DE3209534A1 - Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
«β «β
• β ·■« Φ · · β O *
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTfiR.·* DR*.*WERNER:WNZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITarrtTTER. KINZEBACH «ι ΡΑΠΤΝΚΒ
POSTfACH 78Ο. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
VNR 104 523
TELEFON: (O89) 2 71 69 83
TELEX; OS21B2O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN
München, 16. März 19
OUR REF:
BETREFF:
RK
RK
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022, U.S.A.
Azaspiroalkandione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
POSTANSCHRlFTi D-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 43, POSTFACH 78Ο
·♦
M 23 057 S^
Die Erfindung betrifft N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-alkylen]-azaspiroalkandione
und N-[(4-Hydroxy-4-phenylpiperldin-1-yl)-alkylenJ-azaspiroalkandione,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisehe Mittel, die die zuerst genannten Azaspiroalkandione
enthalten. Die erfindungsgemäßen Azaspiroalkandione sind heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit
einem 6-gliedrigen Ring, der ein Stickstoffatom enthält
und an das Spirosystem gebunden ist.
8-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4.5 Jdecan-7,9-dione
und 3-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-3-azaspiro[5.5]-undecan-2,4-dione wurden als psychotrope
Mittel hergestellt und in den US-PSen 3 398 151 und 3 558 777 sowie in J.Med.Chem.f \Z, 876-881 (1969), beschrieben.
Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen enthalten einen Piperazinring (Formel 3) und unterscheiden
sich in dieser Hinsicht von den erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel 1 und 2), die Tetr.ahydropyridyl-
und -piperidinyl-Systeme enthalten. *
Aryl Azaspiroalkylen -N X
v_y\
OH
Azaspiroalkylen -N
Azaspiroalkylen -N I^-Aryl
(3)
λ m β** w w * w ν ν
M 23 057 a/^
ι Andere Verbindungen mit der Struktur der Formel 3, wobei
der Arylrest durch verschiedene Heterocyclen substituiert ist, wurden in den US-PSen 3 717 634 und 3 976
sowie in J.Med.Chem., 15, 447-479 (1972), beschrieben.
Bestimmte 4-subst.-1,2,3,6-Tetrahydropyridylverbindungen
wurden als anti-psychotisehe Mittel beschrieben. Tetrahydropyridylbutyrophenone der Formel (4)
-N v O
C-CH2CH2CH2-
(4)
Ib wurden in der US-PS 4 218 456 beschrieben.
Ib wurden in der US-PS 4 218 456 beschrieben.
Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Butyrophenon-
und Aryloxy-Substituenten am Tetrahydropyridin-Ring.
Anti-psychotisehe Mittel der Formel (5)
Alkyl-N
sind in der US-PS 4 221 714 beschrieben. Auch diese Verbindungen
unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Substituenten am Tetrahydropyridin-Ring.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CNS-aktive Azaspiroalkandione der allgemeinen Formel (I):
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. In der Formel (I) bedeuten
η eine ganze Zahl von 4 oder 5; A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest
mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen; B einen Rest der Formel
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Azaspiroalkandione
der allgemeinen Formel (II):
worin n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur
Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Κ» 1MB
M 23 057 Χ«
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind verschiedene Verfahren möglich, wobei diese Verfahren
in einer dem Fachmann bekannten Weise abgewandelt werden können. Im folgenden sind Beispiele derartiger Verfahren
beschrieben.
Verfahren 1
III
In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen
Bedeutungen. X bedeutet eine geeignete, austretende Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat,
Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das Verfahren 1 wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung
von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen geeignet sind. Die Ausgangsprodukte werden
in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 60 bis etwa 150°C in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels erhitzt. Als organische, flüssige Reaktionsmedien sind beispielsweise Benzol, Äthanol,
Acetonitril, Toluol und n-Butanol bevorzugt. Das bevorzugte, säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können
jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwendet werden, wie Carbonat, Bicarbonate
oder Hydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen und tertiäre Amine.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) werden durch Reaktion eines geeigneten Glutarimids mit einem Dihalogenalkan
unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 hergestellt.
M 23 057
Die 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Zwischenprodukte
der Formel (V), die zum Teil in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, können auch durch
Dehydratation von 4-Phenyl-4-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridinen
der folgenden Formel (IV), gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Verfahren 2
Ill -*■ (CK9)
ίλ -^
In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. Die erste Stufe des Verfahrens
(Umsetzung der Verbindungen der Formel III und IV) entspricht im Reaktionstyp dem Verfahren 1 und wird unter
ähnlichen Bedingungen durchgeführt. Der zweite Schritt des Verfahrens 2 (Umwandlung der Verbindungen der Formel
II in Verbindungen der Formel I) wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die für Dehydratationsreaktionen
geeignet sind. Zur Dehydratisierung sind viele Verfahren geeignet, wie Erhitzen von Verbindungen
der Formel (II) in mit P2 0K versetzter HJPO^ (vergl.
Beispiel 5), vorzugsweise jedoch rührt man die Verbindungen
(II) 12 bis 24 h in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur (vergl. Beispiel 3).
4-Phenyl~4-hydroxypiperidin-Zwischenprodukte (IV) werden
gemäß folgendem Reaktionsschema unter Verwendung von
Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie hergestellt (Zugabe eines Grignards und Debenzylierung mittel3
katalytischer Hydrierung).
M 23 057
DO » « · · · · ff 0 B
/JO
Äther
2) l-Benzyl-4-piperidon
10 15 20 25 30 35
Benzyl-N
IV
Verfahren 3
VI
VII
In dem obigen Schema besitzen n, A und R die oben angegebenen
Bedeutungen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Spiro-subst.-glutarsäureanhydride der Formel
(VI), die in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, mit 1-(iO -Aminoalkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen
der Formel (VII) umsetzt. Zur Synthese von Verbindungen der Formel (Vl) geeignete Verfahren
sind In der Literatur beschrieben. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung eines d>-Cyanalkylhalogenids
mit einem geeigneten 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(oder einer leicht in diese Verbindung überführbaren Vorstufe, wie IV) mit anschließender Reduktion des erhaltenen
Nitrils zu dem Amin der Formel (VIl). Im allgemeinen
wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) bei erhöhter
Temperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungsmit-
M 23 057 J^41
tel ist. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im
Bereich von 100 bis 2000C. Eine Reaktionszeit von mindestens
2 h kann genügen, üblicherweise verwendet man jedoch längere Reaktionszeiten, um höhere Ausbeuten zu
5 erzielen.
Verfahren 4
VIII 15
In diesem Formelschema besitzen n, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 4 ist eine Variante
des Verfahrens 1, die Zwischenprodukte der Formel (VIII) werden dementsprechend mit einem Glutarimid gemäß den
Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (VIII) erhält man aus folgendem
Reaktionsschema:
X-(CH2)n-X + HN y-<Cf>
> VIII
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) versetzt man ein 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V) in
einem inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit 3 Äquivalenten eines Dihalogenalkans.
Brauchbare starke Basen umfassen Alkalimetalloxide, -hydride, -amide oder -carbonate, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind.
Geeignete organische Lösungsmittel, üblicherweise mit
einem Siedepunkt im Bereich von etwa 80 bis 160°C, um-
β S · · ■ Q ·
M 23 057 jf&
ι fassen flüssige Kohlenwasserstoffe, Nitrilderivate von
Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Äther von Kohlenwasserstoffen
und dergl.. Die Reaktion wird bequemerweise am Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt.
Geeignete Reaktionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 24 h, wobei die Reaktionszeit teilweise von der
gewählten Temperatur und dem gewählten Lösungsmittel abhängt. Die Bildung von quaternären Verbindungen der Formel
(VIII) wird im allgemeinen durch höhere Reaktionstemperatüren erleichtert.
IX
in diesem Reaktionsschema besitzen A, R und X die oben
angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 5 stellt die Umsetzung eines Äquivalents der Verbindung der Formel
(IX) mit einem Äquivalent eines Glutarimids unter den in Verfahren 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen dar.
Die Halogenalkyl-Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden gemäß üblichen organischen Verfahren hergestellt.
Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Tetrahydropyridinen der Formel (V) mit Alkanolhalogeniden der Formel
HO-A-X Zwischenprodukte der Formel (X):
X
•: ! : : '' '': "' ''■ "320953/*
M 23 057 y &
Diese Zwiechenprodukte werden dann mit Hilfe üblicher
Verfahren zu den Ausgangsverbindungen der Formel (IX)
verestert. Beispielsweise führt die Reaktion von Thionylchlorid mit Verbindungen der Formel (X) zu den Zwischenprodukten
der Formel (IX), worin X für Chlor steht. In ähnlicher Weise werden die entsprechenden Bromide und
Jodide hergestellt. Die der Formel (IX) entsprechenden Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate werden mittels
üblicher Verfahren erhalten.
10
Die oben beschriebenen Beispiele für Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) sind als Einheit zu betrachten. Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung eines Tetrahydropyridine,oder dessen Vorstufe;der Formel
(XI)
Y-N
XI
worin Y ausgewählt ist unter Wasserstoff (Formel IV und V), H2N-A- (Formel VII), X-A- (Formel IX) oder (CH2)n\
(Formel VIII) und A, η und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und worin Z für 4-Hydroxy (bei Verwendung der Vorstufe) steht oder eine 3,4-Doppelbindung
bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel (XII):
30
XlI
35
fr« If ΙΗβ β*
M 23 057 y>
''
ι worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für
0 (Formel VI) steht, wenn Y für H2N-A- steht, oder W für
N-H steht, wenn Y für X-A- oder (CK2)^ steht, oder W
für N-A-X steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Reaktionsmedium bei erhöhter
Temperatur hergestellt. Für die Fälle, in denen die Vorstufen der Formel (XI), worin Z für 4-Hydroxy
steht, als Ausgangsverbindungen verwendet werden, muß zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I) eine Dehydratisierungsstufe eingeschoben werden.
Biologische Tiervörsucho mit erfindungageraäßen Verbindungen
ergeben psychotrope Wirkungen der Art, die für Tranquilizer charakteristisch ist. Der hier verwendete
Ausdruck "Tranquilizer" umfaßt anxioselektive und neuroleptische
Eigenschaften. Übliche Screeningmethoden können zur Bestimmung des psychotropen Profils der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet werden, wie:
(1) "Conditioned avoidance response" bei oral behandelten Ratten, die kein Futter erhalten
hatten. Diese Daten wurden gemäß den in den obengenannten Patentschriften und Publikationen beschriebenen Verfahren
erhalten.
(2) Dopamine-RezepLor-Uindung
welche die neuroleptische Aktivität reflektiert [Burt, Crease and Snyder, Molec.Pharmacol. 1_2, 800 (1976); Burt, Crease
und Snyder, Science ^96, 326 (1977); Crease, Burt und
Snyder, Science 1_92, 481 (1976)].
(3) Apomorphin-induziertes Stereotypverhalten an nicht nüchtern gehaltenen Ratten, wobei die Fähigkeit
der zentral wirkenden Verbindungen, das Apomorphininduzierte,
stereotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen
M 23 057 yf'b
Hinweis auf potentielle neuroleptische Wirksamkeit [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., YJL* 8^1 (1966)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren zur Erzielung anxioselektiver und neuroleptischer Wirkungen
in gleicher Weise und in ähnlicher Dosierung verabreicht werden, wie es sich für die in den obengenannten
US-Patentschriften beschriebenen Verbindungen als geeignet erwiesen hat.
Dementsprechend ist das Verfahren zur Erzielung eines tranquilisierenden
Effek^&bei einem psychotischen oder neurotischen
Säugetier dadurch gekennzeichnet, daß man diesem Säugetier eine nichttoxische, wirksame Dosis
von0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der
Formel (I) oder der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Zur Herstellung
der Mittel, die in obigen Verfahren zum Einsatz kommen, kann man die in den zuvor erwähnten US-Patent-Schriften
beschriebenen, geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien
verwenden.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutisehe
Mittel in Form einer Dosiseinheit, die zur systemischen Verabreichung an Säugetiere geeignet sind und die
wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers
in Verbindung mit pharmazeutischen Trägern und Zusatzstoffen enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0G angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Die bei Kernresonanz(NMR)-Spektren angegebenen chemischen Verschiebungen (S) sind in parts per million
(ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angege-
·« © ft» eweeis
3209534 M 23 057 £
ben. Die für die einzelnen Signale in den H NMR Spektren
angegebene, relative Fläche entspricht der Zahl der Wasserstoff
atome. Die Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bS), Singulett (S), Multiplett (M),
Dublett (D), Triplett (T) oder Dublett vom Dublett (DD). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid),
CDCl, (Deuterochlorofοrm). Die Infrarot(IR)-Spektren
sind auf die Angabe einer Wellenzahl (cm" ), die für die entsprechende funktioneile Gruppe charakteristisch
ist, beschränkt. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) aufgezeichnet. Die
Werte für die Elementaranalysen entsprechen Gew.%.
Beispiel 1
8~[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl ]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
(Ia; η = 4,
A = Butyl. B = Phenyl)
Eine Lösung von jeweils 0,02 Mol 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(V), 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (III) und Triäthylamin in 30 ml Äthanol wird
in einem unter Stickstoff verschlossenen Druckgefäß 6h auf 1500C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
zur Trockene eingeengt und der Rückstand in CHCl, und H2O aufgenommen. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der in 20 bis 30 ml Äthanol gelöst und mit
ätherischer HCl angesäuert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
2,5 g des Hydrochlorid, Fp. 215 bis 2170C, erhält.
30
Elementaranalyse: C2/,.H,2N202*HC1
berechnet: C 69,14% H 7,98% N 6,72% gefunden : 68,82 7,78 6,60
berechnet: C 69,14% H 7,98% N 6,72% gefunden : 68,82 7,78 6,60
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,11 (6,M),
3,68 (4,M), 6,14 (1,M), 7,39 (5,M)
M 23 057 /^
IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 136Ο, 1680, 1725, 2570,
und 2930 cm"1.
8-(4-Brombutyl)~8-azaspiro[4.5]decan-7»9-dion (Ilia;
η = 4. A = Butyl, X = Br)
Eine Suspension von 33,4 g (0,2 Mol) 3,3-Tetramethylenglutarimid,
86,4 g (0,4 Mol) 1,4-Dibrombutan und 89%
(0,6 Mol) K2CO^ (pulverisiert) in 500 ml Toluol wird
20 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert. Einengen und Destillation des FiI-trats
im Vakuum ergeben in 58%iger Ausbeute ein Produkt, Kp.160 bis 167°C/O,1 mmHg.
8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-iyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
(Ic; η a 4. A = Butyl. B g 2-Methoxyphenyl) -
8-[4-(4-Hydroxy-4-[2~methoxyphenyl]-1-piperldinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
(lic, 3 g) wird 18 h in 20 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter NH^OH-Lösung und CHCl, aufgenommen.
Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO^)
und zu einem öl eingeengt, das mit ätherischer HCl in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wird. Isolierung
und zweimalige Umkristallisation aus Aceton!tril-Diäthyläther
liefern 1,5 g der Titelverbindung (50%),
Fp. 159 bis 161°C.
30
30
Analyse: CgcH-^NgO^.HCl
berechnet: C 67,18% H 7,90% N 6,27% gefunden : 67,11 7,68 6,33
NMR (DMSO-d6): 1,49 (12,M), 2,60 (4,S), 3,04 (6,M),
3,64 (4,M), 3,74 (3,S), 5,74 (1,M), 7,00 (4,M), 11,15 (1,bS)
0«V« »ΕΙ
M 23 057
ι IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480
und 2955 cm**1.
8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl ]-1 -p iperidinyl) -butyl
]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Hc;
η = 4, A = Butyl, B = 2-Methoxyphenyl) 4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin (2 g, IVc, worin
R = 2-MeO, hergestellt wie im folgenden beschrieben), 8-[4-(1-Brombutyl)]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (2,4 g,
IHa), K2CO3 (2,3 g) und KJ (0,15 g) werden in 80 ml
Acetonitril vermischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit
50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 3,7 g eines Öls erhält.
Überführung dieses Öls in das Hydrochlorid (unter Verwendung von Äthanol und ätherischer HCl) und TJmkristallisation
aus Äthanol liefern in 73%iger Ausbeute die Titelverbindung, Fp. 246 bis 248°C.
Analyse: C01-H^N0O,,. HCl
berechnet: C 64,58% H 8,03% N 6,03%
gefunden : 64,33 7,82 6,02 25
NMR (DMSO-d6): 1,56 (14,M), 2,64 (4,S), 3,10 (8,M),
3,68 (2M), 3,84 (3,S), 5,30 (i,bS), 7,09 (3,M), 7,54 (1,M), 10,80 (1,bS)
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 und 3300 cm"1.
B e i s ρ i el 5
8-[4~(4-[4-Chlorphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-i-yl)·
butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ib;
η = 4t A = Butyl. B = 4-Chlorphenyl)
M 23 057 *f/9
8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperdinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
(II, 2 g) wird portionsweise unter Rühren zu einem Reaktionsmedium aus 2 g PpOc in 10 ml Η^ΡΟλ gegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wird die gerührte Mischung auf 170°C erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen
und 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung unter Eiskühlung und unter Verwendung von
10 ml Wasser hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung
wird unter Verwendung von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand,
der unter Verwendung einer verdünnten äthanolischen HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt wird. Der nach Zugabe
von Äther ausgefallene Feststoff wird isoliert und getrocknet, wobei man 0,5 g der Titelverbindung (26%)»
Fp. 222 bis 2240C, erhält.
Analyse: C2^H31ClN2O2.HCl
berechnet: C 63,86%f H 7,15% N 6,21%
gefunden : 63,52 7,18 6,10
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,12 (6,M),
3,67 (4,M), 6,19 (1,M), 7,45 (4,M), 11,35 (1,bS) IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 und
2955 cm"1.
8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl)-butyl]-8~azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
(lib; η = 4,
A = Butyl. B = 4-Chlorphenyl)
.
4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, worin R - 4-C1, hergestellt, wie im folgenden beschrieben) und
Et5N (1,9 g) werden in 50 ml Äthanol gelöst und 6 h in
einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt
M 23 057 s2O
und der Rückstand zwischen Chloroform und 1M NaOH verteilt.
Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 18,6 g eines
schmierigen Rückstands erhält. Dieser Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert.
Abfiltrieren der ausgeschiedenen Kristalle ergibt 6,9 g des HydroChlorids, Fp. 242 bis 2440C (Zers.).
Analyse: C^H^ClNgOj.HCl.iA^O
berechnet: C 61,4196 H 7,31% N 5,97%
gefunden : 60,88 7,34 5,88.
Claims (1)
- M 23 057Patentansprüche Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel1X)worinη für 4 oder 5 steht;A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit einschließlich 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;B für einen Rest der Formelsteht, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet,
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.2. 8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.M 23 057 2ι 3. 8-[4-(4-[4~Chlorphenyl]~1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.4. 8-[4-(4-[2~Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.5. Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel (II)worin η, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
206. 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7»9-dion (lib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.7. 8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (lic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Tetrahydropyridin der Formel:Z Y-N ^y- BM 23 057 3l oder dessen Vorstufe, worin Y Wasserstoff, H2NA-, XA- oder (CH2)n\ bedeutet, wobei A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z einen 4-Hydroxyrest (bei Verwendung der Vorstufe) oder eine 3,4-Doppelbindung bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel:worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W für 0 steht, wenn Y für H2NA- steht, oder ¥ für NH steht, wenn Y für XA- oder (CH2)^ steht, oder W für !5 NAX steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei bei Verwendung der Tetrahydropyridin-Vorstufe sich eine Dehydratisierungs-stufe anschließt.
209. Pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutischen Trttgernund Zusatzstoffen.
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