PL82622B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL82622B1
PL82622B1 PL1970141075A PL14107570A PL82622B1 PL 82622 B1 PL82622 B1 PL 82622B1 PL 1970141075 A PL1970141075 A PL 1970141075A PL 14107570 A PL14107570 A PL 14107570A PL 82622 B1 PL82622 B1 PL 82622B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzomorphan
ethyl
hydroxy
yield
dimethyl
Prior art date
Application number
PL1970141075A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL6908528A external-priority patent/NL158787B/xx
Priority claimed from NL6908529.A external-priority patent/NL156047B/xx
Priority claimed from NL6908527A external-priority patent/NL6908527A/xx
Application filed filed Critical
Publication of PL82622B1 publication Critical patent/PL82622B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cartons (AREA)

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,7-benzomorfanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-benzomorfanu.Synteze 6,7-benzomorfanów opisali po raz pier¬ wszy E. L. May, i J. G. Morphy, J. Org. Chem. 20, 257 (1955).Na zwiazki te od tego czasu zwrócono uwage dzieki ich interesujacym wlasciwosciom farmako¬ logicznym. Zwlaszcza 6,7-benzomorfany wykazuja nie tylko silne dzialanie przeciwbólowe, lecz, po¬ nadto, zwiazki tego typu moga wykazywac dzia¬ lanie, które mozna uwazac za antagonistyczne w stosunku do dzialania morfiny, w zaleznosci od rodzaju podstawników przy atomie azotu, znajdu¬ jacym sie w pierscieniu.Tego rodzaju polaczenie wlasciwosci moze pro¬ wadzic do uzyskania leków przeciwbólowych, po¬ zbawionych praktycznie zwykle wystepujacych przy klasycznych silnie dzialajacych srodkach prze¬ ciwbólowych objawów ubocznych, takich jak ob¬ nizenie oddechu, powstawanie przyzwyczajenia i nalogu.Od opublikowania pracy Maya i innych, zsynte- tyzowano i scharakteryzowano wiele pochodnych 6,7-benzomorfanów (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 2 924 603, 3 033 867 i 3 138 603).Ponadto pojawily sie nowe leki tego typu takie, jak fanazocyna i pentazocyna, które zostaly wpro¬ wadzone do lecznictwa oraz cyklazocyna. Inne spo¬ soby syntezy, prowadzace do pochodnych 6,7-benzo- 15 20 25 30 morfanu opisane sa na przyklad w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Am. nr nr 3 073 837 i 3 093 650.Przeglad chemii i farmakologii pochodnych 6,7- -benzomorfanu opublikowali N. B. Eddy i E. L. May w International Series of Monographie in Organie Chemistry, tom 8, czesc II(B), Pergamon Press (1966).Jak wynika z literatury, jezeli pochodne 6,7- -benzomorfanu maja wykazywac znaczna czynnosc farmakologiczna, niezbedne jest posiadanie czwar¬ torzedowego atomu wegla w polozeniu 5 ukladu pierscieni, podczas gdy atom wegla w polozeniu 9 korzystnie powinien byc trzeciorzedowy, przy¬ najmniej w tym przypadku, gdy okreslenie „czwar¬ torzedowy atom wegla" ogranicza sie wylacznie do innych atomów wegla, nie nalezacych do grup funkcyjnych. Dotychczas nie pojawily sie publika¬ cje dotyczace pochodnych 6,7-benzomorfanu, po¬ siadajacych czwartorzedowy atom wegla w polo¬ zeniu 9. Zwykle stosowane sposoby syntezy po¬ chodnych benzomorfanu nie nadaja sie do wytwa¬ rzania zwiazków tego typu.Stwierdzono, ze nowe pochodne 6,7-benzomorfa¬ nu z dwoma podstawnikami w polozeniu 9, posia¬ dajace budowe odpowiadajaca wzorowi 1, w któ¬ rym oba podstawniki R oznaczaja dwie nisko- czasteczkowe grupy alkilowe lub tez razem z ato¬ mem wegla w polozeniu 9 tworza pierscien cyklo- alifatyczny, a ponadto w polozeniach 2, 2' i 5 wy¬ stepuja dodatkowe podstawniki, wykazuja intere- 82 62282 622 sujace wlasciwosci przeciwbólowe i/lub antagoni- styczne w stosunku do morfiny i/lub moga sluzyc jako produkty posrednie w wytwarzaniu zwiazków o powyzszych wlasciwosciach.Szczególne znaczenie posiadaja pochodne o wzo¬ rze 2, w którym oba podstawniki R posiadaja po¬ wyzej podane znaczenie, podczas gdy 1^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, chlorowcoalkilo- wa, alkenylowa, chlorowcoalkenylowa, alkinylowa, aryloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, cykloalkenyIo¬ wa, cykloalkenyloalkilowa lub cykloalkilidenoalki- lowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, arylowa, heteroarylowa lub aryloalkilowa i R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, al- koskylowa, alkoksyalkoksylowa lub acyloksylowa.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna rozdzielac na optyczne, enancjo- mery. . ; Badania farmakologiczne enancjomerów wyka¬ zaly, ze glównie enancjomery lewoskretne wyka¬ zuja pozadana czynnosc. Nowe zwiazki mozna sto¬ sowac jako takie lub tez w postaci soli, farma¬ kologicznie dopuszczalnych.Jak juz podano, zwiazków wedlug wynalazku nie mozna wytwarzac za pomoca sposobów powszech¬ nie stosowanych w chemii benzomorfanów. Wyna¬ lazek dostarcza odpowiednia nowa metode.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodne 2-benzylo-4-piperydynoli o wzorze 4, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie Ri" o- znacza grupe alkilowa lub aryloalkilowa i R'3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub alko- ksylowa, poddaje sie zamknieciu pierscienia pod dzialaniem silnie kwasnego czynnika, po czym, jesli to jest pozadane, wprowadza sie nowe pod¬ stawniki i/lub wymienia juz obecne podstawniki i ewentualnie rozklada wytworzone zwiazki na optyczne czynne enamcjomery i/lub przeprowadza je w sole.Przypuszczalnie mechanizm cyklizacji przebiega przez jon karboniowy, posiadajacy budowe o wzo¬ rze 5.W zasadzie powinno byc mozliwe wytworzenie tego jonu karboniowego w inny sposób, na przy¬ klad z odpowiedniej pochodnej 4,5-dehydropipery- dyny. W takim przypadku wymieniony 4-pipery- dynol bedzie oczywistym produktem wyjsciowym^ tak ze ten wariant sposobu nie oznacza istotnego usprawnienia.Reakcje cyklizacji, wedlug wynalazku przepro¬ wadza sie korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze i w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, korzystnie bromowodoru lub kwasu fosforowego.Podczas reakcji podstawniki alkoksylowe w pier¬ scieniu benzenowym ulegaja przeprowadzeniu w grupy hydroksylowe.Pochodne, w których Rx oznacza atom wodoru wytwarza sie z 2-metylobenzomorfanu o wzorze R, w którym Rx oznacza grupe metylowa, za po¬ moca znanej metody von Brauna, polegajacej na reakcji tych pochodnych 2-metylowych z bromo- cyjanem, zmydleniu wytworzonych 2-cyjano-ben- zomorfanów i nastepujacej dekarboksylacji. Inna droga wytwarzania benzomorfanów, nie podsta¬ wionych przy atomie azotu, polega na usunieciu grupy benzylowej z pochodnych 2-benzylowych, za pomoca katalitycznej hydrogenolizy.Nastepnie mozna przy atomie azotu wprowadzac inne podstawniki, sposobami zwykle stosowanymi 5 w chemii benzomorfanów, takimi jak reakcje z ha¬ logenkami alkilowymi lub acylowymi. W tym dru¬ gim przypadku powstaja amidy, które mozna zre¬ dukowac do trzeciorzedowych amin za pomoca wo¬ dorku litowoglinowego. io Gdy oba podstawniki w polozeniu 9 sa jednako¬ we lub tez tworza czesc pierscienia cykloalkanowe- go, wtedy nowe pochodne benzomorfanu, w przeci¬ wienstwie do znanych pochodnych o jednym tylko podstawniku w tym polozeniu, posiadaja dwa za- 15 miast trzech asymetrycznych atomów wegla a mia¬ nowicie Ci i C5.Poniewaz pierscien piperydynowy w ukladzie benzomorfanu moze istniec tylko w polozeniu cis wzgledem pozostalej (tetralinowej) czesci czastecz- 20 ki, nowe pochodne 6,7-benzomorfanu moga wiec powstawac w jednej racemicznej postaci. Celem otrzymania optycznie czynnych enacjomerów tych nowych pochodnych 6,7-benzomorfanów, rozdzial przeprowadza sie korzystnie na zwiazkach, w któ- 25 rych Rx oznacza atom wodoru, po czym wytworzo¬ ne zwiazki optyczne czynne mozna podstawiac przy atomie azotu zgodnie z sposobem powyzej opisa¬ nym. Rozdzial przeprowadza sie korzystnie za po¬ moca kwasu (—) i (+) 3-bromokamforo-S-sulfono- 30 wego.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetrametylo- -6,7-benzomorfan. Mieszanine 7 g 2-/p-metoksy- benzylo/-l,3,3,4-tetrametylo-4'-piperydynolu i 70 35 ml 89% kwasu fosforowego ogrzewa sie w tempe¬ raturze 180°—185°C przez 16 godzin. Po oziebieniu alkalizuje sie mieszanine reakcyjna za pomoca wodnego roztworu amoniaku i nastepnie ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem 40 magnezowym i odparowuje. Pozostalosc po kry¬ stalizacji z metyloetyloketonu topi sie w tempe¬ raturze 157°—161°C, mieknac w temperaturze 153°C. Wydajnosc 48%. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 180°—183°C z rozkladem. 45 Przyklad II. 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. W sposób podobny do o- pisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 4-etylo-/p-metoksybenzylo/- 1,3,3-trójmetylo-l-piperydynol wytwarza sie zwia- 50 zek tytulowy z wydajnoscia 46%. Po przekrystali- zowaniu z metyloetyloketonu zwiazek topi sie w temperaturze i<77°—181°C.Przyklad III. 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. Roztwór 65 g 4-etylo-2- 55 -/p-metoksybenzylo/-l, 3, 3-trójmetylo-4-piperydy- nolu w 700 ml 48% bromowodoru ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 48 godzin.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 500 ml wody, saczy i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. 60 Syropowata pozostalosc zadaje sie nadmiarem cie¬ plego wodnego roztworu amoniaku. Podczas ozie¬ bienia wytraca sie osad, który po odsaczeniu, jed¬ nokrotnym przemyciu woda i trzykrotnym zim¬ nym acetonem, topi sie w temperaturze 173°-^ 65 —177°C. Wydajnosc 40%.5 82*22 fr Przyklad IV. Chlorowodorek 2'-teydroks.y-5- -propylo-2,&,9-trójmetyfo-6,7-benzoinorlanu. W spo¬ sób podobny do opisanego w przykladzie I, sto¬ sujac jednak jako produkt wyjsciowy 2-/p-meto- ksybenzylo7-4-prcpylo»-l, 3T ^-trójmetylo- 4 -pipery- dynoli, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajno¬ scia 24!*/* i o temperaturze topnienia 235^—245°C z rozkladem.Przyklad V, 2/bydroksy-5-fenylo-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. W sposób podobny do o- pisanego w przykladzie I, stosujac jednak jaka produkt wyjsciowy 2-/p-metek3ybenjzylo/-*-fenyIo- -l,3,3-trójmetylo-4-piperydynol, wytwarza sie zwia¬ zek tytulowy z wydajnoscia 49*A i o temperaturze topnienia 223?—23(m Przyklad VI. 2wubromowodorek 2'-ft?ydro- ksy-5-2-pirydyIo/-2,&,9t-tr6jmetylo-6r7-benzomorfa- nu. W sposób podobny do opisanegow przykladzie II, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy dWttGMc*- rowodorek 2-/p-metoksyben^ylo/-4:-/-2pirydyIo/- -1,3,3-trójmetylo-4^plpeTydynola wytwarza sie zwiazek tytulowy, który oczyszcza si'e jako dwu- bromowodorek. Temperatur* toprrfema' 230"—233°C z rozkladem, po przekrystoriizerwainiu- z izopropano^ ltr. Wydajnesc40*/* ; Przyklad VII. Chlorowodorek 2,5,9,9*-tetra- metylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 2-benzyIo-l,3,3,4-tetrametylo- -4-piperydynol, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 45Vo, o temperaturze topnienia 222°—226°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 5-etylo-2,9,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak ja¬ ko produkt wyjsciowy 2-benzylo-4-etylo-l,3,3- -tr6jmetylo-4.-piperydynol wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 62%, o temperaturze top¬ nienia 224°—226°C. 4 Przyklad IX. Chlorowodorek 9.,5-dwuetylo- -2-metyla-6^7-lpen;z©fnorfanuL. W sposób podobny do opisanego/ w przykladzie K stosujac jeckiak jako produkt wyjsciowy 2~benzylo-3^3-dwuetylo-l-mety- lo-4-piperydynol, wytwarza, sie zwiazek tytulowy « z wydajnoscia 19P/ 237°C—238°C.Przyklad X. Szczawian a-etylo-2/-hydroicsy- -^metylo^9C8^tet»am«tyteTiia-^7-tocnEOna;orfanu^ W s#esó& pod&feny do opisanego w przykladzie I, sto- si suj^t JedtMlfe jako pratfukt wyjsciowy IO-etylo-6- -/^metdfcsytoenzylo/- 7 -metyio 7 -azaspiro/4, 5/de- kan-I(Jj-oi wytwarza sie zwiazek tytulowy. Celem oczyszczenia przeprowadza sie ten; zwiazek w po- efrodfra O-acetylowa przez ogrzewania d«* wrzenia w z bezwodnikiem kwasu octowego. Po odparowaniu rdfctwotu d© sucha, ciemna pozostalosc ekstrahuje sriie etietfe&n naftowym o tanperaturze 80°—100°C.Ekstrakt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc ogrzewa sie der wirzemiar a 1 N en kwasem sotoym przez 2 godziny* Po zalkalizowaniu amoniakiem beozotnorfan wytraca sie w postaci oleju-, który ekstraiapiiijie sie z miegzanmy przez wy¬ trzasanie z chtoroformewL Po odparowaniu ekstra¬ ktu otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który daje os krystaliczny szczawian o» temperaturze topnienia 206°—208°C z wydajnoscia S%.Przyklad XI. Chlorowodorek 5-etylo-2-mety- lo-9,^-tetrametyleno-&,7-benxomorfanu. W sposób 5 podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 6-benzylo-10-etylo- -7-metylo-7-azaspiro/4,5/dekan-19-ol, wytwarza sie zwiazek tytulowy. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na tlenku glinu, stosu- io jae jako eluent benzen. Produkt wyodrebnia sie jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 2/41°—244°C z rozkladem, z wydajnoscia, 18P/o.Przyklad XIL Chlorowodorek 2-metyl©-9,9- -pentametyleno-6,7-benzoinorfanu- W sposób po- 15 dobny do opisanego w przykladzie Ir stosujac jed¬ nak jako produkt wyjsciowy l-be»zylo^2-metylo- -2-azaspiro/5j5/undekan-5-ol, wytwarza sie zwiazek tytulowy. Surowy produkt oczyszcza sie za porno¬ sa chromatografii na zelu krzemionkowym i na¬ ft stepnie przeprowadza w chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 20G°C z rozkladem. Wydajnosc 4d/o.Przyklad XIII. 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetramety- lo-&,7-benzomorfan. Ten zwiazek, którego sposób wytwarzania podano jui w przykladzie I, mozna &5 równiez wytworzyc za pomoca innego sposobu, o- pisanego dla 9-inonapodstawionych benzamorfanów, przez Eddy i innych J. Org^Chem. 22, 1370 (1957).W tym celu: roztwór 2,5,9r9-tetrametylo-6,7-ben- zomorfanu w 15- ml kwasu octowego wkrapla sie to do mieszaniny 3-1 ml 100% kwasu azotowego i J8 ml kwasu octowego, mieszanej mechanicznie i oziebianej lodem. Po zakonczeniu wkraplania, trwajacego 1,5 godziny, miesza sie przez noc i po¬ zwala na uzyskanie temperatury otoczenia, po czym 5 zageszcza sie pod zmniejszonym- cisnieniem w tem¬ peraturze 55°C.Pozostalosc wylewa sie na lód, tak wytworzony roztwór aikalizuije sie za pomoca amoniaku i na¬ stepnie ekstrahuje chloroformem^ Po odparowaniu o ekstraktu otrzymuje sie produkt nitrowy, który przeprowadza sie w krystaliczny chlorowodorek 2/-nitro-2,5,9,9«-tetrametylo-6,7-benzoroorfanu o tem¬ peraturze^ topnienia 2309-^232°C z rozkladem. Wy¬ dajnosc 6#/t» 1,& gnitroawiazku rozpuszcza sie w 5 5^ ml meta«M)iu i redukuje katalitycznie pod cis¬ nieniem atnaofrferycznym w obecnosci 0,7 g 5% pal¬ ladu na siarczanie -barowym^ jako katalizatora.Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz- ) puszcza w 1$ mL 3 N kwasu siarkowego. Do- tego roztworu, mieszanego, i oziebianego lodem, dodaje sie w ciagu 30- minut 0,46 g azotynu sodowego rozpuszczanych w 3 ml wody. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjina ogrzewa sie do temperatury 60°C • i nastepnie wkrapla w ciagu 30 minut wodny roz¬ twór kwasu siarkawego wytworzonego przez mie¬ szanie 7,5 nil stezonega kwasu z 7,5 ml wody.Miesza sie jeszcze przez jedna godzine, podnoszac w tym czasie temperature stopniowo do 80°C. i Po- oziebieniu przez dodanie lodu, mieszanine al- kalizuje sie amoniakiem i nastepnie ekstrahuje chloroformemi.Z tego ekstraktu wyodrebnia sie pochodna hy- droksybenzomorfanu w sposób- opisany w przy¬ kladzie- LVIII. Po- przekrystalizowaniu* z mieszani-7 82 622 8 ny etanolu, acetonu i eteru otrzymuje sie 0,7 g zwiazku tytulowego (wydajnosc 33%), o tempera¬ turze topnienia 185°—188°C z rozkladem. Tempera¬ tura topnienia tego zwiazku zmieszanego z zwiaz¬ kiem, wytworzonym wedlug przykladu LVIII nie wykazuje depresji.Przyklad XIV. 9,9-dwumetylo-5-etylo-l'-hy- droksy-6,7-benzomorfan. Mieszanine 13,5 g 5-etylo- 2' - hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo- 6, 7 -benzomorfanu i 52 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 45 minut. Po oziebie¬ niu, roztwór wlewa sie na lód i po ostroznym zalkalizowaniu 50% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku potasowego wyodrebnia sie pochodna O-ace- tylowa za pomoca ekstrakcji eterem. Produkt roz¬ puszcza sie w 75 ml suchego chloroformu i nastep¬ nie wkrapla w ciagu 30 minut, mieszajac w tem¬ peraturze otoczenia, roztwór 8 g bromku cyjanu w 50 ml suchego chloroformu. Miesza sie jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin z mie¬ szanina 160 ml 4 N kwasu solnego, 160 ml wody i 80 ml kwasu octowego. Otrzymany klarowny roz¬ twór alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku i wydzielony olej ekstrahuje chloroformem, zawie¬ rajacym niewielka ilosc butanolu. Roztwór orga¬ niczny suszy sie nad siarczanem magnezowym i za- teza. Po roztarciu pozostalosci z metanolem krysta¬ lizuje produkt z wydajnoscia 59%, o temperatu¬ rze topnienia 170°—174°C.Przyklad XV. 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hy- droksj-6,7-benzomorfan. 1 g bromowodorku 2- -benzylo-5-etylo-2'-hydroksy-9,9-dwumetylo - 6, 7 - -benzomorfanu, rozpuszczonego w 75 ml metanolu poddaje sie katalitycznej hydrogenolizie w tempe¬ raturze 75°C i pod cisnieniem wodoru 30 atmosfer w obecnosci 1 g 5% palladu ma siarczanie barowym jako katalizatora.Pochlanianie wodoru ustaje po 2 godzinach. Ka¬ talizator odsacza sie i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w wodzie i alkalizuje roztwór nadmia¬ rem amoniaku. Zwiazek tytulowy wytraca sie w postaci krystalicznego osadu z wydajnoscia 74%.Jest on identyczny z zwiazkiem wytworzonym we¬ dlug przykladu XIV.Przyklad XVI. 5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomor- fan. Roztwór 16 g 2,5,9,9-tetrametylo-6,7-benzomor- fanu w 75 ml suchego chloroformu zadaje sie 11,5 g bromku cyjanu, rozpuszczonego w 75 ml su¬ chego chloroformu jak podano w przykladzie XIV.Dalej przerabia sie sposobem, opisanym w tym przykladzie, otrzymujac zwiazek tytulowy z wydaj¬ noscia 53%, o temperaturze topnienia 134°—137°C.Przyklad XVII. 2'-hydroksy-5,9,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie XIV, stosujac jednak jako pro¬ dukt wyjsciowy 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetrametylo-6,7- -benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 42%, o temperaturze topnienia 110°—120°C.Przyklad XVIII. Bromowodorek 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -butenylo/- 6,7-benzomorfanu. Mieszanine 400 mg 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 300 mg bromku 3-metylo-2-butenylowego, 250 mg wodoro¬ weglanu sodowego i 10 ml dwumetyloformamidu 5 miesza sie i ogrzewa przez 3,5 godziny w tempera¬ turze 120°C. Nastepnie mieszanine zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje eteru, od¬ sacza nierozpuszczony osad i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zasadowa pozosta¬ lo lcsc przeprowadza sie w bromowodorek zwiazku tytulowego, który po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu/eteru topnieje w temperaturze 213°—215°C.Wydajnosc 50%.Przyklad XIX. Bromowodorek 2-allilo-5-ety- 15 lo-2'-hydroksy-9, 9-dwumetylo-6, 7-benzomorfanu.W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac jednak bromek allilu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 55%, o tempe¬ raturze topnienia 207°—212°C z rozkladem. 20 Przyklad XX, Bromowodorek 2-allilo-2'-hy- droksy-5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, sto¬ sujac jednak jako produkt wyjsciowy 2'-hydroksy- -5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan i bromek allilu, 25 wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 66%, o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru, 220°—225°C z rozkladem.Przyklad XXI. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- 30 -benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac jednak bromek cy- klopropylometylowy, wytwarza sie zwiazek tytu¬ lowy z wydajnoscia 65%, o temperaturze topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z etanolu 280°—283°C 35 z rozkladem.Przyklad XXII. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- -benzomorfanu. Zwiazek ten, wymieniony juz w poprzednim przykladzie, mozna równiez wytwo- 40 rzyc poprzez odpowiedni zwiazek cyklopropano- karbonylowy za pomoca redukcji wodorkiem glinowo-litowym. Sposób ten wyklucza tworzenie sde izomerycznej pochodnej N-cyklobutylowej, pro¬ duktu ubocznego, powstajacego przy stosowaniu 45 sposobu, opisanego w przykladzie XXI.Do rczwtoru Ig 9,9-dwumetyIó-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu w 15 ml suchej pirydyny wkrapla sie, mieszajac i oziebiajac lodem, 1,4 ml chlorku cyklopropanokarbonylowego (chlorek kwa- 50 su cyklopropanokarboksylowego). Roztwór miesza sie przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie przez 1 godzine w temperaturze 60°C. Roz¬ twór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. 55 Roztwór eterowy przemywa sie z N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i po osuszeniu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sklada sie. z pochodnej 0,N-dwu/cyklopropylokarbonylowej), 60 Roztwór tego zwiazku w 10 ml suchego tetrahy- drcfuranu wkrapla sie do 1,5 g wodorku glinowo- -litowego, zawieszonego w 20 ml suchego tetrahy- drofuranu, mieszajac i oziebiajac lodem. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze wrzenia i po ozie- 65 bieniu dodaje sie ostroznie 50 ml wilgotnego eteru9 82 622 10 i nastepnie 10 ml wody. Wytworzona zawiesine saczy sie i przesacz po osuszeniu mad siarczanem sodowym, Odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do roztworu pozostalosci w 10 ml izopropa- nolu dodaje sie roztwór bromowodoru w kwasie octowym do uzyskania lekko kwasnego (pH 3) od¬ czynu mieszaniny.Po dodaniu 20 ml eteru zwiazek tytulowy wy¬ traca sie w krystalicznej postaci z wydajnoscia 77%, o temperaturze topnienia 280°C z rozkladem.Produkt ten nie rózni sie, zachowaniem w chro¬ matografii gazowej od zwiazku wytworzonego we¬ dlug przykladu XXI.Pr z y k l a d XXIII. Chlorowodorek 2-cyklopro- pylometylo -5, 9, 9- trójmetylo -6, 7- benzomorfanu.W sposób podobny do opisanego w przykladzie XXI stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 59%, o tempera¬ turze topnienia 222°—227°C z rozkladem.Przyklad XXIV. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-2'-hydroksy-5,9,9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu. Pochodna cyklopropylometylowa, wytwo¬ rzona wedlug przykladu XXIII nitruje sie sposo¬ bem, opisanym w przykladzie LXX. Wydajnosc 50%. Temperatura topnienia 85°—93°C. Za pomoca redukcji katalitycznej, dwuazowania i potrakto¬ wania goracym, rozcienczonym kwasem siarkowym, w sposób podobny do opisanego w cytowanym przykladzie, wytwarza sie zwiazek tytulowy, wy¬ odrebniony w postaci bromowodorku, z wydajno¬ scia 53%. Po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 268°—270°C z rozkladem.Przyklad XXV. Bromowodorek 9,9-dwumety- lo- 5 -etylo-2/-hydroksy- 2 -fenylo-etylo- 6, 7 -benzo¬ morfanu. Do mieszaniny 490 mg 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 8 ml dwu- metyloformamidu i 830 mg weglanu potasowego, dodaje sie mieszajac, w temperaturze otoczenia w ciagu 20 minut 780 mg chlorku fenacylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie przez 3 godziny do tempera¬ tury 120°C, oziebia, rozciencza woda i wytrzasa z mieszanina butanolu i benzenu (2:1). Polaczone ekstrakty przemywa sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym i nastepnie wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego, suszy i odparowuje.Pozostalosc, skladajaca sie z pochodnej 0,N-dwu/ fenyloacetylowej/ produktu wyjsciowego, rozpu¬ szcza sie w 10 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym, mieszajac, dodaje zawiesine 0,5 g wodorku glinowo-litowego w suchym eterze, w temperaturze otoczenia i w ciagu 45 minut Mieszanie konty¬ nuuje sie w temperaturze wrzenia przez dwie go¬ dziny, po czym oziebia sie mieszanine lodem i roz¬ klada kompleksy metaloorganiczne przez dodanie 5 ml wody, a nastepnie 5 ml 48% bromowodorku.Rozpuszczalniki organiczne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a z pozostajacego wod¬ nego roztworu wydziela sie pólstala masa. Po od¬ saczeniu rozpuszcza sie ja w malej objetosci me¬ tanolu. Z tego roztworu krystalizuje zwiazek ty¬ tulowy, zawierajacy jeden mol etanolu. Mozna go usunac przez ogrzewanie pod cisnieniem 15 mm Hg i w temperaturze 120°C. Wydajnosc 29%. Zwiazek topi sie czesciowo w temperaturze 140°^150°C, na¬ stepnie zestala sie i topi ostatecznie w tempera¬ turze 222°—225°C z rozkladem.Przyklad XXVI. Bromowodorek 2-benzylo- -9,9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy-6, 7-benzomor- 5 fanu. Mieszanine 1,8 g bromowodorku 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 1,7 ml chlorku benzylu, 3 g weglanu potasowego, 2,5 g jodku potasowego i 30 ml dwumetyloformamidu miesza sie i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 10 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwykly sposób, otrzymujac produkt, który moze zawierac jako zanieczyszczenie pochodna 0,N-dwu- benzylowa. Celem oczyszczenia produkt ogrzewa sie z 48% brcmowodorem w temperaturze 90°C przez 15 30 minut. Po oziebieniu wydziela sie substancja stala, która sie zbiera i nastepnie zadaje benze¬ nem i wodnym roztworem amoniaku. Benzen od¬ parowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w malej objetosci metanolu. Roztwór zakwasza sie bromo- 20 wodorem, rozpuszczonym w kwasie octowym, a po dodaniu metyloetyloketonu krystalizuje zwiazek tytulowy z wydajnoscia 51%, o temperaturze top¬ nienia 234°—238°C z rozkladem, po przekrystali¬ zowaniu z metyloetyloketonu/metanolu. 25 Przyklad XXVII. Bromowodorek 2-berazylo- -9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6, 7-benzomor- fanu. W sposób podobny do opisanego w przykla¬ dzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy chlorowodorek l-benzylo-3, 3-dwumetylo-4-etylo-2- so -/p-metoksybenzylo/-4-piperydynolu, wytwarza sie zwiazek tytulowy, który po oczyszczeniu poprzez pochodna O-acetylowa, topi sie w temperaturze 232°—235°C z rozkladem. Zwiazek ten jest identycz¬ ny z zwiazkiem wytworzonym wedlug przykladu 35 XXVI; Przyklad XXVIII. ( + ) i (—) 2'-hydroksy- -5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan. 13,9 g zwiazku racemicznego, wytworzonego wedlug przykladu LXXIV, rozpuszcza sie w 1 1 goracego wodnego 40 roztworu soli amonowej kwasu d (+) -3-bromo- kamforosulfonowego i 15 ml 4 N kwasu solnego.Z roztworu po pozostawieniu w lodówce przez 16 godzin wytraca sie sól, która po przekrystalizowa¬ niu z wody wykazuje aD+0,20° (2% w etanolu). 55 Wydajnosc 4 g.Lugi krystaliczne zageszcza sie do objetosci 250 ml. Po pozostawieniu w temperaturze 40°C przez 1 godzine, wydzielony olej staje sie krysta¬ liczny. Te sól przekrystalizowuje sie z 200 ml go- 50 racej wody, otrzymujac 7,2 g substancji o aD+2,00° (2% w etanolu).Dodatkowe ilosci obu soli mozna otrzymac z lu¬ gów pokrystalicznych. Kazda z diastereoizomerycz- nych soli rozklada sie przez wytrzasanie z chloro- 55 formem i 20% wodnym roztworem amoniaku.Z ekstraktów chloroformowych wyodrebnia sie enancjomery przez odparowanie rozpuszczalnika.Zasady przekrystalizowuje sie z metanolu/aceto¬ nu (1:3). Z 3,75 g soli o aD+0,20° otrzymuje sie 60 0,75 g zasady (8,5 g) daje 1,7 g zasady (+)aD+2,10°.Przyklad XXIX. (+) i (—) 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan. 1 1 gorace¬ go roztworu 17,5 g soli amonowej kwasu d<+) 65 -3-bromokamforo-8-sulfonowego, 13 ml 4 N kwasu82 622 li 12 solnego i 13 g zwiazku racemicznego, wytworzone¬ go wedlug przykladu XIV, pozostawia sie do ozie¬ bienia do temperatury otoczenia. Po 3 godzinach odsacza sie wydzielone krysztaly. Wydajnosc 16,3 g, Ia]D + l,50° (2% w etanolu). Surowa sól (+ +) prze- krystalizowuje sie z 1 1 wody. Roztwór oziebia sie w lodówce przez 16 godzin, otrzymujac duze krysztaly czystej soli (+ +). Wydajnosc 7,2 g, aD + l,80°. Po zageszczaniu lugów pokrystalicznych do 350 ml mozna otrzymac drugi rzut mniej czy¬ stego produktu o aD + l,65°.Nie stwierdzono, ze z lugów pokrystalicznych moz¬ na wyodrebnic sól diastereoizomeryczna. Dlatego tez laczy sie lugi pokrystaliczne i silnie alkalizuje wodnym roztworem amoniaku. Wydziela sie olej, który powoli krystalizuje. Z 8,5 g tej zasady, prze¬ prowadza sie 7 g w sól l(-)-3-bromokamforo-8- -sulfonowa sposobem opisanym powyzej, to zna¬ czy stosujac 9,5 g soli amonowej kwasu l(-)-3- -bromokamforo-8-sulfonowego, 7,1 ml 4 N kwasu solnego i 500 ml goracej wody. W temperaturze otoczenia wydziela sie sól, która oczyszcza sie za pomoca krystalizacji kolejno z wody i izopropano- lu, otrzymujac 6 g czystej soli ( ) o c*d—1,83.Oba enancjomery wyodrebnia sie w postaci odpo¬ wiednich soli, sposobem, opisanym w przykladzie XXVIII. Wydajnosc 2,1 g o aD + l,50° (2% w eta¬ nolu) z 6,5 g soli (++) i 1,4 g o aD—1,50° (2°/o w etanalu) z 5g soli ( ). Oba enancjomery wy¬ stepuja w dwóch odmianach, które daja sie prze¬ prowadzic jedna w druga, przy czym jedna kry¬ stalizuje z metanolu w postaci duzych igiel, druga zas w postaci grubych krysztalów (równiez z me¬ tanolu). Temperatura topnienia 190°—195°C. Stop jest metny lecz staje sie przezroczysty w tempe¬ raturze 215°C.Przyklad XXX. Bromowodorek (—) 2-alli- lo-9,|9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy - 6, 7 - benzo- morfanu, W sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XIX, stosujac jednak jako produkt wyj¬ sciowy (—) 9,9-dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-6,7- -benzomorfan, wytwarza sie zwiazek -tytulowy z wydajnoscia 60%, ó temperaturze topnienia po- przekrystalizowaniu z etanolu/eteru, 230°—24^C z rozkladem [a]D21 —106° (0,9% w wodzie.). Skr^- calnosc wlasciwa podana w tym i nastepnych przy¬ kladach moze byc obciazona bledem ±5°.Przyklad XXXI. Bromowodorek (+) 2-alli- lQ-9,9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy - 6, 7 - benzo- morfanu. W sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XXX, wychodzac z enancjomeru prawo- skretnego 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- -benzomorfanu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 47%, o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru 230°—240°C z rozkladem. [ Przyklad XXXII. Bromowodorek (+) 2-cy- klopropylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6t7-benzomorfanu. W sposób podobny do opi¬ sanego w przykladzie XXXI, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy enancjomer prawoskretny 9,9- -dwumetylp-5-etylo-2/-hydroksy-6, 7-benzomorfanu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 32% i o temperaturze topnienia, po przekrystalizowa¬ niu z etanolu, 295#—297°C z rozkladem. [ + 141° (0,7% w dwumetyloformamidzie). W tym przy¬ padku wedlug danych chromatografii gazowej, produkt wydaje sie zanieczyszczony 20%, przypu¬ szczalnie izomerycznej pochodnej cyklobutylowej. s Przyklad XXXIII. Bromowodorek (—) 2-cy- klopropylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisa¬ nego w przykladzie XXII, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy (—) 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'- io -hydroksy-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 72%, o temperaturze top¬ nienia 283°—285°C z rozkladem [ w dwumetyloformamidzie).Przyklad XXXIV. Bromowodorek (+) 2-cy- 15 klobutylometylo-9, 9 - dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu. Do roztworu 490 mg (+) 9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6, 7-benzomor¬ fanu w 7 ml suchej pirydyny wkrapla sie, mie¬ szajac w temperaturze otoczenia, 700 mg chlorku 20 kwasu cyklobutanokarboksylowego. Miesza sie je¬ szcze przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a nastepnie 10 minut w temperaturze 40°C. Kla¬ rowna, brazowa mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc 25 wytrzasa z eterem i woda. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy i odparowuje. Roztwór pozostalosci w 25 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla sie do miesza¬ nej i oziebionej zawiesiny 750 mg wodorku gli- 30 nowo-litowego w 15 ml tego samego rozpuszczal¬ nika. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 3 godziny i nastepnie postepuje w zwykly sposób. Produkt otrzymuje sie w posta¬ ci bromowodorku z wydajnoscia 60%, o tempe- 35 raturze topnienia po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu/eteru, 285°C z rozkladem, [ w dwumetyloformamidzie).Przyklad XXXV. Bromowodorek (—) 2-cy- klobutylornetylo-9, 9-dwumetylo-2/-hydroksy - 6, 7 - 40 -benzomorfanu. Ten zwiazek wytwarza sie w spo- spób podobny do opisanego w poprzednim przy¬ kladzie, dotyczacym wytwarzania prawoskretnego enancjomeru. Temperatura topnienia 288°C z roz¬ kladem. Wydajnosc 60%. [a]D20— 126° (l,2%wdwu- 45 metyloformamidzie).Przyklad XCIII. Bromowodorek (+) 2'-hy- droksy-*2V3-metylor2-butenylo/- 5, 9, 9 -trójmetylo- -6,7-benzomorfanu. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z 235 mg (+) 2/'-hydrxksy-5i9Mrójmetylo-6,7-benzo- 50 morfanu za pomoca reakcji z 250 mg bromku 3- -metylo-2-butenylowego i 300 mg wodoroweglanu sodowego w 50 ml metyloetyloketonu, mieszajac w temperaturze otoczenia. Wydajnosc 40%. Tempe¬ ratura topnienia po przekrystalizowaniu z izopro- 55 panolu 180°—184°C z rozkladem [a]D20+125° (1,05% w wodzie).Przyklad XXXVI. Bromowodorek (—) 2'-hy- droksy-2-/3-metylo-2-butenylo/- 5, 9, 9 -trójmetylo- -6,7-benzomorfahu. W sposób podobny do opisa- eo nego w poprzednim przykladzie, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy (—) 2'-hydroksy-5,9,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 180°—184°C z rozkladem i z wydajnoscia 40%. [ajo20 —135c 65 (1,1% w wodzie).13 82 622 14 Przyklad XCV. Chlorowodorek (+) 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2,-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -buteny- lc/-6,7-benzomorfanu. Mieszanine 1 g soli kwasu (+) -3-bromokamforo-8-sulfonowego (+) 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2,-hydroksy-6,7-benzonylowego i 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 70°—80°C przez 4 godziny. Po od¬ parowaniu dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wytrzasa sie z chlorofor¬ mem i woda. Roztwór organiczny, odparowuje sie, a pozostalcsc, bedaca zwiazkiem tytulowym, prze¬ prowadza w chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 217°—222°C z rozkladem. Wydajnosc 61% [a]D20+ 180° (1,1% w wodzie).Przyklad XXXVII. Chlorowodorek (—) 9:9- dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -bu- tenylc/-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w poprzednim przykladzie stosujac jed¬ nak jako produkt wyjsciowy odpowiednia sól ( ), wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydaj¬ noscia 58%, o temperaturze topnienia 217°—222°C z rozkladem [a]D20 —149° (1% w wodzie).Przyklad XXXVIII. Bromowodorek 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2'-hydroksy-2-/2'-metyloallilo/- 6, 7 - -benzomorfanu. Mieszanine 500 mg 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 500 mg weglanu potasowego, 0,3 ml chlorku 2-metylo-alli- lcwego i 30 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Nastepnie mieszanine rozciencza sie i ekstrahuje eterem naf¬ towym. Po odparowaniu ekstraktu pozostaje zwia¬ zek tytulowy w postaci wolnej zasady, która prze¬ prowadza sie w bromowodorek. Wydajnosc 280 mg.Temperatura topnienia 228°—230°C z rozkladem. .Przyklad XXXIX. Bromowodorek 2-/3-bute- nylo/-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy-6, 7-ben- zomorfanu. W sposób podobny do Opisanego w przy¬ kladzie XXXVIII, stosujac jednak jako czynnik alkilujacy 4-bromo-l-butan- wytwarza sie zwiazek tytulowy jako bromowodorek o temperaturze top¬ nienia 213°—215°C z rozkladem i z wydajnoscia 250 mg.Przyklad XL. Chlorowodorek 2-/2-chloro- -allilo/-9,9-dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-6, 7-ben- zomorfanu. Mieszanine 500 mg 9,9-dwumetylo-5- -etylo-2,-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 500 mg we¬ glanu potasowego, 0,3 ml 2,3-dwuchloro-l-propanu i 30 ml dwuetyloformamidu miesza sie w tempe¬ raturze otoczenia przez 16 godzin, nastepnie doda¬ je sie ponownie 0,2 ml 2,3-dwuchloro-propanu i miesza jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 40° C. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem naftowym. Pozostalosc po odparowaniu ekstraktu ogrzewa sie z 1 N kwasem solnym przez 2 godziny, celem zhydrolizowania powstalych pro¬ duktów, O-alkilowania. Po zalkalizowaniu nad¬ miarem wodnego roztworu amoniaku i ekstrakcji benzenem, otrzymuje sie zwiazek tytulowy po od¬ parowaniu ekstraktu. Po przeprowadzeniu w chlo¬ rowodorek otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 230°—232°C z rozkladem i z wydajnoscia 100 mg.Przyklad XLI. Chlorowodorek 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2/-hydroksy-2-propargilo-6, 7-benzomorfa- nu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XL, stosujac chlorek propargilu jako srodek alki¬ lujacy, wytwarza sie zwiazek tytulowy o tempera¬ turze topnienia 218°—220°C z rozkladem i z wy- 5 dajncscia 180 mg.Przyklad XLII. l-/2-cykloheksen-l-ylo/-9,9- -dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy- 6, 7 -benzomorfan.Za pomoca reakcji 254 mg 9,9-dwumetylo-5-etylo- -2,-hydroksy-6,7-benzomorfanu z 200 mg 3-bromo- -cykloheksenu i 200 mg weglanu potasowego w 500 ml metyloetyloketonu wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 61%, o temperaturze top¬ nienia 122°—125°C po przekrystalizowaniu z eteru naftowego.Przyklad XLIII. Bromowodorek 2-/2-cyklo- heksylidenoetylc/-9,9-dwumetylo-2,-hydroksy- 6, 7 - -benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XLII, stosujac jednak /2-bromo-etyli- deno/-cykloheksan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 50%, o temperaturze topnienia 205°—208°C z roizkladem.Przyklad XLIV. Chlorowodorek 2-/l-cyklo- heksen-1-ylometylo/ - 9, 9 - dwumetylo-2'-hydroksy- -6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie XLII, stosujac jednak 1-chloro- metylocykloheksen, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 45%, o temperaturze topnienia 230°— 233°C z rozkladem: Przyklad XLV. Szczawian 2'-acetoksy-5-ety- lo-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Acetylowanie 5-etylo-2'-hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu przeprowadza sie w sposób podany w przy¬ kladzie XIV. Poniewaz produkt surowy nie kry¬ stalizuje, przeprowadza go sie w kwasny szcza¬ wian z wydajnoscia 48%, o temperaturze topnie¬ nia 180°—185°C z rozkladem.Przyklad XLVI. Szczawian 5-etylo-2'-propio- nyloksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W spo¬ sób podobny do opisanego w poprzednim przykla¬ dzie, zwiazek tytulowy wytwarza sie jako kwasny szczawian z wydajnoscia 46%, o temperaturze top¬ nienia 168°—170°C z rozkladem.Przyklad XLVII. Szczawian 5-etylo-2'-niko- tynoilooksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Ten zwiazek wytwarza sie za pomoca reakcji 518 mg 5-etylo-2,-hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu z 425 mg chlorku kwasu nikotynowego w 20 ml suchej pirydyny przez 16 godzin w tem¬ peraturze otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ trzasa sie z eterem naftowym i wodnym roztwo¬ rem amoniaku. Roztwór w eterze naftowym frak¬ cjonuje sie za pomoca chromatografii na tlenku glinu. Produkt wyodrebnia sie jako kwasny szcza¬ wian, krystalizujacy z 2 czasteczkami wody z wy¬ dajnoscia 55%i, o temperaturze topnienia 202°— 204°C z rozkladem.Przyklad XLVIII. Szczawian 5-etylo-2'-me- toksymetoksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzomorfanu.Mieszanine 2 g 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfanu, 20 ml 1,2-dwumetoksyetanu i 240 mg wodorku sodowego, w postaci 50% za¬ wiesiny w oleju, ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Klarowny roztwór oziebia sie lo¬ dem i dodaje 8,8 g eteru chlorometylo-metylowego. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 82 622 16 Po pozostawieniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, przerabia sie mieszanine w sposób opi¬ sany w przykladzie XLVI i otrzymuje zwiazek ty¬ tulowy jako kwasny szczawian, krystalizujacy z 2 czasteczkami wody. Temperatura topnienia 158°— 160°C z rozkladem. Wydajnosc 41%, Przyklad XLIX. Szczawian 5-etylo-l'-meto- ksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Do roztwo¬ ru 1 g 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-ben- zomorfanu i 2 g wodorotlenku potasowego w 50 ml metanolu i 3 ml wody, dodaje sie, mieszajac, w temperaturze otoczenia, w ciagu 2 godzin roztwór 2,15 g N-nitrozo-N-metylo-p-tolueno-sulfonamidu w 20 ml eteru. Miesza sie jeszcze przez 1 godzine i ponownie dodaje w taki sam sposób 2,15 g ni- trozoamidu.Po 16 godzinach saczy sie zawiesine i przesacz zakwasza do wartosci pH 3 za pomoca 4 N kwasu siarkowego, celem rozlozenia nadmiaru dwuazo- metanu. Po zatezeniu mieszaniny pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wytrzasa sie ja z eterem nafto¬ wym i wodnym roztworem amoniaku. Pozosta¬ losc po odparowaniu rozpuszczalnika jest zasada, która przeprowadza sie w kwasny szczawian, za¬ wierajacy 2 czasteczki wody krystalizacyjnej. Tem¬ peratura topnienia 158°—160°C z rozkladem.Przyklad L. Szczawian 2'-benzoiiooksy-5-ety- lo-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób po¬ dobny do opisanego w przykladzie XLVIII, sto¬ sujac jednak chlorek benzoilu zamiast eteru chlo- rometylo-metylowego, wytwarza sie zwiazek tytu¬ lowy jako kwasny szczawian o temperaturze top¬ nienia 223°—225°C z rozkladem i z wydajnoscia 73%.Przyklad LI. Bromowodorek (—) 2-/3-bromo- -3-etylobutylo/- 9, 9 -dwumetylo-2,-hydroksy - 6, 7 - -benzomorfanu. Mieszanine 250 mg (—) -9,9-dwume- tylo-5-etylo-2/-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 30 ml metanolu, 300 mg N-etylo-dwuizopropyloaminy i 0,3 ml bromku 3-metylo-2-butenylowego miesza sie w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po 5 oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc wy¬ trzasa sie z chloroformem i amoniakiem. Roztwór chloroformowy odparowuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci izopropanolu i nastep¬ nie zadaje w temperaturze 90°C stezonym kwasem bromowodorowym. Mieszanine odparowuje sie do sucha i stala pozostalosc przekrystalizowuje z izo- propanolu/acetonu. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 185°—190°C z rozkladem. Wydajnosc 170 mg [a]D20 —82° (1% w metanolu). PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,7- -benzomorfanu o wzorze 2 w którym obydwa pod¬ stawniki R oznaczaja niskoczasteczkowa grupe al¬ kilowa, lub, razem z atomem wegla w polozeniu 9 oznaczaja pierscien cykloalifatyczny, Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, chlorowcoalkilo- wa, alkenylowa, chlorowcoalkenylowa, alkinylowa, aryloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkiloalkilowa, cykloalkilowa lub cykloalkiiidenoalkilowa, R2 o- znacza grupe alkilowa, arylowa, heteroarylowa lub aryloalkilowa i R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, alkcksylowa, alkoksyalkoksylowa lub acyloksylowa, znamienny tym, ze pochodne 2. - -benzylo-4-piperydynoli o wzorze 4, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alki¬ lowa lub aryloalkilowa i R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, poddaje sie zamknieciu pierscienia pod dzialaniem silnie kwasnego czynnika. 15 20 25 3082 622 WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 R',' / \ C HO R, WZÓR 4 WZÓR 5 WZÓR 6o NH- R I
2. . -Alki! WZÓR 7 82622 WZÓR 10 CK- /\ -CH ^CH, ;c ch, v ^-COOAlkil COOAlkil WZtfR 8 /~\ O R CH—C — C —COOAlkil 2 I WZÓR 11 CH, f\ R R O WZC3R 9 COOAlkil o- ^\ N R I CH-C-C—COOAlkil 2 i WZdR 12 NH R Vl~\ VcHrCH—C- COOAlkil WZCJR 13 (S Vn /'R f V.R R1! R R R" \/ r R4OOC-C-CO-N-CHS-CH,-COOR, P ot' 4 Ot! WZÓR 15 WZ0R 16 WZÓR 1482 622 WZ0R 17 WZÓR 18 WZ0R19 PL PL PL PL
PL1970141075A 1969-06-04 1970-06-03 PL82622B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL6908528A NL158787B (nl) 1969-06-04 1969-06-04 Werkwijze ter bereiding van gesubstitueerde 2-benzyl-4-piperidonen en 2-benzyl-4-piperidinolen en zouten van deze verbindingen.
NL6908529.A NL156047B (nl) 1969-06-04 1969-06-04 Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten met analgetische en/of morfine-antagonistische werking, gevormde preparaten, alsmede werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte nieuwe 6,7-benzomorfanen.
NL6908527A NL6908527A (en) 1969-06-04 1969-06-04 Benzomorphanes as analgesics and morphine- - autogenists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL82622B1 true PL82622B1 (pl) 1975-10-31

Family

ID=27351494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970141075A PL82622B1 (pl) 1969-06-04 1970-06-03

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3764606A (pl)
JP (1) JPS496907B1 (pl)
CA (1) CA935430A (pl)
CH (2) CH566989A5 (pl)
DE (1) DE2027077A1 (pl)
DK (1) DK132172C (pl)
ES (3) ES380352A1 (pl)
FI (1) FI53310C (pl)
FR (1) FR2052930B1 (pl)
GB (1) GB1299669A (pl)
IE (1) IE34235B1 (pl)
IT (1) IT1043829B (pl)
LU (1) LU61000A1 (pl)
NO (2) NO133496C (pl)
PH (1) PH10082A (pl)
PL (1) PL82622B1 (pl)
SE (2) SE374368B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010164A (en) * 1973-03-28 1977-03-01 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof
US3853889A (en) * 1973-07-18 1974-12-10 Bristol Myers Co 3,14-substituted-8-oxamorphinans
US3959290A (en) * 1973-07-18 1976-05-25 Bristol-Myers Company 3,14-Substituted-8-oxamorphinans
US3891658A (en) * 1973-08-29 1975-06-24 Purdue Research Foundation N-Phenethyl trialkylmethanobenz-azolines
US3892757A (en) * 1973-08-29 1975-07-01 Purdue Research Foundation Trialkylmethanobenzazocinols
YU93275A (en) * 1974-04-18 1982-02-28 Bristol Myers Co Process for producing 9-alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane
GB1513961A (en) * 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
US4127577A (en) * 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) * 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
NL7804509A (nl) * 1978-04-26 1979-10-30 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan.
US4208523A (en) * 1978-11-30 1980-06-17 Sterling Drug Inc. 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
US5010083A (en) * 1988-03-28 1991-04-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5264575A (en) * 1988-03-28 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process of preparing 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
US5097033A (en) * 1988-03-28 1992-03-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan
US6136980A (en) * 1998-05-01 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane
DE19822822A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten
MXPA04011327A (es) 2002-05-17 2005-08-15 Jenken Biosciences Inc Opioides y compuestos similares a opioides y usos de los mismos.
US7501433B2 (en) * 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7923454B2 (en) * 2002-05-17 2011-04-12 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US8017622B2 (en) 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
EP2951160B1 (en) * 2013-01-31 2019-04-24 Purdue Pharma LP Benzomorphan analogs and the use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997637A (en) * 1962-01-31 1965-07-07 Smith Kline French Lab Substituted 2-cyclopropylmethyl-6,7-benzmorphans
US3250678A (en) * 1963-01-16 1966-05-10 Sterling Drug Inc Analgesia producing benzazocines
GB1050227A (pl) * 1963-11-07
US3345373A (en) * 1964-05-25 1967-10-03 Smith Kline French Lab 2-polymethylallyl-5, 9-dimethyl-6, 7-benzmorphans and derivatives
US3322778A (en) * 1964-05-26 1967-05-30 Smith Kline French Lab Novel ether derivatives of benzmorphans
DE1545792B2 (de) * 1965-02-27 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen
DE1545827C3 (de) * 1965-06-25 1975-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen
NL132139C (pl) * 1966-05-20
NL132138C (pl) * 1966-05-20
US3553223A (en) * 1968-01-05 1971-01-05 Hoffmann La Roche Acid catalyzed cyclization of tetrahydropyridines containing an electron withdrawing group on the nitrogen

Also Published As

Publication number Publication date
PH10082A (en) 1976-08-12
NO137091C (no) 1977-12-28
FI53310C (fi) 1978-04-10
US3764606A (en) 1973-10-09
IT1043829B (it) 1980-02-29
FI53310B (pl) 1977-12-30
ES380352A1 (es) 1973-04-16
IE34235B1 (en) 1975-03-19
ES407194A1 (es) 1976-02-01
CH546241A (de) 1974-02-28
NO751399L (pl) 1970-12-05
NO137091B (no) 1977-09-19
FR2052930A1 (pl) 1971-04-16
CA935430A (en) 1973-10-16
SE400277B (sv) 1978-03-20
DE2027077A1 (de) 1970-12-17
DK132172B (da) 1975-11-03
NO133496C (pl) 1976-05-12
IE34235L (en) 1970-12-04
CH566989A5 (pl) 1975-09-30
NO133496B (pl) 1976-02-02
JPS496907B1 (pl) 1974-02-16
FR2052930B1 (pl) 1974-10-11
GB1299669A (en) 1972-12-13
ES407195A1 (es) 1976-02-01
LU61000A1 (pl) 1970-07-28
DK132172C (da) 1976-03-29
SE374368B (pl) 1975-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL82622B1 (pl)
US3341538A (en) Certain 2, 6-methano-3-benzazocines
DE2265255C2 (de) 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren Säureadditionssalze
US3161644A (en) 1-benzyl-4-substituted piperidines
JPS5929588B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法
US3639407A (en) Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines
DE2751138A1 (de) Neue therapeutika auf piperidinbasis
US3320265A (en) 6-phenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocines
US3117139A (en) 4-aryl-1-carbamylalkyl-piperidines
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
NO134055B (pl)
US3513169A (en) 5,9-diethyl benzomorphan derivatives
CA2080536A1 (en) Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones
DE2238839A1 (de) Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US3946012A (en) 6-L-dihydroxyethyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl pteridine and process for producing the same
US4012392A (en) 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives
HU179836B (en) Process for producing phenyl-morphane derivatives
DE60006029T2 (de) 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses
WO1996036605A1 (en) 4-ARYLCYCLOPENTA[c]PYRROLE ANALGESICS
CN102089311A (zh) 吗啡喃合成方法
US3409607A (en) Benzazepine derivatives
US3313822A (en) Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines
US3413310A (en) 2&#39;-guanidino-spiro-(1, 4-benzodioxane-2, 1&#39;-cyclopropanes)
US4028371A (en) The compound 1,3,4-trimethyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine chloride
US3960960A (en) 1,1-Diphenyl-1-lower alkoxy-amino-alkanes and the salts thereof