DK161322B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK161322B DK161322B DK112682A DK112682A DK161322B DK 161322 B DK161322 B DK 161322B DK 112682 A DK112682 A DK 112682A DK 112682 A DK112682 A DK 112682A DK 161322 B DK161322 B DK 161322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- addition salt
- dione
- decane
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 161322 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremsti 11 i ng af N-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyri di η-1-yl}al kylen] -azaspiroalkandioner, som er heterocykliske carbonforbindel ser med en seksleddet heteroring indeholdende ét nitrogenatom med spiro-systemet 5 inkorporerende denne heteroring. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
8-(4-phenyl-l-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dioner og 3-(4-phenyl-l-piperazinylalkylen)-3-azaspiro[5,5]-undekan-2,4-dioner er blevet fremstillet som psychotrope midler. Disse er beskrevet i: 10 Wu, Y. H., U.S.A. Patentskrift nr. 3,398,151 udstedt 20. august 1968.
Wu, Y. H., U.S.A. Patentskrift nr. 3,558,777 udstedt 26. januar 1971.
Wu, et al., J. Med. Chem., 12,876-881 (1969).
15 Forbindelserne ifølge Wu og Wu, et al. indeholder et piperazin-ringsystem i strukturerne (formel 3), og i denne henseende afviger de fra forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse (formel 1), som indeholder et tetrahydropyridylsystem.
2° /~Λ / \
Azaspiroalkylen Aryl Azaspiroalkylen-N^_^-Aryl (3) (1) 25 Andre variationer i strukturen (3), specifikt substitution af aryl-delen med forskellige heterocykler, er beskrevet i:
Wu, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 3,717,634, udstedt 20. febru ar 1973.
Wu, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 3,976,776, udstedt 24. august 30 1976.
Wu, et al., J. Med.Chem., 15, 477-479 (1972).
Visse 4-substituerede 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-forbindelser er blevet beskrevet som anti-psychotiske midler. Tetrahydropyridylbutyro-phenoner med formlen (4) 35
DK 161322 B
2 -c»zcvv(~y °
5 —' . · Y
(4) er beskrevet i: 10 Wise, L. D., et al., U.S.A. Patentskrift nr. 4,218,456 udstedt 19.
august 1980.
Disse forbindelser med butyrophenon- og aryloxy-substituenter på tetrahydropyridinringen afviger strukturelt væsentligt fra forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
15 Anti-psykotiske midler med formlen (5): „ Alkyl-N ')-v O - v-/ø (5) 25 er beskrevet i:
McKenzie, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 4,211,714 udstedt 9. september 1980.
Disse forbindelser med deres bestemte substituenter på tetra-hydropyridin-delen udviser voksende strukturmæssig forskellighed fra 30 forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Den mest relevante teknik blandt ovennævnte referencer er omhandlet i J.Med.Chem. vol. 12 (1969), side 876-881. Herfra kendes forbindelser, der har psykosedativ virkning, og som kun adskiller sig fra de ifølge 35 opfindelsen fremstillede forbindelser ved at have en piperazinring i stedet for 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen. I forhold til disse kendte forbindelser har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en
3 DK 161322 B
overraskende psykosedativ virkning.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en ny serie CNS-aktive forbindelser med den følgende almene formel (I) samt non-toksiske, farmaceutisk acceptable syreaddi-5 ti onssal te deraf.
rxr{ -^y
(C1L) X Ν-Λ-Ν V—B
yAX w" 0 I den foranstående formel er n det hele tal 4 eller 5, A er en di valent 15 ligekædet alkylengruppe med 2 til 5 carbonatomer, B er: hvori R er hydrogen, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, eller halogen. Opfindelsen angår endvidere et hidtil ukendt mellemprodukt med 25 formlen (II) til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen o
(cha X ry X
30 V--^ '-{ oh
O
II
I formel II har η, A og B samme betydninger som i formel I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nedenfor.
35 4
DK 161322 B
Fremgangsmåde 1 o <c(!ZX—/Ax + 1 o
III V
10 I dette skema har η, A og R samme betydninger som tidligere anført i forbindelse med formel I. Symbolet X betegner en passende gruppe, som kan fraspaltes, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosyl at 15 eller mesylat. Fremgangsmåde 1 udføres under reaktionsbetingelser, som er egnede til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes i en passende organisk væske ved temperaturer på ca. 60°C til ca. 150°C i nærværelse af et syrebindende middel. Benzen, ethanol, acetonitril, toluen og n-butylal kohol er fore-20 trukne eksempler på de organiske flydende reaktionsmedier. Det foretrukne syrebindende middel er kaliumcarbonat, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, herunder andre alkalimetal- og jordal kalimetalcarbonåter, -bicarbonater eller -hydrider og de tertiære aminer.
25 Azaspirodekan- og -undekandion-mellemproduktet med formel III
fremstilles ved omsætning af det tilsvarende glutarimid med en dihalo-genalkan under anvendelse af betingelser som ved fremgangsmåde I.
4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-mellemprodukterne med formel V, hvoraf nogle er beskrevet i den kemiske litteratur eller er kommercielt 30 tilgængelige, kan også opnås ved dehydratisering som ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 af 4-phenyl-4-hydroxy-l,2,3,6-tetrahydropyridiner med formel IV som vist nedenfor.
35
DK 161322 B
5
Fremgangsmåde 2 . Ά'.....»Øc1-.-C)f,
- OH V_V λ-^ \)H
0
IV II
10 I dette skema har η, A og R, som før, de samme betydninger som i formel I. Det første trin i fremgangsmåde 2, omsætning af III og IV udføres under tilsvarende betingelser som fremgangsmåde I, en identisk reaktionstype. Det andet trin i fremgangsmåde 2, omdannelse af II til I udføres under reaktionsbetingelser, som er passende for dehydratise-15 ringsreaktioner. Selvom mange fremgangsmåder til dehydrati sering er egnede, såsom opvarmning af II i HgPO^ med tilsat P^Og (se eksempel 5), involverer den foretrukne fremgangsmåde omrøring af II i tri fluoreddikesyre ved omgivelsernes temperatur i 12 til 24 timer (se eksempel 3).
4-phenyl-4-hydroxypiperidin-mellemprodukterne (IV) fremstilles 20 i henhold til følgende skema under anvendelse af standard synteseprocedurer for organiske reaktioner (Grignard-reagenstilsætning og katalytisk hydrogenolytisk de-benzylering).
« C¥R n/tR
v—2) l-benzvl-4- Benzyl-N X x
Χχ piperidon \_/\ * \ A
- OH
IV
Fremgangsmåde 3 30 «Αχ+ »AØ' —* 1
IX
35
DK 161322B
6
Fremgangsmåde 3 belyser omsætningen af ét ækvivalent af et mellemprodukt med formlen IX, hvori A, R og X har de foran anførte betydninger, med ét ækvivalent af et specifikt glutarimid under anvendelse af de for fremgangsmåde 2 ovenfor anførte reaktionsbetingelser.
5 Halogenal kyl reaktanten med formlen IX fremstilles i henhold til
standard organiske procedurer. Eksempelvis giver omsætning af tetra-hydropyridinerne med formlen V med al kano!hal ogeniderne med formlen HO-A-X-mellemprodukter med formlen X
~cxr
X
15
Dette mellemprodukt esterificeres dernæst i henhold til velkendt konventionel teknik til frembringelse af reaktanterne med formlen IX. For eksempel giver indvirkning af thionylchlorid på forbindelser med formlen X mellemprodukterne med formlen IX, hvori X er chlor. På tilsvarende 20 måde fremstilles bromider og iodider. Phosphater, sulfater, tosyl ater, mesylater svarende til formlen IX opnås ved konventionel laboratorieteknik.
Sål edes fremstilies 4-phenyl-tetrahydropyridylal kylen-azaspi roal kandionerne med formlen I, ved at man omsætter en tetrahydropyridin 25 eller piperidin med formlen XI
Od
Y-N X )-B
\_/ 30
Xi hvori Y er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen (formel IV og V), eller X-A- (formel IX), og A, n og X har de foran anførte betydninger,
35 og Z betegner 4-hydroxy eller Z betegner en 3,4-dobbeltbinding, med et spirogiutarsyrederivat, vist ved formel XII
DK 161322 B
7 (av~V ^ - o XII ~ hvori n har den foran anførte betydning og W betegner N-H når Y er X-A-, eller W betegner N-A-X når Y er hydrogen, i et inert organisk flydende 10 medium ved en forhøjet temperatur. I de tilfælde, hvor mellemprodukterne med formlen XI, hvori Z er 4-hydroxy, anvendes som reaktanter, indgår der et dehydratiseringstrin til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I.
Biologisk testning af de omhandlede forbindelser med formlen I i 15 dyr demonstrerer psychotrop aktivitet af den art, som karakteriserer psychosedativa (tranquilizers). Udtrykket psychosedativt som her anvendt omfatter anxioselektive og neuroleptiske virkninger. Konventionelle screening tests kan anvendes til bestemmelse af den psychotrope profil af de omhandlede forbindelser, såsom: 20 1. Konditioneret undgåelsesreaktion i oralt behandlede fastende rotter. Disse data opnåedes ved hjælp af den metode, som er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter og publikationer af Wu, et al.
2. Dopamin-receptor-bindingsprøve, som afspejler neuroleptisk 25 aktivitet (Burt, Crease og Snyder, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976); Burt, Crease og Snyder, Science 196:326 (1977);
Crease, Burt og Snyder, Science 192:481 (1976).
3. Apomorfin stereotyp opførselstest i ikke-fastede rotter, som bestemmer centralt virkende forbindelsers evne til at blokere 30 apomorfin-induceret stereotypiseret opførsel. Denne prækli niske test giver en indikation for potentiel, neuroleptisk effektivitet (Janssen, et al., Arzneimittel Forsch., 17:841 (1966)).
De omhandlede forbindelser kan administreres til pattedyr til 35 udøvelse af deres anxioselektive og neuroleptiske virkninger på samme måde og i tilsvarende dosismængder, som var egnede for de i ovennævnte patentskrifter ifølge Wu., et al. anførte forbindelser.
8
DK 161322 B
Til udøvelse af en psychosedativ virkning i et psychotisk eller neurotisk pattedyr kan til dyret administreres en non-toksisk effektiv psychosedativ dosis på fra 0,01 til 40 mg pr kg legemsvægt af dyret af en forbindelse med formlen I eller et non-toksisk farmaceutisk accepta-5 belt syreadditionssalt deraf.
Egnede farmaceutisk acceptable bærere, fortyndingsmidler og adjuvanter som anført i de førnævnte patentskrifter ifølge Wu, et al. kan sammen med de foreliggende forbindelser anvendes til fremstilling af ønskede præparater til anvendelse ved udførelse af den psychosedative 10 proces. Et farmaceutisk præparat på enhedsdosisform som egnet til systemisk administrering til en vært omfatter en farmaceutisk bærer og en mængde af en forbindelse fremstillet ifølge krav 1 til frembringelse af en effektiv dosis på fra 0,1 til 40 mg pr kg legemsvægt af værten.
De omhandlede forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf 15 og deres biologiske virkninger belyses nærmere i det følgende.
I udførelseseksemplerne er temperaturer udtrykt i grader celsius (°). Smeltepunkter er ukorrigerede. De kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifteværdier (5) udtrykt som dele pr million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som standardreference. Det 20 relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifteværdier i H-NMR-spektraldataene svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er rapporteret som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), triplet (t) eller dublet af dubletter (dd).
25 Anvendte forkortelser er DMS0-dg (deuterodimethyl sul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde spek-tralbeskrivelser (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm-1) med funktionel gruppe af identifikationsværdi. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Elemen-30 tæranalyserne er rapporterede som vægtprocent.
35
DK 161322 B
9
Eksempel 1 8-r4-(4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyn-8-azaspiror4,51- dekan-7,9-dion, hydrochlorid (la; n = 4, A - butylen, B = phenyl) 5 En opløsning af 0,02 mol hver af 4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyr1din (V), 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (III) og triethylamin i 30 ml ethanol opvarmedes i en højtryks-reaktionskedel ved 150°C i 6 timer, forseglet under en nitrogenatmosfære. Reaktionsopløsningen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen opdeltes mellem CHClj og 10 H20. CHClj-laget tørredes (HgSO^), filtreredes og koncentreredes til en remanens, som opløstes i 20 til 30 ml ethanol og gjordes sur med ethe-risk HC1. Det faste stof opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af 2,5 g af hydrochlorid-saltet, smeltepunkt 215-217°C.
15 Analyse beregnet for ¢24^32^24^1: C» 69,14; H, 7,98; N, 6,72.
Fundet: C, 68,82; H, 7,78; N, 6,60.
NMR (DMSO-dg): 1,52 (12,m); 2,64 (4,s); 3,11 (6,m); 3,68 (4,m); 6,14 (l,m); 7,39 (5,m).
IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 og 2930 20 cm”1.
Eksempel 2 (udgangsforbindelse) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiror4,51dekan-7,9-dion (Illa; n = 4, A = butylen, X = Br) 25 En opslæmning af 33,4 g (0,2 mol) 3,3-tetramethylenglutarimid, 86,4 g (0,4 mol) 1,4-dibrombutan og 89% (0,6 mol) KgCOj (pulveriseret) i 500 ml toluen til bagesval edes i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt. Filtratet koncentreredes og destilleredes i vakuum til frembringelse af et 58% produktudbytte, kogepunkt 160-167°C/0,1 mmHg.
30
Eksempel 3 8-Γ4-(4-hydroxy-4-rø-methoxyphenyl1-1-pi peri di nyl)butyl 1-8-azaspi ro-r4,51dekan-7,9-dion, hydrochlorid (IIC; n = 4, A = butylen, B = 2-methoxyphenyl) 35 4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (2 g, IVc, hvor R = 2-Me0), 8-[4-(l-brombutyl)]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (2,4 g, Illa), KgCOg (2,3 g) og Kl (0,15 g) forenedes i 80 ml acetonitril og tilbagesvaledes
DK 161322 B
10 i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt og filtratet koncentreredes i vakuum til en remanens, der opløstes i 70 ml CHClj. CHCl^-op-løsningen vaskedes to gange under anvendelse af 50 ml H20, tørredes med MgS04, filtreredes og koncentreredes til 3,7 g olie. Omdannelse af olien 5 til hydrochloridsaltet (ethanol og etherisk HC1) og omkrystallisation fra ethanol gav et 73% produktudbytte, smeltepunkt 246-248°C.
Analyse beregnet for C25H36N2°4’HC1: C, 64,58; H, 8,03; N, 6,03.
Fundet: C, 64,33; H, 7,82; N, 6,02.
NMR (DMSO-dg): 1,56 (14,m); 2,64 (4,s); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 10 3,84 (3,s).; 5,30 (l,bs); 7,09 (3,m); 7,54 (l,m); 10,80 (l,bs).
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 og 3300 cm"1.
8-Γ4-(4-f 2-methoxyphenyl1-1,2,3,6-tetrahydropyri di η-1-yl)butyl 1-8-15 azaspiror4,51dekan-7,9-dion,hydrochlorid (Ic; n = 4, A * butylen, B = 2-methoxyphenyl) 8-[4-(4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion (IIC, 3 g) omrørtes ved stuetemperatur i 20 ml tri fluoreddikesyre i 18 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes i 20 vakuum til en remanens, som opdeltes mellem fortyndet NH^OH-opløsning og CHClj. Det organiske lag tørredes (Na2S04) og koncentreredes til en olie, som omdannedes til hydrochloridsaltet med etherisk HC1 i ethanol.
Det rå salt i soleredes og omkrystalli seredes to gange fra acetonitril-ethylether til opnåelse af 1,5 g produkt (50%), smeltepunkt 159-161°C.
25 Analyse beregnet for CggH^NgOj.HCl: C, 67,18; H, 7,90; N, 6,27.
Fundet: 67,11; H, 7,68; N, 6,33.
NMR (DMSO-dg): 1,49 (12,m); 2,60 (4,s); 3,04 (6,m); 3,64 (4,m); 3,74 (3,s); 5,74 (l,m); 7,00 (4,m); 11,15 (l,bs).
IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 og 2955 30 cm-1.
Eksempel 4 8-Γ4-(4-T4-chlorphenyl1-4-hydroxy-l-pi peri di nvl)butyl 1-8-azaspi ror4,51-dekan-7,9-dion,hydroch1orid 35 (IIb; n = 4, A » butylen, B = 4-chlorphenyl) 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, hvor R = 4-C1),
Illa (5,7 g), Et^N (1,9 g) opløstes alle i 50 ml ethanol og opvarmedes
DK 161322B
11 ved 15ø°C i en lukket reaktionsbeholder i 6 timer. Efter afkøling koncentreredes reaktionsblandingen til en remanens og opdel tes mellem CHClg og IH ItøDH. CHClg-laget fraskiltes, tørredes (MgS04) og koncentreredes til IB,6 g af en fedtagtig remanens. Dette materiale opløstes i ethanol 5 og gjordes surt med etherisk HC1. Filtrering gav 6,9 g af HCl-salt, smeltepunkt 242-244°C (sønderdeles).
Analyse beregnet for C24H33C1N203.HC1.1/4H20: C, 61,41; H, 7,31; N, 5,97. Fundet: C, 60,88; H, 7,34; N, 5,88.
10 B-Γ4-(4-T4-chlorphenyl1-1,2,3,6-tetrahydropyridi η-1-yl)butyl1-8-azaspiror4,51dekan-7,9-dion, hydrochlorid (Ib; n = 4, A = butylen, B = 4-chlorphenyl) 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]-4-hydroxy-l-piperidi nyl)butyl]-8-azaspi ro- [4,5]dekan-7,9-dion, hydrochlorid (II, 2 g) sattes portionsvis til et 15 omrørt reaktionsmedium bestående af 2 g P20g i 10 ml HjPO^. Efter afslutning af tilsætningen opvarmedes den omrørte blanding til 170° og holdtes i dette område i 3 timer. Efter henstand til afkøling og henstand ved stuetemperatur i 12 timer hydrolyseredes reaktionsblandingen mens den holdtes kold med et isbad under an-vendelse af 10 ml H20. Den 20 hydrolyserede blanding gjordes basisk under an-vendelse af mættet Na2C03-opløsning og ekstraheredes med ether. Etherekstrakten tørredes (MgS04) og koncentreredes til en residualolie, der omdannedes til hydrochloridsaltet under anvendelse af en fortyndet ethanol i sk opløsning af HC1. Tilsætning af ether bevirkede udfældning af fast stof, der 25 opsamledes ved filtrering og tørredes til opnåelse af 0,5 g produkt (26%), smeltepunkt 222-224°C.
Analyse beregnet for C24H3jC1N202.HC1: C, 63,86; H, 7,15; N, 6,21.
Fundet: C, 63,52; H, 7,18; N, 6,10.
NMR (DMS0-dH6Y): 1,52 (12,m); 2,64 (4,s); 3,12 (6,m); 3,67 (4,m); 30 6,19 (l,m); 7,45 (4,m); 11,35 (l,bs).
IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 og 2955 cm"1.
Biologisk afprøvning
De nedenfor anførte forbindelser afprøvedes med hensyn til betinget 35 undgåelsesreaktion (CAR) ved p.o. administrering til rotter (Charles River). Afprøvningerne udførtes som beskrevet i teknikken og resultaterne fremgår af tabellen nedenfor.
DK 161322 B
12
Tabel CAR-test ved p.o. administrering til rotter
Forb. CAR
5 Eks. nr,_ED^q, mq/kq 1 89 3 100 4 100 10 De tidligere nævnte, fra J.Med.Chem. vol. 12 (1969), 876-881 kendte, kemisk nærmestliggende forbindelser gav efter i.p. administrering ved CAR-testen EDgg-værdier fra 2,4 til 11,0 mg/kg, dvs. 8-40 gange lavere værdier. Da EDgg-værdier opnået ved i.p. administrering generelt er en eller flere 10-potenser lavere end ved oral administrering, må de 15 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers psykosedative virkning betegnes som overraskende.
20
Claims (7)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af N-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiη-1-yl}al kylen]-azaspi roalkandioner med formi en 5 _ _A0 •OCK> o 10 i hvori n er det hele tal 4 eller 5, A er en divalent ligekædet alkylen-gruppe indeholdende fra 2 til 5 carbonatomer, B er en gruppe med 15 formlen -0’ 20 hvori R betegner hydrogen, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer eller halogen, eller et syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man a) omsætter en forbindelse med formlen 25 'Oø' 30 hvori R har den ovenfor angivne betydning og Y er hydrogen eller XA-, hvori A har den ovenfor anførte betydning og X er en fraspaltelig gruppe 35 såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat, med et spirogiutarsyrederivat med formlen DK 161322B s «(TVY o XII 10 hvori n har den ovenfor anførte betydning og VI betegner NH når Y er XA-eller W betegner NAX når Y er hydrogen, eller b) dehydratiserer en forbindelse med formlen (II) OQ-oP
20 O II hvori R, A og n har den ovenfor angivne betydning, hvorefter om ønsket en fremstillet forbindelse på i og for sig kendt måde omdannes til et 25 syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved passende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (la) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved pas sende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]- l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (Ib) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved 35 passende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-[2-methoxy- pheny1)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]-dekan-7,9-dion (Ic) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT det har formlen (II) 5 _^ j 8 OCKX ίο 0 II 15 hvori η, A og B har de ovenfor angivne betydninger.
6. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT den er 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]-4-hydroxy-l-piperidinyl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (Ilb) eller et syreadditionssalt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT den er 8-[4-(4-20 hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-pi peridi nyl)butyl]-8-azaspi ro[4,5]dekan- 7,9-dion (Ile) eller et syreadditionssalt deraf. i 25 30 I 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24442681 | 1981-03-16 | ||
US06/244,426 US4320131A (en) | 1981-03-16 | 1981-03-16 | N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK112682A DK112682A (da) | 1982-09-17 |
DK161322B true DK161322B (da) | 1991-06-24 |
DK161322C DK161322C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=22922718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK112682A DK161322C (da) | 1981-03-16 | 1982-03-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4320131A (da) |
JP (1) | JPS57165384A (da) |
KR (1) | KR880001557B1 (da) |
AT (1) | AT381939B (da) |
AU (1) | AU535385B2 (da) |
BE (1) | BE892502A (da) |
CA (1) | CA1192556A (da) |
CH (2) | CH652123A5 (da) |
CY (1) | CY1372A (da) |
DE (1) | DE3209534A1 (da) |
DK (1) | DK161322C (da) |
ES (1) | ES8305753A1 (da) |
FI (1) | FI71317C (da) |
FR (1) | FR2501689B1 (da) |
GB (1) | GB2094801B (da) |
GR (1) | GR76113B (da) |
HK (1) | HK4688A (da) |
HU (2) | HU193379B (da) |
IE (1) | IE52789B1 (da) |
IL (1) | IL65254A0 (da) |
IT (1) | IT1148145B (da) |
KE (1) | KE3710A (da) |
LU (1) | LU84012A1 (da) |
NL (1) | NL8201022A (da) |
NZ (1) | NZ199944A (da) |
PH (1) | PH18182A (da) |
PT (1) | PT74584B (da) |
SE (2) | SE449100B (da) |
SG (1) | SG30887G (da) |
YU (1) | YU43789B (da) |
ZA (1) | ZA821541B (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
HU207310B (en) * | 1988-12-02 | 1993-03-29 | Pfizer | Process for producing aryl-piperidine derivatives |
US5137894A (en) * | 1991-12-05 | 1992-08-11 | New James S | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US355877A (en) * | 1887-01-11 | Waltee n | ||
FR3013E (fr) * | 1902-04-03 | 1904-08-12 | William Henry Hoyle | Perfectionnements au procédé et aux machines pour la fabrication de matières fibreuses connues sous le nom de fils "frottés" |
US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
US3558777A (en) * | 1968-06-21 | 1971-01-26 | Mead Johnson & Co | Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
CH547802A (de) * | 1970-06-19 | 1974-04-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinderivaten. |
US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
US4250175A (en) * | 1977-10-31 | 1981-02-10 | Mccall John M | Methods of treating psychosis |
US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
US4218456A (en) * | 1978-07-10 | 1980-08-19 | Warner-Lambert Company | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones |
US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
US4221714A (en) * | 1979-08-03 | 1980-09-09 | American Cyanamid Company | 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines |
US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
-
1981
- 1981-03-16 US US06/244,426 patent/US4320131A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-08 NZ NZ199944A patent/NZ199944A/en unknown
- 1982-03-09 ZA ZA821541A patent/ZA821541B/xx unknown
- 1982-03-11 GR GR67561A patent/GR76113B/el unknown
- 1982-03-11 NL NL8201022A patent/NL8201022A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-11 FR FR8204101A patent/FR2501689B1/fr not_active Expired
- 1982-03-12 FI FI820855A patent/FI71317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 DK DK112682A patent/DK161322C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 AU AU81335/82A patent/AU535385B2/en not_active Ceased
- 1982-03-15 PH PH26997A patent/PH18182A/en unknown
- 1982-03-15 LU LU84012A patent/LU84012A1/fr unknown
- 1982-03-15 IT IT47992/82A patent/IT1148145B/it active
- 1982-03-15 HU HU86477A patent/HU193379B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 YU YU558/82A patent/YU43789B/xx unknown
- 1982-03-15 IE IE590/82A patent/IE52789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 ES ES510448A patent/ES8305753A1/es not_active Expired
- 1982-03-15 PT PT74584A patent/PT74584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 SE SE8201630A patent/SE449100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IL IL65254A patent/IL65254A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 BE BE0/207573A patent/BE892502A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 HU HU82780A patent/HU190793B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 CA CA000398330A patent/CA1192556A/en not_active Expired
- 1982-03-16 DE DE19823209534 patent/DE3209534A1/de active Granted
- 1982-03-16 JP JP57040316A patent/JPS57165384A/ja active Granted
- 1982-03-16 CH CH1654/82A patent/CH652123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 CH CH4177/85A patent/CH657365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 GB GB8207580A patent/GB2094801B/en not_active Expired
- 1982-03-16 CY CY137282A patent/CY1372A/xx unknown
- 1982-03-16 KR KR8201128A patent/KR880001557B1/ko active
- 1982-03-16 AT AT0104682A patent/AT381939B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-31 KE KE3710A patent/KE3710A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 SE SE8603177A patent/SE460606B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG308/87A patent/SG30887G/en unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK46/88A patent/HK4688A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
DK170162B1 (da) | Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
US7098210B2 (en) | 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
PL189196B1 (pl) | Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie | |
CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
JPH0524151B2 (da) | ||
AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
JPH0225913B2 (da) | ||
PL180336B1 (pl) | Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL | |
SE449748B (sv) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition | |
DK158984B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater | |
US6545037B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
US4540780A (en) | Diphenylmethylene piperidines | |
DK161322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
JPH0673049A (ja) | 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−(フェノキシ及びフェノキシアルキル)−ピペリジニルピリダジン類 | |
US4666905A (en) | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use | |
IE59201B1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
ES2226726T3 (es) | Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. | |
US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
DE2643671A1 (de) | 4-phenylpiperidinyl- und 4 phenyltetrahydropyridinyl-alkylamino-ketoalkancarbonsaeuren und ihre salze mit saeuren und basen | |
US3838118A (en) | ((thioxanthenyl)propyl)-piperidyl-benzimidazolinones | |
EP0364091A1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
US4584301A (en) | Diphenylmethylene piperidines, compositions and methods of use | |
DK170776B1 (da) | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. | |
KR820000582B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |