SE449100B - N-((4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents
N-((4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition deravInfo
- Publication number
- SE449100B SE449100B SE8201630A SE8201630A SE449100B SE 449100 B SE449100 B SE 449100B SE 8201630 A SE8201630 A SE 8201630A SE 8201630 A SE8201630 A SE 8201630A SE 449100 B SE449100 B SE 449100B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- tetrahydropyridin
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- -1 4-PHENYL-1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-1-YL Chemical class 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 2
- BHLNCZXOZOWOMI-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)CC21CCCC2 BHLNCZXOZOWOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOXWQVSVSFXSEY-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCN1C(=O)CC2(CCCC2)CC1=O AOXWQVSVSFXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBUTZUWNFLDUSX-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCN1C(=O)CC2(CCCC2)CC1=O VBUTZUWNFLDUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QQCVFKSWYYHXMA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCBr)C(=O)CC11CCCC1 QQCVFKSWYYHXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJIRDHXJRYYJHD-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(=O)CC(C)=O YJIRDHXJRYYJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPIWMQNQOHSVEG-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCN(CCCCN2C(CC3(CCCC3)CC2=O)=O)CC1 XPIWMQNQOHSVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMFUALOIIVORL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Undecanedione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)C(C)=O RMMFUALOIIVORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZTXFUJRYYRKS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1-phenylbutan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CC)N1CCCC=C1 PZZTXFUJRYYRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCNCC1 RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJUSRPDMTASJPL-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)N(CCCCN2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)CC21CCCC2 VJUSRPDMTASJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEXIIFIUFOZIY-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCN1C(=O)CC2(CCCC2)CC1=O XAEXIIFIUFOZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZGGGNXBKDVTJ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCN1C(=O)CC2(CCCC2)CC1=O GSZGGGNXBKDVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical class O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
449 100 Andra varianter av strukturen (3), speciellt där aryldelen har ersatts med olika heterocykliska substituenter, avslöjas i de amerikanska patentskrifterna 3 717 634 av den 20 februari 1973 och 3 976 776 av den 24 augusti 1976 samt av Wu et al i J.Med.Chem. lä (1972) 447-479.
Vissa 4-substituerade 1,2,3,6-tetrahydropyridylföreningar har beskrivits som antipsykotiska medel. Tetrahydropyridylbutyro- fenoner med formeln (4) X ° \ II 1.- c-cuzcazcuz-N 0 (4) avslöjas i den amerikanska patentskriften 4 218 456 av den 19 augusti 1980. Dessa föreningar, med butyrofenon- och ary- loxisubstituenter på tetrahydropyridinringen, skiljer sig strukturellt helt från föreningarna enligt föreliggande upp- finning.
Antipsykotiska medel med formeln (5) Alkyl-N \ I p (5) avslöjas i den amerikanska patentskriften 4 221 714 av den 9 september 1980. Dessa föreningar, med den speciella sub- stituenten på tetrahydropyridinringen, skiljer sig också strukturellt från föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Föreliggande uppfinning avser en ny serie CNS-aktiva före- ningar med den allmänna formeln (I) och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav. 449 100 I formel I är n heltalet 4 eller 5, A är en tvâvärd rakked- jig alkylengrupp med 2-5 kolatomer och B är gruppen R där R är väte, lägre alkyl med l-4 kolatomer, lägre alkoxi med l-4 kolatomer eller halogen.
Olika förfaranden kan utnyttjas för framställning av före- ningarna med formeln I. Dessa förfaranden kan varieras i syfte att framställa andra föreningar, som omfattas av före- liggande uppfinning men som icke speciellt åskådliggörs i utföringsexemplen nedan. Variationer av metoderna i syfte att framställa samma föreningar på något annorlunda sätt är uppenbara för fackmannen. Nedan ges några exempel på fram- ställningen av föreningarna enligt uppfinningen, vilka exem- pel endast är avsedda att åskådliggöra syntesen av de nya föreningarna utan att uppfinningen begränsas därtill. 449 100 Metod l R \ __; 1 III 0 v I reaktionsschemat ovan har n, A och R de i samband med for- 0 (cH2>n meln I ovan angivna betydelserna. Symbolen X avser en lämp- lig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. Metod 1 utförs under reaktions- betingelser som är lämpliga för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av från ca 60°C till ca l500C i närvaro av ett syrabindande me- del. Bensen, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är föredragna exempel på den organiska vätska som används som reaktionsmedium. Det föredragna syrabindande medlet är kalium- karbonat men oorganiska och tertiära organiska baser kan an- vändas innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbo- nater, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminer.
Azaspirodekan- och -undekandion-mellanprodukterna med formeln III framställs genom omsättning av den lämpliga glutarimiden ifråga med en dihaloalkan under användning av betingelserna enligt metod 1. 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-mellanprodukterna med for- meln V, av vilka några beskrivs i den kemiska litteraturen eller är kommersiellt tillgängliga, kan även erhållas genom dehydratisering, såsom medelst metoden enligt exempel 3 ne- dan, utgående från 4-fenyl-4-hydroxi-1,2,3,6-tetrahydropyri- dinerna med nedan angivna formel IV.
Metod 2 (-H 0) + 11: -+n N'^' 2 OH OH IV II _... .....-.. ...__-mn - , »s . - -n 449 100- I reaktionsschemat ovan har, liksom tidigare, n, A och R de i samband med formeln I ovan angivna betydelserna. Det första steget vid metod 2, omsättningen av III och IV, utförs under betingelser liknande de vid metod l, som är en identisk reak- tionstyp. Det andra steget vid metod 2, omvandlingen av II till I, utförs under reaktionsbetingelser som är lämpliga för dehydratiseringsreaktioner. Ehuru många metoder för dehydra- tisering är lämpliga, såsom upphettning av II i H3PO4 under tillsats av P205 (se exempel 5 nedan), innebär det föredragna förfarandet att man omrör II i trifluorättiksyra vid omgiv- ningens temperatur under 12-24 timmar (se exempel 3 nedan). 4-fenyl-4-hydroxipiperidin-mellanprodukterna IV framställs enligt följande reaktionsschema under användning av organiska standardsyntesmetoder (tillsats av Grignardmedel och kataly- tisk, hydrogenolytisk debensylering).
Mg R l) eter :_ Pd/C _ 2) l~bensy1-4- Benayl-N H2 E H_N - X piperidon H OH IV Andra metoder som kan utnyttjas för syntetiseringen av före- ningarna I följer nedan.
Metod 3 0 \\ R (CH2)n N + HZNA-N __-9 I 0 V1 VII Denna metod, där n, A och R har de ovan i samband med formel I angivna betydelserna, innebär att man omsätter en spirosubstituerad glutarsyraanhydrid med formeln VI, av vil- 449 100 ka många beskrivs i den kemiska litteraturen eller är kommer- siellt tillgängliga med en l-(LU-aminoalkyl)-4-aryl-l,2,3,6- tetrahydropyridin med formeln VII. Anpassade metoder använd- bara för syntes av föreningarna med formeln V framgår av lit- teraturen eller beskrivs nedan. Ett exempel innebär omsättning av en Lu-cyanoalkylhalid med en lämplig 4-aryl-l,2,3,6-tetra- hydropyridin (eller en lätt omvandlingsbar förstadieförening såsom IV), följt av reduktion av den erhållna nitrilen till aminen VII. I allmänhet utförs omsättningen av VI och VII företrädesvis vid förhöjd temperatur i ett inert, organiskt reaktionslösningsmedel, varvid pyridin är ett föredraget lös- ningsmedel. Temperaturer i storleksordningen 1000 - 200°C föredras. En reaktionstid av minst två timmar kan vara till- räcklig, ehuru längre reaktionstider vanligen utnyttjas i syfte att uppnå maximalt utbyte.
Metod 4 /° [_ R (CHQn NH + (må \ ---> I ° e VIII Vid denna utföringsform av föreliggande uppfinning omsätts mellanprodukterna med formeln VIII, där n, R och X har ovan angivna betydelse, med en lämplig glutarimid under användning av de betingelser som ovan har angivits i samband med metod l, av vilken denna metod 4 är en variant. Föreningarna med formeln VIII framställs enligt reaktionsschemat nedan.
R x_ (CHQTFX + -""> vin V För syntetisering av föreningarna med formeln VIII kombineras en 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (V) med tre ekvivalenter av en dihaloalkan i ett inert organiskt lösningsmedel i när- varo av en stark bas. Starka baser, som kan utnyttjas, är 44! 449 100 alkalimetalloxider, -hydrider, -amider eller -karbonater, var- vid natriumkarbonat och kaliumkarbonat speciellt föredras.
Lämpliga organiska lösningsmedel, vanligen med kokpunkter inom intervallet so° - 16o°c, innefattar flytande kolväten, kel- vätenitriler, dimetylformamid, kolväteetrar och liknande. Reak- tionen utförs lämpligen vid kokpunkten hos det valda reaktions- mediumet. Lämpliga reaktionstider varierar från 2 till 24 timmar, varvid reaktionens varaktighet i viss utsträckning är beroende av den valda temperaturen och det valda reaktions- lösningsmedlet. I allmänhet underlättas bildningen av kvater- nära föreningar med formeln VII av högre reaktionstemperatu- rer.
Metod 5 ° R \ ___., 1 ma; NH + M' » n <5 xx Metod 5 åskådliggör omsättningen av en ekvivalent av en mel- lanprodukt med formeln IX, vari A, R och X har ovan angivna betydelser, med en ekvivalent av en lämplig glutarimid under användning av de reaktionsbetingelser som har angivits ovan för metod 4.
Haloalkylreaktanten med formeln IX framställs enligt organis- ka standardförfaranden. Som exempel kan nämnas att omsättning av tetrahydropyridinerna med formeln V med alkanolhalider med formeln HO-A-X ger mellanprodukter med formeln X H0-A-N \\ \_J Denna mellanprodukt förestras därefter enligt inom tekniken konventionell teknik för erhållande av reaktanterna med for- R 449 100 meln IX. Så exempelvis ger omsättning av tionylklorid med föreningarna med formeln X mellanprodukter med formeln IX, där X är klor. På liknande sätt framställs bromiderna och jodiderna. Fosfater, sulfater, tosylater och mesylater mot- svarande formeln IX erhålls medelst konventionell laborato- rieteknik. .
Ovan angivna utföringsformer av förfarandet enligt förelig- wmewfimmmfäfmmüflmmavfiæmmwmmwfw- meln I är att betrakta som ett enhetligt förfarande. Således framställs 4-fenyltetrahydropyridylalkylen-azaspiroalkandio- nerna med formeln I enligt uppfinningen genom att man omsät- ter en tetrahydropyridin, eller en förstadieförening därtill, med formeln XI Z Y-N B XI vari Y är väte (formeln IV och V), H2N-A- (formeln VII), X-A- (formeln IX) eller (CH2)n= (formeln VIII), där A, n och X har ovan angivna betydelser,och vari B har ovan angivna be- tydelse och Z är 4-hydroxi (för förstadieföreningen) eller A en 3,4-dubbelbindning, med ett spiroglutarsyraderivat med formeln XII 0 (cHQn XII vari n har ovan angivna betydelse och W är N (formeln VI), när Y är HZN-A-, eller W är N-H, när Y är X-A- eller (CH2)n=, eller W är N-A-X, när Y är väte, i ett inert, organiskt väts- kemedium vid förhöjd temperatur. I det fall då mellanproduk- = ter av förstadietyp med formeln XI, vari Z är 4-hydroxi, an- vänds som reaktanter måste ett dehydratiseringssteg föregå framställningen av föreningarna I enligt uppfinningen. 449 100 Biologisk provning av föreningarna med formeln I enligt upp- finningen på djur visar psykotropisk aktivitet av den typ som utmärker psykosedativa. Uttrycket "psykosedativum" inne- fattar i föreliggande sammanhang anxioselektiv och neuro- leptisk verkan. Konventionell massundersökningsteknik kan utnyttjas vid bestämning av den psykotropa profilen hos före- ningarna enligt uppfinningen, såsom följande metoder: l. Test med avseende på konditionerat undvikandesvar utnyttjande fastande råttor behandlade oralt. Dessa data erhålls medelst den metod som har angivits i artiklarna av Wu et al ovan. 2. Dopaminreceptorbindningsanalys indikerande neurolep- tisk verkan (Burt, Crease och Snyder, Molec. Pharma- col. lå (1976) 800; Burt, Crease och Snyder, Science l2§ (1977) 326; Crease, Burt och Snyder, Science låg (1976) 481); 3. Stereotypt apomorfinbeteendetest på icke-fastande råttor, vilket indikerar förmågan hos centralt ver- kande föreningar att blockera ett stereotypt apomor- fininducerat beteende. Detta prekliniska test ger en indikation på potentiell neuroleptisk verkan (Janssen, et al.: Arzneimittel-Forsch. ll (1966) 841).
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras till däggdjur för utövande av anxioselektiv och neuroleptisk verkan på samma sätt och i liknande doseringar som utnyttjas för de av Wu ovan beskrivna föreningarna.
Således kan man enligt uppfinningen åstadkomma en psykosedativ verkan hos ett psykotiskt eller neurotiskt däggdjur genom att man till däggdjuret administrerar en ogiftig, effektiv psyko- sedativ dos av 0,01-40 mg per kilo kroppsvikt av däggdjuret av en förening med formeln I eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. - 449 100 10 Lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel och tillsatsmedel, såsom anges av Wu ovan, tillsammans med föreningarna enligt uppfinningen kan utnyttjas för framställ- ning av de önskade kompositionerna för psykosedativt bruk.
En utföringsform av uppfinningen avser således en farmaceu- tisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur innefattande en farma- ceutisk bärare och en sådan mängd av en förening med formeln I att man uppnår en effektiv dos av 0,1-40 mg per kilo kropps- vikt av nämnda djur.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. An- givna smältpunkter är okorrigerade. Kärnmagnetresonans (NMR)- spektraldata hänför sig till den kemiska förskjutningen (S) uttryckt som miljondelar (ppm) i förhållande till tetrametyl- silan (TMS) som referensstandard. De relativa ytareor som an- ges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata mot- svarar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaffenhet vad gäller multi- pliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multi- plett (m), dublett (d), triplett (t) eller dublett av dub- letter (dd). Använda förkortningar är DMSO-dö (deuterodimetyl- sulfoxid) och CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt kon- ventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm_l) för funktionella grupper.
IR-bestämningarna utnyttjade kaliumbromid (KBr) som utspäd- ningsmedel. Angivna elementaranalysvärden avser viktprocent.
Ešempel l 8-(4-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl)-8-azaspiro- (4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ia; n=4, A=butyl, B=fenyl) En lösning av 0,02 mol vardera av 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin (V), 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (III) och trietylamin i 30 ml etanol upphettades i ett hög- trycksreaktionskärl 6 timmar vid l50°C, vilket kärl var för- 449 100 11 seglat under kväveatmosfär. Reaktionslösningen indunstades till torrhet i vakuum och återstoden fördelades mellan CHCl3 och vatten. CHC13-skiktet torkades över magnesiumsulfat, fil- trerades och koncentrerades till en återstod, som upplöstes i 20-30 ml etanol och surgjordes med en eterlösning av HCl.
Det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering och om- kristalliserades ur etanol för erhållande av 2,5 g av hydro- kloridsaltet med smältpunkten 215-2l7°C.
Analys beräknat för C24H32N2O2-HCl: C 69,14 H-7,98 N 6,72 Funnet: c 68,82 H 7,78 du 6,60 NMR (DMSO-d6): 1,52 (l2,m); 2,64 (4,s); 3,11 (6,m); 3,68 (4,m); 6,14 (1,m); 7,39 (5,m).
IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 och 2930 cm_l.
Exemgel 2 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (IIIa; n=4, A=butyl, X=Br) En uppslamning av 33,4 g (0,2 mol) 3,3-tetrametylenglutarimid, 86,4 g (0,4 mol) 1,4-dibrombutan och 89% (0,6 mol) pulvrise- rat kaliumkarbonat i 500 ml toluen återloppskokades 20 timmar.
Reaktionsblandningen filtrerades i varmt tillstånd. Filtratet koncentrerades och destillerades i vakuum för erhållande av ett 58%-igt utbyte av produkten med kokpunkten 160-167OC/0,1 mm Hg.
Exemgel 3 8-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ic; n=4, A=butyl, B=2-metoxifenyl) 3 g 8-(4-(4-hydroxi-4-(2-metoxifenyl)-l-piperidinyl)buty1)-8- azaspiro(4,5)dekan~7,9-dion (IIc) omrördes 18 timmar vid rums- temperatur i 20 ml trifluorättiksyra. Reaktionslösningen kon- 449 100 12 centrerades i vakuum till en återstod, som fördelades mellan utspädd NH4OH-lösning och CHCl3. Det organiska skiktet tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades till en olja, som omvandlades till hydrokloridsaltet med en eterlösning av HCl i etanol. Saltet i form av en råprodukt isolerades och omkristalliserades tvâ gånger i acetonitril-etyleter för er- hållande av 1,5 g produkt (50%) med smältpunkten 159-l6l°C.
Analys beräknat för C25H34N2O3.HCl: C 67;l8 H 7,90 N 6,27 Funnet= C 67,11 7,68 N 6,33.
NMR ; 2,60 (4,5), 3,04 (6,m); 3,64 (4|m); 3:74 (3IS)F 5174 (l|m)7 7:00 (4rm)ï 11,15 (LbS).
IR och 2955 cm"1.
Exemgel 4 8-(4-(4-hydroxi)-4~(2-metoxifenyl)-l-piperidinyl)butyl)-8- azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (IIc; n=4, A=butyl, B=2-metoxifenyl) 2 g 4-hydroxi-4-(2-metoxifenyl)piperidin (IVc där R=2-MeO - framställd enligt nedan), 2,4 g 8-(4-(l-brombutyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion (IIIa), 2,3 g kaliumkarbonat och 0,15 g kaliumjodid kombinerades i 80 ml acetonitril och åter- loppskokades l8 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades i varmt tillstånd och filtratet koncentrerades i vakuum till en återstod, som upplöstes i 70 ml CHCl3. CHCI3-lösningen tvät- tades två gånger under användning av 50 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till 3,7 g olja. Omvandling av oljan till hydrokloridsaltet (eta- nol och eterhaltig HCl) och omkristallisation ur etanol gav 73% produkt med smältpunkten 246-24800. m» »gu 449 100 13 Analys beräknat för C25H36N2O4.HC1: C 64,58 H 8,03 N 6,03 Funnet: C 64,33 H 7,82 N 6,02.
NMR (DMSO-d6): 1,56 (l4,m); 2,64 (4,s); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 3,84 (3,S)z 5,30 (l,bS); 7,09 (3,m); 7,54 (1,m); 10,80 (l,bs).
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 och 3300 cm'l.
Exemgel 5 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (Ib; n=4, A=butyl, B=4-klorfenyl) 2 g 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-1-piperidinyl)butyl-8- azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (II) sattes portions- vis till ett omrört reaktionsmedium bestående av 2 g P2O5 i 10 ml H3PO4. Efter avslutad tillsats upphettades den omrörda blandningen till 1700 och hölls vid denna temperatur under 3 timmar. Efter det att reaktionsblandningen hade fått svalna och stått vid rumstemperatur l2 timmar hydrolyserades den un- der det att den hölls kall i ett isbad. Hydrolysen utfördes med 10 ml vatten. Den hydrolyserade blandningen alkaliserades under användning av en mättad natriumbikarbonatlösning och extraherades med eter. Eterextraktet torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades till en resterande olja, som omvand- lades till hydrokloridsaltet under användning av en utspädd etanolisk lösning av HCl. Tillsats av eter gav utfällning av fast material, som tillvaratogs genom filtrering och torka- des för erhållande av 0,5 g produkt (26%) med smältpunkten 222-z24°c. 449 100 14 Analys beräknat för C24H3lClN2O2.HCl: C 63,86 H 7,15 N 6,21 Funnet: C 63,52 H 7,18 N 6,10.
NMR (DMSO-d6): 1,52 (l2,m); 2,64 (4,s); 3,12 (6,m); 3,67 (4,m); 6,19 (1,m); 7,45 (4,m); 11,35 (l,bS).
IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 och 2955 cm_l.
Exemgel 6 8~(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-1-piperidinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion-hydroklorid (IIb; n=4, A=butyl, B=4-klorfenyl) 4 g (4-(4-klorfenyl)-4-hydroxipiperidin (IVb där R=4-Cl - framställd enligt nedan), 5,7 g av förening IIIa och 1,9 g Et3N upplöstes i 50 ml etanol och upphettades vid l50°C i ett slutet reaktionskärl 6 timmar. Efter kylning koncentre- rades reaktionsblandningen till en återstod och fördelades mellan CHCl3 och 1M NaOH. CHCl3-skiktet separerades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till 18,6 g av en fettliknande återstod. Detta material upplöstes i etanol och surgjordes med eterhaltig HCl. Filtrering gav 6,9 g av hydro- lkloridsaltet med smältpunkten 242-244°C (sönderdelning).
Analys beräknat för C24H33ClN2O3.HC1.l/4H2O: C 61,41 H 7,31 N 5,97 Funnet: C 60,88 H 7,34 N 5,88.
Claims (6)
1. Föreningar med formeln I O 0 I vari n är heltalet 4 eller 5, A är en tvåvärd, rakkedjig alk- ylengrupp med 2 - 5 kolatomer och B är gruppenf R där R är väte, lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer, lägre alkoxi med 1 - 4 kolatomer eller halogen och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. ' }
2. Föreningen 8~(4-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ia) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
3. Föreningen 8-(4-(4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- -1-yl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ib) och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
4. Föreningen 8-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-1-yl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ic) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
5. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur, k ä n n e - 10 15 20 25 30 35 449 100 16 t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och en sådan mängd av en förening enligt krav 1 att den tillhandahåller en effektiv, ogiftig dos av 0,01-40 mg per kilo kroppsvikt hos värddjuret.
6. Förfarande för framställning av azaspiroalkandioner enligt krav 1 med formeln (CHZL, NAN \ g vari n är heltalet 4 eller 5, A är en tvåvärd, rakkedjig alk- ylengrupp med 2,5 kolatomer och B är en grupp med formeln där R är väte, lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer, lägre alkoxi med 1 - 4 kolatomer eller halogen, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en tetrahydropyridin eller dess för- stadieförening med formeln Y-N B vari Y är väte, HZNA-, XA- eller (CH2)n =, där A, n och X har ovan angivna betydelser och vari B har ovan angivna betydelse och Z är 4-hydroxi (när det gäller förstadieföreningen) eller en 3,4-dubbelbindning, med ett spiroglutarsyraderivat med formeln 449 100 vari n har ovan angivna betydelse och W är N, när Y är HZNA-, eller W är NH när Y är XA- eller (CH2)n=, eller W 10 är NAX, när Y är väte, i ett inert, organiskt vätskemedium vid förhöjd temperatur, med det förbehållet att när man som reaktant använder en förstadiemellanprodukt med for- meln 15 Z Y-N 20 förfarandet dessutom innefattar ett dehydratiseringssteg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/244,426 US4320131A (en) | 1981-03-16 | 1981-03-16 | N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201630L SE8201630L (sv) | 1982-09-17 |
| SE449100B true SE449100B (sv) | 1987-04-06 |
Family
ID=22922718
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201630A SE449100B (sv) | 1981-03-16 | 1982-03-15 | N-((4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav |
| SE8603177A SE460606B (sv) | 1981-03-16 | 1986-07-21 | N-(4-hydroxi-4-fenylpiperidin-1-yl) alkylen azaspiroalkandioner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8603177A SE460606B (sv) | 1981-03-16 | 1986-07-21 | N-(4-hydroxi-4-fenylpiperidin-1-yl) alkylen azaspiroalkandioner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320131A (sv) |
| JP (1) | JPS57165384A (sv) |
| KR (1) | KR880001557B1 (sv) |
| AT (1) | AT381939B (sv) |
| AU (1) | AU535385B2 (sv) |
| BE (1) | BE892502A (sv) |
| CA (1) | CA1192556A (sv) |
| CH (2) | CH652123A5 (sv) |
| CY (1) | CY1372A (sv) |
| DE (1) | DE3209534A1 (sv) |
| DK (1) | DK161322C (sv) |
| ES (1) | ES510448A0 (sv) |
| FI (1) | FI71317C (sv) |
| FR (1) | FR2501689B1 (sv) |
| GB (1) | GB2094801B (sv) |
| GR (1) | GR76113B (sv) |
| HK (1) | HK4688A (sv) |
| HU (2) | HU190793B (sv) |
| IE (1) | IE52789B1 (sv) |
| IL (1) | IL65254A0 (sv) |
| IT (1) | IT1148145B (sv) |
| KE (1) | KE3710A (sv) |
| LU (1) | LU84012A1 (sv) |
| NL (1) | NL8201022A (sv) |
| NZ (1) | NZ199944A (sv) |
| PH (1) | PH18182A (sv) |
| PT (1) | PT74584B (sv) |
| SE (2) | SE449100B (sv) |
| SG (1) | SG30887G (sv) |
| YU (1) | YU43789B (sv) |
| ZA (1) | ZA821541B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| US5137894A (en) * | 1991-12-05 | 1992-08-11 | New James S | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US355877A (en) * | 1887-01-11 | Waltee n | ||
| FR3013E (fr) * | 1902-04-03 | 1904-08-12 | William Henry Hoyle | Perfectionnements au procédé et aux machines pour la fabrication de matières fibreuses connues sous le nom de fils "frottés" |
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| US3558777A (en) * | 1968-06-21 | 1971-01-26 | Mead Johnson & Co | Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| CH547802A (de) * | 1970-06-19 | 1974-04-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinderivaten. |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
| US4250175A (en) * | 1977-10-31 | 1981-02-10 | Mccall John M | Methods of treating psychosis |
| US4218456A (en) * | 1978-07-10 | 1980-08-19 | Warner-Lambert Company | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones |
| US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
| US4221714A (en) * | 1979-08-03 | 1980-09-09 | American Cyanamid Company | 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
-
1981
- 1981-03-16 US US06/244,426 patent/US4320131A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-08 NZ NZ199944A patent/NZ199944A/en unknown
- 1982-03-09 ZA ZA821541A patent/ZA821541B/xx unknown
- 1982-03-11 FR FR8204101A patent/FR2501689B1/fr not_active Expired
- 1982-03-11 GR GR67561A patent/GR76113B/el unknown
- 1982-03-11 NL NL8201022A patent/NL8201022A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-12 FI FI820855A patent/FI71317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 AU AU81335/82A patent/AU535385B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 DK DK112682A patent/DK161322C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 ES ES510448A patent/ES510448A0/es active Granted
- 1982-03-15 BE BE0/207573A patent/BE892502A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IT IT47992/82A patent/IT1148145B/it active
- 1982-03-15 LU LU84012A patent/LU84012A1/fr unknown
- 1982-03-15 CA CA000398330A patent/CA1192556A/en not_active Expired
- 1982-03-15 HU HU82780A patent/HU190793B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IL IL65254A patent/IL65254A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 HU HU86477A patent/HU193379B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IE IE590/82A patent/IE52789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 PH PH26997A patent/PH18182A/en unknown
- 1982-03-15 PT PT74584A patent/PT74584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 SE SE8201630A patent/SE449100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 YU YU558/82A patent/YU43789B/xx unknown
- 1982-03-16 CH CH1654/82A patent/CH652123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 AT AT0104682A patent/AT381939B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 GB GB8207580A patent/GB2094801B/en not_active Expired
- 1982-03-16 CH CH4177/85A patent/CH657365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 JP JP57040316A patent/JPS57165384A/ja active Granted
- 1982-03-16 KR KR8201128A patent/KR880001557B1/ko not_active Expired
- 1982-03-16 CY CY137282A patent/CY1372A/en unknown
- 1982-03-16 DE DE19823209534 patent/DE3209534A1/de active Granted
- 1982-07-31 KE KE3710A patent/KE3710A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 SE SE8603177A patent/SE460606B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG308/87A patent/SG30887G/en unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK46/88A patent/HK4688A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6069254A (en) | Carboxamide derivatives of piperidine for the treatment of thrombosis disorders | |
| MXPA04010173A (es) | Derivados de (1-4-piperidinil)bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3. | |
| SE449748B (sv) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition | |
| JP2009539938A (ja) | モチリン受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペラジン誘導体 | |
| US5266570A (en) | Piperidine derivatives, compositions and use | |
| CH666033A5 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| US6545037B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
| US6498169B1 (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| SE449100B (sv) | N-((4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| JPH04308584A (ja) | 新規ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物、その製造法ならびに医薬品組成物 | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| US5137894A (en) | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides | |
| US3154557A (en) | 2[omega-(2- and 4-pyridyl)-lower-alkoxy]tetrahydropyrans and compounds prepared therefrom | |
| EP0552379B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, and process for their preparation | |
| US3838118A (en) | ((thioxanthenyl)propyl)-piperidyl-benzimidazolinones | |
| DE2643671A1 (de) | 4-phenylpiperidinyl- und 4 phenyltetrahydropyridinyl-alkylamino-ketoalkancarbonsaeuren und ihre salze mit saeuren und basen | |
| AU733034B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof | |
| SE193202C1 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201630-4 Effective date: 19941010 Format of ref document f/p: F |