227945B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-10-26 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| EP1706394B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-12-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| US7601856B2 (en) | 2006-07-27 | 2009-10-13 | Wyeth | Benzofurans as potassium ion channel modulators |
| JP5156222B2 (ja) * | 2006-11-28 | 2013-03-06 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | 制吐作用化合物の新たな製造方法 |
| GB0910373D0 (en) * | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Filtrona Int Ltd | Tabacco smoke filter |
| US9806720B1 (en) * | 2016-10-07 | 2017-10-31 | Analog Devices Global | Compound semiconductor based inverter |
| WO2019222565A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Kura Oncology, Inc. | Synthesis of tipifarnib |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7413843A (nl) * | 1974-10-23 | 1976-04-27 | Stamicarbon | Optische scheiding van fenylglycine-amide. |
| US4849527A (en) * | 1982-09-13 | 1989-07-18 | Bristol-Myers Company | Process for resolution of optical isomers |
| US4463176A (en) * | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
| CH664152A5 (fr) * | 1984-01-25 | 1988-02-15 | Glaxo Group Ltd | Derives de tetrahydrocarbazolones. |
| ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
| GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0350129A1 (en) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Duphar International Research B.V | New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1996
- 1996-09-26 AU AU65856/96A patent/AU702594B2/en not_active Ceased
- 1996-10-03 TW TW085112098A patent/TW513423B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 SK SK1287-96A patent/SK283471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 JP JP28461296A patent/JP4590038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 CZ CZ19962947A patent/CZ288042B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 NO NO964282A patent/NO307257B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 HU HU9602778A patent/HU226620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DZ DZ960148A patent/DZ2104A1/fr active
- 1996-10-09 RU RU96120366/04A patent/RU2162085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 CA CA002187484A patent/CA2187484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-09 ZA ZA968525A patent/ZA968525B/xx unknown
- 1996-10-10 IL IL11940096A patent/IL119400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 US US08/728,794 patent/US5663343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 EP EP96202829A patent/EP0768309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 ES ES96202829T patent/ES2183908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 AT AT96202829T patent/ATE224896T1/de active
- 1996-10-10 DE DE69623900T patent/DE69623900T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 UA UA96103876A patent/UA48947C2/uk unknown
- 1996-10-10 PT PT96202829T patent/PT768309E/pt unknown
- 1996-10-10 CN CN96122637A patent/CN1060774C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 DK DK96202829T patent/DK0768309T3/da active
- 1996-10-10 KR KR1019960044972A patent/KR100459745B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ299562A patent/NZ299562A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-19 HK HK97101586A patent/HK1000446A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-15 JP JP2010094211A patent/JP2010159292A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226620B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds and acid addition salts thereo f | |
| US7550479B2 (en) | Modified Pictet-Spengler reaction and products prepared therefrom | |
| CA1140922A (en) | (ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| HU211460A9 (en) | New enantiomers and their isolation | |
| HU198492B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU188201B (en) | Process for the resulation of trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/-indol derivatives | |
| JPH06508853A (ja) | プレウロムチリン誘導体 | |
| FR2503162A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments | |
| WO2003068770A1 (en) | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JP2000509068A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン―２―カルボン酸の改良された製造方法 | |
| EP1858847A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| EP1692118B1 (en) | A process for the resolution of nefopam | |
| CA2742725A1 (en) | Process for resolving zopiclone | |
| US6130331A (en) | Chemical synthesis of a chiral 1,4-oxazin-2-one | |
| US6365743B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| US6121306A (en) | Method of making (1S, 4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one and (1R, 4S), 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one | |
| JP3130396B2 (ja) | 光学異性体分離法 | |
| HU191349B (en) | Process for preparing optically active isomers from 2-/4-chloro-phenyl/-3-methyl-butyric acid | |
| MXPA96004670A (en) | Procedure for the preparation of compounds of imidazolyl enantiomerically pu | |
| WO1999052935A1 (fr) | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine | |
| IL153085A (en) | Anentiomeric separation of the history of piperidine while simultaneously recombining the unwanted enantiomer | |
| HU196160B (en) | Process for separating optical izomers of raceme 1-/4-chlor-phenil/-2-methil-buteryc acid by /+/-2-benzil-amin-butanole | |
| JPH05239014A (ja) | 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |