SE449100B - N-((4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Description

449 100 Andra varianter av strukturen (3), speciellt där aryldelen har ersatts med olika heterocykliska substituenter, avslöjas i de amerikanska patentskrifterna 3 717 634 av den 20 februari 1973 och 3 976 776 av den 24 augusti 1976 samt av Wu et al i J.Med.Chem. lä (1972) 447-479.

Vissa 4-substituerade 1,2,3,6-tetrahydropyridylföreningar har beskrivits som antipsykotiska medel. Tetrahydropyridylbutyro- fenoner med formeln (4) X ° \ II 1.- c-cuzcazcuz-N 0 (4) avslöjas i den amerikanska patentskriften 4 218 456 av den 19 augusti 1980. Dessa föreningar, med butyrofenon- och ary- loxisubstituenter på tetrahydropyridinringen, skiljer sig strukturellt helt från föreningarna enligt föreliggande upp- finning.

Antipsykotiska medel med formeln (5) Alkyl-N \ I p (5) avslöjas i den amerikanska patentskriften 4 221 714 av den 9 september 1980. Dessa föreningar, med den speciella sub- stituenten på tetrahydropyridinringen, skiljer sig också strukturellt från föreningarna enligt föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning avser en ny serie CNS-aktiva före- ningar med den allmänna formeln (I) och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav. 449 100 I formel I är n heltalet 4 eller 5, A är en tvâvärd rakked- jig alkylengrupp med 2-5 kolatomer och B är gruppen R där R är väte, lägre alkyl med l-4 kolatomer, lägre alkoxi med l-4 kolatomer eller halogen.

Olika förfaranden kan utnyttjas för framställning av före- ningarna med formeln I. Dessa förfaranden kan varieras i syfte att framställa andra föreningar, som omfattas av före- liggande uppfinning men som icke speciellt åskådliggörs i utföringsexemplen nedan. Variationer av metoderna i syfte att framställa samma föreningar på något annorlunda sätt är uppenbara för fackmannen. Nedan ges några exempel på fram- ställningen av föreningarna enligt uppfinningen, vilka exem- pel endast är avsedda att åskådliggöra syntesen av de nya föreningarna utan att uppfinningen begränsas därtill. 449 100 Metod l R \ __; 1 III 0 v I reaktionsschemat ovan har n, A och R de i samband med for- 0 (cH2>n meln I ovan angivna betydelserna. Symbolen X avser en lämp- lig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. Metod 1 utförs under reaktions- betingelser som är lämpliga för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av från ca 60°C till ca l500C i närvaro av ett syrabindande me- del. Bensen, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är föredragna exempel på den organiska vätska som används som reaktionsmedium. Det föredragna syrabindande medlet är kalium- karbonat men oorganiska och tertiära organiska baser kan an- vändas innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbo- nater, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminer.

Azaspirodekan- och -undekandion-mellanprodukterna med formeln III framställs genom omsättning av den lämpliga glutarimiden ifråga med en dihaloalkan under användning av betingelserna enligt metod 1. 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-mellanprodukterna med for- meln V, av vilka några beskrivs i den kemiska litteraturen eller är kommersiellt tillgängliga, kan även erhållas genom dehydratisering, såsom medelst metoden enligt exempel 3 ne- dan, utgående från 4-fenyl-4-hydroxi-1,2,3,6-tetrahydropyri- dinerna med nedan angivna formel IV.

Metod 2 (-H 0) + 11: -+n N'^' 2 OH OH IV II _... .....-.. ...__-mn - , »s . - -n 449 100- I reaktionsschemat ovan har, liksom tidigare, n, A och R de i samband med formeln I ovan angivna betydelserna. Det första steget vid metod 2, omsättningen av III och IV, utförs under betingelser liknande de vid metod l, som är en identisk reak- tionstyp. Det andra steget vid metod 2, omvandlingen av II till I, utförs under reaktionsbetingelser som är lämpliga för dehydratiseringsreaktioner. Ehuru många metoder för dehydra- tisering är lämpliga, såsom upphettning av II i H3PO4 under tillsats av P205 (se exempel 5 nedan), innebär det föredragna förfarandet att man omrör II i trifluorättiksyra vid omgiv- ningens temperatur under 12-24 timmar (se exempel 3 nedan). 4-fenyl-4-hydroxipiperidin-mellanprodukterna IV framställs enligt följande reaktionsschema under användning av organiska standardsyntesmetoder (tillsats av Grignardmedel och kataly- tisk, hydrogenolytisk debensylering).

Mg R l) eter :_ Pd/C _ 2) l~bensy1-4- Benayl-N H2 E H_N - X piperidon H OH IV Andra metoder som kan utnyttjas för syntetiseringen av före- ningarna I följer nedan.

Metod 3 0 \\ R (CH2)n N + HZNA-N __-9 I 0 V1 VII Denna metod, där n, A och R har de ovan i samband med formel I angivna betydelserna, innebär att man omsätter en spirosubstituerad glutarsyraanhydrid med formeln VI, av vil- 449 100 ka många beskrivs i den kemiska litteraturen eller är kommer- siellt tillgängliga med en l-(LU-aminoalkyl)-4-aryl-l,2,3,6- tetrahydropyridin med formeln VII. Anpassade metoder använd- bara för syntes av föreningarna med formeln V framgår av lit- teraturen eller beskrivs nedan. Ett exempel innebär omsättning av en Lu-cyanoalkylhalid med en lämplig 4-aryl-l,2,3,6-tetra- hydropyridin (eller en lätt omvandlingsbar förstadieförening såsom IV), följt av reduktion av den erhållna nitrilen till aminen VII. I allmänhet utförs omsättningen av VI och VII företrädesvis vid förhöjd temperatur i ett inert, organiskt reaktionslösningsmedel, varvid pyridin är ett föredraget lös- ningsmedel. Temperaturer i storleksordningen 1000 - 200°C föredras. En reaktionstid av minst två timmar kan vara till- räcklig, ehuru längre reaktionstider vanligen utnyttjas i syfte att uppnå maximalt utbyte.

Metod 4 /° [_ R (CHQn NH + (må \ ---> I ° e VIII Vid denna utföringsform av föreliggande uppfinning omsätts mellanprodukterna med formeln VIII, där n, R och X har ovan angivna betydelse, med en lämplig glutarimid under användning av de betingelser som ovan har angivits i samband med metod l, av vilken denna metod 4 är en variant. Föreningarna med formeln VIII framställs enligt reaktionsschemat nedan.

R x_ (CHQTFX + -""> vin V För syntetisering av föreningarna med formeln VIII kombineras en 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (V) med tre ekvivalenter av en dihaloalkan i ett inert organiskt lösningsmedel i när- varo av en stark bas. Starka baser, som kan utnyttjas, är 44! 449 100 alkalimetalloxider, -hydrider, -amider eller -karbonater, var- vid natriumkarbonat och kaliumkarbonat speciellt föredras.

Lämpliga organiska lösningsmedel, vanligen med kokpunkter inom intervallet so° - 16o°c, innefattar flytande kolväten, kel- vätenitriler, dimetylformamid, kolväteetrar och liknande. Reak- tionen utförs lämpligen vid kokpunkten hos det valda reaktions- mediumet. Lämpliga reaktionstider varierar från 2 till 24 timmar, varvid reaktionens varaktighet i viss utsträckning är beroende av den valda temperaturen och det valda reaktions- lösningsmedlet. I allmänhet underlättas bildningen av kvater- nära föreningar med formeln VII av högre reaktionstemperatu- rer.

Metod 5 ° R \ ___., 1 ma; NH + M' » n <5 xx Metod 5 åskådliggör omsättningen av en ekvivalent av en mel- lanprodukt med formeln IX, vari A, R och X har ovan angivna betydelser, med en ekvivalent av en lämplig glutarimid under användning av de reaktionsbetingelser som har angivits ovan för metod 4.

Haloalkylreaktanten med formeln IX framställs enligt organis- ka standardförfaranden. Som exempel kan nämnas att omsättning av tetrahydropyridinerna med formeln V med alkanolhalider med formeln HO-A-X ger mellanprodukter med formeln X H0-A-N \\ \_J Denna mellanprodukt förestras därefter enligt inom tekniken konventionell teknik för erhållande av reaktanterna med for- R 449 100 meln IX. Så exempelvis ger omsättning av tionylklorid med föreningarna med formeln X mellanprodukter med formeln IX, där X är klor. På liknande sätt framställs bromiderna och jodiderna. Fosfater, sulfater, tosylater och mesylater mot- svarande formeln IX erhålls medelst konventionell laborato- rieteknik. .

Ovan angivna utföringsformer av förfarandet enligt förelig- wmewfimmmfäfmmüflmmavfiæmmwmmwfw- meln I är att betrakta som ett enhetligt förfarande. Således framställs 4-fenyltetrahydropyridylalkylen-azaspiroalkandio- nerna med formeln I enligt uppfinningen genom att man omsät- ter en tetrahydropyridin, eller en förstadieförening därtill, med formeln XI Z Y-N B XI vari Y är väte (formeln IV och V), H2N-A- (formeln VII), X-A- (formeln IX) eller (CH2)n= (formeln VIII), där A, n och X har ovan angivna betydelser,och vari B har ovan angivna be- tydelse och Z är 4-hydroxi (för förstadieföreningen) eller A en 3,4-dubbelbindning, med ett spiroglutarsyraderivat med formeln XII 0 (cHQn XII vari n har ovan angivna betydelse och W är N (formeln VI), när Y är HZN-A-, eller W är N-H, när Y är X-A- eller (CH2)n=, eller W är N-A-X, när Y är väte, i ett inert, organiskt väts- kemedium vid förhöjd temperatur. I det fall då mellanproduk- = ter av förstadietyp med formeln XI, vari Z är 4-hydroxi, an- vänds som reaktanter måste ett dehydratiseringssteg föregå framställningen av föreningarna I enligt uppfinningen. 449 100 Biologisk provning av föreningarna med formeln I enligt upp- finningen på djur visar psykotropisk aktivitet av den typ som utmärker psykosedativa. Uttrycket "psykosedativum" inne- fattar i föreliggande sammanhang anxioselektiv och neuro- leptisk verkan. Konventionell massundersökningsteknik kan utnyttjas vid bestämning av den psykotropa profilen hos före- ningarna enligt uppfinningen, såsom följande metoder: l. Test med avseende på konditionerat undvikandesvar utnyttjande fastande råttor behandlade oralt. Dessa data erhålls medelst den metod som har angivits i artiklarna av Wu et al ovan. 2. Dopaminreceptorbindningsanalys indikerande neurolep- tisk verkan (Burt, Crease och Snyder, Molec. Pharma- col. lå (1976) 800; Burt, Crease och Snyder, Science l2§ (1977) 326; Crease, Burt och Snyder, Science låg (1976) 481); 3. Stereotypt apomorfinbeteendetest på icke-fastande råttor, vilket indikerar förmågan hos centralt ver- kande föreningar att blockera ett stereotypt apomor- fininducerat beteende. Detta prekliniska test ger en indikation på potentiell neuroleptisk verkan (Janssen, et al.: Arzneimittel-Forsch. ll (1966) 841).

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras till däggdjur för utövande av anxioselektiv och neuroleptisk verkan på samma sätt och i liknande doseringar som utnyttjas för de av Wu ovan beskrivna föreningarna.

Således kan man enligt uppfinningen åstadkomma en psykosedativ verkan hos ett psykotiskt eller neurotiskt däggdjur genom att man till däggdjuret administrerar en ogiftig, effektiv psyko- sedativ dos av 0,01-40 mg per kilo kroppsvikt av däggdjuret av en förening med formeln I eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. - 449 100 10 Lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel och tillsatsmedel, såsom anges av Wu ovan, tillsammans med föreningarna enligt uppfinningen kan utnyttjas för framställ- ning av de önskade kompositionerna för psykosedativt bruk.

En utföringsform av uppfinningen avser således en farmaceu- tisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur innefattande en farma- ceutisk bärare och en sådan mängd av en förening med formeln I att man uppnår en effektiv dos av 0,1-40 mg per kilo kropps- vikt av nämnda djur.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. An- givna smältpunkter är okorrigerade. Kärnmagnetresonans (NMR)- spektraldata hänför sig till den kemiska förskjutningen (S) uttryckt som miljondelar (ppm) i förhållande till tetrametyl- silan (TMS) som referensstandard. De relativa ytareor som an- ges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata mot- svarar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaffenhet vad gäller multi- pliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multi- plett (m), dublett (d), triplett (t) eller dublett av dub- letter (dd). Använda förkortningar är DMSO-dö (deuterodimetyl- sulfoxid) och CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt kon- ventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm_l) för funktionella grupper.

IR-bestämningarna utnyttjade kaliumbromid (KBr) som utspäd- ningsmedel. Angivna elementaranalysvärden avser viktprocent.

Ešempel l 8-(4-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl)-8-azaspiro- (4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ia; n=4, A=butyl, B=fenyl) En lösning av 0,02 mol vardera av 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin (V), 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (III) och trietylamin i 30 ml etanol upphettades i ett hög- trycksreaktionskärl 6 timmar vid l50°C, vilket kärl var för- 449 100 11 seglat under kväveatmosfär. Reaktionslösningen indunstades till torrhet i vakuum och återstoden fördelades mellan CHCl3 och vatten. CHC13-skiktet torkades över magnesiumsulfat, fil- trerades och koncentrerades till en återstod, som upplöstes i 20-30 ml etanol och surgjordes med en eterlösning av HCl.

Det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering och om- kristalliserades ur etanol för erhållande av 2,5 g av hydro- kloridsaltet med smältpunkten 215-2l7°C.

Analys beräknat för C24H32N2O2-HCl: C 69,14 H-7,98 N 6,72 Funnet: c 68,82 H 7,78 du 6,60 NMR (DMSO-d6): 1,52 (l2,m); 2,64 (4,s); 3,11 (6,m); 3,68 (4,m); 6,14 (1,m); 7,39 (5,m).

IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 och 2930 cm_l.

Exemgel 2 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (IIIa; n=4, A=butyl, X=Br) En uppslamning av 33,4 g (0,2 mol) 3,3-tetrametylenglutarimid, 86,4 g (0,4 mol) 1,4-dibrombutan och 89% (0,6 mol) pulvrise- rat kaliumkarbonat i 500 ml toluen återloppskokades 20 timmar.

Reaktionsblandningen filtrerades i varmt tillstånd. Filtratet koncentrerades och destillerades i vakuum för erhållande av ett 58%-igt utbyte av produkten med kokpunkten 160-167OC/0,1 mm Hg.

Exemgel 3 8-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ic; n=4, A=butyl, B=2-metoxifenyl) 3 g 8-(4-(4-hydroxi-4-(2-metoxifenyl)-l-piperidinyl)buty1)-8- azaspiro(4,5)dekan~7,9-dion (IIc) omrördes 18 timmar vid rums- temperatur i 20 ml trifluorättiksyra. Reaktionslösningen kon- 449 100 12 centrerades i vakuum till en återstod, som fördelades mellan utspädd NH4OH-lösning och CHCl3. Det organiska skiktet tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades till en olja, som omvandlades till hydrokloridsaltet med en eterlösning av HCl i etanol. Saltet i form av en råprodukt isolerades och omkristalliserades tvâ gånger i acetonitril-etyleter för er- hållande av 1,5 g produkt (50%) med smältpunkten 159-l6l°C.

Analys beräknat för C25H34N2O3.HCl: C 67;l8 H 7,90 N 6,27 Funnet= C 67,11 7,68 N 6,33.

NMR ; 2,60 (4,5), 3,04 (6,m); 3,64 (4|m); 3:74 (3IS)F 5174 (l|m)7 7:00 (4rm)ï 11,15 (LbS).

IR och 2955 cm"1.

Exemgel 4 8-(4-(4-hydroxi)-4~(2-metoxifenyl)-l-piperidinyl)butyl)-8- azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (IIc; n=4, A=butyl, B=2-metoxifenyl) 2 g 4-hydroxi-4-(2-metoxifenyl)piperidin (IVc där R=2-MeO - framställd enligt nedan), 2,4 g 8-(4-(l-brombutyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion (IIIa), 2,3 g kaliumkarbonat och 0,15 g kaliumjodid kombinerades i 80 ml acetonitril och åter- loppskokades l8 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades i varmt tillstånd och filtratet koncentrerades i vakuum till en återstod, som upplöstes i 70 ml CHCl3. CHCI3-lösningen tvät- tades två gånger under användning av 50 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till 3,7 g olja. Omvandling av oljan till hydrokloridsaltet (eta- nol och eterhaltig HCl) och omkristallisation ur etanol gav 73% produkt med smältpunkten 246-24800. m» »gu 449 100 13 Analys beräknat för C25H36N2O4.HC1: C 64,58 H 8,03 N 6,03 Funnet: C 64,33 H 7,82 N 6,02.

NMR (DMSO-d6): 1,56 (l4,m); 2,64 (4,s); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 3,84 (3,S)z 5,30 (l,bS); 7,09 (3,m); 7,54 (1,m); 10,80 (l,bs).

IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 och 3300 cm'l.

Exemgel 5 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ib; n=4, A=butyl, B=4-klorfenyl) 2 g 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-1-piperidinyl)butyl-8- azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (II) sattes portions- vis till ett omrört reaktionsmedium bestående av 2 g P2O5 i 10 ml H3PO4. Efter avslutad tillsats upphettades den omrörda blandningen till 1700 och hölls vid denna temperatur under 3 timmar. Efter det att reaktionsblandningen hade fått svalna och stått vid rumstemperatur l2 timmar hydrolyserades den un- der det att den hölls kall i ett isbad. Hydrolysen utfördes med 10 ml vatten. Den hydrolyserade blandningen alkaliserades under användning av en mättad natriumbikarbonatlösning och extraherades med eter. Eterextraktet torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades till en resterande olja, som omvand- lades till hydrokloridsaltet under användning av en utspädd etanolisk lösning av HCl. Tillsats av eter gav utfällning av fast material, som tillvaratogs genom filtrering och torka- des för erhållande av 0,5 g produkt (26%) med smältpunkten 222-z24°c. 449 100 14 Analys beräknat för C24H3lClN2O2.HCl: C 63,86 H 7,15 N 6,21 Funnet: C 63,52 H 7,18 N 6,10.

NMR (DMSO-d6): 1,52 (l2,m); 2,64 (4,s); 3,12 (6,m); 3,67 (4,m); 6,19 (1,m); 7,45 (4,m); 11,35 (l,bS).

IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 och 2955 cm_l.

Exemgel 6 8~(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-1-piperidinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (IIb; n=4, A=butyl, B=4-klorfenyl) 4 g (4-(4-klorfenyl)-4-hydroxipiperidin (IVb där R=4-Cl - framställd enligt nedan), 5,7 g av förening IIIa och 1,9 g Et3N upplöstes i 50 ml etanol och upphettades vid l50°C i ett slutet reaktionskärl 6 timmar. Efter kylning koncentre- rades reaktionsblandningen till en återstod och fördelades mellan CHCl3 och 1M NaOH. CHCl3-skiktet separerades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till 18,6 g av en fettliknande återstod. Detta material upplöstes i etanol och surgjordes med eterhaltig HCl. Filtrering gav 6,9 g av hydro- lkloridsaltet med smältpunkten 242-244°C (sönderdelning).

Analys beräknat för C24H33ClN2O3.HC1.l/4H2O: C 61,41 H 7,31 N 5,97 Funnet: C 60,88 H 7,34 N 5,88.

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 15 449 100 Patentkrav

1. Föreningar med formeln I O 0 I vari n är heltalet 4 eller 5, A är en tvåvärd, rakkedjig alk- ylengrupp med 2 - 5 kolatomer och B är gruppenf R där R är väte, lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer, lägre alkoxi med 1 - 4 kolatomer eller halogen och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. ' }

2. Föreningen 8~(4-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ia) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

3. Föreningen 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- -1-yl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ib) och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

4. Föreningen 8-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-1-yl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ic) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

5. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur, k ä n n e - 10 15 20 25 30 35 449 100 16 t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och en sådan mängd av en förening enligt krav 1 att den tillhandahåller en effektiv, ogiftig dos av 0,01-40 mg per kilo kroppsvikt hos värddjuret.

6. Förfarande för framställning av azaspiroalkandioner enligt krav 1 med formeln (CHZL, NAN \ g vari n är heltalet 4 eller 5, A är en tvåvärd, rakkedjig alk- ylengrupp med 2,5 kolatomer och B är en grupp med formeln där R är väte, lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer, lägre alkoxi med 1 - 4 kolatomer eller halogen, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en tetrahydropyridin eller dess för- stadieförening med formeln Y-N B vari Y är väte, HZNA-, XA- eller (CH2)n =, där A, n och X har ovan angivna betydelser och vari B har ovan angivna betydelse och Z är 4-hydroxi (när det gäller förstadieföreningen) eller en 3,4-dubbelbindning, med ett spiroglutarsyraderivat med formeln 449 100 vari n har ovan angivna betydelse och W är N, när Y är HZNA-, eller W är NH när Y är XA- eller (CH2)n=, eller W 10 är NAX, när Y är väte, i ett inert, organiskt vätskemedium vid förhöjd temperatur, med det förbehållet att när man som reaktant använder en förstadiemellanprodukt med for- meln 15 Z Y-N 20 förfarandet dessutom innefattar ett dehydratiseringssteg.