DE3873786T2

DE3873786T2 - Substituierte 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indol-1-essigsaeuren.

Info

Publication number: DE3873786T2
Application number: DE8888300820T
Authority: DE
Inventors: Alan Howard Katz; Brian Alexander Mckittrick
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1987-02-20
Filing date: 1988-02-01
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2008-02-02
Also published as: ES2042727T3; DE3873786D1; US4904799A; CA1319695C; US4785015A; JP2733490B2; EP0279548B1; JPS63208588A; ATE79625T1; GR3006108T3; EP0279548A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Indolderivate und auf die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Trotz der Fortschritte, die in den letzten vier Jahrzehnten in der Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von Entzündungszuständen und für analgetische Zwecke in Zuständen, die Schmerzlinderung in einem Säuger erfordern, erzielt wurden, besteht immer noch ein Bedarf an wirksamen Mitteln ohne die Nebenwirkungen, die mit den derzeit für diese Zwecke verwendeten therapeutischen Mitteln verbunden sind.
Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf tricyclische Essigsäurederivate, deren tricyclischer Teil dadurch gekennzeichnet ist, daß er einen an einen Pyranring kondensierten Indolteil aufweist. Insbesondere werden die Verbindungen dieser Erfindung als Derivate des folgenden tricyclischen Essigsäuresystems gekennzeichnet:
1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, in der die Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 8 und gegebenenfalls in den Stellungen 4, 5, 6 und 7 weiter substituiert sind.
Es wurde gefunden, daß die Indolderivate dieser Erfindung nützliche pharmakodynamische Eigenschaften besitzen, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Bemerkenswerte Attribute dieser Wirkung sind entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit.
Demerson et al., US-Patent 3 939 178 offenbart 1,3,4,9- Tetrahydropyrano[3, 4-b]indole und 1,3,4,9-Tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indole mit analgetischer und entzündungshemmender Wirksamkeit, aber ohne die Substituenten der vorliegenden Erfindung. Verwandt sind die US-Patente sind 3 974 179 und 3 843 681 und die EP-Patentanmeldung 87301721.4, eingereicht am 26. Feber 1987 (veröffentlicht am 23. September 1987 unter der Nr. 0 238 226).
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Formel
dargestellt, worin R¹ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet und R² Wasserstoff oder nied.Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und jene, worin R² Wasserstoff oder Methyl ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden
1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-8-(2-propenyl )-pyrano- [3, 4-b]indol-1-essigsäure,
1-Äthyl-1,3, 4,9-tetrahydro-8-(2-propenyl)-pyrano- [3, 4-b]indol-1-essigsäure und
1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-8-(2-propenyl)-pyrano- [3,4-b]indol-1-essigsäure (Isomer A) bezeichnet.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Hydrolyse der entsprechenden Ester der Formel
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und Z eine veresterte Carboxygruppe, vorzugsweise nied.Alkoxycarbonyl (z.B. -CO. OCH&sub3;), bedeutet, hergestellt werden. Der Ester kann beispielsweise durch alkalische Hydrolyse z.B. mit NaOH oder KOH hydrolysiert werden. Die vorliegende Erfindung sieht auch als neue Verbindungen die Ester der Formel (II), worin Z nied.Alkoxycarbonyl ist, vor.
Die Ester (II) können durch Propenylierung eines 8-Brom- oder -Iodesters der Formel
worin R¹, R² und Z wie oben definiert sind und X Brom oder Iod darstellt, hergestellt werden. Die Propenylierung kann beispielsweise mit Tributylallylzinn in Anwesenheit von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder durch Umsetzen des 8-Bromesters mit Allylacetat in Anwesenheit von Hexa-n-butylzinn und Palladiumkatalysator durchgeführt werden.
Der 8-Brom- oder -Iodester (III) kann durch Cyclisierung eines Tryptophols (IV)
(worin R¹, R² und X wie oben definiert sind) mit einem Ester von 3-Methoxy-2-pentencarbonsäure, z.B. Methyl-3-methoxy-2-pentenoat, hergestellt werden. Die Cyclisierung kann in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat bewirkt werden.
Beispiele von Verfahren zum Herstellen des Tryptophols (IV) sind:

Verfahren 1

a) Aufeinanderfolgendes Halogenieren und Hydrolysieren der Verbindung der Formel
worin R¹ wie oben definiert ist, unter Bildung des Amins der Formel
worin R¹ und X wie oben definiert sind,
b) Umsetzen des Amins mit HNO&sub2; und SnCl&sub2; unter Bildung des Hydrazins der Formel
worin R¹ und X wie oben definiert sind,
c) Umsetzen des Hydrazins mit Dihydrofuran unter Bildung des entsprechenden Hydrazons und in Anwesenheit von Zinkchlorid, wobei das Hydrazon in das entsprechende Tryptophol der Formel
worin R¹ und X wie oben definiert sind, übergeführt wird.

Verfahren 2

Umsetzen eines substituierten Isatins der Formel
worin R¹ und X wie oben definiert sind, mit R³O.CO.CH&sub2;R², worin R² wie oben definiert ist und R³ Methyl oder Äthyl darstellt, in Anwesenheit von Lithiumdiisospropylamin und Reduzieren des erhaltenen Produktes mit Lithiumaluminiumhydrid.
Die Verbindungen der Erfindung können durch ein Alternativverfahren hergestellt werden, das die Propenylierung einer 8- Brom- oder -Iodsäure der Formel
worin R¹, R² und X wie oben definiert sind, umfaßt. Die Propenylierung kann durch die oben für die Propenylierung des 8-Brom- oder -Iodesters (III) geoffenbarten Verfahren durchgeführt werden. Die 8-Brom- oder -Iodsäure (V) kann durch Hydrolyse des entsprechenden Esters (III) hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Cyclisieren eines Tryptophols der Formel (VI)
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit 3-Methyl-2-pentencarbonsäure. Die Cyclisierung kann auf ähnliche Weise wie jene des Tryptophols (IV) durchgeführt werden. Das Tryptophol (VI) kann durch Propenylierung des entsprechenden 7- unsubstituierten Indolderivats hergestellt werden; die Hydroxygruppe des 7-unsubstituierten Indolderivats kann beispielsweise mit einer Acetylgruppe während der Propenylierungsreaktion geschützt und die Schutzgruppe danach entfernt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "nied.Alkyl" bedeutet geradkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige Alkylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Salze mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen. Diese abgeleiteten Salze besitzen ähnliche Wirksamkeiten wie die Stammsäure und fallen unter den Rahmen dieser Erfindung. Die Säure der Formel (I) kann durch Neutralisation derselben mit der geeigneten anorganischen oder organischen Base in ausgezeichneter Ausbeute in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt werden. Die Salze werden auf gleiche Weise wie die Stammsäureverbindungen verabreicht. Geeignete anorganische Basen zum Bilden dieser Salze sind beispielsweise die Hydroxide, Carbonate, Bicarbonate oder Alkoxide der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Das bevorzugte Salz ist das Natriumsalz. Geeignete organische Basen sind die folgenden Amine: niedere Mono-, Di- und Trialkylamine, deren Alkylreste bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Di- und Triäthylamin, Methyläthylamin und dgl.; Mono-, Di- und Trialkanolamine, deren Alkanolreste bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Mono-, Di-und Triäthanolamin; Alkylendiamine, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Hexamethylendiamin; Aminozucker, wie Glukosamin; cyclische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und deren N-Alkyl- und N-Hydroxyalkylderivate, wie N-Methylmorpholin und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin sowie Pyridin. Weiterhin können die entsprechenden quaternären Salze erwähnt werden, wie die Tetraalkyl- (beispielsweise Tetramethyl-), Alkylalkanol- (beispielsweise Methyltrimethanol- und Trimethylmonoäthanol-) und cyclischen Ammoniumsalze, beispielsweise die N-Methylpyridinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-morpholinium-, N, N-Dimethylmorpholinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-morpholinium-, N,N- Dimethyliperidiniumsalze, die durch gute Wasserlöslichkeit gekennzeichnet sind. Im Prinzip können jedoch alle Ammoniumsalze verwendet werden, die physiologisch verträglich sind.
Die Überführungen in die Salze können durch eine Reihe bekannter Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise wird es im Fall von Salzen anorganischer Basen bevorzugt, die Säure der Formel (I) in Wasser zu lösen, das mindestens eine äquivalente Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats enthält. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan und dgl., in Anwesenheit von Wasser durchgeführt. Beispielsweise ergibt eine derartige Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Eindampfen der Lösung oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mittlerer Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Butanol, oder eines niederen Alkanons, beispielsweise Äthylmethylketon, ergibt das feste Salz, wenn diese Form erwünscht ist.
Um ein Aminsalz herzustellen, wird die Säure der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel von mäßiger oder niedriger Polarität, beispielsweise Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Diäthyläther und Benzol, gelöst. Mindestens eine äquivalente Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins wird dann dieser Lösung zugesetzt. Wenn das erhaltene Salz nicht ausfällt, kann es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität, beispielsweise Benzol oder Petroläther, oder durch Eindampfen in fester Form erhalten werden. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann jeder Überschuß leicht abgedampft werden. Es wird bevorzugt, im wesentlichen äquivalente Mengen der weniger flüchtigen Amine zu verwenden.
Salze, worin das Kation quaternäres Ammonium ist, werden durch Mischen der Säure der Formel (I) mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in Wasserlösung, gefolgt von Abdampfen des Wassers, hergestellt.
Ebenfalls unter die vorliegende Erfindung fallen die optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I), die aus darin enthaltenen Asymmetriezentren, z.B. 1-Kohlenstoff, resultieren. Derartige Isomere können in praktisch reiner Form durch klassische Trennverfahren und durch stereochemisch regulierte Synthese erhalten werden. Inkludiert im spezifischen Fall ist die Trennung von 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäuren in ihre optischen Isomere durch Trennen der entsprechenden [(1S)-endo]-1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2, 1]heptan-2- ylester, gefolgt von basischer Hydrolyse.

Entzündungshemmende Wirksamkeit

Die nützlichen entzündungshemmenden Wirksamkeiten der Pyranoindolessigsäurederivate der Formel (I) werden in pharmakologischen Standardversuchen demonstriert, beispielsweise dem mit "Präventives Adjuvans-Ödem" bezeichneten Versuch.
Ziel dieses Versuches ist es, die Fähigkeit der Testarzneimittel zu bestimmen, eine akute entzündungshemmende Wirkung in Ratten zu zeigen. Dieser Versuch ist ein primäres Screening für entzündungshemmende Arzneimittel.

Arten:

Es werden männliche Sprague Dawley-Ratten (180 bis 200 g) verwendet. Die Tiere haben freien Zugang zu Wasser, doch wird ihnen 18 h vor dem Versuch kein Futter gegeben.

Arzneimittelzubereitungen und Verabreichung:

Freund's vollständiges Adjuvans wird durch Suspendieren von 5 mg abgetötetem und getrocknetem Mycobacterium butyricum (Difco) in 1 ml Mineralöl hergestellt. Die Testverbindungen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in 0,5 % Tween 80 in destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert. Für das primäre Screening werden alle Arzneimittel durch Magenspülung in der willkürlichen Dosierung von 25 mg/kg p.o. in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht an Gruppen von 10 Tieren verabreicht.

Einzelheiten der Methode:

Die Methode ist im wesentlichen die von Wax et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 192, 166-171 (1975), beschriebene. Gruppen von Ratten werden intradermal in die linke Hinterpfote mit 0,1 ml Freund's vollständigem Adjuvans injiziert. Die Testverbindung oder der Träger wird unmittelbar vor dem Adjuvans und 24 h und 48 h nach dem Adjuvans verabreicht (Tag 0, 1 und 2). Das Volumen der injizierten Hinterpfote wird vor der Injektion des Adjuvans und 24 h nach der letzten Arzneimittelverabreichung (Tag 3) mit einem Plethysmometer (Buxco Electronics Inc.) gemessen. Der Unterschied zwischen dem Hinterpfotenvolumen am Tag 0 und am Tag 3 stellt das Ödemvolumen dar. Etodolac (25 mg/kg, p.o.) ist als positive Kontrolle inkludiert.

Darstellung der Ergebnisse:

Das mittlere Ödemvolumen (ausgedrückt als ml ± SEM) wird für jede Gruppe berechnet und der durch das Arzneimittel verliehene perzentuelle Schutz berechnet: % Schutz
worin c das mittlere Ödemvolumen für die trägerbehandelten (0,5 % Tween 80 in destilliertem Wasser) Kontrollen bedeutet und t das mittlere Ödemvolumen für die mit Arzneimittel behandelte Gruppe ist.

Analgetische Wirksamkeit

Ein weiterer Versuch, der zum Bestimmen der Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandt wurde, ist mit "Arzneimittelwirkungen auf phenylbenzochinoninduziertes Krümmen in Mäusen" bezeichnet.
Ziel dieses Versuches ist es, die Fähigkeit der Testarzneimittel zu bestimmen, die nozizeptive (Schmerz) Reaktion von Mäusen, denen ein chemisches Reizmittel injiziert wurde, zu inhibieren. Dieser Test ist ein primäres Screening sowohl für peripher als auch zentral wirkende Analgetika.

Arten:

Es werden männliche Swiss-Albinomäuse (15 bis 25 g) verwendet. Die Tiere hungerten 18 h vor der Verwendung, hatten aber freien Zugang zu Wasser.

Arzneimittelzubereitungen und Verabreichung:

Die Arzneimittel werden entsprechend ihrer Löslichkeit in 0,5% Tween 80 in destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert. Sie werden durch Magenspülung in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Für das primäre Screening werden alle Arzneimittel in der willkürlichen Dosierung von 25 mg/kg p.o. an eine Gruppe von 10 Mäusen verabreicht.

Einzelheiten der Methode:

Es wird eine Modifikation der Methode von Siegmund et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95, 729-731 (1957), verwendet. Gruppen von 5 Mäusen wird die Testverbindung oder die Trägerkontrolle verabreicht. 60 min später werden die Tiere i.p. mit 0,3 ml/20 g Körpergewicht mit einer 0,02 %igen Lösung von Phenylbenzochinon (PBQ; 2-Phenyl-1,4-benzochinon) injiziert und in einzelne Beobachtungskäfige gegeben. Die Zahl von krümmenden Bewegungen oder Abdomenkrümmungsbewegungen, die jede Maus während des folgenden Zeitraumes von 15 min macht, wird gezählt. Der Versuch wird mit einer weiteren Gruppe von 5 Mäusen wiederholt und die mittlere Zahl von Krümmungen pro Maus für eine Gruppe von 10 Mäusen berechnet.

Darstellung der Ergebnisse:

Arzneimittelbehandelte Gruppen und trägerbehandelte Kontrollgruppen werden verglichen und der perzentuelle Schutz, der durch das Arzneimittel verliehen wird, wird berechnet: % Schutz
worin c die mittlere Zahl von Krümmungen in der Kontrollgruppe bedeutet und t die mittlere Zahl von Krümmungen in der Testarzneimittelgruppe darstellt.
Es weiterer Test, der zur Bestimmung der Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, wird mit "Randall Selitto-Test in der Ratte" bezeichnet.
Ziel dieses Versuches ist es, die Stärke der peripher und zentral wirkenden Arzneimittel im Inhibieren der Reaktion von Ratten auf schmerzhafte Stimulierung, die auf eine entzündete Pfote angewandt wird, festzustellen.

Arten:

Es werden männliche Sprague Dawley-Ratten (180 bis 200 g) verwendet. Die Tiere wurden vor der Arzneimittelverabreichung über Nacht hungern gelassen.

Arzneimittelherstellung und Verabreichung:

Freund's vollständiges Adjuvans (FCA) wird durch Suspendieren von 5 mg abgetötetem und getrocknetem Mycobacterium butyricum (Difco) in 1 ml Mineralöl hergestellt. Die Testverbindungen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in 0,5 % Tween 80 in destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert. Sie werden durch Magenspülung in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht an Gruppen von 10 Tieren verabreicht.

Einzelheiten der Methode:

Es werden 10 Ratten pro Gruppe verwendet. Die Methode ist im wesentlichen die von Randall und Selitto, Arch.Int.Pharmacodyn. 111, 409 (1957), verwendete und die Vorrichtung, die zum Ausüben von Druck auf die Pfote verwendet wird (Analgesiemesser für die Rattenpfote, Ugo Basile, Comeria, Italien) ist eine Modifikation der von Gilfoil et al., J.Pharmacol. 142, 1 (1963), beschriebenen. Das Instrument ist grundsätzlich eine Einrichtung, die Druck ausübt, der mit konstanter Rate steigt. Die Kraft wird kontinuierlich durch einen Zeiger beobachtet, der sich längs einer linearen Skala bewegt, und in g gemessen. Die Entzündungsreaktion wird in der linken Hinterpfote von Ratten durch intradermales Injizieren von 0,1 ml Freund's Adjuvans hervorgerufen. Die Testverbindung oder der Träger wird 24 h nach dem Adjuvans verabreicht. 1 h später wird die die Schmerzschwelle (Hörbarwerden) in der entzündeten Pfote der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe bestimmt.

Darstellung der Ergebnisse und Aktivitätskriterien:

Jedes Tier mit einer Ablesung von mehr als dem 1,5-fachen der mittleren Ablesung der Kontrollgruppe wird als auf die Behandlung reagierend (eine analgetische Wirkung aufweisend) angesehen. Die Zahl von Tieren, die eine analgetische Wirkung zeigen, wird dann in jeder Gruppe bestimmt.
Dann wird die ED&sub5;&sub0; (Dosis, die in 50 % der Tieren Analgesie hervorruft) unter Anwendung von mindestens 3 Dosen nach der von Litchfield und Wilcoxon, J.Pharmacol.Exp.Ther., 96, 99-113 (1949), beschriebenen Methode bestimmt.
Typische Ergebnisse, die für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Versuchen erhalten wurden, sind wie folgt: Tabelle I Substituierte 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3, 4-b]indol-1-essigsäuren Beispiel Präventives Adjuvansödem* Phenolchinonkrümmen in Maüsen* Randall Selitto Die angegebenen Zahlen sind entweder perzentuelle Inhibierung bei der in Klammern angegebenen Dosis mg/kg oder die ED&sub5;&sub0; in mg/kg.
Das Fehlen von Nebenwirkungen, die mit den Verbindungen dieser Erfindung assoziiert sind, wird durch akute Toxizitätsstandardversuche, beschrieben von R.A. Turner in "Screenings Methods in Pharmacology", Academic Press, New York und London, 1965, S. 152-163, und durch längere Verabreichung der Verbindungen an Warmblüter demonstriert.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als entzündungshemmende und analgetische Mittel in Warmblütern verwendet werden, werden sie oral allein oder in Dosierungsformen, d.h. Kapseln oder Tabletten, kombiniert mit pharmakologisch annehmbaren Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker und dgl., verabreicht oder sie werden oral in Form von Lösungen in geeigneten Trägern, wie Pflanzenölen oder Wasser, verabreicht. Die Verbindungen dieser Erfindung können oral in Dosierungsform mit ununterbrochener Freisetzung oder transdermal in Salben oder Pflastern verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung variiert mit der besonderen gewählten Verbindung und der Verabreichungsform. Weiterhin variiert sie mit dem besonderen zu behandelnden Wirt. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer Konzentrationshöhe verabreicht, die schützende Wirkung ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen ergibt. Diese wirksamen entzündungshemmenden und analgetischen Konzentrationshöhen werden gewöhnlich innerhalb eines therapeutischen Bereiches von 1,0 µg bis 500 mg/kg pro Tag mit einem bevorzugten Bereich von 1,0 µg bis 100 mg/kg pro Tag erzielt. Der bevorzugte entzündungshemmende und analgetische Dosisbereich ist 20 µg bis 20 mg/kg/Tag.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie Acetaminophen, Ibuprofen und Aspirin und/oder mit Opiatanalgetika, wie Codein, Oxycodon und Morphin zusammen mit den üblichen Dosen Coffein verabreicht werden. Wenn sie in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, wird die Dosierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechend eingestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen auch antipyretische Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiter.

Beispiel 1: 1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-8-(2- propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure (I, R¹ = 7-Fluor, R² = -H)

Schritt 1: Herstellung von 3-Fluortrifluoracetanilid

Gemäß dem Verfahren von P.A. Wender et al., Tet. 39, 3767 (1983), wurden 125 ml (0,819 Mol) Trifluoracetanhydrid tropfenweise einer gerührten Mischung von 120 g (1,13 Mol) Natriumcarbonat und 75,2 g (0,677 Mol) 3-Fluoranilin in 500 ml Äther bei 10ºC zugesetzt. Nach 1 h wurden 200 ml Hexan zugesetzt und Natriumcarbonat abfiltriert. Die Lösung wurde mit Eiswasser, 10 %igem wässerigen NaHCO&sub3; und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 160 g eines gelbbraunen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 500 ml heißem Petroläther suspendiert, gekühlt und filtriert, wobei 116 g (82,7 %) 3-Fluortrifluoracetanilid erhalten wurden.

Schritt 2: Herstellung von 2-Brom-3-fluoranilin

Eine Lösung von 75 ml (1,6 Mol) tert.Butyllithium in Pentan wurde zu 18 ml (0,119 Mol) TMEDA in ungefähr 200 ml THF bei -78ºC zugesetzt. Nach Rühren während 10 min wurde eine vorgekühlte Lösung von 11,6 g (0,056 Mol) 3-Fluortrifluoracetanilid in 100 ml THF tropfenweise durch Kanülenzusatz während 20 min zugesetzt (wobei die Temperatur während des Zusetzens unter -65ºC gehalten wurde). Nach Rühren während 1 h bei -75ºC wurden dann während 5 min 3,4 ml (0,067 Mol) Brom zugesetzt. Diese Mischung wurde 1 h bei -70ºC gerührt, die Temperatur auf -45ºC erhöht und weitere 30 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zusetzen von 2n HCl (pH 6) und Natriumthiosulfat abgeschreckt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann konzentriert, wobei 10 g eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden. Dieses Öls wurde in 100 ml Äthanol gelöst und 120 ml 1n KOH wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und konzentriert, um das Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Konzentrieren des Äthers ergab eine mobile Flüssigkeit, die durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:4 EtOAc:Hexan gereinigt wurde, wobei das gewünschte 2-Brom-3-fluoranilin als Flüssigkeit erhalten wurde. Die Flüssigkeit wurde in Petroläther-Äther 1:1 gelöst und ätherische HCl wurde zugesetzt. Der weiße Niederschlag (6,0 g, 47 %) wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
¹H NMR (CDCl&sub3;) freie Base: δ 7,05 (q, 1H, J=7,5 Hz), 6,52 (m, 2H), 4,20 (2H).

Schritt 3: Herstellung von 7-Brom-6-fluortryptophol

Eine wässerige Natriumnitritlösung (2,0 g, 0,029 Mol in 6,5 ml H&sub2;O) wurde tropfenweise während 30 min einer 0ºC Suspension von 6,0 g (0,0265 Mol) 3-Fluor-2-bromanilin in wässeriger HCl (9,3 ml konz.HCl + 6,5 ml H&sub2;O) zugesetzt. Nach 1 h bei dieser Temperatur wurde eine HCl-Lösung (15 ml, 6n HCl) von 12,5 g (0,0554 Mol) Zinn(II)-chloriddihydrat tropfenweise während 45 min zugesetzt und das Rühren weitere 3 h bei 0ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 50 % NaoH (pH 14) basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Petroläther-Äther gelöst und HCl von technischer Qualität wurde eingeführt. Der gelbbraune Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et&sub2;O/Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3,2 g (50 %) Hydrazinhydrochlorid erhalten wurden. Dieses Material wurde in 40 ml 10 %igem wässerigen THF gelöst und eine Lösung von 1,0 g (0,0143 Mol) Dihydrofuran in 5 ml THF bei 0ºC zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 h bei -10ºC bis Raumtemperatur gerührt. Äther wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen. Konzentrieren der Ätherschicht ergab 3,7 g Hydrazon als bernsteinfarbenes Öl. Ohne weitere Reinigung wurden 3,6 g (0,0131 Mol) Hydrazon in 15 ml Äthylenglykol suspendiert und 3,6 g (0,03 Mol) Zinkchlorid wurden zugesetzt. Diese Mischung wurde 6 h auf 165 bis 170ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:2 EtOAc:Hexan gereinigt, wobei 1,12 g (16,4 %) Tryptophol als hellgelbes Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8,25 (breites s, 1H), 7,46 (dd, 1H, 5Hz), 7,13 (d, 1H, 1,5 Hz), 6,95 (t, 1H, 8,5 Hz), 3,90 (bt, 2H, 6Hz), 3,01 (t, 2H, 6 Hz).

Schritt 4: Herstellung von 8-Brom-1-äthyl-7-fluor-1,3,4, 9- tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1-essigsäure-methylester

1,1 g (0,0043 Mol) 7-Brom-6-fluortryptophol wurden in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Es wurden 0,65 g (0,005 Mol) Methyl-3-methoxy-2- pentenoat und 0,2 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 40 min wurde die Mischung mit 10 % NaHCO&sub3; verdünnt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;), wobei 1,6 g (100 %) Pyrano[3,4-b]indol-Produkt als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 9,35 (breites s, 1H), 7,33 (q, 1H, J=9,8 Hz), 6,91 (t, 1H, J=8,5 Hz), 4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,95 (q, 2H, J=16 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J=7 Hz).

Schritt 5: Herstellung der 1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-8- (2-propenyl)-pyrano[3, 4-b]indol-1-essigsäure

Gemäß dem Verfahren von Kosugi et al., Chem.Letters 301 (1977), wurden 60 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[O] einer Mischung von 1,75 g (0,0053 Mol) Tributylallylzinn und 1,6 g (0,0043 Mol) 8-Brom-1-äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro pyrano[3, 4-b]indol-1-essigsäure-methylester in 4,0 ml Benzol unter N&sub2; zugesetzt. Das verschlossene Rohr wurde dann 15 h auf 80ºC erhitzt, weitere 30 mg Palladiumkatalysator wurden zugesetzt und das Erhitzen auf 110 bis 120ºC 42 h fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Et&sub2;O verdünnt und dann durch einen Glaswollpfropfen filtriert. Der Äther wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;), wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde. Unter Verwendung von 1:7 EtOAc:Hexan wurden 1,12 g (etwa 78 %) 1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-8-(2-propenyl)-pyrano- [3,4-b]indol-1-essigsäure-methylester als farbloses Öl erhalten. Das Öl wurde in 40 ml Äthanol gelöst und 15 ml 1n Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und konzentriert. 1n HCl wurde zugesetzt und die wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein schaumiges Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Blitzchromatographie auf mit 2 % H&sub3;PO&sub4;-MeOH vorbehandeltem SiO&sub2; gereinigt. Unter Verwendung von 1:2 EtOAc:Hexan wurde 1 g (73 %) 1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-8-(2-propenyl )-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure als farbloses Öl erhalten, das aus Toluol:Petroläther kristallisierte, Fp. 123-125ºC.

Beispiel 2: 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-8-(2-propenyl)pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure (I, R¹ = -H, R² = -H)

Die Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 1 ausgehend von 2-Bromanilin hergestellt, wobei das Produkt mit einem Fp. von 97-100ºC erhalten wird.

Beispiel 3: 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-8-(2- propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure (I, R¹ = -H, R² = -CH&sub3;)

Schritt 1: Herstellung von β-Methyl-8-bromtryptophol

Einer Lösung von Lithiumdiisopropylamin (LDA) in Tetrahydrofuran-Cyclohexan (220,0 ml, 0,44 Mol, 2,0 M) und 400 ml trockenem THF, unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt, wurde eine Lösung von 40,85 g (0,40 Mol) Äthylpropionat in 150 ml trockenem THF zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min gerührt, wobei die Temperatur bei -70ºC gehalten wurde. Eine Lösung von 42,40 g (0,20 Mol) 7-Bromisatin in 250 ml trockenem THF wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und dann ½ h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die wässerige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 25,5 g eines rotbraunen Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde in 250 ml trockenem THF gelöst und einer gekühlten (0ºC) Mischung von 15,18 g (0,40 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml trockenem THF zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. 300 ml 1n HCl-Lösung wurden tropfenweise zugesetzt und die Salze abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die organische Schicht wurde vom Filtrat abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 57,12 g eines braunen Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.

Schritt 2: Herstellung von 8-Brom-1-äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4- methylpyrano[3,4-b] indol-1-essigsäure-methylester

Eine Mischung von 57,12 g β-Methyl-7-bromtryptophol, 35,60 g (0,24 Mol) Methyl-3-methoxy-2-pentenoat und 7,5 ml BF&sub3;.Et&sub2;O in 700 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 125 ml gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurden der Mischung zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 21,03 g eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Blitzchromatographie (10 % EtOAc-Hexan, Silikagel) gereinigt, wobei 5,25 g reines Produkt als blaßgelbes Öl erhalten wurden (7,2 % Ausbeute, bezogen auf 7-Bromisatin).
IR (KBr): 3360, 1710 cm&supmin;¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,28 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=7,9), 7,31 (d, 1H, J=7,6), 6,97 (t, 1H, J=7,8), 3,99 (dd, 1H, J=11,4, 4,4), 3,75 (s, 3H), 3,57 (dd, 1H, J=11,4, 5,7), 3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J=6,9), 0,85 (t, 3H, J=7,4).

Schritt 3: Herstellung des 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl- 8-(2-propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-methylesters

Eine Mischung von 5,21 g (14,20 mMol) Methyl-8-brom-1-äthyl- 1,3,4,9-tetrahydro-4-methylpyrano[3,4-b]indol-1-acetat, 5,89 g (17,75 mMol) Allyltributylzinn, 198 mg Tetrakis(triphenylphosphino)palladium[O] und 10,2 ml Benzol wurde in einem verschlossenen Rohr 48 h auf 100ºC erhitzt. Es ist wichtig, daß die Mischung das Rohr vollständig füllt, um vollständige Überführung zu erzielen. Die grün/gelbe Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen 60 ml Wasser und 120 ml Äther verteilt. Die wässerige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit 60 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Material wurde durch Blitzchromatographie (10 % EtOAc-Hexan, Silikagel) gereinigt, wobei 2,52 g (54,2 %) reines Produkt als gelbes Öl erhalten wurden.
IR (KBr): 3370, 1705 cm&supmin;¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,09 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=7,7), 7,03 (t, 1H, J=7,5), 6,97 (d, 1H, J=7,0), 6,04 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J=17), 5,15 (d, 1H, J=10), 3,97 (dd, 1H, J=11,3, 4,3), 3,71 (s, 3H), 3,61 (d, 2H, J=6,5), 3,56 (dd, 1H, J=11,4, 5,6), 3,09 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J=6,8), 0,83 (t, 3H, J=3,9, 7,3). Schritt 4: Herstellung der 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl- 8-(2-propenyl)-pyrano [3, 4-b]indol-1-essigsäure 2,52 g (7,70 mMol) 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-8-(2- propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-methylester wurden einer Mischung von 125 ml 10 %igem wässerigen Natriumhydroxid und 125 ml Äthanol zugesetzt und die Reaktionsmischung 2 ½ h am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und die erhaltene trübe Lösung abgekühlt, mit konzentrierter HCl angesäuert und zweimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,45 g Produkt erhalten wurden. Dieses Material wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 1,45 g (57,5 %) reines Produkt als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 153,0-154,5ºC.
IR (KBr): 3380, 1720, 1645 cm&supmin;¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,59 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J=7,8), 7,05 (t, 1H, J=7,2, 7,8), 6,98 (d, 1H, J=6,3), 6,02 (m, 1H), 5,23 (d, 1H, J=17,1), 5,13 (d, 1H, J=10,0), 4,06 (dd, 1H, J=11,4, 4,4), 3,66 (dd, 2H, J=11,4, 5,4), 3,58 (d, 1H, J=6,6), 3,13 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,38 (d, 3H, J=6,9), 0,85 (t, 3H, J=7,4). Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub3;: C 72,82 H 4,70 N 4,47 % gefunden: C 72,98 H 7,29 N 4,62 %. Tabelle II Substituierte 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäuren Beispiel

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R¹ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet und R² Wasserstoff oder nied.Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff oder Fluor bedeutet und R² Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-Äthyl-7-fluor-1,3,4,9- tetrahydro-8-(2-propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, die 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-8-( 2-propenyl)-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, die 1-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-8-(2-propenyl)-pyrano[3, 4-b]indol-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, welches umfaßt:

(a) das Hydrolysieren eines Esters der Formel

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine veresterte Carboxygruppe ist, oder

(b) das Propenylieren einer 8-Brom- oder -Iodsäure der Formel

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und X Brom oder Iod ist, oder

(c) das Cyclisieren eines Tryptophols der Formel

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit 3-Methyl- 2-pentencarbonsäure oder

(d) das Überführen einer Säure der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder

(e) das Trennen einer Säure der Formel (I) in ein optisches Isomer hievon.

7. Verfahren nach Anspruch 6, das das Hydrolysieren eines Esters der Formel (II), worin Z nied.Alkoxycarbonyl ist, umfaßt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel und/oder ein Opiatanalgetikum umfaßt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

11. Ester der Formel

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und Z nied.- Alkoxycarbonyl bedeutet.