CN1197447A - 外消旋体的拆分 - Google Patents

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Abstract

拆分式Ⅰ化合物的外消旋体的方法,其中a、A、B、D、E、F、M、Q和R的定义在说明书中描述。此方法以本身已知的方式进行,不同的是使用苯氧基丙酸衍生物的光学对映体。也描述了丙炔苯丙胺、麻黄碱或四氢罂粟碱与上式的苯氧基丙酸形成的盐:其中U和T的含义已在说明书中描述,该盐是外消旋体拆分过程中的中间体。

Description

外消旋体的拆分
本发明涉及拆分外消旋体的新方法。
很多外消旋体的拆分是已知的。尽管如此，外消旋体的拆分还会遇到问题，因为拆分试剂不够稳定，产生分离困难的油状对映体，且这些试剂只能采取很复杂的方法使用，或与外消旋体根本不反应。因此，寻找适于特定组成的外消旋体的拆分试剂是非常有益的。
例如，用N-乙酰亮氨酸将四氢罂粟碱拆分成其对映体。此拆分方法分3步：
a)用N-乙酰亮氨酸沉淀S对映体，
b)用N-乙酰亮氨酸将R对映体粗品(所需)沉淀，并且
c)将与N-乙酰亮氨酸结合的R对映体重结晶。
此方法的严重缺点在于对于N-乙酰亮氨酸来说，实际上拆分时只有天然光学活性酸可使用，开始出现的沉淀是不需要的四氢罂粟碱S型非对映体盐。R对映体的盐只能由富含此对映体的母液中沉淀。
已知可以用(+)-2，4-二氯苯氧基丙酸将外消旋的2-氨基-1-丁醇拆分成其对映体。
现在，我们已发现了一种拆分外消旋体的简单方法。
本发明涉及拆分式I化合物的外消旋体的方法：
Figure A9619723800051
其中取代基具有下列含义：a：0或1A：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，B：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，D：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，E：H，F：H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4炔基，或者E和F一起是式III的基团：
其中
G：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
K：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
L：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
M：H、C1-4烷基或羟基，
Q：H或C1-4烷基，
R：H、C1-4烷基或氰甲基，
该拆分方法是以本身已知的方式进行，其中用式II的苯氧基丙酸衍生物的光学对映体进行：
其中T、U和V具有下列含义：
T：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，或者未取代的、被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单、二或三取代的苯环，
U：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，
V：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。
适宜并优选的式I化合物中取代基的含义如下：
a：1
A：H或甲氧基，
B：H或甲氧基，
D：H，
E：H，
F：H，或者
E和F一起是式III的基团，其中G是H或甲氧基、K是甲氧基而L是H，
M：H或甲氧基，
Q：甲基，
R：H、甲基或氰甲基。
特别适宜的式I化合物是丙炔苯丙胺(deprenyl)、麻黄碱，以及特别是四氢罂粟碱。
适宜并优选的式II化合物中，T在邻位并是H、氟、氯或甲氧基，U是对位的氟、氯或甲氧基，而V是H。
特别适宜的式II化合物是(+)-或(-)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
此外消旋体拆分可以在0℃至所用溶剂的沸点进行。在室温操作是最简单的。
此拆分可以在常规溶剂中进行，如低级醇、丙酮、甲苯、二甲苯、醚、四氢呋喃和乙酸乙酯。通常使用饱和溶液。优选异丙醇或甲苯。
在pH7.5-10的水溶液中，外消旋拆分中得到的盐可变为碱，并可以用不溶于水的溶剂提取，如乙醚、甲苯或二甲苯。
该新方法的不同之处在于拆分试剂容易得到并且稳定。此外，它们具有高度选择性，因而提供的对映体产率高，同时纯度也非常高。
本发明也涉及丙炔苯丙胺、麻黄碱和四氢罂粟碱与下式的苯氧基丙酸形成的盐：
其中T是H、氯或甲氧基，U是甲氧基或氯。其中，特别值得注意的是L-麻黄碱D-二氯苯氧基丙酸盐，以及特别是(+)-THP D-2，4-二氯苯氧基丙酸盐。
实施例1
将1.029g(3mmol)THP(THP＝四氢罂粟碱＝1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉)置于2ml异丙醇中，向其中加入0.707(3mmol)D-2，4-二氯苯氧基丙酸的8ml异丙醇热溶液，并将此混合物简短回流。冷却至室温后，抽滤出所得的晶体，用异丙醇洗涤并干燥。得到0.9g主要由(+)-THP D-2，4-二氯苯氧基丙酸盐组成的产品。
将所得产品溶解在5ml水中。将溶液pH调节至8并随后用甲苯提取。除去甲苯后，得到光学纯度为95.6％的(+)对映体0.48g(93.3％)。
实施例2
在80ml异丙醇中将17.15g(50mmol)THP和5.85g(25mmol)D-2，4-二氯甲氧基丙酸搅拌加热。在45℃得到清澈的溶液。在50℃，向溶液中加入此盐的(+)异构体品种。然后，在2小时内搅拌并冷却至室温。再加入40ml异丙醇稀释。抽滤出出现的晶体，用30ml异丙醇洗涤并干燥。如实施例1，将上述方法所得的盐转化成THP。
得到光学纯度为90.1％的(+)-THP 5.2g(61％)。
实施例3
将1.715g(5mmol)THP和0.588g(2.5mmol)D-2，4-二氯甲氧基丙酸溶解于10ml处于回流温度的甲苯中，然后慢慢冷却。抽滤出所得晶体并干燥。如实施例1分离出(+)-THP，得到(+)-THP 0.85g(98.8％)。光学纯度为96.1％。
实施例4
将17.15g(50mmol)THP在60℃的55ml甲苯溶液和5.88g(25mmol)D-2，4-二氯苯氧基丙酸在60℃的55ml甲苯溶液混合搅拌并诱发结晶。抽滤出结晶并用甲苯彻底洗涤，然后干燥。
将品体如实施例1处理得到(+)-THP。产率8.6g(98.3％)，(+)-THP的光学纯度为98.7％。
实施例5
将8.25g(50mmol)D，L-麻黄碱和5.88g(25mmol)D-2，4-二氯甲氧基丙酸置于100ml甲苯中。加热回流后慢慢冷却，抽滤出结晶并用甲苯洗涤。干燥后得到4.2g(42％)麻黄碱盐。如实施例1得到碱并将其转化成盐酸盐，得到L-麻黄碱盐酸盐，总产率为40％，[α]D 20：-33.7°。

Claims (8)

1.一种拆分式I化合物的外消旋体的方法：其中取代基具有下列含义：a：0或1A：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，B：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，D：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，E：H，F：H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4炔基，或者E和F一起是式III的基团：
其中
G：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
K：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
L：是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
M：H、C1-4烷基或羟基，
Q：H或C1-4烷基，
R：H、C1-4烷基或氰甲基，
该拆分方法是以本身已知的方式进行，其中用式II的苯氧基丙酸衍生物的光学对映体进行：
Figure A9619723800031
其中T、U和V具有下列含义：
T：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，或者未取代的、被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单、二或三取代的苯环，
U：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，
V：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。
2.权利要求1所述的方法，其中式I化合物中取代基的含义如下：
a：1
A：H或甲氧基，
B：H或甲氧基，
D：H，
E：H，
F：H，或者
E和F一起是式III的基团，其中G是H或甲氧基、K是甲氧基而L是H，
M：H或甲氧基，
Q：甲基，
R：H、甲基或氰甲基。
3.权利要求1所述的方法，其中式I化合物是丙炔苯丙胺、麻黄碱，或者特别是四氢罂粟碱。
4.权利要求1所述的方法，其中所用式II化合物的T在邻位，而U在对位，其含义如下：
T：H、氟、氯或甲氧基，
U：氟、氯或甲氧基，
V：H。
5.权利要求1所述的方法，其中式II的化合物是(+)-或(-)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
6.丙炔苯丙胺、麻黄碱或四氢罂粟碱与下式的苯氧基丙酸形成的盐：其中T是H或氯，而U是氯或甲氧基。
7.(+)-THP D-3，4-二氯苯氧基丙酸盐。
8.L-麻黄碱D-二氯苯氧基丙酸盐。
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