DE1470123A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-piperidins - Google Patents

Description

N.V. Research Laboratorium Or. C. Janseen 69 Heidelberg

' Pwtetraße 30 - Telefon 25935

Turnhoutsebaan, fieerse / Belgien Verfahren zur Herstellung von Derivaten des lf-(2,6-Dioxo-3-piperldyl)-

piperidlna

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe organischer Verbindungen, die allgemein als 1-R.-H-(2,6-DiOXo-S-Rg-3-plperidyl)-piperidine definiert werden und ihrer entsprechenden therapeutisch aktiven nlchttoxlschen Säureadditionssalze.

R. steht für Benzyl, niederes Alkyl von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cinnamyl, Phenyl-but-3-enyl, Thlenyl-alk, N-anllinocarbonylalk, Pyridylalk, N-anilinoalk, Phenylalk, Phenylhydroxyalk, Halogenbenzyl, Halogenbenzoylalk, Phenoxyalk, Benzoylalk, Alkylbenzyl, Dlalkylbenzyl, Alkophenoxyalk und Alkphenoxyalk, in denen das Halogen Brom, Fluor, Jod oder Chlor, Alk ein niederes Alkyl von 1 bis k Kohlenstoffatomen und Aiko ein niederes Alkoxy von 1 bis k Kohlenstoffatomen darstellt.

R₂ steht für Phenyl, Alkophenyl, Alkphenyl, DieIk-phenyl, Pyridyl und Halogenphenyl, in denen Alk, Aiko und Halogen die Bedeutung haben, wie sie für R. oben angegeben ist.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird ein entsprechendes 1-Rj-Il-(I,3-Dicyan-l-Rg-propyl)-piperidin ringgeechloesen vor oder nach Einführung der gewünschten Gruppe an da· Stickstoff des Piperldinteils.

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In den Fällen, In denen die darauf folgende Hydrierung, Cyanaethyllerung und der Ringschluss keine unerwünschten Nebenreaktionen hervorrufen, kann ein direkterer Weg eingeschlagen werden, Indem man von dem entsprechend substituierten U-Plperldon ausgeht und die Ketogruppe durch ein Cyanarylmethen ersetzt, das letztere hydriert und die erhaltene Verbindung cyanalkyllert.

Die Einführung des gewünschten H.-Telle In den Plperldlnkern am Stickstoffatom findet statt durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols fLOH mit dem entsprechenden Piperidin. Dies kann vor oder nach der Cycllslerungsstufe geschehen. Vor dem Ringschluss wird der Kohlenstoff In 4-Stellung zunächst durch Behandlung mit einem ungesättigten Ifltrll cyanalkyllert. Während dieser Stufe wird das Stickstoffatom geschützt, z.B. durch eine Benzylgruppe, die danach durch Hydrierung entfernt wird.

Öle als Zwischenprodukt entstehenden 1-Rj-¹^-(I;,3-Dlcyan-l-R₂-propyl)-piperidine werden durch Behandlung des entsprechenden l-fl,-4-(a-Cyan-Rp)-piperidine mtt einem Cyanalkyllerungsmittel, d.h. Acrylnitril in Gegenwart eines basischen Katalysators und eines organischen Lösungsmittels hergestellt. Diese Behandlung erfordert einen entsprechenden vorherigen Schutz des cyclischen Piperldlnstickstoffs , z.B. durch eine Benzylgruppe. Die erhaltene Verbindung kann dann nach Wunsch debenzyllert und der Piperldlnstlckstoff substituiert werden mit einer anderen Gruppe durch Reaktion mit einem entsprechenden reaktiven Ester eines Alkohols R₁OH, vorzugsweise unter basischen Bedingungen und In Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.

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Man kann auch von der H-uneubetifcuierten Dicyanverbindung ausgehen und dleoe mit dem entöprechend halogenlerten Reaktlonotoilnehmer wie oben angegeben zur Reaktion bringen»

Die Cyclisierung des IJ-unsubstltuierten (l,3-Dicyan-I-R₂-propyl)-plperldlne kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden und führt zum entsprechenden (2,6-Dloxo-3-Ro-3-piperldyl)-piperidin» Die Reaktion wird unter niederen Temperaturbedingungen begonnen, die Mischung wird

ο
auf eine Temperatur von über 100 C erhitzt, eine zeltlang auf dieser Temperatur gehalten bis die Reaktion vollständig let, dann gekühlt, mit Lauge behandelt und die gewünschte Verbindung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.

Säuren, die den Ringschluss bewirken, bestehen vorteilhafterweise aus Mischungen einer anorganischen Säure, wie Phosphor- Chlorwasserstoff* oder zweckmÜBslg Schwefelsäure und einer schwachen niederen Fettsäure, wie Ameisen-, Proplon-, Butter- oder zweckmäsalg Essigsäure.

Öle Verbindungen gemäss der Erfindung können in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionesalze umgewandelt werden durch Reaktion mit einer entsprechenden 8äure, z.B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwaeseretoffeäurej Schwefel-, Salpeter- oder Thlocyaneüure; einer Phosphorsäure-, einer organiechen üiiure wie liscig-, Prop ion-, Giykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, MaXon-, Bernstein-, MaIeIn-, Fumar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Kothanculfon-, Aethansulfon-, Hydroxye.sthBnuulfon-, Benzolßulfon- ₁ p-Toluolaulfon-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-

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2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure.

Ee hängt von den Bedingungen während des Verlaufe der Reaktion ab, ob die neuen Verbindungen In Form der freien Basen oder deren Salze erhalten werden. Die Salze werden In die freien Basen In der üblichen Weise umgewandelt, d.h. durch Reaktion mit Alkall, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Basen können In Ihre therapeutisch wirksamen Säureaddltlonssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden organischen oder " anorganischen Säure übergeführt werden.

Obgleich primäre und sekundäre Amine als Ihre eigenen Katalysatoren In der besonderen Michael-Reaktion wirken, wird die Cyanalkyllerung des 4-Kohlenstoffatoms bei dem tertiären Piperidin zweckroässlg In Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt, z.B. einem, niederen Alkalimetallalkoxyd, d.h. Natrium- oder Kallummethoxyd, Aethoxyd, Propoxyd oder Butoxyd. Zweckr"eslg verwendet man Natrlumaethoxyd.

Als organisches Lösungsmittel für diese Reaktion kann man einen Kohlenwasserstoff, Aether bzw. Eater verwenden, wie z.B. Dlaethylaether, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, Tetrahydrofuran oder zweckroässlg Dloxan.

Die Debenzyllerung der N-Benzylplperldine wird bevorzugt, d.h. die Benzylgruppe an solchen Verbindungen wird zuerst mit Hilfe von durch Palladlum/kohlekatalysator aktiviertem Wasserstoff entfernt. Dann wird die Reduktion der cycllschextracyclischen Kohlenstoffblndung in der ^-Stellung des Piperidine durchgeführt durch ähnliche Mittel oder mit

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Hilfe eines der verschiedenen anderen Reduktionsmittel, z.B. durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, mit einem Platin- oder Nickelkatalysator, wie Platinoxyd oder Raney-Nlckel; Wasserstoff In statu nascendi, dth. einer Reduktion mit Metallen und Säuren, z.B. Bisen, Zink oder Zinn, vle Zink und Essigsäure; alt Alkalimetallen und Alkoholen, z.B. Natrium und Aethanol oder Butanol; mit Natrium und feuchtem Aether; mit Natrium- oder Aluralnlumomalgara und dem entsprechenden Lösungsmittel oder mit Leichtmetallhydriden, wie Llthlumalumlnlumhydrid, Natrlumaluminlumhydrld, Magnet)tumhydrId In Gegenwart eines Katalysators wie AlCIo. Des weiteren kann die Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie Zinnchlorid, Ferrosulfat usw. oder nach Wunsch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die Alkylierung des Rlngstlckstoffs wird zweckmäßig durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols R.OH In Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate und zweckmässlg in einem Inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol oder n-Butanol, entweder einzeln oder im Gemisch mit einem anderen Lösungsmittel, wie U-Methyl-2-pentanon durchgeführt. Die Hydroxyalkylierung des Rlngetlckstoffe wird In geeigneter Welse durch Reaktion mit einem Halogenhydrln oder dem entsprechenden Oxyd z.B. der 1,2-Epoxyaethylverbindung unter Rückfluss In Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Dies führt zu einer Ringspaltung mit gleichzeitiger Umwandlung der Oxofunktlon In eine Hydroxygruppe.

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Die neuen Piperidine der vorliegenden Erfindung wirken atroplnartlg und alnd von mittlerer bis hoher Wirksamkeit. Die antlchollnerglsche Wirksamkeit wird an Konzentrationen demonstriert, die zwischen 2,0 bis > 100 gamma pro ml am Isolierten Kaninchendarm in Tyrode's Lösung bei 37 C variieren. Spontane und durch Acetylcholln hervorgerufene Kontraktionen werden kymographlsch unter Bezugnahme auf Atroplneulfat aufgezeichnet. Das Verhältnis der Amplitude der durch Acetylcholln hervor- ' gerufenen Kontraktionen vor oder nach dem Arzneimittelzusatz 1st ein Kriterium für die Hemmung. Der BD^-Wert 1st die Konzentration (gamma/100 ml), die eine 50$lge Verringerung der durch Acetylcholln hervorgerufenen Kontraktionen des Isolierten Zwölffingerdarms erzeugt. Die antlchollnerglsche Wirksamkeit wird durch Vergleich mit der Atroplnwirkung festgestellt. Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren von experimentell erzeugten gastrischen OeschwOrsblldungen an Wiston-Ratten.

Die bevorzugten Verbindungen der neuen Verbindungsreihen sind jene, die die stärkste antlchollnerglsche Wirksamkeit besitzen und die Jene umschllessen, in denen R, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl darstellt.

Jene Verbindungen der Reihe, in denen R- Benzoyl, Alkyl, Cinnamyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkyl, H-Anlllnocarbonylmethyl", H-Anlllnoaethyl usw. darstellt, erzeugen Antlhlstamlnwlrksamkeit bei Konzentrationen zwischen etwa 25 bis > 100 gamma/100 ml. Diese Eigenschaft wird bestlosrt am Isolierten Neerschwelnchendarm unter Verwendung von Dlphenhydramlnhydrochlorld als Standard-Vergleichssubstanz und einer Routlne-dosie von 1 ml el*er 50 gamma/ml wässerigen Lösung von Hlstamlnhydrochlorld bei einer Konzentration von 5 x 10 .

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Beispiele

I^ IfOO Teile Elseselg werden auf 10-20°C gekühlt. Dann werden tropfenweise zunächst 300 Teile konzentrierte Schwefelsäure und dann portionsweise 50 Teile dl-l-Benzyl-U~(l,3-dlcyan-l-phenylpropyl)~ plperldlu-hydrochlorld bei der gleichen Temperatur zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze e t X25°C Im Verlauf von 15 bis 20 Minuten erhitzt. Diese Temperatur wird dann 10 Minuten gehalten» Nach dea Abkühlen wird die Reaktlonsmlschung In Eis gegossen, mit NHrOH bei einer Temperatur -^ 20°C alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Öle Chloroformschlcht wird erst zweimal mit einer 5$lgen KgCO.-LÖBung und dann zweimal mit tfaeser gewaschen, Über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft» Der Rückstand wird In einer Mischung von 320 Teilen Aceton und 600 Teilen Dllsopropylaether gelöst, abfiltriert und HCl-Gas In das Filtrat eingeleitet. Das feste Hydrochlorld wird abflltrlert und getrocknet und man erhält 1*3 Teile weniger reines l-Benzyl-*»-(2,6-dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-plperldln-hydrochlorld, Schmelzborelch bei 263 bis ⁰

Eine Probe aus k Teilen wird aus einer kochenden Mischung von 80 Teilen Isopropanol, JtO Teilen Methanol und 5OO Teilen Wasser umkristallisiert. Das Ganze wird filtriert und nach Kühlen des Flltrats über Rächt bei -20°C wird l-Benzyl-M2,6-dtoxo-3-phenyl-3-plperldyl)-plperldln-hydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 3O1,5°C als welsses amorphes Pulver erhalten.

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2^ Zu 76 Teilen wasserfreiem Eisessig wei-den tropfenweise 38 Teile konzentrierte Schwefelsäure (unter Kühlung: Temperatur ^ 10 C) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes werden portionsweise 7*6 Teile dl-U-(l,3-Dlcyan-l-phenylpropylj-l-roethyl-plpertdln-hydrochlorld zugesetzt. Das

Ganze wird 10 Hinuten auf 129 bis 130 C erhitzt. Nach dem Kühlen auf

OH

30 C wird die Reaktlonsmlcchung In BIb gegossen. Das Ganze wird mit HBL bei einer Temperatur «ζ" 20 C alkalisch gemacht und mit Chloroform extra»

F hlert. Die organische Schicht wird nacheinander zweimal mit 300 Teilen einer 5#igen K₃CO--Lösung und zweimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen. Das Chloroform wird über MgSO^ getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird In einer Mischung aus ¹JO Teilen Aceton und 120 Dilsopropylaether gelöst, filtriert und HCl In das Flltrat eingeleitet. Das feste Hydrochlorld wird abfiltriert, mit Dlisopropylaether gewaschen, filtriert und getrocknet und ergibt rohes dl-4-(2,6-Dioxo-3-pkenyl~3-piperidyl)-l-methylpiperidin-hydrochl rid.

Diese Ausbeute wird In einer Mischung aus 6k Teilen Aceton und 2k Teilen Isopropanol gelöst und filtriert. Das Flltrat wird bei Raumtemperatur abgedampft und führt zu dl-lu(2,6-Dioxo-3-plienyl-3-piperidyl)~l-methylplperldln-hydrochlorld, Schmelzbereich 25Ο bis 272⁰C als weisses körniges Pulver.

£·. 78 Teile Eisessig werden auf 10 bis 20°C gekühlt. Dann werden zunächst 38 Teile konzentrierte Schwefelsäure und portionsweise 7,6 Teile dl-^-(l,3-Dlcyan-l-phenylpropyl)-l~methylpiperldln bei derselben Temperatur

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zugesetzt· Hach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf 125°C im Verlauf von 15 Minuten erhitzt. Oleee Temperatur wird dann weitere IO Minuten beibehalten. Hach dem Kühlen wird die Reaktlonemlschung In 300 Teile Sie gegossen, rait RH₁OH bei einer Temperatur <; 20 C alkalisch gemacht und zweimal mit 375 Teilen Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird zuerst zweimal mit 200 Teilen einer 5$lgen KgCO.-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird über MgSOu getrocknet, filtriert und das Flltrat abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit 2k Teilen Aceton behandelt und das Oanze unter verringertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird In 8 Teilen Aceton zerrleben und man erhält rohes dl-M2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperldyl)-l-methyl-plperldln. Die Ausbeute wird aus einer Mischung von 20 Teilen Dllsopropylaether und 8 Teilen Aceton umkrlatalllslert. Nach dem Kühlen auf -20°C wird dl-b-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-l-methylplperldln mit einem Schmelzpunkt von IM) bis lfc3,5°C als welsses amorphes Pulver erhalten.

k^ 76 Teile Eisessig werden gekühlt auf ^25⁰C. Dann werden zuerst tropfenweise 38 Teile konzentrierte Schwefelsäure und dann 10,2 Teile dl-l-Benzyl-l»-^I,3-dlcyan-l-(l»-raethoxyphenyl) -propy^-plperldln zugesetzt. Räch Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf 125 bis 130 C Im Verlauf von I^ Minuten erhitzt. Diese Temperatur wird dann weitere I5 Minuten beibehalten. Nach dem Kühlen auf etwa 30°C wird die Reaktlonsmlschung In 200 Teile Blswasser gegossen. Das Oanze wird mit MHjOB (Temperatur <^25 C) alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit einer J^lgen KgCO.-Lösung und danach zweimal mit Wasser gewaschen. Sie wird über MgSO^ getrocknet,

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filtriert und abgeclampffc. IJsv Riickottui I wird In einer Mluchuag aus 160 Teilen Aceton und 120 Diloopropylaether selüat, filtriert und HCl-Qao In das Flltrat eingeleitet. Dqo nicdergeucbltißene feste Salz vlrd obflltrlert und unmittelbar getrocknet und führt zu dl-1-Benzyl-I»- ,6-dloxo-3-('f-ns bhoxyphenyl) -S-plperldylZ-plperldln-hydrochlorid mit

einem Schmelzbereich von 167 bis 2ft8,5°C unter Zersetzung al« hellgraueo körniges Pulver.

2z. 65 Teile Eioeeeig werden auf «^20 C gekühlt. Dann werden zunächst tropfenweise 32 Teile konzentrierte Schwefelsaure und dann portionsweise ö Tolle dl-'}-(1,3-Öleyan-l-phQnylpropyI)-I-(2-phenjrlaethyl) -piperidin zugesetzt. Nach Beendigung dea Zusatzes vlrd daa Ganze Im Verlauf von 13 Minuten auf 125 bio I30 C erhitzt. Diese Temperatur wird weitere 17 Minuten beibehalten. Nach Kühlen auf <" 20 C vlrd die Reaktionsmlochung mit NH^OH alkalisch ßäroacht und mit Chloroform extrahiert. Die organlache Schicht vlrd zveirnal mit 200 Teilen einer 5$igen KgCCL-Lüaung und dann aueimal mit 200 Teilen V/aoser gevaechen. SIo wird über MßSO. getrocknet, filtriert und abcadampft. Der Rückstand wird In einer Mischung von 120 Teilen Aceton und 60 Teilen Diioopropylaether gelüet und ECl-Uns in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Eydrochlorld vlrd abfiltriert und unmittelbar getrocknet und führt zu dent Produkt. Die Auebeute wird In einer kochenden Mischung ▼on 200 Teilen loopropanol, 100 Teilen Methanol und 6 Teilen Wasser gelöst und filtriert. Nach dem Kühlen deo Flltfats über !facht bei 0°C wird dl-4-(2,6-Dioxo-3-ph8nyl-3-plperidyl)-l-(2-phenyl-oethyl)-piperidinhydrochlorld, Schmelzpunkt 29O bis 291»,O⁰C οla hellgrcues amorphes Pulver

erhalten. 909819/1206 ^^{0 0RlGINAL}

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6^ Zu einer gekühlten MlHchung aue 6k Teilen EiBeaolg und 32 Teilen konzentrierter Schwefelsäure werden θ Teile dl-l-Benzyl-U-^I,3-dlcyanl-(3-methylphenyl)-propyl7-piperidin zugesetzt (keine exotherme Reaktion).

ο Nach Beendigung dee Zusatzes wird daa Oanze I5 Minuten auf 130 C erhitzt.

Nach Abkühlung auf 20°C wird die Reaktlonsmlschung In I50 Teile Bio gegossen. Das Ganze wird mit NElOH bei einer Temperatur von 25 C alkalisch gemacht (es bildet sich ein Niederschlag) und zweimal mit 320 Teilen Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO. getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird In einer Mischung von 2UO Teilen DllBOpropylaether und 2UO Teilen Aether gelbst. Diese Lösung wird Über KpCO- getrocknet und HCl-Gaa eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorld wird abflltrlert und unmittelbar getrocknet und führt zu 6,6 Teilen rohem dl-l-Benzyl-l»-^2,6-dloxo-3-(3-methylphenyl)-3-plperldyl7-plperldlnhydrochlorld. Die Ausbeute wird In 200 Teilen kochendem Wasser gelöst und diese Lösung mit Aktiv/Kohle behandelt. Die Kohle wird abflltrlert und das Flltrat gekühlt, mit HH. OH alkalisch gemacht und mit I60 Teilen Aether extrahiert. Die organische Schicht wird über K₂CO₃ getrocknet und abgedampft. Der feste Rückstand wird getrocknet und führt zu dl-1-Benzyl-

U-^2,6~dloxo-3-(3-methylphenyl)-3-plperldyl7-plperldln mit einem Schmelzen ο
bereich von 96 bio 111 C als welsses körniges Pulver.

T^ Zu 80 Teilen Eisessig werden kO Teile Schwefelsäure 9O¹JEiIg unter Kühlung zugesetzt. Dann werden 10 Teile dl-l-Benzyl-4-^L,3-dlcyan-l-(!♦-methylphenyl)-propyl7-plperldln-hydrochlorld bei einer Temperatur von 20 C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Oanze 10 Minuten auf 130^OC unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktlons-

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gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in 300 Teilen Chloroform gelöst. Öle organische Schicht wird über Na₂SOr getrocknet, filtriert und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Dlisopropylaether gelöst und wenige Tropfen Aceton werden zugesetzt. Das Ganze wird filtrlen und HCi-Gas In das Filtrat eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und getrocknet und man erhält dl-l-Benzyl-4-^2,6-dioxo-3-(k-raethylphenyl) -3-piperidy^-piperidln-hydrochlorid, Schmelzpunkt 192 bis I96 0 als weleses körniges Pulver,

O^ Eine Mischung von 50 Teilen wasserfreier Essigsäure und kj Teilen 90^1ger Schwefelsäure wird In einem Eiobad auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden portionsweise 5,7 Teile dl-l-C^-ChlorbenzylJ-^-il^-dlcyan-1-phenylpropyl)-piperidin zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung in einem Oelbad auf 130 C erwärmt und I5 Minuten gerührt, bis eine vollständige Lösung bewirkt 1st. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird d ? saure Mischung vorsichtig auf 60 Teile Eis in überschüssiges wässeriges Ammoniak gegossen. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit k3Q Teilen Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten werden nacheinander mit zweimal 250 Teilen einer 5^1gen KpCO--Lösung und zweimal 25O Teilen Wasser gewaschen. Der Chloroformauezug wird dann über 20 Teilen KgCO- getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 400 Teilen Dllsopropylaether und k0 Teilen Aceton gelöst und diese Lösung mit trockenem HCl-Gaa gesättigt. Das niedergeschlagene Salz wird auf einen Buchner-Trichter gesammelt und Über Nacht unter vermindertem Druck bei 120°C getrocknet. Man erhält dl~l-(4-Chlorbenzyl)-4-(2,6«-dioxo-3-pheny!-

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3-plperidyl)-piperidln-hydrochiorid, 8chmelzberelch I60 bis I80 C unter

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Zersetzung ale nahezu welsses körniges Pulver.

2^ Einer gekühlten Mischung aus 61» Teilen vaeeerfreler Essigsäure und 57*6 Hellen 90jtlger Schwefelsäure werden portionsweise 6,15 Teile dl-l-Benzyl-U-^I,3-dlcyan-l-(4-aethylphenyl)-propyl7-plperldln-hydrochlorid unter Kühlen zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 15 Minuten bei 125 bis 130°C unter Rückfluse gehalten. Nach Kühlen auf 20 C wird die Reaktlonsmlschung In 100 Teile zerstosseneB SIs geschüttet. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht bei einer Temperatur unter 30 C. Ein Niederschlag fällt aus. Dieser wird abflltrlert und In 50 Teilen warmem Wasser (40 C) zerrleben. Der Niederschlag wird abflltrlert, unter verringertem Druck bei 60 C getrocknet, worauf er sich verflüssigt, aber nach dem Kühlen wieder verfestigt. Es werden 7*2 Teile des Produkts erhalten. Die Ausbeute wird In einer Mischung aus 320 Teilen Dllsopropylaether und 60 Teilen Aceton gelöet und gasförmige Chlorwasserstoffsäure In die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Salz wird abflltrlert und man erhält das rohe Hydrochlorld. Die Ausbeute wird In 80 Teilen !♦-Methyl-2-pentanon gekocht und es wird ein OeI erhalten, das sich wieder beim Stehen bei Raumtemperatur verfestigt und zum rohen dl-i-Benzyl-4-^2,6-dloxo-3-(^-aethylphenyl)-3-piperldyl7-plperldln-hydrochlorld, Schmelzberelch I65 bis I95 C unter Zersetzung führt. Nach Kühlen des Filtrate über Nacht auf -20⁰C wird weiteres di-l-Benzyl-l»-^i5,6-dloxo-3-(l»-aethylphenyl)-3-plperldyl7-plperldln-hydrochlorld, Schmelzberelch H»5 bis I60 C unter Zersetzung als welsses amorphes Pulver erhalten.

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10. 34,2 Teile 90$lge Schwefelsäure werden tropfenweise zu 38 Teilen wasserfreier Essigsäure unter Kühlen zugesetzt. Dann werden 4,8 Teile dl-l-Benzyl-4-^i,3-dlcyan-l-(3₎4-dlroethylphenylpropyl)-7-plperldln-hydrochlorld zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf 125 his 130°C erhitzt. Während man diese Temperatur beibehält, wird das Oanze 15 Minuten gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Reaktlonsmischung in 60 Teile zerstossenes £ls geschüttet. Das Oanze wird mit Ammoniumhydroxyd bei einer Temperatur unter 30 C alkalisch gemacht, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abflltrlert und In einer Mischung von 56 Teilen Dllsopropylaether und 16 Teilen Aceton zerrieben. Das Oanze wird abflltrlert und nach dem Kühlen über Nacht auf -20 C wird ein festes Produkt niedergeschlagen. Dies wird abflltrlert und das Flltrat mit 320 Teilen Dllsopropylaether verdünnt und gasförmiger Chlorwasserstoff In die Lösung eingeleitet. Ein halbfestes Hydrochloric! wird abflltrlert. Die Ausbeute wird in 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Der ungelöste Teil wird abflltrlert und aus 64 Teilen kochendem Aceton umkristallisiert. Nach 48 stündlgem Kühlen auf 0 C wird dl«l~Benzyl-4-/3-(3j4~dln)ethylphenyl)-2,6-dloxo-3-piperldyl7-plperldlnhydrochlorld, Schmelzbereich 200,4 bis 211,4 C unter Zersetzung, als welsses amorphes Pulver erhalten.

11. 66,5 Teile 90£igerSchwefelsäure werden tropfenweise 80 Teilen wasserfreier Essigsäure unter Kühlen zugesetzt. Dann werden 11 Teile dl-l-Benzyl-4-/i,3-dlcyan-l-(2-pyridyl)-propyl7-plperidln-dlhydrochlortd zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 15 Minuten auf

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125 bis 130 C erhitzt. Nach Kühlung wird die Reaktlonemlschung in zerstoesenes Bis geschüttet und das Ganze mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf ein Niederschlag gebildet wird. Dieser wird abfiltriert und In einer Mischung aus 16O Teilen Dllsopropylaether und 20 Teilen Aceton gelöst. Das Ganze wird filtriert und gasförmiger Chlorwasserstoff In das Filtrat eingeleitet. Das niedergeschlagene Bydrochlorld wird abfiltriert und getrocknet und man erhält das Produkt. Die Ausbeute wird in 60 Teilen siedendem 2-Propanol gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff

in die Lösung eingeleitet. Nach zweistündigem Kühlen auf 0 C wird das rohe Hydrochlorid abfiltriert. Diese Fraktion wird aus einer Mischung von 100 Teilen 2-Propanol und 8 Teilen Wasser umkristallisiert» Nach dem Kühlen auf O C über Nacht wird das Produkt erhalten. Aus dieser Menge wird die freie Base durch AlkallBChmachen der wässerigen Lösung mit überschüssigen Ammoniumhydroxyd in Freiheit gesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-Benzyl-4-^§,6-dloxo-3-(2-pyridyl)-3-piperidyl7-piperidin, Schmelzpunkt 103,6 bis 1O4,4°C als hellgelbes körniges Pulver.

12. 1182 Teile 90$igerSchwefelsäure werden tropfenweise unter Kühlen 1314 Teilen wasserfreier Essigsäure zugesetzt. Dann werden 200 Teile dl-l-Benzyl-4-(l,3-dlcyan-l-phenylpropyl)-piperidin zugesetzt. Nach

ο Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 10 Minuten auf 125 C erhitzt. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung in zerstossenes Bis gegossen und das Ganze alt Anewniunhydroxyd alkalisch gemacht, worauf ein OeI niedergeschlagen wird. Dieses wird abfiltriert und In einer kochenden Mischung aus 480 Teilen Aceton und 760 Teilen Dllsopropylaether gelöst. Der ungelöste Teil wird abfiltriert und man erhält l-Benzyl~4-(2,6-dloxo-3-phenyl-3-

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plperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt I56 bla 159°C. Bei weiterem Abkühlen dee Filtrate auf -20 C wird eine zweite Menge l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt I55 bis 157,6 C erhalten.

Die Mutterlauge wird auf ein Volumen von 300 Teilen eingeengt. Nach Kühlung auf -20 C über Nacht wird eine dritte Fraktion von 1-Benzyll»-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin abfiltriert, Schmelzpunkt 152,5 bis 155°C. Beim weiteren Stehenlassen des Filtrate für 5 Stunden bei Raumtemperatur wird ein anderer Anteil von l-Benzyl-lf-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin abfiltriert, Schmelzpunkt 1^3 bie ll*5°C.

13_. Zu einer gerührten Mischung von 5,4 Teilen dl-l»-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 5>3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid, 60 Teilen n-Butanol und 80 Teilen fc-Methyl-2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung aus 3*8 Teilen Clnnamylchlorid in 20 Teilen n-Butanol und 20 Teilen lt-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 50 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Öle organische Schicht wird abgetrennt, über K₃CO₃ getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird in Dllsopropylaether zerrleben und führt zu dl-l-Ctnnamyl-l*-(2,6~dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) -piperidin, Schmelzpunkt 154,2 bis 159°C als gelbes amorphes Pulver.

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- If -

IA. Eine Mischung aus k,5 Teilen 1-Broroheptan, 5,1* Teilen cll-U-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperldyl)-piperidin, 3,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid, 100 Teilen U-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol vlrd gerührt und WJ Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K₂CO. getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Dlisopropylaether gelöst und wieder eingedampft. Diese Behandlung wird zweimal wiederholt, worauf ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser vlrd aus einer Mischung von 20 Teilen Dileopropylaether und 8 Teilen Aceton umkristallislert und man erhält di-M2,6-Dloxo-3-phenyl-3-piperidyl)-lheptylpiperldln, Schmelzpunkt 139,5 bis 141,6 C als velsses amorphes Pulver.

15_. Eine Mischung aus 3,2 Teilen 1-Brombutan, 5,1t Teilen dl-4-(2,6-3-phenyl-3-plperidyl)-piperidin, 3,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen KaliumjodId, 100 Teilen U-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und kö Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach den Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über KgCO₃ getrocknet und abgedampft. Der bilge Rückstand wird sveIna1 In Dllsopropylaether gelöst und vleder abgedampft. Der feste Rückstand vlrd abfiltriert und getrocknet und führt zum Rohprodukt. Die Ausbeute vlrd In 52 Teilen kochendem Aceton gelöst. Nach dem Kühlen auf -20 C erhält man dl-l-Butyl-M2,6-dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-plperldln, Schmelzpunkt 138 bis 1*2 C als welsses amorphes Pulver.

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16. Eine Mischung aua 3 Teilen 4-Chior-p-fluor-butyrophenon, 5,4 Teilen dl~4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-plperidyl)-plpertlln, 3,2 Teilen natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid In 100 Teilen U-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden ^O Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K_C0_ getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird In einer Mischung aus 400 Teilen Dllsopropylaether und 160 Teilen ^ Aether gelöst, der gebildete Niederschlag abftitriert und HCl-Oas In das Flltrat eingeleitet. Der gebildete klebrige Niederschlag wird unter vermindertem Druck getrocknet und führt sum rohen dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plper ldyl) -l-^3-( h-t luor-benzoyl) -propylj-plperidln-hydrochlorld. Diese Ausbeute wird In 40 Teilen Isopropanol gekocht» Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und führt zu dl-J*-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-/3-(¹^fluorbenzoyl)-propyl7-piperldln-hydrochlorid, Schmelzpunkt 231 bis 235 C als welsses amorphes Pulver.

1|. Zu einer gerührten Mischung aus 5,05 Teilen dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Xrlstallen Kaliumiodid la 60 Teilen fc-Metbyl-2-pen.tanon und 60 Teilen n-Butanol wird eine Lösung von 3,8 Teilen 5-Chlor-l-phenyl-l-buten in 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 20 Teilen n-Butanol zugesetzt. Bach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Mach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die wässerige 8chlcht wird abgetrennt und mit kO Teilen Aether gewaschen.

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Die vereinigten organischen Schichten werden über K_oC0_ getrocknet, filtriert und abgedampft. Der ölige Rückstand verfeotlgt sich beim Abdampfen und beim Kratzen in Dlaethylaether und führt zu dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl-l-(4-phenyl-but-3-enyl)-piperidin, Schmelzpunkt I5I bis 153,2°C, ale grau-weiseeo amorphes Pulver.

18. Eine Mischung aus 4,8 Teilen l-Brom-2-phenoxyaethan, 5,4 Teilen dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kallumjodld In 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Mach dem Kühlen werden 5O Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet über KpCO- und abgedampft. Der Rückstand wlri In einer Mischung aus 400 Teilen Aether und 24 Teilen Chloroform gelöst. Die organische Schicht wird Über K-CO. getrocknet und HCl-Gas eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Hydrochlorld wird abfiltriert und getrocknet und man erhält rohes dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-l-(2-phenoxyaethyl) -plperldlnr HCl,

Die Ausbeute wird In 100 Teilen kochendem Wasser gelöst und die Löeung mit Aktiv/kohle behandelt. Die Kohle wird abfiltriert und nach dem Abkühlen das Filtrat mit NH. OH alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wird über KgCO-. getrocknet und eingedampft und führt zu dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-l-(2-phenoxyaethyl)-piperidin, Schmelzbereich 78 bis 90°C, als weisses flockiges Pulver.

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Ig. Zu einer Mischung aus 5,85 Teilen dl-i*-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 3>2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid in 125 Teilen fc-Methyl-2-pentanon wird tropfenweise eine LÖBung aus k,k Teilen Benzoylbrommethan In 125 Teilen n-Butanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abflltrlert. Vom Plltrat wird die P organische Schicht abgetrennt, über KgCO- getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropylaether gewaschen, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu dem Produkt. Diese Fraktion wird aus einer Mischung von k0 Teilen Isopropanol und 2k Teilen Aceton

ο umkrletalllsiert. Nach dem Abkühlen über Nacht auf -20 C wird die rohe freie Base abfiltriert und besitzt einen Schmelzberelch von 159 ^bls 3.63 C. Die vereinigten Mutterlaugen der beiden Fraktionen werden mit Isopropanol und Aceton verdünnt und HCl-Gas eingeleitet. Man erhält dl-l-(Benzoylraethyl)-J»-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-plperldin-hydrochlorld, Schmelzpunkt 28I bis 282 C, als grau-welsses amorphes Pulver.

20. Eine Mischung aus kk Teilen Cinnamylchlorld, 7,2 Teilen dl-i»-/2,6-Dioxo-3-(^J»-fluor-phenyl)-3-piperldyl7-piperidin_> k Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid in I25 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 125 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über KpCO- getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird In einer Mischung aus 400 Teilen Aether und 75 Teilen Chloroform gekocht. Der gebildete Niederschlag wird abftitriert.

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Das Flltrat wird über KgCO- getrocknet und HCI-Gaβ eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Hydroehlorld wird abftitriert und unmittelbar getrocknet und führt zu dl-l-Cinnamyl-U-^2,6-Dloxo-3-(H-fluor-phenyl)~ S-plperldy^-piperldln-hydrochlorld-hydrat, Schmelzpunkt I70 bis 215°C unter Zersetzung, als beigefarbenes körniges Pulver.

21. Eine Mischung aus 5,8 Teilen l-Brom-2-phenoxyaethan, 7,1 Teilen dl-4-/2,6-Oioxo-3-(3-methylphenyl)-3-plperldyl7piperldln, k Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid In 125 Teilen U-Methyl-2-pentanon und I25 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Standen unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über KgCO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird In einer Mischung aus Aceton und Aether gelöst und HCl-Qas In die Lösung eingeleitet. Es wird ein öliges Hydroehlorld erhalten. Das Ganze wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in kochendem Wasser gelöst und diese Lösung mit Aktiv/Kohle behandelt. Mach dem Filtrieren und Kühlen wird das Ganze alkalisch gemacht und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei man zur rohen freien Base gelangt· Dieses Produkt wird in einer Mischung aus Diisopropylaether und Aceton gelöst» Nach der Behandlung der helesen Lösung mit Aktiv/Kohle wird diese filtriert und nach dem Kühlen HCl-Gas In die Lösung eingeleitet. Das Lösungsmittel wird von dem niedergeschlagenen öligen Hydroehlorld dekantiert. Dieses wird In einer Mischung aus Aether und Aceton zerrieben und filtriert und man erhalt dl-l»-/2,6-Dioxo-3-(3-methylphenyl)-3-piperidyl7-l-(2-phenoxyaethyl)-

1, Schmelzbereich 13

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piperldln-hydrochlorid, Schmelzbereich 132 bis 233°C unter Zersetzung

als ein hellgelbes Pulver.

22. Eine Mischung aus k Teilen l-Chlor-2-phenylaethan, 7,1 Teilen dl-4-^2,6-Dioxo-3-(3-niethy!phenyl)-S-piperidylZ-piperidin, k Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid in 100 Teilen U-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Standen unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über KpCO- getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit k0 Teilen Diieopropylaether gewaschen, wieder filtriert und getrocknet und ergibt das Produkt. Diese Fraktion wird in einer Mischung aus 240 Teilen Dllsopropylaether und kO Teilen Aceton gelöst und HCl-Gae in die Lösung eingeleitet· Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet und man erhält dl-4-/2,6~Dloxo-3-(3-inethylpheiiyl)~3-piperldyl7~l-(2-phenylaethyl)-plperldln-hydrochlorld, Schmelzpunkt 308 C unter Zersetzung, als hellgelbes amorphes Pulver.

In gleicher Welse, vie In den vorstehenden Beispielen beschrieben, kann «an welter herstellen:

-3-(J»-fluorphenyl) -3-ptperldyl7-l-(2-phenoxy-

aethyl)-piperidin-hydrochlorid; Schmelzpunkt I50 bis 175 C, farbloses, amorphes Pulver.

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SA. dl-M2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl) -l-(2-methylbenzyl) piperidinj Schmelzpunkt l6l bis 163Λ ^c> leicht gelbliches amorphes Pulver.

2£. dl-M2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) -l-(3-phenoxypropyl) piperidin) Schmelzpunkt 141 bis 1V7°C, gelblich velsses flockiges Pulver.

26. dl-l-(3-Chlorbenzyl)-lt-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperldyl)-plperldln-hydrochlorld; Schmelzpunkt 295,8 bis 297,4°C, weleeee farbloses Pulver.

2£. dl-l»-(2_J6-Dloxo-3-phenyi-3-piperldyl) -l-(4-methylben«yl) piperldln-hydrochlorid; Schmelzpunkt 258 bis 260 C, weiesee amorphes Pulver.

28. dl-M2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperidyl) -l-(2-thlenylmethyl) plperidln-hydrochlorld; Schmelzpunkt 266,2 bis 269 C, grau velsses amorphes Pulver.

2£. dl-k'(2,6-Dloxo-3-phenyl~3-piperIdy1)-1-(It-aethylbenzyl)-plperldln-hydrochlorld; Schmelzpunkt 276,6 bis 280 C, velsses amorphes Pulver.

30. dl-l-(2,?-Dlmethylbenzyl)-i»-(2,6-dloxo-3>phenyl-3-plperldyl)-plperidln; Schmelzpunkt 184,2 bis I86 C₁ grau-braune Schuppen.

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£1. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-l-(4-fluorbenzyl)-plperl<Jnhydrochlorld; Schmelzpunkt 279 bis 2Ö3,8°C, hellgelbes amorphes Pulver.

32. dl-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-plperldyl)-l-(4-phenylbutyl) -piperidin* Schmelzpunkt 149 bis I50 C, grau-weisses amorphes Pulver.

J3. dl~4-(2, ö-Dioxo-S-phenyl-S-plperldyl) -1- (3-phenylpropyl) piperidin/ Schmelzpunkt lkk ble 146 C, weiesee amorphes Pulver.

jk. dl-i-/2-(M-Anlllnocarbonyl)-aethyl7-4-(2,6-dloxo-3-phenyl-3-plperidyl)-piperidin; Schmelzpunkt 132,6 bis 143 C, welsses körniges Pulver.

32· dl-4-(2,6-01oxo-3-phenyl-3-plperldyl)-l-/3-(4-methylphenoxy) propyiy'-plperldln-hydrochlorid; Schmelzpunkt 154 bis 204 G, weieees amorphes Pulver.

g6. dl-l-( 4-Benzoylbutyl) -4- (2,6-dloxo-3-phenyl-3-plper idyl) piperidin; Schmelzpunkt 142,4 bis 143,4°C, welsses körniges Pulver.

|7.. dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl) -l-/3-(4-methoxyphenoxy) propyl^-plperidin-hydrochlorld; Schmelzpunkt 224 bis 225,2°C, velsses körniges Pulver.

3§. dl-l-(3-Benzoylpropyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-plperldyl)-plperldln-hydrochlorld; Schmelzpunkt 263,6 bis 267⁰C, gelbes körniges

Pulver. 909819/1206

3^» dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-piperidyl)-l-(4-phenoxybutyl)-piperidin} Schmelzpunkt iVf bis XkQ,6 C, welsses amorphes Pulver.

1*0. di-l-(2-H-Anlllno-carbonylmethyl)-M2,6-dioxo-3-phenyl-3-

_o Zersetzung piperidyl)-piperIdin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 285 bis 287 C,/welseee amorphea Pulver.

1Λ. dl-M2,6-DiQXO-3-phenyl-3-plperldyl)-l-(2-pyrldylraethyl) plperidin-dlhydrochlorid; Schmelzpunkt 2kf bis 2$k C, veieses amorphes Pulver.

k2. Einige Tropfen einer Lösung von 2 Teilen Natrium in 32 Teilen Aethanol «erden zu einer Lösung von 72,5 Teilen dl-l-Benzyl-fc-(α-cyano-benzyl)-piperidin und I5 Teilen Acrylonltril in I50 Teilen 1,'4-Dioxan bei Raumtemperatur gegeben. Die Temperatur steigt dabei um 2-3°C. Man fährt mit dem Zusammengeben der Reaktlonepartner fort, bis eine Temperatur von ungefähr 30 C erreicht wird. Bei einem weiteren Zufügen von einigen Tropfen Natrlumaethoxydlusung steigt die Temperatur von 55 auf 60°C. Während man bei dieser Temperatur hält (durch Kühlen In einem Wasserbad) wird das restliche Natrlumaethoxyd zugegeben. Nachdem das Zusammengeben vervollständigt 1st, wird daa Ganze auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Zum Plltrat gibt man 100 Teile Wasser und das Oanse wird dann alt Aether extrahiert. Öle organische 8chicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, Über KgCO. getrocknet, filtriert und Salzsäurega· in das Flitrat eingeleitet. Bin klebrige· Hydrochlorid wird erhalten, daa sich beim Stehen Ober Rächt verfestigt. Ss wird

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- 2ο -

abflltrlert und ralt Aceton verrieben, wobei man noch unreines dl-l-Benzyl-4-(!,S-dicyan-l-phenylpropylJ-piperldin-hydrochlorld, das bei 227 bis 232°C schmilzt, erhält. Eine Probe von 3,5 Teilen wird In einer siedenden Mischung von 80 Teilen leopropanol und 40 Teilen Methanol gelöst und filtriert. Nach dem Kühlen während 2 Stunden auf -20°C erhält man dl-i-Benzyl-4-(I₄ 3-dicyan-l-phenylpropyl)-plperldin-hydrochlorId, das bei 231,β bis 241,4⁰C schmilzt. Die Verbindung bildet ein grau-veisses körniges Pulver,

4Ji. Einige Tropfen einer Lösung von 1,4 Teilen Natrium in 28 Teilen Aethanol werden zu einer Lösung von 67,3 Teilen dl-l-Benzyl-4-(a-cyan-4-methoxybenzyl)-piperidin, 11,5 Teilen Acrylnitril und 92 Teilen 1,4-Dloxan bei Raumtemperatur gegeben (die Temperatur steigt auf 45 C an). Die restliche HatrlumaethoxydlÖsung wird zugefügt, während man bei dieser Temperatur hält. Mach dem Kühlen der Reaktionsmischung werden 75 Teile Wasser zugegeben und das Oanze mit 400 Teilen Aether extrahiert. Die wässerige Schicht wird noch zweimal mit Aether extrahiert, die kombinierten organischen Schichten über KgCO- getrocknet und dann HCl-Qas eingeleitet. Man erhHlt ein klebriges Hydrochlorld. Der Aether wird dekantiert und auf die Seite gestellt. Der Rückstand wird in einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 16 Teilen leopropanol gelöst. Nach dem Kühlen auf -20⁰C erhält man dl-l-Benzyl-4-^,3~dicyan-l-(4-nethoxyphenyl)-propyl7*- plperidln-hydrochlorid, das bei 248 bis 2JO⁰C schmilzt. Das Aetberflltrat wird nun verdampft, der ölige Rückstand wird mit den Filtrat des ersten Krlstallisationsanteile sum Sieden erhitzt. Räch dem Kühlen über Macht auf -20 C erhält man weitere Anteile des gewünschten Piperidine, das bei

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220 bis 225,5°C schmilzt. Durch weiteres Kühlen erhält man eine dritte Fraktion von veniger reinem Endprodukt*

In gleicher Welse, wie In den vorstehenden Beispielen beschrieben, lassen sieh veiter herstellen:

IA. dl-l-Benzyl-4-^I,3-dlcyan-l-(3-methylphenyl) -propy^-piperidlnhydrochlorld; Schnelspunkt 221 bis 223,5 C, velsses amorphes Pulver.

Jg* dl-1-Benxyl-V-^I,3-dleyan-l-(l»-methy!phenyl)-propy^-plperldlnhydrochlorld) Schiseispunkt 223 bis 226⁰C, velsses Pulver.

£6. dl-l-( it-Chlor-bensyl)»k-(1,3~dlcyan-l-phenylpropyl)-plperldlnhydrochlorldj Schnelspunkt 250 bis 255°C, leicht beige gefärbtes saorphes Pulver.

kft. dl-l-Bensyl-Ί-^Χ, 3-dlcyan-l- (U-aethylphenyl) -propy^-plpertdlnhydrochlorldi Scheelipunkt 222 bis 228⁰C, leicht gelb gefärbtes körniges Pulver.

£8. dl-l-Benssyl-^-/I,3-dlcyan-l-( 3,4-dlmethylphenyl) -propy^-plpertdlnhydrochlorldj Scnaelsberelch 229 %>!· 2H9°C.

. dl-l-Bensyl-H-^i,3-dlcyan-l-(2-pyrldyl)-propyl7-plperldln«dl-

hydrochlorld} 8cheelxberelch lltO bis 152⁰C.

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.28. U70123

5_0. Eine Mischung von 6,2 Teilen l-Chlor-2-phenylaethan, 10,15 Teilen dl-4-(l,3-Dlcyan-l-phenylpropyl)-piperidin, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kallumjodld In 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird für 45 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen gibt man 100 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über KgCO- getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird In einer Mischung vonSfO Teilen Dlleopropylaether und 40 Teilen Chloroform gelöst. Die organische Schicht wird über KgCO. getrocknet und dann HCl-Oas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorld wird abfiltriert, getrocknet und dann In einer Mischung von 100 Teilen Isopropanol und 32 Teilen Aceton erhitzt. Der ungelöste Teil wird abflltrlert, wobei man das dl-4-(l,3-Dlcyan-l-phenylpropyl) -l-(2-phenylaethyl) -plperidln-hydroehlorld, das zwischen 254,2 bis 271,7°C schmilzt, erhält»

5JL. 10 Teile einer Lösung von einem Teil Natrium In 20 Teilen abs. Aethanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 27 Teilen dl-4-(Cyanbenzyl)-1-raethylplperidtn, 7,5 Teilen Acrylnitril in 7? Teilen 1,4-Dloxan gegeben. Die Reaktion 1st exotherm und die Temperatur steigt auf 45°C an. Das Oanse wird auf 20 C gekühlt und der übrige Teil der Hatrluaaethoxydlösung tropfenweise zugefügt. Nachdem das Zusammenfügen beendet 1st, gibt man 50 Teile Wasser und 240 Teile Aether zu. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten aetherlschen Schichten werden 2 mal mit Wasser gewaschen, über KgCO₃ getrocknet und dann HCl-Oas eingeleitet. Ein klebriges Hydrochlorld

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wird erhalten, da» «leb beta Behandeln mit Aceton verfestigt. Man kristall!« alert aua 100 Teilen Methanol um und erhält so dl-Jt-(l»3~Dlcyan-l-phenylpropyl)-l-«ethylplperldln-hydrochlorld, vom Bchmelspunkt 278 bis 280,8⁰C al· velsses Pulver. Bein Kühlen de· nitrate erhält man vettere Anteile de· gewünschten Produkte·.

ffi. Zu einer Lösung von 600 Teilen Eisessig und 300 Teilen kona. Schwefelsäure gibt man 63,9 Teil« dl-%-U,3-Dlcyan-l-phenylpropyl)-plperldln bei einer Temperatur unterhalb 20°C. Oaa Oanse wird Im Ver-

o
laufe von 39 Minuten auf 129 C erhitzt und bei dleaer Temperatur 20 Minuten unter Rühren gehalten» Öle Reakttonsmlaehung wird auf 20 C gekühlt, auf 900 Teile El· gegeben und mit HH^QH bei einer Temperatur von unter 29⁰C alkalisch gemacht. Man extrahiert mit 3000 Teilen Chloroform, wäscht die organische 8chlcht suerat zweimal mit je 1*00 Teilen einer 9£lgen KgCO.-Ltkiung und dann avetmal mit je 1*00 Teilen Wasser. Die organlache Schicht wird über MgSO. getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird abftitriert und daa Plltrat zur Seite gestellt. Der Biederschlag wird In 320 Teile Aceton eingerührt, abftltrlert und getrocknet, wobei man dl-J>-(2,6-Dloxo-3-pbenyl*3-ptperldyl)-piperidin, das bei 229 bis 226,9⁰C schmilzt, erhält. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere Anteile de· gewünachten Produkte··

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££. Zu einer Lösung von 575 Teilen Blaesslg und 207,5 Teilen kons. Schwefelsäure gibt Mn 62,9 Teile dl-4-/I,3-Dlcyan-l-(4-fluorphenyl)-propyl7~plperldln, bei einer Temperatur von unter 2O°C. Da· Glänze wird dann Im Verlaufe von 18 Minuten auf 125oC erwärmt und bei dieser Temperatur während 10 Minuten unter Rühren gehalten. Man kühlt auf 23°C ab, gleist auf 500 Teile BIa und alkallalert alt MnYOH bei einer Temperatur von 20⁰C. Öle wässerige Schicht wird mit 5000 Teilen Chloroform extrahiert. * Öle organische Schicht wird abgetrennt, mit 1000 Teilen einer 5£lgen KgCO.»Lösung gewaschen. Nährend dieser Manipulation füllt ein niederschlag aus. Dieser wird abflltrlert und das 71 Itrat auf die Seite gestellt. Der Filterkuchen wird In 3000 Teilen siedendem Chloroform gelöst und dann »«gSO^ sugefflgt, filtriert uad verdampft. Man erhält so sweI Fraktionen τοα

a) reinem dl-fe-^2,6-Dloxo-3^Wluo*itenyl)>3-plperldyl7-plperldln, das bei 2%1 bis 2fc2,5°C acbmllBt und ein velsses amorphes Pulver darstellt, sowie

b) einen «alteren Anteil veniger reinen Produkts, daa bei 232 bis 234,5⁰C schmilzt.

Aus de« sur Seite gestellten Chloroformflltrat erhält man eine dritte Fraktion veniger reinen Bndprodukte.

. Zu einer Lösung von 730 Teilen Blsesslg und 365 Teilen kons. Schwefelsäure gibt man 79,8 Tolle dl-%-/I,3-Dlcyan-l-(3-m6tfaylphenyl)-propyl7-plperldln bei einer Temperatur τοη unterhalb 20 C. Das Oanze

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wird Im Verlaufe von 15 Minuten auf 130 C erwärmt. Anechllessend wird auf 20 C gekühlt und auf 700 Teile seratoaaenea Eis gegeben, mit HH. OH alkalisch gemacht bei einer Temperatur von unterhalb 25 C und dann zweimal mit Je 3000 Teilen Chloroform extrahiert. Die organlache Schicht wird abgetrennt, zweimal mit 5£lger KJCO.-LÖsung gewaschen und zweimal mit Je 500 Teilen tfasser. Man trocknet über Na₂ ⁸⁰Ii "⁰^ ^verdemP**. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Behandeln mit Aceton. Die erhaltene feste Masse wird mit Aceton verrieben, wobei man das dl-4-^2,6-Dloxo-3-(3-eethylphenyl)-3-plp«rldyl7-plperldln_/ das bei 190,1» bis 193,2°C schallst, erhält (leicht gelb gefärbtes Pulver). Durch Verdampfen der Mutterlauge gewinnt man einen zweiten Anteil des gewünschten Produktea, das bei 185 bis 191,5°C echmllst.

5_5_. Zu einer gerührten Lösung von 5,5 Teilen dl-U-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-piperidin, 6_tk Teilen Natriumcarbonat und einigen Krlatallen Kalluejodld In 80 Teilen fc-Hethyl-2-pentanon und 80 Teilen n-Butanol wird tropfenwelae eine LOaung von 5 Teilen l-H-Anlllno-2-bromaethan In 20 Teilen U-Methyl-2-pentanon und 20 Teilen n-Butanol gegeben. Anachlleaaend wird daa Oanse unter Rühren für 60 Stunden sum Rückflusa erhltst. Nach dem Abkühlen werden 50 Teile Waaaer sugegeben. Die organlache Schicht wird abgetrennt, über KjCO. getrocknet, filtriert und verdampft« Der ölige Rücketand wird aua einer aledenden Mlaehung von 20 Teilen Aceton und 80 Teilen Dllaopropylaetber umkrlatalllaiert. Anachlleaaend löat man In 90 Teilen aledenden Aceton und lässt über Rächt bei Zimmertemperatur stehen, wobei daa Produkt erhalten wird. Daa Auakrlatalllalerte wird In 120 Teilen

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Methanol geltet und die Lösung filtriert. Zu diesem Flltrat gibt nan eine Lösung von 2,6 Teilen Oxalsäuredihydrat In kO Teilen Methanol. Das (tanze wird auf ein Volumen von ungefähr 125 Teilen eingeengt· Die so erhaltene Lösung wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei noch unreines <ll-l-(2-If.Anlllnoaethyl)-4-(2,6-<lloxo-3-phenyl-3-ptperidyl)-plperldln-dloxalat erhalten Wird. Eine «eitere Fraktion des gewünschten Produktes erhält man beim weiteren Stehenlassen. (Sehmeispunkt 99/2 bis 1J»3°C unter Zersetzung als welsses flockiges Pulver).

g6. Eine Mischung von 2,6 Teilen l,2-£poxyaethy!benzol, 5,5 Teilen dlA-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-piperidin und 80 Teilen wasserfreiem Xylol wird während 60 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Anschllessend wird die Reaktlonsmlschung verdampft. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, getrocknet,wobei man das racemisch« Produkt erhält. Dieses wird In einer Mischung von 6k Teilen Aceton und 60 Teilen Chloroform erhitzt. Das Ungelöste wird abfiltriert und das Flltrat sur Seite gestellt. Der unlösliche Anteil wird nochmals mit 200 Teilen Aceton erhltst und das Material, das ungelöst bleibt, wird abfiltriert und getrocknet, wobei man ein Stereoisomeres des dl-J»-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plpertdyl)-l-(2-hydroxy-2-phenyl-aethyl)-piperidin In Form eines beigen amorphen Pulvers vom Smp. 265 bis 267 C erhält.

Nach dem Abkühlen des oben genannten Filtrate über Nacht auf -20 C wird das erhaltene Rohprodukt abfiltriert und nochmals In 32 Teilen Aceton gekocht. Der ungelöste Anteil wird abfiltriert und nach dem Kühlen des Filtrate über Hecht bei -20°C erhält man ein zweites Stereoisomeres des dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-l-(2-hydroxy-2-phenylaethyl)-

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piperidin, das bei 210,2 bis 215,4 C schmilzt (veleses amorphes Pulver).

ORIGINAL JNSPECTEO

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21· Sine Mischung von 3>Ί Teilen l-Benzoyl-2-chloraethan, 10,9 Teilen dl-fc-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperi.dyl)-piperidin, einigen Kristallen Kaliumiodid In 100 Teilen wasserfreiem Toluol wird In einem geschlossenem Rohr während 72 Stunden auf 120⁰C erhltst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte dl-4-(2,6-Dloxo-3-phenyl-3-plperldyl)-plperldln-hydrochlorld abfiltriert· Wird das Flltrat bei Raumtemperatur längere Zelt stehen gelassen, so erhält man einen Niederschlag, der das gewünschte dl-l-(2-Ben*oyl-aethyl-)-l»-(2,6-dloxo-3-phenyl-3-piperldyl)-piperidin darstellt, das einen Schmelspunkt von 103 bis 110⁰C aufweist, als amorphes weleses Pulver.

£8. Eine Mischung von 31 Teilen dl-l-Benzyl-4-(l,3-dlcyaa-l-phenylpropyl)-piperIdln-hydrochlorld und 135 Teile 12 η Salzsäure werden ungefähr 16 Stunden turn 81eden erhltst. Die noch helese Mischung wird langsam mit ungefähr dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, wobei ein OeI ausfällt. Räch Zufügen von ungefähr 50 Teilen Chloroform verfestigt sich dieses OeI. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur unter Rühren abgekühlt. Die erhaltene feste Masse wird filtriert, vorerst mit Chloroform und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man ungefähr 25 Teile dl-1-Benzyl-lt-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-plperldyl)-piperldln-hydrochlorld vom Schmelspunkt 299 bis 306⁰C erhält.

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22* Sine Mischung von 51 Teilen dl-4-(l,3-Dlcyan-l-phenylj>ropyl)-plperldln und 280 Teilen konz. Salzsäure wird während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem KQhlen auf ungefähr 60°C wird die Reaktion·· mischung auf eine Lösung von 300 Teilen Hatrlunacetat In 1000 Teilen Wasser gegeben. Öle erhaltene Lösung wird von einigen Unreinheiten abf titriert und dann durch Zusatz von konz. MH₁OH alkallslert. Einiges gelatinöses Produkt wird ausgefällt. Mun werden ungefähr 225 Teile Chloroform zugegeben und das Oanze kräftig gerührt. Man lässt die Schichten sich setzen, wobei nach einer kurzen Zelt eine feste Masse ausfällt. Mach einigem Stehen bei Raumtemperatur wird die feste Maaae abf titriert. 81e wird mit einem kleinen Volumen Chloroform und dann mit Wasser gewaschen. Sach dem Trocknen des Produktes vorerst In der Luft tür einige Stunden und dann ungefähr 2 Stunden Im Vakuum bei ungefähr 50°C und schlussendllch für weitere 2 Stunden bei ungefähr 100⁰C erhält man ungefähr kk Teile dl-fc-(2,6-Dloxo-3-pkienyl-3-plperldyl)-piperidin·

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   I₁ Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von fc-(2,6-Dloxo-3-plperldyl)-plperldlnen von der allgemeinen Formel

   ■op

   und deren pharmazeutisch aeeeptablen 8äureaddltlo~aealzen, worin R. Benzyl, niederes bis 1 C-Atoae aufweisendes Alkyl, Cinnamyl, Phenyl-but-3-«nyl, Thlenyl-alk-, M-Anlllnocarbonyl-alk, Pyrldyl-alk, K-Anlllno-alk, Phenyl-alk, Ptaenyl-hydroxy-alk, Halo-benzyl, Halo-be&&oj^rl-aik, Phenoxyalk-, Benzoylalk, AIK-benzyl, Dlalk-benzyl, Aiko-phenoxy-elk und AlK-phenoxy-alk, wobei "Halo" Fluor, Chlor, Brom oder Jod, "Alk" niederes bis zu k C-Atomen aufweisendes Alkyl, "Aiko" niederes bis zu k C-Atomeη aufweisendes Alkoxy, R„ Phenyl, Alk-phenyl, Alko-phenyl, Olalkphenyl, Pyridyl und Halophenyl bedeuten, wobei "Alk", "Aiko" die für R. definierten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   -H > C -ι

   ¹ \_y χ

   CH₉ - CB₉ - CR II

   «2

   cydlslert oder dass man eine Verbindung der Formel

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   -o-ö-

   mit einem entsprechenden Spoxyd oder einem reaktiven Ester eines Alkohole R₁OH umsetzt, und die entstandene Verbindung der Formel I gewünschten* falls In ein Säureadditionssals Überführt.

   2^ Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II sauer, vorzugsweise mit Hilfe von Mlneralsäuren oder Gemischen von Mineralsäuren und niederen Fettsäuren cyclisiert.

   3^ Verfahren gemäse Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

   eine Verbindung der Formel

   H-H > C - CH₂ - CH₂ - C»

   3 - CH₂ - CH₂

   cyclisiert und die entstandene Verbindung der Formel III mit einem entsprechenden Epoxyd oder einem reaktiven Ester eines Alkohole der Formel umsetzt.

   k^ Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in welcher R einen durch Hydrogenolyse entfernbaren Rest darstellt, cyclisiert, in der entstandenen Verbindung

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   R. vermittelst Hydrogenolyse entfernt und die entstandene Verbindung der Formel III mit einem Epoxyd oder einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols R OH umsetzt·

   N.V. Research Laboratorium Dr.C. Janseen (Turnhoutsebaan) Beerse, Belgien

   durch: Patentanwälte

   Dr. A. Ullrich-Dr. T. Ullrich

   69 HeicJsiberg PocMrafie 30 - Telefon 25335

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