CN110790765A - 一种亚胺培南的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种亚胺培南及其中间体的制备方法，由溶剂包合物式I化合物中，加入二氯甲烷和甲醇后，降温至‑25℃.后加入二异丙基乙胺，溶清后加入亚胺苄醚，于‑25℃反应完全，加入盐酸调pH值至5.4，水萃取产品后，水相降温至‑25℃搅拌，过滤制备得到白色固体式II化合物，后经催化氢化反应制备得到亚胺培南，

Description

一种亚胺培南的制备方法
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯类化合物的制备方法，尤其涉及一种亚胺培南的制备方法。
背景技术
亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。其与有机离子运送抑制剂西司它丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名：泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素。
亚胺培南由于其优良的抗菌性能备受关注，其合成工艺报道也较多，主要有以下几种方案：
路线1：US4374772公开了直接通过硫霉素(II)与亚胺苄醚反应制备得到亚胺培南的方法，此法看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对pH的控制要求很严格，操作繁琐，不利于大规模的工业生产。
Figure BDA0001752036370000011
路线2：US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核III出发，通过一锅煮的方式，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。这种一锅煮的方法能够提高每步收率，但也使氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。
Figure BDA0001752036370000012
路线3：WO2002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。该专利未提及后续的催化氢化工艺。
上述亚胺培南的制备，存在着一些缺陷。比如：对pH的控制要求很严格，操作繁琐，氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。因而，有必要进一步对亚胺培南的制备方法进行研究，找到更合适的制备工艺。
发明内容
本发明的主要目的就是提供一种亚胺培南的制备方法，这种方法与现有技术不同的是分离中间体，并且能高收率和纯度的制备得到中间体，进一步用于亚胺培南的制备中。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明首先提供了一种亚胺培南中间体的制备方法，
Figure BDA0001752036370000022
由溶剂包合物式I化合物与亚胺苄醚发生缩合反应，制备得到固体形式的式II化合物。
所述反应温度为-45℃至-25℃，反应中需加入碱，如二异丙基乙基胺。
进一步地，本发明提供了一种固体形式的亚胺培南中间体。包括如下步骤：在亚胺培南中间体式II化合物的溶液中，加入酸，经冷却后制备得到固体。
更进一步地，包括如下步骤：在亚胺培南中间体式II化合物的溶液中，加入酸，经萃取、冷却后制备得到固体。
所述固体为白色固体，可以储存。
所述酸可以为本领域常用的无机酸，较优选地，为盐酸。
所述冷却的温度为-25℃以下。
本发明第二方面提供了亚胺培南的制备方法，由上述白色固体式II化合物经催化氢化反应制备。
Figure BDA0001752036370000031
本发明由于白色固体亚胺培南中间体式II化合物的纯度较高，因而，经催化氢化反应，能够最终制备得到更高纯度的产物亚胺培南。另外，现有技术中式II化合物均是溶液状态，采取一锅法制备得到亚胺培南。本发明提供的固体状态的中间体，解决了现有技术中，不能够获得固体这一技术问题，相比于现有技术中优先采用一锅法，本发明具备显著地效果，具备创造性。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例1：
Figure BDA0001752036370000032
式I化合物20kg加入180L二氯甲烷和120L甲醇后，降温至-25℃.后加入4.8kg二异丙基乙胺，溶清后加入亚胺苄醚6.3kg，于-25℃反应完全，加入盐酸调pH值至5.4，水萃取产品后，水相降温至-25℃搅拌12小时至36小时，过滤即得到白色固体式II化合物18.04kg，HPLC纯度大于97％,收率大于85％。
实施例2：
Figure BDA0001752036370000041
在18.04kg式II化合物中加入200ml异丙醇，10.9kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.4，加入5％钯碳10kg，在25℃、1.5Mpa下氢化50min，过滤得到亚胺培南溶液，液相纯度99％，外标测得含亚胺培南11.55kg，收率95％。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种亚胺培南中间体式II化合物的制备方法，其特征在于，由溶剂包合物式I化合物与亚胺苄醚发生缩合反应，制备得到固体形式的式II化合物，
Figure FDA0001752036360000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由溶剂包合物式I化合物与亚胺苄醚发生缩合反应，制备得到亚胺培南中间体式II化合物的溶液后，加入酸，经冷却后制备得到固体，
Figure FDA0001752036360000012
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，由溶剂包合物式I化合物与亚胺苄醚发生缩合反应，制备得到亚胺培南中间体式II化合物的溶液后，加入酸，经萃取、冷却后制备得到固体，
Figure FDA0001752036360000013
4.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述酸为无机酸。
5.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸。
6.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-45℃至-25℃。
7.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述冷却的温度为-25℃以下。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，由溶剂包合物式I化合物中，加入二氯甲烷和甲醇后，降温至-25℃.后加入二异丙基乙胺，溶清后加入亚胺苄醚，于-25℃反应完全，加入盐酸调pH值至5.4，水萃取产品后，水相降温至-25℃搅拌，过滤制备得到白色固体式II化合物，
9.根据权利要求1，2，3或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备得到的白色固体式II化合物的HPLC纯度大于97％。
10.一种亚胺培南的制备方法，其特征在于，由权利要求1，2，3或8中的白色固体式II化合物经催化氢化反应制备，
Figure FDA0001752036360000022
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