NO137091B - Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner - Google Patents

Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner Download PDF

Info

Publication number
NO137091B
NO137091B NO751399A NO751399A NO137091B NO 137091 B NO137091 B NO 137091B NO 751399 A NO751399 A NO 751399A NO 751399 A NO751399 A NO 751399A NO 137091 B NO137091 B NO 137091B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzyl
methyl
atoms
yield
Prior art date
Application number
NO751399A
Other languages
English (en)
Other versions
NO751399L (no
NO137091C (no
Inventor
Antony Marie Akkerman
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL6908529.A external-priority patent/NL156047B/xx
Priority claimed from NL6908528A external-priority patent/NL158787B/xx
Priority claimed from NL6908527A external-priority patent/NL6908527A/xx
Publication of NO751399L publication Critical patent/NO751399L/no
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of NO137091B publication Critical patent/NO137091B/no
Publication of NO137091C publication Critical patent/NO137091C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cartons (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse ved fremstilling av 6,7-benzomorfanderivater med terapeutisk virkning.
Syntesen av 6,7-benzomorfan ble første gang beskrevet
av E.L. May og J.G. Murphy, J. Org. Chem, 20, 257 (1955). Siden den gang har forbindelser av denne type hatt en viss interesse,
på grunn av sine interessante farmakologiske egenskaper. Det har blant annet vist seg at 6,7-benzomorfaner ikke bare viser sterk analgetisk aktivitet, men dessuten kan oppvise aktiviteter som kan ansees å være antagonistiske overfor virkningen av morfin,
alt avhengig av substituenten ved ringnitrogenatomet. En slik kombinasjon av egenskaper kan føre til fremstilling av analge-
tiske preparater som mangler de vanlige bivirkninger man finner i klassiske sterke analgetiske midler, slik som depresjon av respirasjonen, utvikling av toleranse og tilvenning.
Etter ovennevnte publikasjon av May et al., er en
serie 6,7-benzomorfaner blitt syntetisert og karakterisert (kfr. US-patent nr. 2.924.603, 3.033-867 og 3.138.603).
Videre har en rekke nye forbindelser av denne type blitt fremstilt, f.eks. fenazocin og pentazocin, hvorav begge har vært anvendt terapeutisk, foruten cyklazocin. Alternative syntese-metoder for fremstilling av 6,7-benzomorfaner er blant annet beskrevet i US-patentene 3.073-837 og 3-093-650.
En oversikt over kjemien og farmakologien angående 6,7-benzomorfaner er angitt av N.M. Eddy og E.L. May i: International Series and Monographs in Organic Chemistry, vol. 8, del II (B), Pergamon Press (1966).
Det fremgår av litteraturen at for å ha høy aktivitet,
må 6,7-benzomorfanforbindelsene ha et kvaternært karbonatom i stilling 5 i ringsystemet, mens karbonatomet i stilling 9, bør
fortrinnsvis være tertiært, i det minste hvis begrepet "kvaternært karbonatom" er begrenset til de som utelukkende er bundet til andre karbonatomer som ikke hører til funksjonelle grupper. Hittil er det ikke angitt i litteraturen noe angående 6,7-benzomorfaner med et kvaternært karbonatom i stilling 9- De fremgangsmåter, som vanligvis anvendes for syntese av benzomorfaner, kan ikke brukes for fremstilling av denne type forbindelser.
Det er funnet at nye 6,7-benzomorfaner med to substituenter i stilling 9 og med nedenstående struktur:
og hvor begge substituentene R er lavere alkylgrupper, eller i kombinasjon med karbonatom 9 representerer en cykloalifatisk ring med opptil 6 karbonatomer, og hvor man eventuelt ved stil-lingene 2, 2' og 5 kan ha andre substituenter, har interessante analgetiske og/eller morfinantagonistiske egenskaper.
• Derivater med formelen:
er av spesiell viktighet. I denne formel har begge substituentene R. ovennevnte betydning, mens R-^ er et hydrogenatom, en alkyl-, halogenalkyl- eller alkenylgruppe med opptil 5 C-atomer, en halo-genalkenyl- eller alkynylgruppe med opptil 4 C-atomer, en aralkyl-
gruppe med opptil 9 C-atomer, en cykloalkenylgruppe med opptil 8 C-atomer, en cykloalkenylalkylgruppe med opptil 7 C-atomer eller en cykloalkyliden-alkylgruppe med opptil 8 C-atomer, R2 er en lavere alkyl-, fenyl- eller pyridylgruppe, og er et hydrogenatom, en hydroksy-, lavere alkoksy-, metoksymetoksy-, nikotinoyloksy- eller acyloksygruppe med opptil 7 C-atomer.
Forbindelsene kan oppløses i optiske enantiomerer. En farmakologisk bedømmelse av nevnte enantiomerer viste at den ønskede aktivitet i alt vesentlig finnes i de levoroterende enantiomerer. De nye forbindelsene kan anvendes som sådanne eller i form av terapeutisk akseptable salter.
De ovenfor omtalte aktive forbindelser kan fremstilles i henhold til norsk patent nr. 133-496 ved å ringslutte nye substituerte 2-benzyl-4-piperidinoler med formelen:
hvor substituentene R og R 2 har samme betydning som angitt ovenfor, R"^ er en alkylgruppe med opptil 5 C-atomer eller aralkylgruppe, mens R'^ er et hydrogenatom eller en hydroksy- eller lavere alkoksygruppe. Om ønskelig, kan ringslutningen følges av en innføring av nye substituenter og/eller en erstatning av allerede tilstedeværende substituenter.
Ringslutningsmekanismen følger via et karbo"niumion med den struktur som er vist med formelen:
Rent prinsippielt skulle det være mulig å fremstille dette karboniumion på en annen måte, f.eks. fra det tilsvarende 4,5-dehydropiperidin. I dette tilfelle ville det ovennevnte 4-piperidinol være det innlysende utgangsstoff, slik at denne variant ikke betyr en vesentlig forbedring. Ringslutningen av 2-benzyl-4-piperidinoler er blitt beskrevet for syntesen av benzomorfanderivater, f.eks. i britisk patent nr. 1.079.489.
De 4-piperidinoler, som er er angitt, har imidlertid ikke mer enn 1 substituent i stilling 3-
Et annet eksempel på ringslutningen av tilsvarende 4-piperidinoler, som imidlertid ikke har substituenter i stilling 3 og 4, er blitt publisert av M. Takeda et al., i J. Org. Chem.
34 , (4154 (1969 )) 3 etter prioritetsdagen for foreliggende oppfinnelse. Også publisert etter nevnte dato, er hollandsk .patentsøknad nr. 69.OOO8I, hvor man blant annet beskriver fremstillingen av N-acylbenzomorfaner fra N-acyl-2-benzyl-4-piperidinoler, imidlertid uten eksempler og uten å angi hvordan disse piperidinoler bør fremstilles. For fullstendighetens skyld kan man videre nevne Teotino (J. Org. Chem. 27 (1962,11), 1906),
som syntetiserte l-metyl-2-benzyl-4-piperidinol som en mulig for-løper for 2-metyl-benzomorfan, men som ikke beskrev den ende-lige ringslutning.
Ringslutningsreaksjonen, som omtales ovenfor, utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og ved hjelp av en sterk uorganisk syre, fortrinnsvis hydrobromsyre eller fosforsyre. Under denne reaksjon omdannes alkoksysubstituentene i benzen-kjernen til hydroksygrupper.
Derivater med R^.= H fremstilles fra 2-metylbenzomorfa-ner med formel II, og med R^ = CH^, ved von Brauns kjente tek-nikk, hvor disse 2-metylderivater behandles med cyanogenbromid, hvoretter de dannede 2-cyano-benzomorfaner forsåpes og deretter dekarboksyleres. En annen syntesevei til benzomorfaner, som ikke er substituert ved nitrogenatomet, ligger i å fjerne benzylgruppen fra 2-benzylanalogene ved katalytisk hydrogenolyse.
Andre substituenter kan innføres ved nitrogenatomet
ved hjelp av fremgangsmåter som vanligvis anvendes i forbindelse med benzomorfaner, f.eks. en reaksjon med alkylhalogenider og acylhalogenider. I.det sistnevnte tilfelle kan de dannede amider reduseres til tertiære aminer ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
Hvis begge substituentene i stilling 9 er de samme eller danner en del av en cykloalkanring, så vil de nye benzomorfaner i kontrast til kjente derivater, som bare har én substituent i denne stilling, ha to i stedet for tre asymmetriske karbonatomer (nemlig C1 og C^).
Ettersom piperidinringen i benzomorfanringsystemet bare kan eksistere i cis-stilling i forhold til den gjenværende del av molekylet (tetralindelen), så kan de nye 6,7-benzomorfaner bare oppstå i den racemisk form. Por å oppnå optisk aktive enantiomerer av disse nye 6,7-benzomorfaner, bør oppløsningen fortrinnsvis utføres med forbindelser hvor = H, hvoretter de fremstilte optisk aktive forbindelser kan substitueres ved nitrogenatomet ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor. Oppløs-ningen kan fordelaktig skje ved hjelp av (-) og (+) 3-bromkamfer-8-sulfonsyre.
De ovenfor nevnte mellomprodukter med formel IV, er ikke beskrevet i litteraturen. Som nevnt ovenfor, er nærbeslektede forbindelser med bare én alkylsubstituent i stilling 3 i piperidinringen blitt fremstilt allerede av H. Henecka et al. (kfr. britisk patent nr. 1.078.286), men disse ble imidlertid fremstilt ved andre fremgangsmåter enn de som er beskrevet her.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt substituerte 2-benzy1-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av 6,7-benzomorfaner med den ovenfor angitte generelle formel II, og nevnte substituerte 2-benzyl-4-piperidoner er kjennetegnet ved at de har den generelle formel: hvor begge.R-gruppene er lavere alkylgrupper eller, i kombinasjon med det karbonatom til hvilket de er festet, danner en cykloalifatisk ring med opptil 6 karbonatomer, R'^ er et hydrogenatom,
en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer eller en aralkylgruppe med opptil 9 karbonatomer, og R'^ er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, samt salter derav.
Det er ifølge oppfinnelsen foretrukket at R er en metylgruppe, R'^ er en metyl- eller benzylgruppe, og R' ^ er en metoksygruppe, fordi de forbindelser som omfattes av denne defi-nisjon er spesielt nyttige for tilveiebringelse av de aktive 6,7-benzomorfaner med formel II.
De ovennevnte substituerte 2-benzyl-4-piperidoner med formel IV kan oppnås ved å redusere de tilsvarende foreliggende substituerte 2-benzyl-4-piperidoner med formel VI.
Fremstilling av foreliggende piperidoner med formelen VI er beskrevet i det etterfølgende som fremgangsmåte 1 og fremgangsmåte 2, respektivt.
Fremgangsmåte 1:
Ifølge denne fremgangsmåte blir g-aminoestere med formelen: hvor R"^ er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, omsatt med alkylakrylater eller med g-halopropionsyr.eestere, hvoretter de fremstilte produkter kan substitueres ved nitrogenatomet. Som et resultat av dette får man fremstilt estere av 3,3'-imino-dipropionsyre med formelen VIII: hvor R^' står for et hydrogenatom eller en alkyl- eller aralkylgruppe. Disse iminoestere underkastes en Dieckmann-cykliserings-prosess for fremstilling av alkyl-4-°kso-3-piperidin-karboksylater med formel IX som deretter hydrolyseres og dekarboksyleres til 4_piPeridoner med formel X Nevnte aminoestere med formel VII som anvendes som utgangsforbindelser i denne syntese, kan igjen fremstilles fra (3-ketoestere med formel XI
(Lapin et al., Gazz. Chim. Ital. 33> 451 (1963)), ved en omdannelse
til benzyl-iminoestere med formel XII ved hjelp av benzylamin, hvoretter disse .forbindelser kan mettes ved en katalytisk hydrogenering til benzylaminoestere med formel XIII
som etter fjerning av N-benzylgruppen ved hjelp av katalytisk hydrogenolyse gir de forønskede aminoestere med formel VII.
Omdannelsen av (3-ketoestere med formel XI til (3-benzyl-iminoestere med formel XII kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved en reaksjon med benzylamin i nærvær av en sterk syrekatalysator (f.eks. p-toluensulfonsyre eller bor-trifluorid-dietyleterat) i et oppløsningsmiddel, f.eks. toluen,. som gjør det mulig å fjerne det dannede vann ved hjelp av en azeotropisk destillasjon. Det er imidlertid mer gunstig å anvende fremgangsmåten til H. Weingarten et al., J. Org. Chem. ^2, 3246 (1967), hvor titantetraklorid virker som et kondensasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. ved toluen, og ved romtemperatur.
Reduksjonen av nevnte p-benzyliminoestere til (3-benzylaminoestere med formel XIII, skjer ved en katalytisk hydrogenering med platinaoksyd som katalysator. Fjerningen av benzylgruppen (som gir opphav til ovennevnte |3-aminoestere med formel VII)-, skjer ved katalytisk hydrogenolyse. Her er palladium den foretrukne katalysator, f.eks. absorbert på aktivt trekull. Nevnte hydrogenering og hydrogenolys.er utføres fortrinnsvis i et surt medium.. Eddiksyre med eller uten fortynning med alkohol synes å være.et egnet oppløsnings-middel. Disse reduksjoner kan utføres ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur.
Omdannelsen av nevnte (3-aminoestere med formel VII til 3,3'-iminodipropionsyreestere med formel VIII, skjer ved en reaksjon med (3-halopropionsyreestere, eller fortrinnsvis ved en reaksjon mec1 alkylakrylater ved forhøyet temperatur i nærvær av eddiksyre som katalysator. De resulterende iminoestere kan tilveiebringes med de ovennevnte substituenter R^' ved nitrogenatomet. Innføringen av en metylgruppe kan utføres ved hjelp av Clarke og Eschweiler's kjente fremgangsmåte, hvor nevnte iminoestere oppvarmes med en blanding av maursyre og vandig formaldehyd.
De angitte 3>3'-iminodipropionsyreestere kan cykliseres under påvirkning av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. natriummetoksyd eller natriumhydrid ved å koke reaktantene enten suspendert eller oppløst i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller dimetylformamid. Den alkohol som utvikles under reaksjonen fjernes ved en samtidig destillasjon. Produktene av denne Dieckmann cyklisering er 2-benzyl-4-okso-5-piperidinkarboksylsyreestere med formel IX.
Hydrolyse og dekarboksylering av nevnte ketoestere med formel IX til 4_piperidoner med formel X utføres ved å oppvarme en oppløsning av disse forbindelser i en vandig, sterk, uorganisk syre, og-hvor tendensen til dannelsen av nøytrale stoffer som et resultat av en dekomponering kan begrenses ved et forsiktig valg av reaksjons-betingelser, som ikke bør være for kraftig. I 6-n. saltsyre vil reaksjonen være fullstendig i løpet av JO til 50 minutter, i 2-n. saltsyre i-,løpet av 5 timer, mens en l-n. syre krever en reaksjonstid på ca. 12 timer. Den sistnevnte fremgangsmåte er den foretrukne. Fremgangsmåte 2:
I denne fremgangsmåte blir propionsyreestere med en sekundær aminofunks jon i [3-stillingen acylert med syrekloridet av . en monoester enten av en dialkyl-malonsyre eller en 1,1-cykloalkan-dikarboksylsyre, hvorved man får fremstilt amido-dikarboksylsyre-estere med formel XIV,
hvor begge substituentene R står for to lavere alkylgruppereller i kombinasjon med a'-karbonatomet representerer en cykloalkan-ring,
representerer like eller forskjellige alkylgrupper og R£' står for en alkyl- eller en aralkylgruppe. Disse forbindelser XIV kan så underkastes en Diekmann-cyklisering til 2,4-piperidin-dion~5-karboksylsyreestere med formel XV hvoretter de fremstilte produkter omdannes til 2,4-pipe^idin-dioner med formel XVI
ved hydrolyse fulgt av en dekarboksylering.
I disse dioner er 4_°ksogruppen maskert ved en omdannelse til en ketalgruppe, noe som fører til forbindelser med formel
XVII-
hvor X representerer den beskyttede oksogruppe. 2-piperidoner med formel XVII kan deretter omsettes med benzyl-litium til 2-benzyli-denpiperidiner med formel XVIII hvor R"^ er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, hvoretter benzylidengruppen mettes til en benzylgruppe mens 4-oksogruppen regenereres, hvorved man får de ønskede 2-benzyl-4-piperidoner med formel XIX
3,3-dialkyl-2,4-piperidindioner med formel XVI fører til en type som er beskrevet av Schnider et al. (se f.eks. Pestschrift Emil Barell 1936, 195, 195, tysk patent nr. 634.284 og sveitsisk patent nr. 256.347). I disse publikasjoner ble nevnte forbindelser oppnådd ved en katalytisk reduksjon av de tilsvarende 2,4(1H,3H)-pyridindioner, som ble fremstilt ved en fire-trinns syntese som startet fra 2,2-dialkylacetoeddiksyreestere.
Syntesen for en fremstilling av forbindelser med formel XVI synes å være mer tiltrekkende enn den mindre direkte syntesevei som ble anvendt av Schnider. Fremgangsmåten omfatter en ringslutning av Dieckmann, og denne anvendes på amidodikarboksylsyreestere med formel XIV, fulgt av en dekarboksylering etter en hydrolyse av de dannede 4,6-dioksopiperidin-3-karboksyl-syreestere med formel XV. Fremgangsmåten kan minne om den fremgangsmåte som ble anvendt for syntesen av visse l-aralkyl-2,4-piperidindioner som manglet ytterligere substituenter i piperidinringen eller hadde en metyl- eller etylsubstituent i stilling 5, kfr. Y. Ban. Pharm. Bull (Japan) 3, 53 (1955), M. Barash,
J.M. Osbond og J.C. Wickens, J. Chem. Soc. 1959, 3530 og A.R. Battersby og J.C. Turner, J. Chem. Soc, 1960, 717.
Dieckmann-ringslutningen utføres på vanlig måte, nemlig ved å oppvarme en oppløsning av aminodikarboksylsyreestere i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen eller dimetylformamid i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som natriummetoksyd, natriumhydrid eller natriumamid. Den dannede alkohol fjernes kontinuerlig under reaksjonen ved hjelp av en destillasjon.
Forsåpningen og dekarboksyleringen av ringslutnings-produktene skjer i et vandig surt medium, f.eks. i en 6N saltsyre ved en koketemperatur, hvorved reaksjonen skjer i løpet av 30-50 min. Lengre reaksjonstid er nødvendig hvis syrekonsen-trasjonen er lavere. Man bør unngå for kraftige reaksjonsbet-ingelser, ettersom amidfunksjonen også da kan angripes.
De nødvendige utgangsforbindelser for Dieckmann-ringslutningen, f.eks. ovennevnte amidodikarboksylsyreestere med formel XIV, kan fremstilles på enkel måte ved å omsette 2,2-di-alkylmalonsyremonoesterklorider eller 1-klorformyl-l-cykloalkan-karboksylsyreestere med 8-alkylamino eller g-aralkylaminopropi-onsyreestere i et basisk medium, f.eks. i en eteroppløsning som er tilsatt pyridin eller trietylamin, eller i ren pyridin som oppløsningsmiddel.
For å gjøre det mulig å innføre en benzylgruppe i stilling 2 i forbindelse med_formel XVI, må ketofunksjonen i stilling 4 beskyttes på forhånd. Denne funksjon kan for dette formål omdannes til en ketalgruppe, fortrinnsvis en etylketalgruppe. Disse ketaler med formel XVII hvor X er - 0 - CH2 - CH2 - 0 -, omsettes med benzyllitium eller p-alkoksybenzyllitium. Disse litiumforbindelser kan lett fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Gilman, hvor litium omsettes med benzyletyleter (H. Gilman et al., J. Org. Chem. 23, 2044 (1958) og 26, 3723
(1961)), eller med p-metoksybenzyletyleter. Det har vist seg. at en blanding av tetrahydrofuran og- etyleter er et meget godt oppløsningsmiddel for dette formål. Som et resultat av omdannelsen med litiumforbindelsene med den N-substituerte laktamfunk-sjon i forbindelse med formel XVII, får man fremstilt 2-benzyli-denpiperidiner med formel XVIII (hvor X = - 0 - CH2 - CH2 - 0 -) som så mettes til 2-benzylpiperidiner ved hjelp av katalytisk hydrogenering.
Regenerering av 4-oksogruppen kan frembringes ved en hydrolyse av ketalfunksjonen. Som nevnt ovenfor bør denne hydrolyse utføres i et surt, vandig medium, f.eks. saltsyre, under relativt forsikte betingelser idet man tar hensyn til den begrensede stabilitet på de ønskede 2-benzyl-4-piperidoner med formel XIX.
Med hensyn til omdannelsen av 4-piperidonene med formel VI, X eller XIX, til de tilsvarende 4-piperidinoler, så kan denne utføres ved en katalytisk hydrogenering eller ved andre fremgangsmåter som vanligvis anvendes ved en reduksjon av en karbonyl til en karbinolgruppe.
Man kan f.eks. anvende komplekse metallhydrider slik som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Man kan på denne måte få fremstilt 4-piperidinoler med formel IV hvor R ? = H. For å fremstille 4-piperidinoler med R^ - alkyl, aryl, heteroaryl eller aralkyl, bør 4-piperidonene omsettes med organometallfor-bindelser, fortrinnsvis litiumforbindelser. Reaksjonen med metyllitium, med fenyllitium og med 2-pyridyllitium fører glatt til de ønskede 4-piperidinoler med R^ - CH^, CgH^ og 2-C^H^N, resp. Med etyllitium og mer utpreget med propyllitium, tar imidlertid reaksjonen en noe mindre fullstendig kurs, og det er fordelaktig å
gjenta reaksjonen for å oppnå høyere utbytte.
Videre kan nevnte 4-etyl-4-piperidinolene fremstilles med utmerket utbytte via 4-etinyl-4-piperidinoler som fremstilles ved å omsette nevnte 4-piperidoner med et monoalkalimetallsalt av acetylen under egnede betingelser. Nevnte betingelser er f.eks. en reaksjon med etynyllitium i flytende ammoniakk, en reaksjon med etynylkalium i tertiært butanol ved temperaturer under 0°C, eller en reaksjon med komplekset av etynyllitium og etylendiamin i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og romtemperatur. 4-etynylsubstituenten kan omdannes til en 4-etylgruppe ved hjelp av katalytisk hydrogenering. På denne måte kan man få fremstilt 4-etyl-4-piperidinoler med et bedre utbytte enn ved en en-trinns reaksjon med etyllitium.
Ved en fremstilling fra 4-piperidinoner får man et annet asymmetrisk karbonatom i piperidinringen, og dette gjør at nevnte 4-piperidinoler kan oppstå i to forskjellige racemiske former som begge lar seg omdanne til de samme 6,7-benzomorfanderivater. Som en konsekvens av dette er det ikke nødvendig med en separasjon av nevnte racemiske forbindelser.
Det fremgår fra det ovennevnte at hvis man anvender, som utgangsforbindelse, et syreklorid av en monoester av en monoalkylmalonsyre, så vil fremgangsmåte 2, føre til 3-monoalkyl-substituerte 2-benzyl-4-piperidinoler, en type som er blitt beskrevet av H. Henecka et al. i ovennevnte britiske patent nr. 1.078.286, og som kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av de allerede kjente 6,7-benzomorfaner.
Fremstillingen av de terapeutisk aktive sluttprodukter under anvendelse av foreliggende mellomprodukter er beskrevet i norsk patent nr. 133-496. Med hensyn til den terapeutiske nyttevirkning for nevnte sluttprodukter (6,7-benzomorfanderi-vatene) skal det også vises til dette patent og de deri angitte forsøksdata.
Følgende eksempler (1-11) illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer ifølge fremgangsmåte 1 ovenfor.
Eksempel 1
Metyl- 2, 2- dimetyl- 4-( p- metoksyfenyl)- acetoacetat
En forsiktig kokende suspensjon av 227 g granulert sink aktivert ved hjelp av 1 g jod i 500 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis under mekanisk røring og utelukkelse av fuktighet tilsatt en oppløsning av 700 g metyl-2-bromisobutyrat og 540 g metyl-p-metoksyfenylacetat i 500 ml tetrahydrofuran. Så snart reaksjonen starter, noe som fremgår ved at det dannes en tur-biditet og sterkere koking under tilbakløp, fortsettes tilsetningen med en slik hastighet at man opprettholder en forsiktig koking under tilbakeløp under en minimal anvendelse av ytre oppvarming. Etter at all oppløsning er blitt tilsatt, blir røring og koking under tilbakeløp fortsatt i 5 timer. Deretter blir blandingen avkjølt ved hjelp av is og 1500 ml 4N saltsyre blir dråpevis tilsatt under kraftig røring. Det organiske lag blir utskilt, og etter en fjerning av eventuelt fast stoff, så blir den vandige oppløsning ekstrahert med eter. De samlede organiske oppløsninger blir vasket med vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir et råprodukt av esteren som så kan renses ved en .destillasjon i vakuum.
Utbytte: 60 .65$, kokepunkt 145°C (1 mm), n^° 1.5140.
Eksempel 2
Metyl- 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- acetoacetat
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 1, men ved å anvende metyl-fenylacetat. Utbytte 71 %, kokepunkt 112°C (1 mm), nj<8> I.5043.
Eksempel 3
Metyl- 3- benzvlamino- 2, 2- dimetvl- 4-( p- metoksyfenyl)- butvrat
114 g titantetraklorid ble i løpet av 2 timer tilsatt en blanding av 250 g metyl-2,2-dimetyl~4-(p-metoksyfenyl)-acetoacetat, 3^4 g benzylamin og 1000 ml tørr toluen. Blandingen ble holdt i en nitrogenatmosfære og rørt kraftig og avkjølt med is, slik at temperaturen holdt seg mellom 5 og 10°C. Blandingen var først brunsvart, men etter' en henstand ved romtemperatur i 5 døgn, ble den lys ravfarget. Det dannede TIO^ og benzylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering og deretter vasket med toluen.
En fordampning av de samlede filtrater gir 268 g av et urent ketimin med en renhet på 90 %. Dette gir et utbytte på ca. 70 %. Deretter ble den urene Schiff-base (92O g) oppløst i 1,25 1 eddiksyre og hydrogenert ved hjelp av 5 g platinaoksyd som katalysator og atmosfærisk trykk. Hydrogenabsorbsjonen er rask i begynnel-sen, men etter en absorbsjon på 55 1 avtar den i betydelig grad. Hydrogeneringen blir så avbrutt, katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert ved en fordampning av oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, og den resulterende vandige oppløsning blir gjort alkalisk ved hjelp av 4~n. natriumhydroksyd. Det basiske stoff som utskilte seg ble oppløst i eter. En fjerning av oppløsningsmidlet ved fordampning ga et oljeaktig residuum som ble oppløst i " J00 ml etanol. Etter kjøling over natten i et kjøleskap, fikk man et utbytte på 44O g grove krystaller. Omkrystallisasjon fra etanol gir det rene produkt, sm.p. 58 - 60°C.
Eksempel 4
Metyl- 3- benzyIamino- 2, 2- dimetvl- 4- fenyl- butyrat
En blanding av 44° g metyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-acetoacetat, 214 g benzylamin, ^ 00 ml toluen og 2 ml bortrifluorideterat ble kokt under tilbakeløp under kontinuerlig fjerning av det dannede vann ved azeotropisk destillasjon. Etter l6 timer da bare halv-parten av det forventede vann var blitt utskilt, ble 90 g benzylamin og 2 ml av en oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (45 f°) tilsatt, og'kokingen under tilbakeløp ble fortsatt i 25 timer etter at dannelsen av vannet var fullstendig. Blandingen ble rystet med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og destillert ved redusert trykk. Den fraksjon som kokte i området fra 147 til 170°C (0,2 mm) består i alt vesentlig av ketimin (500 g) og er godt egnet for hydrogenering uten ytterligere rensning. Fraksjonert destillasjon gir det rene ketimin med et kokepunkt på 149 - 152°C (0,25 mm), n^° 1.5532. Urent ketimin (500 g) oppløst i 500 ml eddiksyre ble underkastet katalytisk hydrogenering ved atmosfærisk trykk og romtemperatur med platinadioksyd som katalysator (2 g). Hydrogenabsorbsjonen stoppet etter en absorbsjon på 24 !• Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble oppløsnings-midlet fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i ca. 250 ml etanol. Fra denne oppløsning ble ovennevnte forbindelse utskilt som grove krystaller. Utbytte 220 g, sm.p. 92 - 94°C.
Eksempel 5
Metvl- 3- amino- 2, 2- dimetyl- 4-( p- metoksyfenyl)- butyrat
Benzylaminosyreesteren (440 g), fremstilt som angitt i eksempel 3> kan lett debenzyleres ved en hydrogenering ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Oppløsningsmidlet er 1,25 1 eddiksyre og katalysatoren 20 g på 5 % palladium på trekull. Etter 2 timers absorbsjon var i alt Jl liter hydrogen absorbert. Opparbeiding som angitt i de foregående eksempler gir et produkt med sm.p. på 46 - 49°c °S et totalt utbytte på 35 % basert på ketoesteren.
Eksempel 6
Metyl- 3- amino- 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- butyråt
På lignende måte som angitt i eksempel 5 vil.en hydro-genolytisk debenzylering av metyl-3-benzylamino-2,2-dimetyl-4~ fenyl-butyrat gi ovennevnte forbindelse som en olje som stivner ved henstand. Smeltepunkt 37 - 39°C Utbytte 34 <%> basert på den anvendte mengde av metyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-acetoacetat.
Eksempel 7
Dimetyl- 3-( p- metoksybenzyl)- 2, 2, N- trimetvl- 3, 3'- iminodipropionat
En blanding av 35I g metyl-3-amino-2,2-dimetyl-4~(p-metoksyfenyl)-butyrat, 205 g metylakrylat og 3 ml eddiksyre ble i en autoklav i 18 timer holdt på 130°C. Innholdet ble fjernet fra autoklaven ved hjelp av eter, hvoretter de flyktige forbindelser ble fordampet ved senket trykk. Det resulterende råprodukt ble dråpevis tilsatt suksessivt 280 ml maursyre (95 %) og 280 ml vandig formaldehyd (35 f°) • . Under denne tilsetning som tar ca. 1,5 time, ble blandingen rørt og avkjølt med vann.
Den ble deretter holdt på /\. 0°C i 1 time, på romtemperatur i l6 timer og så i 1 time på 60°C. Etter fjerning av lavt-kokende forbindelser ved fordampning i vakuum, ble den resulterende olje behandlet med kloroform og en konsentrert vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Den organiske oppløsning ble tørket over magnesium-.sulfat og fordampet, hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Hver-ken dette produkt eller dets umetylerte etterfølger kan renses ved destillasjon på grunn av for sterk dekomponering ved forhøyede temperaturer.
Første trinn i den syntese som her er beskrevet kan også utføres ved lavere temperatur uten å anvende en autoklav. I dette tilfelle ble en blanding av 450 g metyl-3~amino-2,2-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl)-butyrat og l80 ml metylakrylat rørt ved ^ 0°G hvoretter 45 ml eddiksyre raskt ble tilsatt. Temperaturen på blandingen ble hevet til ^ 0°G ved anvendelse av varme og stiger så spontant til 100°C. Etter 1 time er reaksjonen slutt, og overskud-det av metylakrylat og eddiksyre ble fjernet ved fordampning i vakuum ved ^ 0°C.
Eksempel 8
Metyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- okso- l, 3, 3- trimetyl- 5- piperidinkarboksylat- hydroklorid
Den urene metylimino-dipropionsyreester fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 7> ble oppløst i 3 liter tørr toluen. 157 g natriummetoksyd ble tilsatt og blandingen rørt og oppvarmet på et oljebad ved 100 til 110°C. Den metanol som utvikles under reaksjonen fjernes ved azeotropisk destillasjon. Etter 2,5 - ~-3 timer vil dannelsen av nevnte metanol stoppe opp, og man avdestil-lerer kun toluen. Blandingen ble deretter avkjølt hvoretter vann ble tilsatt. Toluenlaget ble vasket med vann og etter tørking med magnesiumsulfat fordampet i vakuum. Residuet som består av en uren ketoester blir behandlet med en alkoholisk oppløsning av hydrogenklorid. Hydrokloridet skiller seg ut som et krystallinsk -bunnfall. Utbytte 268 g (54 fo, basert på mengden av den anvendte aminoester, beskrevet i eksempel 5). Smeltepunkt 163 - l64°C (dekomponering). Eksempel 9 Metyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- okso- l, 3, 3- trimetyl- cj- piperidinkarboksylat- hydroklorid
En oppløsning av 19)0 g uren metylimino-dipropionsyreester, fremstilt som angitt i eksempel 7> i 150 ml tørr dimetylformamid, ble tilsatt 4>8 g natriumhydrid (50 %'s dispersjon i olje) og blandingen ble rørt og raskt oppvarmet til ca. 70°C, hvorved man fikk en kraftig utvikling av hydrogen. Reaksjonen ble gjort fullstendig ved å oppvarme blandingen til 110 - 120°C i løpet av 3 timer. Etter avkjøling ble en oppløsning av 30 g ammoniumklorid i 300 ml vann tilsatt, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet ved
•fordampning i vakuum. Residuet ble rystet med l-n. saltsyre og benzen. Det sure vandige lag ble gjort alkalisk med et overskudd av vandig ammoniakk og deretter ekstrahert med kloroform. Den organiske oppløsning ble opparbeidet på vanlig måte og produktet utfelt som hydrokloridet. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra
eksempel 8. Etter omkrystallisasjon er utbyttet 49 %•
Eksempel 10.
Etyl- 31 3- dimetyl- 2- ( p- metoksybenzyl) - 4- okso-' 5- piperidin- karboksylat-hydroklorid
Som angitt i eksempel 8, men imidlertid ved å anvende addisjonsproduktet av reaksjonen mellom etylakrylat og metyl-3-amino-2,2-dimetyl-4~(p-metoksyfenyl)-butyrat (fremstilt ved.hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 7)5 ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbyttet er 33 $>• Smeltepunktet etter omkrystallisasjon fra etanol er 177 - l80°C.
Eksempel 11
Etyl- 2- benzyl- 4- okso- l, 3? 3- trimetyl- 5- piperidinkarboksylat- hydroklorid
En blanding av 240 g metyl-3-amino-2,2-dimetyl~4-fenyl-butyrat, 171 g etylakrylat og 1,5 ml eddiksyre ble oppvarmet til 130°G og holdt på denne temperatur i l8 timer. Det urene addisjons-produkt (365 g) ble metylert ved-hjelp av Clarke-Eschweiler's fremgangsmåte, slik denne er beskrevet i eksempel 7« Som et resultat fikk man 325 g av en blandet imino-dipropionsyreester som en olje. Denne forbindelse ble underkastet en Diekmann-cyklisering ved en reaksjon i toluen med 90 g natriummetoksyd under de betingelser som er angitt i eksempel 8.
Under opparbeidingen ble reaksjonsblandingen nøytrali-sert ved å tilsette eddiksyre, deretter vaske oppløsningen med vann og så bearbeide den på vanlig måte. Utbyttet av hydrokloridet er 58%. Omkrystallisasjon fra etanol/aceton gir et smp. på l80-l82°C med dekomponering.
Følgende eksempler (12-16) illustrerer fremstilling av foreliggende substituerte 2-benzyl-4-piperidoner.
Eksempel 12
2-( p- metoksybenzyl)- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidonhydroklorid
En oppløsning av hydrokloridet (80 g) av metyl-2-(p-metoksybenzyl)-4-okso-l,3,3-trimetyl-5~piperidinkarboksylat i 4 50 ml IN saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Etter av-kjøling ble noe harpiksaktig stoff fjernet ved ekstraksjon med eter. Ved å gjøre den vandige oppløsning alkalisk ved hjelp av ammoniakk, fikk man utfelt piperidonet som deretter ble ekstrahert med eter. Konsentrasjon i vakuum av ekstraktet gir en rest som ble oppløst i etanolisk hydrogenklorid. En fordampning av etanolen gir et sirupaktig residuum som ble oppløst i aceton, hvoretter man fikk utfelt det krystallinske hydroklorid. Utbytte: 87%, smp. 168-170°C med dekomponering.
Eksempel 13
2- benzyl- l, 3, 3~ trimety1- 4- piperidonhydroklorid
En'oppløsning av 217 g av hydrokloridet av etyl-2-benzyl-4-okso-l,3,3-trimetyl-3-piperidinkarboksylat i 6N saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 40 min. Piperidonet ble oppsamlet som hydrokloridet på samme måte som angitt i eksempel 12. Utbytte: 75%, smp. 177-179°C med dekomponering.
Eksempel 14
3, 3- dimetyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- piperidonhydroklorid
På samme måte som angitt i eksempel 12, men imidlertid ved å anvende etyl-2-(p-metoksybenzyl)-3,3-dimetyl-4-okso-3-piperidinkarboksylat som utgangsforbindelse, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i et utbytte på 75%- Etter omkrystallisasjon fra etanol/etyleter, smeltet forbindelsen ved 212-123°C med dekomponering.
Eksempel 15
3, 3- dimety1- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- piperidinhydroklorid
19,1 g uren 3-(p-metoksybenzyl)-2,2-dimetyl-3,3'-imino-dipropionsyredimetyles.ter (fremstilt fra addisjonsreaksjonen av
metylakrylat med 3~amino-2,2-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl)-smørsyre-metylester), oppløst i 150 ml tørr dimetylformamid ble i nærvær av 7,2 g natriumhydrid (50%'s dispersjon i olje) underkastet en Dieckmann-kond.ensasjon slik det er beskrevet i eksempel 9. Det urene kondensasjonsprodukt ble hydrolysert og dekarboksylert som angitt i eksempel 12, hvorved man fikk det ønskede piperidon i et totalt utbytte på 44%, smp. 212-213 (dekomponering).
Eksempel 16
1- benzyl- 3, 3~ dimetyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- piperidonhydroklorid
En blanding av 25,5 g uren dimetyl-2,2-dimetyl-3-(p-metoksybenzyl)-3,3'-iminodipropionat, 27 g benzylklorid, 23 g kaliumjodid, 40 g kaliumkarbonat og 300 ml metyletylketon ble kokt under tilbakeløp og røring i 35 timer. Blandingen blir avkjølt og fordampet i vakuum, hvoretter residuet blir behandlet med kloroform. Uorganisk'materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en rest som ble rystet med 300 ml 4N saltsyre og 100 ml petroleter, for derved å fjerne nøytrale produkter. Etter at oppløsningen var gjort basisk med vandig ammoniakk, ble N-benzyl-2,2-dimetyl-3-(p-metoksybenzyl)-3,3'-imino-dipropionsyredimetylester ekstrahert fra blandingen ved rysting med kloroform. Man oppnådde et nesten kvantitativt utbytte som uten rensing ble underkastet en Dieckmann-ringslutning ved hjelp av 5,2 g natriumhydrid (50%'s dispersjon i olje) og 200 ml dimetylformamid. Ytterligere bearbeiding ble utført som angitt i de tidligere' eksempler, hvorved man fikk ovennevnte produkt som ble omkrystallisert fra etanol/eter. Utbytte: 35%, smp. l6l-l62°C
med dekomponering.
Følgende eksempler (17-31) illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer i fremgangsmåte 2 ovenfor.
Eksempel 17
Dietyl- 3- okso- 2, 2, N- trimetyl- 3, 3'- iminodipropionat
En oppløsning av 61. g N-metyl-g-alaninetylester i 600
ml tørr pyridin ble dråpevis tilsatt 82 g etyl-2-klorformyl-2-metylpropionat. Under tilsetningen, som tar ca. 30 min., ble blandingen rørt mekanisk og avkjølt med is. Røringen ble fortsatt i 30 min. ved 10°C og så ved 30-40°C i 1 time. Deretter ble pyri-dinen fordampet i vakuum, hvorved man fikk et residuum som ble tilsatt en mindre mengde vann, hvoretter blandingen ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk ovennevnte produkt som en væske som så ble renset
ved destillasjon ved redusert trj^kk. Utbytte 97 g (95 Kokepunkt 134 - 136°C (1 mm), n22 I.4565.
Eksempel 18
Dimetyl- 2, 2- dietyl- N- metyl- 3- okso- 313'- iminodipropionat
En oppløsning av 19,2 g metyl-2-klorformyl-2-etyl-butyrat og 20 g trietylamin i 100 ml tørr eter ble mekanisk rørt og avkjølt til -10°C, og deretter tilsatt dråpevis 12,8 g N-metyl-p-alanin-metylester oppløst i 50 ml tørr eter. Etter tilsetning, som tar ca. 30 minutter, ble blandingen rørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av det utskilte trietylamin-hydroklorid ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum, hvorved man fikk det forønskede produkt som en olje, kokepunkt ll8°C (0,2 mm).- Utbytte 93 %. nj<9> 1.4646.
Eksempel 19
Metyl- N- metyl- 3- okso- 2 , 2- tetrametylen- 3. 3T - iminodipropionat
På lignende måte som angitt i eksempel l8, men ved å anvende 83,9 g 1-klorformyl-l-cyklopentan-karboksylsyreetylester, 59 g N-metyl-p-alanin-etylester og 83 g trietylamin, fikk man fremstilt ovennevnte forbindelse. Utbytte 8l %. Kokepunkt 129 - 133°C (0,3 mm).
Eksempel 20
Dietyl- N- metyl- 3- okso- 2, 2- pentametylen- 313'- iminodipropionat
På lignende måte som angitt i eksempel 18, men ved å anvende 39>6 g 1-klorformyl-l-cykloheksankarboksylsyre-etylester, 24 g N-metyl-p-alanin-etylester og 36 g trietylamin, fikk man fremstilt ovennevnte forbindelse. Utbytte 84 Kokepunkt 166 - l69°C (1 - 1,5 mm).
Eksempel 21
DietyI- N- benzyl- 2, 2- dimetyl- 3- okso- 3, 3'- iminodipropionat
Som angitt i eksempel 18, men ved å anvende N-benzyl-(3-alanin-etylester, fikk man fremstilt ovennevnte forbindelse. Utbytte 76 %. Kokepunkt 184 - 190°G (0,3 - 0,4 mm).
Eksempel 22
1, 3, 3- trimetyl- 2, 2- piperidindion'
En blanding av 97 g dietyl~3-okso-2,2,N-trimetyl-3,3'-iminodipropionat, 450 ml toluen og 42 g natriummetoksyd ble rørt mekanisk og kokt under kontinuerlig fjerning av den dannede etanol ved hjelp av azeotropisk destillasjon. Etter 3 timer nådde man kokepunktet for toluen, og blandingen ble avkjølt og gjort svakt sur ved hjelp av 4-n« saltsyre.
Toluenlaget ble vasket med vann og de vandige oppløs-ninger ble ekstrahert tre ganger med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat ble de samlede organiske oppløsninger fradestillert oppløsningsmidlene i vakuum. Det urene kondensasjonsprodukt ble tilbake som en olje, hvoretter ^00 ml varm 6-n. saltsyre ble tilsatt og den resulterende oppløsning kokt under tilbakeløp i 40 minutter. Etter rask avkjøling ble blandingsn gjort alkalisk ved hjelp av vandig ammoniakk og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Produktet ble renset ved destillasjon. Utbytte 64 %. Kokepunkt 93 ~ 98°C (1 mm). Produktet størkner og smelter ved 39 - 42°C etter omkrystallisasjon fra petroleter.
Eksempel 23
3, 3- dietyl- l- metyl- 2, 4- piperidindion
På lignende måte som angitt i eksempel 22, men ved å anvende dimetyl-2,2-dietyl-N-metyl-3-okso-3,3'-iminodipropionat, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 75 Kokepunkt 102 - 104°C (0,2 - 0,3 mm), n^7 I.485O.
Eksempel 24
l- benzyl- 3, 3- dimetyl- 2, 4- piperidindion
På lignende måte som angitt i eksempel 22, men ved å anvende dietyl-N-benzyl-2,2-dimetyl-3-okso~3,3'-iminodipropionat, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 44 Produktet smelter ved 68 - 70°C (omkrystallisert fra petroleter).
Eksempel 25
7-metyl-7-azaspiro /<_>4j57 decan-6,10-dion
En kokende blanding av 700 ml toluen, 94 > 4 g dietyl-N-metyl-3-okso-2,2-tetrametylen-3,3'-iminodipropionat og 40 g natriummetoksyd ble rørt mekanisk samtidig som den utviklede etanol ble fjernet ved. azeotropisk destillasjon. Etter 3 timer ble toluenets kokepunkt nådd, og 300 ml destillat var da oppsamlet. Etter tilsetning av 60 g ammoniumklorid ble røringen fortsatt i 3° minutter hvoretter vann ble tilsatt. Den organiske oppløsning ble utskilt, tørket og fordampet i vakuum. Residuet (77 g) ble hydrolysert og dekarboksylert ved hjelp av en oppvarraning til 95°C med 300"ml l-n. saltsyre i løpet av l8 timer. Opparbeiding som angitt i eksempel 22 gir ovennevnte produkt. Utbytte 48 %. Kokepunkt 138 - 145°C (1,5 - 2 mm) .
Eksempel 26
2-metyl-2-azaspiro £~5-5_7" undecan-1,5-dion
På lignende måte som angitt i eksempel 25 ble 43>2 g dietyl-N-metyl-3~okso-2,2-pentametylen-3,3T<->iminodipropionat oppløst i 250 ml toluen "underkastet en Dieckmann cyklisering ved hjelp av 17 g natriummetoksyd.
Kondensasjonsproduktet (34 g) ble forsåpet og dekarboksylert som angitt i eksempel 25• Det forønskede produkt ble oppnådd i et utbytte på 45 %. Kokepunkt 110 - 130°C (0,7 mm).
Eksempel 27
6, 6, 8- trimetyl- l, 4- dioksa- 8- azaspiro / 4>5 7 decan- 7- on
Dette ketal ble fremstilt ved å koke under tilbakeløp en oppløsning av 6,5 g 1,3>3~trimetyl-2,4-piperidindion, 5 g etylenglykol og 30 mg p-toluensulfonsyre i 45 mi benzen i løpet av 19 timer. Det dannede vann ble utskilt ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Etter at oppløsningen var rystet med en mettet, vandig ' natriumbikarbonatoppløsning, ble den tørket over magnesiumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra petroleter. Utbytte 5 &• Smeltepunkt 69 - 72°C Fra moderluten kunne man fremstille ytterligere 1,7 g (sm.p. 66 - 7i°c).
Eksempel 28
6, 6- dietyl- 8- metyl- l, 4- dioksa- 8- azaspiro / 4. 5 7 decan- 7- on
På lignende måte som angitt i eksempel 27, men ved å anvende 3,3-dietyl-l-metyl-2,4-piperidindion, ble ovennevnte ketal fremstilt i et utbytte på 82 %. For å oppnå dette høye utbytte måtte reaksjonstiden forlenges til 120 timer. Kokepunkt 99 - 103°C (0,1 mm), 1.497<2.>
Eksempel 29
8- benzyl- 6, 6- dimetyl- l, 4- dioksa- 8- azaspiro/~ 4, 5 7decan- 7- on
På lignende måte som angitt i eksempel 27, men ved å anvende l-benzyl-3,3~dimetyl-2,4-piperidindion, ble ovennevnte ketal fremstilt i et utbytte på 86%. Etter omkrystallisasjon fra petroleter var smeltepunktet 77-79°C.
Eksempel 30
12- metyl- l, 4- dioksa- 12- azadispiro[ 4. 0. 4. 4] tetradecan- ll- on
En oppløsning av 26 g 7-metyl-7-azaspiro[4,5rdecan-6,10-dion i 150 ml etylenglykol inneholdende 100 mg p-toluensulfonsyre, ble destillert ved atmosfærisk trykk inntil 110 ml destillat var
blitt oppsamlet. Destillasjonsresiduet ble rystet med eter og fortynnet vandig ammoniakk. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform, og de samlede organiske oppløsningsmidler tørket og fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eter. Smeltepunkt
84-85°C. Utbytte 56%.
Eksempel 31
13- metyl- l, 4- dioksa- 13- azadispiro[ 4. 0. 5• 4] pentadecan- 12- on
Ved å anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 30 ble ovennevnte ketal fremstilt fra 12,9 g 8-metyl-8-azaspiro-[5,5]undecan-l,5-dion. Utbytte 50%. Smp. 91-'92°C (omkrystallisert fra eter) .
Følgende eksempler (32-38) illustrerer fremstilling av foreliggende substituerte 2-benzyl-4-piperidoner.
Eksempel 32
2-( p- metoksybenzyl)- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidonhydroklorid
En oppløsning av p-metoksybenzyllitium ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Gilman et al. for fremstilling av benzyl.litium. For dette formål ble 1,4 g litiumtråd skåret opp i små stykker, suspendert i 20 ml tørr peroksyd fri for tetrahydrofuran. Under avkjøling (-10°C), mekanisk røring og vasking med nitrogen, ble det tilsatt 0,5 ml av en oppløsning av p-metoksybenzyletyleter i absolutt eter (5 g oppløst i 15 ml eter). Etter 1-1,5 time starter reaksjonen, noe som kan påvises ved at det utvikles en gul-orange farge. Deretter ble den gjenværende eter-oppløsning tilsatt dråpevis under avkjøling (-10°C) i løpet av 2 timer.
Avkjøling og røring ble fortsatt i ytterligere 18 timer, hvoretter p-metoksybenzyllitiuminnholdet i den brunrøde oppløs-ning ble bestemt ved titrering slik det er beskrevet av Gilman.
En mekanisk rørt og nitrogenvasket eteroppløsning (15 ml) av 1,5 g 6,6,8-trimetyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]decan-7-on avkjølt i is, blé dråpevis tilsatt 40 ml av en 0,2.molar oppløsning av. p-metoksybenzyllitium, fremstilt som beskrevet ovenfor. Tilsetningen tar ca. 1 time, hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av l6 timer. Vann ble tilsatt (avkjøling med is) og det organiske lag vasket tre ganger med vann. Etter tørking og fordampning i vakuum fikk man en gul olje (3>5 g)• Det infrarøde spektrum (i karbontetraklorid) viser et fravær av utgangsforbindel-sen (fravær av amid-karbonylbåndet ved 6,08 <y>u), og nærvær av reaksjonsproduktet ved et sterkt bånd ved 6,2 yu (konjugert C = C). Oljen ble oppløst i 75 ml etanol og underkastet katalytisk hydrogenering med platinaoksyd som katalysator ved romtemperatur og normalt trykk. Hydrogenabsorbsjonen stopper etter et opptak av 13O ml.
Etter filtrering ble oppløsningen konsentrert i vakuum. Den gjenværende fargeløse olje ble oppløst i JO ml 2-n. saltsyre, hvoretter blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 20 minutter for å frembringe hydrolysen av ketalfunksjonen. Etter avkjøling ble blandingen gjort alkalisk og ekstrahert tre ganger med eter. Ekstraktet ble opparbeidet på vanlig måte. Produktet ble utfelt som hydrokloridet, og dette ble omkrystallisert fra etanol/aceton. Utbytte 31 %. Smeltepunkt 173 - 175°C med dekomponering. Det . infrarøde spektrum viser at dette produkt er identisk med produktet fra eksempel 12.
Eksempel 33
1- benzyl- 3, 3- dimetyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- piperidon- hydroklorid
På samme måte som angitt i eksempel 32, men ved å anvende 8-benzyl-6,6-dimetyl-l,4-diokso-8-azaspiro/~~4> 5_7decan-7-on, ble ovennevnte forbindelse oppnådd i et -utbytte på 14 Etter omkrystallisasjon fra etanol/eter var smeltepunktet 156 - 157°c med dekomponering. Man kunne ved hjelp av det infrarøde spektrum vise at dette produkt var identisk med produktet fra eksempel 16.
Eksempel 34
2- benzyl- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidon- hydroklorid
På samme måte som angitt i eksempel 32, men ved å anvende en oppløsning av benzyllitium i stedet for p-metoksybenzyllitium, ble ovennevnte produkt fremstilt i et utbytte på 88 %. Smeltepunkt 176 - 179°G med dekomponering.
Eksempel 35
2-benzyl-3,3-dietyl-l-metyl-4-piperidon-hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 32, men ved å anvende benzyllitium og 6,6-dietyl-8-metyl-l,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]-decan-7-on, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i et utbytte på 63%. Etter omkrystallisasjon fra etanol/eter smelter produktet ved l63-l64°C med dekomponering.
Eksempel 36
5- ( p- metoksybenzyl)- 7- metyl- 7- azaspiro[ 4, 5Idecan- lO- on- hydro-klor id
På lignende måte som angitt i eksempel 32, men ved å anvende 12-mety1-1,4-dioksa-12-azadispiro[4.0.4.4]tetradecan-11-on, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i form av den frie base. Den ble isolert som pikratet som smeltet ved l80-l8l°C. Utbytte 90%. Fra pikratet via den frie base kan hydrokloridet fremstilles. Smeltepunkt l66-l67°G med dekomponering.
Eksempel 37
6- benzyl- 7- metyl- 7- azaspiro[ 4, 5] decan- 10- on- hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 32, med ved å anvende 12-mety1-1,4-dioksa-12-azadispiro[4.0.4.4]tetradecan-11-on, som i dette tilfelle ble omsatt med benzyllitium, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 59%. Etter omkrystallisasjon fra etanol/aceton ble smp. 156-157°C.
Eksempel 38
1- benzyl- 2- metyl- 2- azaspiro[ 5, 5 ] undecan- 5- on- hydrobromid
På lignende måte som angitt i eksempel 32, men ved å anvende 13-metyl-l,4-dioksa-13~azadispiro[4.0.5-4]pentadecan-12-on, som i dette tilfelle ble omsatt med benzyllitium, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i form av den frie base. Produktet ble isolert som hydrobromidet med et smeltepunkt på 155-156°C. Utbytte 41%.
Følgende eksempler 39-57, illustrerer fremstilling av substituerte 2-benzyl-4-piperidinoler med formel IV.
Eksempel 39
2- ( p- metoksybenzyl)- 1, 3, 3, 4- tetrametyl- 4- piperidinol
En mekanisk omrørt og nitrogenvasket eteroppløsning (200 ml) av metyllitium {fremstilt på. vanlig måte fra 43 g metyl-jodid og 4,8 g litium) ble i små mengder tilsatt 9 g 2-(p-metoksybenzyl )-1,3,3-trimetyl-4-piperidonhydroklorid. Under tilsetningen som tar ca. 1,5 time, ble blandingen avkjølt ved hjelp av vann. Den ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble litiumforbindelsen hydrolysert ved en forsiktig vanntilsetning (avkjøling med is), og de basiske forbindelser ekstrahert fra blandingen ved hjelp av 6N saltsyre. Oppløsningen ble gjort alkalisk og deretter ekstrahert med eter, hvoretter eteroppløsningen ble opparbeidet på vanlig måte til krystaller som etter omkrystallisasjon fra petroleter har et smeltepunkt på 55-65°C. Utbytte 84%. Man hadde fått fremstilt en blanding av epimere piperidinoler.
Eksempel 40
2-( p- metoksybenzyl)- 3, 3, 4- trimetyl- 4- piperidinolhydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 39, men ved å anvende 3,3-dimetyl-2-(p-metoksybenzyl)-4-piperidonhydroklorid, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Forbindelsen ble fremstilt i form av hydrokloridet som ble utfelt fra en blanding av etanol og eter.
Smeltepunkt 211-213°C med dekomponering. Utbytte 5%•
Eksempel 41
4- etyl- 2-( p- metoksybenzyl)- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinolhydroklorid
Hydrokloridet (18 g) av 2-(p-metoksybenzyl)-1,3,3-trimetyl-4-piperidon ble omdannet til den frie base ved en risting med eter og vandig natriumhydroksyd fulgt av fordampning av eter-oppløsningen. Den oljeaktige base ble oppløst i 30 ml absolutt eter og deretter omsatt med etyllitium (3,6 g i 300 ml benzen) under de betingelser som er angitt i eksempel 39- Ved hjelp av gasskro-matografisk undersøkelse synes omdannelsen av piperidinoler bare å være 25%. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen opparbeidet som angitt i eksempel 39, og en uren blanding av piperidon og piperidinol ble igjen behandlet med etyllitium (2,7 g i 250 ml benzen). Denne fremgangsmåte ble gjentatt en gang til, hvoretter 20% piperidon stadig synes å være tilstede. Bearbeiding på. vanlig måte gir 19 g av en oljeaktig base som så blir omdannet til hydroklorid ved hjelp av etanolisk hydrogenklorid. Etter tilsetning av aceton og eter,- fikk man utfelt 9 g krystallinsk produkt. Utbytte 45%. Smeltepunkt 232-234°C med dekomponering.
Eksempel 42 2-( p- metoksybenzyl)- 4- propyl- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol
På lignende måte som angitt i eksempel 41, men ved å anvende n-propyllitium i stedet for etyllitium, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i et utbytte på Jl %. Etter omkrystallisasjon fra petroleter var smeltepunktet 85 - 102°C.
Eksempel 43
2- benzyl- 1, 3 , 3 , 4- tetrametyl- 4- piperidinol
På lignende måte som angitt i eksempel 39) men ved å anvende 2-benzyl-l, 3, 3-trimetyl-4-piperidon-hydroklorid, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i et utbytte på 69 %. Etter omkrystallisasjon fra petroleter var smeltepunktet 95 - 103°C.
Eksempel 44
2- benzyl- 4- etyl- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol- hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 41) men ved å anvende 2-benzyl-l,3,3~trimetyl~4-piperidon-hydroklorid, ble ovennevnte forbindelse fremstilt i form av hydrokloridet med sm.p. på 238 - 240°C under dekomponering. Utbytte 45 %.
Eksempel 45
2- benzyl- 4- etyl- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol- hydroklorid
En oppløsning av 4)4 g 2-benzyl-l,3,3-trimetyl-4-piperidon i 30 ml absolutt eter ble ved romtemperatur og i løpet av 1 time tilsatt en Grignard-reagens fremstilt fra 1,1.g magnesium,
5)5 g etylbromid og 35 ml absolutt eter.
Etter at blandingen var rørt ved romtemperatur i 2 døgn ble den avkjølt ved hjelp av is, hvoretter 25 ml vann ble tilsatt. Eteroppløsningen ble tørket og surgjort ved hjelp av etanolisk hydrogenklorid. ■ Forbindelsen ble utfelt i form av hydrokloridet med et sm.p. på 220 - 230°G med dekomponering. Utbytte 13 %.
Eksempel 46
2- benzyl- l, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol- hydroklorid
En oppløsning av 9 g 2-benzyl-l,3,3-trimetyl-4-piperidon-hydroklorid i 50 ml metanol ble underkastet katalytisk hydrogenering ved romtemperatur og at mosfærisk trykk" med 0,4 g platinaoksyd som katalysator. Produktet ble utfelt fra etanol/eter. Utbytte 98 fo. Smeltepunkt, etter omkrystallisas jon, 213 ~ 222°C.
Eksempel 47
4- etinyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 1, 3 , 3- trimetyl- 4- piperidinol
En strøm av acetylen som var blitt vasket med vann, avkjølt til -80°C og tørket med GaCl2, ble ført inn i en mekanisk rørt oppløsning av 1 g litium" i 75O ml tørr, flytende ammoniakk som var avkjølt til ca. -50°C. Etter ca. 5 timer forsvant den blå farge. Oppløsningen av acetylenlitium ble så dråpevis tilsatt 60 g 2-(p-metoksybenzyl)-1, 3 j 3""tr"imetyl-4-piperidon oppløst i 250 ml absolutt eter. Under tilsetningen ble det opprettholdt en svak strøm av acetylen, men denne ble så stoppet og blandingen rørt i 16 timer samtidig som ammoniakken langsomt ble fordampet. Den resulterende suspensjon ble fortynnet ved en tilsetning av 250 ml absolutt eter og rørt i 2 timer ved 30°G. Etter avkjøling ble 54 g ammoniumklorid og vann tilsatt. Reaksjonsproduktet ble utfelt fra det organiske lag på vanlig måte. Det ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleter.' Utbytte 88 %. Smeltepunkt 103 - 110°C.
Eksempel 48
4- etinyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol
Kalium (23,8 g) oppløst i 5°0 ml tørr tertiær butanol ble tilsatt 500 ml absolutt eter. Oppløsningen ble avkjølt med is og mettet med tørr acetylen (konferer eksempel 47)•
Deretter ble det i løpet av 45 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 59»5 g 2-(p-metoksybenzyl)-1,3,37trimetyl-4-piperidon i 250 ml absolutt eter, idet blandingen ble avkjølt til -10 til -15°C og rørt mekanisk. Blandingen ble vasket med acetylen og dette ble fortsatt i ytterligere 3 timer ved -10°C.
Blandingen ble deretter hensatt for oppvarmning til romtemperatur, noe som skjedde i løpet av 16 timer. Etter tilsetning av 53j5 g ammoniumklorid ble røringen fortsatt i 30 minutter, hvoretter 500 ml isavkjølt vann ble tilsatt. Den organiske oppløs-ning ble utskilt, tørket og fordampet, hvorved man fikk det forønskede produkt som et krystallinsk residuum med sm.p. 103 - 110°G. Utbytte 98 %.
Eksempel 49
4- etyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol
En oppløsning av 56 g 4-etinyl-2-(p-metoksybenzyl)-1,3,3-trimetyl-4-piperidinol i 35° ffll metanol .ble underkastet hydrogenering ved atmosfærisk■trykk og romtemperatur idet man anvendte 5 g 5 % palladium på trekull som katalysator.
Man fikk i løpet av 2 timer en absorbsjon av 8,8 liter hydrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, hvoretter etanolen ble fordampet i vakuum, noe som ga 55 g av en olje som stivnet fullstendig. Utbytte 98%. Smeltepunkt 90-95°C.
Eksempel 50
2-( p- metoksybenzyl)- 4- fenyl- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol
På lignende måte som angitt i eksempel 41, men ved å anvende fenyllitium i stedet for etyllitium, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 88%. Smeltepunkt 122-124°C (etter omkrystallisasjon fra petroleter).
Eksempel 51
1- benzyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 3, 3, 4- trimetyl- 4- piperidinoi- hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 39, men ved å anvende l-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)-3,3-dimetyl-4-piperidonhydroklorid, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 43%.
■Smeltepunkt, etter omkrystallisasjon fra etanol/eter, 213-2l4°C (dekomponering)..
Eksempel 52
2- benzyl- 3, 3- dietyl- l- metyl- 4- piperidinol
En oppløsning av 6,4 g 2-benzyl-3,3-dietyl-l-metyl-4--piperidon i 100 ml eter ble i løpet av et par minutter tilsatt 0,9 g litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av 5 g ammoniumklorid ble om-røringen fortsatt i \ time. Deretter ble blandingen vasket med 100 ml vann, og eteroppløsningen fordampet i vakuum. Residuet ble underkastet kromatografi på aluminiumoksyd, idet man som eluent anvendte en blanding av benzen og etanol (98:2). Produktet, som ikke viste noen tendens til utkrystallisasjon, er en blanding av to stereoisomere. Disse kan lett skilles ved hjelp av pikratene. Fraksjonert krystallisasjon av 6,5 g av en blanding av pikratene gir 2,7 g av et pikrat med smp. 206-208°C og som kun er svakt løselig i etanol, og ca. 2,7 g av et lettløselig pikrat som smelter ved l62-l64°C. Fra nevnte pikrater kan de isomeriske baser oppnås som oljer.
Eksempel 53
2-( p- metoksybenzyl)- 4-( 2- pyridyl)- 1, 3, 3- trimetyl- 4- piperidinol-dihydroklorid
På samme måte som angitt i eksempel 41» men ved å anvende 2-pyridyl-litium i stedet for etyllitium, ble ovennevnte forbindelse fremstilt. Utbytte 68 %. Dihydrokloridet er hygrosko-pisk og smelter ved 193 ~ 196°C med dekomponering.
Eksempel 54
10- etyl- 6-( p- metoksybenzyl)- 7- metyl- 7- azaspiro /~ 4, 5 7decan- 4~ ol-hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 47> ble 4)5 g 6-(p-metoksybenzyl)-7-metyl—7-azaspiro/<->4,5_7decan-10-on (fremstilt fra 8 g av det pikrat som er beskrevet i eksempel 36)) omsatt med acetyllitium fremstilt ved å løse 1,1 g litium i 200 ml flytende ammoniakk mettet med acetylen. Det urene reaksjonsprodukt, 10-etinyl-6-(p-metoksybenzyl)-7-metyl-7-azaspiro/~4> 5_7decan-4-ol, ble underkastet katalytisk hydrogenering på vanlig måte og ga ovennevnte forbindelse. Hydrokloridet smelter ved 217 ~ 220°G med dekomponering. Utbytte 76 %.
Eksempel 55
6- benzyl- 10- etyl- 7- metyl- 7- azaspiro/ r~ 4, 5 7decan- 4- ol- hydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 47) ble 2 g 6-benzyl-7-metyl-7-azaspiro/~4)5_7decan-10-on-hydroklorid omsatt i 100 ml flytende ammoniakk med acetylenlitium (fra 0,5 g litium). Reaksjonsproduktet, 6-benzyl-10-etinyl-7-metyl-7-azaspiro/~4, 5_7-decan-4-ol (2,0 g) ble redusert katalytisk. Man fikk på denne måte fremstilt 1,8 g av ovennevnte forbindelse. Den ble omdannet til hydrokloridet som smelter ved 228 - 230°C. Utbytte 55 %.
Eksempel 56
l- benzyl- 2- metyl- 2- azaspiro/~ 5, 5 7undecan- 5- ol- pikrat
En oppløsning av 0,28 g l-benzyl-2-metyl-2-azaspiro-£~5,5_7undecan-5-on i 20 ml absolutt eter ble under røring ved romtemperatur tilsatt 0,04 g litiumaluminiumhydrid. Etter 45 minutter ble en mindre mengde ammoniumklorid og vann'tilsatt. Eter-oppløsningen ble tørket og fordampet i vakuum. Residuet lot seg ikke utkrystallisere. Det ble omdannet til pikratet som smelter ved 205 - 206°C. Utbytte 94 %.
Eksempel 57
l- benzyl- 3, 3- dimetyl- 4- etyl- 2-( p- metoksybenzyl)- 4- piperidinolhydroklorid
På lignende måte som angitt i eksempel 47 ble 5 g l-benzyl-3,3-dimetyl-2-(p-metoksybenzyl)-4-piperidon omsatt med acetylenlitium (fremstilt av 1 g litium i 75 ml flytende ammon-
iakk) . Råproduktet fra denne reaksjon ble katalytisk redusert som beskrevet ovenfor, idet man fikk ovennevnte forbindelse som hydrokloridet. Utbytte 55%- Smeltepunkt 171-172°C med dekompo-
nering .

Claims (2)

1. Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av 6,7-benzomorfaner med den generelle formel: hvor begge R-gruppene er lavere alkylgrupper eller, i kombinasjon med karbonatom 9, danner en cykloalifatisk ring med opptil 6 karbonatomer, R^ er et hydrogenatom, en alkyl-, halogenalkyl- eller alkenylgruppe med opptil 5 C-atomer, en halogenalkenyl- eller alkynylgruppe med opptil 4 C-atomer, en aralkylgruppe med opptil 9 C-atomer, en cykloalkenylgruppe med opptil 8 C-atomer, en cykloalkylalkylgruppe med opptil 8 C-atomer, en cykloalkenylalkylgruppe med opptil 7 C-atomer eller en cykloalkylidenalkyl-gruppe med opptil 8 C-atomer, R2 er en lavere alkyl-, fenyl- eller pyridylgruppe, og R^, betegner et hydrogenatom, en hydroksy-, lavere alkoksy-, metoksymetoksy-, nikotinoyloksy- eller acyloksygruppe med opptil 7 C-atomer, karakterisert ved at de har den generelle formel: hvor begge R-gruppene er lavere alkylgrupper eller, i kombinasjon med det karbonatom til hvilket de er festet, danner en cykloalifatisk ring med opptil 6 karbonatomer, R' ^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer eller en aralkylgruppe med opptil 9 karbonatomer, og R<T>^ er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, samt salter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en metylgruppe, R'^ er en metyl- eller benzylgruppe, og R'j er en metoksygruppe.
NO751399A 1969-06-04 1975-04-18 Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner NO137091C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL6908529.A NL156047B (nl) 1969-06-04 1969-06-04 Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten met analgetische en/of morfine-antagonistische werking, gevormde preparaten, alsmede werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte nieuwe 6,7-benzomorfanen.
NL6908528A NL158787B (nl) 1969-06-04 1969-06-04 Werkwijze ter bereiding van gesubstitueerde 2-benzyl-4-piperidonen en 2-benzyl-4-piperidinolen en zouten van deze verbindingen.
NL6908527A NL6908527A (en) 1969-06-04 1969-06-04 Benzomorphanes as analgesics and morphine- - autogenists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO751399L NO751399L (no) 1970-12-05
NO137091B true NO137091B (no) 1977-09-19
NO137091C NO137091C (no) 1977-12-28

Family

ID=27351494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2165/70A NO133496C (no) 1969-06-04 1970-06-03
NO751399A NO137091C (no) 1969-06-04 1975-04-18 Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2165/70A NO133496C (no) 1969-06-04 1970-06-03

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3764606A (no)
JP (1) JPS496907B1 (no)
CA (1) CA935430A (no)
CH (2) CH546241A (no)
DE (1) DE2027077A1 (no)
DK (1) DK132172C (no)
ES (3) ES380352A1 (no)
FI (1) FI53310C (no)
FR (1) FR2052930B1 (no)
GB (1) GB1299669A (no)
IE (1) IE34235B1 (no)
IT (1) IT1043829B (no)
LU (1) LU61000A1 (no)
NO (2) NO133496C (no)
PH (1) PH10082A (no)
PL (1) PL82622B1 (no)
SE (2) SE374368B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010164A (en) * 1973-03-28 1977-03-01 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof
US3853889A (en) * 1973-07-18 1974-12-10 Bristol Myers Co 3,14-substituted-8-oxamorphinans
US3959290A (en) * 1973-07-18 1976-05-25 Bristol-Myers Company 3,14-Substituted-8-oxamorphinans
US3892757A (en) * 1973-08-29 1975-07-01 Purdue Research Foundation Trialkylmethanobenzazocinols
US3891658A (en) * 1973-08-29 1975-06-24 Purdue Research Foundation N-Phenethyl trialkylmethanobenz-azolines
YU93275A (en) * 1974-04-18 1982-02-28 Bristol Myers Co Process for producing 9-alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane
GB1513961A (en) * 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
US4127577A (en) * 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) * 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
NL7804509A (nl) * 1978-04-26 1979-10-30 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan.
US4208523A (en) * 1978-11-30 1980-06-17 Sterling Drug Inc. 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
US5264575A (en) * 1988-03-28 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process of preparing 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
US5010083A (en) * 1988-03-28 1991-04-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5097033A (en) * 1988-03-28 1992-03-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan
US6136980A (en) * 1998-05-01 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane
DE19822822A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten
EP2987788A1 (en) 2002-05-17 2016-02-24 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7923454B2 (en) * 2002-05-17 2011-04-12 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7501433B2 (en) * 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US8017622B2 (en) 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US9056836B2 (en) * 2013-01-31 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997637A (en) * 1962-01-31 1965-07-07 Smith Kline French Lab Substituted 2-cyclopropylmethyl-6,7-benzmorphans
US3250678A (en) * 1963-01-16 1966-05-10 Sterling Drug Inc Analgesia producing benzazocines
GB1050227A (no) * 1963-11-07
US3345373A (en) * 1964-05-25 1967-10-03 Smith Kline French Lab 2-polymethylallyl-5, 9-dimethyl-6, 7-benzmorphans and derivatives
US3322778A (en) * 1964-05-26 1967-05-30 Smith Kline French Lab Novel ether derivatives of benzmorphans
DE1545792B2 (de) * 1965-02-27 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen
DE1545827C3 (de) * 1965-06-25 1975-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen
NL132138C (no) * 1966-05-20
NL132139C (no) * 1966-05-20
US3553223A (en) * 1968-01-05 1971-01-05 Hoffmann La Roche Acid catalyzed cyclization of tetrahydropyridines containing an electron withdrawing group on the nitrogen

Also Published As

Publication number Publication date
PL82622B1 (no) 1975-10-31
PH10082A (en) 1976-08-12
ES380352A1 (es) 1973-04-16
CH546241A (de) 1974-02-28
ES407194A1 (es) 1976-02-01
CH566989A5 (no) 1975-09-30
IE34235B1 (en) 1975-03-19
FI53310B (no) 1977-12-30
US3764606A (en) 1973-10-09
NO751399L (no) 1970-12-05
NO133496C (no) 1976-05-12
DK132172B (da) 1975-11-03
IE34235L (en) 1970-12-04
IT1043829B (it) 1980-02-29
SE400277B (sv) 1978-03-20
DE2027077A1 (de) 1970-12-17
LU61000A1 (no) 1970-07-28
ES407195A1 (es) 1976-02-01
JPS496907B1 (no) 1974-02-16
SE374368B (no) 1975-03-03
FR2052930B1 (no) 1974-10-11
DK132172C (da) 1976-03-29
FI53310C (fi) 1978-04-10
CA935430A (en) 1973-10-16
NO137091C (no) 1977-12-28
FR2052930A1 (no) 1971-04-16
NO133496B (no) 1976-02-02
GB1299669A (en) 1972-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137091B (no) Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner
RU2753548C1 (ru) Способ производства никотина
CN111527077B (zh) 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离
JPH03188077A (ja) 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物
CA2507067A1 (en) Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use
Dean et al. Iminium salts from. alpha.-amino acid decarbonylation. Application to the synthesis of berbines
EP0028717B1 (en) 6,7-benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals
NO753062L (no)
DE2162011A1 (de) Neue Derivate des Isoindoline, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen
US3418324A (en) Heterocyclic secondary amines
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
DE69710909T2 (de) Substituierte tetrahydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4012392A (en) 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
EP0024843A1 (en) 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US3883536A (en) 3,3-Disubstituted-2-benzyl-4-piperidinols
US2928843A (en) Basic esters and salts thereof
DE60006029T2 (de) 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses
US3923992A (en) Analgetic composition and method of use
DE3873786T2 (de) Substituierte 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indol-1-essigsaeuren.
US2877227A (en) Chichi
DK169549B1 (da) Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem
Chapman et al. 473. Emetine and related compounds. Part I. The synthesis of tetrahydroisoquinolyl ketones
Villemin et al. Cesium fluoride on calcium oxide as a strongly basic catalyst. Synthesis of flavones and tobacco alkaloids
US3346581A (en) Halophenyl hexahydro benzoquinolizines