SK15092003A3 - Spôsob izolácie kryštalického imipenému - Google Patents

Description

Spôsob izolácie kryštalického imipenému

Oblasť techniky

Vynález sa týka cenovo efektívneho a priemyslovo výhodného spôsobu prípravy veľmi čistého imipenému.

Doterajší stav techniky

Imipeném monohydrát je N-formimidoylový derivát tiénamycínu so štruktúrou odpovedajúcou vzorcu I.

NH

HjO (I)

Ide o prvú klinicky dostupnú látku novej triedy β-laktámových antibiotík, ktoré obsahujú kruhový systém karbapeném. Imipeném vykazuje extrémne široké spektrum účinnosti proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym aeróbnym a anaeróbnym druhom, čo je čiastočne dané jeho vysokou stabilitou v prítomnosti β-laktamáz.

Prvé informácie o imipenému boh zahrnuté v USA patente č. 4 194 047 kde sa získal lyofilizačnou technikou. Produkt získaný lyofilizáciou je značne amorfný a bol označený ako termodynamicky nestabilný. Postup tiež zahrnuje počiatočné čistenie pomocou kolónovej chromatografie za použitia hydrofóbnych živíc.

Termodynamicky stabilná kryštalická forma monohydrátu imipenému je zahrnutá v USA patente č. 4 260 543, ktorá sa získava kryštalizáciou lyofilizovanej vzorky imipenému. Aj tak tento postup nie je uspokojivý na komerčné využitie, nakoľko vyžaduje izoláciu produktu kolónovou chromatografiou, lyofilizáciou a následnou kryštalizáciou. Navyše dlhotrvajúci postup izolácie finálneho produktu vedie k degradácii imipenému, čo ovplyvňuje čistotu produktu.

USA patent č. 4 292 436 zahrnuje kryštalický imipeném pripravený čistením surového produktu kolónovou chromatografiou. Ďalej Croker a kol. uvádza v J. Phcum. Sci. 84, 226 (1995), že výsledkom zmeny v lyofilizačných parametroch je rôzny stupeň kryštalizácie u

- 2 vzoriek izolovaného imipenému. Alternatívna metóda prípravy imipenému s vysokým stupňom kryštalizácie získaným mrazovým kryštalizačným postupom bola prezentovaná Connolly a kol. v J. Pharm. Sci, 85, 174(1996). Napriek tomu tieto postupy sú zdĺhavé, ťažkopádne a nevhodné na priemyselné použitie.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je poskytnúť jednoduchú, praktickú a účinnú metódu prípravy monohydrátu kryštalického imipenému, ktorý je termálne stabilný, má zhodný stupeň kryštalizácie a vysokú čistotu.

Vynález sa týka spôsobu izolácie čistého monohydrátu kryštalického imipeoému z roztoku obsahujúceho imipeném. Postup nevyužíva hlavné intenzívne spôsoby lyofilizácie alebo mrazovej kryštalizácie, rovnako ako napríklad časovo náročných purifikačných postupov kolonovej chromatografie za použitia drahých hydrofóbnych živíc. Vynález tiež naplňuje potrebu spôsobu, ktorý je vhodný na použitie v komerčnom rozsahu.

Vynález poskytuje spôsob izolácie čistého monohydrátu kryštalického imipenému vzorca

1,

ktorý zahrnuje kryštalizáciu formy monohydrátu imipenému z jeho roztoku, ktorý obsahuje organické, vodné rozpúšťadlo alebo ich zmes bez použitia lyofilizácie, sušenia mrazom alebo chromatografických techník.

Rozpúšťači systém, z ktorého sa môže produkt kryštalizovať, je výhodne vybraný z organických rozpúšťadiel, ako sú organické rozpúšťadlá miešateľné s vodou, buď samostatné alebo v zmesi s vodou.

Príklady týchto s vodou miešateľných organických rozpúšťadiel zahrnujú nižšie alkoholy, ako napríklad: metanol, etanol, propanol a izopropanol; ketóny ako napríklad acetón; étery glykolu ako napríklad monoetylénglykol; amidy, ako napríklad: N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid; laktámv ako napríklad N-metylpyrolidón a cyklické étery, ako napríklad: tetrahydrofurán, dioxán, alebo ich zmesi.

- J Kryštalizačný krok sa výhodne uskutočňuje pri nízkych teplotách, napríklad približne 0 až °C, a koncentrácia imipenému v roztoku, z ktorého sa vykonáva kryštalizácia, sa všeobecne upraví napr. odparením rozpúšťadla alebo zriedením tak, aby nebol roztok ani veľmi zriedený ani príliš koncentrovaný.

Kryštalizácia môže zahrnovať posledný reakčný krok, keď vzniká imipeném. Reakcia, pri ktorej vzniká imipeném, sa môže uskutočniť ktoroukoľvek syntetickou cestou opísanou v doterajšom stave techniky, pozri USA patent č. 4 194 047; 4 292 436; 4 374 772; alebo 4 894 450 a sú tu uvedené v odkazoch, ale výhodne sa uskutočňujú postupom opísaným v patentovej prihláške podanej súčasne s touto prihláškou a uvedeným v príklade 1 tejto patentovej prihlášky.

Pred uskutočnením kryštalizačného postupu môže sa roztok obsahujúci imipeném premyť organickým rozpúšťadlom, ktoré je obmedzene mieŠateľné s vodou, aby sa odstránili organické nečistoty.

Tiež pH roztoku imipenému je pred premývaním upravené, pokiaľ je to požadované, na hodnotu približne 7 až 8, aby sa uľahčilo odstránenie nečistôt.

V zmysle vynálezu použitý termín „obmedzená miešateľnosť“ môže tiež zahrnovať rozpúšťadlá mieŠateľné s vodou. Príklady takýchto rozpúšťadiel zahrnujú estery karboxylových kyselín ako napríklad etylacetát, vyššie alkylketóny ako napríklad metylizobutylketón, chlórované uhľovodíky ako napríklad dichlórmetán, étery ako napríklad dietyléter, aromatické uhľovodíky ako napríklad toluén, a ich zmesi.

V nasledujúcej časti sú opísané výhodné uskutočnenia vo forme príkladov objasňujúcich spôsob vynálezu. Napriek tomu príklady by sa nemali chápať ako obmedzujúce rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava imipenemu

Príklad 1

Krok (a) - príprava enolfosfátového medziproduktu

Rozpustilo sa 30 g p-nitrobenzyl (3R,5R,6S)-2oxo-6-[(lR)-lhydroxyetyl)]karbapeném-3karboxylátu v zmesi 300 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 150 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladil na teplotu -55 °C a pridalo sa 0,17 g dimetylaminopyridínu a potom 26,7 g diizopropyletylamínu. Zmes sa miešala 5 minút pri teplote približne -55 °C a potom sa po kvapkách pridal roztok 25,4 g diifenylchlórfosfátu v 30 ml dichlórmetánu pri teplote -55 až -45 °C. Reakčná zmes sa miešala ďalej po dobu 30 minút a získal sa ester enolfosfátu.

-4Krok (b) - Príprava esteru tiénamycinu

Reakčná zmes z kroku (a) sa ďalej ochladila na teplotu -70 až -75 °C a počas 10 min. sa pridal roztok 12 g 2-aminoetánetiol hydrochloridu v 60 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu pri teplote -75 až -60 °C. Reakčná zmes sa miešala ďalších 60 minút a získal sa ester p-nitrobenzyl tiénamycinu.

Krok (c)- príprava esteru p-nitrobenzyl imipenému

K reakčnej zmesi z kroku (b) sa pridalo 16,0 g diizopropyletylaminu a 20 g benzylformimidát hydrochloridu pri teplote -50 až -55 °C. Reakcia pokračovala po dobu približne 1,5 hodiny pri rovnakej teplote. Teplota sa potom zvýšila na -20 °C, reakčná zmes sa miešala po dobu 20-30 min. pri tejto teplote a získal sa číry roztok esteru imipenému.

Krok (d) - Príprava imipenému

Uvedený číry roztok získaný v kroku (c) sa nalial do zmesi 300 ml vody, 150 ml izopropanolu a 26 g N-metylmorfolínu, ktorá sa udržovala pri teplote 5-10°C a pH roztoku sa upravilo na hodnotu 7 až 7,5. Roztok sa hydrogenoval pod tlakom 3-4 kg po dobu 2,5 hodiny pri teplote 10 až 25 °C nad katalyzátorom paládium-drevené uhlie. Zmes sa prefiltrovala a stanovilo sa množstvo imipenému (80%, podľa HPLC).

Izolácia monohydrátu kryštalického imipenému

Príklad 2

Reakčná zmes obsahujúca imipeném, ktorá sa získala v kroku (d) príkladu 1 sa miešala s 900 ml dichlórmetánu, pH sa udržovalo na hodnote 7,0 až 8,0 a vodná vrstva sa odstránila. Vodná vrstva sa zbavila plynu, aby sa odstránil dichlórmetán a uskutočnilo sa ošetrenie aktívnym uhlíkom. Prefiltrovaný vodný roztok sa zmiešal so 400 ml izopropanolu a miešal sa 3 hodiny pri teplote 5 až 10 °C. Takto získaný kryštalický produkt sa prefiltroval, premyl izopropanoiom a potom acetónom, sušil sa 1 hodinu pri teplote 35 až 40 °C a získal sa monohydrát kryštalického imipenému (9,0 g, čistota 99% podľa HPLC).

Príklad 3

Postup príkladu 2 sa opakoval s použitím 400 ml acetónu počas kryštalizácie namiesto izopropanolu. Monohydrát kryštalického imipenému (8,0 g) sa získal s 99% čistotou (podľa HPLC).

- 5 Príklad 4

Vodná časť získaná v príkladu 2 sa zakoncentrovala na 200 ml. Takto získaný vodný roztok sa ošetril aktívnym uhlíkom pri teplote 5 až 10 °C a prefiltrovaný roztok sa miešal so 400 ml acetónu 3 hodiny pri teplote 5 až 10 °C a po filtrácii a sušení sa získal monohydrát kryštalického imipenému (12,0 g čistota 98 až 99% podľa HPLC).

Hoci je vynález opísaný pomocou špecifických uskutočnení, určité modifikácie a ekvivalenty budú zrejmé odborníkom v tomto odbore a sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob izolácie čistého kryštalického monohydrátu imipenému vzorca I,

   F P /501 -Z003 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu monohydrátu imipenému z jeho roztoku, ktorý obsahuje organické rozpúšťadlo, vodné rozpúšťadlo alebo ich zmesi, bez použitia lyofilizácie, sušenie mrazom alebo chromatografických techník.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo obsahuje s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahuje s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo v zmesi s vodou.
4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo obsahuje nižší alkohol, ketón, glykoléter, amid, íaktám, cyklický éter, alebo ich zmes.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: metanolu, etanolu, propanolu, izopropanolu, acetónu, monoetylénglykolu, Ν,Ν-dimetylformamidu, N,Ndimetylacetamidu, N-metylpyrolidónu, tetrahydrofuránu, dioxánu a ich zmesí.
6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje pri nízkej teplote.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že teplota sa pohybuje v rozmedzí od 0 až 15°C

   -Ί
8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci imipeném sa získa priamo z reakčnej zmesi.
9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci imipeném sa premyje pred kryštalizáciou organickým rozpúšťadlom, ktoré je obmedzene miešateľné s vodou.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo obmedzene miešateľné s vodou obsahuje s vodou miešateľné rozpúšťadlá.
11. 11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo obmedzene miešateľné s vodou obsahuje ester karboxylovej kyseliny, vyšší alkylketón, chlórovaný uhľovodík, éter, aromatický uhľovodík, alebo ich zmes.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: etylacetátu, metylizobutylketónu, dichlórmetánu, dietyléteru, toluénu a ich zmesí.
13. 13. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že pH roztoku je upravené na hodnotu 7 až 8 pred premývaním roztoku.