NO315850B1 - Nye 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO315850B1
NO315850B1 NO20002315A NO20002315A NO315850B1 NO 315850 B1 NO315850 B1 NO 315850B1 NO 20002315 A NO20002315 A NO 20002315A NO 20002315 A NO20002315 A NO 20002315A NO 315850 B1 NO315850 B1 NO 315850B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
branched
linear
Prior art date
Application number
NO20002315A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002315D0 (no
NO20002315L (no
Inventor
Sylvain Rault
Olivier Renault
Jean Guillon
Patrick Dallemagne
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
Pierre Lestage
Marie-Cecile Lebrun
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20002315D0 publication Critical patent/NO20002315D0/no
Publication of NO20002315L publication Critical patent/NO20002315L/no
Publication of NO315850B1 publication Critical patent/NO315850B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye l-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkaner, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, far-masøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anven-delse som hukommelses- og kognisjonsfremmere og som antalgiske midler.
Aldring av befolkningen på grunn av økt forventet levealder har ført med seg en stor økning i kognitive forstyrrelser forbundet med normal cerebral aldring og med patologisk cerebral aldring som skjer i løpet av nevrodegenerative sykdommer slik som for eksempel Alzheimers sykdom.
Størstedelen av substanser anvendt i dag i behandling av kognitive forstyrrelser forbundet med aldring virker ved å fremme de sentrale kolinergiske systemer - enten direkte, som i tilfellet med acetylkolinesteraseinhibitorer (tacrin, donepezil) og kolinergiske agonister (nefiracetam), eller indirekte, som i tilfellet med nootropiske midler (pira-cetam, pramiracetam) og cerebrale vasodilatorer {vinpoce-tin) .
Ved siden av deres kognitive egenskaper har substanser som virker direkte på de sentrale kolinergiske systemer ofte antalgiske egenskaper, men har også hypotermiske egenskaper, som kan være uønskede.
Det har derfor vært spesielt verdifullt å syntetisere nye forbindelser som er i stand til å opponere de kognitive forstyrrelser forbundet med aldring og/eller som forbedrer kognitive prosesser og som kan ha antalgiske egenskaper uten å ha hypotermisk aktivitet.
4-Hydroksy- eller 4-okso-substituerte l-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkaner og l-aza-2-alkyl-6-arylcykloalkener har alle-rede blitt beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem. 1988, 53. 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823 ; Synlett 1993, 9, 657 ; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217), men ingen
farmakologisk aktivitet har blitt beskrevet for disse forbindelser .
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor:
=> n representerer 0 eller 1,
=> Ri representerer et hydrogenatom eller en fenyl-(Ci-C6)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe
eller en trifluoracetylgruppe,
=> R2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe,
=> X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0R3,
SR4 eller NOR5,
<*> R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe eller en f enyl (Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, <*> R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkylgruppe eller en fenylgruppe, <*> R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe valgfritt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra hydroksy, amino (valgfritt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6) alkylgruppe r) og lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, => representerer en enkelt- eller dobbeltbinding, hvor det er forstått at atomenes valens respekteres, => Ar representerer en arylgruppe eller en heteroaryl gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, med det forbehold at forbindelsene med formel (I) er for-skjellig fra: 6-metyl-2-fenyl-2,3-dihydro-4-pyridinon, 2-metyl-6-fenyl-4-piperidinon,
N-benzyl-2-(R<1>2)-6-fenyl-4-piperidinoner hvor R'2
representerer en metyl-, etyl-, propyl- eller iso-propylgruppe,
og 2-(R"2)-6-fenyl-4-piperidinoler hvor R"2 representerer en isopropyl- eller butylgruppe,
basert på forståelsen at begrepet "aryl" betyr fenyl, som er valgfritt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen, lineær eller forgrenet {Ci - C6) alkoksy,
begrepet "heteroaryl" betegner en tienyl- eller pyridylgruppe, det er forstått at heteroarylgruppen valgfritt kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, kamfersyre etc.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor n representerer 0.
Gruppen X, som definert for formel (I), er fortrinnsvis et oksygenatom eller en gruppe 0R3 hvor R3 representerer et hydrogenatom.
Gruppen R1( som definert for formel (I), er fortrinnsvis et hydrogenatom.
Begrepet "aryl" anvendt med hensyn på gruppen Ar som definert for formel (I), er fortrinnsvis en valgfritt substituert fenylgruppe.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte karakteriseres ved at en forbindelse med formel (II):
hvor Ar og n er som definert for formel (I),
reageres med tionylklorid for å gi det tilsvarende syre-klorid, hvilket reageres med en forbindelse med formel
(III) :
hvor R2 er som definert for formel (I),
i nærvær av samariumtrijodid,
for å gi, etter avbeskyttelse med en syre HA, forbindelsen med formel (IV):
hvor Ar, n og R2 er som definert tidligere og HA representerer en protondonorsyre, hvilken forbindelse med formel (IV) deretter reageres i et basisk medium for å gi forbindelsen med formel (Ia), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n og R2 er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (Ia) kondenseres, hvis ønsket, med en forbindelse med formel R'i-Y, hvor R'i representerer en fenyl-(Ci-C6)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (d-C6)acyl-gruppe, eller en trifluoracetylgruppe og Y representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelsen med formel (Ib), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n, R'i og R2 er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) konverteres, hvis ønsket,
enten ved delvis reduksjon ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel, etterfulgt, hvis ønsket, av alkylering, acylering eller forestering av hydroksyfunksjonen for å gi forbindelsen med formel (Ic), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n og R2 er som definert tidligere og Ri og R3 er som definert for formel (I) , eller ved fullstendig reduksjon ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (Id), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n, Ri og R2 er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (Id) reageres, hvis ønsket,
<*> enten med en forbindelse med formel R'3-Y, hvor R'3 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe eller en f enyl-(Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og Y representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelsen med formel (le), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n, Rif R2 og R'3 er som definert tidligere,
<*> eller i en oksidasjonsreaksjon som anvender et passende oksidasjonsmiddel, for å danne en oksogruppe, som gir forbindelsen med formel (If), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n, Ri og R2 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (Ia), (Ib) eller (If) reageres, hvis ønsket,
enten med et kloreringsmiddel slik som, for eksempel tionylklorid, for å gi forbindelsen med formel (lg),
hvor Ar, n, Ri og R2 er som definert tidligere og I== er som definert for formel (I), som reageres, hvis ønsket, med en forbindelse med formel HSR4, hvor R4 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (Ih), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ar, n, Rlf R2, R4 og 2= er som definert for formel
ti) ,
eller med en forbindelse med formel H2N-OR5, hvor R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (li), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel
(I) :
hvor Ar, n, Rlf R2, R5 og er som definert tidligere.
hvor forbindelsene med formlene (I/a), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ih) og (li) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), som renses, hvis nødvendig, ifølge en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsen med formel (II) erholdes ved å starte fra forbindelsen med formel (VI): hvor Ar er som definert tidligere, som konverteres til en forbindelse med formel (VII):
hvor Ar og n er som definert tidligere,
når n er 0, i henhold til prosedyren beskrevet av W.M.
Rodionow og E.Th. Malewinskaya i Ber. 1926, 59, 2952 og T.B. Johnson, J.E. Livak i J. Am. Chem. Soc. 1936,
58, 299
når n er 1, i henhold til prosedyren beskrevet av
Keberle i patentbeskrivelse CH 449046,
hvilken forbindelse med formel (VII) valgfritt oppløses (når det er ønsket å erholde forbindelsen med formel (I) i dens enantiome rene form) i henhold til en konvensjonell oppløsningsteknikk før den konverteres til en forbindelse med formel (II) ved reaksjon med trifluoreddikanhydrid.
I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, utviser de egenskaper som letter kognitive prosesser og antalgiske egenskaper, som gjør dem nyttige i behandlingen av kognitive mangler forbundet med cerebral aldring og med nevrodegenerative patologier, slik som Alzheimers sykdom. Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontallapp- og subkorticale demenser og i behandlingen av smerte.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere passende, inerte, ikke-toksiske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs eller subkutan) og nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingu-ale tabletter, gelatin kapsler, lozenger, stikkpiller, kre-mer, salver, hudgeler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner etc.
Den anvendte dosering kan tilpasses naturen og alvoret av forstyrrelsen, administrasjonruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 1 til 500 mg per dag i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den på noen måte.
DMSO er forstått å bety dimetylsulfoksid.
En forbindelse som har den relative konfigurasjon (2R<*>, 4S<*>, 6R<*>) er forstått å være en racemisk blanding av forbindelsene som har de absolutte konfigurasjoner (2R, 4S, 6R) og (2S, 4R, 6S).
De anvendte startmaterialer er produkter som er kjent eller fremstilt i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
EKSEMPEL 1: (±)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4{ IB) -
pyridinon
Trinn A: (+) -3-( 3- Klorfenyl) - p- alanin
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i Ber. 1926, 59, 2952 og JACS 1936, 5_8, 299, startende fra 3-klorbenzaldehyd.
Trinn B: ( ±) - 3- ( 3- Klorfenyl) - N- trifluoracetyl- p- alanin
Trifluoreddikanhydrid (11 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn . Etter omrø-ring i 30 minutter, løsemidlet og reagensoverskuddet dampes av under redusert trykk for å gi det forventede produkt.
Trinn C: (+)- 3-( 3- Klorfenyl)- 3- trifluoracetylaminopropion-syreklorid
20 ml tionylklorid tilsettes til 10 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og blandingen varmes deretter til refluks. Etter 80 minutter, dampes tionylkloridet av og residuet tas så opp i 50 ml petroleumseter. Det erholdte presipitat filtreres fra og vaskes med petroleumseter . Trinn D: (+) - 1 - (. 3- Klorfenyl) - 3- hydroksy- S- okso- 3- heksenyl- ammoniumklorid 11 mmol samarium og 16,5 mmol jod reageres i tørr aceto-nitril. Etter omrøring i 12 timer ved omgivelsestemperatur, avkjøles løsningen til 0°C, og syrekloridt erholdt i det foregående trinn (10 mmol) og 11 mmol pentan-2,4-dion tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved 0°C. 50 ml saltsyreløsning <6N) tilsettes, acetonitrilet dampes av og deretter tilsettes 50 ml saltsyre (6N). Den vandige fase ekstraheres med eter. De kombinerte organiske faser vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning og deretter med mettet natriumtiosulfatløsning og tørkes så og inndampes. Det faste residu tas opp i en 50/50 blanding av saltsyre og etanol; suspensjonen varmes ved refluks i 12 timer og dampes så inn for å gi det forventede produkt i form av gule krystaller.
Smeltepunkt: 97°C
IR ( KBr) : OH bånd ved 3415 cm"<1>
NH3<+> bånd mellom 3255 og 2500 cm"<1>
CO bånd ved 1725 cm"<1>
Trinn E: ( ±) - 2- ( 3- Klorfenyl) - 6- metyl~ 2, 3- dihydro- 4 ( 1H) -
pyridinon
Konsentrert ammoniumhydroksidløsning tilsettes dråpevis til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i diklormetan, inntil blandingens pH er >10.
Den vandige fase ekstraheres med diklormetan; de kombinerte organiske faser tørkes deretter og inndampes. Det olje-aktige residu tas opp i 50 ml eter. Ved å filtrere fra det oppnådde presipitat, erholdes det forventede produkt i form av beige-fargede krystaller.
Smeltepunkt: 163°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 2: (±)-N-Metyl-2-(3-klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4- (Uff) -pyridinon
En 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (11 mmol) tilsettes dråpevis, ved -78°C, til 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 1 løst i tetrahydrofuran. Etter omrø-ring i en halv time ved -78°C, tilsettes 11 mmol jodmetan. Omrøringen fortsetter ved -78°C i ytterligere 30 minutter og så ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter hydrolye ved å tilsetting mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres den vandige fase med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes, tørkes og inndampes for å gi det forventede produkt i form av orange krystaller.
Smeltepunkt: 82°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 3: (2R*,4S*, SR*)-N-Metyl-2-(3-klorfenyl)-6-metyl-4-piperidinol fumarat Trinn A: ( 2R*, 4S*, 6R*) - N- Metyl- 2- ( 3- klorfenyl) - 6- metyl- 4-piperidinol 80 mmol natriumborhydrid tilsettes til en løsning, ved 0°C, n etanol, med 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 2. Etter omrøring i 12 timer ved omgivelsestemperatur, dampes etanolen av og det hvite residu tas opp i diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 N saltsyreløsning; de kombinerte vandige faser mettes deretter med natriumklorid, gjøres alkaliske med konsentrert ammoniumhydroksidløsning og ekstraheres så med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes og inndampes deretter for å gi det forventede produkt i form av en fargeløs olje.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*)- N- Metyl- 2-( 3- klorfenyl)- 6- metyl- 4~
piperidinolfumarat
11 mmol fumarsyre tilsettes til en løsning, i isopropanol, med 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, dampes løsemidlet av for å gi det forventede produkt i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 182°C
EKSEMPEL 4: (2**, AS*, SR*)-N-Metyl-2-{3-klorfenyl)-4-met-oksy-6-metyl-piperidin 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 3 tilsettes, ved 0°C, til 11 mmol natriumhydrid suspendert i tetrahydrofuran. Etter omrøring i en halv time ved 0°C, tilsettes 100 mmol jodmetan. Omrøringen fortsetter så ved omgivelsestemperatur i 2 dager; løsningen hydrolyseres deretter ved å tilsette 1 N saltsyreløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan; de kombinerte organiske faser vaskes så, tørkes og inndampes for å gi det forventede produkt i form av en blek gul olje.
EKSEMPEL 5: (2B<*>,4S<*>)-N-Metyl-2-(3-klorfenyl)-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinol
Til en løsning, i etanol, med 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 2 tilsettes det 10 mmol CeCl3-hepta-hydrat og så, ved 0°C og i porsjoner, 10 mmol natriumborhydrid. Etter omrøring i en halv time ved 0°C og så i 1 time ved omgivelsestemperatur, dampes etanolen av og det hvite residu tas opp i diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 N saltsyreløsning; de kombinerte vandige faser mettes deretter med natriumklorid, gjøres basiske med konsentrert ammoniumhydroksidløsning og ekstraheres så med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes og inndampes deretter for å gi det forventede produkt.
EKSEMPEL 6: (2R<*>#4S<*>,6R<*>)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-pipe-r i dino 1 hy dr o Jc 1 o r i d
Trinn A; ( 2R*, 4S*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidi -
noi
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 1.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidi-nolhydroklorid 11 ml av en l M løsning med etereal HCl tilsettes til en løsning, i isopropanol, med 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, dampes løsemidlene av for å gi det forventede produkt i form av beige-fargede krystaller.
Smeltepunkt: 248°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 7 i ( 2R*, AS*, 6R*)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-pipe-ridlnoloksalat 11 mmol oksalsyre tilsettes til en løsning, i isopropanol, med 10 mmol av forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 6. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, dampes løsemidlene av for å gi det forventede produkt i form av krystaller.
Smeltepunkt: 224°C
EKSEMPEL 8; (2B*, 4S*, 6JR*) -N-Trif luoracetyl-2- (3-klorfenyl) -6-metyl-4-piperidinol hydroklorid
Trinn A: (+) - N- Trifluoracetyl- 2- ( 3- klorfenyl) - 6- metyl- 2, 3-dihydro- 4 ( 1H) - pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 1 og ved å erstatte jodmetan med trifluor-acetylklorid.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, SR*)- N- Trifluoracetyl- 2-( 3- klorfenyl)- 6-metyl- 4- piperidinol hydroklorid
Startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 6.
EKSEMPEL 9: (2£<*>,4S*)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 5, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 10; Benzyl ( 2R*, 4. S*, 6R*) - 2- (3-klorfenyl) -6-metyl-4-okso-3,4-dihydro-l (217) -pyridinkarboksylat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 1 og ved å erstatte jodmetan med benzylklor-format.
EKSEMPEL 11: Benzyl (2K<*>,4S<*>)-2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-6-metyl-3,4-dihydro-l(2ff)-pyridinkarboksylat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 5, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 10.
EKSEMPEL 12; [ 2R*, SR*)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-piperidi-nonoksalat
Trinn A: ( 2R*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidinon 20 mmol ortofosforsyre og deretter 20 mmol kromanhydrid tilsettes dråpevis til en løsning, i aceton, ved 0°C, med 10 mmol av forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 6.
Etter omrøring i 1 time ved 0°C og deretter i 12 timer ved omgivelsestemperatur, dampes acetonen av; residuet tas opp i 20 ml is og gjøres så alkalisk (pH>l0) ved å anvende 28 % ammoniumhydroksidløsning. Løsningen ekstraheres deretter med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes og inndampes så for å gi det forventede produkt.
Trinn B: ( 2R*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidinon-oksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 7, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn .
Smeltepunkt: 183°C
EKSEMPEL 13: ( 2R*, AR*, 6R*)-4-Klor-2-(3-klorfenyl)-6-metyl-piperldlnfumarat
Trinn A: ( 2R*, 4R*, 6R*)- 4- Klor- 2-( 3- klorfenyl)- 6- metyl-piperidin
Til en løsning, i klorform, med 10 mmol av forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 12 tilsettes det 20 mmol trietylamin etterfulgt av 20 mmol tionylklorid. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vaskes den organiske fase; de kombinerte vandige faser gjøres alkaliske ved tilsettingen av ammoniumhydroksidløsning og ekstraheres deretter med diklormetan, og de kombinerte organiske faser vaskes, tør-kes og inndampes for å gi det forventede produkt.
Trinn B: ( 2R*, 4R*, 6R*)- 4- Klor- 2-( 3- klorfenyl)- 6- metyl -
piperidinfumarat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 3, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Smeltepunkt: 203°C
EKSEMPEL 14: { 2R*, AS*, 6R*)- 2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-fenyl-thi o - p lp er i din f umar a t
Trinn A: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- fenyltio-piperidin
Til 30 mmol natriumhydrid suspendert i dimetylformamid tilsettes det, ved 0°C, 13 mmol tiofenol og deretter, etter omrøring i 30 minutter, 10 mmol av forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 13. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved refluks i 2 timer og løsningen hydrolyseres deretter ved å tilsette 1 N saltsyreløsning. Den vandige fase vaskes med eter og gjøres deretter alkalisk ved tilsettingen av ammoniumhydroksidløsning og ekstraheres med eter. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes og inndampes deretter for å gi det forventede produkt.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- fenyltio-piperidinfumarat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 3, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Smeltepunkt: 181°C
EKSEMPEL 15: (±) -2- (3-Klorfenyl) -6-metyl-2,3-dihydro-4 (1£T) -
pyridinonoksim
40 mmol hydroksylaminhydroklorid og 40 mmol natriumacetat tilsettes til en løsning, i etanol, med 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 1, og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved refluks i 2 timer. Etter hydrolyse, ekstraheres den vandige fase med diklormetan; de kombinerte organiske faser vaskes så, tørkes og inndampes for å gi det forventede produkt i form av orange krystaller.
Smeltepunkt: 88°C (Z/E-blanding 20/80)
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 16: (2fi)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4-(lfT) -pyridinon
Trinn A: ( ±) - N- Fenylacetyl- 3- ( 3- klorfenyl) - fi- alanin
Til en løsning, i en 3/l-blanding av vann/aceton, med 10 mmol av (+)-3-(3-klorfenyl)-p-alanin beskrevet i trinn A i eksempel 1 tilsettes det 24 mmol trietylamin og deretter, ved -5°C, 13 mmol fenylacetylklorid. Etter omrøring i 2 timer ved -5°C og deretter i 3 timer ved omgivelsestemperatur, filtreres løsningen; acetonen dampes av, den vandige fase vaskes med eter og surgjøres så til pH=l og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes og inndampes deretter. Det erholdte residu vaskes med heksan, presipiteres i et minimum med eter og filtreres så for å gi det forventede produkt.
Trinn B: ( 3R) - 3- ( 3- Kl or f enyl) - fi- al aninhydrokl ori d
Penicillinamidase (20 mg) introduseres inn i 10 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i mettet natriumbikarbonatløsning ved 37°C etter justering av pH til fra 7,4 til 7,6 ved å anvende konsentrert saltsyre. Etter omrøring i 24 timer ved en pH på fra 7,5 til 8, bringes blandingen til pH=l med saltsyre. Den vandige fase vaskes med eter og inndampes deretter. Det oppnådde hvite faste stoff tas opp i etanol og filtreres deretter. Filtratet inndampes deretter for å gi det forventede produkt.
Trinn C: ( 2R)-2- ( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 2, 3- dihydro- 4- ( 1H)-pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til E i eksempel 1, startende fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinn.
Rotasionsevne: [a] 20D = -176,92 (c=0,0039; CH30H)
EKSEMPEL 17: (2JZ, 45, 6 R) -2- (3-Klorfenyl)-6-metyl-4-piperi-dinoloksalat
Trinn A: ( 2R, 4S, 6R) - 2- ( 3- Klorfenyl) -6-metyl-4-piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 16.
Trinn B: ( 2R, 4S, 6R)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidinol-oksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 7, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn .
Rotasionsevne: [a]<20>D = -9,58 (c=0,0024 ; H20)
EKSEMPEL 18; (2S)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4-( 1H) -pyridinon
Trinn A: ( 3S)-3-( 3- Klorfenyl)- fi- alaninhydroklorid
Penicillinamidase (20 mg) introduseres inn i 10 mmol av forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 16 i mettet natriumbikarbonatløsning ved 37°C etter justering oav pH til fra 7,4 til 7,6 ved å anvende konsentrert saltsyre. Etter omrøring i 24 timer ved en pH på fra 7,5 til 8, blandingen bringes til pH=l med saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med eter og deretter kombineres de erholdte organiske faser, tørkes og inndampes. Residuet tas opp i heksan og presipiteres ved å bruke et minimum med eter. Etter fil-trering varmes det erholdte faste stoff ved 50°C i 24 timer i 2 N saltsyre for å gi det forventede produkt.
Trinn B: ( 2S) - 2- ( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 2, 3- dihydro- 4- ( 1H) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til E i eksempel 1, startende fra forbindelsen beskrevet in det foregående trinn.
Rotasjonsevne: [a]<20>D = + 179,7 (c=0,080 ; CH3OH)
EKSEMPEL 19; (25,43,65)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-piperidinolfumarat
Trinn A; ( 2S, 4R, 6S)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 18.
T rinn B: ( 2S. 4R, 6S)- 2-( 3- Klorfenyl)- 6- metyl- 4- piperidinolfumarat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 3, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Rotasjonsevne: U12°d = +9,8 (c=0,067 ; DMSO)
EKSEMPEL 20; (25,65)-2-(3-Klorfenyl)-6-metyl-4-piperidinon-oksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12, startende fra forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 19.
Smeltepunkt: 184°C
Rotasjonsevne: [ a] 2°D = -24,2 (c=0,065 ; DMSO)
EKSEMPEL 21: ( 2R*, AS*,6H*>-2-Fenyl-6-metyl-4-piperidinol-hydroklorid
Trinn A: ( ±) - 2- Fenyl- 6- metyl- 2, 3- dihydro- lH- 4- pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra benzaldehyd. Gule krystaller.
Smeltepunkt: 156°C
Element mikroanalvse:
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*) - 2- Fenyl- 6- metyl- 4- piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
T rinn C: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 2- Fenyl- 6- metyl- 4- piperidinolhydro-klorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 6, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 236°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 22: (2JI*,4S*, 6if*) -2-Fenyl-6-metyl-4-piperidinol-oksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 7, startende fra forbindelsen beskrevet i trinn B i eksempel 21.
EKSEMPEL 23: (±) -2- (2-Klorfenyl) -6-metyl-2,3-dihydro-4 (1JT) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra 2-klor-benzaldehyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 98°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 24: (±) -2-(4-Klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4( 1H) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel l, startende fra 4-klor-benzaldehyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 104°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 25: <±)-6-(4-Klorfenyl)-2-metyl-l,5,6,7-tetra-hy dr o - 4 £T- az ep in - 4 - on
4-Amino-3-(4-klorfenyl)smørsyre (baclofen) underkastes ope-rasjonene beskrevet i trinn B til E i eksempel 1, for å gi det forventede produkt i form av kremfargede krystaller.
Smeltepunkt: 118°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: (±)-2-(3,4-Diklorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4( 1H) -pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra 3,4-diklorbenzalde-hyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 163°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 27: (±)-2-(3-Metoksyfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4(15) -pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra 3-metoksybenzaldehyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 98°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 28: (±)-6-Metyl-2-(2-tienyl)-2,3-dihydro-4{ IB) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra tiofen-2-karboksalde-hyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 114°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 29: { 2R*,4S*, 6R*)-6-Metyl-2-(2-tienyl)-4-piperidi-nolhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 6, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 28.
Beige krystaller.
Smeltepunkt: 248°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 30; (±)-6-Metyl-2-(3-tienyl)-2,3-dihydro-4(1H) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra tiofen-3-karboksalde-hyd. Brune krystaller.
Smeltepunkt: 103°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 31; { 2R*, AS*, 6R*)- 6-Metyl-2-(3-tienyl)-4-piperidi-nolhydroklorid
Trinn A: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 6- Metyl- 2-( 3- tienyl)- 4- piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 30.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*) - 6- Metyl- 2- ( 3- tienyl) - 4- piperidinol
hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 6, startende fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinn. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 241°C
Element mikroanalvse:
EKSEMPEL 32: ( 2R*, 4S*, 6R*)-6-Metyl-2-(3-tienyl)-4-piperidi-noloksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 7, startende fra forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 31.
Smeltepunkt: 246°C
EKSEMPEL 33: { 2R*, 6R*)-6-Metyl-2-(3-tienyl)-4-piperidinon-oksalat
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12, startende fra forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 31.
Smeltepunkt: 184°C
EKSEMPEL 34: (±) -2-(4-Brom-2-tienyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4(1JT) -pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra 4-brom-tiofert-2-kar-boksaldehyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 170°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 35; (±)-2-(4-Klor-2-tienyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4<1H)-pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra 4-klor-tiofen-2-kar-boksaldehyd. Beige krystaller.
Smeltepunkt: 14l°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 36: <±) -6-Metyl-2- (3-pyridyl) -2 , 3-dihydro-4 (1JT) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra nikotinaldehyd. Gule krystaller.
Smeltepunkt: 141°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 37: ( 2R*,4 S*, SR*)- 6-Metyl-2-{3-pyridyl)-4-piperi-dinoldioksalat
Trinn A: ( 2R*, 4S*, 6R*) - 6- Metyl- 2- ( 3- pyridyl) - 4- piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 36.
Trinn B: ( 2R*, 4S*, 6R*)- 6- Metyl- 2-( 3- pyridyl)- 4- piperidi-noldioksalat
22 mmol oksalsyre tilsettes til en løsning, i isopropanol, med 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn . Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, dampes løsemidlene av for å gi det forventede produkt i form av krystaller.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 38; (±)-N-Acetyl-6-metyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4( IB)-pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 36 og ved å erstatte jodmetan med acetyl-klorid.
EKSEMPEL 39: { 2R*,4S*, SR*)-N-Acetyl-6-metyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 3, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 38.
EKSEMPEL 40: ( 2R*,4R*, 6R*)-N-Acetyl-4-klor-6-metyl-2- (3-pyridyl)-piperidin
Trinn A: ( 2R*, 4S*, 6R*) - N- Acetyl- 6- metyl- 2- ( 3- pyridyl)- 4-piperidinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 12, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 3 9.
Trinn B: ( 2R*, 4R*, 6R*)- N- Acetyl- 4- klor- 6- metyl- 2- ( 3- pyridyl) - piperidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 13, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
EKSEMPEL 41t { 2R*. AS*, SR*)-N-Acetyl-6-metyl-4-metyltio-2-(3-pyridyl)-piperidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 14, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 40 og metantiol.
EKSEMPEL 42: { 2R*, AS*, SR*)-N-Acetyl-4-metoksykarbonyloksy-6-metyl-2-(3-pyridyl)-piperidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 4, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 39 og ved å erstatte jodmetan med metylklorformat.
EKSEMPEL 43: (±)-N-Benzyl-6-propyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4{ 1H) -pyridinon
Trinn A: ( ±) - 6- Propyl- 2- ( 3- pyridyl) - 2, 3- dihydro- 4 ( 1H) -
pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, startende fra nikotinaldehyd og nonan-4,6-dion.
Trinn B: ( ±) - N- Benzyl - 6- propyl - 2- ( 3 - pyridyl) - 2, 3- dihydro-4 ( 1H) - pyridinon
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og ved å erstatte jodmetan med benzylklorid.
EKSEMPEL 44: (±)-N-Benzyl-6-propyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4( 1H) -pyridinon 0-[2-(dimetylamino)-etyl]-oksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 15, startende fra forbindelsen beskrevet i eksempel 43 og ved å erstatte hydroksylaminhydroklorid med 2-(aminooksy)-N,N-dimetyletanamin.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 45: Bevegelse i Wistar-rotte
Effektene til forbindelsene av oppfinnelsen på bevegelses-aktivitet ble vurdert i den voksene hann Wistar rotte. Wistar rotter (180-200 g) ble behandlet (intraperitoneal rute) med forbindelsene som studeres eller deres bærere (2 ml/kg). Tredve minutter etter farmakologisk behandling, ble dyrene plassert i et åpent felt (4 0 x 40 x 60 cm) lokalisert i et kontrollert-miljø eksperimenteringsrom. Bevegelsesaktiviteten til dyrene ble vurdert ved å måle avstanden de dekket (cm) i det åpne felt over 30 minutter. Målingene ble utført automatisk av et video-overvåknings-system koblet til en mikro-komputer (Vidéotrack system, View-Point, Frankrike). Resultatene ble uttrykket som gjennomsnitter pluss eller minus gjennomsnittenes standardfeil, og inter-gruppe sammenligninger ble gjort ved en enkeltfaktor variansanalysetest etterfulgt av, hvor passende, en Dunnett-test.
Resultatene viser at forbindelsene av oppfinnelsen ikke har noen aktivitet på bevegelsen i rotten ved en dose på 10 mg/kg eller under.
EKSEMPEL 46: Kroppstemperatur i NMRI-mus
Effektene av forbindelsene av oppfinnelsen på kroppstemperatur ble vurdert i den voksene hann NMRI-mus. Rektaltem-peraturen til musen (18-2 0 g) ble målt rett før farmakologisk behandling (intraperitoneal rute) med forbindelsene som studeres eller deres bærere (20 mg/kg). Musene ble deretter plassert i individuelle bur (10 x 10 x 10 cm) og deres rektaltemperatur ble målt hvert 30 minutter i 2 timer etter behandlingen. Verdiene var gjennomsnittene (°C) pluss eller minus gjennomsnittenes standard feil, og inter-gruppe sammenligninger ble gjort ved en enkeltfaktor variansanalysetest etterfulgt av, hvor passende, en Dunnett-test.
Resultatene viser at forbindelsene av oppfinnelsen ikke har hypotermisk aktivitet ved en dose på 2 0 mg/kg eller under.
EKSEMPEL 47 t Abdominale kontraksjoner indusert av fenyl-p-benzokinon (PBQ) i NMRI-mus
Intraperitoneal administrasjon av en alkoholsk løsning med PBQ forårsaker abdominale kramper i musene (SIEGMUND et al., Proe. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Krampene er karakterisert ved gjentatte kontraksjoner av den abdominale muskulatur, ledsaget av utstrekning av baklemmene. De fleste analgetika antagoniserer disse abdominale kramper (COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 3_2, 295-310). Ved t=0 min., veies dyrene og forbindelsen som studeres, administreres ved IP-ruten. En gruppe kontrolldyr gis løsemidlet anvendt for forbindelsen. Ved t=30 min., administreres en alkoholsk løsning med PBQ (0,2 %) ved IP-ruten i et volum på 0,25 ml/mus. Øyeblikkelig etter administrasjon av PBQ, plasseres dyrene i pleksiglassylindere (L=19,5 cm; I.D.=5 cm). Fra t=35 min. til t=45 min., observeres dyrenes reaksjon og eksperimentatoren noterer det totale antall abdominale kramper per dyr. Tabellen under gir inhi-beringsprosenten av antall abdominale kramper målt i kon-trolldyrene, ved den aktive dose av den studerte forbindelse .
De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen har antalgiske egenskaper.
EKSEMPEL 481 Sosial gjenkjennelse i Wistar-rotte
Først beskrevet i 1982 av THOR og HOLLOWAY, (J. Comp. Phy-siol., 1982, 96, 1000-1006), er den sosiale gjenkjen-nelsestest deretter blitt foreslått av forskjellige for-fattere (DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368 ; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) for å studere de mnemokognitive effekter til nye forbindelser. Testen er basert på det naturlige uttrykk av den olfaktoriske hukommelse til rotten og dens naturlige tendens til å glemme, og tillater evaluering av memorisering, ved gjenkjennelse av et ungt dyr av samme art, av en voksen rotte. En ung rotte (21 dager), tilfeldig valgt, plasseres i 5 minutter i buret som huser en voksen rotte. Ved hjelp av en videoanordning, observerer eksperimentatoren den sosiale gjenkjennelsesoppførsel til den voksne rotte og måler dens totale varighet. Den unge rotten fjernes deretter fra buret til den voksene rotte og plasseres i sitt eget bur inntil den andre introduksjonen. Den voksene rotte gis forbindelsen under testen ved intraperitoneal rute og, etter 2 timer, bringes den igjen i nærvær (5 minutter) av den unge rotte. Den sosiale gjen-kjennelsesoppf ørsel observeres så igjen og dens varighet måles.
Tabellen under gir forskjellen (T2-Ti) , uttrykt i sekunder, mellom "gjenkjennelses" tider av de 2 tilfeldige møter. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen forbedrer memoriseringen svært mye, selv ved en lav dose.
EKSEMPEL 49: Objektgjenkjennelse i Wistar-rotte
Objektgjenkjennelsestesten i Wistar-rotten ble initielt utviklet av ENNACEUR og DELACOUR {Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) . Testen er basert på den spontane utforsknings-aktivitet til dyret og har karakteristikane til episodisk hukommelse hos mennekser. Denne hukommelsestesten er sensi-tiv for aldring {SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325. 173-180) og for kolinergiske dysfunksjoner (BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) og er basert på forskjellene i utforskningen av 2 objekter med ganske tilsvarende fasong - ett familiært, det andre nytt. Før testen, tilvendes dyrene miljøet (en inngjerding uten et objekt). I løpet av en første sessjon, plassere rottene (3 minutter) i inngjerdingen, hvor det er 2 identiske objekter. Varigheten av utforskingen måles for hvert objekt. I løpet av den andre sessjonen (3 minutter), 24 timer senere, erstattes 1 av de 2 objekter med et nytt objekt. Varigheten av utforskingen måles for hvert objekt. Vurderingskriteriet er differansen, Delta, uttrykt i sekunder, mellom utforskingstidene for det nye objekt og for det familiær objekt i løpet av den andre sessjonen. Kontroll-dyrene, tidligere behandlet med bæreren ved IP-ruten eller p.o. 30 minutter før hver sessjon, utforsker det familiær objekt og det nye objekt på en identisk måte, hvilket indikerer at objektet som har blitt introdusert tidligere, har blitt glemt. Dyr behandlet med en forbindelse som fremmer mnemokognisjon, utforsker fortrinnsvis det nye objekt, hvilket indikerer at det tidligere introduserte objekt har blitt husket.
Tabellen under gir differansen, Delta, uttrykket i sekunder, mellom utforskingstidene for de 2 objekter. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen forbedrer memorisering mye, selv ved en svært lav dose, ikke bare ved i.p., men også ved p.o.- ruten.
EKSEMPEL 50: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens:

Claims (16)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: => n representerer 0 eller 1, => Ri representerer et hydrogenatom eller en fenyl-(Ci-C6)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe eller en trifluoracetylgruppe, :=> R2 representerer en lineær eller forgrenet (C!-C6) - alkylgruppe, => X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0R3, SR4 eller NORs, <*> R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe eller en f enyl (Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, <*> R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe eller en fenylgruppe, <*> R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkylgruppe valgfritt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra hydroksy, amino (valgfritt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper) og lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, => zzzz representerer en enkelt- eller dobbeltbinding, hvor det er forstått at atomenes valens respekteres, => Ar representerer en arylgruppe eller en heteroaryl gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk ak sep t abe1 syre, med det forbehold at forbindelsene med formel (I) er for-skjellig fra: 6-metyl-2-fenyl-2,3-dihydro-4-pyridinon, 2-metyl-6-fenyl-4-piperidinon, N-benzyl-2- (R12)-6-fenyl-4-piperidinoner hvor R'2 representerer en metyl-, etyl-, propyl- eller iso-propylgruppe, og 2-(R"2)-6-fenyl-4-piperidinoler hvor R"2 represen terer en isopropyl- eller butylgruppe, basert på forståelsen at begrepet "aryl" betyr fenyl, som er valgfritt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen, lineær eller forgrenet (Ci - C6) alkoksy, begrepet "heteroaryl" betegner en tienyl- eller pyridylgruppe, det er forstått at heteroarylgruppen valgfritt kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor n representerer 0.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor X representerer et oksygenatom eller en gruppe OR3 hvor R3 er som definert i krav 1.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l, hvor X representerer en gruppe NOR5 hvor R5 er som definert i krav 1.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l, hvor X representerer en gruppe SR4 hvor R4 er som definert i krav 1.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 3, hvor X representerer et oksygenatom eller en gruppe OR3 hvor R3 representerer et hydrogenatom.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor Ri representerer et hydrogenatom.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene l til 7, hvor Ar representerer en valgfritt substituert fenylgruppe.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor Ar representerer en valgfritt substituert tienylgruppe.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor Ar representerer en valgfritt substituert pyridylgruppe.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er (±)-2-(3-klorfenyl)-6-metyl-2,3-dihydro-4<1H)-pyridinon, dens isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er (2R<*>,4S<*>,6R<*>)-2-fenyl-6-metyl-4-piperidinol, dens isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
13. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor Ar og n er som definert for formel (I), reageres med tionylklorid for å gi det tilsvarende syre-klorid, som reageres med en forbindelse med formel (III): hvor R2 er som definert for formel (I), i nærvær av samariumtrijodid, for å gi, etter avbeskyttelse med en syre HA, forbindelsen med formel (IV): hvor Ar, n og R3 er som definert tidligere og HA representerer en protondonorsyre, hvilken forbindelse med formel (IV) deretter reageres i et basisk medium for å gi forbindelsen med formel (Ia), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n og R2 er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (Ia) kondenseres, hvis ønsket, med en forbindelse med formel R'i-Y, hvor R'i representerer en f enyl (Ci-C6) alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl-gruppe, eller en trifluoracetylgruppe og Y representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelsen med formel (Ib), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n, R'i og R2 er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) konverteres, hvis ønsket, enten ved delvis reduksjon ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel, etterfulgt, hvis ønsket, av alkylering, acylering eller forestering av hydroksyfunksjonen for å gi forbindelsen med formel (Ic), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n og R2 er som definert tidligere og Ri og R3 er som definert for formel (I), eller ved fullstendig reduksjon ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (Id), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n, Ri og R2 er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (Id) reageres, hvis ønsket, <*> enten med en forbindelse med formel R'3-Y, hvor R'3 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cg)alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe eller en f enyl (Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og Y representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelsen med formel (le), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n, R1( R2 og R'3 er som definert tidligere, <*> eller i en oksidasjonsreaksjon som anvender et passende oksidasjonsmiddel, for å danne en oksogruppe, som gir forbindelsen med formel (If), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n, Rx og R2 er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (la), (lb) eller (If) reageres, hvis ønsket, enten med et kloreringsmiddel slik som for eksempel tionylklorid for å gi forbindelsen med formel (lg): hvor Ar, n, Ri og R2 er som definert tidligere og zzzz er som definert for formel (I), som reageres, hvis ønsket, med en forbindelse med formel HSR4, hvor R4 er som definert for formel (I) , for å gi forbindelsen med formel (Ih), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ar, n, Ri, R2, R4 og zzzz er som definert for formel (I), eller med en forbindelse med formel H2N-OR5, hvor R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (li), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) = hvor Ar, n, Ri, R2, Rs og ===l er som definert tidligere, hvor forbindelsene med formlene (I/a), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ih) og (li) utgør totaliteten av forbindelsene med formel (I), som renses, hvis nødvendig, ifølge en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer ifølge en konvensjonell separasjonsteknikk og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
14. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 for anven-delse som en fremmer av hukommelse og kognisjon.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 for anven-delse som et antalgisk middel.
NO20002315A 1999-05-03 2000-05-02 Nye 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO315850B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905600A FR2793246B1 (fr) 1999-05-03 1999-05-03 Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002315D0 NO20002315D0 (no) 2000-05-02
NO20002315L NO20002315L (no) 2000-11-06
NO315850B1 true NO315850B1 (no) 2003-11-03

Family

ID=9545153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002315A NO315850B1 (no) 1999-05-03 2000-05-02 Nye 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6323222B1 (no)
EP (1) EP1050530B1 (no)
JP (1) JP3224376B2 (no)
KR (1) KR100438086B1 (no)
CN (1) CN1145612C (no)
AT (1) ATE252558T1 (no)
AU (1) AU763685B2 (no)
BR (1) BR0002076A (no)
CA (1) CA2308783C (no)
DE (1) DE60006029T2 (no)
DK (1) DK1050530T3 (no)
EA (1) EA002620B1 (no)
ES (1) ES2209777T3 (no)
FR (1) FR2793246B1 (no)
HK (1) HK1032235A1 (no)
HU (1) HUP0001727A2 (no)
MX (1) MXPA00004157A (no)
NO (1) NO315850B1 (no)
NZ (1) NZ504299A (no)
PL (1) PL339966A1 (no)
PT (1) PT1050530E (no)
SE (1) SE1050530T5 (no)
SI (1) SI1050530T1 (no)
ZA (1) ZA200002151B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793246B1 (fr) * 1999-05-03 2001-06-29 Adir Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2846654A1 (fr) * 2002-11-05 2004-05-07 Servier Lab Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2745866A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
US8153808B2 (en) * 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2013761A1 (en) * 1970-03-21 1971-10-07 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt 4-azacycloalk-2-enone prepn
US4529732A (en) * 1983-03-14 1985-07-16 Pfizer Inc. 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
DE3414830A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel
FR2793246B1 (fr) * 1999-05-03 2001-06-29 Adir Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CN1277194A (zh) 2000-12-20
ZA200002151B (en) 2000-11-07
EP1050530B1 (fr) 2003-10-22
PL339966A1 (en) 2000-11-06
KR100438086B1 (ko) 2004-07-02
DE60006029T2 (de) 2004-06-24
HU0001727D0 (en) 2000-07-28
SE1050530T5 (sv) 2004-03-02
US6323222B1 (en) 2001-11-27
EA200000373A2 (ru) 2000-12-25
NO20002315D0 (no) 2000-05-02
CA2308783C (fr) 2004-10-19
FR2793246A1 (fr) 2000-11-10
NO20002315L (no) 2000-11-06
CN1145612C (zh) 2004-04-14
AU763685B2 (en) 2003-07-31
EA002620B1 (ru) 2002-06-27
SI1050530T1 (en) 2004-02-29
JP2000351766A (ja) 2000-12-19
FR2793246B1 (fr) 2001-06-29
EP1050530A1 (fr) 2000-11-08
HUP0001727A2 (hu) 2002-04-29
ES2209777T3 (es) 2004-07-01
EA200000373A3 (ru) 2001-02-26
MXPA00004157A (es) 2002-03-08
PT1050530E (pt) 2004-02-27
AU3132400A (en) 2000-11-09
NZ504299A (en) 2001-01-26
HK1032235A1 (en) 2001-07-13
KR20010020806A (ko) 2001-03-15
US20020042413A1 (en) 2002-04-11
SE1050530T3 (sv) 2004-02-10
BR0002076A (pt) 2001-01-23
US6451789B1 (en) 2002-09-17
DE60006029D1 (de) 2003-11-27
JP3224376B2 (ja) 2001-10-29
DK1050530T3 (da) 2004-03-01
CA2308783A1 (fr) 2000-11-03
ATE252558T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834798L (no) Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling
NZ555095A (en) Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
NO137091B (no) Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner
WO1998049144A1 (fr) Nouveau derive de dihydropyridine
NO315850B1 (no) Nye 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cykloalkanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
WO1993022310A1 (en) (n-phthalimidoalkyl)piperidines for the treatment of psychoses
KR890000706B1 (ko) 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
IL160820A (en) Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JP2002179652A (ja) 新規な置換ピリジン又はピペリジン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
WO2000058294A1 (en) Antibacterial agents
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US3449363A (en) 3-substituted 4-trifluoromethyl indoles
US20110021569A1 (en) Piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007088878A1 (ja) ベンゾアゼピノン類の製造方法
WO2009087649A1 (en) Renin inhibitors
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법
GB2251856A (en) Preparation of 2-substituted indoles
Gremmen Synthesis of Dimeric Tetrahydro-[beta]-carbolines as Bivalent Receptor Ligands: An Asymmetric N-sulfinyl Pictet-Spengler Approach

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application