DK161322B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK161322B DK161322B DK112682A DK112682A DK161322B DK 161322 B DK161322 B DK 161322B DK 112682 A DK112682 A DK 112682A DK 112682 A DK112682 A DK 112682A DK 161322 B DK161322 B DK 161322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- addition salt
- dione
- decane
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- -1 4-PHENYL-1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-1-YL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCQXKOYNTMQDEB-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical group C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 DCQXKOYNTMQDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- VBUTZUWNFLDUSX-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCN1C(=O)CC2(CCCC2)CC1=O VBUTZUWNFLDUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QQCVFKSWYYHXMA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCBr)C(=O)CC11CCCC1 QQCVFKSWYYHXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 3
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PZZTXFUJRYYRKS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1-phenylbutan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CC)N1CCCC=C1 PZZTXFUJRYYRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCNCC1 RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- YJIRDHXJRYYJHD-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(=O)CC(C)=O YJIRDHXJRYYJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 161322 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremsti 11 i ng af N-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyri di η-1-yl}al kylen] -azaspiroalkandioner, som er heterocykliske carbonforbindel ser med en seksleddet heteroring indeholdende ét nitrogenatom med spiro-systemet 5 inkorporerende denne heteroring. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
8-(4-phenyl-l-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dioner og 3-(4-phenyl-l-piperazinylalkylen)-3-azaspiro[5,5]-undekan-2,4-dioner er blevet fremstillet som psychotrope midler. Disse er beskrevet i: 10 Wu, Y. H., U.S.A. Patentskrift nr. 3,398,151 udstedt 20. august 1968.
Wu, Y. H., U.S.A. Patentskrift nr. 3,558,777 udstedt 26. januar 1971.
Wu, et al., J. Med. Chem., 12,876-881 (1969).
15 Forbindelserne ifølge Wu og Wu, et al. indeholder et piperazin-ringsystem i strukturerne (formel 3), og i denne henseende afviger de fra forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse (formel 1), som indeholder et tetrahydropyridylsystem.
2° /~Λ / \
Azaspiroalkylen Aryl Azaspiroalkylen-N^_^-Aryl (3) (1) 25 Andre variationer i strukturen (3), specifikt substitution af aryl-delen med forskellige heterocykler, er beskrevet i:
Wu, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 3,717,634, udstedt 20. febru ar 1973.
Wu, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 3,976,776, udstedt 24. august 30 1976.
Wu, et al., J. Med.Chem., 15, 477-479 (1972).
Visse 4-substituerede 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-forbindelser er blevet beskrevet som anti-psychotiske midler. Tetrahydropyridylbutyro-phenoner med formlen (4) 35
DK 161322 B
2 -c»zcvv(~y °
5 —' . · Y
(4) er beskrevet i: 10 Wise, L. D., et al., U.S.A. Patentskrift nr. 4,218,456 udstedt 19.
august 1980.
Disse forbindelser med butyrophenon- og aryloxy-substituenter på tetrahydropyridinringen afviger strukturelt væsentligt fra forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
15 Anti-psykotiske midler med formlen (5): „ Alkyl-N ')-v O - v-/ø (5) 25 er beskrevet i:
McKenzie, et al., U.S.A. Patentskrift nr. 4,211,714 udstedt 9. september 1980.
Disse forbindelser med deres bestemte substituenter på tetra-hydropyridin-delen udviser voksende strukturmæssig forskellighed fra 30 forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Den mest relevante teknik blandt ovennævnte referencer er omhandlet i J.Med.Chem. vol. 12 (1969), side 876-881. Herfra kendes forbindelser, der har psykosedativ virkning, og som kun adskiller sig fra de ifølge 35 opfindelsen fremstillede forbindelser ved at have en piperazinring i stedet for 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen. I forhold til disse kendte forbindelser har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en
3 DK 161322 B
overraskende psykosedativ virkning.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en ny serie CNS-aktive forbindelser med den følgende almene formel (I) samt non-toksiske, farmaceutisk acceptable syreaddi-5 ti onssal te deraf.
rxr{ -^y
(C1L) X Ν-Λ-Ν V—B
yAX w" 0 I den foranstående formel er n det hele tal 4 eller 5, A er en di valent 15 ligekædet alkylengruppe med 2 til 5 carbonatomer, B er: hvori R er hydrogen, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, eller halogen. Opfindelsen angår endvidere et hidtil ukendt mellemprodukt med 25 formlen (II) til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen o
(cha X ry X
30 V--^ '-{ oh
O
II
I formel II har η, A og B samme betydninger som i formel I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nedenfor.
35 4
DK 161322 B
Fremgangsmåde 1 o <c(!ZX—/Ax + 1 o
III V
10 I dette skema har η, A og R samme betydninger som tidligere anført i forbindelse med formel I. Symbolet X betegner en passende gruppe, som kan fraspaltes, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosyl at 15 eller mesylat. Fremgangsmåde 1 udføres under reaktionsbetingelser, som er egnede til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes i en passende organisk væske ved temperaturer på ca. 60°C til ca. 150°C i nærværelse af et syrebindende middel. Benzen, ethanol, acetonitril, toluen og n-butylal kohol er fore-20 trukne eksempler på de organiske flydende reaktionsmedier. Det foretrukne syrebindende middel er kaliumcarbonat, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, herunder andre alkalimetal- og jordal kalimetalcarbonåter, -bicarbonater eller -hydrider og de tertiære aminer.
25 Azaspirodekan- og -undekandion-mellemproduktet med formel III
fremstilles ved omsætning af det tilsvarende glutarimid med en dihalo-genalkan under anvendelse af betingelser som ved fremgangsmåde I.
4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-mellemprodukterne med formel V, hvoraf nogle er beskrevet i den kemiske litteratur eller er kommercielt 30 tilgængelige, kan også opnås ved dehydratisering som ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 af 4-phenyl-4-hydroxy-l,2,3,6-tetrahydropyridiner med formel IV som vist nedenfor.
35
DK 161322 B
5
Fremgangsmåde 2 . Ά'.....»Øc1-.-C)f,
- OH V_V λ-^ \)H
0
IV II
10 I dette skema har η, A og R, som før, de samme betydninger som i formel I. Det første trin i fremgangsmåde 2, omsætning af III og IV udføres under tilsvarende betingelser som fremgangsmåde I, en identisk reaktionstype. Det andet trin i fremgangsmåde 2, omdannelse af II til I udføres under reaktionsbetingelser, som er passende for dehydratise-15 ringsreaktioner. Selvom mange fremgangsmåder til dehydrati sering er egnede, såsom opvarmning af II i HgPO^ med tilsat P^Og (se eksempel 5), involverer den foretrukne fremgangsmåde omrøring af II i tri fluoreddikesyre ved omgivelsernes temperatur i 12 til 24 timer (se eksempel 3).
4-phenyl-4-hydroxypiperidin-mellemprodukterne (IV) fremstilles 20 i henhold til følgende skema under anvendelse af standard synteseprocedurer for organiske reaktioner (Grignard-reagenstilsætning og katalytisk hydrogenolytisk de-benzylering).
« C¥R n/tR
v—2) l-benzvl-4- Benzyl-N X x
Χχ piperidon \_/\ * \ A
- OH
IV
Fremgangsmåde 3 30 «Αχ+ »AØ' —* 1
IX
35
DK 161322B
6
Fremgangsmåde 3 belyser omsætningen af ét ækvivalent af et mellemprodukt med formlen IX, hvori A, R og X har de foran anførte betydninger, med ét ækvivalent af et specifikt glutarimid under anvendelse af de for fremgangsmåde 2 ovenfor anførte reaktionsbetingelser.
5 Halogenal kyl reaktanten med formlen IX fremstilles i henhold til
standard organiske procedurer. Eksempelvis giver omsætning af tetra-hydropyridinerne med formlen V med al kano!hal ogeniderne med formlen HO-A-X-mellemprodukter med formlen X
~cxr
X
15
Dette mellemprodukt esterificeres dernæst i henhold til velkendt konventionel teknik til frembringelse af reaktanterne med formlen IX. For eksempel giver indvirkning af thionylchlorid på forbindelser med formlen X mellemprodukterne med formlen IX, hvori X er chlor. På tilsvarende 20 måde fremstilles bromider og iodider. Phosphater, sulfater, tosyl ater, mesylater svarende til formlen IX opnås ved konventionel laboratorieteknik.
Sål edes fremstilies 4-phenyl-tetrahydropyridylal kylen-azaspi roal kandionerne med formlen I, ved at man omsætter en tetrahydropyridin 25 eller piperidin med formlen XI
Od
Y-N X )-B
\_/ 30
Xi hvori Y er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen (formel IV og V), eller X-A- (formel IX), og A, n og X har de foran anførte betydninger,
35 og Z betegner 4-hydroxy eller Z betegner en 3,4-dobbeltbinding, med et spirogiutarsyrederivat, vist ved formel XII
DK 161322 B
7 (av~V ^ - o XII ~ hvori n har den foran anførte betydning og W betegner N-H når Y er X-A-, eller W betegner N-A-X når Y er hydrogen, i et inert organisk flydende 10 medium ved en forhøjet temperatur. I de tilfælde, hvor mellemprodukterne med formlen XI, hvori Z er 4-hydroxy, anvendes som reaktanter, indgår der et dehydratiseringstrin til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I.
Biologisk testning af de omhandlede forbindelser med formlen I i 15 dyr demonstrerer psychotrop aktivitet af den art, som karakteriserer psychosedativa (tranquilizers). Udtrykket psychosedativt som her anvendt omfatter anxioselektive og neuroleptiske virkninger. Konventionelle screening tests kan anvendes til bestemmelse af den psychotrope profil af de omhandlede forbindelser, såsom: 20 1. Konditioneret undgåelsesreaktion i oralt behandlede fastende rotter. Disse data opnåedes ved hjælp af den metode, som er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter og publikationer af Wu, et al.
2. Dopamin-receptor-bindingsprøve, som afspejler neuroleptisk 25 aktivitet (Burt, Crease og Snyder, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976); Burt, Crease og Snyder, Science 196:326 (1977);
Crease, Burt og Snyder, Science 192:481 (1976).
3. Apomorfin stereotyp opførselstest i ikke-fastede rotter, som bestemmer centralt virkende forbindelsers evne til at blokere 30 apomorfin-induceret stereotypiseret opførsel. Denne prækli niske test giver en indikation for potentiel, neuroleptisk effektivitet (Janssen, et al., Arzneimittel Forsch., 17:841 (1966)).
De omhandlede forbindelser kan administreres til pattedyr til 35 udøvelse af deres anxioselektive og neuroleptiske virkninger på samme måde og i tilsvarende dosismængder, som var egnede for de i ovennævnte patentskrifter ifølge Wu., et al. anførte forbindelser.
8
DK 161322 B
Til udøvelse af en psychosedativ virkning i et psychotisk eller neurotisk pattedyr kan til dyret administreres en non-toksisk effektiv psychosedativ dosis på fra 0,01 til 40 mg pr kg legemsvægt af dyret af en forbindelse med formlen I eller et non-toksisk farmaceutisk accepta-5 belt syreadditionssalt deraf.
Egnede farmaceutisk acceptable bærere, fortyndingsmidler og adjuvanter som anført i de førnævnte patentskrifter ifølge Wu, et al. kan sammen med de foreliggende forbindelser anvendes til fremstilling af ønskede præparater til anvendelse ved udførelse af den psychosedative 10 proces. Et farmaceutisk præparat på enhedsdosisform som egnet til systemisk administrering til en vært omfatter en farmaceutisk bærer og en mængde af en forbindelse fremstillet ifølge krav 1 til frembringelse af en effektiv dosis på fra 0,1 til 40 mg pr kg legemsvægt af værten.
De omhandlede forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf 15 og deres biologiske virkninger belyses nærmere i det følgende.
I udførelseseksemplerne er temperaturer udtrykt i grader celsius (°). Smeltepunkter er ukorrigerede. De kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifteværdier (5) udtrykt som dele pr million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som standardreference. Det 20 relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifteværdier i H-NMR-spektraldataene svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er rapporteret som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), triplet (t) eller dublet af dubletter (dd).
25 Anvendte forkortelser er DMS0-dg (deuterodimethyl sul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde spek-tralbeskrivelser (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm-1) med funktionel gruppe af identifikationsværdi. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Elemen-30 tæranalyserne er rapporterede som vægtprocent.
35
DK 161322 B
9
Eksempel 1 8-r4-(4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyn-8-azaspiror4,51- dekan-7,9-dion, hydrochlorid (la; n = 4, A - butylen, B = phenyl) 5 En opløsning af 0,02 mol hver af 4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyr1din (V), 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (III) og triethylamin i 30 ml ethanol opvarmedes i en højtryks-reaktionskedel ved 150°C i 6 timer, forseglet under en nitrogenatmosfære. Reaktionsopløsningen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen opdeltes mellem CHClj og 10 H20. CHClj-laget tørredes (HgSO^), filtreredes og koncentreredes til en remanens, som opløstes i 20 til 30 ml ethanol og gjordes sur med ethe-risk HC1. Det faste stof opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af 2,5 g af hydrochlorid-saltet, smeltepunkt 215-217°C.
15 Analyse beregnet for ¢24^32^24^1: C» 69,14; H, 7,98; N, 6,72.
Fundet: C, 68,82; H, 7,78; N, 6,60.
NMR (DMSO-dg): 1,52 (12,m); 2,64 (4,s); 3,11 (6,m); 3,68 (4,m); 6,14 (l,m); 7,39 (5,m).
IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 og 2930 20 cm”1.
Eksempel 2 (udgangsforbindelse) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiror4,51dekan-7,9-dion (Illa; n = 4, A = butylen, X = Br) 25 En opslæmning af 33,4 g (0,2 mol) 3,3-tetramethylenglutarimid, 86,4 g (0,4 mol) 1,4-dibrombutan og 89% (0,6 mol) KgCOj (pulveriseret) i 500 ml toluen til bagesval edes i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt. Filtratet koncentreredes og destilleredes i vakuum til frembringelse af et 58% produktudbytte, kogepunkt 160-167°C/0,1 mmHg.
30
Eksempel 3 8-Γ4-(4-hydroxy-4-rø-methoxyphenyl1-1-pi peri di nyl)butyl 1-8-azaspi ro-r4,51dekan-7,9-dion, hydrochlorid (IIC; n = 4, A = butylen, B = 2-methoxyphenyl) 35 4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (2 g, IVc, hvor R = 2-Me0), 8-[4-(l-brombutyl)]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (2,4 g, Illa), KgCOg (2,3 g) og Kl (0,15 g) forenedes i 80 ml acetonitril og tilbagesvaledes
DK 161322 B
10 i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt og filtratet koncentreredes i vakuum til en remanens, der opløstes i 70 ml CHClj. CHCl^-op-løsningen vaskedes to gange under anvendelse af 50 ml H20, tørredes med MgS04, filtreredes og koncentreredes til 3,7 g olie. Omdannelse af olien 5 til hydrochloridsaltet (ethanol og etherisk HC1) og omkrystallisation fra ethanol gav et 73% produktudbytte, smeltepunkt 246-248°C.
Analyse beregnet for C25H36N2°4’HC1: C, 64,58; H, 8,03; N, 6,03.
Fundet: C, 64,33; H, 7,82; N, 6,02.
NMR (DMSO-dg): 1,56 (14,m); 2,64 (4,s); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 10 3,84 (3,s).; 5,30 (l,bs); 7,09 (3,m); 7,54 (l,m); 10,80 (l,bs).
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 og 3300 cm"1.
8-Γ4-(4-f 2-methoxyphenyl1-1,2,3,6-tetrahydropyri di η-1-yl)butyl 1-8-15 azaspiror4,51dekan-7,9-dion,hydrochlorid (Ic; n = 4, A * butylen, B = 2-methoxyphenyl) 8-[4-(4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion (IIC, 3 g) omrørtes ved stuetemperatur i 20 ml tri fluoreddikesyre i 18 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes i 20 vakuum til en remanens, som opdeltes mellem fortyndet NH^OH-opløsning og CHClj. Det organiske lag tørredes (Na2S04) og koncentreredes til en olie, som omdannedes til hydrochloridsaltet med etherisk HC1 i ethanol.
Det rå salt i soleredes og omkrystalli seredes to gange fra acetonitril-ethylether til opnåelse af 1,5 g produkt (50%), smeltepunkt 159-161°C.
25 Analyse beregnet for CggH^NgOj.HCl: C, 67,18; H, 7,90; N, 6,27.
Fundet: 67,11; H, 7,68; N, 6,33.
NMR (DMSO-dg): 1,49 (12,m); 2,60 (4,s); 3,04 (6,m); 3,64 (4,m); 3,74 (3,s); 5,74 (l,m); 7,00 (4,m); 11,15 (l,bs).
IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 og 2955 30 cm-1.
Eksempel 4 8-Γ4-(4-T4-chlorphenyl1-4-hydroxy-l-pi peri di nvl)butyl 1-8-azaspi ror4,51-dekan-7,9-dion,hydroch1orid 35 (IIb; n = 4, A » butylen, B = 4-chlorphenyl) 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, hvor R = 4-C1),
Illa (5,7 g), Et^N (1,9 g) opløstes alle i 50 ml ethanol og opvarmedes
DK 161322B
11 ved 15ø°C i en lukket reaktionsbeholder i 6 timer. Efter afkøling koncentreredes reaktionsblandingen til en remanens og opdel tes mellem CHClg og IH ItøDH. CHClg-laget fraskiltes, tørredes (MgS04) og koncentreredes til IB,6 g af en fedtagtig remanens. Dette materiale opløstes i ethanol 5 og gjordes surt med etherisk HC1. Filtrering gav 6,9 g af HCl-salt, smeltepunkt 242-244°C (sønderdeles).
Analyse beregnet for C24H33C1N203.HC1.1/4H20: C, 61,41; H, 7,31; N, 5,97. Fundet: C, 60,88; H, 7,34; N, 5,88.
10 B-Γ4-(4-T4-chlorphenyl1-1,2,3,6-tetrahydropyridi η-1-yl)butyl1-8-azaspiror4,51dekan-7,9-dion, hydrochlorid (Ib; n = 4, A = butylen, B = 4-chlorphenyl) 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]-4-hydroxy-l-piperidi nyl)butyl]-8-azaspi ro- [4,5]dekan-7,9-dion, hydrochlorid (II, 2 g) sattes portionsvis til et 15 omrørt reaktionsmedium bestående af 2 g P20g i 10 ml HjPO^. Efter afslutning af tilsætningen opvarmedes den omrørte blanding til 170° og holdtes i dette område i 3 timer. Efter henstand til afkøling og henstand ved stuetemperatur i 12 timer hydrolyseredes reaktionsblandingen mens den holdtes kold med et isbad under an-vendelse af 10 ml H20. Den 20 hydrolyserede blanding gjordes basisk under an-vendelse af mættet Na2C03-opløsning og ekstraheredes med ether. Etherekstrakten tørredes (MgS04) og koncentreredes til en residualolie, der omdannedes til hydrochloridsaltet under anvendelse af en fortyndet ethanol i sk opløsning af HC1. Tilsætning af ether bevirkede udfældning af fast stof, der 25 opsamledes ved filtrering og tørredes til opnåelse af 0,5 g produkt (26%), smeltepunkt 222-224°C.
Analyse beregnet for C24H3jC1N202.HC1: C, 63,86; H, 7,15; N, 6,21.
Fundet: C, 63,52; H, 7,18; N, 6,10.
NMR (DMS0-dH6Y): 1,52 (12,m); 2,64 (4,s); 3,12 (6,m); 3,67 (4,m); 30 6,19 (l,m); 7,45 (4,m); 11,35 (l,bs).
IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 og 2955 cm"1.
Biologisk afprøvning
De nedenfor anførte forbindelser afprøvedes med hensyn til betinget 35 undgåelsesreaktion (CAR) ved p.o. administrering til rotter (Charles River). Afprøvningerne udførtes som beskrevet i teknikken og resultaterne fremgår af tabellen nedenfor.
DK 161322 B
12
Tabel CAR-test ved p.o. administrering til rotter
Forb. CAR
5 Eks. nr,_ED^q, mq/kq 1 89 3 100 4 100 10 De tidligere nævnte, fra J.Med.Chem. vol. 12 (1969), 876-881 kendte, kemisk nærmestliggende forbindelser gav efter i.p. administrering ved CAR-testen EDgg-værdier fra 2,4 til 11,0 mg/kg, dvs. 8-40 gange lavere værdier. Da EDgg-værdier opnået ved i.p. administrering generelt er en eller flere 10-potenser lavere end ved oral administrering, må de 15 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers psykosedative virkning betegnes som overraskende.
20
Claims (7)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af N-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiη-1-yl}al kylen]-azaspi roalkandioner med formi en 5 _ _A0 •OCK> o 10 i hvori n er det hele tal 4 eller 5, A er en divalent ligekædet alkylen-gruppe indeholdende fra 2 til 5 carbonatomer, B er en gruppe med 15 formlen -0’ 20 hvori R betegner hydrogen, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer eller halogen, eller et syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man a) omsætter en forbindelse med formlen 25 'Oø' 30 hvori R har den ovenfor angivne betydning og Y er hydrogen eller XA-, hvori A har den ovenfor anførte betydning og X er en fraspaltelig gruppe 35 såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat, med et spirogiutarsyrederivat med formlen DK 161322B s «(TVY o XII 10 hvori n har den ovenfor anførte betydning og VI betegner NH når Y er XA-eller W betegner NAX når Y er hydrogen, eller b) dehydratiserer en forbindelse med formlen (II) OQ-oP
20 O II hvori R, A og n har den ovenfor angivne betydning, hvorefter om ønsket en fremstillet forbindelse på i og for sig kendt måde omdannes til et 25 syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved passende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (la) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved pas sende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]- l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (Ib) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ved 35 passende valg af udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-(4-[2-methoxy- pheny1)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-8-azaspiro[4,5]-dekan-7,9-dion (Ic) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT det har formlen (II) 5 _^ j 8 OCKX ίο 0 II 15 hvori η, A og B har de ovenfor angivne betydninger.
6. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT den er 8-[4-(4-[4-chlorphenyl]-4-hydroxy-l-piperidinyl)butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (Ilb) eller et syreadditionssalt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT den er 8-[4-(4-20 hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-pi peridi nyl)butyl]-8-azaspi ro[4,5]dekan- 7,9-dion (Ile) eller et syreadditionssalt deraf. i 25 30 I 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24442681 | 1981-03-16 | ||
| US06/244,426 US4320131A (en) | 1981-03-16 | 1981-03-16 | N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK112682A DK112682A (da) | 1982-09-17 |
| DK161322B true DK161322B (da) | 1991-06-24 |
| DK161322C DK161322C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=22922718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK112682A DK161322C (da) | 1981-03-16 | 1982-03-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320131A (da) |
| JP (1) | JPS57165384A (da) |
| KR (1) | KR880001557B1 (da) |
| AT (1) | AT381939B (da) |
| AU (1) | AU535385B2 (da) |
| BE (1) | BE892502A (da) |
| CA (1) | CA1192556A (da) |
| CH (2) | CH652123A5 (da) |
| CY (1) | CY1372A (da) |
| DE (1) | DE3209534A1 (da) |
| DK (1) | DK161322C (da) |
| ES (1) | ES510448A0 (da) |
| FI (1) | FI71317C (da) |
| FR (1) | FR2501689B1 (da) |
| GB (1) | GB2094801B (da) |
| GR (1) | GR76113B (da) |
| HK (1) | HK4688A (da) |
| HU (2) | HU190793B (da) |
| IE (1) | IE52789B1 (da) |
| IL (1) | IL65254A0 (da) |
| IT (1) | IT1148145B (da) |
| KE (1) | KE3710A (da) |
| LU (1) | LU84012A1 (da) |
| NL (1) | NL8201022A (da) |
| NZ (1) | NZ199944A (da) |
| PH (1) | PH18182A (da) |
| PT (1) | PT74584B (da) |
| SE (2) | SE449100B (da) |
| SG (1) | SG30887G (da) |
| YU (1) | YU43789B (da) |
| ZA (1) | ZA821541B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| US5137894A (en) * | 1991-12-05 | 1992-08-11 | New James S | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US355877A (en) * | 1887-01-11 | Waltee n | ||
| FR3013E (fr) * | 1902-04-03 | 1904-08-12 | William Henry Hoyle | Perfectionnements au procédé et aux machines pour la fabrication de matières fibreuses connues sous le nom de fils "frottés" |
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| US3558777A (en) * | 1968-06-21 | 1971-01-26 | Mead Johnson & Co | Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| CH547802A (de) * | 1970-06-19 | 1974-04-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinderivaten. |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
| US4250175A (en) * | 1977-10-31 | 1981-02-10 | Mccall John M | Methods of treating psychosis |
| US4218456A (en) * | 1978-07-10 | 1980-08-19 | Warner-Lambert Company | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones |
| US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
| US4221714A (en) * | 1979-08-03 | 1980-09-09 | American Cyanamid Company | 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
-
1981
- 1981-03-16 US US06/244,426 patent/US4320131A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-08 NZ NZ199944A patent/NZ199944A/en unknown
- 1982-03-09 ZA ZA821541A patent/ZA821541B/xx unknown
- 1982-03-11 FR FR8204101A patent/FR2501689B1/fr not_active Expired
- 1982-03-11 GR GR67561A patent/GR76113B/el unknown
- 1982-03-11 NL NL8201022A patent/NL8201022A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-12 FI FI820855A patent/FI71317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 AU AU81335/82A patent/AU535385B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 DK DK112682A patent/DK161322C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 ES ES510448A patent/ES510448A0/es active Granted
- 1982-03-15 BE BE0/207573A patent/BE892502A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IT IT47992/82A patent/IT1148145B/it active
- 1982-03-15 LU LU84012A patent/LU84012A1/fr unknown
- 1982-03-15 CA CA000398330A patent/CA1192556A/en not_active Expired
- 1982-03-15 HU HU82780A patent/HU190793B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IL IL65254A patent/IL65254A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 HU HU86477A patent/HU193379B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IE IE590/82A patent/IE52789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 PH PH26997A patent/PH18182A/en unknown
- 1982-03-15 PT PT74584A patent/PT74584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 SE SE8201630A patent/SE449100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 YU YU558/82A patent/YU43789B/xx unknown
- 1982-03-16 CH CH1654/82A patent/CH652123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 AT AT0104682A patent/AT381939B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 GB GB8207580A patent/GB2094801B/en not_active Expired
- 1982-03-16 CH CH4177/85A patent/CH657365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 JP JP57040316A patent/JPS57165384A/ja active Granted
- 1982-03-16 KR KR8201128A patent/KR880001557B1/ko not_active Expired
- 1982-03-16 CY CY137282A patent/CY1372A/en unknown
- 1982-03-16 DE DE19823209534 patent/DE3209534A1/de active Granted
- 1982-07-31 KE KE3710A patent/KE3710A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 SE SE8603177A patent/SE460606B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG308/87A patent/SG30887G/en unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK46/88A patent/HK4688A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| DK170162B1 (da) | Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| US7098210B2 (en) | 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| PL189196B1 (pl) | Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie | |
| JPH0524151B2 (da) | ||
| CN101896459A (zh) | 驱肠虫药及其用途 | |
| AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| JPH0225913B2 (da) | ||
| SE449748B (sv) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition | |
| DK158984B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater | |
| US4540780A (en) | Diphenylmethylene piperidines | |
| IE59201B1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| DK161322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| JPH0673049A (ja) | 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−（フェノキシ及びフェノキシアルキル）−ピペリジニルピリダジン類 | |
| US4666905A (en) | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use | |
| US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| DE2643671A1 (de) | 4-phenylpiperidinyl- und 4 phenyltetrahydropyridinyl-alkylamino-ketoalkancarbonsaeuren und ihre salze mit saeuren und basen | |
| US3838118A (en) | ((thioxanthenyl)propyl)-piperidyl-benzimidazolinones | |
| EP0364091A1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| JPH04211059A (ja) | 新規なテトラヒドロピリジン誘導体 | |
| US4584301A (en) | Diphenylmethylene piperidines, compositions and methods of use | |
| KR820000582B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
| HU209753B (en) | Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| DK143700B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoylpiperidylalkylindoler eller syre-additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |