"N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amiden. "
Voorrangsvordering Internat. Conventie U. S. A. -aanvragen Nr. 793. 814 gedeponeerd op 5 mei, 1977 en Nr. 886. 188 gedeponeerd op 13 maart, 1978, ten name van Frans Janssens.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen van de reeks van N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amiden met een (4.5-dihydro-4-
<EMI ID=1.1>
1-yl)alkylgroep als substituent op de 1-plaats van de piperidinekern, welke verbindingen bruikbaar zijn als enalgetische middelen.
<EMI ID=2.1>
groep, die aanwezig is op de 1-plaats van de piperidinekern.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe N-fenyl-N-
<EMI ID=3.1>
vaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin R vaterstof, lager alkyl, cycloalkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, (lager alkyl)-oxy(lager alkyl),
<EMI ID=4.1>
alkyl, lager alkyloxy of trifluormethyl, Z 0 of S en n 0 of 1 voorstellen, waarin de genoemde arylgroep wordt gekozen uit fenyl, gesubstitueerd fenyl, thienyl en pyridinyl, waarbij de gesubstitueerde fenylgroep 1-2 substituenten bevat, die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, lager alkyl, lager alkyloxy en trifluormethyl.
Onder "lager alkyl" verstaat men hier rechte en ver-
<EMI ID=5.1>
i ethyl, 1.1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl en dergelijke; onder "cycloalkyl" verstaat men cycloalkylresten met 3-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl; onder i "lager alkenyl" verstaat men alkenylresten met 3-6 koolstofatomen, zoals 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl en dergelijke; onder "lager
<EMI ID=6.1>
nyl, 2-butynyl en dergelijke. '
De verbindingen met de algemene formule 1, waarin Z voorstelt 0, (la), kunnen in het algemeen worden bereid door reactie van
<EMI ID=7.1>
boven aangegeven betekenissen bezitten en ofwel X. waterstof en X een rest met de formule 4 ofwel X waterstof en X een rest met de formule 5 voorstellen.
<EMI ID=8.1>
en n de boven aangegeven betekenissen en is Y een reactieve esterrest, zoals halogeen, meer in het bijzonder chloor, broom of jood, of een sulfonyloxygroep, zoals methylsulfonyloxy of �-methylfenylsulfonyloxy.
De reactie van 2 met 3 kan worden uitgevoerd onder toepassing van standaard N-alkyleringsprocedures, die in de techniek bekend zijn. Deze reactie wordt met voordeel uitgevoerd in een geschikt, bij de reactie inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, methylbenzeen, dimethylbenzeen en dergelijke, een lagere alkanol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol en
<EMI ID=9.1>
N.N-dimethylformamide, nitrobenzeen, en dergelijke.
De toevoeging aan het reactiemengsel van een geschikte base, zoals een alkalimetaalcarbonaat of -hydrogeencarbonaat, of een organische base, zoals N.N-diethylethaanamine of N-( 1-methylethyl)-2propaanamine, kan worden toegepast voor de binding van het zuur, dat gedurende de reactie wordt vrijgemaakt. In sommige gevallen is de toevoeging van een jodide, bij voorkeur een alkalimetaaljodide, geschikt. Enigszins verhoogde temperaturen worden met voordeel gebruikt teneinde de reactie-
<EMI ID=10.1>
kan een gedeeltelijke omlegging optreden gedurende de reactie onder vorming van een mengsel van positie-iaomeren, waarin respectievelijk R. methyl en :
<EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1>
den bereid door aeylering van een geschikt 4-piperidinamine. met de formule
6. Een dergelijke acyleringsreactie kan geschikt worden uitgevoerd onder toepassing van bekende N-acyleringsprocedures, bijvoorbeeld door reactie van 6 met een geschikt acylhalogenide, R.-CO-halogeen, dat respectievelijk
<EMI ID=13.1>
genide, een arylacetylhalogenide of een lager alkylcarbonohalidaat, onder
<EMI ID=14.1>
lager alkyl of cycloalkyl voorstelt kan de acylering eveneens* worden uitge-
<EMI ID=15.1>
De verbindingen met de algemene formule 1 , waarin Z voorstelt S, (1b), kunnen in het algemeen worden verkregen uit de overeenkomstige verbinding 1a door deze laatste in reactie te brengen met een
<EMI ID=16.1>
roeren en te verhitten.
De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R waterstof voorstelt, worden bij voorkeur bereid uit de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R fenylmethyl voorstelt, door debenzylering van de laatste op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering onder gebruikmaking van een geschikte katalysator, zoals palladium-op-houtskool.
<EMI ID=17.1>
reidingen worden de reactieprodukten uit het reactiemengsel geïsoleerd
en indien nodig verder gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke isolatie- en zuiveringsprocedures, die in de techniek algemeen bekend zijn.
Een aantal van de verbindingen met de algemene formule 1 bezit een of meer asymmetrische koolstof atomen en deze verbindingen kunnen daarom bestaan in verschillende stereochemisch isomere vormen.
<EMI ID=18.1> ten dan waterstof, de koolstofatomen, waaraan zij zijn vastgehecht, asymmetrisch, terwijl verdere asymmetrische koolstofatomen aanwezig kunnen
<EMI ID=19.1>
isomeren worden verkregen kunnen dergelijke mengsels in het algemeen worden gesplitst in hun-stereochemisch zuivere isomere vormen onder toepassing van bekende scheidingsprocedures, bijvoorbeeld door zoutvorming met optische isomeren van asymmetrische zuren en selectieve krist allisatie van de aldus verkregen zouten. De stereochemisch isomere vormen van de verbindingen met de algemene formule 1 vallen binnen het raam van de uitvinding.
Als gevolg van hun basische eigenschappen kunnen de verbindingen met de formule 1 worden omgezet in hun therapeutisch actieve, niet-toxische zuuradditiezouten door behandeling met een geschikt zuur, zoals een anorganisch zuur, bijvoorbeeld een halogeenwaterstofzuur, bij-
<EMI ID=20.1> base.
De uitgangsmaterialen met de formule 2, waarin X water-
<EMI ID=21.1>
een geschikt isocyanaat met de formule 7' of een acylchloride met de formule 7 met. natriumazide in tegenwoordigheid van aluminiumchloride in een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur een ether, zoals tetrahydrofuran (THF), zoals weergegeven in reactieschema A.
De reactie wordt geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten samen te roeren en te verhitten in het oplosmiddel gedurende
<EMI ID=22.1> component wordt gebruikt moeten tenminste twee molequivalenten van het azide worden gebruikt en de toepassing van een verdere overmaat daarvan is in het algemeen geschikt gebleken.
. De uitgangsmaterialen met de formule 2, waarin X voorstelt een rest met de formule4, (2b), kunien worden verkregen door invoering van deze rest in de overeenkomstige verbinding 2a onder toepassing van bekende methodes.
In het algemeen kunnen deze uitgangsmaterialen 2b worden bereid door uitvoering van de volgende trappen.
i) Reactie van de geschikte verbinding 2a met een halogeenalkanolderivaat met de formule 8 onder toepassing van bekende N-alkyleringsprocedures
als hierboven beschreven onder vorming van een intermediair met de formule 9 en
ii) daarna volgende omzetting van de hydroxygroep van de aldus verkregen verbinding 9 in een reactieve estergroep onder toepassing van bekende procedures voor de bereiding van reactieve esters uit de overeenkomstige alkoholen, zoals weergegeven in reactieschema B.
De halogeniden kunnen op geschikte wijze worden verkregen door reactie van 9 met een geschikt halogeneermiddel, zoals sulfinylchloride, sulfurylchloride, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosforylchloride en dergelijke. Wanneer de reactieve ester een jodide is wordt dit bij voorkeur verkregen uit het overeenkomstige chloride of bromide door vervanging van dit halogeen door jodium. Reactieve sulfonaat-
<EMI ID=23.1>
benzeensulfonylchloride.
Wanneer Y in 2b chloor voorstelt, (2b-1) kan de invoering van de chlooralkylketen eveneens worden bewerkstelligd door reactie van een geschikte verbinding 2a met een geschikt broomchlooralkaanderivaat met de formule 10 onder toepassing van standaard-N-alkyleringsprocedures onder vorming van de overeenkomstige verbinding 2b-1, zoals weergegeven in reactieschema C.
Anderzijds kunnen de uitgangsmaterialen 2b-1, waar-
in R een andere betekenis bezit dan waterstof of fenyl, worden verkregen door invoering van de substituent R in een precursor met de formule 11. Deze invoering van R kan geschikt worden uitgevoerd door reactie van 11
<EMI ID=24.1>
rende de reactie kan worden vervangen door jodium, in het bijzonder vanneer een overmaat van het alkyleringsjodide wordt gebruikt. De precursorverbindingen met de formule 11 kunnen worden bereid volgens de procedures,
<EMI ID=25.1>
en n 1 is, is beschreven.
<EMI ID=26.1>
dergelijke uitgangsmaterialen en hun bereiding zijn beschreven.
De uitgangsmaterialen met de formule 3, waarin X. een rest is met de formule 5, (3b), kunnen worden bereid door N-alkylering van een piperidinederivaat met de formule 3a met een halogeenalkanol met de formule 12 op de gebruikelijke wijze onder vorming van een intermediair met de formule 13 en daarna volgende omzetting van de hydroxygroep van de verbinding met de formule 13 in een reactieve estergroep op de hierboven beschreven wijze, zoals weergegeven in reactieschema D.
Intermediairen met de formule 13 waarin n 0 is kunnen eveneens worden verkregen door reactie van 3a met een geschikt gesubsti-
<EMI ID=27.1>
Opgemerkt wordt dat wanneer in de formule 14 een van de resten R1 en' R2 methyl en de andere waterstof voorstelt men in hoofdzaak een intermediair 13 verkrijgt, waarin de methylsubstituent zich bevindt in de B-positie ten opzichte van het piperidine-stikstofatoom. Intermediairen met de formule 13, waarin R1 fenyl en n 0 voorstellen, en werkwijzen ter bereiding daarvan zijn eveneens beschreven in.het Amerikaanse octrooischrift 3.998.834.
<EMI ID=28.1>
de reactiecomponenten samen te roeren en te verhitten in een geschikt or-ganisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, methylbenzeen, dimethylbenzeen en dergelijke, een halogeenkoolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan en trichloormethaan, of een lagere alkanol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, 2-propanol en dergelijke, en
bij voorkeur in een mengsel van een aromatische koolwaterstof en een lagere alkanol. De reactie kan worden bevorderd door toevoeging van een geschikte base, zoals een alkalimetaalcarbonaat of -hydrogeencarbonaat.
Uitgangsmaterialen met de formule 3b, waarin Y chloor voorstelt, (3b-1), kunnen eveneens direct worden bereid door reactie
van 3a met een broomchlooralkaan met de formule 15 onder toepassing van methodes, die analoog zijn aan die welke hier zijn beschreven voor de bereiding van de uitgangsmaterialen met de formule 2b-1 uit 2a, zoals weergegeven in reactieschema E.
De uitgangsmaterialen met de formule 6 kunnen in het algemeen worden bereid door reactie van een reactieve ester met de formule
<EMI ID=29.1>
3.
De 4-piperidinaminen met de formule 16, die gebruikt worden als uitgangsmaterialen, kunnen eveneens worden bereid volgens de in het Amerikaanse octrooischrift 3.998.834 beschreven procedures, in welk Amerikaans octrooischrift een aantal van dergelijke verbindingen meer specifiek zijn beschreven.
De tenslotte gebruikte uitgangsmaterialen bij elke van de hierboven beschreven procedures zijn in het algemeen bekend en kunnen worden bereid volgens in de techniek bekende procedures als beschreven in de literatuur voor de bereiding van dergelijke bekende verbindingen.
De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bezitten belangwekkende farmacologische eigenschappen. Meer in het bijzonder zijn deze verbindingen sterke morfine-achtige analgetica en als zodanig kunnen zij worden gebruikt voor
<EMI ID=30.1>
De bruikbare enalgetische eigenschappen van de ver-bindingen met de formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan blijken duidelijk uit de resultáten, die verkregen worden bij de rattenstaartver-
<EMI ID=31.1>
In onderstaande tabel A zijn aangegeven de LED, dat vil zeggen de laagste voor 100 % doeltreffende dosis in mg/kg bij intraveneuze toediening, en de duur (uitgedrukt in minuten) van dit effect bij de aangegeven dosis.
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Een voorkeursgroep van verbindingen met de algemene formule 1 wordt gevormd door de verbindingen, waarin R een lagere alkylrest voorstelt. In feite zijn deze voorkeursverbindingen krachtige anal-
<EMI ID=34.1>
werkingsduur zijn in hoge mate wenselijk in gevallen waarin acute ernstige pijnen gedurende een korte periode moeten worden onderdrukt, bijvoorbeeld bij de anaesthesiologie.
In verband met hun analgetische activiteit kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden gerecepteerd tot verschillende farmaceutische vormen voor toedieningsdoeleinden. Ter bereiling van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding wordt een doeltreffende analgetische hoeveelheid van de speciale verbinding in de vorm van een base
of van een zuuradditiezout als actief bestanddeel onder vorming van een innig mengsel gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager, welke drager een grote verscheidenheid van vormen kan bezitten in afhankelijkheid van de voor de toediening gewenste preparaatvorm. Deze farmaceutische preparaten zijn met voordeel in een eenheidsdoseringsvorm, die bij voorkeur geschikt is voor de orale of rectale toediening of voor de toediening door parenterale injectie. Bijvoorbeeld kunnen bij de bereiding van de preparaten in orale doseringsvorm willekeurige gebruikelijke farmaceutische media worden gebruikt, zoals water, glycolen, oliën, alkoholen en dergelijke in het geval van orale vloeibare preparaten, zoals suspensies, stropen, elixers en oplossingen, of vaste dragers, zoals zetmeelsoorten, suikers, kaolien, smeermiddelen, bindmiddelen, desintegreermiddelen en dergelijke
in het geval van poeders, pillen, capsules en tabletten. Vanwege de gemakkelijke toediening daarvan zijn tabletten en capsules de meest voordelige orale doseringseenheidsvorm, bij de vervaardiging waarvan vaste farmaceutische "dragers worden gebruikt. Voor parenterale preparaten zal
de drager gewoonlijk op zijn minst grotendeels steriel water omvatten,
<EMI ID=35.1>
heid, kunnen worden opgenomen. Injecteerbare oplossingen kunnen bijvoorbeeld worden bereid, waarbij de drager omvat zoutoplossing, glucoseoplossing of een mengsel van zout- en glucose-oplossing. Injecteerbare suspensies kunnen eveneens worden bereid, in welk geval geschikte vloeibare dragers, suspendeermiddelen en dergelijke kunnen worden toegepast.
Zuuradditiezouten van 1 zijn vanwege hun grotere oplosbaarheid in water in vergelijking met de overeenkomstige base meer geschikt voor de berei-
<EMI ID=36.1>
Het is in het bijzonder voordelig de bovengenoemde farmaceutische preparaten te bereiden in doseringseenheidsvormen vanwege
de gemakkelijke toediening daarvan en de uniformiteit van de dosering . Onder doseringseenheidsvormen verstaat men hier fysisch afzonderlijke eenheden, die geschikt zijn als eenheidsdoses, waarbij elke eenheid een
van te voren bepaalde hoeveelheid actief bestanddeel bevat, welke hoeveelheid het gewenste therapeutische effect geeft, in combinatie met de vereiste farmaceutische drager. Voorbeelden van dergelijke doseringseenheidsvormen zijn tabletten (waaronder ingekerfde of beklede tabletten), capsules, pillen, poederpakjes, wafels, injecteerb are oplossingen of suspensies, theelepelhoeveelheden, eetlepelhoeveelheden en dergelijke, en gesegregeerde
<EMI ID=37.1>
Gezien de analgetishe activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding zal het duidelijk zijn dat de uitvinding voorziet in een werkwijze voor het voorkomen of bestrijden van pijn bij warmbloedige dieren door systemische toediening van een doeltreffende analgetische hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in een mengsel met een farmaceutische drager.
Hoewel de toe te dienen hoeveelheid actief bestanddeel binnen tamelijk ruime grenzen kan variëren in afhankelijkheid van de speciale omstandigheden zijn doses van ongeveer 0,01 mg/kg tot ongeveer
1 mg/kg, eenmaal of herhaaldelijk toegediend, in het algemeen doeltreffend gebleken.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden, waarin, tenzij anders is aangegeven, de delen gewichtsdelen zijn.
Voorbeeld I
<EMI ID=38.1>
29,2 dln natriumazide en 135 dln droge tetrahydrofuran wordt een oplossing van 39 dln aluminiumchloride in 225 dln droge tetrahydrofuran toege- ' voegd. Het roeren wordt gedurende de nacht bij de terugvloeitemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en aangezuurd met een
<EMI ID=39.1>
en het produkt wordt viermaal geëxtraheerd met 2-propanon. De gecombineerde extracten worden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het re-sidu wordt gedurende de nacht gedroogd, waarbij 18 dln (65 %) 1-ethyl-1.4dihydro-5H-tetrazol-5-on worden verkregen.
Voorbeeld II
Volgens de procedure van voorbeeld I en onder gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van respectievelijk isocyanatocyclohexaan en 2-isocyanatopropaan als uitgangsmateriaal verkrijgt men
<EMI ID=40.1>
Voorbeeld III
Aan 990 dln tetrahydrofuran, afgekoeld in een ijsbad, worden in kleine porties 156 dln aluminiumchloride toegevoegd en het mengsel wordt heftig geroerd tótdat alle vaste stof in oplossing is gegaan. Deze oplossing wordt snel toegevoegd aan een geroerde suspensie van
208 dln natriumazide in 225 dln tetrahydrofuran en het roeren wordt gedurende 1 uur bij de terugvloeitemperatuur voortgezet. Na de afkoeling tot kamertemperatuur wordt druppelsgewijze een oplossing van 54 dln butanoyl-
<EMI ID=41.1>
gevoegd. Het mengsel wordt langzaam onder terugvloeikoeling verhit en het roeren wordt gedurende de nacht bij de terugvloeitemperatuur voortgezet. Onder afkoeling wordt het reactiemengsel aangezuurd met 800 dln van een
<EMI ID=42.1>
residu wordt geroerd in een natriumhydrogeencarbonaatoplossing, trichloor-methaan wordt toegevoegd en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en het oplosmiddel wordt afgedampt. Het residu wordt geroerd in 2-propanon. Het precipitaat wordt afgefiltreerd en het filtraat ingedampt, waarbij 32 dln 1.4-dihydro1-propyl-5H-tetrazol-5-on als residu worden verkregen.
Voorbeeld IV
<EMI ID=43.1>
bruikmaking van een equivalente hoeveelheid van een geschikt acylchloride als uitgangsmateriaal worden de volgende verbindingen, verkregen:
<EMI ID=44.1>
Voorbeeld V
Een mengsel van 22 dln 1-ethyl-1.4-dihydro-5H-tetra-
<EMI ID=45.1>
de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van trichloormethaan als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt
<EMI ID=46.1>
5H-tetrazol-5-on als residu worden verkregen.
Voorbeeld VI
Volgens de procedure van voorbeeld V en onder gebruik-
<EMI ID=47.1>
1-(2-chloorethyl)-1.4-dihydro-4-(1-methylethyl)-5H-tetrazol-5-on als residu,
<EMI ID=48.1>
1-(2-chloorethyl)-1.4-dihydro-4-(fenylmethyl)-5H-tetrazol-5-on als residu en
<EMI ID=49.1>
Voorbeeld VII
Een mengsel van 49 dln joodmethaan, 10,5 dln 1-(2-chloor-
<EMI ID=50.1>
roerd en onder terugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van een waterseparator. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, 100 dln water worden toegevoegd en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd, afgefiltreerd, en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van trichloormethaan als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel
<EMI ID=51.1>
methyl-5H-tetrazol-5-on als residu worden verkregen.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
treerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een mengsel van trichloormethaan en petroleumether (volumeverhouding 70:30) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt, waarbij
<EMI ID=54.1>
tetrazol-5-on als residu worden verkregen.
Voorbeeld IX
Aan 4,5 dln sulfinylchloride wordt druppelsgewijze
<EMI ID=55.1>
dichloormethaan. Na de voltooiing van de toevoeging wordt het mengsel gedurende enkele uren geroerd en onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en het oplosmiddel afgedampt. Het residu wordt opgenomen in 2-propanon. Het mengsel wordt afgefiltreerd en het fil-traat behandeld met actieve houtskool. Dit laatste wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit een mengsel van 2-propanon en 2.2'-oxybispropaan. Het produkt wordt afgefil-
<EMI ID=56.1>
onder terugvloeikoeling verhit en geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt en het residu wordt opgenomen in water. Het produkt wordt geëxtraheerd met trichloormethaan. Het extract wordt gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloride in 2-propanol. Het zout wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit een mengsel van <EMI ID=57.1> chloride worden verkregen.
<EMI ID=58.1>
chloride in 360 dln dichloormethaan. Na de voltooiing van de toevoeging wordt het roeren gedurende de nacht voortgezet bij de terugvloeitemperatuur. Het reactiemengsel wordt ingedampt en het residu wordt gesuspendeerd in 2-propanon. Het produkt wordt afgefiltreerd en gedroogd, waarbij 31,5
<EMI ID=59.1>
propaanamide-monohydrochloride worden verkregen.
<EMI ID=60.1>
dln �-methyl-2-pentanon wordt gedurende de nacht geroerd en onder terugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van een water-separator. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in water en de lagen worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een mengsel van trichloormethaan en methanol (volumeverhouding 97:3) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloride in 2-pro5 panon. Het zout wordt af gefiltreerd en gekristalliseerd uit-2-propanon,
<EMI ID=61.1>
Voorbeeld XII
Volgens de procedure van voorbeeld XI en onder gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen worden de hieronder aangegeven verbindingen verkregen als zuuradditiezouten na de behandeling van de vrije base met een geschikt zuur:
<EMI ID=62.1>
de nacht geroerd en onder terugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van een water-separator. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en uitgegoten in water. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd, afgefiltr�erd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een mengsel van trichloormethaan en methanol
(volumeverhouding 97:3) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt omgezet in het ethaandioaatzout in 2-propanon. Het zout wordt afgefiltreerd en ge-
<EMI ID=63.1>
Voorbeeld XIV
Volgens de procedure van voorbeeld XIII en onder gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen worden de volgende ethaandioaat-zouten verkregen:
<EMI ID=64.1>
smp. = 191,7[deg.]C, <EMI ID=65.1>
rugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van een water-separator. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, 100 dln water worden toegevoegd en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met dichloor-
<EMI ID=66.1>
en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een mengsel trichloormethaan en metha-
<EMI ID=67.1>
Voorbeeld XVI
Volgens de procedure van voorbeeld XV bereidt men
<EMI ID=68.1>
Voorbeeld XVII
Een mengsel van 3 dln 1-ethyl-1.4-dihydro-5H-tetra-
<EMI ID=69.1>
amine en 90 dln M.N-dimethylformamide wordt gedurende de nacht geroerd en verhit op 70[deg.]C. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, 100 dln water worden toegevoegd en het produkt wordt driemaal geëxtraheerd met methylben-zeen. De gecombineerde extracten worden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt tweemaal gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van eerst een mengsel van trichloormethaan en methanol (volümeverhouding 97:3) en vervolgens een mengsel van ethylacetaat en ethanol (volumeverhouding 99: 1) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloride in 2-propanon en 2.2'-oxybispropaan.
<EMI ID=70.1>
Voorbeeld XVIII
Een mengsel van 1,2 dln 1-ethyl-1.4-dihydro-5H-tetra-
<EMI ID=71.1>
roerd en onder terugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van een waterseparator. Het reactiemengsel wordt afgekoeld,uitgegoten in water en de lagen worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, afgefiltreerd
<EMI ID=72.1> thanol (volumeverhouding 99:1) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt omgezet
in het nitraat in 2-propanon. Het zout wordt afgefiltreerd en tweemaal gekristalliseerd, eerst uit een mengsel van 2.2'-oxybispropaan en 2-propa-
<EMI ID=73.1>
Voorbeeld XIX
Volgens de procedure van voorbeeld XVIII bereidt men
<EMI ID=74.1> amide-monohydrochloride.
Voorbeeld XX
Een mengsel van 3 dln 1-ethyl-1.4-dihydro-5H-tetra-
<EMI ID=75.1>
150 dln water worden toegevoegd. Het produkt wordt driemaal geëxtraheerd met methylbenzeen. De gecombineerde extracten worden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het vaste residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een mengsel van trichloormethaan
en methanol (volumeverhouding 97:3) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit een mengsel van petroleumether en 2.2'-oxybispro-
<EMI ID=76.1>
125,7[deg.]C.
Voorbeeld XXI
<EMI ID=77.1>
2,5 dln natriumcarbonaat en 90 dln N.N-dimethylformamide wordt gedurende de nacht geroerd en verhit op 70[deg.]C. Het reactiemengsel wordt afgekoeld
<EMI ID=78.1>
heerd met methylbenzeen. De gecombineerde extracten worden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt tweemaal, gezuiverd door kolomchromatografie�over silicagel onder gebruikmaking van eerst een mengsel
<EMI ID=79.1>
een mengsel van ethylacetaat en ethanol (volumeverhouding 99: 1) als elueermiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elueermiddel wordt afgedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloride in 2-pro-
<EMI ID=80.1> hydrochloride worden verkregen; smp. = 192,7[deg.]C. Voorbeeld XXII
<EMI ID=81.1>
amine en 68 dln methylbenzeen wordt gedurende de nacht geroerd en onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, 100 dln water worden toegevoegd en de lagen worden gescheiden. De organische fase wordt. gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van een meng-
<EMI ID=82.1>
middel. De zuivere fracties worden verzameld en behandeld met 1 dl ethaandizuur. Het gevormde ethaandioaat-zout wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit een mengsel van 2-propanon en 2.2'-oxybispropaan, waarbij 1,5
<EMI ID=83.1>
Voorbeeld XXIII
Volgens de boven beschreven procedures en onder gebruikmaking van de geschikte uitgangsmaterialen werden verder de volgende verbindingen met de algemene formule 1 bereid. - ,
<EMI ID=84.1>