CZ20033351A3 - Zpusob izolace krystalického imipenenu - Google Patents
Zpusob izolace krystalického imipenenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033351A3 CZ20033351A3 CZ20033351A CZ20033351A CZ20033351A3 CZ 20033351 A3 CZ20033351 A3 CZ 20033351A3 CZ 20033351 A CZ20033351 A CZ 20033351A CZ 20033351 A CZ20033351 A CZ 20033351A CZ 20033351 A3 CZ20033351 A3 CZ 20033351A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- organic solvent
- water
- solution
- imipenem
- miscible organic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká zpusobu prípravy velmi cistého imipenemu, který zahrnuje krystalizaci z jeho roztoku, který obsahuje organické rozpouštedlo, vodné rozpouštedlo nebo jejich smesi, bez použití lyofilizace, sušení mrazen, nebo chromatografických technik.
Description
Vynález se týká cenově efektivního a průmyslově výhodného způsobu přípravy velmi čistého imipenemu.
Dosavadní stav techniky
Imipenem monohydrát je N-formimidoylový derivát thienamycinu se strukturou odpovídající vzorci I.
Jde o prvního klinicky dostupnou látku nové třídy β-laktámových antibiotik, které obsahují kruhový systém karbapenem. Imipenem vykazuje extrémně široké spektrum účinnosti proti gram-pozitivním a gram-negativním aerobním a anaerobním druhům, což je částečně dáno jeho vysokou stabilitou v přítomnosti β-laktamáz.
První zmínka o imipenem byla zahrnuta v U.S. patentu č. 4 194 047 kde se získal lyofilizační technikou. Produkt získaný lyofilizací je značně amorfní a byl označen jako termodynamicky nestabilní. Postup také zahrnuje počáteční čištění pomocí kolonové chromatografie s použitím hydrofóbních pryskyřic.
Termodynamicky stabilní krystalická forma monohydrátu imipenem je zahrnuta v U.S. patentu č. 4 260 543, která se získává krystalízací lyofilizovaného vzorku imipenem. Nicméně tento postup není uspokojivý pro komerční využití, jelikož vyžaduje izolaci produktu kolonovou chromatografií, lyofilizací a následnou krystalízací. Navíc dlouhotrvající postup izolace finálního produktu vede k degradaci imipenem, což ovlivňuje čistotu produktu.
U.S. patent č. 4 292 436 zahrnuje krystalický imipenem připravené čištěním surového produktu kolonovou chromatografií. Dále Croker a kol. uvádí v J. Pharm. Sci. 84, 226 (1995), že výsledkem změny v lyofilizačních parametrech je různý stupeň krystalizace u vzorků izolovaného imipenem. Alternativní metoda přípravy imipenem s vysokým stupněm krystalizace «4 · · · 4 · 4 » * 4 · · · ·* 4 4 ·4 získaným mrazovým krystalizačním postupem byla prezentována Connolly a kol. v J. Pharm. Sci, 85, 174(1996). Nicméně tyto postupy jsou zdlouhavé, těžkopádné a nevhodné pro průmyslové použití.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout jednoduchou, praktickou a účinnou metodou přípravy monohydrátu krystalického imipenem, který je termálně stabilní, má stejný stupeň krystalizace a vysokou čistotu.
Vynález se týká způsobu izolace čistého monohydrátu krystalického imipenem z roztoku obsahujícího imipenem. Postup nevyužívá hlavních intenzivních způsobů lyofílizace nebo mrazové krystalizace, stejně jako například časově náročných purifíkačních postupů kolonové chromatografie s použitím drahých hydrofobních pryskyřic. Vynález také naplňuje potřebu způsobu, který je vhodný pro použití v komerčním měřítku.
Vynález poskytuje způsob izolace čistého monohydrátu krystalického imipenem vzorce I,
který zahrnuje krystalizaci formy monohydrátu imipenem z jeho roztoku, který obsahuje organické, vodné rozpouštědlo nebo jejich směs bez použití lyofílizace, sušení mrazem nebo chromatografických technik.
Rozpouštěcí systém, z něhož může být produkt krystalizován, je vhodně vybrán z organických rozpouštědel, což jsou organická rozpouštědla mísitelná s vodou, buď samostatná nebo ve směsi s vodou.
Příklady těchto s vodou mísitelných organických rozpouštědel zahrnují nižší alkoholy, jako například například: methanol, ethanol, propanol a isopropanol; ketony jako například aceton; étery glykolu jako například monoethylenglykol; amidy, jako například: N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid; laktámy jako například N-methylpyrrolidon a cyklické étery, jako například: tetrahydrofuran, dioxan, nebo jejich směsi.
Krystalizační krok se vhodně provádí při nízkých teplotách, například přibližně 0 až 15 °C, a koncentrace imipenem v roztoku, z něhož se provádí krystalizace, se obecně upraví např.
• · · · 4 4 odpařením rozpouštědla nebo zředěním tak, aby nebyl roztok ani příliš zředěný ani příliš koncentrovaný.
Krystalizace může zahrnovat poslední reakční krok, kdy vzniká imipenem. Reakce, při níž vzniká imipenem, se může provádět kteroukoli syntetickou cestou popsanou v dosavadním stavu techniky, viz. U.S. patent Č. 4 194 047; 4 292 436; 4 374 772; nebo 4 894 450 a jsou zde uvedeny v odkazech, ale výhodně se provádí postupem popsaným v patentové přihlášce podané současně s touto přihláškou a uvedeným v příkladu 1 této patentové přihlášky.
Před uskutečněním krystalizaěního postupu může být roztok obsahující imipenem promyt organickým rozpouštědlem, které je omezeně mísitelné s vodou, aby byly odstraněny organické nečistoty.
Také pH roztoku imipenem je před promýváním upraveno, pokud je to požadováno, na hodnotu přibližně 7 až 8, aby se usnadnilo odstranění nečistot.
Ve smyslu vynálezu použitý termín „omezená mísitelnost“ může také zahrnovat rozpouštědla mísitelná s vodou. Příklady takových rozpouštědel zahrnují estery karboxylových kyselin jako například ethylacetát, vyšší alkylketony jako například methylisobutylketon, chlorované uhlovodíky jako například dichlormethan, étery jako například diethyléter, aromatické uhlovodíky jako například toluen, a jejich směsi.
V následující části jsou popsána výhodná provedení ve formě příkladů objasňujících způsob vynálezu. Nicméně příklady by neměly být chápány jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava imipenem
Příklad 1
Krok (a) - příprava enolfosfátového meziproduktu
Rozpustilo se 30 g p-Nitrobenzyl (3R,5R,6S)-2oxo-6-[(lR)-lhydroxyethyl)] carbapenem3-karboxylátu ve směsi 300 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 150 ml dichlormethanu. Roztok byl ochlazen na teplotu -55 °C a přidalo se 0,17 g dimethylaminopyridinu a pak 26,7 g diisopropylethylaminu. Směs se míchala 5 minut při teplotě přibližně -55 °C a pak se po kapkách přidal roztok 25,4 g difenylchlorfosfátu ve 30 ml dichlormethanu při teplotě -55 až -45 °C. Reakce se míchala dále po dobu 30 minut a získal se ester enolfosfátu.
• · · «· ···* • · · · · · ··
Krok (b) - Příprava esteru thienamycinu
Reakční smě z kroku (a) se dále zchladila na teplotu -70 až -75 °C a během 10 min. se přidal roztok 12 g 2-aminoethanethiol hydrochloridu v 60 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu při teplotě -75 až -60 °C. Reakční směs se míchala dalších 60 minut a získal se ester p-nitrobenzyl thienamycinu.
Krok (c)- příprava esteru p-nitrobenzyl imipenem
K reakční směsi z kroku (b) se přidalo 16,0 g diisopropylethy laminu a 20 g benzylformimidát hydrochloridu při teplotě -50 až -55 °C. Reakce pokračovala po dobu přibližně 1,5 hodiny při stejné teplotě. Teplota se pak zvýšila na -20 °C, reakční směs se míchala po dobu 20-30 min. při této teplotě a získal se čirý roztok esteru imipenem.
Krok (d) - Příprava imipenem
Uvedený čirý roztok získaný v kroku (c) se nalil do směsi 300 ml vody, 150 ml isopropanolu a 26 g N-methylmorfolinu, která se udržovala při teplotě 5-10°C a pH roztoku se upravilo na hodnotu 7 až 7,5. Roztok se hydrogenoval pod tlakem 3-4 kg po dobu 2,5 hodiny při teplotě 10 až 25 °C nad katalyzátorem palladium-dřevěné uhlí. Směs se přefiltrovala a stanovilo se množství imipenem (80%, podle HPLC).
Izolace monohydrátu krystalického imipenem
Příklad 2
Reakční směs obsahující imipenem, která se získala v kroku (d) příkladu 1 se míchala s 900 ml dichlormethanu, pH se udržovalo na hodnotě 7,0 až 8,0 a vodná vrstva se odstranila. Vodná vrstva se zbavila plynu, aby se odstranil dichlormethan a provedlo se ošetření aktivním uhlíkem. Přefiltrovaný vodný roztok se smíchal se 400 ml isopropanolu a míchal se 3 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Takto získaný krystalický produkt se přefiltroval, promyl isopropanolem a pak acetonem, sušil se 1 hodinu při teplotě 35 až 40 °C a získal se monohydrát krystalického imipenem (9,0 g, čistota 99% podle HPLC).
Přiklad 3
Postup příkladu 2 se opakoval s použitím 400 ml acetonu během krystalizace místo isopropanolu. Monohydrát krystalického imipenem (8,0 g) se získal s 99% čistotou (podle HPLC).
··· • · · • to tototo#
Příklad 4
Vodná část získaná v příkladu 2 se zakoncentrovala na 200 ml. Takto získaný vodný roztok se ošetřil aktivním uhlíkem při teplotě 5 až 10 °C a přefiltrovaný roztok se míchal se 400 ml acetonu 3 hodiny při teplotě 5 až 10 °C a po filtraci a sušení se získal monohydrát krystalického imipenem (12,0 g čistota 98 až 99% podle HPLC).
Ačkoli byl vynález popsán pomocí specifických provedení, určité modifikace a ekvivalenty budou zřejmé odborníkům v tomto oboru a jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY • V η • « ·· ·1. Způsob izolace čistého krystalického monohydrátu imipenem vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizací monohydrát imipenem z jeho roztoku, který obsahuje organické rozpouštědlo, vodné rozpouštědlo nebo jejich směsi, bez použití lyofilizace, sušení mrazem nebo chromatografických technik.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo obsahuje s vodou mísitelné organické rozpouštědlo.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje s vodou mísitelné organické rozpouštědlo ve směsi s vodou.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahuje nižší alkohol, keton, glykoléter, amid, laktam, cyklický éter, nebo jejich směs.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající se z: methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, acetonu, monoethylenglykolu, N,N-dimethylformamidu, N,Ndimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, dioxanu a jejich směsí.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí při nízké teplotě.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že teplota se pohybuje v rozmezí od 0 až 15 °C.I φφφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ • φφ
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahující imipenem se získá přímo z reakční směsi.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahující imipenem se promyje před krystalizaci organickým rozpouštědlem, které je omezeně mísitelné s vodou.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo omezeně mísitelné s vodou obsahuje s vodou mísitelná rozpouštědla.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo omezeně mísitelné s vodou obsahuje ester karboxylové kyseliny, vyšší alkylketon, chlorovaný uhlovodík, éter, aromatický uhlovodík, nebo jejich směs.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z: ethylacetátu, methylisobutylketonu, dichlormethanu, diethyléteru, toluenu a jejich směsí.
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že pH roztoku je upraveno na hodnotu 7 až 8 před promýváním roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN595DE2001 | 2001-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20033351A3 true CZ20033351A3 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=11097062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20033351A CZ20033351A3 (cs) | 2001-05-18 | 2002-05-20 | Zpusob izolace krystalického imipenenu |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7241885B2 (cs) |
EP (1) | EP1395588A4 (cs) |
JP (1) | JP2005514323A (cs) |
KR (1) | KR20040010649A (cs) |
CN (1) | CN1522255A (cs) |
AR (1) | AR036018A1 (cs) |
BR (1) | BR0209844A (cs) |
CA (1) | CA2447673A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20033351A3 (cs) |
HU (1) | HUP0501093A2 (cs) |
MX (1) | MXPA03010548A (cs) |
NO (1) | NO20035137D0 (cs) |
OA (1) | OA12608A (cs) |
PL (1) | PL373527A1 (cs) |
SK (1) | SK15092003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002094773A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200309288B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2328117T3 (es) * | 2001-05-18 | 2009-11-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de imipenem. |
WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
JP2005509037A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-04-07 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶イミペネム製造方法 |
WO2009047604A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
CN103524508B (zh) * | 2013-09-02 | 2016-03-30 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 一种亚胺培南一水合物的结晶方法 |
CN108623598A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-10-09 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 |
CN113135916A (zh) * | 2020-01-20 | 2021-07-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种亚胺培南制备工艺的除钯方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4138433A (en) * | 1975-06-26 | 1979-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for preparing 1,2-oxa-phospholanes |
US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
US4081455A (en) * | 1976-06-02 | 1978-03-28 | Pfizer Inc. | 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenams |
US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
US4292436A (en) * | 1980-06-25 | 1981-09-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of N-protected N-formimidoyl 2-aminoethanethiol |
US4374772A (en) | 1981-03-19 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of N-formimidoyl thienamycin and reagents therefor |
US4894450A (en) | 1987-05-11 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems |
US5245069A (en) | 1992-10-27 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates |
IN191798B (cs) | 2000-11-03 | 2004-01-03 | Ranbaxy Lab Ltd | |
JP2005509037A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-04-07 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶イミペネム製造方法 |
-
2002
- 2002-05-20 WO PCT/IB2002/001718 patent/WO2002094773A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 BR BR0209844-0A patent/BR0209844A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-20 US US10/478,624 patent/US7241885B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-20 OA OA1200300302A patent/OA12608A/en unknown
- 2002-05-20 KR KR10-2003-7015043A patent/KR20040010649A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 CA CA002447673A patent/CA2447673A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-20 AR ARP020101854A patent/AR036018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 SK SK1509-2003A patent/SK15092003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 CZ CZ20033351A patent/CZ20033351A3/cs unknown
- 2002-05-20 HU HU0501093A patent/HUP0501093A2/hu unknown
- 2002-05-20 CN CNA028131207A patent/CN1522255A/zh active Pending
- 2002-05-20 MX MXPA03010548A patent/MXPA03010548A/es unknown
- 2002-05-20 PL PL02373527A patent/PL373527A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 EP EP02730574A patent/EP1395588A4/en active Pending
- 2002-05-20 JP JP2002591446A patent/JP2005514323A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-18 NO NO20035137A patent/NO20035137D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 ZA ZA200309288A patent/ZA200309288B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
OA12608A (en) | 2006-06-08 |
CN1522255A (zh) | 2004-08-18 |
CA2447673A1 (en) | 2002-11-28 |
HUP0501093A2 (en) | 2006-03-28 |
US7241885B2 (en) | 2007-07-10 |
BR0209844A (pt) | 2005-04-05 |
JP2005514323A (ja) | 2005-05-19 |
US20040242865A1 (en) | 2004-12-02 |
EP1395588A4 (en) | 2004-09-15 |
SK15092003A3 (sk) | 2004-09-08 |
ZA200309288B (en) | 2005-02-28 |
MXPA03010548A (es) | 2004-05-27 |
NO20035137D0 (no) | 2003-11-18 |
KR20040010649A (ko) | 2004-01-31 |
AR036018A1 (es) | 2004-08-04 |
EP1395588A2 (en) | 2004-03-10 |
PL373527A1 (en) | 2005-09-05 |
WO2002094773A3 (en) | 2003-10-16 |
WO2002094773A2 (en) | 2002-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7332600B2 (en) | Process for the preparation of crystalline imipenem | |
MX2011009532A (es) | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. | |
WO2006117763A2 (en) | A process for the preparation of doripenem | |
CZ20033351A3 (cs) | Zpusob izolace krystalického imipenenu | |
US8293924B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
CA2461565C (en) | Process for making carbapenem compounds | |
US7078534B2 (en) | Process for the preparation of crystalline N-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) | |
CZ221193A3 (en) | Purification process of crude clavulanic acid | |
EP2014666A1 (en) | Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics | |
AU2002302887A1 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem | |
CN100383142C (zh) | 一种制备亚胺培南的方法 | |
US20060009639A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
KR20130028203A (ko) | 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법 | |
WO2012081033A2 (en) | A process for preparation of imipenem |