JPH04338374A - 置換テトラヒドロピリジンの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の分野】本発明は数種の１，３，４，４−四置換
−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン類の製造工程
を包含する。 【０００２】 【発明の背景】４−アリールピリジン類は古くから、動
物中の中枢神経系に影響を与え得る能力を有する、価値
ある化合物群であると認識されてきた。チンマーマン（
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）は米国特許第１９１７７１号（１
９８０年）に、１，３，４−三置換−４−アリールピペ
リジン類の製造工程を開示しており、これらの化合物を
鎮痛剤および麻酔拮抗剤として記述している。またチン
マーマンは米国特許第４２８４６３５号（１９８１）に
おいて、１，２，４，５−テトラアルキル−４−アリー
ルピペリジン類を強力な鎮痛剤であるとして開示してい
る。チンマーマンによって開示されたこれらの４−アリ
ールピペリジン類の製造法には、１，３，５−三置換−
１，４，５，６−テトラヒドロピリジン中間体が含まれ
ている。上述の米国特許第４１９１７７１号に開示され
ている製造法は、爆発性と毒性を共に有するジアゾメタ
ンを利用する点で不利である。 【０００３】したがって、チンマーマン特許の化合物群
の製造工程の改良法を提供することには利点があると考
えられる。チンマーマンの化合物群の中間体である１，
３，４，４−四置換−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リジンが、４−炭酸エステル−１，３，４−置換−ピペ
リジンを加熱することによってその炭酸エステル部分を
脱離し、次いで金属エナミンアルキル化を行うことを含
む工程によって、容易に製造出来ることが分かった。こ
の炭酸エステルは脱離反応に先立って分割しておくこと
が好ましい。この脱離反応によって、１，３，４−置換
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体が得ら
れ、これをアルキル化することによって目的の中間体を
得ることができる。 【０００４】数種の４−炭酸エステル誘導体は目的の不
飽和化合物を高収率で与えるとが分かった。本発明の方
法とは対照的に、４−ヒドロキシ−４−アリールピリジ
ン類の酸性条件下での脱離反応は、主に１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン類が得られることがわかった。 キャシー（Ｃａｓｙ）等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２
３，１４０５−１４１０（１９６７）は、塩酸水溶液中
で還流することによって、５−ＣＨ３および３−ＣＨ３
オレフィン生成物が１．０：２．３の比率で得られるこ
とを報告している。バーネット（Ｂａｒｎｅｔｔ）等、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７９５−４８００（
１９８９）は、トルエン中でトルエンスルホン酸と共に
還流することによって、５−ＣＨ３および３−ＣＨ３オ
レフィンが上と同様に１．０：２．３の比率で生成する
ことを報告している。しかしながら１００％　　Ｈ３Ｐ
Ｏ４（１００℃）の条件下では、５−ＣＨ３オレフィン
と３−ＣＨ３オレフィンの比率が１．０：９．０になる
。 【０００５】エステル類の熱的脱離は、ドゥプイ（Ｄｅ
Ｐｕｙ）およびキング（Ｋｉｎｇ），“熱分解シス脱離
（Ｐｙｒｏｌｙｔｉｃ　　Ｃｉｓ　　Ｅｌｉｍｉｎａｔ
ｉｏｎｓ）”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，４３１−４５７（
１９６０）に報告されているように、よく知られている
。ピペリジン環におけるこのような熱的脱離は、ラーソ
ン（Ｌａｒｓｏｎ）等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
７３，第１６巻，１９５〜１９８頁に報告されている。 ダイアモンド（Ｄｉａｍｏｎｄ）等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９６４，第７巻，５７〜６０頁は、塩基性窒
素を有する含窒素複素環における脱離反応を開示してい
るが、これにはピペリジンは含まれていない。オレフィ
ンを生産するための幾つかの炭酸エステル類の熱的脱離
も、ステロイジアル（ｓｔｅｒｏｉｄｉａｌ）分子に関
して、例えばオコナー（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ）等，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，２１１８−２１２３（
１９５３）などに報告されている。しかしながら、この
文献に開示されている化合物は塩基性窒素を含有してい
ない。これは、塩基性窒素を含有し目的のオレフィンを
高収率で与えることが発見された本発明に係る化合物と
は対照的である。ラーマン（Ｒａｈｍａｎ）は、幾つか
の１，３−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジル炭
酸エステル類の製造を報告している（Ｉｎｄｉａｎ　　
Ｊ．Ｃｈｅｍ．，第１６Ｂ巻，６３２〜６３３頁（１９
７８））。しかしながらこの報告には、対応するテトラ
ヒドロピリジン化合物を得るために炭酸エステルを加熱
するという示唆がない。 【０００６】 【発明の要約】本発明は式（ＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ａｒはアリールであり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アル
キルまたはアリールであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキ
ル、ベンジル、ＣＨ２Ｒ３（ただしＲ３は、Ｃ２〜Ｃ７
アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）で
あり；Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５がＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ４およ
びＲ５が両者でＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを表す］で示
される化合物を加熱することからなる、式（Ｉ）： 【化６】 ［式中、Ａｒはアリールであり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アル
キルまたはアリールであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキ
ル、ベンジル、ＣＨ２Ｒ３（ただしＲ３は、Ｃ２〜Ｃ７
アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）で
ある。］で示される化合物の製造法を包含する。 【０００７】本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）の
化合物の立体異性体混合物を（＋）−ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させることによって式（
ＩＩ）の化合物を分割し、その立体異性体を分離して、
分離した一立体異性体を加熱することからなる、式（Ｉ
）の化合物の本質的に純粋な立体異性体の製造法を包含
する。 【０００８】本発明のさらに別の態様は、Ｒ４が水素ま
たはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ１０
アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が両者でＣ
５〜Ｃ６シクロアルキルを表してもよく、Ａｒが３−（
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）フェニルであり、Ｒ１および
Ｒ２が上述の定義と同意義である、式（ＩＩ）の化合物
を包含する。 【０００９】本発明のさらに異なる態様は、Ｒ４が水素
またはメチルであり、Ｒ５がメチル、エチルまたはイソ
プロピルであり、Ｒ１およびＲ２が上述の定義と同意義
であるか、もしくはＲ１がＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
かつＲ２がＣ１〜Ｃ５アルキルまたはベンジルである、
式（ＩＩ）の化合物を包含する。 【００１０】 【詳細な説明】 本明細書で用いられる場合、“Ｃ１〜Ｃ１０アルキル”
という用語は１ないし１０炭素原子の直鎖または分枝鎖
を意味し、その例としてはエチル、ｉ−プロピル、ｎ−
オクチルなどが含まれる。“Ｃ１〜Ｃ５アルキル”とい
う用語は１ないし５炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味
し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル基などである。 【００１１】“Ｃ２〜Ｃ７アルケニル”という用語は２
ないし７炭素原子を有するオレフィン的に不飽和な直鎖
または分枝鎖を意味し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などであ
る。 【００１２】“Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル”という用語
は３ないし６炭素原子を有する脂環基を意味し、例えば
シクロペンチルやシクロヘキシルなどである。“Ｃ５〜
Ｃ６シクロアルキル”は５ないし６炭素原子を有する脂
環基を意味する。 【００１３】“アリール”という用語は環状のＣ６〜Ｃ
１０芳香族部分を意味し、これにはフェニル、置換フェ
ニル、ナフチル、テトラリン、インドールなどが含まれ
る。置換フェニルには、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｏ（Ｃ１
〜Ｃ５アルキル）、ハロゲン、ＯＨ、で置換されたフェ
ニル基、およびＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５
アルキル）またはこれらの基の組み合わせでそれぞれ独
立に二置換されたフェニル基を包含する。 【００１４】本製造工程において、式（ＩＩ）の炭酸エ
ステルの加熱によって容易に式（Ｉ）のオレフィンが生
成する。この熱処理は化合物単品で、あるいは適切な溶
媒中で実施することができる。溶媒を使用し、炭酸エス
テルの分解によって生成するアルコール副生成物を蒸留
で除去することは容易である。あるいはこの反応を連続
的に、好ましくは単品で、実施することによって、アル
コール副生成物を迅速に分離することもできる。脱離反
応に必要な温度は炭酸エステルの構造に依存する。炭酸
エステル基上に電子吸引性置換基がある場合（例えばフ
ェニル炭酸エステル）には、熱的脱離に必要な温度は低
くなる。 【００１５】有用な溶媒は、炭酸エステル化合物を溶解
すると共に脱離温度で不活性な物質である。また、酸水
溶液で生成物を抽出分離することが容易である程度に、
溶媒の粘度が低いことが好ましい。沸点が約１９０℃よ
りも低い物質も通常は大気圧よりも高い気圧下で使用す
ることができるが、沸点が約１９０℃から約２５０℃の
範囲であればより好ましい。好ましい溶媒の例には、デ
カリン、好ましい沸点範囲の他の炭化水素、２−エトキ
シエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、１，２，４−トリクロロベンゼン、スルホラン
、Ｎ−メチルアセトアミドなどが含まれる。通常は、数
時間から４８時間までの範囲の時間炭酸エステルを加熱
する必要がある。温度が約１９０℃〜２００℃の範囲に
ある場合は２４時間が典型的である。典型的な反応を反
応式（１） 【化７】 に示す。 【００１６】脱離反応を遂行するために式（ＩＩ）の炭
酸エステルを単品で加熱する場合、反応温度は約１５０
℃ないし約２５０℃が好ましい。脱離反応が起こるため
に必要な温度は使用する炭酸エステルに依存する。炭酸
エステル基がＣ１〜Ｃ１０アルキルである場合には、反
応温度は通常は約１７０℃ないし約２５０℃の範囲であ
る。 炭酸エステルがフェニルであり、１−窒素がカルバメー
トとして保護されている場合には、反応温度は通常は約
１５０℃ないし約２００℃の範囲である。 【００１７】加熱時間は、脱離反応温度並びに特定の炭
酸エステル誘導体に依存する。通常は、脱離反応に引き
続いて、反応が本質的に完結するまで加熱を続けながら
、クロマトグラフィーやプロトンＮＭＲなどの方法で分
析する。 【００１８】本発明に係る炭酸エステルは、反応式（２
）： 【化８】 に示すように、１，３，４−三置換−４−ピペリジノー
ルと適切なクロロギ酸エステルを接触させることによっ
て容易に製造できる。典型的にはピペリジノール誘導体
を酢酸エチルや塩化メチレンなどの溶媒と混合し、クロ
ロギ酸エステルを加える。適当な時間を経た後、水酸化
ナトリウムなどの塩基性物質でこの反応混合物をクエン
チ（反応停止）する。炭酸エステル生成物は、調製用ク
ロマトグラフィーや塩形成後の結晶化などの標準的な方
法によって回収精製できる。 【００１９】あるいは、まずフェニル炭酸エステル誘導
体を製造し、次いでこれを目的のアルコキシドナトリウ
ムと接触させることによって、目的の炭酸エステルを製
造することもできる。例えば対応するフェニル炭酸エス
テル誘導体をイロプロピルアルコールおよび水素化ナト
リウムと接触させることによって、ｉ−プロピル炭酸エ
ステル誘導体（即ち、式（ＩＩ）のＲ４およびＲ５がそ
れぞれＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１
がメチルである）を製造することができる。 【００２０】本発明に係るピペリジノールは、適切に置
換された４−ピペリドンを利用することによって容易に
製造できる。典型的な製造法を反応式（３）：【化９】 に例示する。反応式（３）では１，３−ジメチル−４−
ピペリドンが用いられている。 【００２１】反応式（３）では、臭化アリールをテトラ
ヒドロフラン存在下でブチルリチウムと接触させること
によって対応するリチウム誘導体を得た後、ピペリドン
誘導体を添加する。 【００２２】反応式（３）にはメチル１−窒素遮蔽基が
示されているが、他の１−窒素遮蔽基も使用できる。典
型的な窒素遮蔽基には、他のアルキル基、例えばＣ１〜
Ｃ１０アルキル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ７アル
ケニル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルなどが包含
され得る。 【００２３】必要ならば、特定の１，３，４−三置換−
４−アリールピペリジンの本質的に純粋な立体異性体を
得ることができる。これらの化合物はチンマーマンの米
国特許第４０１８４５０号（１９７８）（この文献全体
は本明細書の一部を構成する）の第１５欄に記載されて
いるようにトランス異性体およびシス異性体として存在
する。式（ＩＩ）の炭酸エステル中間体を分割すること
によって、式（ＩＩ）の化合物の本質的に純粋な立体異
性体を得ることは容易である。例えばＲ１、Ｒ２および
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ａｒが３−イ
ソプロポキシフェニルである場合には、このピペリジン
炭酸エステル誘導体と（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ
−酒石酸一水和物との塩を形成させることによって、分
割を実施することができる。立体異性体はこの塩からの
分別結晶によって分離することができる。立体異性体を
分離したら、塩基を加えて式（ＩＩ）の遊離の炭酸エス
テルを得ることができる。 【００２４】式（Ｉ）の化合物のアルキル置換は、式（
Ｉ）の化合物をｎ−ブチルリチウムと接触させた後、こ
れをジアルキル硫酸やハロゲン化アルキルのようなアル
キル化試薬と接触させることによって実行することがで
きる。例えば４−メチル誘導体を反応式（４）：【化１
０】 に示すように製造することができる。式（ＩＩＩ）のエ
ナミン反応生成物の収率を最大にするためには、１−窒
素の塩基性を最大にすることが望ましい。したがって、
Ｒ２がカルバメートのように電子吸引性基であってはな
らない。 【００２５】式（ＩＩＩ）のオレフィンを、例えばメタ
ノール中のホウ水素化ナトリウムなどの標準的な還元剤
を用いて還元することによって、容易に対応するピペリ
ジン誘導体が得られる。この化合物は米国特許第４２８
４６３５号の第３欄および第４欄に記載されている反応
工程中で使用することができる。 【００２６】以下の実施例は本発明の例示を意図するも
のであって、本発明の範囲を限定するものではない。 【００２７】本実施例で使用される用語および略字は、
特に指定しない限り、通常の意味を有する。例えば、“
℃”は摂氏温度を、“Ｎ”は規定または規定度を、“ｍ
ｍｏｌ”はミリモルを、“ｇ”はグラムを、“ｍｌ”は
ミリリトッルを、“Ｍ”はモル／リットルを、また“ｍ
ｍＨｇ”はミリメートル水銀を意味する。 【００２８】実施例１：シス（±）−１，３−ジメチル
−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−
ピペリジノールの製造Ａ．３−ブロモ−イソプロポキシ
ベンゼンの製造 次の試薬類を順番に混合した：無水エタノール（８８０
ｍｌ）、炭酸カリウム（４４８．０ｇ）、３−ブロモフ
ェノール（３８６．７ｇ）、２−ブロモプロパン（４０
０．０ｇ）、最後に水（８８ｍｌ）。この混合物を還流
温度（７８℃）で１６時間加熱した。水（８８０ｍｌ）
をこの反応混合物に加え、常圧下で４時間かけて蒸留す
ることによって溶媒９００ｍｌを除去した。ヘプタン（
８８０ｍｌ）を反応混合物に加た後、分離した。水層を
ヘプタン（８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、１
Ｎ　　ＨＣｌ（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、１Ｎ
　　ＮａＯＨ（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）で順番
に洗浄した。ロータリーエバポレーター（５０℃、５ｍ
ｍＨｇ）で溶媒を除去することによって、粗生成物４５
３．６ｇ（９７％）を得た。これを短い蒸留カラムを通
して蒸留（８１〜８５℃、２ｍｍＨｇ）することによっ
て、無色液状の生成物４３１．５ｇを得た。 【００２９】Ｂ．標記のピペリジノールの製造３−ブロ
モ−ｉ−プロポキシベンゼン（２００ｇ、０．０８７０
３ｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（５４０ｍｌ）と混合し、
約−７５℃に冷却した。この混合物を−７０℃以下に保
ちながら、ｎ−ブチルリチウム（５６５ｍｌ、０．８３
０６ｍｏｌ）を滴下した。２時間後、この混合物の温度
を−８０℃と−７０℃の間に保ちながら、１，３−ジメ
チル−４−ピペリドン（１０６．７ｇ、０．８３８９ｍ
ｏｌ）を加えた。−７０℃で２時間撹拌した後、温度を
２０〜２５℃に保ちながら、６Ｎ　　ＨＣｌ（２８０ｍ
ｌ）に加えた。１２Ｎ　　ＨＣｌでｐＨを１に調節した
。水層を単離し、これに５０％　　ＮａＯＨ（４８ｍｌ
、ｐＨを１３〜１４になる）と共にヘプタン（３２０ｍ
ｌ）を加えた。得られた混合物を終夜静置した。 この混合物を４５〜５０℃に加熱し、上層を分離した。 残りの水層をヘプタン（３２０ｍｌ）を用いて、４５〜
５０℃で抽出した。有機分画を合わせて、これを脱イオ
ン水（１２０ｍｌ）を用いて、４５〜５０℃で洗浄した
。得られた有機層を反応容器温度約５５℃、１００ｍｍ
Ｈｇで真空蒸留することによって、ヘプタンの一部を除
去した。ヘプタンから結晶化して標記の生成物１５１．
８ｇを得た。融点：７５．０〜７６．０℃。 【表１】元素分析 計算値（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２）：Ｃ，７２．９７；Ｈ，
９．５７；Ｎ，５．３２ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，７２
．８７；Ｈ，９．５６；Ｎ，５．２５ 【００３０】実施例２：シス−（±）炭酸エチル　１，
３−ジメチル−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェ
ニル］−４−ピペリジニルエステルの製造（Ｒ１、Ｒ２
およびＲ５がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ａｒが
３−（１−メチルエトキシ）フェニルである、式（ＩＩ
）の化合物）実施例１で得た４−ヒドロキシピペリジン
（４６３ｇ、１．７５８ｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル
（２２７５ｍｌ）と混合した。この溶液を０〜５℃に冷
却し、温度を１５℃以下に保ちながら、クロロギ酸エチ
ルエステル（２０５ｍｌ、２．１４４ｍｏｌ）を加えた
。この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次い
で撹拌しながらこの混合物を５Ｎ　　ＮａＯＨ（７５０
ｍｌ）に加えた（ｐＨ１２〜１３になった）。有機層を
分離し、脱イオン水で洗浄した。溶媒を５０℃での留去
で除去することによって得られた５９１ｇの標記化合物
は粘性油状物である。 【表２】元素分析： 計算値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ４）：Ｃ，６８．０３；Ｈ，
８．７１；Ｎ，４．１８ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６７
．８２；Ｈ，８．８６；Ｎ，４．３５ 【００３１】実施例３：シス炭酸エチル　１，３−ジメ
チル−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−
４−ピペリジニルエステル・（＋）−Ｄ−２，３−ビス
［（４−メチルベンゾイル）−オキシ］ブタン二酸（１
：１）の製造 実施例２で得た粘性油状生成物（２８４．８ｇ）をエタ
ノール（２．６ｌ）に窒素下で溶解し、これを５５℃に
加温した。（＋）−Ｄ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一
水和物（３４３．３ｇ、０．８５ｍｏｌ）を加えて、こ
の溶液を加熱して還流した後、撹拌しながらゆっくり冷
却した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を０〜５℃
に冷却してから濾過した。濾過固体を冷エタノールで洗
浄し３０分間風乾した後、４５〜５０℃で真空乾燥した
。エタノールから３回再結晶化することによって、融点
が１５３．５〜１５５℃（分解）の生成物を２０１．７
ｇ得た。（＋）−２，２，２−トリフルオロ−１−（９
−アンスリル）エタノールをキラルシフト試薬として用
い、遊離塩基についてプロトンＮＭＲで分析したところ
、この物質の異性体比は９７：３であった。 ［α］５８９＝＋６５．２７° 【表３】元素分析： 計算値（Ｃ３９Ｈ４７ＮＯ１２）：Ｃ，６４．９０；Ｈ
，６．５６；Ｎ，１．９４ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６
４．７３；Ｈ，６．５６；Ｎ，２．０４ 【００３２】実施例４：シス−（−）−炭酸エチル　　
１，３−ジメチル−４−［３−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−４−ピペリジニルエステルの製造（Ｒ１、
Ｒ２およびＲ５がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ａｒ
が３−（１−メチルエトキシ）フェニルである、式（Ｉ
Ｉ）の化合物）水酸化ナトリウム（１８ｍｌ、１８ｍｍ
ｏｌ、１Ｍ）を、実施例３のように製造したエチル炭酸
エステル誘導体のジトルオイル酒石酸塩（６．５８ｇ、
９．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液（ヘキサン３０ｍｌ中）に
加えた。１０分間撹拌した後、層分離し、その有機層を
、等量の水と飽和食塩水で調製した溶液１５ｍｌで洗浄
し、さらに飽和食塩水１５ｍｌで洗浄した。この溶液を
ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、ロータリーエバポレー
ターで溶媒を留去することによって、エチル炭酸エステ
ル生成物を２．９９ｇ（９８％）得た。 ［α］５８９−−６．９２°（Ｃ＝１．０１，メタノー
ル） 【表４】元素分析： 計算値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ４）：Ｃ，６８．０３；Ｈ，
８．７１；Ｎ，４．１８ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６７
．８９；Ｈ，８．８２；Ｎ，４．２８ 【００３３】実施例５：（−）−１，３−ジメチル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−４−［３−（１−メチル
エトキシ）フェニル］ピリジンの製造（Ｒ１およびＲ２
がメチルであり、Ａｒが３−（１−メチルエトキシ）フ
ェニルである、式（Ｉ）の化合物）実施例４の生成物（
５０．０ｇ）をデカリン（２５０ｍｌ）と混合し、生成
したエタノールを留去しながら、窒素下で１９０〜１９
５℃で１９時間加熱した。この溶液を窒素下で１５〜２
０℃に冷却し、これに１Ｎ　　ＨＣｌ（１５５ｍｌ）を
撹拌しながら加えた。水性分画を分離し、これをヘプタ
ン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。５０％　　ＮａＯＨを
加えることによって水層のｐＨを約１３に調節し、これ
をヘプタンで抽出した。有機層から黄橙色液体３６．５
ｇを取り出した。［α］５８９＝−６７．２４° 【表５】元素分析： 計算値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ）：Ｃ，７８．３２；Ｈ，９
．４５；Ｎ，５．７１ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，７８．
２９；Ｈ，９．４５；Ｎ，５．６６ 【００３４】実施例６：シス−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，３，４−トリメチル−４−［３−（１−メ
チルエトキシ）フェニル］ピリジンの製造（Ｒ１および
Ｒ２がメチルであり、Ａｒが３−（１−メチルエトキシ
）フェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物）実施例５の
生成物（１９．６ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）と窒素下
で混合し、これを−１５℃ないし−２０℃に冷却した。 内部温度を約−１０℃ないし約−２０℃に維持しながら
、撹拌しつつ約０．５時間かけてｎ−ブチルリチウム（
７０．０ｍｌ）を加えた。この混合物を−１０℃ないし
−１５℃でさらに０．５時間撹拌した後、これを−４５
〜−５０℃に冷却した。温度を−４５℃から−５０℃の
間に保ちながら、２０〜３０分間かけてジメチル硫酸（
７．７ｍｌ）をゆっくり加えた。次いで、この混合物を
約−５０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、この反応
混合物を０〜５℃で水酸化アンモニウム水溶液の希釈溶
液（水酸化アンモニウム水溶液１５．５ｍｌ＋脱イオン
水５５ｍｌ）にゆっくり加えた。この混合物を３０〜４
５分間かけて２０〜２５℃に加温し、２０〜２５℃でさ
らに２時間撹拌した。有機層を回収し、これを脱イオン
水で洗浄した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留
去することによって、橙色液状の標記化合物２１．４４
ｇを得た。 【表６】元素分析： 計算値（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ）：Ｃ，７８．７２；Ｈ，９
．７１；Ｎ，５．４０ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，７８．
５０；Ｈ，９．４４；Ｎ，５．２２ 【００３５】実施例７：シス−（＋）−１，３，４−ト
リメチル−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル
］ピペリジンの製造 実施例６の生成物（２１．２ｇ）およびメタノール（１
９５ｍｌ）を窒素下で混合し、これを０〜５℃に冷却し
た。温度を１５℃以下に維持しながら、ホウ水素化ナト
リウム（４．２ｇ）をゆっくり加えた。この反応混合物
を室温で３時間撹拌した。この反応混合物にアセトン（
２１ｍｌ）を加え、これを５分間撹拌した。炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を加え、この混合物を
５分間撹拌した。有機溶媒を５０℃で留去した。脱イオ
ン水（９５ｍｌ）および酢酸エチル（９５ｍｌ）を加え
、得られた混合物を溶液を形成するまで撹拌した。層分
離し、有機層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。 有機分画を合わせ、これを脱イオン水（９５ｍｌ）で洗
浄し、５０℃で溶媒を留去することによって、標記の生
成物を黄色液体（２０．５ｇ）として得た（収率９８．
２％）。 ［α］５８９＝＋６３．８９° 【表７】元素分析： 計算値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ）：Ｃ，７８．１１；Ｈ，１
０．４１；Ｎ，５．３６ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，７８．
２３；Ｈ，１０．３４；Ｎ，５．５６ 【００３６】実施例８：シス−炭酸１，１−ジメチルエ
チル　１，３−ジメチル−４−［３−（１−メチルエト
キシ）フェニル］−４−ピペリジニルエステルの製造（
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ａｒが３−（１−メチ
ルエトキシ）フェニルであり、Ｒ５Ｒ４ＣＨＯＣ（Ｏ）
Ｏ−部分が（ＣＨ３）３ＣＯ（Ｏ）Ｏ−に置き換わって
いる、式（ＩＩ）の化合物）ジ−ｔ−ブチル　ジ炭酸エ
ステル（９．６ｍｌ，４１．７６ｍｍｏｌ、１．１当量
）をシリンジで、実施例１で得た４−ヒドロキシピペリ
ジン誘導体（１０．０ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、１．０
当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に室温で加えた。この
反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ゆっくりした気
体の発生が認められた。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで留去し、エーテル（１００ｍｌ）および１Ｎ　　Ｎ
ａＯＨ（５０ｍｌ）をその粗生成物に加えた。層分離し
、水層をエーテル２５ｍｌで抽出した。有機層を合わせ
、これを飽和食塩水２５ｍｌで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去す
ることによって黄褐色固体の生成物（１３．２６ｇ、収
率９６％）を得て、これを４０℃／５ｍｍＨｇで終夜乾
燥した。 【表８】元素分析： 計算値（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４）：Ｃ，６９．３９；Ｈ，
９．１５；Ｎ，３．８５ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６９
．１０；Ｈ，９．２９；Ｎ，３．５５ 【００３７】実施例９：シス−炭酸フェニル　　１−（
フェニルカルボキシレート）−３−メチル−４−［３−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−ピペリジニル
エステルの製造 （Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５で
あり、Ａｒが３−（１−メチルエトキシ）フェニルであ
り、Ｒ５Ｒ４ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｏ−部分がＣ６Ｈ５ＯＣ（
Ｏ）Ｏ−に置き換わっている、式（ＩＩ）の化合物）ク
ロロギ酸フェニルエステル（０．９５ｍｌ、７．５５ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）をシリンジで２時間かけて、トル
エン（３０ｍｌ）中のシス−炭酸フェニル１−エチル−
３−メチル−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−４−ピペリジニルエステル（２．５０ｇ、６．２
９ｍｍｏｌ、１．０当量）に８０〜９０℃で加えた。こ
の反応混合物を加熱して１時間還流した。ＴＬＣ（メタ
ノール／酢酸エチル＝１／１０）で分析した結果、出発
物質がいくらか残っていることがわかったので、０．２
５当量のクロロギ酸フェニルエステル（０．２ｍｌ、１
．５９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに２時間還流
した。この反応混合物を室温に冷却し、エーテル（６０
ｍｌ）で希釈して、１Ｎ　　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、５
％　　ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２
０ｍｌ）、および飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出
した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を留去することによって
、約４ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製すること
によって、泡状の生成物２．７０ｇ（８７％）を得た。 【００３８】ｉ−ブチルカルバメート誘導体およびビニ
ルカルバメート誘導体を同様の方法で、Ｎ−エチル　　
フェニル炭酸エステル誘導体から、それぞれ８１％およ
び９７％の収率で製造した。 【表９】ビニルカルバメート誘導体の元素分析：計算値
（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ６）：Ｃ，６８．３２；Ｈ，６．６
５；Ｎ，３．１９ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６８
．１２；Ｈ，６．３８；Ｎ，２．９６ 【００３９】実施例１０：シス−炭酸２−プロピル　１
−エチル−３−メチル−４−［３−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−４−ピペリジニルエステルの製造（Ｒ
１、Ｒ４およびＲ５がメチルであり、Ｒ２がエチルであ
り、Ａｒが３−（１−メチルエトキシ）フェニルである
、式（ＩＩ）の化合物）イソプロパノール（５０ｍｌ）
を、ヘキサン５ｍｌで３回洗浄した水素化ナトリウム（
０．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６０％鉱油懸濁液）に
加え、この混合物を２５〜３０℃で撹拌した。水素ガス
の発生が停止したとき（約１５分）に、シス−炭酸フェ
ニル　　１−エチル−３−メチル−４−［３−（１−メ
チルエトキシ）フェニル］−４−ピペリジニルエステル
（５．０２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を１度に加え、その
溶液を６０℃に終夜加熱した。１６時間後、この反応混
合物を冷却し、イソプロピルアルコールを除去し、残渣
を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。層分離し、有
機分画を１Ｎ　　ＮａＯＨ（３ｘ５０ｍｌ）および飽和
食塩溶液（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、
その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液
：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製すること
によって、Ｎ−エチル　　イソプロピル炭酸エステル生
成物４．１２ｇ（８２％）を得た。 【表１０】元素分析： 計算値（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４）：Ｃ，６９．３９；Ｈ，
９．１５；Ｎ，３．８５ 実測値　　　　　　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６９
．２９；Ｈ，９．０７；Ｎ，３．９９ 【００４０】実施例１１：３，４−ジメチル−４−［３
−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−（１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン）−カルボン酸フェニル
エステルの製造 （Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ６Ｈ５ＯＣ（Ｏ）−で
あり、Ａｒが３−（１−メチルエトキシ）フェニルであ
る、式（ＩＩＩ）の化合物）ｓ−ブチルリチウム（０．
２７ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量、１．３Ｍ（
シクロヘキサン））を、３−メチル−４−［３−（１−
メチルエトキシ）フェニル］−１−（１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン）−カルボン酸フェニルエステル
（１０２．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）溶液に−７０℃で滴下した。滴下が完了してか
らその赤色溶液を２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（
２２μｌ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた
。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１ｍｌを加えてその溶
液を室温まで温めることによって、反応をクエンチした
。この反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌおよび水１０ｍ
ｌ中に注いだ。層分離し、有機分画を飽和ＮａＣｌ溶液
（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾
過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、フラ
ッシュクロマトグラフィーで精製することによって、標
記の生成物３０．６ｍｇ（２９％）を得た。この結果は
、カルバメート化合物で置換することによって１−窒素
の塩基性が減少している場合には、実施例６と比較して
、目的のエナミン反応生成物の収率が減少することを示
している。 【００４１】実施例１２：シス−（＋）カルボニック酸
エチル　　１．３−ジメチル−４−［３−（１−メチル
エトキシ）フェニル］−４−ピペリジニルエステルの分
割下の表中に表示した酸とピリジニル化合物をエタノー
ル中で混合した；エタノールを除去した；次いで、次の
溶媒のそれぞれからの再結晶化を試みた：エタノール、
２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、トルエン。得られた結果を下に示す。 【表１１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　結果　　　　　　　　　　（＋）−３−ブロモカン
ファー−８−スルホン酸　　　　全ての溶媒に可溶性の
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　固
体が得られた　　（＋）−１０−カンファースルホン酸
　　　　　　　　　　　　　　結晶性塩なし　　Ｌ−（
−）−ジベンゾイル酒石酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　全ての溶媒に可溶性の　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　固体　　（−）−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｌ−酒石酸　　　　　　　　　　分割良好
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
特にエタノールから）　　（−）−マイレン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　結晶性塩なし　　（＋）−マレイン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　結晶
性塩なし　　Ｌ−（＋）酒石酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全ての溶媒
に可溶性の　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　固体　　ジベンゾイル酒石酸（０．５当量）　
　　　　　　　　　　　　　　結晶性塩なし　　ジトル
オイル酒石酸（０．５当量）　　　　　　　　　　　　
　　　結晶性塩なし　　酒石酸（０．５当量）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　結晶
性塩なし　　　　　　　　　　【００４２】比較結果 表１２は、表中に示した炭酸エステルを単品で２２５℃
で１時間加熱した時に得られた結果を示している。次の
反応： 【化１１】 が起こって、示した生成物が得られた。ただし反応式中
のＡｒは３−（１−メチルエトキシ）フェニルである。 【表１２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｒ２　　　　　　　　　　Ｒ１０　　　　　　　　
　　　　　　　Ｉの収率（％）　　　　　　　純度（％
）　ａ）　　ＣＨ３　　　　　　　　ＣＨ３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　生成物の混合物１）
　ｂ）　　ＣＨ３　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨ２　　　
　　　　　　　　　８４　　　　　　　　　　　　　　
　　９０２）　ｃ）　　ＣＨ３　　　　　　　　ＣＨ（
ＣＨ３）２　　　　　　　　　　７７　　　　　　　　
　　　　　　　　７４２）　ｄ）　　ＣＨ３　　　　　
　　　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　８１　　　　
　　　　　　　　　　　　８７２）　ｅ）　　ＣＨ３　
　　　　　　　（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２　　　　　　　　　
　　　　　生成物の混合物１）　ｆ）　　ＣＨ３ＣＨ２
　　　ＣＨ３ＣＨ２　　　　　　　　　　　　７７　　
　　　　　　　　　　　　　　６５２）　ｇ）　　ＣＨ
３ＣＨ２　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　　　　
８８　　　　　　　　　　　　　　　　９１２）　ｈ）
　　ＣＨ３ＣＨ２　　　Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　生成物の混合物１）　ｉ）　　
ＣＨ３ＣＨ２　　　Ｃ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　
　　　　　　生成物の混合物１）　　　　　　　　　　
１）プロトンＮＭＲによる。 　　２）ＨＰＬＣ 【００４３】表１３は、表中に示した炭酸エステルをデ
カリン中で１９０℃〜１９５℃で２４時間加熱したとき
に得られた結果を示している。下に示した生成物は次の
反応： 【化１２】 に従って得られる。ただし反応式中のＡｒは３−（１−
メチルエトキシ）フェニルである。 【表１３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ
１０　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉの比率３）（
％）　　　　　　アルコールの比率３）（％）　　ＣＨ
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６８　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１３．７　　ＣＨ
２ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　９１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　　９２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．１　　ＣＨ２（Ｃ６
Ｈ５）　　　　　　　　　　　７５　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４．４　　ＣＨ（ＣＨ３）２
　　　　　　　　　　　　　９０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．６　　Ｃ（ＣＨ３）３　　
　　　　　　　　　　　　　１３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８６．４　　Ｃ６Ｈ５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　　　　　　
　　　３）内部標準を用いたガスクロマトグラフィーに
よる分析。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアリールであ
   り；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジル、またはＣ
   Ｈ２Ｒ３であり；Ｒ３はＣ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ
   ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ａｒはアリールであり
   ；Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５
   がＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ４およびＲ
   ５が両者でＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを表す］の化合物
   を加熱することからなる、式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアリールであ
   り；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジル、またはＣ
   Ｈ２Ｒ３であり；Ｒ３はＣ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ
   ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ａｒはアリールである
   ］の化合物の製造法。
2. 【請求項２】　　次の式： 【化３】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアリールであ
   り；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジル、またはＣ
   Ｈ２Ｒ３（ただしＲ３はＣ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ
   ３〜Ｃ６シクロアルキルである）であり；Ｒ４は水素ま
   たはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０
   アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が両者でＣ５
   〜Ｃ６シクロアルキルを表してもよく；Ａｒは次の式： 【化４】 （式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
   で表される基である］で示される化合物。