CN1694885A - 亚胺培南的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的、成本低而有效且工业上有利的亚胺培南制备方法。

Description

亚胺培南的制备方法
发明领域
本发明涉及一种改进的、成本低而有效且工业上有利的亚胺培南制备方法。
发明背景
通式I所示亚胺培南一水合物是沙纳霉素的N-亚胺甲基衍生物，并具有结构通式I。
                         通式I
它是第一个可用于临床的一种新型β-内酰胺抗生素，它具有碳青霉烯(carbapenem)环体系。亚胺培南表现出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧生物和厌氧生物的极广谱的活性，这部分是由于其在β-内酰胺酶存在下的高稳定性。
在美国专利No.4,194,047中首先说明了亚胺培南。在美国专利No.4,194,047中已经列出了由沙纳霉素制备沙纳霉素N-亚甲基衍生物包括亚胺培南的几种通用方法。已经发现所述制备亚胺培南的方法由于所述原料化合物即沙纳霉素本身固有的不稳定性，而导致其产率低，且质量差。
美国专利No.4,292,436提供由通式II所示双环酮前体制备亚胺培南的另一方法，
Figure A0281254600042
                         通式II
式中，R是保护基，所述方法包括活化所述酮酯，并使所述活化的酮酯和N-亚胺甲基-2-氨基乙硫醇反应，制得羧基保护的亚胺培南，它加氢之后形成亚胺培南。但是，所述方法提供低产率的最终产物(以溶液59％，分离的亚胺培南一水合物35％)。
美国专利No.4,374,772提供一种使用苄基甲亚胺酸酯(formimidate)试剂由沙纳霉素的性稀水溶液制备亚胺培南的改进方法。但是，所述方法存在与所需产物亚胺培南一起产生至少5％二沙纳霉素甲脒(formamidene)二聚体的缺点。
美国专利No.4,894,450使用新型试剂-氯磷酸(phosphorochloridate)来活化通式II所示双环酮前体，通式II中，R是保护基。之后，和盐酸半胱胺反应，形成脒并氢解酯基制得良好产率的亚胺培南。但是，用于活化的试剂并不市售，其制备涉及麻烦的多步纯化工艺。
由于现有技术存在上述缺陷，因此要求开发一种能在工业规模上便于操作的亚胺培南制备方法，所述方法使用容易获得且市售的原料和试剂，它能以较好的产率制得基本上纯净的产物。
发明概述
本发明的目的是解决现有技术中的有关问题，并提供高效的方法。就经济性和工业规模的操作简便性而言，所述方法存在明显的好处。
因此，本发明涉及由通式II所示双环酮前体以高产率制备足够纯的亚胺培南的改进方法，通式II中，R是保护基。
具体是，本发明涉及制备通式I所示亚胺培南的方法，
                         通式I
所述方法包括：a)在碱和催化量的二烷基氨基吡啶存在下，用通式VI所示卤磷酸酯(phosphorohalidate)衍生物活化通式II所示酮酯化合物，来制备通式III所示烯醇磷酸酯化合物，
Figure A0281254600052
通式VI中，X是卤素，且R’是芳基；通式II中，R是保护基；通式III中，R和R’如上所述；
b)在原位使通式III所示烯醇磷酸酯中间体和2-氨基乙硫醇或其酸加合盐反应，制得通式IV所示的沙纳霉素酯
Figure A0281254600061
                         通式IV
式中，R如上所述；
c)在碱存在下，在原位使通式IV所示沙纳霉素酯和苄基甲亚胺酸酯或其酸加合盐反应，制得通式V所示羧基保护的亚胺培南，
                         通式V
式中，R如上所述；
d)在水性介质中氢化通式V所示羧基保护的亚胺培南，制得亚胺培南。
所述步骤a)和c)的反应在碱存在下进行，所述碱可以是仲胺或叔胺。仲胺的例子包括二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶(TMP)和1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。合适的叔胺例子包括二异丙基乙胺、三乙胺和三丁胺。
步骤a)中存在催化量的二烷基氨基吡啶可以防止形成通式VII所示杂质，
Figure A0281254600063
                         通式VII
由于羟甲基在碳青霉烯6-位上的副反应而形式显著量(HPLC测得为14-15％)通式VII所示的杂质。
宜使用催化量的二烷基氨基吡啶，相对于通式II所示酮酯的重量，较好是约0.5-2重量％。对于本发明来说，二烷基氨基吡啶包括在2-或4-位上被取代的吡啶。这种二烷基氨基取代基的例子包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二环己基氨基、N-环己基-N-甲氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基以及它们的组合。
通式II所示化合物中的保护基R是任何羧酸保护基如苄基、对硝基苄基或甲氧基甲基，它通过加氢可以容易除去。
在通式VI所示化合物中，X是卤素原子，可以是氯、溴或碘。尤其优选的是氯。在通式VI所示化合物中，R’是芳基、较好是苯基，它可以被取代。
通式II、VI所示的化合物以及苄基甲亚胺酸酯或其酸加合盐可以通过本领域已知的方法制得。
步骤a)的反应在有机溶剂如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或者它们的混合物中进行。较好是使用二氯甲烷和任何选自DMAc、DMF或NMP的溶剂的混合物。步骤b)的反应在约-50℃到-75℃，较好在约-60℃到-75℃的温度下进行。
步骤a)、b)和c)在原位进行，因此，所述溶剂和碱共用于所述三步。加入额外量的碱，来促进所述步骤c)的反应。
步骤b)和c)使用的2-氨基乙硫醇和苄基甲亚胺酸酯的酸加合盐可以相同或不同，且可以来自有机酸或无机酸。这种盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、琥珀酸盐、三甲基乙酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐。尤其优选的是2-氨基乙硫醇和苄基甲亚胺酸酯的盐酸盐。
步骤d)的氢化反应在往来自步骤c)的反应混合物中适当加水后进行。较好的是，往所得化合物V的水溶液中加入低级醇，并在N-甲基吗啉缓冲液存在下，在约7-8的pH下进行氢化。可加入的低级醇例子包括甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇。所述氢化反应可以使用任何金属催化剂如氧化铂、铂/碳、氢氧化钯和钯/碳来进行。
在氢化和过滤催化剂之后，制得亚胺培南溶液。然后，使用本领域已知的冻干法和/或结晶法以常规方式从所述溶液中分离出亚胺培南，但是较好是通过与本文同时提交的专利申请中所述的方法进行结晶分离。
发明详述
在以下部分中，通过说明本发明方法的实施例来说明一个优选的实施方式。但是，它决不用来限制本发明的范围。
制备亚胺培南
实施例1
步骤a)制备烯醇磷酸酯中间体
将(3R，5R，6S)-2-氧代-6-[(1R)-1-羟基乙基]碳青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(30g)的溶液溶解在N，N-二甲基乙酰胺(300ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。将所述溶液冷却至-55℃，并加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.17g)，之后加入二异丙基乙胺(26.7g)。在-55℃下搅拌所述混合物5分钟，然后在-55℃到-45℃下滴加氯磷酸二苯基酯(25.4g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。再搅拌由此得到的反应混合物30分钟，制得所述烯醇磷酸酯。
步骤b)制备沙纳霉素酯
将来自步骤a)的反应混合物进一步冷却至-70℃到-75℃，并在-75℃到-60℃下在10分钟内加入盐酸2-氨基乙硫醇(12g)在N，N-二甲基乙酰胺(60ml)中的溶液。再搅拌所述反应混合物60分钟，制得沙纳霉素的对硝基苄酯。
步骤c)制备亚胺培南的对硝基苄酯
在-50℃到-55℃下，往上述来自步骤b)的反应混合物中加入二异丙基乙胺(16.0g)和盐酸苄基甲亚胺酸酯(20.0g)。在相同温度下保持所述反应混合物约1.5小时。然后，在20-30分钟内将温度升至-20℃，并在这一温度下搅拌所述反应混合物20-30分钟，制得所述亚胺培南酯。
步骤d)制备亚胺培南
将上述步骤c)的透明溶液倒入保持在5-10℃下的水(300ml)、异丙醇(150ml)和N-甲基吗啉(26g)的混合物中，并将溶液的pH调节至7.0-7.5。在10-25℃下，在3-4kg压力下在钯/碳上氢化所述溶液2.5小时。过滤所述混合物，并鉴定亚胺培南(用HLPC测量为80％)。
虽然通过具体的实施方式说明了本发明，但是对本领域的那些技术人员来说某些修改和等价变换是显而易见的，并且包含于本发明的范围内。

Claims (12)

1.一种制各通式I所示亚胺培南的方法，
                           通式I
所述方法包括：a)在碱和催化量的二烷基氨基吡啶存在下，用通式VI所示卤磷酸酯活化通式II所示酮酯化合物，来制备通式III所示烯醇磷酸酯化合物，
Figure A028125460002C2
通式VI中，X是卤素，且R’是芳基；通式II中，R是保护基；通式III中，R和R’如上所述；
b)在原位使通式III所示烯醇磷酸酯中间体和2-氨基乙硫醇或其酸加合盐反应，制得通式IV所示的沙纳霉素酯，
                          通式IV
式中，R如上所述；
c)在碱存在下，在原位使通式IV所示沙纳霉素酯和苄基甲亚胺酸酯或其酸加合盐反应，制得通式V所示羧基保护的亚胺培南，
                          通式V
式中，R如上所述；
d)在水性介质中氢化通式V所示羧基保护的亚胺培南，制得亚胺培南。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二烷基氨基吡啶是4-(二甲基氨基)吡啶。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)和步骤c)中所用的碱是仲胺或叔胺。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱选自二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶(TMP)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、二异丙基乙胺、三乙胺、三丁胺以及它们的混合物。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于，在通式II所示的化合物中，所述保护基R是苄基、对硝基苄基或者甲氧基甲基。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在有机溶剂中进行。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或者它们的混合物。
8.权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在二氯甲烷和一种选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂的混合物中进行。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)的反应在约-60℃到-75℃的温度下进行。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于，通式III所示化合物中，R’是苯基。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)的氢化反应在包含水和低级醇的混合物的水性介质中进行。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇。
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