CN101735219A - 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法，所述亚胺培南中间体的结构式如式(I)所示，式(I)中，R为C2～C6的烯烷基。所述亚胺培南的制备方法，包括下列步骤：A.结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯进行缩合，生成结构如式(IV)所示的化合物；B.式(IV)所示的化合物与半胱胺盐酸盐反应生成结构如式(V)所示的硫霉素酯；C.如式(V)所示的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐反应得到结构如式(VI)所示的亚胺培南酯；D.式(VI)所示的亚胺培南酯在1～3kg/cm2的氢气压力条件下经氢化脱保护生成亚胺培南，分离纯化得到式(II)所示的亚胺培南晶体。本发明能有效降低氢化脱保护反应的压力，提高亚胺培南的收率和质量。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种新的制备N-亚胺甲基硫霉素(亚胺培南)的关键中间体(结构如式I所示)及亚胺培南的新制备方法。
其中，R为C2-C6的烯烷基。
(二)背景技术
亚胺培南(Imipenem)是天然抗生素硫霉素的N-亚胺甲基衍生物。它既保持了硫霉素优越的药理效果，又具有高度的化学稳定性，因而成为世界上第一个可用于临床的碳青霉烯类抗生素(结构式II)。亚胺培南通过与多种青霉素结合蛋白的特异性结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞溶解和死亡，具有高效、超广谱和不与其它β-内酰胺抗生素交叉耐药的特性。由于亚胺培南易被人体肾脏上皮细胞的肾脱氢肽酶-I代谢失活，它常以1∶1的比例与西司他丁钠配合使用，以阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，减轻药物的肾毒性，增强疗效。亚胺培南/西司他丁钠已成为目前治疗多重耐药及重症感染的首选药物之一。
目前，已有许多文献报道了亚胺培南的合成工艺，如WO2005/056553、WO02/36594、US473908、US4894450、US4292436、US4374772、US4845261和CN2006101831.1等。归纳起来主要有如下的三条合成工艺：
(1)WO2005/056553路线：该方法包括活化碳青霉烯双环母核，活化的母核与半胱胺对接后，与酮反应生成胺基受保护的硫霉素衍生物。该衍生物经亚胺化、脱保护后，得到亚胺培南。
其中，R1为对硝基苄基或对甲氧基苄基。
(2)WO02/36594路线：该方法包括连续原位进行活化碳青霉烯双环母核、半胱胺对接、亚胺化和脱保护等反应，得到亚胺培南。
其中，R2为苯基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。
(3)US4292436路线：该方法包括连续原位进行活化碳青霉烯双环母核，使活化的母核与胺基被保护的N-亚胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物反应，再经催化氢化脱除2-羧基和胺基的保护基团等反应，得到终产物亚胺培南。
其中，R3为苯基或对硝基苄基。
从以上几种亚胺培南的典型工艺可见，其合成一般从碳青霉烯双环母核出发，经磷酸酯活化接上侧链，生成硫霉素酯或其衍生物，再经脱保护最后得到亚胺培南。由于反应过程多个中间体不稳定，以上反应多为原位连续进行，造成最后一步氢化脱保护反应时各种原料和副产物的大量积累，以致氢化反应不进行或进行不彻底。同时，在目前所见的文献中，该碳青霉烯双环母核的羧基均由苯基、对硝基苄基或对甲氧基苄基等芳香基团保护。但是，以上保护基团需在高压氢化条件下才能脱除，操作危险。且去保护副产物如对硝基苄醇等与产物较难分离，需通过有机溶剂多次萃取去除，影响亚胺培南的收率和质量。
(三)发明内容
本发明要将解决的第一个技术问题是提供一种新的亚胺培南中间体——2-羧酸烯烷基保护的碳青霉烯母核，以克服现有亚胺培南制备过程中因碳青霉烯母核保护基而引起的最终中间体亚胺培南酯2-羧基脱保护需要高压氢化和脱保护副产物难以分离等难题，从而提高亚胺培南的收率和质量。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种亚胺培南中间体，其结构式如式(I)所示：
式(I)中，R为C2～C6的烯烷基，优选为乙烯基、烯丙基或烯丁基，更优选烯丙基。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种上述亚胺培南中间体的制备方法，所采用的技术方案如下：
一种所述的亚胺培南中间体的制备方法，所述制备方法为：在有机溶剂中，结构如式(III)所示的(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮在铑催化剂的催化下发生环合反应；所得反应液过滤、浓缩至一定体积后，加入弱极性至中等极性溶剂，析出固体，即得结构如式(I)所示的亚胺培南中间体；
式(III)中，R为C2～C6的烯烷基，优选为乙烯基、烯丙基或烯丁基，更优选烯丙基。
上述制备方案中，环合反应中所用的有机溶剂可选自下列之一：氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚，较优选的为甲苯。
本发明中所述铑催化剂优选醋酸铑或辛酸铑。所述铑催化剂与原料(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮的投料摩尔比为0.1～2∶100，较优选的为2∶100。有机溶剂的用量以(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮的质量计推荐为8～15ml/g。
所述环合反应温度优选为50～80℃。进一步，优选在有机溶剂、(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮和铑催化剂投料完毕后，先用超声波处理0.5～2.0小时，使铑催化剂均匀分散于整个反应体系中，再升温至50～80℃进行环合反应。
用于析出产物所加的弱极性至中等极性溶剂可选自下列之一：环己烷、正己烷、乙醚、石油醚、异丙醚，较优选的为环己烷。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种新的亚胺培南的制备方法，以克服现有亚胺培南制备过程中亚胺培南酯2-羧基脱保护需要高压氢化、氢化反应不进行或进行不彻底以及脱保护副产物难以分离等难题，从而降低氢化脱保护的操作压力，提高亚胺培南的收率和质量。为解决该技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(II)所示的亚胺培南的制备方法，包括下列步骤：
A.在有机碱A的存在下，结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯进行缩合，生成结构如式(IV)所示的化合物；
B.式(IV)所示的化合物在有机碱B作用下与半胱胺盐酸盐反应生成结构如式(V)所示的硫霉素酯；
C.在有机碱C的存在下，式(V)所示的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐反应得到结构如式(VI)所示的亚胺培南酯；
D.式(VI)所示的亚胺培南酯在1～3kg/cm2的氢气压力条件下经氢化脱保护生成亚胺培南，分离纯化得到亚胺培南晶体；
反应式如下：
下面对上述各步骤进行具体说明。
本发明A步骤所述反应在有机溶剂A中进行，所述的有机溶剂A可选自下列一种或任意几种的混合：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，优选乙腈。所述的有机碱A选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，优选的为二异丙基乙胺。本发明所述亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯的投料摩尔比优选为1∶1.0～1.2，所述有机碱A与亚胺培南中间体的投料摩尔比优选为1.5～1.2∶1。缩合反应的反应温度优选-20～-10℃，反应时间优选1.5～3.0小时。反应完毕后所得反应液A不经分离可直接用于下一步反应。
本发明B步骤中，所述的有机碱B可选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺，优选的为二异丙基乙胺。所述式(IV)所示的化合物与半胱胺盐酸盐的投料摩尔比优选为1∶1.0～1.25，所述有机碱B与式(IV)所示的化合物的投料摩尔比优选为1.1～1.4∶1。B步骤中半胱胺盐酸盐与有机碱B的投料温度优选控制在-70～-50℃，投料完毕后继续搅拌反应，反应时间优选1.0～2.5小时，充分反应后得到的反应液B不经分离可直接用于下一步反应。
本发明C步骤中，所述的有机碱C选自下列一种或任意几种的混合：N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、乙二胺、三乙醇胺，优选的是二异丙基乙胺。所述硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐的投料摩尔比优选为1∶1.5～2.0；所述有机碱C与式(V)所示的硫霉素酯的投料摩尔比为优选为2.5～1.5∶1。C步骤中投料温度优选控制在-60～-50℃，投料完毕后优选升温至-30～-15℃搅拌反应，反应时间优选0.5～2.0小时。
进一步，本发明优选在C步骤反应完毕后加入萃取剂萃取产物，以纯化反应，避免以上各步反应中累积的原料和副产物对后续反应的影响。所述萃取剂可选自下列一种或任意几种的混合：四氢呋喃、异丙醇、异丁醇，优选的为异丙醇。萃取所得的萃取液不经分离可直接用于下一步反应。
本发明D步骤中，所述的氢化脱保护反应在水-异丙醇混合体系中进行，异丙醇和水的体积比例优选为1∶2～5，反应优选以醋酸钯为催化剂，所述醋酸钯催化剂的用量推荐为亚胺培南酯质量的1-5％。氢化脱保护反应的反应温度优选5～15℃，氢气压力优选1～3kg/cm2，反应时间优选2.0～4.0小时。反应完毕后可采用如下方法进行分离纯化：过滤所得反应混合物先除去残余的有机溶剂，然后向所得的水溶液中加入丙酮进行低温结晶，得到亚胺培南粗品，所得亚胺培南粗品经活性炭脱色、过滤除菌、水中重结晶得到亚胺培南晶体。
本发明具体推荐所述制备方法包括下列步骤：
A.在有机溶剂A中，结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯在有机碱A的存在下于-20～-10℃进行缩合反应，充分反应后得到反应液A；所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种的混合：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；所述的有机碱A选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉；
B.控制温度在-70～-50℃，在反应液A中加入有机碱B和半胱胺盐酸盐，继续搅拌1.0～2.5小时，得到反应液B；所述的有机碱B选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺；
C.控制温度在-60～-50℃，在反应液B中加入有机碱C和亚胺甲酸苄酯盐酸盐，升温至-30～-15℃搅拌反应，充分反应后过滤，所得滤液加入萃取剂进行萃取，所述萃取剂选自下列一种或任意几种的混合：四氢呋喃、异丙醇、异丁醇；所述的有机碱C选自下列一种或任意几种的混合：N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、乙二胺、三乙醇胺，优选的是二异丙基乙胺；所述反应液B中含有的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐的投料摩尔比为1∶1.5～2.0；
D.步骤C得到的萃取液倒入水和异丙醇的混合溶液中，异丙醇和水的体积比例为1∶2～5，在醋酸钯催化剂的作用下，于5～15℃、氢气压力1～3kg/cm2的条件下进行氢化脱保护反应，充分反应后所得反应液经分离纯化得到亚胺培南晶体。
本发明提供了一种新型的亚胺培南中间体及其制备方法，以烯丙基等烯烷烃基团替代了现有技术中亚胺培南酯2-羧酸上的芳香族基团保护基，变高压氢化为常压氢化，提高了操作安全性，简化了脱保护副产物的分离步骤。同时提供了一种亚胺培南酯中间体的萃取分离技术，解决了现有技术中由原料和副产物积累造成的氢化脱保护反应不进行或进行不彻底难题，大幅提高了亚胺培南的收率和纯度。
(四)具体实施方式
为了使本发明更清晰和更容易理解，下列实施例阐述了更特定的细节，但不用于限制本发明的保护范围。
实施例1：(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-3，7-二酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
将70.3g(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯丙基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮和0.4g醋酸铑加入600mL甲苯中。反应开始前，使用超声技术处理反应液1.0h，随后于60℃下回流反应6～8h，待HPLC检测氮杂环丁酮反应完全后，减压浓缩甲苯反应液至约200mL，冷却至室温，不断搅拌下加入环己烷溶液350mL，过滤收集溶液中析出的大量白色固体，真空干燥得2-羧酸烯丙基保护的碳青霉烯母核固体59.2g。
实施例2：(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-3，7-二酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
成环反应条件如实施例1。反应液经减压浓缩、冷却至室温后，于不断搅拌下加入石油醚280mL，过滤收集溶液中析出的大量白色固体，真空干燥得2-羧酸烯丙基保护的碳青霉烯母核固体56.6g。
实施例3：(5R，6S)-3-(二苯基膦酰基)-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
将结构式(I)所示的2-羧酸烯丙基保护的碳青霉烯母核50g溶解于350mL乙腈溶液中。所述溶液冷却至-50℃，并加入二异丙基乙胺23.5g和二苯基氧膦酰氯59.3g。将反应混合物于-20～-10℃搅拌1.0～2.0h，得到如结构式IV所示的磷酸烯醇酯。该化合物不经分离而直接用于下一步反应。
结构式IV
实施例4：(5R，6S)-3-[(2-氨基乙基)硫代]-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
将实施例3的反应液进一步冷却至-70至-50℃，加入半胱胺盐酸盐22.5g和二异丙基乙胺23.8g，反应混合物继续搅拌1.0～2.0h，制得硫霉素的烯丙基酯。所得反应液不经分离，用于下一步反应。
实施例5：(5R，6S)-3-{[2-(亚胺甲基氨基)乙基]硫代}-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
将实施例4的反应液进一步控温于-50至-55℃，加入二异丙基乙胺30.4g和亚胺甲酸苄酯盐酸盐51.5g。将生成的混合物升温至-20至-30℃，继续搅拌反应0.5～1.0h，过滤除去以上各步反应生成的二异丙基乙胺盐。加入异丙醇溶液380mL，萃取得亚胺培南烯丙基酯，用于下一步反应。
实施例6：(5R，6S)-3-{[2-(亚胺甲基氨基)乙基]硫代}-6-[(1R)-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制备
硫霉素烯丙基酯的亚胺化反应条件如实施例5。将反应生成的混合物控温至-25℃，继续搅拌2.0h，过滤除去以上各步反应生成的二异丙基乙胺盐。加入四氢呋喃溶液300mL，萃取得亚胺培南烯丙基酯用于下步反应。
实施例7：亚胺培南的制备
将实施例5制得的亚胺培南烯丙基酯的萃取液倒入350ml水和异丙醇的混合溶液(水∶异丙醇＝2.5∶1)中，同时加入N-甲基吗啉，使反应液的pH维持在7.0～8.0。加入0.6g醋酸钯催化剂，在5～10℃，1～3kg/cm2压力下进行氢化脱保护反应2..5h。过滤所得反应混合物，经减压蒸馏除去残余的有机溶剂。向水溶液中加入丙酮，搅拌1.0～2.0h，并于低温下5℃结晶，过滤得亚胺培南粗品，HPLC测得纯度大于95％。该粗品经活性炭脱色，0.45μm微孔滤膜抽滤后，在水中再次结晶，得亚胺培南晶体14.2g，HPLC测得其纯度大于99％。
实施例8：亚胺培南的制备
将实施例6制得的亚胺培南烯丙基酯的萃取液倒入450ml水和异丙醇的混合溶液(水∶异丙醇＝3∶1)中，同时加入N-甲基吗啉，使反应液的pH维持在7.0～8.0。加入0.4g醋酸钯催化剂，在5～10℃，1～3kg/cm2压力下进行氢化脱保护反应3.0h。过滤所得反应混合物，经减压蒸馏除去残余的有机溶剂。向水溶液中加入丙酮，搅拌1.0～2.0h，并于低温下5℃结晶，过滤得亚胺培南粗品，HPLC测得纯度大于95％。该粗品经活性炭脱色，0.45μm微孔滤膜抽滤后，在水中再次结晶，得亚胺培南晶体12.3g，HPLC测得其纯度大于99％。
本发明的方法与现有的亚胺培南合成工艺(参见US4894450等)进行了比较，结果如下：
| 比较内容 | 氢化压力 | 亚胺培南粗品纯度 | 亚胺培南收率 |
| US4894450方法 | 4-6kg/cm2 | 80％ | 16％ |
| 本发明方法 | 1-3kg/cm2 | 95％ | 25％ |
由此可见，本发明可以有效降低氢化压力，提高操作安全性、亚胺培南的纯度和收率。
Claims (10)
1.一种亚胺培南中间体，其结构式如式(I)所示：
式(I)中，R为C2～C6的烯烷基。
2.如权利要求1所述的亚胺培南中间体，其特征在于所述的烯烷基为乙烯基、烯丙基或烯丁基。
3.一种如权利要求1所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：在有机溶剂中，结构如式(III)所示的(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮在铑催化剂的催化下发生环合反应；所得反应液过滤、浓缩至一定体积后，加入弱极性至中等极性溶剂，析出固体，即得结构如式(I)所示的亚胺培南中间体；
式(III)中，R为C2～C6的烯烷基。
4.如权利要求3所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于所述的环合反应温度为50～80℃。
5.如权利要求4所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于有机溶剂、(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮和铑催化剂投料完毕后，先超声波处理0.5～2.0小时，再升温至50～80℃进行环合反应。
6.如权利要求3～5之一所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列之一：氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚。
7.如权利要求3～5之一所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于所述的弱极性至中等极性溶剂选自下列之一：环己烷、正己烷、乙醚、石油醚、异丙醚。
8.如权利要求3～5之一所述的亚胺培南中间体的制备方法，其特征在于所述的铑催化剂与(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮的投料摩尔比为0.1～2∶100。
9.一种结构如式(VII)所示的亚胺培南的制备方法，其特征在于所述制备方法包括下列步骤：
A.在有机碱A的存在下，结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯进行缩合，生成结构如式(IV)所示的化合物；
B.式(IV)所示的化合物在有机碱B作用下与半胱胺盐酸盐反应生成结构如式(V)所示的硫霉素酯；
C.在有机碱C的存在下，如式(V)所示的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐反应得到结构如式(VI)所示的亚胺培南酯；
D.式(VI)所示的亚胺培南酯在1～3kg/cm2的氢气压力条件下经氢化脱保护生成亚胺培南，分离纯化得到亚胺培南晶体；
10.如权利要求9所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于所述制备方法包括下列步骤：
A.在有机溶剂A中，结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯在有机碱A的存在下于-20～-10℃进行缩合反应，充分反应后得到反应液A；所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种的混合：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；所述的有机碱A选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉；
B.控制温度在-70～-50℃，在反应液A中加入有机碱B和半胱胺盐酸盐，继续搅拌1.0～2.5小时，得到反应液B；所述的有机碱B选自下列之一：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺；
C.控制温度在-60～-50℃，在反应液B中加入有机碱C和亚胺甲酸苄酯盐酸盐，升温至-30～-15℃搅拌反应，充分反应后过滤，所得滤液加入萃取剂进行萃取，所述萃取剂选自下列一种或任意几种的混合：四氢呋喃、异丙醇、异丁醇；所述反应液B中含有的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐的投料摩尔比为1∶1.5～2.0；
D.步骤C得到的萃取液倒入水和异丙醇的混合溶液中，在醋酸钯催化剂的作用下，于5～15℃、氢气压力1～3kg/cm2的条件下进行氢化脱保护反应，充分反应后所得反应液D经分离纯化得到亚胺培南晶体。
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