Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,7-benzomorfanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-benzomorfanu.Synteze 6,7-benzomorfanów opisali po raz pier¬ wszy E. L. May, i J. G. Morphy, J. Org. Chem. 20, 257 (1955).Na zwiazki te od tego czasu zwrócono uwage dzieki ich interesujacym wlasciwosciom farmako¬ logicznym. Zwlaszcza 6,7-benzomorfany wykazuja nie tylko silne dzialanie przeciwbólowe, lecz, po¬ nadto, zwiazki tego typu moga wykazywac dzia¬ lanie, które mozna uwazac za antagonistyczne w stosunku do dzialania morfiny, w zaleznosci od rodzaju podstawników przy atomie azotu, znajdu¬ jacym sie w pierscieniu.Tego rodzaju polaczenie wlasciwosci moze pro¬ wadzic do uzyskania leków przeciwbólowych, po¬ zbawionych praktycznie zwykle wystepujacych przy klasycznych silnie dzialajacych srodkach prze¬ ciwbólowych objawów ubocznych, takich jak ob¬ nizenie oddechu, powstawanie przyzwyczajenia i nalogu.Od opublikowania pracy Maya i innych, zsynte- tyzowano i scharakteryzowano wiele pochodnych 6,7-benzomorfanów (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 2 924 603, 3 033 867 i 3 138 603).Ponadto pojawily sie nowe leki tego typu takie, jak fanazocyna i pentazocyna, które zostaly wpro¬ wadzone do lecznictwa oraz cyklazocyna. Inne spo¬ soby syntezy, prowadzace do pochodnych 6,7-benzo- 15 20 25 30 morfanu opisane sa na przyklad w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Am. nr nr 3 073 837 i 3 093 650.Przeglad chemii i farmakologii pochodnych 6,7- -benzomorfanu opublikowali N. B. Eddy i E. L. May w International Series of Monographie in Organie Chemistry, tom 8, czesc II(B), Pergamon Press (1966).Jak wynika z literatury, jezeli pochodne 6,7- -benzomorfanu maja wykazywac znaczna czynnosc farmakologiczna, niezbedne jest posiadanie czwar¬ torzedowego atomu wegla w polozeniu 5 ukladu pierscieni, podczas gdy atom wegla w polozeniu 9 korzystnie powinien byc trzeciorzedowy, przy¬ najmniej w tym przypadku, gdy okreslenie „czwar¬ torzedowy atom wegla" ogranicza sie wylacznie do innych atomów wegla, nie nalezacych do grup funkcyjnych. Dotychczas nie pojawily sie publika¬ cje dotyczace pochodnych 6,7-benzomorfanu, po¬ siadajacych czwartorzedowy atom wegla w polo¬ zeniu 9. Zwykle stosowane sposoby syntezy po¬ chodnych benzomorfanu nie nadaja sie do wytwa¬ rzania zwiazków tego typu.Stwierdzono, ze nowe pochodne 6,7-benzomorfa¬ nu z dwoma podstawnikami w polozeniu 9, posia¬ dajace budowe odpowiadajaca wzorowi 1, w któ¬ rym oba podstawniki R oznaczaja dwie nisko- czasteczkowe grupy alkilowe lub tez razem z ato¬ mem wegla w polozeniu 9 tworza pierscien cyklo- alifatyczny, a ponadto w polozeniach 2, 2' i 5 wy¬ stepuja dodatkowe podstawniki, wykazuja intere- 82 62282 622 sujace wlasciwosci przeciwbólowe i/lub antagoni- styczne w stosunku do morfiny i/lub moga sluzyc jako produkty posrednie w wytwarzaniu zwiazków o powyzszych wlasciwosciach.Szczególne znaczenie posiadaja pochodne o wzo¬ rze 2, w którym oba podstawniki R posiadaja po¬ wyzej podane znaczenie, podczas gdy 1^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, chlorowcoalkilo- wa, alkenylowa, chlorowcoalkenylowa, alkinylowa, aryloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, cykloalkenyIo¬ wa, cykloalkenyloalkilowa lub cykloalkilidenoalki- lowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, arylowa, heteroarylowa lub aryloalkilowa i R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, al- koskylowa, alkoksyalkoksylowa lub acyloksylowa.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna rozdzielac na optyczne, enancjo- mery. . ; Badania farmakologiczne enancjomerów wyka¬ zaly, ze glównie enancjomery lewoskretne wyka¬ zuja pozadana czynnosc. Nowe zwiazki mozna sto¬ sowac jako takie lub tez w postaci soli, farma¬ kologicznie dopuszczalnych.Jak juz podano, zwiazków wedlug wynalazku nie mozna wytwarzac za pomoca sposobów powszech¬ nie stosowanych w chemii benzomorfanów. Wyna¬ lazek dostarcza odpowiednia nowa metode.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodne 2-benzylo-4-piperydynoli o wzorze 4, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie Ri" o- znacza grupe alkilowa lub aryloalkilowa i R'3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub alko- ksylowa, poddaje sie zamknieciu pierscienia pod dzialaniem silnie kwasnego czynnika, po czym, jesli to jest pozadane, wprowadza sie nowe pod¬ stawniki i/lub wymienia juz obecne podstawniki i ewentualnie rozklada wytworzone zwiazki na optyczne czynne enamcjomery i/lub przeprowadza je w sole.Przypuszczalnie mechanizm cyklizacji przebiega przez jon karboniowy, posiadajacy budowe o wzo¬ rze 5.W zasadzie powinno byc mozliwe wytworzenie tego jonu karboniowego w inny sposób, na przy¬ klad z odpowiedniej pochodnej 4,5-dehydropipery- dyny. W takim przypadku wymieniony 4-pipery- dynol bedzie oczywistym produktem wyjsciowym^ tak ze ten wariant sposobu nie oznacza istotnego usprawnienia.Reakcje cyklizacji, wedlug wynalazku przepro¬ wadza sie korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze i w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, korzystnie bromowodoru lub kwasu fosforowego.Podczas reakcji podstawniki alkoksylowe w pier¬ scieniu benzenowym ulegaja przeprowadzeniu w grupy hydroksylowe.Pochodne, w których Rx oznacza atom wodoru wytwarza sie z 2-metylobenzomorfanu o wzorze R, w którym Rx oznacza grupe metylowa, za po¬ moca znanej metody von Brauna, polegajacej na reakcji tych pochodnych 2-metylowych z bromo- cyjanem, zmydleniu wytworzonych 2-cyjano-ben- zomorfanów i nastepujacej dekarboksylacji. Inna droga wytwarzania benzomorfanów, nie podsta¬ wionych przy atomie azotu, polega na usunieciu grupy benzylowej z pochodnych 2-benzylowych, za pomoca katalitycznej hydrogenolizy.Nastepnie mozna przy atomie azotu wprowadzac inne podstawniki, sposobami zwykle stosowanymi 5 w chemii benzomorfanów, takimi jak reakcje z ha¬ logenkami alkilowymi lub acylowymi. W tym dru¬ gim przypadku powstaja amidy, które mozna zre¬ dukowac do trzeciorzedowych amin za pomoca wo¬ dorku litowoglinowego. io Gdy oba podstawniki w polozeniu 9 sa jednako¬ we lub tez tworza czesc pierscienia cykloalkanowe- go, wtedy nowe pochodne benzomorfanu, w przeci¬ wienstwie do znanych pochodnych o jednym tylko podstawniku w tym polozeniu, posiadaja dwa za- 15 miast trzech asymetrycznych atomów wegla a mia¬ nowicie Ci i C5.Poniewaz pierscien piperydynowy w ukladzie benzomorfanu moze istniec tylko w polozeniu cis wzgledem pozostalej (tetralinowej) czesci czastecz- 20 ki, nowe pochodne 6,7-benzomorfanu moga wiec powstawac w jednej racemicznej postaci. Celem otrzymania optycznie czynnych enacjomerów tych nowych pochodnych 6,7-benzomorfanów, rozdzial przeprowadza sie korzystnie na zwiazkach, w któ- 25 rych Rx oznacza atom wodoru, po czym wytworzo¬ ne zwiazki optyczne czynne mozna podstawiac przy atomie azotu zgodnie z sposobem powyzej opisa¬ nym. Rozdzial przeprowadza sie korzystnie za po¬ moca kwasu (—) i (+) 3-bromokamforo-S-sulfono- 30 wego.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetrametylo- -6,7-benzomorfan. Mieszanine 7 g 2-/p-metoksy- benzylo/-l,3,3,4-tetrametylo-4'-piperydynolu i 70 35 ml 89% kwasu fosforowego ogrzewa sie w tempe¬ raturze 180°—185°C przez 16 godzin. Po oziebieniu alkalizuje sie mieszanine reakcyjna za pomoca wodnego roztworu amoniaku i nastepnie ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem 40 magnezowym i odparowuje. Pozostalosc po kry¬ stalizacji z metyloetyloketonu topi sie w tempe¬ raturze 157°—161°C, mieknac w temperaturze 153°C. Wydajnosc 48%. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 180°—183°C z rozkladem. 45 Przyklad II. 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. W sposób podobny do o- pisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 4-etylo-/p-metoksybenzylo/- 1,3,3-trójmetylo-l-piperydynol wytwarza sie zwia- 50 zek tytulowy z wydajnoscia 46%. Po przekrystali- zowaniu z metyloetyloketonu zwiazek topi sie w temperaturze i<77°—181°C.Przyklad III. 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. Roztwór 65 g 4-etylo-2- 55 -/p-metoksybenzylo/-l, 3, 3-trójmetylo-4-piperydy- nolu w 700 ml 48% bromowodoru ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 48 godzin.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 500 ml wody, saczy i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. 60 Syropowata pozostalosc zadaje sie nadmiarem cie¬ plego wodnego roztworu amoniaku. Podczas ozie¬ bienia wytraca sie osad, który po odsaczeniu, jed¬ nokrotnym przemyciu woda i trzykrotnym zim¬ nym acetonem, topi sie w temperaturze 173°-^ 65 —177°C. Wydajnosc 40%.5 82*22 fr Przyklad IV. Chlorowodorek 2'-teydroks.y-5- -propylo-2,&,9-trójmetyfo-6,7-benzoinorlanu. W spo¬ sób podobny do opisanego w przykladzie I, sto¬ sujac jednak jako produkt wyjsciowy 2-/p-meto- ksybenzylo7-4-prcpylo»-l, 3T ^-trójmetylo- 4 -pipery- dynoli, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajno¬ scia 24!*/* i o temperaturze topnienia 235^—245°C z rozkladem.Przyklad V, 2/bydroksy-5-fenylo-2,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan. W sposób podobny do o- pisanego w przykladzie I, stosujac jednak jaka produkt wyjsciowy 2-/p-metek3ybenjzylo/-*-fenyIo- -l,3,3-trójmetylo-4-piperydynol, wytwarza sie zwia¬ zek tytulowy z wydajnoscia 49*A i o temperaturze topnienia 223?—23(m Przyklad VI. 2wubromowodorek 2'-ft?ydro- ksy-5-2-pirydyIo/-2,&,9t-tr6jmetylo-6r7-benzomorfa- nu. W sposób podobny do opisanegow przykladzie II, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy dWttGMc*- rowodorek 2-/p-metoksyben^ylo/-4:-/-2pirydyIo/- -1,3,3-trójmetylo-4^plpeTydynola wytwarza sie zwiazek tytulowy, który oczyszcza si'e jako dwu- bromowodorek. Temperatur* toprrfema' 230"—233°C z rozkladem, po przekrystoriizerwainiu- z izopropano^ ltr. Wydajnesc40*/* ; Przyklad VII. Chlorowodorek 2,5,9,9*-tetra- metylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 2-benzyIo-l,3,3,4-tetrametylo- -4-piperydynol, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 45Vo, o temperaturze topnienia 222°—226°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 5-etylo-2,9,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak ja¬ ko produkt wyjsciowy 2-benzylo-4-etylo-l,3,3- -tr6jmetylo-4.-piperydynol wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 62%, o temperaturze top¬ nienia 224°—226°C. 4 Przyklad IX. Chlorowodorek 9.,5-dwuetylo- -2-metyla-6^7-lpen;z©fnorfanuL. W sposób podobny do opisanego/ w przykladzie K stosujac jeckiak jako produkt wyjsciowy 2~benzylo-3^3-dwuetylo-l-mety- lo-4-piperydynol, wytwarza, sie zwiazek tytulowy « z wydajnoscia 19P/ 237°C—238°C.Przyklad X. Szczawian a-etylo-2/-hydroicsy- -^metylo^9C8^tet»am«tyteTiia-^7-tocnEOna;orfanu^ W s#esó& pod&feny do opisanego w przykladzie I, sto- si suj^t JedtMlfe jako pratfukt wyjsciowy IO-etylo-6- -/^metdfcsytoenzylo/- 7 -metyio 7 -azaspiro/4, 5/de- kan-I(Jj-oi wytwarza sie zwiazek tytulowy. Celem oczyszczenia przeprowadza sie ten; zwiazek w po- efrodfra O-acetylowa przez ogrzewania d«* wrzenia w z bezwodnikiem kwasu octowego. Po odparowaniu rdfctwotu d© sucha, ciemna pozostalosc ekstrahuje sriie etietfe&n naftowym o tanperaturze 80°—100°C.Ekstrakt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc ogrzewa sie der wirzemiar a 1 N en kwasem sotoym przez 2 godziny* Po zalkalizowaniu amoniakiem beozotnorfan wytraca sie w postaci oleju-, który ekstraiapiiijie sie z miegzanmy przez wy¬ trzasanie z chtoroformewL Po odparowaniu ekstra¬ ktu otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który daje os krystaliczny szczawian o» temperaturze topnienia 206°—208°C z wydajnoscia S%.Przyklad XI. Chlorowodorek 5-etylo-2-mety- lo-9,^-tetrametyleno-&,7-benxomorfanu. W sposób 5 podobny do opisanego w przykladzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 6-benzylo-10-etylo- -7-metylo-7-azaspiro/4,5/dekan-19-ol, wytwarza sie zwiazek tytulowy. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na tlenku glinu, stosu- io jae jako eluent benzen. Produkt wyodrebnia sie jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 2/41°—244°C z rozkladem, z wydajnoscia, 18P/o.Przyklad XIL Chlorowodorek 2-metyl©-9,9- -pentametyleno-6,7-benzoinorfanu- W sposób po- 15 dobny do opisanego w przykladzie Ir stosujac jed¬ nak jako produkt wyjsciowy l-be»zylo^2-metylo- -2-azaspiro/5j5/undekan-5-ol, wytwarza sie zwiazek tytulowy. Surowy produkt oczyszcza sie za porno¬ sa chromatografii na zelu krzemionkowym i na¬ ft stepnie przeprowadza w chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 20G°C z rozkladem. Wydajnosc 4d/o.Przyklad XIII. 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetramety- lo-&,7-benzomorfan. Ten zwiazek, którego sposób wytwarzania podano jui w przykladzie I, mozna &5 równiez wytworzyc za pomoca innego sposobu, o- pisanego dla 9-inonapodstawionych benzamorfanów, przez Eddy i innych J. Org^Chem. 22, 1370 (1957).W tym celu: roztwór 2,5,9r9-tetrametylo-6,7-ben- zomorfanu w 15- ml kwasu octowego wkrapla sie to do mieszaniny 3-1 ml 100% kwasu azotowego i J8 ml kwasu octowego, mieszanej mechanicznie i oziebianej lodem. Po zakonczeniu wkraplania, trwajacego 1,5 godziny, miesza sie przez noc i po¬ zwala na uzyskanie temperatury otoczenia, po czym 5 zageszcza sie pod zmniejszonym- cisnieniem w tem¬ peraturze 55°C.Pozostalosc wylewa sie na lód, tak wytworzony roztwór aikalizuije sie za pomoca amoniaku i na¬ stepnie ekstrahuje chloroformem^ Po odparowaniu o ekstraktu otrzymuje sie produkt nitrowy, który przeprowadza sie w krystaliczny chlorowodorek 2/-nitro-2,5,9,9«-tetrametylo-6,7-benzoroorfanu o tem¬ peraturze^ topnienia 2309-^232°C z rozkladem. Wy¬ dajnosc 6#/t» 1,& gnitroawiazku rozpuszcza sie w 5 5^ ml meta«M)iu i redukuje katalitycznie pod cis¬ nieniem atnaofrferycznym w obecnosci 0,7 g 5% pal¬ ladu na siarczanie -barowym^ jako katalizatora.Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz- ) puszcza w 1$ mL 3 N kwasu siarkowego. Do- tego roztworu, mieszanego, i oziebianego lodem, dodaje sie w ciagu 30- minut 0,46 g azotynu sodowego rozpuszczanych w 3 ml wody. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjina ogrzewa sie do temperatury 60°C • i nastepnie wkrapla w ciagu 30 minut wodny roz¬ twór kwasu siarkawego wytworzonego przez mie¬ szanie 7,5 nil stezonega kwasu z 7,5 ml wody.Miesza sie jeszcze przez jedna godzine, podnoszac w tym czasie temperature stopniowo do 80°C. i Po- oziebieniu przez dodanie lodu, mieszanine al- kalizuje sie amoniakiem i nastepnie ekstrahuje chloroformemi.Z tego ekstraktu wyodrebnia sie pochodna hy- droksybenzomorfanu w sposób- opisany w przy¬ kladzie- LVIII. Po- przekrystalizowaniu* z mieszani-7 82 622 8 ny etanolu, acetonu i eteru otrzymuje sie 0,7 g zwiazku tytulowego (wydajnosc 33%), o tempera¬ turze topnienia 185°—188°C z rozkladem. Tempera¬ tura topnienia tego zwiazku zmieszanego z zwiaz¬ kiem, wytworzonym wedlug przykladu LVIII nie wykazuje depresji.Przyklad XIV. 9,9-dwumetylo-5-etylo-l'-hy- droksy-6,7-benzomorfan. Mieszanine 13,5 g 5-etylo- 2' - hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo- 6, 7 -benzomorfanu i 52 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 45 minut. Po oziebie¬ niu, roztwór wlewa sie na lód i po ostroznym zalkalizowaniu 50% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku potasowego wyodrebnia sie pochodna O-ace- tylowa za pomoca ekstrakcji eterem. Produkt roz¬ puszcza sie w 75 ml suchego chloroformu i nastep¬ nie wkrapla w ciagu 30 minut, mieszajac w tem¬ peraturze otoczenia, roztwór 8 g bromku cyjanu w 50 ml suchego chloroformu. Miesza sie jeszcze przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin z mie¬ szanina 160 ml 4 N kwasu solnego, 160 ml wody i 80 ml kwasu octowego. Otrzymany klarowny roz¬ twór alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku i wydzielony olej ekstrahuje chloroformem, zawie¬ rajacym niewielka ilosc butanolu. Roztwór orga¬ niczny suszy sie nad siarczanem magnezowym i za- teza. Po roztarciu pozostalosci z metanolem krysta¬ lizuje produkt z wydajnoscia 59%, o temperatu¬ rze topnienia 170°—174°C.Przyklad XV. 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hy- droksj-6,7-benzomorfan. 1 g bromowodorku 2- -benzylo-5-etylo-2'-hydroksy-9,9-dwumetylo - 6, 7 - -benzomorfanu, rozpuszczonego w 75 ml metanolu poddaje sie katalitycznej hydrogenolizie w tempe¬ raturze 75°C i pod cisnieniem wodoru 30 atmosfer w obecnosci 1 g 5% palladu ma siarczanie barowym jako katalizatora.Pochlanianie wodoru ustaje po 2 godzinach. Ka¬ talizator odsacza sie i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w wodzie i alkalizuje roztwór nadmia¬ rem amoniaku. Zwiazek tytulowy wytraca sie w postaci krystalicznego osadu z wydajnoscia 74%.Jest on identyczny z zwiazkiem wytworzonym we¬ dlug przykladu XIV.Przyklad XVI. 5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomor- fan. Roztwór 16 g 2,5,9,9-tetrametylo-6,7-benzomor- fanu w 75 ml suchego chloroformu zadaje sie 11,5 g bromku cyjanu, rozpuszczonego w 75 ml su¬ chego chloroformu jak podano w przykladzie XIV.Dalej przerabia sie sposobem, opisanym w tym przykladzie, otrzymujac zwiazek tytulowy z wydaj¬ noscia 53%, o temperaturze topnienia 134°—137°C.Przyklad XVII. 2'-hydroksy-5,9,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie XIV, stosujac jednak jako pro¬ dukt wyjsciowy 2'-hydroksy-2,5,9,9-tetrametylo-6,7- -benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 42%, o temperaturze topnienia 110°—120°C.Przyklad XVIII. Bromowodorek 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -butenylo/- 6,7-benzomorfanu. Mieszanine 400 mg 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 300 mg bromku 3-metylo-2-butenylowego, 250 mg wodoro¬ weglanu sodowego i 10 ml dwumetyloformamidu 5 miesza sie i ogrzewa przez 3,5 godziny w tempera¬ turze 120°C. Nastepnie mieszanine zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje eteru, od¬ sacza nierozpuszczony osad i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zasadowa pozosta¬ lo lcsc przeprowadza sie w bromowodorek zwiazku tytulowego, który po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu/eteru topnieje w temperaturze 213°—215°C.Wydajnosc 50%.Przyklad XIX. Bromowodorek 2-allilo-5-ety- 15 lo-2'-hydroksy-9, 9-dwumetylo-6, 7-benzomorfanu.W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac jednak bromek allilu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 55%, o tempe¬ raturze topnienia 207°—212°C z rozkladem. 20 Przyklad XX, Bromowodorek 2-allilo-2'-hy- droksy-5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, sto¬ sujac jednak jako produkt wyjsciowy 2'-hydroksy- -5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan i bromek allilu, 25 wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 66%, o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru, 220°—225°C z rozkladem.Przyklad XXI. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- 30 -benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac jednak bromek cy- klopropylometylowy, wytwarza sie zwiazek tytu¬ lowy z wydajnoscia 65%, o temperaturze topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z etanolu 280°—283°C 35 z rozkladem.Przyklad XXII. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- -benzomorfanu. Zwiazek ten, wymieniony juz w poprzednim przykladzie, mozna równiez wytwo- 40 rzyc poprzez odpowiedni zwiazek cyklopropano- karbonylowy za pomoca redukcji wodorkiem glinowo-litowym. Sposób ten wyklucza tworzenie sde izomerycznej pochodnej N-cyklobutylowej, pro¬ duktu ubocznego, powstajacego przy stosowaniu 45 sposobu, opisanego w przykladzie XXI.Do rczwtoru Ig 9,9-dwumetyIó-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu w 15 ml suchej pirydyny wkrapla sie, mieszajac i oziebiajac lodem, 1,4 ml chlorku cyklopropanokarbonylowego (chlorek kwa- 50 su cyklopropanokarboksylowego). Roztwór miesza sie przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie przez 1 godzine w temperaturze 60°C. Roz¬ twór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. 55 Roztwór eterowy przemywa sie z N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i po osuszeniu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sklada sie. z pochodnej 0,N-dwu/cyklopropylokarbonylowej), 60 Roztwór tego zwiazku w 10 ml suchego tetrahy- drcfuranu wkrapla sie do 1,5 g wodorku glinowo- -litowego, zawieszonego w 20 ml suchego tetrahy- drofuranu, mieszajac i oziebiajac lodem. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze wrzenia i po ozie- 65 bieniu dodaje sie ostroznie 50 ml wilgotnego eteru9 82 622 10 i nastepnie 10 ml wody. Wytworzona zawiesine saczy sie i przesacz po osuszeniu mad siarczanem sodowym, Odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do roztworu pozostalosci w 10 ml izopropa- nolu dodaje sie roztwór bromowodoru w kwasie octowym do uzyskania lekko kwasnego (pH 3) od¬ czynu mieszaniny.Po dodaniu 20 ml eteru zwiazek tytulowy wy¬ traca sie w krystalicznej postaci z wydajnoscia 77%, o temperaturze topnienia 280°C z rozkladem.Produkt ten nie rózni sie, zachowaniem w chro¬ matografii gazowej od zwiazku wytworzonego we¬ dlug przykladu XXI.Pr z y k l a d XXIII. Chlorowodorek 2-cyklopro- pylometylo -5, 9, 9- trójmetylo -6, 7- benzomorfanu.W sposób podobny do opisanego w przykladzie XXI stosujac jednak jako produkt wyjsciowy 5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 59%, o tempera¬ turze topnienia 222°—227°C z rozkladem.Przyklad XXIV. Bromowodorek 2-cyklopro- pylometylo-2'-hydroksy-5,9,9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu. Pochodna cyklopropylometylowa, wytwo¬ rzona wedlug przykladu XXIII nitruje sie sposo¬ bem, opisanym w przykladzie LXX. Wydajnosc 50%. Temperatura topnienia 85°—93°C. Za pomoca redukcji katalitycznej, dwuazowania i potrakto¬ wania goracym, rozcienczonym kwasem siarkowym, w sposób podobny do opisanego w cytowanym przykladzie, wytwarza sie zwiazek tytulowy, wy¬ odrebniony w postaci bromowodorku, z wydajno¬ scia 53%. Po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 268°—270°C z rozkladem.Przyklad XXV. Bromowodorek 9,9-dwumety- lo- 5 -etylo-2/-hydroksy- 2 -fenylo-etylo- 6, 7 -benzo¬ morfanu. Do mieszaniny 490 mg 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 8 ml dwu- metyloformamidu i 830 mg weglanu potasowego, dodaje sie mieszajac, w temperaturze otoczenia w ciagu 20 minut 780 mg chlorku fenacylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie przez 3 godziny do tempera¬ tury 120°C, oziebia, rozciencza woda i wytrzasa z mieszanina butanolu i benzenu (2:1). Polaczone ekstrakty przemywa sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym i nastepnie wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego, suszy i odparowuje.Pozostalosc, skladajaca sie z pochodnej 0,N-dwu/ fenyloacetylowej/ produktu wyjsciowego, rozpu¬ szcza sie w 10 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym, mieszajac, dodaje zawiesine 0,5 g wodorku glinowo-litowego w suchym eterze, w temperaturze otoczenia i w ciagu 45 minut Mieszanie konty¬ nuuje sie w temperaturze wrzenia przez dwie go¬ dziny, po czym oziebia sie mieszanine lodem i roz¬ klada kompleksy metaloorganiczne przez dodanie 5 ml wody, a nastepnie 5 ml 48% bromowodorku.Rozpuszczalniki organiczne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a z pozostajacego wod¬ nego roztworu wydziela sie pólstala masa. Po od¬ saczeniu rozpuszcza sie ja w malej objetosci me¬ tanolu. Z tego roztworu krystalizuje zwiazek ty¬ tulowy, zawierajacy jeden mol etanolu. Mozna go usunac przez ogrzewanie pod cisnieniem 15 mm Hg i w temperaturze 120°C. Wydajnosc 29%. Zwiazek topi sie czesciowo w temperaturze 140°^150°C, na¬ stepnie zestala sie i topi ostatecznie w tempera¬ turze 222°—225°C z rozkladem.Przyklad XXVI. Bromowodorek 2-benzylo- -9,9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy-6, 7-benzomor- 5 fanu. Mieszanine 1,8 g bromowodorku 9,9-dwume- tylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 1,7 ml chlorku benzylu, 3 g weglanu potasowego, 2,5 g jodku potasowego i 30 ml dwumetyloformamidu miesza sie i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 10 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwykly sposób, otrzymujac produkt, który moze zawierac jako zanieczyszczenie pochodna 0,N-dwu- benzylowa. Celem oczyszczenia produkt ogrzewa sie z 48% brcmowodorem w temperaturze 90°C przez 15 30 minut. Po oziebieniu wydziela sie substancja stala, która sie zbiera i nastepnie zadaje benze¬ nem i wodnym roztworem amoniaku. Benzen od¬ parowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w malej objetosci metanolu. Roztwór zakwasza sie bromo- 20 wodorem, rozpuszczonym w kwasie octowym, a po dodaniu metyloetyloketonu krystalizuje zwiazek tytulowy z wydajnoscia 51%, o temperaturze top¬ nienia 234°—238°C z rozkladem, po przekrystali¬ zowaniu z metyloetyloketonu/metanolu. 25 Przyklad XXVII. Bromowodorek 2-berazylo- -9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6, 7-benzomor- fanu. W sposób podobny do opisanego w przykla¬ dzie I, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy chlorowodorek l-benzylo-3, 3-dwumetylo-4-etylo-2- so -/p-metoksybenzylo/-4-piperydynolu, wytwarza sie zwiazek tytulowy, który po oczyszczeniu poprzez pochodna O-acetylowa, topi sie w temperaturze 232°—235°C z rozkladem. Zwiazek ten jest identycz¬ ny z zwiazkiem wytworzonym wedlug przykladu 35 XXVI; Przyklad XXVIII. ( + ) i (—) 2'-hydroksy- -5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan. 13,9 g zwiazku racemicznego, wytworzonego wedlug przykladu LXXIV, rozpuszcza sie w 1 1 goracego wodnego 40 roztworu soli amonowej kwasu d (+) -3-bromo- kamforosulfonowego i 15 ml 4 N kwasu solnego.Z roztworu po pozostawieniu w lodówce przez 16 godzin wytraca sie sól, która po przekrystalizowa¬ niu z wody wykazuje aD+0,20° (2% w etanolu). 55 Wydajnosc 4 g.Lugi krystaliczne zageszcza sie do objetosci 250 ml. Po pozostawieniu w temperaturze 40°C przez 1 godzine, wydzielony olej staje sie krysta¬ liczny. Te sól przekrystalizowuje sie z 200 ml go- 50 racej wody, otrzymujac 7,2 g substancji o aD+2,00° (2% w etanolu).Dodatkowe ilosci obu soli mozna otrzymac z lu¬ gów pokrystalicznych. Kazda z diastereoizomerycz- nych soli rozklada sie przez wytrzasanie z chloro- 55 formem i 20% wodnym roztworem amoniaku.Z ekstraktów chloroformowych wyodrebnia sie enancjomery przez odparowanie rozpuszczalnika.Zasady przekrystalizowuje sie z metanolu/aceto¬ nu (1:3). Z 3,75 g soli o aD+0,20° otrzymuje sie 60 0,75 g zasady (8,5 g) daje 1,7 g zasady (+)aD+2,10°.Przyklad XXIX. (+) i (—) 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan. 1 1 gorace¬ go roztworu 17,5 g soli amonowej kwasu d<+) 65 -3-bromokamforo-8-sulfonowego, 13 ml 4 N kwasu82 622 li 12 solnego i 13 g zwiazku racemicznego, wytworzone¬ go wedlug przykladu XIV, pozostawia sie do ozie¬ bienia do temperatury otoczenia. Po 3 godzinach odsacza sie wydzielone krysztaly. Wydajnosc 16,3 g, Ia]D + l,50° (2% w etanolu). Surowa sól (+ +) prze- krystalizowuje sie z 1 1 wody. Roztwór oziebia sie w lodówce przez 16 godzin, otrzymujac duze krysztaly czystej soli (+ +). Wydajnosc 7,2 g, aD + l,80°. Po zageszczaniu lugów pokrystalicznych do 350 ml mozna otrzymac drugi rzut mniej czy¬ stego produktu o aD + l,65°.Nie stwierdzono, ze z lugów pokrystalicznych moz¬ na wyodrebnic sól diastereoizomeryczna. Dlatego tez laczy sie lugi pokrystaliczne i silnie alkalizuje wodnym roztworem amoniaku. Wydziela sie olej, który powoli krystalizuje. Z 8,5 g tej zasady, prze¬ prowadza sie 7 g w sól l(-)-3-bromokamforo-8- -sulfonowa sposobem opisanym powyzej, to zna¬ czy stosujac 9,5 g soli amonowej kwasu l(-)-3- -bromokamforo-8-sulfonowego, 7,1 ml 4 N kwasu solnego i 500 ml goracej wody. W temperaturze otoczenia wydziela sie sól, która oczyszcza sie za pomoca krystalizacji kolejno z wody i izopropano- lu, otrzymujac 6 g czystej soli ( ) o c*d—1,83.Oba enancjomery wyodrebnia sie w postaci odpo¬ wiednich soli, sposobem, opisanym w przykladzie XXVIII. Wydajnosc 2,1 g o aD + l,50° (2% w eta¬ nolu) z 6,5 g soli (++) i 1,4 g o aD—1,50° (2°/o w etanalu) z 5g soli ( ). Oba enancjomery wy¬ stepuja w dwóch odmianach, które daja sie prze¬ prowadzic jedna w druga, przy czym jedna kry¬ stalizuje z metanolu w postaci duzych igiel, druga zas w postaci grubych krysztalów (równiez z me¬ tanolu). Temperatura topnienia 190°—195°C. Stop jest metny lecz staje sie przezroczysty w tempe¬ raturze 215°C.Przyklad XXX. Bromowodorek (—) 2-alli- lo-9,|9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy - 6, 7 - benzo- morfanu, W sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XIX, stosujac jednak jako produkt wyj¬ sciowy (—) 9,9-dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-6,7- -benzomorfan, wytwarza sie zwiazek -tytulowy z wydajnoscia 60%, ó temperaturze topnienia po- przekrystalizowaniu z etanolu/eteru, 230°—24^C z rozkladem [a]D21 —106° (0,9% w wodzie.). Skr^- calnosc wlasciwa podana w tym i nastepnych przy¬ kladach moze byc obciazona bledem ±5°.Przyklad XXXI. Bromowodorek (+) 2-alli- lQ-9,9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy - 6, 7 - benzo- morfanu. W sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XXX, wychodzac z enancjomeru prawo- skretnego 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6,7- -benzomorfanu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 47%, o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru 230°—240°C z rozkladem. [ Przyklad XXXII. Bromowodorek (+) 2-cy- klopropylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6t7-benzomorfanu. W sposób podobny do opi¬ sanego w przykladzie XXXI, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy enancjomer prawoskretny 9,9- -dwumetylp-5-etylo-2/-hydroksy-6, 7-benzomorfanu, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 32% i o temperaturze topnienia, po przekrystalizowa¬ niu z etanolu, 295#—297°C z rozkladem. [ + 141° (0,7% w dwumetyloformamidzie). W tym przy¬ padku wedlug danych chromatografii gazowej, produkt wydaje sie zanieczyszczony 20%, przypu¬ szczalnie izomerycznej pochodnej cyklobutylowej. s Przyklad XXXIII. Bromowodorek (—) 2-cy- klopropylometylo-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisa¬ nego w przykladzie XXII, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy (—) 9,9-dwumetylo-5-etylo-2'- io -hydroksy-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 72%, o temperaturze top¬ nienia 283°—285°C z rozkladem [ w dwumetyloformamidzie).Przyklad XXXIV. Bromowodorek (+) 2-cy- 15 klobutylometylo-9, 9 - dwumetylo-5-etylo-2'-hydro- ksy-6,7-benzomorfanu. Do roztworu 490 mg (+) 9, 9-dwumetylo-5-etylo-2'-hydroksy-6, 7-benzomor¬ fanu w 7 ml suchej pirydyny wkrapla sie, mie¬ szajac w temperaturze otoczenia, 700 mg chlorku 20 kwasu cyklobutanokarboksylowego. Miesza sie je¬ szcze przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a nastepnie 10 minut w temperaturze 40°C. Kla¬ rowna, brazowa mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc 25 wytrzasa z eterem i woda. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy i odparowuje. Roztwór pozostalosci w 25 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla sie do miesza¬ nej i oziebionej zawiesiny 750 mg wodorku gli- 30 nowo-litowego w 15 ml tego samego rozpuszczal¬ nika. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 3 godziny i nastepnie postepuje w zwykly sposób. Produkt otrzymuje sie w posta¬ ci bromowodorku z wydajnoscia 60%, o tempe- 35 raturze topnienia po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu/eteru, 285°C z rozkladem, [ w dwumetyloformamidzie).Przyklad XXXV. Bromowodorek (—) 2-cy- klobutylornetylo-9, 9-dwumetylo-2/-hydroksy - 6, 7 - 40 -benzomorfanu. Ten zwiazek wytwarza sie w spo- spób podobny do opisanego w poprzednim przy¬ kladzie, dotyczacym wytwarzania prawoskretnego enancjomeru. Temperatura topnienia 288°C z roz¬ kladem. Wydajnosc 60%. [a]D20— 126° (l,2%wdwu- 45 metyloformamidzie).Przyklad XCIII. Bromowodorek (+) 2'-hy- droksy-*2V3-metylor2-butenylo/- 5, 9, 9 -trójmetylo- -6,7-benzomorfanu. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z 235 mg (+) 2/'-hydrxksy-5i9Mrójmetylo-6,7-benzo- 50 morfanu za pomoca reakcji z 250 mg bromku 3- -metylo-2-butenylowego i 300 mg wodoroweglanu sodowego w 50 ml metyloetyloketonu, mieszajac w temperaturze otoczenia. Wydajnosc 40%. Tempe¬ ratura topnienia po przekrystalizowaniu z izopro- 55 panolu 180°—184°C z rozkladem [a]D20+125° (1,05% w wodzie).Przyklad XXXVI. Bromowodorek (—) 2'-hy- droksy-2-/3-metylo-2-butenylo/- 5, 9, 9 -trójmetylo- -6,7-benzomorfahu. W sposób podobny do opisa- eo nego w poprzednim przykladzie, stosujac jednak jako produkt wyjsciowy (—) 2'-hydroksy-5,9,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfan, wytwarza sie zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 180°—184°C z rozkladem i z wydajnoscia 40%. [ajo20 —135c 65 (1,1% w wodzie).13 82 622 14 Przyklad XCV. Chlorowodorek (+) 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2,-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -buteny- lc/-6,7-benzomorfanu. Mieszanine 1 g soli kwasu (+) -3-bromokamforo-8-sulfonowego (+) 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2,-hydroksy-6,7-benzonylowego i 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 70°—80°C przez 4 godziny. Po od¬ parowaniu dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wytrzasa sie z chlorofor¬ mem i woda. Roztwór organiczny, odparowuje sie, a pozostalcsc, bedaca zwiazkiem tytulowym, prze¬ prowadza w chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 217°—222°C z rozkladem. Wydajnosc 61% [a]D20+ 180° (1,1% w wodzie).Przyklad XXXVII. Chlorowodorek (—) 9:9- dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-2-/3-metylo- 2 -bu- tenylc/-6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w poprzednim przykladzie stosujac jed¬ nak jako produkt wyjsciowy odpowiednia sól ( ), wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydaj¬ noscia 58%, o temperaturze topnienia 217°—222°C z rozkladem [a]D20 —149° (1% w wodzie).Przyklad XXXVIII. Bromowodorek 9,9-dwu- metylo-5-etylo-2'-hydroksy-2-/2'-metyloallilo/- 6, 7 - -benzomorfanu. Mieszanine 500 mg 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 500 mg weglanu potasowego, 0,3 ml chlorku 2-metylo-alli- lcwego i 30 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Nastepnie mieszanine rozciencza sie i ekstrahuje eterem naf¬ towym. Po odparowaniu ekstraktu pozostaje zwia¬ zek tytulowy w postaci wolnej zasady, która prze¬ prowadza sie w bromowodorek. Wydajnosc 280 mg.Temperatura topnienia 228°—230°C z rozkladem. .Przyklad XXXIX. Bromowodorek 2-/3-bute- nylo/-9, 9-dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy-6, 7-ben- zomorfanu. W sposób podobny do Opisanego w przy¬ kladzie XXXVIII, stosujac jednak jako czynnik alkilujacy 4-bromo-l-butan- wytwarza sie zwiazek tytulowy jako bromowodorek o temperaturze top¬ nienia 213°—215°C z rozkladem i z wydajnoscia 250 mg.Przyklad XL. Chlorowodorek 2-/2-chloro- -allilo/-9,9-dwumetylo-5-etylo-2/-hydroksy-6, 7-ben- zomorfanu. Mieszanine 500 mg 9,9-dwumetylo-5- -etylo-2,-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 500 mg we¬ glanu potasowego, 0,3 ml 2,3-dwuchloro-l-propanu i 30 ml dwuetyloformamidu miesza sie w tempe¬ raturze otoczenia przez 16 godzin, nastepnie doda¬ je sie ponownie 0,2 ml 2,3-dwuchloro-propanu i miesza jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 40° C. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem naftowym. Pozostalosc po odparowaniu ekstraktu ogrzewa sie z 1 N kwasem solnym przez 2 godziny, celem zhydrolizowania powstalych pro¬ duktów, O-alkilowania. Po zalkalizowaniu nad¬ miarem wodnego roztworu amoniaku i ekstrakcji benzenem, otrzymuje sie zwiazek tytulowy po od¬ parowaniu ekstraktu. Po przeprowadzeniu w chlo¬ rowodorek otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 230°—232°C z rozkladem i z wydajnoscia 100 mg.Przyklad XLI. Chlorowodorek 9,9-dwumetylo- -5-etylo-2/-hydroksy-2-propargilo-6, 7-benzomorfa- nu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XL, stosujac chlorek propargilu jako srodek alki¬ lujacy, wytwarza sie zwiazek tytulowy o tempera¬ turze topnienia 218°—220°C z rozkladem i z wy- 5 dajncscia 180 mg.Przyklad XLII. l-/2-cykloheksen-l-ylo/-9,9- -dwumetylo-5-etylo-2,-hydroksy- 6, 7 -benzomorfan.Za pomoca reakcji 254 mg 9,9-dwumetylo-5-etylo- -2,-hydroksy-6,7-benzomorfanu z 200 mg 3-bromo- -cykloheksenu i 200 mg weglanu potasowego w 500 ml metyloetyloketonu wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 61%, o temperaturze top¬ nienia 122°—125°C po przekrystalizowaniu z eteru naftowego.Przyklad XLIII. Bromowodorek 2-/2-cyklo- heksylidenoetylc/-9,9-dwumetylo-2,-hydroksy- 6, 7 - -benzomorfanu. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XLII, stosujac jednak /2-bromo-etyli- deno/-cykloheksan, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 50%, o temperaturze topnienia 205°—208°C z roizkladem.Przyklad XLIV. Chlorowodorek 2-/l-cyklo- heksen-1-ylometylo/ - 9, 9 - dwumetylo-2'-hydroksy- -6,7-benzomorfanu. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie XLII, stosujac jednak 1-chloro- metylocykloheksen, wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 45%, o temperaturze topnienia 230°— 233°C z rozkladem: Przyklad XLV. Szczawian 2'-acetoksy-5-ety- lo-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Acetylowanie 5-etylo-2'-hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu przeprowadza sie w sposób podany w przy¬ kladzie XIV. Poniewaz produkt surowy nie kry¬ stalizuje, przeprowadza go sie w kwasny szcza¬ wian z wydajnoscia 48%, o temperaturze topnie¬ nia 180°—185°C z rozkladem.Przyklad XLVI. Szczawian 5-etylo-2'-propio- nyloksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W spo¬ sób podobny do opisanego w poprzednim przykla¬ dzie, zwiazek tytulowy wytwarza sie jako kwasny szczawian z wydajnoscia 46%, o temperaturze top¬ nienia 168°—170°C z rozkladem.Przyklad XLVII. Szczawian 5-etylo-2'-niko- tynoilooksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Ten zwiazek wytwarza sie za pomoca reakcji 518 mg 5-etylo-2,-hydroksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzo- morfanu z 425 mg chlorku kwasu nikotynowego w 20 ml suchej pirydyny przez 16 godzin w tem¬ peraturze otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ trzasa sie z eterem naftowym i wodnym roztwo¬ rem amoniaku. Roztwór w eterze naftowym frak¬ cjonuje sie za pomoca chromatografii na tlenku glinu. Produkt wyodrebnia sie jako kwasny szcza¬ wian, krystalizujacy z 2 czasteczkami wody z wy¬ dajnoscia 55%i, o temperaturze topnienia 202°— 204°C z rozkladem.Przyklad XLVIII. Szczawian 5-etylo-2'-me- toksymetoksy-2, 9, 9-trójmetylo-6, 7-benzomorfanu.Mieszanine 2 g 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfanu, 20 ml 1,2-dwumetoksyetanu i 240 mg wodorku sodowego, w postaci 50% za¬ wiesiny w oleju, ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Klarowny roztwór oziebia sie lo¬ dem i dodaje 8,8 g eteru chlorometylo-metylowego. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 82 622 16 Po pozostawieniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, przerabia sie mieszanine w sposób opi¬ sany w przykladzie XLVI i otrzymuje zwiazek ty¬ tulowy jako kwasny szczawian, krystalizujacy z 2 czasteczkami wody. Temperatura topnienia 158°— 160°C z rozkladem. Wydajnosc 41%, Przyklad XLIX. Szczawian 5-etylo-l'-meto- ksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Do roztwo¬ ru 1 g 5-etylo-2'-hydroksy-2,9,9-trójmetylo-6,7-ben- zomorfanu i 2 g wodorotlenku potasowego w 50 ml metanolu i 3 ml wody, dodaje sie, mieszajac, w temperaturze otoczenia, w ciagu 2 godzin roztwór 2,15 g N-nitrozo-N-metylo-p-tolueno-sulfonamidu w 20 ml eteru. Miesza sie jeszcze przez 1 godzine i ponownie dodaje w taki sam sposób 2,15 g ni- trozoamidu.Po 16 godzinach saczy sie zawiesine i przesacz zakwasza do wartosci pH 3 za pomoca 4 N kwasu siarkowego, celem rozlozenia nadmiaru dwuazo- metanu. Po zatezeniu mieszaniny pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wytrzasa sie ja z eterem nafto¬ wym i wodnym roztworem amoniaku. Pozosta¬ losc po odparowaniu rozpuszczalnika jest zasada, która przeprowadza sie w kwasny szczawian, za¬ wierajacy 2 czasteczki wody krystalizacyjnej. Tem¬ peratura topnienia 158°—160°C z rozkladem.Przyklad L. Szczawian 2'-benzoiiooksy-5-ety- lo-2,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. W sposób po¬ dobny do opisanego w przykladzie XLVIII, sto¬ sujac jednak chlorek benzoilu zamiast eteru chlo- rometylo-metylowego, wytwarza sie zwiazek tytu¬ lowy jako kwasny szczawian o temperaturze top¬ nienia 223°—225°C z rozkladem i z wydajnoscia 73%.Przyklad LI. Bromowodorek (—) 2-/3-bromo- -3-etylobutylo/- 9, 9 -dwumetylo-2,-hydroksy - 6, 7 - -benzomorfanu. Mieszanine 250 mg (—) -9,9-dwume- tylo-5-etylo-2/-hydroksy-6,7-benzomorfanu, 30 ml metanolu, 300 mg N-etylo-dwuizopropyloaminy i 0,3 ml bromku 3-metylo-2-butenylowego miesza sie w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po 5 oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc wy¬ trzasa sie z chloroformem i amoniakiem. Roztwór chloroformowy odparowuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci izopropanolu i nastep¬ nie zadaje w temperaturze 90°C stezonym kwasem bromowodorowym. Mieszanine odparowuje sie do sucha i stala pozostalosc przekrystalizowuje z izo- propanolu/acetonu. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 185°—190°C z rozkladem. Wydajnosc 170 mg [a]D20 —82° (1% w metanolu). PL PL PL PL