CN101921274B - 一种制备亚胺培南的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：1)将双环母核III经磷酰化反应得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入溶剂G得到溶剂包合物VI；溶剂G选自氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或几种；2)将溶剂包合物VI与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体VII，中间体VII不经分离直接进行催化氢化反应，得到亚胺培南I。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的工业化制备方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亚胺培南的工业化制备方法。
背景技术
亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。其与有机离子运送抑制剂西司它丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名：泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素。
亚胺培南由于其优良的抗菌性能备受关注，其合成工艺报道也较多，主要有以下几种方案：
路线1：US4374772公开了直接通过硫霉素(II)与亚胺苄醚反应得到亚胺培南的方法，此法看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对pH的控制要求很严格，操作繁琐，不利于大规模的工业生产。
路线2：Sletzinger等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831报道了由碳青霉烯双环母核III出发，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩 合得到双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该方法由于对硝基苄基保护的侧链不稳定，且双保护亚胺培南在氢化过程中极易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等原因，其应用也受到限制。
路线3：US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核III出发，通过一锅煮的方式，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。这种一锅煮的方法能够提高每步收率，但也使氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。
路线4：WO2005056553在双保护亚胺培南策略上作出改进，采用与酮生成 西夫碱的方式来保护硫霉素的氨基，得到结构式VIII的化合物，然后通过水解、亚胺甲基化、催化氢化过程得到亚胺培南。其缺点在于西夫碱的生成比较困难，收率较低，而且水解时体系pH值控制较难。
路线5：WO2002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，先由双环母核III出发制得中间体VI，并以溶剂包合物形式拿到其固体；然后通过溶剂洗涤除去包合物中的溶剂，得到纯的VI盐酸盐晶体，继而通过与亚胺苄醚的亚胺甲基化得到保护亚胺培南盐酸盐VII的固体或者溶液形式。该工艺与路线3所示的一锅法工艺对比，中间体多以固体形式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。该专利未提及后续的催化氢化工艺。
发明内容
本发明的目的是弥补现有工艺的不足，提供一种操作简便、成本低，更具工业化价值的制备亚胺培南(I)的方法。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：
1)将双环母核III经磷酰化反应得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入溶剂G得到溶剂包合物VI；溶剂G选自氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或几种；
2)将溶剂包合物VI与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体VII，中间体VII不经分离直接进行催化氢化反应，得到亚胺培南I；
反应路线为：
在本发明的制备方法中，所述双环母核化合物III可以通过商业途径购买得到；或者可以通过以下方法制备，包括步骤：
i)化合物4AA与中间体IX反应，得到中间体X；
ii)中间体X发生N-H卡宾插入反应，得到双环母核III；
反应路线为：
其中，步骤1)在溶剂F中有机碱存在下反应，所述溶剂F选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类中的一种或几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种，反应温度为-70～0℃。优选地，溶剂F为N-甲基吡咯烷酮与乙腈的混合溶剂；有机碱为二异丙基乙基胺；溶剂G为乙腈；反应温度为-45～-10℃。
溶剂F与III的体积/重量比为5～20，优选8～15。碱与III的摩尔比为1～4，优选2～2.5。二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1～2，优选1～1.5。半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1～3，优选1～1.5。溶剂G与III的体积/重量比为10～20，优选15～18。
步骤2)在溶剂H中在碱M存在下反应，所述溶剂H选自氯代烷烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷等；腈类，如乙腈等；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等的一种或几种；所述碱M选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺和三乙胺；溶剂I选自醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等的一种或几种。催化氢化反应中，中间体VII不经分离直接加入溶剂I、水、有机碱J、酸K配制氢化缓冲体系，在催化剂L存在下发生反应，所述有机碱J 选自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等的一种或几种；酸K选自盐酸、硫酸、醋酸等的一种或几种；催化剂L为钯炭或铂炭，金属含量为0.5～40％。优选地，所述溶剂H为二氯甲烷；碱M为二异丙基乙基胺；溶剂I为异丙醇；有机碱J为N-甲基吗啉。
催化剂L与VI的质量比为0.1～10，优选0.5～2。缩合反应温度为-70～0℃，优选-45～-10℃。氢化反应温度为0～40℃，优选0～30℃。氢化反应时间为10min～10h，优选45min～3h。溶剂H与VI的体积/重量比为15～40，优选25～30。碱M与VI的摩尔比为1～4，优选1.5～2.5。亚胺苄醚与VI的摩尔比为1～4，优选1.5～2.5。溶剂I与VI的体积/重量比为10～40，优选20～25。有机碱J与VI的摩尔比为3～4，优选3。酸K的量以调节体系pH值至7.2～7.5为准。
在制备双环母核(III)的方法中，
步骤i)可以在催化剂A存在下在溶剂B中发生Refortmasty反应，所述催化剂A选自氯化锌、溴化锌和碘化锌等锌的卤化物；溶剂B选自腈类，如乙腈；氯代烷烃类，如二氯甲烷；苯类，如甲苯等的一种或几种；反应温度为10～40℃；反应后加入酸和溶剂C经水解得到中间体X，其中所述酸选自无机酸，如盐酸、硫酸；有机酸，如醋酸、甲磺酸等的一种或几种；溶剂C选自醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等的一种或几种。优选地，催化剂A为溴化锌；溶剂B为甲苯；反应温度为20～30℃；所述酸为盐酸；溶剂C为甲醇。溶剂B选择苯类溶剂时反应后处理步骤更简洁，中间体X可以直接析出。溶剂C选择甲醇时，所得中间体X颜色更纯净，杂质更低。
化合物4AA与IX的摩尔比范围在0.5～1之间，优选0.7～0.8。催化剂A与IX的摩尔比为0.1～1，优选0.2～0.3。溶剂B与IX的体积/重量比(ml/g，以下相同)为6～20，优选8～10。所述酸与IX的摩尔比为0.05～0.5，优选0.1～0.2。溶剂C与IX的体积/重量比为1～2，优选0.1～0.2。
步骤ii)在催化剂E存在下在溶剂D中反应，所述溶剂D选自酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；氯代烷烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷等；吡咯烷酮类，如N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等；腈类，如乙腈等的一种或几种；催化剂E选自铑催化剂，如辛酸铑、醋酸铑；路易斯酸，如铜粉、氯化铜、氯化亚铜、醋酸铜、醋酸亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、 三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、二乙酰丙酮合铜、锌粉、氯化锌、溴化锌、碘化锌、醋酸锌、三氟甲磺酸锌、二乙酰丙酮合锌等的一种或几种；反应温度为30～100℃。优选地，使用催化剂与助催化剂的组合构成催化体系，例如催化剂E选自辛酸铑或醋酸铑作为催化剂加入溴化锌或氯化亚铜作为助催化剂组成催化体系。
催化剂E与X的质量比为0.1‰～10‰，优选1‰～3‰；溶剂D与X的体积/重量比为2～20，优选5～7。
本发明的方法可以进一步包括获得亚胺培南一水合物晶体的步骤。
根据本发明的方法制备的亚胺培南为液体，亚胺培南的纯度可达93％以上，该液体可通过本领域已知的任何方法进一步处理得到亚胺培南一水合物晶体，例如参照专利申请CN02813120所述的结晶方法。结晶溶剂可选自二氯甲烷、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯等，得到的亚胺培南一水合物晶体纯度好，收率高。
本发明上述方法的优点在于：
1、步骤1)选用的溶剂体系使后续溶剂包合物VI的析出过程变得容易和高效，质量也得到提高；
2、步骤2)中，作为中间体的溶剂包合物VI不必去除溶剂，可直接进行下步反应，生成的中间体VII不经分离直接进行催化氢化，该方式操作简便，节约人力物力，提高了效率，降低了成本；所得的亚胺培南溶液体系中，产品亚胺培南的液相纯度达到93％以上，较高的纯度使得直接加入不良溶剂析晶成为可能。
3、改进和优化了步骤1)和2)中各原料的用量比例，使各步骤的产物收率明显提高。
本发明的整条工艺路线收率较高，中间体纯度好，操作简便，设备简单，成本降低，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售产品。
在以下实施例中分别描述了各化合物的合成方法，反应过程中涉及的中间体化合物，如化合物(III、VI)，既可通过从起始化合物按步骤合成，也可以直 接通过市售购买(上海巴迪生物医药科技有限公司)。尽管本发明方法的描述从起始化合物的制备开始，但本领域技术人员可以理解，在某一中间产物可以获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。
实施例1中间体X的制备
3kg IX中加入24L甲苯，加入4AA 2.5kg，25℃下加入无水ZnBr2固体0.9kg，氮气保护，保持该温度反应1h～2h反应结束；反应液加入硅藻土0.2kg，搅拌15min后过滤，滤液50℃减压蒸馏至15kg，加入甲醇5L和0.15kg 6N盐酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗涤后真空干燥6h，称重，得2.7kg X，摩尔收率82.3％，外标含量在98％。
实施例2中间体X的制备
30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 16.7kg，30℃下加入无水ZnCl2固体15.5kg，氮气保护，保持该温度反应1h～2h反应结束；反应液加入硅藻土2kg，搅拌30min后过滤，滤液50℃减压蒸馏至150kg，加入甲醇50L和11.45kg甲磺酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗涤后真空干燥6h，称重，得27.8kg X，摩尔收率84.6％，外标含量在98％。
实施例3中间体X的制备
30kg IX中加入600L甲苯，加入4AA 20.85kg，20℃下加入无水ZnBr2固体16.6kg，氮气保护，保持该温度反应1h～2h反应结束；反应液加入硅藻土2kg，搅拌30min后过滤，滤液50℃减压蒸馏至150kg，加入异丙醇30L和1.53kg甲磺酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗涤后真空干燥6h，称重，得26.8kg X，摩尔收率81.5％，外标含量在98％。
实施例4中间体X的制备
30kg IX中加入300L甲苯，加入4AA 25kg，20℃下加入无水ZnBr2固体9kg，氮气保护，保持该温度反应1h～2h反应结束；反应液加入硅藻土2kg，搅拌30min后过滤，滤液50℃减压蒸馏至150kg，加入乙醇45L和1.53kg甲磺酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗涤后真空干燥6h，称重，得28kg X，摩尔收率85.2％，外标含量在98％。
实施例5中间体III的制备
干燥洁净的反应釜中加入5.87kg X、60L乙酸乙酯、2.5g辛酸铑、2.5gZnBr2， 搅拌，加热升温到75℃，回流30min，剧烈反应，放出大量N2。反应完成后成接近翠绿色的液体。在硅胶存在下过滤，除去催化剂，得到绿色的滤液。用旋转蒸发仪将滤液蒸发，回收乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，40℃下真空干燥后为4.7kg，纯度约97％，产率约85％。
实施例6中间体III的制备
干燥洁净的反应釜中加入10kg X、200L乙酸乙酯、1g辛酸铑、3gCuCl，搅拌，加热升温到80℃，回流30min，剧烈反应，放出大量N2。反应完成后成接近翠绿色的液体。在硅胶存在下过滤，除去催化剂，得到绿色的滤液。用旋转蒸发仪将滤液蒸发，回收乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，40℃下真空干燥后为7.9kg，纯度约98％，产率约84.6％。
实施例7中间体III的制备
干燥洁净的反应釜中加入10kg X、40L乙酸乙酯、1g醋酸铑、3g三氟甲磺酸合铜，搅拌，加热升温到60℃，回流60min，剧烈反应，放出大量N2。反应完成后成接近翠绿色的液体。在硅胶存在下过滤，除去催化剂，得到绿色的滤液。用旋转蒸发仪将滤液蒸发，回收乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，40℃下真空干燥后为7kg，纯度约97％，产率约74.9％。
实施例8中间体III的制备
干燥洁净的反应釜中加入10kg X、200L二氯甲烷、3g辛酸铑，搅拌，加热升温到70℃，回流180min，反应放出大量N2。反应完成后成接近翠绿色的液体。在硅胶存在下过滤，除去催化剂，得到绿色的滤液。用旋转蒸发仪将滤液蒸发，回收二氯甲烷，析出白色固体，过滤，40℃下真空干燥后为7.5kg，纯度约96％，产率约80.2％。
实施例9溶剂包合物VI的制备
干燥洁净的反应釜中加入5kg III以及24L N-甲基吡咯烷酮、2L乙腈，通N2保护，降温至-70℃，加入N，N-二甲氨基吡啶25g、二异丙基乙基胺1.8kg，搅拌5min后加入4kg二苯氧基磷酰氯，反应完全后滴加入1.7kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度反应至完全，加入50L乙腈，0℃下析晶2h，过滤，乙腈洗涤后干燥，得到溶剂包合物固体VI 6kg。
实施例10溶剂包合物VI的制备
干燥洁净的反应釜中加入5kg III以及90L N-甲基吡咯烷酮、8L甲醇，通 N2保护，降温至-45℃，加入二异丙基乙基胺7.3kg，搅拌5min后加入8kg二苯氧基磷酰氯，反应完全后滴加入4.7kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度反应至完全，加入100L乙酸乙酯，0℃下析晶2h，过滤，乙酸乙酯洗涤后干燥，得到VI溶剂包合物固体5.2kg。
实施例11溶剂包合物VI的制备
干燥洁净的反应釜中加入10kg III以及110L N-乙基吡咯烷酮、4L乙腈，通N2保护，降温至-10℃，加入N，N-二甲氨基吡啶50g、二异丙基胺9.1kg，搅拌5min后加入12kg二苯氧基磷酰氯，反应完全后滴加入6.4kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度反应至完全，加入150L乙腈，0℃下析晶2h，过滤，乙腈洗涤后干燥，得到VI溶剂包合物固体11kg。
实施例12溶剂包合物VI的制备
干燥洁净的反应釜中加入10kg III以及50L N，N-二甲基甲酰胺、10L乙醇，通N2保护，降温至-35℃，加入N，N-二甲氨基吡啶50g、二异丙基胺3.6kg，搅拌5min后加入9kg二苯氧基磷酰氯，反应完全后滴加入4kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度反应至完全，加入120L乙酸乙酯，-5℃下析晶2h，过滤，乙酸乙酯洗涤后干燥，得到VI溶剂包合物固体11.5kg。
实施例13亚胺培南I的制备
180L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶剂包合物，完全溶解后降温至-40℃，加入4.8kg二异丙基乙基胺，温度控制在-45℃，加入苄醚6.3kg，加完反应5min升温至-10℃，加入水400L，搅匀后分液，有机层用120L水萃取一次，合并水相，加入200ml异丙醇、10.9kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.4，加入5％钯碳10kg，在25℃、1.5MPa下氢化50min，过滤得到亚胺培南溶液，液相纯度93％，外标测得含亚胺培南7kg。
实施例14亚胺培南I的制备
420L三氯甲烷和380L甲醇中加入20kg VI溶剂包合物，完全溶解后降温至-70℃，加入19.2kg二异丙基乙基胺，温度控制在-70℃，加入苄醚25.2kg，加完反应5min升温至-30℃，加入水400L，搅匀后分液，有机层用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml异丙醇、14.5kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.4，加入10％钯碳5kg，在10℃、1.5MPa下氢化90min，过滤得到亚胺培南溶液，液相纯度92.5％，外标测得含亚胺培南6.6kg。
实施例15亚胺培南I的制备
420L三氯甲烷和180L乙醇中加入20kg VI溶剂包合物，完全溶解后降温至-10℃，加入8.2kg二异丙基胺，温度控制在-10℃，加入苄醚15.8kg，加完反应5min升温至-5℃，加入水400L，搅匀后分液，有机层用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml乙酸乙酯、14kg 2，6-二甲基吡啶，用盐酸调节pH在7.4，加入10％铂碳7kg，在35℃、1.5MPa下氢化40min，过滤得到亚胺培南溶液，液相纯度92.2％，外标测得含亚胺培南6.2kg。
实施例16亚胺培南I的制备
400L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶剂包合物，完全溶解后降温至-25℃，加入5.6kg二异丙基胺，温度控制在-10℃，加入苄醚10.8kg，加完反应5min升温至-10℃，加入水400L，搅匀后分液，有机层用120L水萃取一次，合并水相，加入450ml异丙醇、12.5kg 2，6-二甲基吡啶，用盐酸调节pH在7.2，加入7.5％钯碳6.5kg，在21℃、1.5MPa下氢化60min，过滤得到亚胺培南溶液，液相纯度93.7％，外标测得含亚胺培南7.2kg。
实施例17亚胺培南一水合物晶体的制备
将实施例16所得溶液过滤除去钯碳，用400L二氯甲烷萃取后活性炭处理，过滤，滤液置5℃下加入1500L丙酮，搅拌4h，过滤，丙酮洗涤、干燥，得到浅黄色亚胺培南一水合物晶体7kg，外标含量92.6％。
实施例18亚胺培南一水合物晶体的制备
将亚胺培南溶液过滤除去钯碳，置5℃下加入2000L丙酮，搅拌4h，过滤，丙酮洗涤、干燥，得到黄色亚胺培南一水合物晶体6kg，外标含量92.2％。
实施例19亚胺培南一水合物晶体的制备
将亚胺培南溶液过滤除去钯碳，用400L二氯甲烷萃取后活性炭处理，过滤，滤液置5℃下加入1600L异丙醇，搅拌4h，过滤，异丙醇洗涤、干燥，得到浅黄色亚胺培南一水合物晶体6.8kg，外标含量92.1％。
实施例20亚胺培南一水合物的结晶
将亚胺培南溶液过滤除去钯碳，置5℃下加入1600L异丙醇，搅拌4h，过滤，异丙醇洗涤、干燥，得到黄色亚胺培南一水合物晶体5.5kg，外标含量92％。
实施例21中间体X的制备工艺条件的优化
采用不同的原料投料摩尔配比制备中间体X，反应条件及结果如下表1所 示：
表1
| IX | 4AA | ZnBr2 | ZnCl2 | HCl | 甲磺酸 | 收率(％) |
| 1.0 | 0.5 | 1.0 | 0.2 | 44.5 | ||
| 1.0 | 0.6 | 1.0 | 0.2 | 52.6 | ||
| 1.0 | 0.7 | 1.0 | 0.2 | 59.7 | ||
| 1.0 | 0.8 | 1.0 | 0.2 | 66.4 | ||
| 1.0 | 0.9 | 1.0 | 0.2 | 57.2 | ||
| 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.2 | 57.5 | ||
| 1.0 | 0.75 | 2.0 | 0.2 | 59.3 | ||
| 1.0 | 0.75 | 1.0 | 0.2 | 59.4 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.5 | 0.2 | 57.0 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.1 | 0.2 | 59.8 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.2 | 0.2 | 73.4 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.3 | 0.2 | 73.6 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.5 | 0.2 | 63.5 | ||
| 1.0 | 0.75 | 1.0 | 0.2 | 63.1 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.05 | 61.4 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.1 | 63.0 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.2 | 63.5 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.3 | 63.2 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.5 | 62.9 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.2 | 60.9 | ||
| 1.0 | 0.75 | 0.25 | 0.5 | 60.1 |
结论：4AA与IX的摩尔比范围在0.7～0.8，催化剂A与IX的摩尔比为0.2～0.3时收率最高，为最佳配比；ZnBr2为最佳催化剂。
实施例22溶剂包合物VI的制备工艺条件的优化
采用不同的原料投料摩尔配比制备溶剂包合物VI，在实验过程中通过液相检测，比较反应原料和中间体的残留，确定各原料的最佳摩尔比范围，具体实验数据如下表2所示：
表2
| 中间体III | 碱 | 二苯氧基磷酰氯 | III的残留(％) | 半胱胺盐酸盐 | IV的残留(％) |
| 1.0 | 1 | 1 | 7.4 | 1.0 | 85.4 |
| 1.0 | 2 | 1 | 5.1 | 1.0 | 13.4 |
| 1.0 | 3 | 1 | 4.9 | 1.0 | 5.6 |
| 1.0 | 4 | 1.5 | 2.3 | 1.5 | 2.9 |
| 1.0 | 6 | 1.5 | 4.6 | 1.5 | 3.3 |
| 1.0 | 2.5 | 1.5 | 0.9 | 1.5 | 0.6 |
| 1.0 | 2.2 | 1.2 | 1.3 | 2 | 0.7 |
| 1.0 | 2.0 | 1.1 | 1.5 | 1.0 | 0.9 |
| 1.0 | 2.5 | 1.5 | 0.9 | 3.0 | 2.2 |
| 1.0 | 2.5 | 1.5 | 0.9 | 4.0 | 9.8 |
| 1.0 | 2.5 | 1.5 | 0.9 | 5.5 | 11.2 |
结论：碱与III的摩尔比为1～4，优选2～2.5，二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1～2，优选1～1.5。半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1～3，优选1～1.5。比例过高或者过低都会造成反应不完全，带来重大损失，甚至因为残留物过多造成随后反应无法进行。
实施例23亚胺培南I的制备工艺条件的优化及比较
将本发明的方法与Merck法的实验结果进行比较，所采用的LC分析仪器和条件如下：
1)分析仪器：Alliance 2695 & 2996 PDA系统；工作站：Empower；柱子：C18，ODS，4.6×260mm，5μm
2)分析条件：流速：1.0mL/min；注射体积：5μL；取样：1/10稀释(用流动相B)；运行时间：50分钟；柱温：室温；自动进样器温度：4℃；检测器：254nm
各原料摩尔比范围的确认是在实验过程中通过液相检测，比较液相纯度来决定的，具体实验数据如下表3所示。
表3
结论：碱M与VI的摩尔比为1～4，优选1.5～2.5。碱M优选为二异丙基乙基胺；有机碱J为N-甲基吗啉，有机碱J与VI的摩尔比为3～4，优选3。
以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
Claims (10)
1.一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：
1)将双环母核III经磷酰化反应得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入溶剂G得到溶剂化物VI；溶剂G选自乙酸乙酯、乙腈；
2)将溶剂化物VI与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体VII，中间体VII不经分离直接进行生催化氢化反应，得到亚胺培南I；
其中步骤1)在溶剂F中有机碱存在下反应，所述溶剂F为N-甲基吡咯烷酮与乙腈的混合溶剂；有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种，反应温度为-70～0℃；
反应路线为：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述双环母核III是通过以下步骤制备得到：
i)化合物4AA与中间体IX反应，得到中间体X；
ii)中间体X发生N-H卡宾插入反应，得到双环母核III；
反应路线为：
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中的有机碱为二异丙基乙基胺；溶剂G为乙腈；反应温度为-45～-10℃。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中的溶剂F与双环母核III的体积/重量比为5～20ml/g；碱与双环母核III的摩尔比为1～4；二苯氧基磷酰氯与双环母核III的摩尔比为1～2；半胱胺盐酸盐与双环母核III的摩尔比为1～3；溶剂G与双环母核III的体积/重量比为10～20ml/g。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中的碱与双环母核III的摩尔比为2～2.5；二苯氧基磷酰氯与双环母核III的摩尔比为1～1.5；半胱胺盐酸盐与双环母核III的摩尔比为1～1.5。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)在溶剂H中在碱M存在下反应，所述溶剂H选自二氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇；所述碱M选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺和三乙胺；催化氢化反应中，中间体VII不经分离直接加入溶剂I、水、有机碱J、酸K配制氢化缓冲体系，在催化剂L存在下发生反应，所述溶剂I选自异丙醇、乙酸乙酯；有机碱J选自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或几种；酸K选自盐酸、硫酸、醋酸中的一种或几种；催化剂L为钯炭或铂炭，金属含量为0.5～40％。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤2)中的碱M为二异丙基乙基胺；溶剂I为异丙醇；有机碱J为N-甲基吗啉；催化剂用量与溶剂化物VI的质量比为0.1～10；缩合反应温度为-70～0℃；氢化温度为0～40℃；氢化反应时间为10min～10h。
8.如权利要求6所述的方法，其中步骤2)中的溶剂H与溶剂化物VI的体积/重量比为15～40ml/g；碱M与溶剂化物VI的摩尔比为1～4；亚胺苄醚与溶剂化物VI的摩尔比为1～4；溶剂I与溶剂化物VI的体积/重量比为10～40ml/g；有机碱J与溶剂化物VI的摩尔比为3～4；酸K的量以调节体系pH值至7.2～7.4为准。
9.如权利要求6所述的方法，其中步骤2)中的碱M与溶剂化物VI的摩尔比为1.5～2.5；有机碱J与溶剂化物VI的摩尔比为3。
10.如权利要求1所述的方法，其中进一步包括获得亚胺培南一水合物晶体的步骤。
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