HU190793B - Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances - Google Patents

Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU190793B
HU190793B HU82780A HU78082A HU190793B HU 190793 B HU190793 B HU 190793B HU 82780 A HU82780 A HU 82780A HU 78082 A HU78082 A HU 78082A HU 190793 B HU190793 B HU 190793B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
group
phenyl
Prior art date
Application number
HU82780A
Other languages
English (en)
Inventor
Davis L Temple Jr
Joseph P Yevich
Walter G Lobeck Jr
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU190793B publication Critical patent/HU190793B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, előnyös trankvilláns hatású, (I) általános képletű N-[(4-fenill,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok - e képletben A egy 2-5 szénatomos egyenesláncú, kétvegyértékű alkilénláncot, B egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n = 4 vagy 5 - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az említett N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinl-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok és N-[(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok új, az eddigi irodalomban nem ismertetett heterociklusos vegyületek, amelyekben a hattagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű egy spiro-rehdszerrel áll kapcsolatban.
Ismeretesek voltak már 8-(4-fenil-l-piperazinilalkilén)-8-aza-spiro(4,5]dekán-7,9-dionok és 3-(4fenil-l-piperaziniI-alkilén)-3-aza-spiro[5,5]undekán-2,4-dionok, amelyeket az 1968.08. 20-án megadott 3 398 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (Y. H. Wu) és az 1971. 01. 26-án megadott 3 558 777 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (Y. H. Wu) leírása, valamint J. H. Wu és munkatársai J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969) közleménye pszichotrop szerekként ismertetett. Ezek a vegyületek molekulájukban egy piperazingyürürendszert tartalmaznak - vö.: a csatolt rajz szerinti (3) általános képlet - és így különböznek a találmány szerinti eljárással előállítható, tetrahidropiridil- illetőleg piperidinil-gyűrűt tartalmazó — vö.: a csatolt rajz szerinti (1) és (2) általános képlet - új vegyületektől.
A fent említett (3) képletnek megfelelő szerkezetű, de az aril-részben különböző heterociklusos gyűrűket tartalmazó vegyületeket ismertetett továbbá a 3 717 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wu és munkatársai, kiadva 1973. február 20.), a 3 976 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wu és munkatársai, kiadva 1976. augusztus 24.), valamint Wu és munkatársai J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972) közleménye.
Bizonyos 4-heiyettesített-1,2,3,6-tetrahidropiridil-vegyületeket antipszichotikus szerekként írtak le az irodalomban. Így a (4) általános képletnek megfelelő tetrahidropiridil-butirofenonokat a 4 218 456 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wise, L. D. és munkatársai, kiadva
1980. augusztus 19.) ismertette. Ezek a vegyületek, amelyek a tetrahidropiridin-gyűrűhöz kapcsolódó butirofenon- és ariloxi-szubsztituenseket tartalmaznak, szerkezetileg eltérnek a jelen találmány szerinti új vegyületektől.
A 4 221 714 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (McKenzie és munkatársai, kiadva 1980. szeptember 9.) az (5) általános képletű vegyületeket ismerteti antipszichotikus szerekként. Ezek a vegyületek a tetrahidropiridin-molekularész másfajta szubsztituensei folytán nagy mértékben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületektől.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek és nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik a központi idegrendszerre ható vegyületek egy új csoportját képezik. A találmány tehát ezeknek az új (I) általános képletű vegyületeknek - e képletben
A 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékű alkilénláncot,
B egy (6) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot és ebben
R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot képvisel, n = 4 vagy 5 és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új vegyületek különféle módszerekkel állíthatók elő. Ezeket a módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti egyik eljárás értelmében, amelyet a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemléltet, valamely (III) általános képletű vegyületet - e képletben A és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig egy kicserélhető csoportot, például klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilát-csoportot képvisel valamely (V) általános képletű vegyülettel - e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk.
A találmány szerinti fenti a) eljárást oly reakciókörülmények között folytatjuk le, amelyek általában alkalmasak tercier aminoknak a megfelelő szekunder aminok alkilezése útján történő előállítására. A reagáló anyagokat valamely alkalmas szerves oldószerben 60 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékletre melegítjük, savmegkötőszer jelenlétében. A reakció közegéül szolgáló szerves oldószerként előnyösen például benzol, etanol, acetonitril, toluol vagy n-butanol alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk, alkalmazhatók azonban más szervetlen bázisok, mint alkálifém- és alkáliföidfém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy -hidridek, valamint tercier szerves bázisok (tercier aminok) is.
A fenti eljárás kiindulási anyagát képező (III) általános képletű aza-spirodekán- és aza-spiroundekán-dionok a megfelelő glutárimidekből állíthatók elő dihalogén-alkánokkal való reagáltatás útján; ez a reakció az a) eljárás fent ismertetett reakciókörülményeihez hasonló körülmények között folytatható le.
A fent ismertetett a) eljárás másik kiindulási anyagaiként szereplő (V) általános képletű 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridinek részben már ismertek az irodalomból, sőt a kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők; ezek a vegyületek a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlatban szereplő (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidínek dehidratálása útján állíthatók elő (az alábbi 3. példában leírthoz hasonló módon).
A találmány szerinti másik eljárást a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlat szemlélteti; az e reakcióvázlatban szereplő (IV) és (II) általános képletekben A, R és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti b) eljárás értelmében tehát valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely, a fentebb adott meghatározásnak megfelelő (III) általá-21
190 793 nos képletű vegyülettel reagáltatunk az eljárás első lépéseként; ezt a reakciót az a) eljárás fent ismertetett reakciókörülményeihez hasonló körülmények között folytatjuk le. A b) eljárás második reakciólépéseként az első reakciólépésben kapott (II) általá- 5 nos képletű közbenső terméket dehidratálás útján alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű végtermékké. Ezt a reakciólépést a dehidratáció elérését biztosító reakciókörülmények között folytatjuk le; ez a dehidratáció különböző módokon érhető el. Alkalmas módszer például a (II) általános képletű vegyület foszforsavban, foszfor-pentoxid hozzáadásával történő melegítése - ezt a módszert közelebbről az alábbi 5. példa ismerteti; különösen előnyös módszer a (II) általános képletű vegyület trí- 15 fluor-ecetsavban, szobahőmérsékleten történő dehidratálása, amit 12-24 órai keveréssel folytatunk le (ezt az eljárást közelebbről az alábbi 3. példa szemlélteti).
A fenti b) eljárás kiindulási anyagaként szereplő 20 (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinek a csatolt rajz szerinti (C) reakció-vázlatban szemléltetett módon állíthatók elő; az idézett reakcióvázlatban szereplő reakciólépéseket a Grignardreakciók illetőleg a katalitikus hidrogenolízises de- 25 benzilezés szokásos reakciókörülményei között folytathatjuk le.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott és fentebb ismertetett eljárások lényegileg ugyanazon ál- 30 talános eljárás különböző megvalósítási módjait képezik. így általában azt mondhatjuk, hogy az (I) általános képletű új N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-alkilén]-aza-spiroaíkándionokat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy 35 valamely a (XII) általános képletnek megfelelő tetrahidropiridin-származékot - ebben a képletben
B helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 40
Z 3,4-helyzetü kettőskőtést vagy (utólagos dehidratálást igénylő, prekurzor-típusú vegyületek esetén) 4-helyzetű hidroxilcsoportot képvisel a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, felemelt hőmérsékleten valamely (III) álta- 45 lános képletű spiroglutársav-származékkal - ebben a képletben
A egy 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékű alkilénláncot,
X valamely kilépő csoportot képvisel, 50 n = 4 vagy 5 - reagáltatunk.
Ha (XII) általános képletű kiindulási vegyületként Z helyén 4-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk (prekurzor-típusú vegyület), akkor még egy dehidratálási reakcióié- 55 pést is közbe kell iktatni az (I) általános képletű végtermékek előállítása során.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek az állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatta, hogy ezek a θθ vegyületek a trankvilláns szereket jellemző pszichotrop aktivitással rendelkeznek. A trankvilláns hatás fogalmát e leírásban oly értelemben alkalmazzuk, hogy az anxioszelektiv és neuroleptikus hatásokat foglal magába. A találmány szerinti eljá- 65 rással előállított vegyületek pszichotrop hatásának meghatározására az alábbi szokásos szűrővizsgálatokat alkalmazhatjuk;
1. Kondicionált elkerülési reakció éheztetett patkányokon, orális beadás esetén. E vizsgálatokhoz az Y. H. Wu és munkatársai fentebb idézett szabadalmaiban és közleményeiben ismertetett módszereket alkalmaztuk.
2. Dopamin-receptor megkötési próba, amely a hatóanyag neuroleptikus aktivitására jellemző; vö.: Búrt, Crease és Synder, Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Búrt, Crease és Snyder, Science 196, 326 (1977); Crease, Búrt és Snyder, Science 192, 481 (1976).
3. Apomorfinnal kiváltott sztereotip viselkedés gátlása nem éheztetett patkányokon, vö.; Janssen és munkatársai, Arzneimittel-Forschung 17, 841 (1966).
A fenti módszerekkel az 1. példa szerinti 8-(4-(4fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil]-8-azaspiro(4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridot (í. vegyület) és a 3. példa szerinti 8-[4-(4-(2-metoxi-fenil)l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridot (3. vegyület) vizsgáltuk; a kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:
Kondicionált elkerülési reakció gátlása („Charles River” törzsű hím patkányokon, orális beadással):
1. vegyület 3. vegyület
Adag mg/kg Álla- tok száma Pozitív % hatás Álla- tok száma Pozitív % hatás
I00.C 40 31 77,5 40 22 55
75,0 40 4 10 - -
50,0 40 3 7,5 - -
EDW 88,5 mg/kg p.o. 100 mg/kg p.o.
Dopamin-receptor megkötés gátlása:
3. vegyület 1. vegyüld
Koncentráció Qpjjj1 Gátlás % Koncent- ráció Kötött DPM Gátlás %
2,5 ΙΟ''mól 2637 76,6 1 10'7 mól 3846,5 91,2
5 10 ’ mól 2262 64,6 2 - 10 7 mól 2959,9 67,7
1 · 10 7 mól 1708 46,8 4 · 10 “7 mól 1980,9 41,8
2- 10 7 mól 1180 29,8 8' 10 7 mól 1194,7 20.9
4 · 10'7 mól 780 16,9 1,6 10 ‘ mól 970,5 15,0
50%-os inhibitor-hatású koncentráció:
1. sz. vegyület: IC50 = 377 nmól
3. sz. vegyület: IC50 = 85,9 nmól.
Apomorfin-sztereotípia gátlása:
Patkányon, orális beadással 50 és 100 mg/kg adagban az 1. és a 3. sz. vegyület egyaránt hatástalannak mutatkozott.
Neuroleptikus és anxioszelektiv hatás kiváltása céljából a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyanolyan módon és hasonló adagolási mennyiségekben adhatók be, mint ahogyan ezt Y. H. Wu és munkatársai a fentebb idézett szaba-31
190 793 dalmi leírásokban illetőleg közleményekben az ott szereplő vegyületek esetében ismertették.
Ennek megfelelően azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a kezelendő pszichotikus vagy neurotikus személyeknek vagy emlős állatoknak trankvillizáló hatás elérése céljából 1 kg testtömegre számítva 0,01 mg-40 mg adagokban adhatjuk be szabad bázis vagy nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában. E vegyületek gyógyászati alkalmazása célszerűen a szokásos módokon elkészített gyógyszerkészítmények alakjában, orális vagy parenterális beadással történhet, adott esetben rektális alkalmazás is tekintetbe jöhet.
Az ilyen célokra szolgáló gyógyszerkészítmények a hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok, hígítószerek és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák; e gyógyszerkészítmények összetétele és előállítási módja az Y. H. Wu és munkatársai idézett közleményeiben leírthoz hasonló lehet. így tehát a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is; e gyógyszerkészítmények adagolási egységenkénti hatóanyagtartalmát oly módon szabjuk meg, hogy ezekkel az adagolási egységekkel a hatásos, 0,1-40 mg/kg testsúly hatóanyag-mennyiség beadható legyen.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, vagyis az (I) általános képletű vegyületek előállítási módjának részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva.
A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek. A magmágneses rezonancia színkép-adatok (NMR) a δ kémiai eltolódás-értékeket fejezik ki 1/1000000 részekben (ppm), tetrametil-szilánra (TMS), mint standardra vonatkoztatva. A H-NMR spektrum-adatok esetében a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő különböző funkcionális csoportok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását a kővetkező rövidítésekkel adjuk meg: bs = széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett, t = triplett, dd = kettős dublett. További rövidítések: DMSO-d6 = deutero-dimetil-szulfoxid, CDC13 = deutero-kloroform; egyebekben a szokásos jelölési módokat és rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán olyan abszorpció-hullámszámokat (cm'1) tartalmaznak, amelyeknek jelentőségük van a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából. Az infravörös színkép-adatok meghatározása során káliumbromidot (KBr) alkalmaztunk hígítószerként. Az elemzési adatokban megadott %-értékek tömegszázalékokat jelentenek.
1. példa
8-[4~(4-Fenil-I,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butilJ-8-aza-spirof 4,5 Jdekán-7,9-dion-hidroklorid.
(I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = fenil 0,02 mól 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (V),
0,02 mól 8-(4-bróm-butil)-8-aza-spiro[4,5]dekán7,9-dion (III) és 0,02 mól trietil-amin 30 ml etanollal készített oldatát nyomásálló reaktor-edényben 6 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten tartjuk, nitrogéngázban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroform és víz között megoszlatjuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20-30 ml etanolban oldjuk és az oldatot éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet (hidroklorid-sót) kapunk, amely 215-217 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C^HjjNjC^ · HC1 képlet alapján:
számított értékek:
C 69,14%, H 7,98%, N 6,72%;
talált értékek:
C 68,82%, H 7,78%, N 6,60%.
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12, m); 2,64 (4, s); 3,11 (6, m); 3,68 (4, m); 6,14 (1, m); 7,39 (5, m). IR(KBr): 690,745,1119,1350,1360,1680,1725,
2570 és 2930 cm-’.
2. példa
8- ( 4-Bróm-butil) -8-aza-spiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion, (III) általános képlet, n = 4, A = butil, X = Br
33,4 g (0,2 mól) 3,3-tetrametilén-glutárimid, 86,4 g (0,4 mól) 1,4-dibróm-bután és 89 g (0,6 mól) porított kálium-karbonát 500 ml toluollal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 58% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 13,3 Pa nyomáson 160-167 °C-on forr.
3. példa
8-[ 4-(4-j2-Metoxi-fenilj-l ,2,3,6-tetrahidropiridin1-il) -butil]-8-aza-spiro[4,5 ] dekán-7,9-dionhidroklorid, (I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2metoxi-fenil g 8-[4-(4-hidroxi-4-/2-metoxi-fenil/-l-piperidinil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diont 20 ml trifluor-ecetsavban 18 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk híg ammónium-hidroxid-oldat és kloroform között. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a kapott olajszerű maradékot etanolos oldatban, éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk.
190 793
A kapott nyers sót elkülönítjük, majd acetonitril és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 50%-a) kapunk, amely 159-161 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a €25ΗΜΝ2Ο3 HC1 képlet alapján számított értékek:
C 67,18%, H 7,90%, N 6,27%;
talált értékek:
C 67,11 %, H 7,68%, N 6,33%.
NMR (DMSO-d6): 1,49 (12, m); 2,60 (4, s); 3,04 (6, m); 3,64 (4, m); 3,74 (3, s); 5,74 (1, m); 7,00 (4,
m); 11,15(1, bs).
IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 és 2955 cm '.
4., példa
8-[4-(4-Hidroxi-4-l2-metoxi~fenill-l-piperidinil)butil]-8-aza-spiro[ 4,5 Jdekán-7,9-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2metoxi-fenil g 4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin - (IV) általános képlet, R = 2-metoxi; 2,4 g 8-(4-(1bróm-butil)]-8-aza-spiro[4,5]dékán-7,9-dion - (III) általános képlet -, 2,3 g kálium-karbonát és 0,15 g kálium-jodid elegyét 80 ml acetonitrilben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk; a maradékot 70 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 3,7 g olajszerű terméket kapunk, ezt etanolos oldatban, éteres sósavoldattal hidrokloriddá alakítjuk, majd ez utóbbit etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 73% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely 246-248 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C25HMN2O4 · HC1 képlet alapján számított értékek:
C 64,58%, H 8,03%, N 6,04%; talált értékek:
C 64,33%, H 7,82%, N 6,02%.
NMR (DMSO-d6): 1,56 (14, m); 2,64(4, s); 3,10 (8, m); 3,68 (2, m); 3,84 (3, s); 5,30 (1, bs); 7,09 (3, m); 7,54 (1, m); 10,80 (1, bs).
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 és 3300 cm-'.
5. példa
8-[ 4- (4-j4-Klór-fettill-1,2,3,6-tetrahidropiridin-lil)-butil]-8-aza-spiro[ 4,5 }dekán-7,9-dion-hidroklorid, (I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 4klór-fenil g (II) általános képletű 8-(4-(4-/4-klór-fenil/-4hidroxi-1 -piperidinil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán7,9-dion-hidrokloridot részletekben hozzáadunk 2 g foszfor-pentoxid és 10 ml foszforsav keverésben tartott elegyéhez. A hozzáadás befejezése után az eíegyet további keverés közben 170 °C hőmérsékletre melegítjük és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd jégfurdőben, 10 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A hidrolizált reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és maradékként kapott olajszerü terméket híg etanolos sósavoldat hozzáadása útján hidroklorid-sóvá alakítjuk. Az oldathoz étert adunk és ezzel lecsapjuk a szilárd hidrokloridot, amelyet azután szűréssel elkülönítünk és megszárítunk. Ily módon 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 26%-a), amelynek olvadáspontja 222-224 °C. Elemzési adatok: a C24H3iC1N2O2 HC1 képlet alapján számított értékek:
C 63,86%, H 7,15%, N 6,21%; talált értékek:
C 63,52%, H 7,18%, N 6,10%.
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12, m); 2,64 (4, s); 3,12 (6, m); 3,67 (4, m); 6,19 (1, m); 7,45 (4, m); 11,35 (L bs).
IR (KBr): 810, 1125, 1255, 1670, 1723, 2580 és 2955 cm-1.
, 6. példa
8-[4-(4-l4-Klór-fenill-4~hidroxi-l-piperidinil)butil] -8-aza-spiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 4klór-fenil g 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin - (IV) általános képlet, R = 4-C1 -, 5,7 g 8-(4-bróm-butil)8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion és 1,9 g trietil-amin 50 ml etanollal készített oldatát zárt reaktor-edényben 6 óra hosszat melegítjük 150 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk kloroform és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 18,6 g kásás maradékot kapunk, ezt etanolban oldjuk és éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót szűréssel elkülönítjük; ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, amely bomlás közben 242-244 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C24H33C1N2O3 · HC1 · 1/4H2O képlet alapján számított:
C 61,41%, H 7,31%, Ν 5,97%; talált értékek:
C 60,88%, H 7,34%, Ν 5,88%.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű N-[(4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok - ebben a képletben
    A 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékü alkiléncsoportot,
    190 793
    B egy (6) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot és ebben
    R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot képvisel, n = 4 vagy 5 - 5 és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyület - ebben a képletben
    B jelentése a fent megadottal egyező, 10
    Z 3,4-helyzetű kettőskötést vagy 4-helyzetű hidroxilcsoportot képvisel a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, felemelt hőmérsékleten valamely (III) általános képletű spiroalkán-glutársav-származékkal - 15 ebben a képletben A és n jelentése egyezik a fent megadottal, X pedig valamely kicserélhető csoportot képvisel - reagáltatunk, és ha a (XII) általános képletű kiindulási vegyület Z helyén 4-hidroxilcsoportot tartalmazott, a kapott reakcióterméket dehidratáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy <
    a) valamely (III) általános képletű vegyűletet ebben a képletben A és n jelentése megegyezik a fent megadottal, X pedig kicserélhető csoportot, célszerűen klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, tozilát vagy mezilátcsoportot képvisel - valamely, a (XII) általános képletű vegyület körébe tartozó (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - reagáltatunk, vagy
    b) valamely, a (XII) általános képletű vegyület körébe tartozó (IV) általános képletű vegyűletet ahol R jelentése a fentivel egyező - valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol A, X és n jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű köztiterméket - ahol B, A és n jelentése a fentivel egyező - dehidratáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket ahol A, B és n jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - hatóanyagként tartalmazó neuroleptikus, főként trankvilláns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve, orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU82780A 1981-03-16 1982-03-15 Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances HU190793B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/244,426 US4320131A (en) 1981-03-16 1981-03-16 N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190793B true HU190793B (en) 1986-11-28

Family

ID=22922718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86477A HU193379B (en) 1981-03-16 1982-03-15 Process for producing n-(/4-hydroxy-4-phenyl-1-pyridinyl/-alkilen)-aza-spiroalkanediones
HU82780A HU190793B (en) 1981-03-16 1982-03-15 Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86477A HU193379B (en) 1981-03-16 1982-03-15 Process for producing n-(/4-hydroxy-4-phenyl-1-pyridinyl/-alkilen)-aza-spiroalkanediones

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4320131A (hu)
JP (1) JPS57165384A (hu)
KR (1) KR880001557B1 (hu)
AT (1) AT381939B (hu)
AU (1) AU535385B2 (hu)
BE (1) BE892502A (hu)
CA (1) CA1192556A (hu)
CH (2) CH652123A5 (hu)
CY (1) CY1372A (hu)
DE (1) DE3209534A1 (hu)
DK (1) DK161322C (hu)
ES (1) ES8305753A1 (hu)
FI (1) FI71317C (hu)
FR (1) FR2501689B1 (hu)
GB (1) GB2094801B (hu)
GR (1) GR76113B (hu)
HK (1) HK4688A (hu)
HU (2) HU193379B (hu)
IE (1) IE52789B1 (hu)
IL (1) IL65254A0 (hu)
IT (1) IT1148145B (hu)
KE (1) KE3710A (hu)
LU (1) LU84012A1 (hu)
NL (1) NL8201022A (hu)
NZ (1) NZ199944A (hu)
PH (1) PH18182A (hu)
PT (1) PT74584B (hu)
SE (2) SE449100B (hu)
SG (1) SG30887G (hu)
YU (1) YU43789B (hu)
ZA (1) ZA821541B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
US5137894A (en) * 1991-12-05 1992-08-11 New James S 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US355877A (en) * 1887-01-11 Waltee n
FR3013E (fr) * 1902-04-03 1904-08-12 William Henry Hoyle Perfectionnements au procédé et aux machines pour la fabrication de matières fibreuses connues sous le nom de fils "frottés"
US3106552A (en) * 1960-07-19 1963-10-08 Geschickter Fund Med Res Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation
US3432499A (en) * 1965-04-02 1969-03-11 Geschickter Fund Med Res Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
CH547802A (de) * 1970-06-19 1974-04-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinderivaten.
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4250175A (en) * 1977-10-31 1981-02-10 Mccall John M Methods of treating psychosis
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4218456A (en) * 1978-07-10 1980-08-19 Warner-Lambert Company 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones
US4261990A (en) * 1979-03-09 1981-04-14 Ciba-Geigy Corporation N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
US4221714A (en) * 1979-08-03 1980-09-09 American Cyanamid Company 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Also Published As

Publication number Publication date
CA1192556A (en) 1985-08-27
DK161322C (da) 1991-12-09
IL65254A0 (en) 1982-05-31
LU84012A1 (fr) 1983-02-22
PH18182A (en) 1985-04-12
PT74584A (en) 1982-04-01
GB2094801B (en) 1985-04-24
ES510448A0 (es) 1983-04-16
US4320131A (en) 1982-03-16
CH652123A5 (de) 1985-10-31
AT381939B (de) 1986-12-10
NL8201022A (nl) 1982-10-18
KR830008680A (ko) 1983-12-14
FI820855L (fi) 1982-09-17
KR880001557B1 (ko) 1988-08-22
DE3209534A1 (de) 1982-09-23
PT74584B (pt) 1984-11-27
IE820590L (en) 1982-09-16
CY1372A (en) 1987-08-07
HK4688A (en) 1988-01-29
SE8201630L (sv) 1982-09-17
YU55882A (en) 1984-10-31
FI71317B (fi) 1986-09-09
GB2094801A (en) 1982-09-22
CH657365A5 (de) 1986-08-29
FR2501689B1 (fr) 1985-07-19
SE460606B (sv) 1989-10-30
IE52789B1 (en) 1988-03-02
SG30887G (en) 1987-07-17
AU8133582A (en) 1982-11-04
HU193379B (en) 1987-09-28
YU43789B (en) 1989-12-31
JPH0345072B2 (hu) 1991-07-09
DK112682A (da) 1982-09-17
ES8305753A1 (es) 1983-04-16
HUT40797A (en) 1987-02-27
NZ199944A (en) 1986-06-11
BE892502A (fr) 1982-09-15
AU535385B2 (en) 1984-03-15
IT1148145B (it) 1986-11-26
DE3209534C2 (hu) 1993-03-11
SE449100B (sv) 1987-04-06
FR2501689A1 (fr) 1982-09-17
SE8603177D0 (sv) 1986-07-21
ZA821541B (en) 1983-01-26
ATA104682A (de) 1986-05-15
JPS57165384A (en) 1982-10-12
IT8247992A0 (it) 1982-03-15
KE3710A (en) 1987-04-16
FI71317C (fi) 1986-12-19
GR76113B (hu) 1984-08-03
SE8603177L (sv) 1986-07-21
DK161322B (da) 1991-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
US5153206A (en) Arylpiperidine derivatives
HU214592B (hu) Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0606248A1 (en) Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
HU200597B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
EP0463810B1 (en) Heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same
EP0397365B1 (en) Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
JPH0225913B2 (hu)
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
CA1079277A (en) 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES
IE41648B1 (en) 2-substituted-piperidinyl or tetrahydropyridinyl)alkyl-1h-benz de isoquinoline-1,3(2h)-diones
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US4007191A (en) 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones
US4446141A (en) Hypotensive piperidine derivatives
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
EP0364091B1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee