NL8201022A - Azaspiroalkaandionen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het oproepen van een tranquilizereffect. - Google Patents

Description

____ ,. .. . _ * * VO 3193 , 1

Azaspiroalkaandionen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het oproepen van een tranquilizereffect. · N-[(4-fenyl-1,2,3» 6-t etrahydropyridin-1-yl )alkyleen]-azaspiroalkaandionen en N-[(U-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)alkyleen]-azaspiroalkaandionen zijn heterocyclische koolstof verbindingen met een heterocyclische zes-ring welke een stikstofatoom bevat waarbij deze hete-5 rocyclische ring in het spirosysteem is opgenomen (klasse 546, subklasse 16).

8-( 4-Fenyl-1 -piperazinylalkyleen) -8-azaspiro [4 ,5 ] decaan-T,9-dionen en 3-(4-fenyl~1-piperazinylalkyleen ) -3-azaspiro[5,5]-unde-caan-2,4-dionen zijn bereid als psychotropische middelen. Deze worden 10 beschreven in:

Wu, I. H., USP 3.398.151 (20-8-1968).

Wu, Y. ïï., USP 3.558.TTT (26-1-19T1).

Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 8T6-881 (1969)·

De hierin beschreven verbindingen omvatten een pipera-^ zineringsysteem in hun structuren (formule 3) en verschillen in dit opzicht van de verbindingen volgens deze uitvinding (formule 1 en formule 2) die respectievelijk tetrahydropyridyl en piperidinyl systemen bevatten.

Andere variaties van de structuur met formule 3» ia het 20 bijzonder vervanging van het arylgedeelte door verschillende heterocyclische groepen, zijn beschreven door:

Wu, et al., USP 3-T1T.631* (20-2-19T3).

Wu, et al., USP 3·9Τ6·ΤΤβ (24-8-19T6).

Wu, et al., J. Med. Chem., 15, 44T-4T9 (1972).

25 J Bepaalde ^-gesubstitueerde-1,2,3,6-tetrahydropyridyl- verbindingen zijn beschreven als anti-psychotische middelen. Tetrahydro-pyridylbut^rofenonen met formule 4 zijn beschreven in:

Uise, L. D., et al., USP 4.218.456 (19-8-1980).

Deze verbindingen met butyrofenon- en aryloxy-substituen-30 ten aan de tetrahydropyridine-ring, verschillen structureel sterk van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.

Anti-psychotische middelen met formule 5 zijn beschreven door: 8201022 * w 2

McKenzie, et al., ÜSP ^.221.71¾ (9-9-1980).

Deze verbindingen met hun bijzondere substituenten aan het tetrahydropyridinedeel, vertonen grotere structuurverschillen met de verbindingen volgens de onderhavige aanvrage.

5 De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe reeks CNS- actieve verbindingen, die gekenmerkt worden door de algemene structuur-formule 6, alsmede de niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten daarvan. In deze formule 6 is n het geheel getal ^ of 5; A een tweewaardige rechte alkyleenket en met 2 tot 5 koolstof at omen; B een 10 eventueel door lager alkyl met 1 tot U koolstof at omen, lager alkoxy met 1 tot k koolstofatomen of halogeen gesubstitueerde fenylring.

Ook heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule 7, die nuttige tussenprodukten zijn voor de bereiding van verbindingen met formule 6.

15 In formule 7 hebben de symbolen dezelfde betekenissen als in formule 6.

Verschillende werkwijzen kunnen worden toegepast voor de bereiding van verbindingen met de formule 6. Deze werkwijzen kunnen worden aangepast aan variaties om andere verbindingen te bereiden die 20 door de uitvinding worden omvat maar hier niet specifiek worden genoemd. Variaties van werkwijzen voor het bereiden van dezelfde verbindingen op ietwat andere wijze zullen eveneens aan de deskundigen duidelijk zijn. Eepaalde voorbeelden zullen worden gegeven ter specifieke illustratie.

Methode A (zie formuleblad).

25 Hierin hebben de symbolen dezelfde betekenissen als in formule 6. Het symbool X duidt op een geschikte vervangingsgroep zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat $ tosylaat of mesylaat. Methode A wordt uitgevoerd onder reactieomstandigheden die geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire aminen door alkylering van secundaire 30 aminen. De reactiecomponenten worden verwarmd in een geschikte organische vloeistof bij temperaturen van ongeveer 60 tot ongeveer 150°C in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel. Benzeen, ethanol, acetonitrile, tolueen, en n-butylalcohol zijn geprefereerde voorbeelden van de organische vloeibare reactiemedia. Het geprefereerde zuurbindend middel is 35 kaliumcarbonaat, maar andere anorganische en tertiaire organische basen kunnen worden gebruikt waaronder andere alkali- en aardalkalimetaalcar- 82 0 1 0 2 2 ν' *9 3 bonaten, bicarbonaten, of hydriden alsmede de tertiaire aminen.

De als tussenprodukt toegepaste azaspirodecaan- en undecaandionen met formule 8 worden bereid door reactie van het geschikte glutarimide met een dihalogeenalkaan onder toepassing van de om-5 standigheden van methode A.

De als tussenprodukten toegepaste U-fenyl-1,2,3,6-te-trahydropyridines met formule 9, waarvan er sommige in de chemische literatuur beschreven zijn of in de handel verkrijgbaar zijn, kunnen eveneens worden verkregen door dehydratatie, zoals in de methode van voor-10 beeld 3, van ii-fenyl-k-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines met formule 10.

Methode B (zie formuleblad).

Hierin hebben de symbolen weer dezelfde betekenissen als in formule 6. De eerste trap van methode B, de reactie van de verbindingen met formule 10 en 8, wordt uitgevoerd onder soortgelijke omstan-15 digheden als in methode A, een identiek type reactie. De tweede trap van methode B, de omzetting van verbinding met formule 7 in een verbinding met formule 6, wordt uitgevoerd onder reactieomstandigheden die geschikt zijn voor dehydratatiereacties. Hoewel vele werkwijzen voor dehydratatie geschikt zijn, bijvoorbeeld verwarming van de verbinding met 20 formule 7 in met toegevoegd Pg®5 voorbeeld 5)j omvat de ge prefereerde werkwijze het roeren van de verbinding met formule 7 in tri-fluoroazijnzuur bij kamertemperatuur gedurende 12 tot 2b uur (zie voorbeeld 3).

De als tussenprodukt toegepaste b-fenyl-h-hydroxypiperi-25 dines met formule 10 worden bereid volgens het op het formuleblad weergegeven reactieschema 1 onder toepassing van standaard synthetische organische reactieprocedures (toevoeging van Grignard-agens en katalytische hydrogenolytische debenzylering).

Andere werkwijzen die gebruikt kunnen worden voor het 30 synthetiseren van verbindingen met formule 6 volgen hieronder.

Methode C (zie formuleblad).

Deze methode, waarin de symbolen weer dezelfde betekenissen hebben als in formule 6, bestaat uit het laten reageren van een spiro-gesubstitueerd glutaarzuuranhydride met formule 11, waarvan er vele in 35 de chemische literatuur beschreven zijn of in de handel verkrijgbaar zijn, met een 1-( tv -aminoalkyl)-^-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine met 8201022 k formule 12. Aanpasbare methoden die bruikbaar zijn voor de synthese van verbindingen met formule 9 kunnen in de literatuur worden gevonden of worden hier beschreven. Een voorbeeld zou de reactie zi«jn van een U-cyanoalkylhalogenide met een geschikt H-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine 5 (of een gemakkelijk omzetbare voorloper zoals een verbinding- met formule 10), gevolgd door reductie van het verkregen nitrile tot het amine met formule 12. In’het algemeen wordt de reactie van de verbindingen met formule 11 en 12 bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde temperatuur in een inert organisch reactieoplosmiddel - waarvan pyridine een gepre-10 fereerd oplosmiddel is. Temperaturen in de orde van grootte van 100 tot 200°C hebben de voorkeur. Een reactieperiode van ten minste 2 uur kan voldoende zijn, hoewel langere reactietijden gewoonlijk gebruikt worden in het belang van het verkrijgen van een maximum opbrengst.

Methode D (zie formuleblad).

15 In deze uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden als tussenprodukten verbindingen met formule 13 waarin de symbolen dezelfde betekenissen als eerder vermeld hebben, in reactie gebracht met een specifiek glutarimide onder toepassing van omstandigheden die beschreven zijn in methode A, waarvan deze methode D een variant is.

20 Verbindingen met formule 13 worden bereid volgens reactieschema 2. Om verbindingen met formule 13 te bereiden, wordt een U-aryl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine met formule 9 gecombineerd met drie·equivalenten van een dihalogeenalkaan in een inert organisch oplosmiddel in tegenwoordigheid van een sterke base.'Sterke basen die gebruikt kunnen worden, bestaan 25 uit alkalimetaaloxyden, hydriden, amiden, of carbonaten met bijzondere voorkeur voor natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat. Geschikte organische oplosmiddelen, gewoonlijk met kookpunten in het gebied van ongeveer 80 tot 160°C, omvatten vloeibare koolwaterstoffen, koolwaterstofnitrilen, dimethylformamide, koolwaterstofethers en dergelijke. De reactie wordt 30 geschikt uitgevoerd bij het kookpunt van het gekozen medium. Geschikte reactieperioden variëren van 2 tot 2b uur waarbij de duur van de reactieperiode in enige mate afhangt van de temperatuur en het gekozen reactieoplosmiddel. In het algemeen wordt de vorming van quaternaire verbindingen van formule 12 door hogere reactietemperaturen vergemakkelijkt.

35 Methode E (zie formuleblad).

Methode Ξ illustreert de reactie van een equivalent van 8201022 c ^ 5 een, tussenprodukt met formule 1 U, waarin de symbolen A, R en X dezelfde betekenissen als bovenstaand gedefinieerd hebben, met een equivalent van een specifiek glutarimide onder toepassing van de bovenstaand voor methode D beschreven reactieomstandigheden.

5 Het halogeenalkyl-reagens met formule 14 wordt volgens standaard organische procedures bereid. Bij wijze van voorbeeld geeft de reactie van de tetrahydropyridines met formule 9 met alkanolhalogeni-den met de formule HO-A-X tussenprodukt en met de formule 15- Dit tussenprodukt met formule 15 wordt vervolgens volgens conventionele welbekende 10 technieken veresterd cm de reactiecomponenten met formule 1^ te krijgen. Bijvoorbeeld geeft thionyichloride bij inwerking op de verbindingen met formule 15 de tussenprodukt en met formule 1^ waarin X chloor voor stelt.

Op soortgelijke wijze worden de bromiden en jodiden bereid. Fosfaten, sulfaten, tosylaten, mesylaten met formule 1¼ worden met conventionele 15 laboratoriumtechnieken verkregen.

De bovenstaande uitvoeringsvormen van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding voor de bereiding van verbindingen met formule 6 worden geacht een unitaire werkwijze te zijn. De lt-fenyltetra-hydropyridylalkyleen-azaspiroalkaandionen met formule 6 worden derhalve 20 volgens; deze unitaire werkwijze van de onderhavige uitvinding bereid door een tetrahydropyridine of een voorloper daarvan, weergegeven met formule 16 waarin I gekozen is uit de groep waterstof (formules 10 en 9), HgJJ-A- (formule 12), X-A- (formule 1M, of (CH2)Q= (formule 13), en de andere symbolen A, n en X zoals eerder gedefinieerd zijn; en Z 1+-hydroxy -25 (voor de voorloper), of een 3,^-dubbele binding voorstelt, te laten reageren met een spiroglutaarzuurderivaat met formule 17 waarin n zoals eerder gedefinieerd is en W 0 voorstelt (formule 11) wanneer Y HgN-A- is; of W U-H voorstelt wanneer Y X-A- of (CE^ )n= voorstelt; of W H-A-X vopr-stelt wanneer Y waterstof is; in een inert organisch vloeibaar medium bij 30 een verhoogde temperatuur. In de gevallen dat de voorlopertype tussenprodukt en met formule 16, waarin Z ii-hydroxy is, als reagentia worden gebruikt, moet een dehydratatietrap tussen beide komen voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 6.

Biologische testen van de onderhavige verbindingen met 35 formule 6 in dieren tonen een psychotropische werkzaamheid van de soort die tranquilizers karakteriseert. De hier gebruikte term "tranquilizer” 8201022 7.

6

X

omvat anxioselectieve en neuroleptische werkingen. Conventionele onderzoekt est s kunnen worden gebruikt voor het vaststellen van het psychotro-pisohe profiel van de onderhavige verbindingen zoals: 1. Geconditioneerde vermijdingsresponsie (CAR) in oraal 5 behandelde ratten die van voeding verstoken waren ge weest. Deze gegevens werden verkregen met de methode, die beschreven is in de bovengenoemde octrooien en publicaties van Wi et al.

2. Dopamine receptorbinding analyse welke neuroleptische 10 activiteit aangeeft (Burt, Crease * en Snyder, Molec.

Pharmacol. 12:800 0976); Burt, Crease, en Snyder,

Science 196:326 (1977); Crease, Burt, en Snyder,

Science J92:^8l (1976).

3. Apomorfine stereotype gedragstest in niet van voe- 15 ding verstoken ratten, waardoor het vermogen van cen traal verkende verbindingen om apomorfine-geïnduceerd stereotypisch gedrag te blokkeren, wordt vastgesteld. Deze preklinische test geeft een indicatie van de potentiële neuroleptische werkzaamheid (Janssen, 20 et al., Arzneimittel-Forsch., 17:80 (1966)).

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen aan zoogdieren worden toegediend om hun anxioselectieve en neuroleptische werkingen uit te oefenen, en wel op dezelfde wijze en in soortgelijke doseringshoeveelheden als geschikt voor de verbindingen die geci-25 teerd zijn in de bovengenoemde octrooien van Wu, et al., die hierin in een geheel door verwijzing worden opgenomen.

Derhalve heeft de onderhavige uitvinding volgens een ander aspect betrekking op een werkwijze voor het oproepen van een tran-quilizingeffect in een psychotisch of neurotisch zoogdier, waarbij aan 30 dit zoogdier een niet toxische effectieve tranquilizing-dosis wordt toegediend van 0,01 tot Uo mg per kg lichaamsgewicht van het zoogdier van een verbinding met formule 6 of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare dragers, verdun-35 ningsmiddelen en adjuvans zoals vermeld in de bovengenoemde octrooien van Wu et al. kunnen tezamen met de onderhavige verbindingen worden ge- 8201022 7 bruikt voor het bereiden van de gewenste samenstellingen voor toepassing in het tranquilizingproces. Derhalve is een uitvoeringsvorm van de uitvinding gericht op een farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid die geschikt is voor systemische toediening aan een 5 zoogdier, welk preparaat een farmaceutische drager alsmede een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat om een effectieve dosis van 0,1 tot bOO mg per kg lichaamsgewicht van het zoogdier te verschaffen.

De verbindingen die de uitvinding vormen, de werkwijzen 10 voor het bereiden daarvan, en hun biologische werkingen zullen vollediger blijken uit beschouwing van de volgende voorbeelden die slechts ter toelichting dienen en niet zo moeten opgevat dat ze de uitvinding op enigerlei wijze beperken.

In de voorbeelden die volgen, dienende ter illustratie 15 van de bovenstaande werkwijzen, zijn temperaturen uitgedrukt in °C. De smeltpunten zijn niet gecorrigeerd. De kernmagnetische resonantie (HMR) spectraal eigenschappen duiden op chemische verschuivingen ( ê ), uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard. Het voor de verschillende verschuivingen in de H HMR 20 spectraalgegevens opgegeven relatieve gebied stemt overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul.

De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft wordt aangegeven als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet Cd), triplet (t), of doublet of doubletten (dd). Gebruikte afkortingen zijn 25 DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deuterochloroform), en zijn verder conventioneel. De infrarood (IR) spectraalbeschrijvingen omvat-ten alleen absorptiegolfgetallen (cm ) met functionele groep identifi-catiewaarde. De IR bepalingen werden gebruikt met kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel. De elementaire analyses zijn met gewichtsprocen-30 ten aangegeven.

Voorbeeld I

8-f 4-C ί-Fenyl-1.2,3.6-t et r ahydr onyri din-1-yl)butyl1-8-azasniro Γ ^.51decaan-7,9-dion hydrochloride (formule 6; η = ί, A - butyl. B = fenyl)

Een oplossing van 0,02 mol van elk van 4-fenyl-1,2,3,6-35 tetrahydropyridine met formule 9, 8-(^-bromobutyl)-8-azaspiro[k.5 ] de-caan-7,9-dion met formule 8, en triêthylamine in 30 ml ethanol werd in 8201022 8 een. hoge druis: reactievat gedurende 6 uur op 150°C verhit, afgesloten onder een st ikst ofatmosfeer. De reactieoplossing werd drooggedampt onder verminderde druk en het residu werd verdeeld tussen CHCl^ en HgO. De CHCl^-laeg werd gedroogd (MjgSO^), gefiltreerd en geconcentreerd tot een residu 5 dat opgelost werd in. 20 tot 30 ml ethanol en aangezuurd werd met etherisch HC1. De vaste stof werd door filtratie verzameld en uit ethanol her-kristalliseerd waarbij 2,5 g verkregen werd van het hydrochloridezout met een smeltpunt van 215 - 217°0.

Analyse berekend voor C24H32K202‘HC1: C 69,14; H 7,98; 10 N 6,72; gevonden: C 68,82; H 7,78; V 6,60.

HMR (DMSO-dg): 1,52 (12,m); 2,64 (4,s); 3,11 (6,m); 3,68 (4,m); 6,14 (1,m); 7,39 (5,m).

IR (KBr): 690, 7^5, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570, -1 en 2930 cm .

15 Voorbeeld II

8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro|~ 4,51decaan-7,9-dion (formule 8; n = 4, A = butyl, X = Br)

Een suspensie van 33,^ g (0,2.mol) 3,3-tetramethyleen-glutaarimide, 86,4 g (0,4 mol) 1,4-dibromobutaan, en 89% (0,6 mol) K^CO^ 20 (verpoederd) in 500 ml tolueen werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoe-ling gekookt. Het reactiemengsel werd in nog hete toestand gefiltreerd.

Het filtraat werd geconcentreerd en onder verminderde druk gedestilleerd waarbij een 58% opbrengst aan produkt werd verkregen met een kookpunt van 160 - 167°C/0,1 mmHg.

25 Voorbeeld III

8- f 4-( 4- Γ 2-methoxyfenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl )butyl 1 -8-aza-spiroC4.5ldecaan-7,9-dion hydrochloride (formule 6; n = 4, A = butyl, B = 2-methoxyfenyl) 8-[4-(4-Hydroxy-4-(2-methoxyfenyl]-1-piperidinyl)butyl]-30 8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-(iion (formule 7, 3 g), werd bij kamertemperatuur gedurende 18 uur geroerd in 20 ml trifluoroazijnzuur. De reactieoplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een residu dat verdeeld werd tussen verdunde en H^QH-oplossing en CHCl^· De organische laag werd gedroogd (ïïagSO^) en geconcentreerd tot een olie die omgezet 35 werd in het hydrochloridezout met etherisch HC1 in ethanol. Het ruwe zout werd geïsoleerd en tweemaal herkristalliseerd in acetonitrile-ethylether 8201022 9 waarbij 1,5 g produkt werd verkregen (50/0, met aeen smeltpunt van 159 - 161°C.

Analyse berekend voor Cg^E^ftgO^*HC1: C 67,18; H T,90; li 6,27» gevonden: 67,11; H 7,68; ft 6,33-5 UMR (DMSO-dg): 1,^9 (l2,m); 2,60 (M); 3,0¾ (6,m); 3,6¾ CM); 3,7¾ (3,s); 5,7¾ 0,m); 7,00 (¾,m); 11,15 d,bs).

IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, ^35, 1670, 1722, 2¾80, -1 en 2955 cm .

Voorbeeld IV

10 8- f ^ (^hydroxy-^- Γ 2-methoxyfenyl 1 -1 -niperidinyl )butyl 1 -8-azaspiro Γ ¾ ♦ 51 -decaan-7,9-dion hydrochloride (formule 7; n = A = butyl, B - 2-metho-xyfenyl) ^Hydroxy-^(2=methoxyf enyl)piperidine (2 g, formnle 10 waarin R s 2-MeO - bereid zoals onderstaand uiteengezet) ; 8-0-( 1-bromo-15 butyl)]-8-azaspiro0.5]decaan-7,9-dion (2,¾ g, formule 8); K2CO3 (2,3 g); en KI (0,15 g) werden verenigd in 80 ml acetonitrile en gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd in nog hete toestand gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een residu dat opgelost werd in 70 ml CHCI3. De CHCl^-oplos-20 sing werd tweemaal gewassen, onder toepassing van 50 ml HgQ; gedroogd met MgSO^; gefiltreerd en geconcentreerd tot 3,7 g olie. Omzetting van de olie in het hydrochloridezout (ethanol en etherisch HCl) en herkristal-lisatie uit ethanol gaf een 73$ opbrengst aan produkt met een smeltpunt van 2¾6 - 2¾80C.

25 Analyse berekend voor Cg^H^gNgO^'HCl: C 6¾)58; H 8,03; ft 6,03; gevonden: C 6¾,33; H 7,82; ft 6,02.

ftMR (DMS0-dg): 1,56 OM); 2,6¾ (M); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 3,8¾ (3,s); 5,30 (l,bs); 7,09 (3,m); 7,5¾ (l,m); 10,80 (l,bs), IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 030, 1672, 1720, 2710, ' 30 2930, en 3300 cm \

Voorbeeld V

8—fU—(h—f U-chlorof enyl 1-1,2.3,6-t etrahydropyridin-1 -yl )butyl] -8-azasmro f¾.51decaan-7.9-dion hydrochloride (formule 6; n = ^ A = butyl, B = ^ chlorofenyl 35 8-[U(U-[Whlorofenyl]-Mydroxy-1-piperidinyl)butyl]-8- azaspiroO. 5] decaan-7,9-dion hydrochloride (formule 7, 2 g) werd in por- 8201022 10 ties toegevoegd aan een geroerd reactiemedium, bestaande uit 2 g in 10 ml H-PO^. Na voltooiing van de toevoeging werd het geroerde mengsel tot 170°C verhit en gedurende 3 uur in dat gebied gehouden. Nadat het reactiemengsel de gelegenheid had gekregen om af te koelen en gedurende 5 12 uur bi«j kamertemperatuur had gestaan, werd het gehydroly seerd, ter wijl het met een ijsbad koel werd gehouden, onder toepassing van 10 ml HgO. Het gehydrolyseerde mengsel werd basisch gemaakt onder toepassing van verzadigde NagCO^-oplossing, en met ether geëxtraheerd. Het ether-extract werd gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot een overblijvende 10 olie die omgezet werd in het hydrochloridezout onder toepassing van een verdunde ethanolische oplossing van HC1. Toevoeging van ether veroorzaakte precipitatie van vaste stof die door filtratie verzameld werd en gedroogd werd, waarbij 0,5 g produkt werd verkregen (2.6%) met een smeltpunt van 222 - 22k°C.

15 Analyse berekend voor ^H^ClNgOg-HCl: C 63,86; H 7,15; N 6,21; gevonden: C 63,52; Η T,f8; N 6,10..

NMR (DMS0-dg): 1,52 (12,m); 2,61+ (l+,s); 3,12 (6,m); 3,67 (!+,m); 6,19-(l,m); 7,^5 ¢^,m); 11,35 (l,bs).

IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580, en 2955 cm“1.

20 Voorbeeld VI

8- [ l+-( U—Γ 1+-chlorofenyl 1 -l+-bydroxy-1 -piperidinyl )butyl1 -8-azasuiro f 1+. 51 -decaan-7,9-dion hydrochloride (formule 7; η - 1+, A - butyl, B = U-chloro-fenyl) l+-(U-Chlorofenyl)-l+-hydroxypiperidine 25 (1+ g, formule 10 waarin R = 1+-C1 - bereid zoals onderstaand uiteengezet); de verbinding met formule 8 (5,7 g); Et^N (1,9 g) werden alle opgelost in 50 ml ethanol en gedurende 6 uur in een gesloten reactievat op 150°C verhit. Na afkoeling werd het reactiemengsel geconcentreerd tot een residu en verdeeld tussen CHCl^ en 1M NaOH. De CHCl^-laag werd afgescheiden, 30 gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot 18,6 g van een vetachtig residu.

Dit materiaal werd opgelost in ethanol en aangezuurd met etherisch HC1. Filtratie gaf 6,9 g HCl-zout met een smeltpunt van 2k2 - 2Uh-0C (ontl. ). Analyse berekend voor C^^H^^ClNgO^'HCl· 1/Iti^O: C 61,1+1; H 7,31; N 5,97; 35 gevonden: C 6θ,88; H 7,3l+; N 5,88.

8201022

Claims (9)

1. Verbinding, gekozen uit de groep bestaande uit een verbinding met de formule 6 waarin: n - het. geheel getal 1+ of 5 is; A een tweewaardige rechte alkyieenketen met 2 tot 5 koolstof at omen is; 5 B een eventueel door lager alkyl met 1 tot 1 koolstofatomen, lager alkoxy met 1 tot b koolstofatomen of halogeen gesubstitueerde fenyl is; . en de niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 8-[U-(!+-fenyl- 10 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[1*.5]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 8-[l*-( !*-[!*-chlorof enyl]-1,2,3,6-tetr ahydropyridin-1 -yl )butyl] -8-azaspiro [ U”, 5 ]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 15 1*. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 8—[h—«C^·—[2— met hoxyfenyl )-1,2,3,6-t et rahydropyridi n-1 -yl )butyl ] -8-azaspiro [l*-5]de-caan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

5· Werkwijze voor het oproepen van een tranquilizereffect in een psychotisch of neurotisch zoogdier, waarbij aan dit zoogdier een 20 niet-toxische effectieve tranquilizing-dosis van 0,01 tot 1*0 mg per kg lichaamsgewicht van het zoogdier wordt toegediend van een verbinding volgens conclusie 1 langs orale of langs een parenterale weg.

6. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doserings-eenheid, geschikt voor systemische toediening aan een zoogdier, omvat- 25 tende een farmaceutische .drager en een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 voor het verschaffen van een effectieve niet-toxische dosis van 0,01 tot 1+0 mg per kg lichaamsgewicht van het zoogdier.

7. Verbinding, gekozen uit de groep bestaande uit een verbinding met de formule 7 waarin η, A en B dezelfde betekenissen hebben 30 als in conclusie 1, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie 7, te weten 8—£ U—(h— [1-chlo-rof enyl ] -1-hydroxy-1 -piperidinyl )butyl] -8-azaspiro [!+. 5 ] decaan-7,9-dion 8201022 * of een farmaceutisch, aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

9. Verbinding volgens conclusie 7, te weten 8-[U-(ii~hydro- xy-4- [ 2-mefchoxyfenyl] -1 -piperidinyl )butyl] -8-azaspiro [ k . 5 ] decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

10. Werkwijze voor het. bereiden van azaspiroalkaandionen met formule 6, waarin n het gehele getal k of 5 is, A een tweewaardige alkyleengroep met rechte keten is die 2 tot 5 koolstofatomen bevat, B een fenylgroep is, die eventueel gesubstitueerd is door lager alkyl met 1 tot k koolstofatomen, lager alkoxy met 1 tot k koolstofatomen, of 10 halogeen, door een tetrahydropyridine of een voorloper daarvan met de formule 16 waarin Y waterstof, EgHA-, XA- of (CE^)n = voorstelt waarin A, n en Y zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, en Z een k-hydroxy (in het geval van de voorloper), of Z een 3,k-dubbele binding voorstelt, te laten reageren met een spiroglutaar zuurderivaat met de formule 17 waarin 15 n zoals bovenstaand gedefinieerd is en W = 0 wanneer Y = HgM - of W = ÏÏH wanneer Y = XA-, of W * of W = NAX wanneer Y = waterstof, in een inert organisch vloeibaar medium bij een verhoogde temperatuur, maar wanneer voorlopertype-tussenprodukten met formule 16, waarin Z k-hydroxy voorstelt, als reagentia worden gebruikt, dan omvat de werkwijze verder 20 een dehydratatietrap. t 8201022